JP5599941B2

JP5599941B2 - 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩

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Publication number: JP5599941B2
Application number: JP2013508918A
Authority: JP
Inventors: 昌幸中村; 健治新山; 香織上條; 満大久保; 俊泰下村
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2012-04-05
Publication date: 2014-10-01
Anticipated expiration: 2032-04-05
Also published as: WO2012137870A1; EP2698372A1; US20140005185A1; AU2012239157B2; AU2012239157A1; CA2830367A1; BR112013025732B1; RU2013149174A; ES2567605T3; US8772283B2; MX2013011429A; KR101658274B1; TWI525097B; HUE027509T2; EP2698372B1; SG193327A1; CA2830367C; EP2698372A4; KR20140039186A; DK2698372T3

Description

本発明は、新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩、並びにこれらを有効成分とする医薬組成物、特にAKTキナーゼ阻害作用を有する抗腫瘍剤に関する。さらに、本発明は、AKT阻害剤、癌の予防または治療方法、抗腫瘍剤を製造するための使用に関する。

AKTはマウスの白血病ウィルスよりがん遺伝子として同定されたセリンスレオニンキナーゼであり、その活性は細胞の増殖・生存・代謝・転移・浸潤など様々な機能に重要であることが明らかとなっている（非特許文献１及び２）。ヒトにおいては、3種類のアイソフォーム（AKT1／PKBα、AKT2／PKBβ、AKT3／PKBγ）が報告されている（非特許文献３及び４）。AKTの活性化には、PI3キナーゼにより生成されるホスファチジルイノシトール３リン酸に結合する事による細胞膜への局在と複数のキナーゼによるリン酸化が必要である（非特許文献５）。多くの癌（乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、子宮内膜癌等）において、変異等によるPI3キナーゼの活性化あるいはその負の制御因子であるPTENの不活性化により活性化型AKTの発現が亢進していることが報告されている(非特許文献６)。また、活性化型AKTの発現亢進は種々の癌（乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、子宮内膜癌等）の予後不良と関連があることが報告されている（非特許文献７）。

従って、AKTの活性が亢進している癌腫において、AKTを特異的に阻害する薬剤を投与することにより、がん細胞の増殖・生存・転移・浸潤などを抑制可能であることが期待され、新しい癌治療として患者の延命やQOLの向上に貢献することが予想される。また、治療現場においてはPI3キナーゼやPTENの異常あるいはAKTの活性化を指標にした層別化による患者選択が可能となるため、倫理面での寄与も高い。

Cell, 129, p1261-1274 (2007) Cell Cycle. 7. p2991-2996 (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84. p5034-5037 (1987) J. Biol Chem. 274. p 9133-9136 (1999) FEBS Letters. 546. p108-112 (2003) Nature Reviews Drug Discovery, 8, p627-644 (2009) Anticancer Research, 18, p861-874 (2007)

発明の解決しようとする課題

本発明の課題は、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害作用を有し、且つAKT及びS6リボソームタンパク質リン酸化の阻害活性を有する新規なイミダゾオキサジン化合物を提供することにある。また本発明の他の課題は、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害作用に基づき、該AKT1及びAKT2キナーゼが関与する疾患、特に癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。

本発明者らは、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、下記一般式（Ｉ）で表される新規イミダゾオキサジン化合物が、AKTキナーゼに対して極めて優れた阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩、並びにこれらを有効成分とする医薬組成物、抗腫瘍剤、AKT阻害剤、癌の予防または治療方法、抗腫瘍剤を製造するためのイミダゾオキサジン化合物又はその塩の使用に関する。
（１）
一般式（I）

[式中A、B、C、Dは、N原子又はC-R^1a、N原子又はC-R^1b、N原子又はC-R^1c、N原子又はC-R^1dをそれぞれ示し；
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R²は、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R³、R⁴は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示す]
で表されるイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（２）
A、B、C、Dは、N原子又はC-R^1a、N原子又はC-R^1b、N原子又はC-R^1c、N原子又はC-R^1dをそれぞれ示し；
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R²は、C6-10アリール基、又はN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基を示し、
R³は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示し、
R⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、（１）に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（３）
A、B、C、及びDは、それぞれC-R^1a、C-R^1b、C-R^1c、及びC-R^1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ
ハロゲン原子、シアノ基、置換基としてヒドロキシル基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基、又はモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノ基のいずれかを有するカルボニル基、不飽和複素環を示し、
R²は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
R³は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
R⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、（１）又は（２）に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（４）
A、B、C、及びDは、それぞれC-R^1a、C-R^1b、C-R^1c、及びC-R^1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ塩素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基、ピラゾリル基を示し、
R²は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
R³は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
R⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、（１）又は（２）に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（５）
次の(a)〜(t)のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。

(a) トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(b)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(c)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(d)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(e)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(f)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(g)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(h)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(i)トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(j)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(k)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e] [1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(l)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(m)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(n)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(o)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(p)トランス-3-アミノ-3-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
(q)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
(r)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(s)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
(t)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
（６）
（１）乃至（５）のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
（７）
（１）乃至（５）のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
（８）
（１）乃至（５）のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩を有効成分とするAKT阻害剤。
（９）
AKT1及びAKT2の阻害剤である、（８）に記載のAKT阻害剤。
（１０）
哺乳動物に対して（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する、癌の予防又は治療方法。
（１１）
癌の予防又は治療剤を製造するための（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩の使用。
（１２）
癌の予防又は治療に使用するための（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。

本発明によれば、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。

本発明化合物又はその塩は、優れたAKT1及びAKT2キナーゼ阻害活性を有し、且つAKT及びS6リボソームタンパク質リン酸化の阻害活性を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、その優れたAKTキナーゼ阻害作用に基づき、AKTキナーゼが関与する疾患、例えば癌の予防剤及び／又は治療剤として有用である。

本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）中のイミダゾオキサジン骨格の２位フェニル基のパラ位に、シクロブチル基を有することを特徴とするイミダゾオキサジン化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。

例えばCan.J.Chem., vol.63, p.632 (1985)には、cannabinoids化合物の合成中間体としてイミダゾオキサジン化合物が記載されている（例えば、化合物10）。しかしながら、イミダゾオキサジン骨格の２位フェニル基に存在する置換基が相違しており、また抗腫瘍効果に関する記載もない。

本願明細書において、置換基を有してもよい各基の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和複素環基、不飽和複素環基、アリール基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基、飽和複素環アルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アラルキルオキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個、特に１個又は２個である。

前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基等が挙げられる。

前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜12のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n-ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜12のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n-ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

前記の置換基において、飽和複素環基としては、好ましくは、N、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜10員の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。

前記の置換基において、不飽和複素環基としては、好ましくは、N、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜10員の不飽和複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる
前記の置換基において、アリール基としては、好ましくは炭素数６〜14のアリール基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、ハロゲノアルキル基としては、前記のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の不飽和複素環基で置換された前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、2-メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、3-メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。

前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、好ましくは炭素数６〜14の芳香族炭化水素基が結合した炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されたオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、A、B、C、Dは、N原子又はC-R^1a、N原子又はC-R^1b、N原子又はC-R^1c、N原子又はC-R^1dをそれぞれ示す。

R^1a、R^1b、R^1c、又はR^1dで表されるハロゲン原子としては、上記のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素原子、又はフッ素原子である。

R^1a、R^1b、R^1c、又はR^1dで表される「置換基を有してもよいC1-6アルキル基」のC1-6アルキル基は、上記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくはC1-3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。置換基として好ましくはヒドロキシル基である。

R^1a、R^1b、R^1c、又はR^1dで表される「置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基」のC1-6アルコキシ基は、上記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、好ましくはC1-3アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基である。

