PL100441B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodwuazepiny, zwlasz¬ cza, nowych racemicznych pochodnych 4-N-acylo- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, aminowa lub nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy, R3 oznacza rodnik acylowy pochodnej kwasu weglowego lub ewentualnie podstawionego alifa¬ tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a R6 oznacza rodnik feny- lowy lub chlorowcofenylowy, z tym ograniczeniem, ze jezeli R. jest nizszym rodnikiem alkilowym, a R: atomem wodoru lub chlorowca, to R3 nie moze byc grupa karbamylowa podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkenylo- wym, rodnikiem cykloheksylowym, fenylowym lub benzylowym, a jezeli R2 jest nizszym rodnikiem alkilowym, a Ri atomem chlorowca lub grupa trój¬ fluorometylowa, to R3 nie moze byc nizsza grupa alkanoilowa.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez optycznie czynne pochodne 4-N-acylo-1,3,4,5- -czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzo¬ rze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, aminowa lub nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy, R3 oznacza rodnik acylowy pochodnej kwasu weglowego lub ewentualnie podstawionego alifa¬ tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a R6 oznacza rodnik feny- lowy lub chlorowcofenylowy.

Wszystkie powyzsze zwiazki sa zwiazkami no¬ wymi, wykazujacymi czynnosc uspokajajaco-usmie- rzajaca.

Dzieki znakomitym wlasciwosciom uspokajajaco- -usmierzajacym, niektóre ze znanych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny znalazly szerokie zastosowa¬ nie praktyczne.

Na podstawie badan znanych zwiazków mozna wyciagnac wnioski dotyczace zaleznosci miedzy ich chemiczna budowa, a wlasciwosciami farmakolo¬ gicznymi. Miedzy innymi stwierdzono, ze niezbed¬ nym warunkiem wysokiej aktywnosci jest obecnosc podwójnego wiazania w pozycji 4, 5. Nie posiada¬ jace tego podwójnego wiazania pochodne cztero- wodorowe we wszystkich badaniach farmakologicz¬ nych wykazuja znacznie mniejsza aktywnosc niz odpowiednie zwiazki nienasycone. Dalszy spadek aktywnosci wywoluje wprowadzenie podstawnika w polozenie 4-N-(L.H. Sternbach i inni: Drugs Affecting the Central Nervous System, wydawca A. Burger, 1968, tom 2, strona 237). Powyzsze fak¬ ty wyjasniaja, dlaczego liczba dotychczas zsynte- tyzowanych pochodnych czterowodorbbenzodwuaze- piny jest znacznie mniejsza od liczby zwiazków dwuwodorowych.

Dotychczas opracowano nastepujace sposoby otrzymywania podstawionych w polozeniu 4 po¬ chodnych czterowodoro-l,4-benzodwuazepiny:otrzy- 100 4413 100 441 4 mywanie 1-monopodstawionych i 1,4-dwupodsta- wionych pochodnych czterowodoro-1,4-benzodwu- azepiny na drodze bezposredniego alkilowania 1,4-czterowodorobenzodwuazepiny (J. Med. Chem. 7, 386, 1964 i francuski opis patentowy nr 1339762); otrzymywanie 4-N-podstawionych pochodnych czte¬ rowodoro-l,4^benzodwuazepinonu-2 na drodze roz¬ szerzenia pierscienia odpowiednich pochodnych izochinoliny (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3501474 i holenderskie zgloszenie patentowe nr 69/17320); otrzymywanie pochodnych czterowo- doTO-l,4-benzodwuazepinonu-2 z podstawiona gru¬ pa karbamylowa w polozeniu 4 wedlug japonskiego opisu patentowego nr 48/25199.

Stwierdzono, ze w przeciwienstwie do danych literaturowych, podstawione w polozeniu 4 pochod¬ ne czterowodoro-l,4-benzodwuazepiny o wzorze 1, w którym Rlf R2, R3 i R6 maja wyzej podane zna¬ czenie, wykazuja silne dzialanie farmakologiczne.

W powyzszych zwiazkach Rt imoze byc atomem takiego chlorowca jak fluor, brom lub jod, a ko¬ rzystnie chlor.

Rodnikiem alkilowym R2 moze byc rodnik alki¬ lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, ko¬ rzystnie rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy, n-butylowy, izobutylowy, III rz. butylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy itp. Korzystnym rodnikiem alkilowym R2 jest rodnik metylowy.

R3 moze byc rodnikiem acylowym kwasu weglo¬ wego i róznych jego pochodnych, takich jak fosgen, estry kwasów chlorowcomrówkowych, uretany, ure- idy, semikarbazydy itp. Sposród takich rodników nalezy wymienic grupy chlorowcokarbonylowe (korzystna jest chlorokarbonylowa), tlenokarbony- lowe -pochodne, ewentualnie podstawionych weglo¬ wodorów alifatycznych, cykloalifatycznych lub aro¬ matycznych, grupy aminokarbonylowe, grupy ami- nokarbonylowe podstawione jednym z wyzej wy¬ mienionych rodników weglowodorowych, grupy hydrazynokarbonylowe oraz grupy hydrazynokar- bonylowe podstawione jednym,z wyzej wymienio¬ nych rodników weglowodorowych lub acylowych.

W grupie aminokarbonylowej podstawionej rodni¬ kiem weglowodorowym podstawnik weglowodorowy moze iz sasiadujacym atomem azotu tworzyc piers¬ cien, który moze obejmowac ewentualnie równiez dalszy jeden lub wieksza liczbe heteroatomów, mo¬ ze miec jeden lub wieksza liczbe podstawników lub byc skondensowany z innym pierscieniem.

Korzystnymi pierscieniami utworzonymi przez rodniki weglowodorowe sa 5—7-czlonowe pojedyn¬ cze pierscienie, obejmujace jako dalsze hatero- atomy jeden lub wieksza liczbe atomów azotu, tlenu i/lub siarki. Sposród ewentualnych podstawni¬ ków pierscienia mozna wymienic alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe, grupy kar- bonylowe itp. Szczególnie korzystnymi podstawni¬ kami sa rodniki alkilowe, rodnik fenylowy i grupa karbonylowa. Liczba podstawników pierscienia moze wynosic 0-^3. Jak wyzej wspomniano, piers¬ cienie utworzone przez rodniki weglowodorowe moga byc skondensowane z dalszym pierscieniem, korzystnie z pierscieniem benzenowym. Sposród korzystnych pierscieniowych podstawników przy¬ laczonych do grupy karbonylowej w polozeniu 4 pochodnej benzodwuazepiny nalezy wymienic gru¬ py pirolidyno, piperydyno, piperazyno, 4-metylo- piperazyno, morfolino, 4-(l-metylo-2-keto-5-feny- lo)czterowodoro-l,4-benzodwuazepinyl itp.

R3 moze byc równiez rodnikiem acylowym ali¬ fatycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego.

Sposród rodników acylowych alifatycznych kwa- sów karboksylowych nalezy wymienic rodniki acy- lowe nasyconych kwasów jednokarboksylowych, takich jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, izomeryczne kwasy walerianowe itp. oraz rodniki acylowe nienasyconych kwasów jednokarboksylo- wych, takich jak kwas akrylowy, krotonowy, winy- looctowy, metakrylowy itp. Lancuch rodnika "Weglo¬ wodorowego tych rodników acylowych moze skla¬ dac sie z 1—6 atomów wegla i byc podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników, takich jak atom chlorowca (fluor, chlor, brom lub jod), na jednym lub wiekszej liczbie atomów wegla.

Przykladami tak podstawionych rodników acylo¬ wych sa: chloroacetylowy, 1,2-dwubromopropiony- lowy, trójfluoroacetylowy, 3-chlorobutyrylowy itp.

Sposród dalszych podstawników lancucha weglowo¬ dorowego rodników acylowych nalezy wymienic grupe karbonylowa, aminowa i rodniki arylowe, takie jak fenylowy, dwufenylowy, naftylowy itp.