R^1a、R^1b、R^1c、又はR^1dで表される「置換基を有するカルボニル基」の置換基として好ましくは、ヒドロキシル基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノ基、又はモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノ基である。

ここで「置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基」のモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基は、上記のC1-6アルキル基を１又は２個有するアミノカルボニル基を示し、好ましくはモノ又はジ（C1-3アルキル）アミノカルボニル基であり、より好ましくはメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。置換基としては好ましくはヒドロキシル基である。

またモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノカルボニル基は、上記のC1-6アルコキシ基を1又は2個有するアミノカルボニル基を示し、好ましくはモノ又はジ（C1-3アルコキシ）アミノカルボニル基であり、より好ましくはエトキシアミノカルボニル基である。

R^1a、R^1b、R^1c、又はR^1dで表される「置換基を有するカルボニル基」として特に好ましくは、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基である。

R^1a、R^1b、R^1c、又はR^1dで表される「置換基を有してもよい不飽和複素環基」の不飽和複素環基としては、上記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピラゾリル基を示す。

一般式（１）中、R²で表される「置換基を有してもよいアリール基」のアリール基は、好ましくは炭素数6〜14のアリール基（C6-14アリール基）を示し、より好ましくはフェニル基である。

R²で表される「置換基を有してもよい不飽和複素環基」の不飽和複素環基は、上記の不飽和複素環基を示し、好ましくはN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1〜4個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基を示し、より好ましくはピリジル基、又はチエニル基を示す。

R³、R⁴は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示す。

R³又はR⁴で表される「置換基を有してもよいC1-6アルキル基」のC1-6アルキル基は、上記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくはC1-3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。

R³又はR⁴で表される「置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基」のC3-7シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基を示し、好ましくはC3-6シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。

式（I）で表される化合物の製造方法
本発明に係わる化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係わる化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。

本発明の化合物（I）は、例えば下記製造方法A、製造方法Bを用いて製造することができる。
＜製造方法A＞

[式中、L1、L2、L3及びL4は、同一または異なって脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義である]

＜第1工程＞
本工程はアルデヒド化合物１から化合物２を得る方法である。

出発化合物１は市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
第１工程は、文献記載の方法（例えば、J. Med. Chem., Vol.46, p.5416, 2003、J. Org. Chem.、Vol.68, p.5415、2003）それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

例えばアンモニア水、グリオキサール水溶液を用いた反応の場合、用いられるアンモニア水は、化合物１に対して、1〜10当量である。またグリオキサール水溶液の量は、化合物１に対して、1〜10当量である。

溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸、水などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0〜100℃である。

このようにして得られる化合物２は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

＜第2工程＞
本工程は、塩基存在下、化合物２と化合物３とのアルキル化反応であり、化合物４を得る方法である。

化合物３においてL1、L2は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示され、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

化合物３は化合物２に対して１〜100当量用いることができ、好ましくは１〜10当量である。

塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、１〜100当量用いることができ、好ましくは２〜10当量である。

溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N−メチルピロリジン-2-オン、アセトニトリル、水などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0〜100℃である。

このようにして得られる化合物４は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

＜第３工程＞
本工程は化合物５から化合物６を得る方法である。

化合物５においてL3は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示され、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

第3工程は、第1工程と同様の方法により行うことができる。

＜第４工程＞
本工程は、塩基存在下、化合物６とホルムアルデヒドとの反応であり、化合物４を得る方法である。

ホルムアルデヒドは化合物６に対して１〜100当量用いることができ、好ましくは１〜10当量である。ホルムアルデヒドは水溶液又はパラホルムアルデヒドを使用することができる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の塩基が挙げられ、１〜100当量用いることができ、好ましくは２〜10当量である。

＜第５工程＞
本工程は化合物４に、例えばハロゲン化剤を作用させることによりハロゲン化し(L⁴=Cl,Br又はI)、化合物７を得る方法である。ハロゲン化の方法としては、通常公知の方法に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない反応溶媒中で実施できる。

このようにして得られる化合物７は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

＜第６工程＞
本工程は、化合物７を、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環−ボロン酸又は不飽和複素環−ボロン酸エステルとカップリング反応させることにより、化合物８を得る方法である。

本工程は、通常公知の方法（例えば、Chemical Reviews, Vol.95, p.2457, 1995）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。

アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環−ボロン酸又は不飽和複素環−ボロン酸エステルとしては、その使用量は、化合物７に対して、1〜10当量用いることができ、好ましくは1〜3当量である。

遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン等)を添加し、金属酸化物(例、酸化銅、酸化銀等)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物７(1モル)に対して、通常約0.0001〜1モル、好ましくは約0.01〜0.5モル程度、リガンドの使用量は、化合物７(1モル)に対して、通常約0.0001〜４モル、好ましくは約0.01〜２モル程度、共触媒の使用量は、化合物７(1モル)に対して、通常約0.0001〜４モル、好ましくは約0.01〜2モル程度である。

塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1，8−ジアザピシクロ[5，4，0]ウンデカ-7−エン、ピリジン、N，N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド、(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert− ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物７(1モル)対して、通常0.1〜10モル、好ましくは約1〜5モル程度である。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1，2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0℃〜150℃である。

このようにして得られる化合物８は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜製造方法B＞

[式中、L⁵は、同一または異なって脱離基を示し、Pは保護基を示し、その他の記号は前記と同意義である]
＜第７工程＞
第７工程は、第５工程と同様の方法により行うことができる。
＜第８工程＞
本工程は、化合物８のA〜Dのいずれかについて、通常公知の方法を用いてカップリング反応等を行い、A1〜D1のいずれかに変換する方法である。

化合物８のA〜Dのいずれかが、ハロゲン等の脱離基を有する場合、遷移金属触媒下、カップリング反応させることによって、化合物10を得る。

ハロゲン原子などの脱離基のシアノ基への変換の場合、シアン化亜鉛を使用する。芳香族環またはヘテロ芳香族環への変換の場合、市販品又は、公知の方法に準じて製造することができるボロン酸、又はボロン酸エステルを使用する。
エステル基への変換の場合、一酸化炭素を使用する。

このようにして得られる化合物10は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第９工程＞
第９工程は、第５工程と同様の方法により行うことができる。
＜第10工程＞
本工程は、化合物９と化合物12とのカップリング反応により、化合物13を得る方法である。

化合物12は、文献記載の方法（例えば、国際公開2008-070016号公報、国際公開2009-148877号公報、国際公開2009-148916号公報、国際公開2010-088177号公報、国際公開2010-114780号公報、国際公開2010-104933号公報）若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。

本工程は、第６工程と同様の方法により行うことができる。

このようにして得られる化合物13は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第11工程＞
本工程は、化合物９のA〜Dのいずれかを通常公知の方法を用いて官能基変換反応等を行い、A2〜D2のいずれかに変換する方法である。

化合物9のA〜Dのいずれかがエステル基を有する場合、通常公知の還元反応を用いることにより、アルコール体に変換して化合物11を得る。

このようにして得られる化合物11は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第12工程＞
第12工程は、第10工程と同様の方法により行うことができる。
＜第13工程＞
本工程は、化合物13のA〜Dのいずれかがエステル基を有する場合、塩基性条件下、加水分解によって化合物14を得る方法である。

塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を１〜100当量用いることができ、好ましくは１〜30当量である。

溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0℃〜100℃である。

このようにして得られる化合物14は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第14工程＞
本工程は化合物14を、有機溶媒中、アミンとアミド化反応を行い、化合物13を得る方法である。

アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、化合物14と対応するアミンとの縮合剤の存在下で反応させる方法が例示される。（「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、1983年）を参照）。このようにして得られる化合物13は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第15工程＞
本工程は、化合物13のアミノ基保護を脱保護して化合物(I)を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons（1981年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