Fragmentem weglowodorowym rodników acylo¬ wych cykloalifatycznych kwasów karboksylowych moze byc nasycony lub nienasycony jedno- lub wielopierscieniowy rodnik weglowodorowy o 5—20 atomach wegla, ewentualnie podstawiony jednym 55 lub wieksza liczba rodników alkilowych, grup wo¬ dorotlenowych, grup karbonylowych, atomów chlorowca itp. Sposród nich nalezy wymienic rod¬ niki cyklopentanu, cykloheksanu, czterowodoro- naftalenu, mentanu, mentenu i dwupierscieniowych ^0 terpenów, takich jak cemfan, pinan, pinen itp.

Rodnikami acylowymi aromatycznych kwasów karboksylowych moga byc rodniki acylowe kwasu benzoesowego, dwufenylokarboksylowego lub naf- toesowego, ewentualnie podstawionych jednym lub <5 wieksza liczba takich podstawników jak atomy chlorowca, rodniki alkilowe, rodniki alkenylowe, grupy alkoksylowe, nitrowe, aminowe, wodorotle¬ nowe, trójfluorometylowe, cyjanowe, sulfonowe, grupy tio lub grupy karbonylowe. 50 Alifatyczne weglowodorowe fragmenty rodników acylowych R3 moga byc nasycone lub nienasycone.

Do szczególnie korzystnych naleza rodniki alkilowe, alkenylowe lub alkinilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, obejmujacym 1—6 atomów wegla 55 oraz cykloalifatyczne rodniki weglowodorowe, np. wymienione przy okreslaniu Todników acylowych cykloalifatycznych kwasów karboksylowych. Ko¬ rzystnymi aromatycznymi rodnikami weglowodo¬ rowymi sa jedno- lub wielopierscieniowe rodniki •o o 6—14 atomach wegla, takie jak fenylowy, dwu¬ fenylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawione jednym lub wieksza liczba takich samych lub róz¬ nych podstawników, takich jak atom chlorowca, rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy, grupa alko- 65 ksylowa, nitrowa, aminowa, wodorotlenowa, trój-100441 fluorometylowa, cyjanowa, «ullonowa, grupa tio, grupa karbonylowa itp.

Jak wyzej wspomniano, rodnik fenylowy Rs moze byc ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca. Podstawnikiem chlorowcowym moze byc atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a korzyst¬ nym miejscem podstawienia rodnika fenylowego jest polozenie orto.

Rodnikami alkilowymi moga byc przykladowo metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, amylowy, izoamylowy lub izomeryczne rodniki heksylowe. Sposród grup alkoksylowych najkorzystniejsze sa grupy alkoksy- lowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglo¬ wodorowym obejmujacym 1—6 atomów wegla, ta¬ kie jak metoksylowa, etoksylowa, n-propolesylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, III rz. butoksylowa, amyloksylowa, izoamyloksylo- wa lub izomeryczne grupy heksyloksylowe. Sposród rodników alkenylowych nalezy wymienic allilowy, sposród grup aryloksylowych fenoksylowa, dwu- fenyloksylowa i naftoksylowa, a sposród grup aral- koksylowych benzyloksylowa, fenetoksylowa, feny- lopropoksylowa, fenylobutoksylowa, naftylometo- ksylowa, naftyloetoksylowa, naftylopropoksylowa i naftylobutoksylowa. Grupy te moga byc ewentual¬ nie podstawione jednym lub wiejksza liczba pod¬ stawników, takich jak atom chlorowca, rodnik alki¬ lowy, grupa alkoksylowa, trójfluorometylowa, wo¬ dorotlenowa, nitrowa itp.

Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzo¬ rze 1 sa te, w których R! oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R3 oznacza grupe alkoksykar- bonylowa o 1—6 atomach wegla, taka jak etoksy- karbonylowa lub butoksykarbonylowa, grupe aral- koksykarbonylowa, ewentualnie z jednym lub wieksza liczba podstawników, korzystnie grupa chlorowcofenyloalkoksykarbonylowa o 1—6 weglo¬ wym fragmencie alkilowym, taka jak p-chloro- benzoksykarbonylowa, tlenokarbonylowa pochodna nienasyconego cykloalifatycznego weglowodoru o —10 atomach wegla, korzystnie tlenokarbonylo¬ wa pochodna jednopierscieniowego terpenu, taka jak grupa mentyloksykarbonylowa, grupa karba- mylowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem alki¬ lowym o 1—6 atomach wegla, arylowym, aralkilo- wym lub alkiloaralkilowyrm, taka jak metylokar- bamylowa, etylokarbamylowa, butylokarbamylowa, fenylokarbamylowa lub metylobenzylokarbamylo- wa, grupa alkilokarbonylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca, grupa aminowa, chro¬ niona grupa aminowa (taka jak bonyloamidowa) lub rodnikiem arylowym, taka jak rodnik glicylowy, chloroacetylowy, acetykrwy lub fenyloacetylowy, grupa arylokarbonylowa, ewen¬ tualnie podstawiona, korzystnie podstawiona ato¬ mem chlorowca grupa benzoilowa, taka jak grupa o-chlorobenzoilowa lub p-chlorobenzoilowa oraz grupa formylowa.

Szczególnie skuteczne sa zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy, a R3 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1—6 atomach wegla, grupe karbamylowa, ewen¬ tualnie z podstawnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla lub z podstawnikiem metylofenyloalkilowym, grupe alkilokarbonylowa o 1—6 atomach Wegla, grupa chlorowcobenzoilowa lub formylowa. s Jeszcze korzystniejsze sa zwiazki o wzorze 1, w których Rt oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a R3 oznacza grupe karbamylowa ewentualnie podstawiona. io Najkorzystniejsze z powyzszych zwiazków sa te, w których Ri oznacza atom chloru lub grupe nitro¬ wa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R8 oznacza niepodstawiona grupe karbamylowa.

Najaktywniejszym sposród zwiazków o wzorze 1 w jest l-metyto-4-karbamylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5- -czterowodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-z. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R^ R2, Rj i R« maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze *° a) na pochodna l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinonu-2, o wzorze 2 w którym Rly Rj i R« maja wyzej podane znaczenie, dziala sie, korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, ewentualnie otrzymana z odpowiedniego kwasu karboksylowego bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej pochodna tego kwasu o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa, a R* atom wo¬ doru, chlorowca, alifatyczny, cyfeloalifatyczny lub aromatyczny rodnik weglowodorowy, ewentualnie podstawiony lub wodorotlenowa pochodna takiego rodnika, grupe aminowa, grupe aminowa zawiera¬ jaca podstawniki takie jak ewentualnie podstawio¬ na grupa aminowa, rodnik weglowodorowy, wyzej zdefiniowany hub rodnik acylowy i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym. Rlf Rj i R« maja wyzej podane znaczenie, a R* oznacza grupe chlo- rowcokarbonylowa poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem lub amina, a nastepnie zwiazek o wzorze 1, w którym R^ R*, i R« maja znaczenie wyzej podane, 40 a R3 oznacza atom wodoru, ewentualnie alkiluje sie.

Wszystkie zwiazki otrzymane wyzej opisanym Sposobem sa zwiazkami nowymi.

Zwiazki^ wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w sposób opisany w wegierskim opisie patento¬ wym nr-155251.

W zwiazkach o wzorze 3 R4 moze byc atomem wodoru, fluoru, chloru, bromu ltib jodu, rodnikiem alkilowym, alkenylowym lub alkinylowyin O lan¬ cuchu prostym lub rozgalezkihyirii, korzystnie o t—6 atomach wegla, nasyconym k*b aienasywmym - jedno- lub wiclopiertóetiioi^yrttj o 5-^20 atomach wegla w przypadku rodnika cykloalifatycznego i 6—14 atomach wegla w przypadku (rodnika aro- matycznegó. Rodniki' te moga byc ewentualnie jedno lub wielokrotnie jtodstawióne.