保護基としてはtert-ブチルオキシカルボニル、フタルイミド等が例示される。例えば、保護基としてtert−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。

酸の使用量は、化合物12に対して、好ましくは約１〜100当量である。

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、塩化メチレン、クロロホルム、1，2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0〜100℃であり、好ましくは0〜50℃である。

また保護基としてフタルイミド基を用いた場合は、ヒドラジン処理を行うことができる。ヒドラジンの使用量としては化合物12に対して、好ましくは1〜100当量である。

反応はマイクロウェーブ反応装置等を用いて加熱反応させることにより合成でき、反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、塩化メチレン、クロロホルム、1，2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は0.1〜100時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。反応温度としては0〜200℃であり、好ましくは0〜150℃である。

このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

賦形剤としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。

結合剤としては、水、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α-デンプン液、ゼラチン液、D-マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。

滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。

矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80(登録商標)等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D-マンニトール、グリセリン等が挙げられる。

坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約0.05〜1,000mg、注射剤では約0.01〜500mg、坐剤では約1〜1000mgとするのが望ましい。

また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）1日あたり約0.05〜5,000mg、好ましくは0.1〜1,000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。

本発明の化合物は、セリンスレオニンキナーゼであるAKT、特にAKT1及びAKT2の強力な阻害剤である。AKTは細胞の増殖・生存・代謝・転移・浸潤など様々な機能に重要であることが明らかとなっており、本発明の一般式（I）の化合物は、AKT阻害活性を有し、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、子宮内膜癌などのAKTが発現更新している癌の予防または治療剤として有用である。

本明細書において、「抗腫瘍剤」は癌又は腫瘍の予防・治療および／または再発予防に有用である。従って、本発明は癌又は腫瘍の予防・治療剤、再発予防剤を提供する。ここで、再発予防とは、外科手術、放射線療法、化学療法などで癌又は腫瘍組織がいったん消失又は認識できなくなった後で癌又は腫瘍の再発を予防することを意味する。再発予防のための投与期間は、通常１ヶ月から１年程度、特に３ヶ月から６ヶ月程度である。この期間抗腫瘍剤の服用を続けることで、癌又は腫瘍の再発を予防することができる。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、昭光社製プリフパックSIまたはバイオタージ社製バイオタージSNAPカートリッジKP-Silまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには昭光社製プリフパックNHまたはバイオタージ社製バイオタージSNAPカートリッジKP-NHを用いた。

分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製KieselgelTM60F254，Art.5744または和光社製NH2シリカゲル60F254プレートワコーを用いた。分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにはYMC社製CombiPrep Pro C18(φ30mmｘ50mm)を用いた。

1H−NMRはJEOL社製AL400（400MHz）、Varian社製Mercury(400MHz)またはVarian社製Inova(400MHz)を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Waters社製MicromassZQまたはSQDを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ESI）もしくは大気圧化学イオン化法（APCI）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Initiatorを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
s：シングレット
d：ダブレット
t：トリプレット
q：カルテット
dd：ダブルダブレット
dt：ダブルトリプレット
td：トリプルダブレット
tt：トリプルトリプレット
ddd：ダブルダブルダブレット
ddt：ダブルダブルトリプレット
dtd：ダブルトリプルダブレット
tdd：トリプルダブルダブレット
m：マルチプレット
br：ブロード
DMSO−d₆：重ジメチルスルホキシド
CDCl₃：重クロロホルム
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
WSC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
Pd(PPh₃)4：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム

参考例１
10-フルオロ-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)のメタノール(7.0mL)溶液に、28%アンモニア水溶液(2.2mL)と40%グリオキサール水溶液(1.3mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するイミダゾフェノール体を得た。得られたイミダゾフェノール体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたイミダゾフェノール体のDMF(7.2mL)溶液に、炭酸カリウム(1.98g)とジヨードメタン(0.44mL)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（415mg、収率61%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.32-7.22 (2H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 5.82 (2H, s)
ESI-MS m/z191（MH+）

参考例２
参考例2 (1) 2-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン
2-ブロモニコチンアルデヒド(10g)のメタノール(90mL)溶液に、28%アンモニア水溶液(50mL)と40%グリオキサール水溶液(50mL)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(4.62g、収率38%）を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.71-10.28 (1H, br m), 8.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.30-7.23 (2H, br m)
ESI-MS m/z 224,226(MH+)

参考例2 (2)5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン
参考例2(1)(44.8mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、水酸化カリウム(66mg)と37%ホルマリン水溶液(0.20mL)を加え、80℃にて14時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(16.7mg、収率48%)を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.29-8.24 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.01 (2H, s).
ESI-MS m/z 174(MH+)

参考例3−21
以下の第１表に示す化合物は参考例１又は２のいずれかの方法に準じて合成した。

なお前記第１表中、参考例20及び21は表中の市販品の原料、若しくは公知の方法によって合成できる原料を用いて、参考例１あるいは２の方法に準じて、下記に示す方法により合成した。

参考例20
参考例20 (1) 2-(1H-イミダゾール-2-イル)-3-メトキシピラジン
3-メトキシピラジン−2−カルボアルデヒド（480mg）のメタノール(7.5mL)溶液に40%グリオキサール水溶液(0.80mL)を加え、8℃にて28%アンモニア水(1.94mL)をゆっくり滴下した。反応溶液を10分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（410mg、収率66％）を淡茶褐色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:10.52(1H,brs),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,brs),7.21(1H,brs),4.20(3H,s).
ESI-MS m/z 177(MH+)
参考例20 (2) 5H−イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン
参考例20(1)(460mg)の5M塩酸(15mL)水溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、120℃にて30分間攪拌した。反応混合物を冷却し、エタノールで共沸後、減圧濃縮した。得られた残渣のDMF(50mL)溶液に、炭酸カリウム(1.79g)とジヨードメタン(0.42mL)を加え、80℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とクロロホルムを加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物(36mg、収率8%)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:8.43(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d、J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,d、J=1.2Hz),6.11(2H,s).
ESI-MS m/z 175(MH+)

参考例21
参考例21 (1) メチル 6-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ピコリネート
メチル 6-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(970mg)のクロロホルム(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL)を加え窒素雰囲気下にした後、反応溶液を0℃に冷却し、クロロメトキシメタン(0.38mL)を加えた。反応溶液を0℃にて5分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水を加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(1.22g、収率100%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),5.26(2H,s),3.96(3H,s),3.51(3H,s).
ESI-MS m/z 276,278(MH+)

参考例21 (2) 6-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ピコリンアルデヒド
参考例21(1)(1.22g)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下にした後、反応溶液を−78℃に冷却し、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(5.08mL)を加えた。反応溶液を−78℃にて1時間攪拌した。さらに、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.51mL)を加え、−78℃にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液を加えた後、室温まで昇温し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物(1.03g、収率100%）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:10.20(1H,s),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),5.33(2H,s),3.52(3H,s).
ESI-MS m/z 246,248(MH+)

参考例21 (3) 6-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-3-(メトキシメトキシ)ピリジン
参考例21(2) (1.03g)のメタノール(16mL)溶液に40%グリオキサール水溶液(0.96mL)を加え、氷冷下で28%アンモニア水(2.32mL)をゆっくり滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物(0.91g、収率77%)を淡黄褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:10.46(1H,brs),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,brs),7.17(1H,brs),5.39(2H,s),3.54(3H,s).
ESI-MS m/z 284,286(MH+)

参考例21 (4) 9-ブロモ-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン
参考例21(3)(0.91g)のクロロホルム(12mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(6.0mL)を滴下した。室温で14時間攪拌した後、反応混合物をトルエン−クロロホルムで共沸、減圧濃縮した。得られた残渣にDMF(20mL)、炭酸カリウム(2.22g)、ジヨードメタン(0.52mL)を加え、80℃にて１時間半攪拌した。さらに炭酸カリウム(0.22g)と、ジヨードメタン(0.052mL)を加え、80℃にて30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とクロロホルムを加え希釈した後、セライトろ過した。得られたろ液を10%メタノール−クロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエン共沸及び減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物(0.67g、収率82%）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d、J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d、J=1.2Hz),5.89(2H,s).
ESI-MS m/z 252,254(MH+)

参考例22
参考例22 (1) 3-ブロモ-10-フルオロ-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
参考例１で得られた化合物(349mg)のクロロホルム(7.0mL)溶液を0℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(343mg)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（360mg、収率73%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.32-7.26 (1H, m), 7.25 (1H, s), 6.99-6.91 (2H, m), 5.78 (2H, s).
ESI-MS m/z269,271(MH+).