Rodniki weglowodorowe i ich podstawniki, jak równiez korzystne rodniki acylowe sa tymi samy¬ mi, co wymienione przy definiowaniu podstawni- 40 ka Ra.

X moze byc atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu lub grupa alkoksylowa o prostym lub rozga¬ lezionym lancuchu weglowodorowym ó 1^?6 ato¬ mach wegla, taka jak grupa metoksylowa, etófcsy- l5 Iowa, n-propksylowa, izopropksylowa, n-butdksy- 45 50100 441 Iowa, izQbutoksylowa, lit rz. butoksylowa, amylo- ksylowa,. izoamyloksylowa lub heksyloksylowa.

Jezeli jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym X jest atomem chlo¬ rowca, a R4 ma wyzej podane znaczenie, to dla zwiekszenia szybkosci reakcji i pelniejszego jej przebiegu korzystna jest obecnosc czynnika wiaza¬ cego kwas. Takim czynnikiem moze byc np. nie¬ organiczna zasada, taka jak tlenek metalu, korzyst¬ nie tlenek metalu z grupy metali ziem alkalicz¬ nych, np. tlenek magnezu, kwasny weglan metalu alkalicznego, taki jak kwasny weglan sodu, weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan potasu, trze¬ ciorzedowa organiczna zasada, taka jak pirydyna lub trzeciorzedowa amina, taka jak trójetyloamina itp. Ilosc czynnika wiazacego kwas moze wahac sie w szerokich granicach lecz korzystne jest uzycie go w ilosci co najmniej równowaznej kwasowi wywiazywanemu w reakcji. Reakcje przeprowadza sie w organicznych rozpuszczalnikach, obojetnych w jej warunkach. Zaleznie od charakterystyki roz¬ puszczalnosci materialów wyjsciowych, rozpuszczal¬ nik moze pelnic role wlasciwego rozpuszczalnika lub nosnika zawiesiny.

Do odpowiednich rozpuszczalników naleza chlo¬ rowcowane weglowodory, takie jak chloroform, czterochlorek wegla, dwuchlorometan, 1-2-dwuchlo- roetan, trójchloroetylen itp., weglowodory aroma¬ tyczne, takie jak benzen lub toluen, dalej aceton, -eter, dioksan, czterowodorofuran, dwumetylofor- mamid, dwumetylosulfotlenek itp. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0—180°C korzystnie w zbli¬ zonej do pokojowej. Czas reakcji zalezy od mate¬ rialów wyjsciowych rozpuszczalnika i temperatury, zwykle zawiera sie w granicach 1—12, a korzystnie 3—6 godzin.

Wedlug korzystnego wariantu roztwór lub za¬ wiesine pochodnej czterowodoro-l,4-benzodwuaze- pinonu-2 o wzorze 2, w którym R1? R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, zadaje sie, w temperaturze pokojowej, w obecnosci nieorganicznego srodka wiazacego kwas, takiego jak tlenek magnezu lub kwasny weglan sodu lub trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina, zwiazkiem o wzorze 3, w którym X korzystnie oznacza atom chloru, a R4 ma wyzej podane znaczenie. Postep reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.

Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna przerabia sie sposobami zaleznymi od natury sub- stratów i produktu koncowego oraz rozpuszczalni¬ ka. Do sposobów takich nalezy np. odsaczenie wytraconych soli i odparowanie do sucha przesaczu.

W sposobie wedlug wynalazku mozna otrzymy¬ wac zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, a R4 ma wyzej podane znaczenie, bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej, np. dzialajac na odpowiedni kwas czynnikiem chlorowcujacym, takim jak pieciochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu itp. Otrzymany halogenek kwasowy mozna mieszac z roztworem zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym . Rj, R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie w obojetnym rozpuszczalniku, ewentualnie zawie¬ rajacym czynnik wiazacy kwas.

Jezeli reagent kwasowy ma podstawnik aminowyr to przed poddaniem go reakcji z czynnikiem chlo¬ rowcujacym nalezy te grupe w konwencjonalny sposób ochronic. Zastosowac mozna grupy ochronne np. typu uretanowego, takie jak Illrz. butoksykar- bonylowa lub benzyloksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona. W takim przypadku w reakcji otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ru R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza rodnik io acylowy zawierajacy jako podstawnik chroniona grupe aminowa.

Grupe ochronna mozna latwo odszczepic w dro¬ dze solwolizy lub wodorolizy. Grupy ochronne od- szczepialne solwolitycznie, takie jak np. acylowe, odszczepia sie za pomoca rozcienczonego kwasu, korzystnie kwasem bromowodorowym w lodowa¬ tym kwasie octowym. Grupy ochronne odszcze- pialne wodorolitycznie korzystnie jest odszczepiac w drodze katalitycznego odwodorniania nad kon- wencjonalnymi katalizatorami tego procesu, ko¬ rzystnie nad katalizatorem palladowym. Reakcje przeprowadza sie w roztworze lub w zawiesinie ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem. Jako rozpuszczalnik lub czynnik rozpraszajacy stosuje sie np. wode, nizszy alifatyczny alkohol, pierscie¬ niowy eter, taki jak dioksan lub czterowodorofuran, eter alifatyczny, dwumetyloformamid itp. lub mie¬ szanine tych rozpuszczalników.

Jezeli jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo- rze 3, w którym X oznacza grupe alkoksylowa, a R4 ma wyzej podane znaczenie, to korzystnie jest prowadzic reakcje w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak aromatyczny weglowodór, np. ben¬ zen, toluen itp. lub ich podstawiona pochodna, np. w chlorowcowanym aromatycznym weglowodorze, takim jak chlorobenzen. Reakcje korzystnie jest prowadzic w podwyzszonej temperaturze, wyno¬ szacej 40—200°C. Czas reakcji jest zalezny od na¬ tury • substratów i rozpuszczalnika, jak równiez 40 temperatury i moze wynosic 1—10 godzin.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu wedlug wynalazku na czterowodoro-1,4- -benzodwuazepinon-2 o wzorze 2 dziala sie zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym X jest grupa alko- 45 ksylowa, a reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorobenzen, w tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika.

Jezeli jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym zarówno R4 jak i Y sa atomami chlorowca, korzystnie chloru, w reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ru R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe chlo¬ rowcokarbonyIowa, korzystnie grupe chlorokarbo- nylowa. Jezeli to jest pozadane, mozna na te zwiaz- 55 ki dzialac amoniakiem lub amina, taka jak pierw¬ szo- lub drugorzedowa amina alifatyczna, amina aralifatyczna, aromatyczna lub cykliczna. Przykla¬ dami takich amin sa: metyloamina, etyloamina, pro- pyloamina, butyloamina itp., benzyloamina, 1-feny- 60 loetyloamina, 2-fenyloetyloamina itp., anilina, 1-naf- tyloamina, 2-naftyloamina itp. oraz.pirolidyna, pipe¬ rydyna, piperazyna, 4-metylopiperazyna, morfoli- na, czterowodoro-1,4-benzodwuazepina i.t.p.

Powyzsza reakcje korzystnie jest prowadzic es w obecnosci czynnika wiazacego kwas. Czynnikiem 509 IM 441 *•* takim moze byc np. nadmiar aminy lub nieorga- . niczna zasada, Jaka jak tlenefc magnezu, kwasny weglan sodu itp.• •,r ~ ::.

Reakcje korzystnie jest prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, chloro-- form,- ^zteT^nloreit weglaj benzeri, unwodnioay metanol itp.; '..--s.'..,,.?,... - --.t-c^i *''*'"¦' ' Jezeli to jest pozadane, kazdy zej zwiazków".--o5 wzorze irw" którym Rx, R3TR6lnaja wyzerpodSne ^naczenieV: a R2 oznacza atom* wodoru, mozni alki¬ lowac, otrzymujac odpowiednia pochodna, w\której b2 oznadza rodnik; alkilowy. *W reakcji tej mozna Stosowac konwencjonalne czjfanifci alkilujace, tafcie jjak halogenki alkjlu, korzenie jodki alkilu lub piarczany dwualkilówe.

! Powyzszy wariant mozna realizowac- np. najpierw przeprowadzajac zwiazek ó 'wzorze 1 w pochodna fc metalem alkalicznym i dzfalajac na tak otrzyma¬ ny zwiazek odiX)Wjiednimrczynnn^iem alkilujacym.

Zwiazek z metalem alkalicznym molzna otrzymac )ip. dzialajac na zwiazek: o "wzorze l,jw którym R2 oznacza atom wodoru, a UJ;" R3 i A maja Jwyzej podane znaczenie,, metalem alkalicznym, wodor¬ kiem metalu alkalicznego lub amidem metalu alkalicznego,- korzyjstnie sodem lub zwiazkiem sodu, w" temperaturze "O^TClPCr w~"óbojetnym TOzptfsz-" czalniku, takim jak dioksan, dwumetyloformamid, Benzen lub toluen; •¦r'J,:>v :^ Przy przerobie mieszaniny reakcyjnej produkt reakcji otrzymuje sfe? zwykle wpostaci krystalicznej.

W przyp&dku otrzymania substancji oleistej, lhozna ja' zwykle bardzo %two doprowadzic do postaci krystalicznej,'stc¥uJac konwencjonalne rozpuszczal¬ niki,' rip. alifatyczne "lub pierscieniowie etery, takie jak cter tfwuetyiowyi dioksan, czterowódorofuran itp.-"' r '^¦¦¦-'\r ¦ :- .:-¦-' - ;- -'.

Jezeli to jest konieczne, zwiazki o wzorze 1, w którym R^ Rg R^ i R$ maja wyzej fcodane zha- czenie, mozna poddac dalszym "operacjom oczysz¬ czania, takim jak Tekrj^taiiizacja.^ M celu uzyc takich rozpuszczalników, jak alifatyczne alkohole--npr/ metanol*'Itib etanol, aromatyczne weglowodory, np. benzen, ketony? np. aceton, ali¬ fatyczne' estry; szczególnie estry kwasów alkano- karbóksyloWych, bp. octan etylu, alifatyczne^ weglo- ^wodófy?* szczególnie5 nasycone alifatyczne weglo¬ wodory o 5^10 atbmsich wegla^ np. heksan, etery, szczególnie etery^dwualkilowe,- np^eter dwufetylo- wy, nasycone etery pierscieniowe, np. cztesowo- dbrotóan oraz acetbnitryl, jak równiez mieszaniny tych- rozpuszczalnikiSw, np. -mieszaniner czterowo- dbrofuranu z heksanem lub mieszanine octanu ety¬ lu z eterem. ¦ "¦¦•¦ - "»"':•¦" •'''•¦ .*¦•:¦¦: - •Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazkFe 'wzorze -1 z wysoka- wydajnoscia i w sta¬ nie umozliwiajacym latwia identyfikacje. Analiza elementarna otrzymanych substancji daje wyniki zgdGfie^^wa^tosciatti^ teoretyeznyml. ^ -l ;> +¦V? zileitnoscf od te£6; czy substrat reakcji o wza- rlse '2- iest Tacelifttteni; «zy > zwiazkiem optycznie cGzynhjm, ic%tó«z-*!Ono(Jwy ^fcoflukt o wzors&e 1 ^rzymuje: sie ^ postaci racematu* luk w.postaci optycznie czynnej, -i.-.-.".... . . . - - -PDdstirwi<»»^>r pc&ozehiu 4* ^pochiidne^S^iA- ^c^t&OT^oro^R-l^^enzc^w^iazfepi^ . wyka¬ zuja znakomita czynnosc uspokajajaco-usmierzaja- ca. Najcenniejszym przedstawicielem tych zwiaz¬ ków jest l-^etylo-4-karbamylo-5-fenylo-7-cnlóro- -1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2. s Zwiazki otrzymane sposot^m-wetihtg-wynalazku: ; poddano badaniom farmakologicznym, w których; I jako zwierzeta doswiadczalne stosowano myszy, | CFLP obu plci o wadze 18—22 g. W badaniach; : skriningowyclfzwiazki wprowadzano dóotfzewnó"wci io . na godzine przed plze&tewadzeniem :j>rdby;:[Na}-i | aktywniejszy ze zwiazków, l-metylo-4-karbamylo-! ; -5-fenylo-7-chloro-^,tf,ff^fe^ zodwuazepinon-2 i zwiazki porównawcze (Diazepam i Chlorodiazepoxidef ^wfcrowa^attc>^tóuStftie,<: m ; godzine przed przeprowadzeniem próby.

Badanie czynnosci praeMwliotiwtllstJneJ " **:'rj-^ , 1) Pierwsza serie badan przeprowadzono sposo-j bem Everetta i Riohardsa (Everett G.M., Ricfeard^ i R.K.: J. Pharm. Exp. Ther. B^2*A^: .B&<&mjx$ badaniom zwierzeciom wprowadzono podskórnie) metrazol, w dawce 1$5, mg/kg? Po, uplywie godzjnyj przeliczono zwierzeta nie ulegle kurczom stalymj prostownika i zwierzeta, które przezyly^prój^e, tyje-f todami analizy statystycznej orDliczono z tych" da-| .nycJtt wartojsci EDgo.._ _ .., ' _^ ! 2) Sposobem Swinyarda i innych (Swinyard E.A., Brc>wn W,C>:Goodpan L.S.: J. £luu5q3fc$ei' lftSr|)^» 1952) poddano zwierzeta maksymalneinu^ ^>d^c<^wi jo elekirawstrzasowen^u (^P0 .Hz> 30;y, Q,2;sak),x^^ko wskaznik ochronny zwierzat przyjecJi>raj^b skvjr^ czowego wyprostu tylnej, konczyny -.£pq podanj^ bodzca. .. .. . ,r ¦¦ •,¦.¦-.-!¦ ...-,-,-. ^ ..- r.^i-^^ Czynnosc aotygonrizuóaca skurcz *tirctoiinowyj 3| Kurcze stale prostownika wywolywano dootrzew^- nowym podaniem strychniny >ife. <£awce ± m&kg (Kerley T.L., Richar(fe^Ai€k/rBcgieyr^.WL^AWen B:E. i Weaverx^k€.: J. PharmacoL££xp. JEhefe J32, 360, 1961). .•¦ -y,,^:, ¦¦,?¦..¦ :.?:.¦-.'.¦ ^^>;r ,:rK' ;3^'", ^ Badanie bezladu ruchowego miesni i ataksjfu i a) Pnfea . n ^otyracanym •pretem;/ badania; jpfte- ptowadeono : sposobem. o-Kinliardfe i Carl« >^antt J,-PharmacalrrExp.. Ther.:121; 854, 195^ Zwierzat* kontrolne .-utrzymywaly*..sie* w ciagu /i^O,.'«ekuspa 45 precie obracanym zzszybkoscia w 12 obr&tów fna>&n&> nute. Wartosci ED^^ibliczonarz proceiitu> zwieraiat spadajacych z pretu wvczasie krótsz>«n od 1^0i#sefc. b): Próba trakcyina: feadariiar przeprawad^onc*'spo¬ sobem Theobalda ic^innych (Archv Int PfraTmacp* :0 dyri. 146, 560, l«64>;(r3adane aiwietzAta lahfleafcczanó na poziomym preciew taki spas^ty^bylilKi^sf tene objacl go bbiesmai pj^^fmimi^k^csr>w^mi. >Zwieraata kontrolne obejmowaly prei> l&leayrA ton&ynaati w czasie nie dluzszym ni? 5 sek. Wartoschr^BBjp ^5 obliczono z procentu zwierzat reagujacych nega¬ tywnie. .': > *•¦¦ H -•/* a ".; Badanie ciymiosei wzmaenianta narkazy'¦¦:»; r. / Jak wiactómo, watroba .nie metabolizuje t>arbi- ¦turanu-gydu -(Ebert A.G.r ^m^GJLWy^Miya- 3US.; >|0 Bioc^em.; Phajmacol 1^, 2161, 1964). W.godzine p<^ | wprowadzeniu badanego zwiazku, w raznych daw| ¦ kach^ Boptrzewnowó j^Sdawanó zwierzetom barbi| itur|rf sodu % dawce' 100 mg/kg. Wartosci ED^ !bad^|i^ch zWi^zlców obliczano z iirocentu ^zwierzat % '^l^^^S^ (zwferzeta Kontrolne, któryni ^^Sy^kho100441 11 Wlasciwosci farmakologiczne l-metylo-4 -dwuazepinonu-2 lt Tablica l. -karbamylo-5-fenylo-7-chk>ro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-1,4 • i zwiazków porównawczych f Próba Czynnosc przeciwmetrazolowa 1 ezynnosc przeciwelektrowstrzasowa czynnosc przeciwstrychninowa próba z obracanym pretem próba trakcyjna czynnosc wzmacniania narkozy zanik refleksu równowazacego ostra toksycznosc (LD*) EDio mg/kg doustnie Diazepam (a,75 8,29 (5,97-40,98) ,71 ' 3,1 (1,81—^2) 4,4 (3,2—5,7) 3.9 (1,7-6,1) 238 (193,9—275,3) 815 H (granice ufnosci 95%) | ChlofOdiazepoxide %A1 (1,06-^41) 23,5 ^5,9-34,3) 2a,4 1%2 31,2 (7,53—52>55) M (4,41^11,53) 435,6 (327,2—511,7) 850" <691—4040) Zwiazek „A** fy66 (0,26—0,93) 19>3 (13^—25,5) 26,0 - 6,7 (5,5—11,7) 26,9 (16,4—41,7) 8 8 (4,0-^13,2) 1400 1678 (1516—2564) Jedynie barbituran sodu, w takiej samej dawce, nie usypialy).