参考例22 (2) 2-ブロモ-10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
参考例22(1)(513mg)の1,4-ジオキサン(10mL)、水(1.3mL)溶液に、フェニルボロン酸(349mg)と炭酸セシウム(1.55g)を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（221mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム(5.0mL)溶液を0℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(380mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（602mg、収率91%）を無色固体物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.55-7.42 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 5.73 (2H, s).
ESI-MS m/z345,347(MH+).

参考例23
参考例23 (1) 3,9-ジブロモ-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
参考例22(1)と同様にして、参考例15(300mg)を反応させることにより、目的物（389mg、収率98%）を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (2H, s)
ESI-MS m/z 331（MH+）

参考例23 (2) 9-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
参考例23(1)(9.44g)の1,4-ジオキサン(250mL)、水(40mL)溶液に、フェニルボロン酸(3.35g)と炭酸セシウム(23.3g)を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（3.30g）を加え、室温にて14時間、50℃にて5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（7.32g、収率78%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.32 (6H, m), 7.28 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.84 (2H, s)
ESI-MS m/z327,329(MH+)

参考例23 (3) メチル 3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキシラート
参考例23(2)（5.0g）のDMF（30mL）、メタノール（30mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(8.0mL)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1.38g)を加え一酸化炭素雰囲気下にした後、70℃にて28時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(2.12g、45%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.44-7.36 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.93 (2H, s), 3.93 (3H, s).
ESI-MS m/z307(MH+).

参考例23 (4) メチル 2-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキシラート
参考例23(3)（1.0g）のクロロホルム（16mL）溶液にN-ブロモスクシンイミド（754mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで洗浄し、目的物（800mg、収率64%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDＣｌ₃) δ: 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.56-7.42 (5H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (2H, s), 3.93 (3H, s).
ESI-MS m/z385,387(MH+)

参考例24
(2-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-イル)メタノール
参考例23(4)（550mg）の塩化メチレン（14mL）溶液を0℃に冷却し、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（4.3mL）を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、さらに室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(397mg、収率78%)を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.42 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.73 (2H, s), 4.74-4.70 (2H, br m)
ESI-MS m/z357, 359（MH+）

参考例25
2-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
窒素雰囲気下、参考例23(2)（500mg）の1,4-ジオキサン（3.0mL）とDMF（3.0mL）溶液に、シアン化亜鉛（360mg）とジ-tert-ブチルパラジウム（78.2mg）を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え希釈した後、ろ過した。ろ液を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するシアノ体を得た。シアノ体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたシアノ体のクロロホルム（8.0mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（352mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで洗浄することによって、目的物（207mg、収率36%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.53-7.40 (5H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (2H, s).
ESI-MS m/z352,354(MH+).

参考例26
2-ブロモ-3-フェニル-9-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
参考例23(2)（100mg）の1,4-ジオキサン（3.0mL）、水（0.5mL）溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール（198mg）と炭酸セシウム（250mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（35.4mg）を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム（3.0ｍL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（65.4mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（150mg、収率93%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.54-7.42 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.77 (2H, s), 5.45 (2H, s), 3.77-3.71 (2H, m), 0.99-0.94 (2H, m), 0.00 (9H, s).
ESI-MS m/z523,525(MH+).

参考例27
2-ブロモ-3-フェニル-9-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
参考例23(2)（100mg）の1,4-ジオキサン（3.0mL）、水（0.5mL）溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール（148mg）と炭酸セシウム（250mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（35.4mg）を加え、100℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム（3.0ｍL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（60.0mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（120mg、収率75%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86-7.85 (2H, m), 7.55-7.43 (6H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.75 (2H, s), 5.46 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.00 (9H, s).
ESI-MS m/z523,525 (MH+).

参考例28
9-メチル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン
参考例21(4)（50mg）の1,4-ジオキサン（2.0mL）、水（0.32mL）溶液に、メチルボロン酸（17.8mg）と炭酸セシウム（162mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（22.9mg）を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応混合物にメチルボロン酸（17.8mg）を加え、110℃にて2時間攪拌,、さらに、メチルボロン酸（17.8mg）を加え、110℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（15.2mg、収率41%）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.30(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,d、J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d、J=1.2Hz),5.84(2H,s),2.60(3H,s).
ESI-MS m/z 188(MH+)

参考例29
9-メトキシ-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン
参考例20(4)（80mg）のメタノール（2.0mL）溶液に、25wt%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.36mL）を加え、110℃にて22時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とクロロホルムを加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（58.4mg、収率91%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.30(1H,m),6.96(1H,d,J=0.8Hz),6.71(1H,d、J=8.8Hz),5.81(2H,s),4.05(3H,s).
ESI-MS m/z 204(MH+)

参考例30−55
以下の第２表に示す化合物は参考例22〜25のいずれかの方法に準じて合成した。

参考例56
参考例56 (1) 1-(4-ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル
水酸化カリウム（56.5g）とテトラブチルアンモニウムブロミド(2.92g)のトルエン(400mL)と水(30mL)溶液を70℃に加温した後、順次1,3-ジブロモプロパン(39.0g)と2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(35.5g)を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を80℃まで冷却した後、ヘプタン(100mL)を加え、さらに室温まで冷却した。反応混合物をろ過、ヘキサンで洗浄後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（24.0g、収率56%）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.87-2.79 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.50-2.38 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m)
ESI-MS m/z236，238（MH+）

参考例56 (2) 1-(4-ブロモフェニル)シクロブタンカルボン酸
参考例56(1) (24.0g)のブタノール(100mL)溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液(35mL)を加え、120℃にて14時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水(100mL)を加え、エーテルで洗浄後、エーテル層をさらに1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で2回抽出した。合わせた水層に5M塩酸を加えpHを2にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、ろ過することによって、目的物(20.4g, 収率79%)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.88-2.79 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.15-2.02 (1H, m), 1.93-1.81 (1H, m)
ESI-MS m/z255，257（MH+）

参考例56 (3) tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロブチルカルバマート
参考例56(2) (12.7g)のTHF (150mL)溶液に、順次ジ-tert-ブチルジカルボナート(12.0g)、アジ化ナトリウム(11.3g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.41g)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(181mg)を加えた後、14時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(14.7g、収率91%)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.08 (1H, br s), 2.56-2.43 (4H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.91-1.79 (1H, m), 1.37 (9H, s)
ESI-MS m/z326，328（MH+）

参考例56 (4) tert-ブチル 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート
参考例56(3) (3.21g)のDMF(25mL)溶液に、順次酢酸カリウム (2.41g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (6.25g)を加え窒素雰囲気下にした後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（360mg）を加え80℃にて10時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（3.20g、収率87％）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.07 (1H, br s), 2.59-2.31 (4H, m), 2.14-2.03 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.34 (12H, s)
ESI-MS m/z374（MH+）