Czynnosc wzmacniania narkozy heksobarbitalo¬ wej oznaczano sposobem Ruemkego i innych (Arch. Int. Pharmacodyn. 146, 10, 1963) wprowa¬ dzajac myszom haksobarbital w dawce 60 mg&g do zyly ogonowej w godzine po podaniu badanego zwiazku. Zmiane czasu snu wyrazano w procen¬ tach wartosci kontrolnej.

Badanie estrej toksycznosci Badania przeprowadzono w temperaturze poko¬ jowej (24°C), liczac zwierzeta padle w ciagu ty¬ godnia.

Dano farmakologiczne l-metylo-4-karbamylo-5- -fanylo^7^hloro-lA4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuaiepinonu~2 (zwiazek „A"), oznaczone w po¬ wyzszych próbach, przedstawiono w tablicy 1. Dla celów porównawczych przedstawiono w niej rów¬ niez odpowiednia dane zwiazków porównawczych (Diazepam i Chlorodiazepoxide).

Jak wynika z danych przedstawionych w tabli¬ cy t, czynnosc przeciwskurczowa l-metyk)-4-kar- hamyic^S^fenylo^-ch^m-lA4,5-czAexowodoro - 2H - *M-bttaedwuazapinonu*l, nowego zwiazku wytwo- nanege sposobem wedlug wynalazku, jest prak- tyeanie identyczna z wykazywana przez Diazepam, natomiast czynnosc odprezania miesni i uspokaja- Tablica 2.

Wartosci stosunku dawek wyrazonych w ED* wy¬ wolujacych rózne efekty farmakologiczne llUI —'1 »-'l" '¦ «¦ ¦» ¦¦ [ Zwiazek I Diazepam 1 Chlorodiazepozide [ Zwiazek „A" , w 4,3 4,9 ,2 mmmmm —r^~ 7,8 , n.8 39,4 (3) 6.2 1,3 13,3 36 40 45 50 •5 nia nowy zwiazek wykazuje jedynie w wiekszych dawkach. Czynnosc nowego zwiazku jest bardziej zblizona do czynnosci Chlorodiazepoxidu niz do czynnosci Diazepamu, natomiast stosunek dawek wywolujacych zanik koordynacji miesni, odpreze¬ nia miesni i wzmocnienie narkozy do dawek wy¬ wolujacych czynnosc przeciwskurczowa jest w przy¬ padku nowego zwiazku znacznie korzystniejszy niz dla substancji porównawczych. Wartosci stosunków powyzszych dawek zestawiono w tablicy 2. (1) EDso w próbie z obracanym pretam; EDL, czynnosci przeciwmetrazolowej (2) EDW czynnosci przeciwgtrychninowej: ED* czynnosci przeciwmetrazolowej (3) ED» w próbie wzmacniania narkozy: EDK czynnosci przeciwmetrazolowej Podsumowujac, czynnosc przeciwskurczowa 1-me- tylo^-karbamyk)-'5'fenylo-7*chloro-l,3,4l5-czterowo- doro-2H«l,4-berrzodwuazepinonu-2 jest identyczna z wykazywana przez Diazepam, natomiast jego dzialanie uspokajajace i zmmejszajace naprezenie miesni jest znacznie mniejsze i korzystniejszy jest wskaznik terapeutyczny. Jednorazowa dawka no¬ wego zwiazku wielkosci 5 mg/kg chroni 50Vt zwie¬ rzat przeciw skurczowi metrazodowemu, nawet po uplywie 7 godzin od wprowadzenia.

Wlasciwosci farmakologiczne niektórych innych 4-N-podstawionych pochodnych 1,4-benaodwuazepi- nonu-2-oznaczone w wyzej opisanych próbach, zestawiono w tablicy 3.

Niektóre ze zwiazków wedlug wynalazku wyka¬ zuja nieco slabsza czynnosc przeciwmetrazolowa niz Chlorodiazepoxide, jednakowoz, w przeciwien¬ stwie do Diazeparou, nie wykasuja lub wykazuja jedynie nieznaczna czynnosc uspokajajaca lub czynnosc rozprezania miesni.

Efektywna dawka zwiazków wedlug wynalazku wynosi zwykle 2—86 mg, korzystnie 2,5—15 mg13 100441 14 Wlasciwosci farmakologiczne Tablica 3. 4-N-podstawionych pochodnych l,4-benzodwuazepinonu-2.

Zwiazek (nr przykladu) XI XIII XIV XV XVI XVIII XXIV XXVIII | XXXI XXXIII LV LVI Czynnosc przeciwmetra- lozowa * ED50 * 12,5 4,9 19,5 4,1 14,0 13,5 7,0 14,0 3,4 1,65 2,2 Czynnosc przeciwelektro- wstrzasowa EDM 14*0 14,0 14,0 14,0 ,0 8,4 Próba z obra¬ canym pretem 13,5 23 7,0 13,0 "Wzmocnienie dzialania heksabarbitalu ! •/• 168 89 75 98 104 77 , 98 125 85 110 368 112 LDW dootrzewnowa >1600 866,6 936 >500 800 320 271,1 312,4 > 1600 687,6 611.2 861,2 Uwaga: dawki wyrazono w mg/kg dziennie. Ta ilosc czynnego skladnika moze byc wprowadzona w dawce jednorazowej lub podzielo¬ na na kilka porcji. Rzeczywista dawke nalezy kaz¬ dorazowo okreslic na podstawie zapotrzebowania pacjenta i doswiadczenia lekarza, zgodnie z typem 30 i ostroscia zaburzen. Wynalazek w zadnym przy¬ padku nie jest ograniczony wyzej podanymi daw¬ kami.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Rlf R2, R3 i R« maja wyzej podane znaczenie, mozna formowac 95 w preparaty farmaceutyczne do stosowan do¬ ustnych, dojelitowych lub pozajelitowych, stosujac w tym celu konwencjonalne, nietoksyczne, obo¬ jetne, stale lub ciekle nosniki i/lub substancje pomocnicze. Farmaceutyczne preparaty moga za- 40 wierac jeden lub wieksza liczbe zwiazków o wzo¬ rze 1 lub zwiazki o wzorze 1 w polaczeniu z inny¬ mi farmaceutycznie czynnymi substancjami. Jako nosniki mozna stosowac np. wode, zelatyne, lakto¬ ze, skrobie, pektyny, stearynian magnezu, kwas 45 stearowy, talk, ol^je roslinne, takie jak olej ara- - chidowy, oliwkowy itp., gume arabska, glikole po- lialkilenowe, wazeline itp. Czynne skladniki moga byc formulowane w preparaty o postaci stalej, takie jak tabletki, pastylki, drazetki, kapsulki, pi- 50 gulki itp. lub cieklej, np. w oleiste lub wodne zawiesiny, emulsje, syropy, kapsulki z miekkiej zelatyny, wodne lub oleiste zawiesiny lub roztwory do injekcji. Ilosc stalego nosnika moze wahac sie w szerokich granicach. Korzystna iloscia stalego 55 nosnika w pojedynczej dawce jest 0,025 do 1 g.