参考例57
参考例57 (1) シス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
2MイソプロピルマグネシウムクロライドのTHF溶液（560mL）に、氷冷撹拌下で4-ブロモフェニル酢酸（107.8g）のTHF（100mL）溶液を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。生じた懸濁液に、室温でエピクロロヒドリン（73mL）を滴下し、反応熱により26℃まで昇温させ、冷却してその温度を保ちながら3時間撹拌した。得られた暗褐色の反応液に、室温で2MイソプロピルマグネシウムクロライドのTHF溶液（560mL）を滴下し、水浴上でさらに終夜撹拌した。反応混合物に、氷冷下、2M塩酸（900mL）を注意深く加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1M塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて懸濁させ、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させて、目的物（91.46g、収率68%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.01 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.88 - 2.80 (2H, m), 2.69 - 2.61 (2H, m).
ESI-MS m/z 269, 271 (MH-)

参考例57 (2) メチルシス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
参考例57(1)（116.0g）を、メタノール（500mL）に溶解し、室温で濃硫酸（3.5mL）を加えて終夜加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮してメタノールを減らし、水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、目的物（112.5g、収率99%）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.19 (1H, m), 3.64 (3H, s), 2.93 - 2.85 (2H, m), 2.76 - 2.69 (2H, m), 2.21 (1H, d, J = 6.3 Hz).

参考例57 (3) メチル 1-(4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキシレート
参考例57(2)（112.5g）を、クロロホルム（500mL）に溶解し、N-メチルモルホリン-N-オキシド（63.3g）、粉末状モレキュラーシーブス4A（120g）を加えた。混合物を氷冷し、テトラ-n-プロピルアンモニウムパールテネート（2.76g）を加えた後、室温まで昇温しながら24時間撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、シリカゲル上に吸着させてから、ヘキサン：酢酸エチル（3:1）の混合溶媒で溶出し、溶出液を減圧濃縮した。得られた淡黄色固体をヘキサンに懸濁させ、固体を濾取、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥させて目的物（83.4g、収率69%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.95 - 3.87 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.57 - 3.49 (2H, m)

参考例57 (4) トランス-3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルシクロブタノール
参考例57(3)（18.57g）のトルエン（200mL）溶液を−40℃に冷却し、0.7ＭシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液（310ml）を滴下した。-40℃で15分間、0℃で3時間撹拌後、反応混合物に注意深く、氷、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、1,4-ジオキサン（100mL）に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（150mL）を加えて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1,4-ジオキサンを除去し、水層をトルエンで洗浄した。得られた水溶液に2M塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、1,4-ジオキサン（215mL）に溶解し、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（7.60mL）、ジフェニルリン酸アジド（8.77mL）を加え、室温にて4時間、次いで63℃で4時間撹拌後、室温まで冷却した。得られた反応溶液を、激しく撹拌させた0.5M塩酸（1000mL）に滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄後、得られた水溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、飽和するまで食塩を溶解させた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、目的物（5.52g、収率30%）を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d: 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.60 - 2.54 (2H, m), 2.31 - 2.26 (2H, m), 1.36 - 1.29 (1H, m), 0.61 - 0.55 (2H, m), 0.47 - 0.42 (2H, m)
ESI-MS m/z 282, 284 (MH+)

参考例57 (5) 2-(トランス-1-(４−ブロモフェニル)-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル）イソインドリン-1,3-ジオン
参考例57(5)（882mg）のクロロホルム（15.6mL）溶液に、トリエチルアミン（0.52mL）とN-エトキシカルボニルフタルイミド（683mg）を加え、70℃にて38時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（1.18g、収率92%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.77-7.73(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.47-7.43(2H,m),3.11-2.99(4H,m),1.49(1H,s),1.16-1.12(1H,m),0.51-0.45(2H,m),0.32-0.27(2H,m)

参考例57 (6) 2-(トランス-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
参考例57(5)（1.26g）の1,4-ジオキサン（15mL）溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.14g）、酢酸カリウム（883mg）及び（1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（245mg）を加え、窒素雰囲気下80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することにより、目的物（1.12g、収率81%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.81-7.63(8H,m),3.14-3.05(4H,m),1.49(1H,s),1.32(12H,s),1.16-1.10(1H,m),0.50-0.44(2H,m),0.33-0.28(2H,m).

参考例58
参考例58 (1) トランス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタンカルボン酸
参考例57(3)（11.62g）のTHF（210mL）溶液を-40℃に冷却し、3MメチルマグネシウムクロライドのTHF溶液（48ml）を滴下した。-40℃で15分間、0℃で２時間撹拌後、反応混合物に注意深く、氷、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、1,4-ジオキサン（60mL）に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（62mL）を加えて終夜撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで水層を洗浄した。得られた塩基性水溶液に2M塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、目的物（5.92g、収率51%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.09 - 3.04 (2H, m), 2.62 - 2.56 (2H, m), 1.43 (3H, s).
ESI-MS m/z 283, 285 (MH-)

参考例58 (2)トランス-3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例58(1)（4.28g）の1,4-ジオキサン（60mL）溶液にトリエチルアミン（2.20mL）とジフェニルホスホリルアジド（3.40mL）を加え、80℃にて２時間間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷冷した１M塩酸（60mL）に加え、室温にて2時間間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、5M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物（3.23g、収率84%）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.49-7.43 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 2.64-2.57 (2H, m), 2.40-2.33 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS m/z 256, 258（MH＋）

参考例58 (3) tert-ブチルトランス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチルカルバマート
参考例58(2)（3.23g）の1,4-ジオキサン（63mL）溶液にジ-tert-ブチルジカルボナート（3.30g）を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い、目的物（3.50g、収率78%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.47-7.42 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.96 (1H, br s), 2.77-2.47 (4H, m), 1.67 (1H, s), 1.58 (3H, s), 1.38 (9H, br s).
ESI-MS m/z 356, 358（MH＋）

参考例58 (4)tert-ブチルトランス-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート
参考例58(3)（3.74g）のDMF（42mL）溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（3.47g）と酢酸カリウム（3.09g）を加え窒素雰囲気下にした後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（0.43g）を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（3.39g、収率80%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.95 (1H, br s), 2.78-2.49 (4H, m), 1.65 (1H, s), 1.58 (3H, s), 1.37 (9H, br s), 1.34 (12H, s).
ESI-MS m/z 404（MH＋）

参考例59
tert-ブチルトランス-3-エチル-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート
参考例58と同様にして、参考例58(1)のメチルマグネシウムクロライドに代えて、エチルマグネシウムブロマイドを用いることにより、参考例57(3)を反応させることにより、目的物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=7.8Hz),4.92(1H,brs),2.80-2.45(4H,m),1.83(2H,q,J=7.2Hz),1.53(1H,s),1.45-1.25(9H,m),1.34(12H,s),0.97(3H,t,J=7.2Hz)
ESI-MS m/z 418（MH+）

実施例1
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例22(2)（15.0mg）の1,4-ジオキサン（1.0mL）、水（0.13mL）溶液に、参考例57(6)（30.0mg）と炭酸セシウム（35.4mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（5.0mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のエタノール（2.0mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃にて20分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（0.1％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル/水）にて精製し、減圧濃縮した。次いでバリアン社ボンドエルート(登録商標)（メタノール）を用いて脱塩処理することによって、表題化合物（16.8mg、収率83%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.38-7.32 (3H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.33-2.27 (2H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m).
ESI-MS m/z 468（MH＋）