Preparaty moga ewentualnie zawierac inne zwykle stosowane w farmacji materialy pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, utrwalajace, zwilzajace lub emulgujace, sole do korekcji cisnienia osmo- eo tycznego, bufory, srodki zapachowe, substancje aromatyczne itp.

Farmaceutyczne preparaty moga byc sporzadza¬ ne konwencjonalnymi sposobami, takimi jak prze¬ siewanie, mieszanie, granulacja, sprasowywanie w i/lub rozpuszczanie. Jezeli to jest konieczne, pre¬ paraty moga byc poddawane dalszej obróbce far¬ maceutycznej (np. sterylizacji).

Wynalazek jest zilustrowany ponizej proedata- wionymi, nie ograniczajacymi jego zakresu, przy¬ kladami.

Stopien czystosci wytworzonych substancji ozna¬ czono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.

Wartosci R* oznaczano na plytach pokrytych zelem krzemionkowym „C" wedlug Stahla, produkcji firmy Merck, stosujac jako faze rozwijajaca jeden z nastepujacych ukladów: (1) n-heksan/octan etylu/ /chloroform (1 :4:8), (2) n-heksan/kwais octowy/chlo¬ roform (1:1:8), (3) chloroform/metanol (9:1)"i (4) metanol. Chromatogramy wywolywano za* pomoca chloru i tolidyny. Temperature topnienia oznaczano za pomoca aparatu typu dr Tottoli (wartosci podane w przykladach sa wartosciami nie korygowanymi).

W pewnych przypadkach przeprowadzono badania strukturalne za pomoca spektroskopii w podczer¬ wieni, spektroskopii magnetycznego rezonansu ja¬ drowego lub spektroskopii masowej.

?Przyklad I. l-metyto-4-etoksykarbonylo-5-fe- nylo - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo* dwuazepinon-2 Do roztworu 5,73 g (0,02 mola) l-metylo-5-fenylo* - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-1,4-benzodwuaze- pinonu-2 w 30 ml chloroformu dodaje sie kolejno 2,8 ml {0,02 mola) trójetyloaminy i roztwór 2 ml chloromrówczanu etylu w 10 ml chloroformu, mie¬ szajac roztwór w temperaturze pokojowej. W ciagu dalszych 3 godzin kontynuuje sie mieszanie, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,4 mol (0,01 mola) trójetyloaminy i roztwór 1 ml chloro¬ mrówczanu etylu w 5 ml chloroformu. Calosc mie, sza sie w ciagu dalszych 2 godzin, po czym odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 6,7 g (wydajnosc 92,5f/«) krystalicznego l-metylo-4-etofcsykarbonylo-5*feny-1ÓU441 16 lo - 7 - chloro-l,3,4,5-ezterowodoro-2H-l,4-benzodwu- azepincnu-2 o temperaturze' topnienia 173—174°"C, R* = 0,5.

¦ Analiza elementarna; wartosci pbliczone dla C19H19O^N2Cl (ciezar czasteczkowy 358,84); C 63,6%, H 5,3%, N 7,8%,; wartosci: .:znalezione: C 63,5%, H 5,5%, N 7,9%, ! W podobny sposób, z odpowiednich substratów, ptrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach II—VI.

I Przyklad II. j4-etoksykarbonylo-5-fenylo-7-ni- tro-1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2.

| Wydajnosc 75%, temperatura topnienia 130—132°C z .etanolu), rJ = 0,3 wartosci obliczone „dla ;{po przekrystalizowaniu i Analiza PisH elementarna; i7PfcN3 (ciezar: czasteczkowy 355,36): C 60,8%, JH 4,8%, N 11,8%| wartosci znalezione; C 60,9%, |H 5,3%, N 11,7%. ; Przyklad III. l-metylo-4-IIIrz.butoksykarbo- nylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- -benzodwuazepinon-2 ._._.._._.„ Wydajnosc 90%, temperatura topnienia 177— —178°C, (po przekrystalizowaniu z etanolu, r\ = 0,05 Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C24H.:0O3NvCl2 (ciezar czasteczkowy 455,36; C 63,3%, H 6,0%, N 7,2%, wartosci znalezione: C 65,2%, H 5,0%, N 6,4%.

'Przyklad IV. 4-IIIrz. butoksykarboriylo-5-fe- nylo-7-nitro-l,3,4,5-czterowodorO-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 Wydajnosc 65,2%, temperatura topnienia 138— —139°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), Rf = 0,5 """'Analiza' elementarna; wartosci obliczone dla e,0H21C>5N3 (ciezar czasteczkowy 383,41): C 62,7%, H 5,5%; N 11,0%, wartosci znalezione: C 63,2%, H 5,8%, N 10,7%! Przyklad V. l-metylo-4-p-chlorobenzoksykar- bonylo _ 5 - fenylo-7-chloro-1,3,4,5-czterowodoro-2H- -l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 82,3%, temperatura topnienia 153— —154°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), e\¦. = 0,6 Analiza elementarna; wartosci . obliczone dla C^HaoLNaClz (ciezar czasteczkowy 45.5,36; C 6.3,3%, H' 4,4%, N. 6,1%, wartosci znalezione: C 63,3%, H 5,0%,' N 6,4%, . . \ /Pr z y k l a d VI. 4-p-chlorobenzoksykarbonylOT5- - fenylo - 7-nitro-l,3r4J5Tczterowodoro-2H-14-benzo- dwuazepinon-2 ......

Wydajnosc 67,8%,. temperatura topnienia 203— 1= 0,5 dla —205°Ct(po .przekrystalizowaniu z etanolu), Rf : Analiza elementarna;, wartosci obliczone C23H1805N^C1 (ciezar czasteczkowy 451,88): C 61,2%, H 4,0%, N .9,1%, wartosci znalezione: C 61,5%, H 4,1%, N 9,1%.

P i; z y.k Jad VII. l-metylo-4-mentyloksykarbo- r nylo -5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-1,4- .-benzodwuazepinon-2 Do roztworu, 1,34 g (0,005 mola) l-metylo-5-feny- lo - 7-chloro-l,3,4,5-cz,terowodoro-2H-l,4-benzodwu- azepinonu-2 w 20 ml acetonu dodaje sie 0,2 ,g tlen¬ ku magnezu i 1,21 g (0,0055 mola) chlorku mentylo- ksykarbonylu i calosc :miesza w ciagu nocy. Na¬ stepnego dnia do mieszaniny dodaje sie wegla, przesacza zawiesine, a przesacz odparowuje do su- 40 cha. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu, roztwór wytrzasa z trzema porcjami po 5 ml 0,1 n kwasu solnego, faze organiczna przemywa woda do odczynu obojetnego, a nastepnie suszy nadsiarczanem sodu. Przesacz po odsaczeniu czynnika suszacego odparowuje sie. Pozostalosc po odparowaniu miesza sie z heksanem, po czym od¬ sacza czesci nierozpuszczone, uzyskujac 0,82 g 1-me¬ tylo -\ - mentyloksykarbonylo - 5-fenylo-7-chloro- -ljS^S-czterowodoro-^HrM-benzodwuazepinonu-So temperaturze topnienia . 144—144,5°C. Otrzymana1 substancje przekrystalizowuje sie z mieszaniny eta¬ nolu z woda. rE = 0,8, - W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach VIII i IX. ;: Przyklad VIII. l-metylo-4-mentyloksykarbo- nylo - 5 - fenylo-7-nitro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4 - -benzodwuazepinon-2 Reakcje przeprowadza sie w bezwodnym cztero- wodorofuranie. Wydajnosc 39%, temperatura top¬ nienia 206—207°C (po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu), Rf = 0,75. ¦¦" ¦ Przyklad IX. 4-mentyloksykarbonylo-5-feny- lo - 7 - chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzOdwu- azepinon-2 Reakcje przeprowadza sie w acetonie. Wydajnosc 57%,' temperatura topnienia 220—222DC, R* —0,8.