実施例2
トランス-3-アミノ-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例22(2)（15.0mg）の1,4-ジオキサン（1.0mL）、水（0.13mL）溶液に、参考例58(4)（28.3mg）と炭酸セシウム（35.4mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（5.0mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム（1.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（0.1％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル/水）にて精製し、減圧濃縮した。次いでバリアン社ボンドエルート(登録商標)（メタノール）を用いて脱塩処理することによって、表題化合物（15.2mg、収率79%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.57-7.53 (2H, m), 7.50-7.42 (3H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.91-6.87 (1H, m), 5.65 (2H, s), 2.63-2.58 (2H, m), 2.39-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 442（MH＋）

実施例3
1-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例22(2)を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.44 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.66 (2H, s), 2.57-2.48 (2H, m), 2.17-1.99 (3H, m), 1.78-1.69 (1H, m).
ESI-MS m/z 412（MH＋）

実施例4
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(チオフェン-3-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例30を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.38-7.32 (3H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.33-2.27 (2H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m).
ESI-MS m/z 474（MH＋）

実施例5
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例31を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.24 (3H, m), 7.01-6.91 (2H, m), 5.74 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.34-2.28 (2H, m), 1.35 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.60-0.54 (2H, m), 0.49-0.44 (2H, m).
ESI-MS m/z 469（MH＋）

実施例6
トランス-3-アミノ-3-(4-(10-フルオロ-3-(チオフェン-3-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例30を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 3.0, 1.3 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.41-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS m/z 448（MH＋）

実施例7
トランス-3-アミノ-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例31を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.22 (5H, m), 7.00-6.90 (2H, m), 5.73 (2H, s), 2.66-2.60 (3H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS m/z 443（MH＋）

実施例8
トランス-3-アミノ-3-(4-(9-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例32を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.80-7.76 (1H, m), 7.55-7.43 (5H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.05-6.96 (2H, m), 5.65 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 442（MH＋）

実施例9
トランス-3-アミノ-3-(4-(8-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例33を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.55-7.33 (7H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, td, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.84-6.79 (1H, m), 5.68 (2H, s), 2.65-2.59 (2H, m), 2.39-2.34 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS m/z 442（MH＋）

実施例10
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(7-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例34を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.88-7.85 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.38-7.32 (4H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 5.73 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.27 (2H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m).
ESI-MS m/z 468（MH＋）

実施例11
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例35を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.58-7.29 (10H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 5.67 (2H, s), 2.62-2.56 (2H, m), 2.31-2.25 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.58-0.52 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m).
ESI-MS m/z 450（MH＋）

実施例12
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例35を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.56-7.43 (5H, m), 7.37-7.29 (3H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 5.67 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 424（MH＋）

実施例13
1-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例35を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.43 (3H, m), 7.39-7.27 (5H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 5.68 (2H, s), 2.58-2.49 (2H, m), 2.19-2.00 (3H, m), 1.79-1.71 (1H, m).
ESI-MS m/z394（MH+）

実施例14
1-(4-(3-(チオフェン-3-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例36を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 7.34-7.30 (4H, m), 7.21 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 5.71 (2H, s), 2.58-2.51 (2H, m), 2.17-2.03 (3H, m), 1.79-1.70 (1H, m).
ESI-MS m/z 400 (MH+)

実施例15
1-(4-(3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例37を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.69 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 7.27-7.26 (2H, m), 7.21 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 5.76 (2H, s), 2.58-2.52 (2H, m), 2.19-2.02 (3H, m), 1.79-1.70 (1H, m).
ESI-MS m/z 395 (MH+)

実施例16
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例38を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.43 (3H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.32-7.23 (3H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 5.58 (2H, s), 4.06 (3H, s), 2.62-2.56 (2H, m), 2.31-2.25 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.58-0.42 (4H, m).
ESI-MS m/z 480（MH＋）

実施例17
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例39を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.61-7.53 (3H, m), 7.50-7.41 (3H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 5.63 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.64-2.57 (2H, m), 2.33-2.26 (2H, m), 1.38-1.29 (1H, m), 0.60-0.42 (4H, m).
ESI-MS m/z 480（MH＋）

実施例18
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例40を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.64 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.38-1.28 (1H, m), 0.59-0.42 (4H, m).
ESI-MS m/z 480（MH＋）

実施例19
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(7-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例41を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 7.18-7.11 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 5.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.38-1.29 (1H, m), 0.59-0.42 (4H, m).
ESI-MS m/z 480（MH＋）

実施例20
トランス-3-アミノ-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例39を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.42 (3H, m), 7.37-7.32 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 5.62 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.65-2.59 (2H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 454（MH＋）

実施例21
トランス-3-アミノ-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例40を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.63 (2H, s), 3.84 (3H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 454（MH＋）

実施例22
トランス-3-アミノ-3-(4-(10-クロロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-シクロプロピルシクロブタノール
参考例42を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.44 (3H, m), 7.39-7.30 (4H, m), 7.27-7.18 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 5.62 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.33-2.27 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.5, 5.6 Hz), 0.58-0.52 (2H, m), 0.47-0.42 (2H, m).
ESI-MS m/z 484（MH＋）

実施例23
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例43を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 8.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.55 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.62-2.56 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37-1.28 (1H, m), 0.57-0.42 (4H, m).
ESI-MS m/z 494（MH＋）

実施例24
トランス-3-アミノ-3-(4-(10-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例43を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.42 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.25-7.19 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 5.55 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.64-2.59 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62 (3H, s)
ESI-MS m/z 468（MH＋）

実施例25
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8,10-ジメトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例44を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.56-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.35-7.24 (4H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.56 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.64-2.56 (2H, m), 2.38-2.30 (2H, m), 1.35-1.25 (1H, m), 0.55-0.49 (2H, m), 0.46-0.40 (2H, m)
ESI-MS m/z 510（MH＋）

実施例26
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(7-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例45を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.93 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.42 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.16 (1H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.62-2.57 (2H, m), 2.32-2.27 (5H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.0, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m)
ESI-MS m/z 464（MH＋）

実施例27
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例46を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.41-7.38 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 5.71 (2H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.58-0.53 (2H, m), 0.47-0.44 (2H, m)
ESI-MS m/z 451 (MH+)

実施例28
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例46を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 5.71 (2H, s), 2.63-2.60 (2H, m), 2.38-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s)
ESI-MS m/z 425 (MH+)

実施例29
1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例46を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.47 (3H, m), 7.43-7.36 (3H, m), 7.28-7.22 (3H, m), 5.71 (2H, s), 2.57-2.49 (2H, m), 2.16-2.00 (3H, m), 1.79-1.69 (1H, m)
ESI-MS m/z 395（MH＋）

実施例30
トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例46を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例59を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.41-7.36 (3H, m), 7.29-7.21 (3H, m), 5.71 (2H, s), 2.57-2.54 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ESI-MS m/z 439 (MH+)

実施例31
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例47を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.41-7.38 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 5.71 (2H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.58-0.53 (2H, m), 0.47-0.44 (2H, m)
ESI-MS m/z 451 (MH+)

実施例32
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e] [1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例47を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ 9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz)7.58-7.44(5H,m),7.40-7.33(2H,m),7.29-7.22(2H,m),6.99(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.66-2.58(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s),1.61(3H,brs).
ESI-MS m/z 425（MH＋）

実施例33
1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例47を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.27 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.58 (5H, m), 7.40-7.25 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (2H, s), 2.59-2.48 (2H, m), 2.20-1.98 (3H, m), 1.82-1.69 (1H, m)
ESI-MS m/z 395（MH＋）

実施例34
トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例47を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例59を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.27 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.59-7.44 (5H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (2H, s), 2.60-2.53 (2H, m), 2.40-2.33 (2H, m), 1.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.62 (3H, br s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz)
ESI-MS m/z 439 (MH+)