Przyklad X. l-metylo-4-aminoacetylo-5-feny- lo - 7 - chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 W 27 ml suchego eteru zawiesza sie 2,8 g (13,4 mmola) benzoksykarbonyloglicyny, oziebia zawiesi¬ ne do 0°C i porcjami dodaje do niej 3 g (15 mmoli) pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu minut, a do otrzymanego roztworu wkrapla roz¬ twór 2,86 g (10 mmoli) l-metylo-5-fenylo-7-chloro- -1,3,4,5 - czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu - 2 w 15 ml suchego czterowodorofuranu, zawierajacy 9 ml trójetyloaminy. Calosc miesza sie w ciagu 6 godzin w lazni lodowej, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu a roztwór przemywa kolejno trzema 50 ml por¬ cjami .wody, 50 ml roztworu kwasnego weglanu sodu i ponownie woda, suszy i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Oleista pozosta¬ losc zalewa sie eterem, pod którym ulega ona zesta¬ leniu. Wydajnosc 4,28 g (90%). Otrzymany 1-mety- lo-4-(N-benzoksykarbonylo)aminoacetylo-5-fenylo-7- - chloro-1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepi- nonu-2 po przekrystalizowaniu z. etanolu topnieje w 158—160°C R* = 0,60.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C,6H2404N3C1 (ciezar czasteczkowy 477,9.3):. C 65,2%, H 5,1%, N 8,8%, wartosci znalezione:, C 65,5%, H 4,9°/or N 0,9%.

Do 4,24 g (8,9 mmola) powyzszej substancji wle¬ wa sie 21 ml 5 n- roztworu kwasu bromowodoro- wego w lodowatym kwasie octowym i calosc mie¬ sza w ciagu 0,5 godzin w temperaturze pokojowej.

.Nastepnie do roztworu wlewa sie 60 min suchego eteru i odsacza wytracony bromowodorek.-Uzyska¬ ny produkt rozpuszcza sie w 10 ml wody, a roztwór100 441 17 18 alkalizuje stezonym amoniakiem do pH 8. Wytra¬ cone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje z 6 ml benzenu. Otrzymuje sie 2,44 g (79,6%) l-metylo-4-aminoacetylo-5-fenylo-7- - chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepi- nonu-2 o temperaturze topnienia 158—160°C.

Rf = 0,3.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H1802N3C1 (ciezar czasteczkowy 343,81): C 62,8%>, H 5,3%, N 12,25%, wartosci znalezione: C 62,8%, H 5,3%, N 12,3%.

Przyklad XI. l-metylo-4-chloroacetylo-5-fe- nylo - 7 - chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2 Do roztworu 2,87 g (0,01 mola) l-metylo-5-fenylo- - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuaze- pinonu-2 w 30 ml chloroformu dodaje sie 3 g tlen¬ ku magnezu, a nastepnie, silnie mieszajac, roztwór 1,2 ml (0,018 mola) chlorku chloroactylu w 4 ml chloroformu. Po 3 godzinach mieszania w tempera¬ turze pokojowej odsacza sie sól magnezowa, prze¬ mywa 20 ml chloroformu, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu, otrzymujac 2,68 g (81,4%) l-metylo-4-chloro- acetylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro - 2H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnie¬ nia 197—200°C. R? = 0,5.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H1602N2C12 (ciezar czasteczkowy 365,24): C 59,75%, H 4,4%, N 7,65%, wartosci znalezione: C 59,7%, H 3,9%, N 7,7%.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów. otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach XII—XVI.

Przyklad XII. l-metylo-4-acetylo-5-fenylo-7- - chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepi- non-2 Wydajnosc 74,5%, temperatura topnienia 201— —203°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), Rf = 0,45.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H1702N2C1 (ciezar czasteczkowy 328,79): C 65,7%, H 5,2%, N 8,5%, wartosci znalezione: C 65,4%, H 5,2%, 8,5%.

Przyklad XIII. 4-acetylo-5-fenylo-7-nitro- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 98%, temperatura topnienia 258— —260°C (po przekrystalizowaniu z acetonitrylu), R? = 0,45.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H1504N3 (ciezar czasteczkowy 325,31): C 62,7%, H 4,6%, N 12,95%, wartosci znalezione: C 62,6%, H 4,7%, N 12,75%.

Przyklad XIV. l-metylo-4-fenyloacetylo-5-fe- nylo - 7 - chloro - l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo - dwuazepinon-2 Wydajnosc 94,7%, temperatura topnienia 228— —231°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), Rf — 0,8.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C24H2102N2C1 (ciezar czasteczkowy 404,88): C 71,25%, H 5,2%, N 6,9%, wartosci znalezione: C 71,25%, H 5,4%, N 6,9%.

Pr z y k lad XV: l-metylo-4- -5 - fenylo-7-chloro-.1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinon-2 Wydajnosc 88%, temperatura topnienia 250—253°C (po przekrystalizowaniu z acetonitrylu), Rf = 0,8.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C23H1802N2C12 (ciezar czasteczkowy 425,30): C 64,95%, H 4,3%, N 6,6%, wartosci znalezione: C 64,95%, H 3,7%, N 6,5%.

Przyklad XVI. l-metylo-4-(p-chloro)benzoilo- - 5 -fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinon-2 Wydajnosc 96,5%, temperatura topnienia 238— —240°C (po przekrystalizowaniu z acetonitrylu), Rf = 0,8.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C28H1802N2C1, (ciezar czasteczkowy 425,30): C 64,95%, H 4,3%, N 6,6%, wartosci znalezione: C 64,74%, H 4,3%, N 6,7%.

Przyklad XVII. l^metylo-4-formylo-5-fenylo- - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuaze- pinon-2 Do roztworu 1,4 g (5 mmoli) l-metylo-5-fenylo-7- - chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepi- nonu-2 w 5 ml chlorobenzenu dodaje sie 6 ml mrówczanu etylu i calosc utrzymuje w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a oleista pozostalosc zestala do¬ datkiem 20 ml suchego eteru. Otrzymuje sie 108 g (68,6%) l-metylo-4-formylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5- -czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 167—169°C. Po przekrystalizo¬ waniu produktu z etanolu temperatura topnienia nie ulega zmianie. Rf = 0,5.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H1502N2C1 (ciezar czasteczkowy 314,76): C 64,8%, H 4,8%, N 8,9%, wartosci znalezione: C 63,0%, H 5,9%, N 8,9%.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach XVIII i XIX.

Przyklad XVIII. 4-formylo-5-fenylo-7-nitro- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 90,7%, temperatura topnienia 258— —261°C (po przekrystalizowaniu z acetonu), Rf = 0,4.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C16H1304N3 (ciezar czasteczkowy 311,29): C 61,7%, H 4,2%, N 13,5%, wartosci znalezione: C 62,0%, H 4,2%, N 13,3%.