実施例35
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例48を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.26 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.59-7.43 (5H, m), 7.40-7.32 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.33-2.26 (2H, m), 1.61 (3H, br s), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.61-0.41 (4H, m)
ESI-MS m/z 451 (MH+)

実施例36
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例48を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.45-8.45 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 4.9, 0.7 Hz), 7.54-7.47 (5H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 5.74 (2H, s), 2.64-2.59 (2H, m), 2.39-2.32 (2H, m), 1.63 (3H, s)
ESI-MS m/z 425（MH＋）

実施例37
1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例48を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.47 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz), 7.56-7.47 (5H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.75 (2H, s), 2.57-2.49 (2H, m), 2.18-2.00 (3H, m), 1.79-1.70 (1H, m)
ESI-MS m/z 395（MH＋）

実施例38
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例49を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.40 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 7.56-7.45 (5H, m), 7.39-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 5.85 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.42 (2H, m).
ESI-MS m/z 451（MH＋）

実施例39
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例49を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.56-7.49 (3H, m), 7.45-7.39 (4H, m), 7.33-7.28 (3H, m), 5.96 (2H, s), 4.74 (1H, s), 2.39-2.33 (2H, m), 2.18-2.13 (2H, m), 1.48 (3H, s)
ESI-MS m/z 425（MH＋）

実施例40
1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
参考例49を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.41 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.55-7.45 (5H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 5.86 (2H, s), 2.58-2.48 (2H, m), 2.18-1.99 (3H, m), 1.79-1.69 (1H, m)
ESI-MS m/z 395（MH＋）

実施例41
トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例50を、実施例1と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.50 (3H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.92 (2H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.38-1.30 (1H, m), 0.58-0.54 (2H, m), 0.47-0.43 (2H, m).
ESI-MS m/z 452 (MH+)

実施例42
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c] ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例50を、実施例2と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.52 (3H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.92 (2H, s), 2.63-2.60 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s)
ESI-MS m/z 426 (MH+)

実施例43
トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c] ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例50を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例59を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.52 (3H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 5.92 (2H, s), 2.57-2.54 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI-MS m/z 440 (MH+)

実施例44
トランス-3-アミノ-3-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例24を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56-7.44 (5H, m), 7.38-7.23 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.66 (2H, s), 4.72 (2H, s), 2.65-2.60 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS m/z 454（MH＋）

実施例45
トランス-3-アミノ-3-(4-(8-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例52を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.42 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.66 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.49 (1H, s), 2.65-2.60 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS m/z 454（MH＋）

実施例46
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
参考例25を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.57-7.29 (10H, m), 5.94 (2H, s), 2.39-2.32 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.50 (3H, s).
ESI-MS m/z 449（MH＋）

実施例47
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボニトリル
参考例53を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.55-7.49 (3H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.90 (2H, s), 2.36-2.30 (2H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.48 (3H, s).
ESI-MS m/z 449（MH＋）

実施例48
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例26を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.43 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.70 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 490（MH＋）

実施例49
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例27を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94-7.93 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.44 (4H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.69 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS m/z 490（MH＋）

実施例50
トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(9-メチル-3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
参考例54を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.40-7.38(2H,m),7.28-7.26(1H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d、J=8.4Hz),5.67(2H,s),2.65(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 439（MH＋）

実施例51
トランス-3-アミノ-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル）フェニル)-1-メチルシクロブタノール
参考例55を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.46(3H,m),7.38-7.36(2H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.65(2H,s),4.11(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 455（MH＋）

実施例52
実施例52(1)メチル 2-(4-(トランス-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキシレート
参考例23(4)（148mg）の1,4-ジオキサン（2.4mL）、水（0.4mL）溶液に、tert-ブチルトランス-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート（125mg）と炭酸セシウム（194mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（27.5mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（191mg、収率71%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.57-7.19 (7H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.73 (2H, s), 5.23-5.13 (1H, br m), 3.94 (3H, s), 2.79-2.60 (4H, m), 1.56 (3H, s), 1.44-1.29 (9H, br m).
ESI-MS m/z 582（MH＋）

実施例52 (2)2-(4-(トランス-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボン酸
実施例52(1)（140mg）のメタノール（2.5mL）溶液に、2M水酸化カリウム水溶液（0.6mL）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に0.5M硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物（120mg、収率88%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.06 (7H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.71 (2H, s), 5.11-4.89 (1H, br m), 2.76-2.45 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.45-1.24 (9H, br m).
ESI-MS m/z 568（MH＋）

実施例52 (3) 2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
実施例52(2)（20mg）のDMF（0.5mL）溶液にメチルアミン塩酸塩（5.0mg）、トリエチルアミン（0.025mL）、WSC塩酸塩（13.5mg）、HOBt（10.8mg）を加え、室温にて２時間、90℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応する化合物を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られた化合物のクロロホルム（1.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（14.8mg、収率87%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.51-7.44 (5H, m), 7.37-7.32 (2H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67-6.57 (1H, br m), 5.70 (2H, s), 2.99-2.94 (3H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 481（MH＋）

実施例53
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、28％アンモニア水を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.55-7.44 (5H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.74 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS m/z 467（MH＋）

実施例54
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、ジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55-7.42 (6H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.69 (2H, s), 3.16-3.02 (6H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS m/z 495（MH＋）

実施例55
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、エチルアミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.52-7.44 (5H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60-6.50 (1H, m), 5.71 (2H, s), 3.54-3.45 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z 495（MH＋）

実施例56
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
実施例52と同様にして、参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.45 (7H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.18-6.11 (1H, m), 5.71 (2H, s), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.65-2.60 (2H, m), 2.39-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS m/z 481（MH＋）

実施例57
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、ジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.44 (5H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.28-7.21 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.69 (2H, s), 3.13 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.65-2.60 (2H, m), 2.40-2.35 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS m/z 495（MH＋）

実施例58
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、2−アミノエタノールを用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 7.52-7.44 (5H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 5.70 (2H, s), 3.81-3.75 (2H, m), 3.61-3.54 (2H, m), 2.69-2.64 (2H, m), 2.43-2.37 (2H, m), 1.60 (3H, s).
ESI-MS m/z 511（MH＋）

実施例59
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、O-エチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 8.04-8.00 (1H, m), 7.52-7.43 (7H, m), 7.33-7.23 (4H, m), 5.66 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.69-2.63 (2H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z 511（MH＋）

実施例60
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、2−アミノエタノールを用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99-7.94 (1H, m), 7.50-7.43 (5H, m), 7.35-7.26 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.72 (2H, s), 3.83-3.78 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 2.70-2.65 (2H, m), 2.43-2.37 (2H, m), 1.60 (3H, s).
ESI-MS m/z 511（MH＋）

実施例61
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、O-エチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.50-7.42 (5H, m), 7.35-7.27 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.72 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.71-2.65 (2H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z 511（MH＋）

実施例62
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、28％アンモニア水を用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.42 (7H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.62-6.35 (1H, br m), 6.14-5.82 (1H, br m), 5.65 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.36-2.31 (2H, m), 1.61 (3H, s)
ESI-MS m/z 467（MH＋）

実施例63
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボン酸塩酸塩
実施例52(2)（19.5mg）の酢酸エチル（1.0mL）溶液に4M塩酸の酢酸エチル溶液（0.5mL）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄することによって、表題化合物（6.0mg、収率35%）を無色固体物として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.69-8.59 (3H, br m), 8.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.59-7.47 (9H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.94 (2H, s), 2.71-2.59 (4H, m), 1.42 (3H, s).
ESI-MS m/z 468（MH＋）

実施例64
2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボン酸塩酸塩
実施例52と同様にして、参考例23(4)に代えて、参考例51を用いることにより、2-(4-(トランス-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボン酸を得た。次いで、実施例63と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.68-8.57 (3H, br m), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.45 (9H, m), 5.90 (2H, s), 2.69-2.58 (4H, m), 1.41 (3H, s).
ESI-MS m/z 468（MH＋）
化合物一覧を下記第３表に示す。

試験例１ AKT1とAKT2キナーゼ活性阻害作用の確認
AKT1及びAKT2の調製、並びにAKT1及びAKT2のキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、Biochem. J. Vol. 385, pp399-408(2005)の文献に記載されている方法を参考にして実施した。AKT1及びAKT2の調製においては、まず、昆虫細胞Sf9でMiddle T antigenタグを付加させたヒトAKT1及びAKT2を発現させ、その後アフィニティー精製とPDK1による活性化を経てAKT1及びAKT2を調製し、化合物の阻害活性測定時まで−80℃で保存した。化合物の阻害活性測定においては、まず反応用緩衝液（15mM Tris-HCl pH7.5、0.01% Tween-20、2mM DTT）中で、AKT1あるいはAKT2と本発明化合物を25℃で120分間プレインキュベーションした。次に基質としてビオチン化Crosstide（bioton−KGSGSGRPRTSSFAEG）とMgCl₂とATPを、それぞれ終濃度500nM、10mM及び150μMとなるように加え、25℃で60分間反応させた。そこへ終濃度80mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた後、Euラベル化抗リン酸化Crosstide抗体（PerkinElmer）とSureLight APC-SA（PerkinElmer）をそれぞれ終濃度0.5nMと62.5Mになるように含む検出液を添加し、室温で2時間反応した。最後に、PHERAstar FS（BMG LABTECH）で波長337nmの励起光照射時における蛍光量を620nmと665nmの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値（nM）と定義し以下の第４表に示した。

第４表から明らかなように、本発明化合物は、高いAKT1及びAKT2阻害活性を示すことが確認された。

試験例２化合物による培養細胞中のAKT及びS6リボソームタンパク質リン酸化の阻害活性測定
上記化合物のAKT活性の阻害活性を調べるためにAKT活性化状態の指標となるAKT Ser473部位のリン酸、及びAKTシグナルの下流因子であるS6リボソームタンパク質（S6RP）Ser240, Ser244のリン酸化を処理した培養細胞抽出液で測定した。測定方法はAKT Ser473、S6RP Ser240, Ser244のどちらもELISAの原理に基づく電気化学発光を利用したアッセイ(メソスケールディスカバリー社製)を使用した。

(培養細胞の準備)
10％FBSを含有するRPMI1640培地（インビトロジェン）で対数増殖期にある卵巣癌由来A2780細胞を、ポリリジンコート済み96ウェル平底プレートにウェルあたり4.5 x 10⁴個／150 μLずつ播種し、5%CO₂、37℃、湿度100%のインキュベーターで1日培養した。

(化合物の調製と培養細胞への添加)
本発明の化合物は、DMSOで10 mM濃度に調製されたストック溶液として供給され、これをもとにDMSO溶媒で最終濃度（ 10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003 μM）の200倍濃度になるように希釈系列を調製した。細胞を播種した翌日、200倍濃度の化合物希釈系列を細胞培養用培地で50倍に希釈する。これを先に述べたA2780細胞の培養プレートの各ウェルに50 μLずつ添加する。プレートをインキュベーターに戻し、引き続き5%CO₂、37℃、湿度100%の条件で3時間培養する。

(細胞抽出液中のAKT及びS6RPのリン酸化測定)
メソスケールディスカバリー社の96-Well Multi-Spot Phospho- AKT (Ser473) Assay（K151CAA-3）及びPhospho(Ser240/244)/Total S6RP Assay（K11139D-2）を使用した。あらかじめ添付の細胞抽出バッファーを必要量分注し、そこにプロテアーゼ阻害剤カクテル、プロテインホスファターゼ阻害剤カクテルを加え氷上で冷やしておく。化合物と3時間培養した細胞培養プレートを取り出し培地を除去した後、冷やしておいた細胞抽出バッファーをウェルあたり100μLずつ加え、4℃を保ちながらプレートシェーカーで300 r.p.m.、1時間振とうして抽出した。得られた抽出液をPhospho- AKT (Ser473) Assayにはウェルあたり40μL、Phospho(Ser240/244)/Total S6RP Assayにはウェルあたり15 μL使用してキットの添付書に従い4℃で一晩、300 r.p.m.で振とうしながら反応をおこなった。翌日、添付の洗浄バッファーで3回ウェルを洗浄後、SULFO-TAG^TMサンドイッチ抗体溶液50μL/ウェルを加え室温で1時間反応した。洗浄バッファーで3回ウェルを洗浄した後、添付のRead Buffer Tをウェルあたり150μL加えて30分以内にSECTOR Imager 6000プレートリーダー（メソスケールディスカバリー社製）でAKT及びS6RPのリン酸化量を測定した。

(化合物の細胞活性の算出)
すべての測定値から抽出バッファーのみのバックグラウンドを差し引いて、DMSOのみを処理したコントロール細胞抽出液中のAKT及びS6RPリン酸化シグナルを100%とした。このとき化合物濃度と、各濃度のリン酸化AKT及びS6RPのレベル（コントロールに対する%で表示したもの）をプロットし、コントロールの50%阻害を達成する濃度IC50（nM）を求めた。

(信頼性の担保)
本発明化合物の細胞内でのAKT及びS6RPタンパク質のリン酸化阻害活性IC50値は上記一連の操作を3回独立して行って得られたIC50値を[平均±標準偏差]で表示したものである。結果は以下の第５表、第６表に示した。

第５表、第６表から明らかなように、本発明化合物は、細胞中においてリン酸化AKTを強く阻害し、またAKTシグナルの下流因子であるS6リボソームタンパク質（S6RP）に対しても高い阻害活性を示すことが確認された。このことから、本発明化合物はAKT阻害剤として有用性であることが確認され、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。

Claims

一般式（I）
[式中A、B、C、Dは、N原子又はC-R^1a、N原子又はC-R^1b、N原子又はC-R^1c、N原子又はC-R^1dをそれぞれ示し；
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R²は、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R³、R⁴は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示す]
で表されるイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
A、B、C、Dは、N原子又はC-R^1a、N原子又はC-R^1b、N原子又はC-R^1c、N原子又はC-R^1dをそれぞれ示し；
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R²は、C6-10アリール基、又はN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基を示し、
R³は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示し、
R⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、請求項１に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
A、B、C、及びDは、それぞれC-R^1a、C-R^1b、C-R^1c、及びC-R^1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれハロゲン原子、シアノ基、置換基としてヒドロキシル基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基、又はモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノ基のいずれかを有するカルボニル基、又は不飽和複素環を示し、
R²は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
R³は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
R⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、請求項１又は２に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
A、B、C、及びDは、それぞれC-R^1a、C-R^1b、C-R^1c、及びC-R^1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
R^1a、R^1b、R^1c、R^1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ塩素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基、又はピラゾリル基を示し、
R²は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
R³は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
R⁴は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、請求項１又は２に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
次の(a)〜(t)のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
(a) トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(b)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(c)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(d)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(e)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(f)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(g)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(h)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(i)トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(j)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(k)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e] [1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(l)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(m)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(n)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(o)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(p)トランス-3-アミノ-3-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
(q)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
(r)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
(s)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
(t)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩を有効成分とするAKT阻害剤。
AKT1及びAKT2の阻害剤である、請求項８に記載のAKT阻害剤。
癌の予防又は治療剤を製造するための請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の使用。
癌の予防又は治療に使用するための請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。