Przyklad XIX. 4-formylo-5-fenylo-7-amino- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 67,5%, temperatura topnienia 239— —241°C (po przekrystalizowaniu z 95% etanolu), Rf = 0,5.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci6H1502N3 (ciezar czasteczkowy 281,32): C 68,31%, H 5,37%, N 14,94%, wartosci znalezione: C 68,00%, H 4,95%, N 14,65%.

Zwiazki scharakteryzowane w przykladach XX— —XXV otrzymuje sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie XI.

Przyklad XX. l-metylo-4-akryloilo-5-fenylo- -7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4,-benzodwuaze- pinon-2 so 40 45 50 55 6019 106441 26 Wydajnosc 85,^/#, temperatura topnienia 169— —171°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), Rj = 0,75.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C19H1702N2C1 (ciezar czasteczkowy 340,81): C 66,96%, H 5,03%, N 8,22%), wartosci znalezione: C 67,26%, H 5,09%, N 8,49%.

Przyklad XXI. 4-akryloilo-5*fenylo-7-nitro- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 72,6%, temperatura topnienia 225— —227°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), rJ = ojo.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H1504N3 (ciezar czasteczkowy 337,34): C 64,09%, H 4,48%, N 12,46%, wartosci znalezione: C 64,25%, N 12,32%.

Przyklad XXII. 4-cyklopentylokarbonylo-5- -ienylo - 7 - nitro-1,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2 Wydajnosc 80,0%, temperatura topnienia 248— —251°C z rozkladem (po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu). R? = 0,66.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C2iH2iN304 (ciezar czasteczkowy 379,42): C 66,48%, H 5,58%, N 11,08%, wartosci znalezione: C 66,50%, H 5,221%, N 10,84%.

Przyklad XXIII, l-metylo-4-cyklopentylokar- bonylo - 5 - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H- -l,4-.benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 80,0%, temperatura topnienia 229— —232°C z rozkladem (po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu), R? = 0,78.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C22H23O2N2CI (ciezar czasteczkowy 282,89): C 69,01%, H 6,06%, N 7,32%, wartosci znalezione: C 68,68%, H 5,75%, N 7,30%.

Przyklad XXIV. l-metylo-4-cykloheksylokar- bonylo - 5 - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H- -l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 74,7%, temperatura topnienia 189— —191°C {po przekrystalizowaniu z etanolu), Rj = 0,75.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CiaHzsOsNjCl (ciezar czasteczkowy 396,92): C 69,60%, H 6,25%, N 7,06%, wartosci znalezione: C 70,00%, H 6,20%, N 7,18%.

Przyklad XXV. 4-cykloheksylokarbonylo-5- -fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterOwodoro-2H-1,4,-benzo- dwuazepinon-2 Wydajnosc 70>0%, temperatura topnienia 181— —183°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), rJ = 030.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C22H2302N2C1 (ciezar czasteczkowy 382,88): C 69,01%, H 6,06%, ;N 7,32%, wartosci znalezione: C 69,35%, H 5,85%, N 7,04%.

Przyklad XXVI. l-metylo-4-karbamylo-5-fe- nylo - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2 W 2 ml bezwodnego metanolu rozpuszcza sie 0,16 g (6,85 mmola) metalicznego sodu, a do roz¬ tworu dodaje, mieszajac, w temperaturze pokojo¬ wej, zawiesine 0,9 g (2,86 mmola) 4-karbamylo-5- - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 w 50 ml bezwodnego metanolu.

Zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut w tempera*- turze pokojowej, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 9 ml dwumetyloformamidu, a do roztworu dodaje, mieszajac, w temperaturze poko¬ jowej, 0,48 ml jodku metylu. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin, a nastepnie rozciencza 50 ml wody i ekstrahuje trzema porcjami po 10 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodu, przesacza, a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,85 g pozostalosci, która przekrystali- zowuje sie z etanolu. Przekrystalizówany 1-metylo- -4 - karbamylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodor ro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 topnieje w 217-r- —220°C. Wydajnosc 0,75 g (79,5%).

Przyklad XXVII. l-metylo-4-U-morfolino)kac- bonylo - 5 - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodOro-2H- -l,4-benzodwuazepinon-2 Do zawiesiny 1,7 g (4,8 mola) l-metylo-4-chloro- karbonylo - 5 - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro- -2H-l,4^benzodwuazepinonu-2 w 5 ml metanolu do¬ daje sie 1 ml morfoliny i calosc miesza w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Do klarownego roztworu powoli dodaje sie, chlodzac, 25 ml wody.

Wydzielona substancje odsacza sie, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 1,78 g (89%) l-metylo-4-(l-morfolino)karbonylO- -5 - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinonu-1 o temperaturze topnienia 184— —185°C, Rj = 0,45.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach XXVIII—XXX.

Przyklad XXVIII. l-metylo-4-(H?iperydyno) karbonylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro- ro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 Wydajnosc 87,5%, temperatura topnienia 136,5— —137°C (po przekrystalizowaniu z 95% etanolu), B.\ = 0,68.

Przyklad XXIX. l-metylo-4-(4-metylo-l-pipe- rydyno)karbonylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-cztero- wodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 45 Wydajnosc 95,7%, temperatura topnienia 240,5— —242°C (po przekrystalizowaniu # z acetonitrylu), R\ = 0,53.

Przyklad XXX. l-metylo-4-hydrazynokarbo- nylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- 50 -benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 87%, temperatura topnienia 187— —189°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny ben¬ zenu z chloroformem), R* = 0,19.

Przyklad XXXI. Keton dwu-4-(l-metylo-2- - keto - 5-fenylo-7-chloro)-l,3,4,5-czterowodoro-2H- - l,4-«benzodwuazepinon-2 Do roztworu 0,8 g (2,29 mmoU) lnmetylo-4-chlo- rokarbonylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro- 60 -2H-l,4-benzodwuazepinononu-2 w 10 ml chlorofor¬ mu dodaje sie 1 g l-metylo-5-fenyk>-7-chloro- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 i 1 g tlenku magnezu, po czym calosc miesza w cia¬ gu nocy w temperaturze 40°C. Nastepnie odsacza u sie nieorganiczne sole, przemywa je 10 ml- chloro- 55100 441 21 22 formu, a chloroformowy roztwór miesza z 10 ml 2 n kwasu solnego. Wytraca sie chlorowodorek nie przereagowanej zasady. Sól odsacza sie, a przesacz przemywa 5 ml 2,5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i woda. Chloroformowy roztwór su¬ szy sie i odparowuje, a pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 0,91 g (wydajnosc 66,2%) ketonu dwu-4-(l-metylo-2-keto- -5-fenylo-7-chloro)-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-ben^ zodwuazepinylowego o temperaturze topnienia 263—266°C, R^ = 0,71.

Przyklad XXXII. 4-chlorokarbonylo-5-fenylo- -7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4Hbenzodwuaze- pinon-2 Do zawiesiny 1,36 g (5 mmoli) 5-fenylo-7-chloro- -l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu - 2 w 60 ml bezwodnego benzenu dodaje sie 0,84 g suchego, stalego kwasnego weglanu sodu i 15 ml °/© roztworu fosgenu w benzenie. Calosc miesza sie w ciagu godziny w 10—15°C, a nastepnie w cia¬ gu nocy w temperaturze pokojowej. Nieorganiczne sole odsacza sie i przemywa 50 ml acetonu. Faze organiczna odparowuje sie, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 1,08 g (wy¬ dajnosc 64,5%) 4-chlorokarbonylo-5-fenylo-7-chlo- ro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 181—184°C, B.\ = 0,82.

W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach XXXIII—XXXIV.

Przyklad XXXIII, l-metylo-4-chlorokarbony- lo - 5 _ fenylo - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- -benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 91°/o, temperatura topnienia 186— —187°C (po przekrystalizowaniu z benzenu), R: 2 _ 0,8.

Przyklad XXXIV. (-)-l-metylo-4-chlorokarbo- nylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4- -benzodwuazepinon-2 Substrat: (4)-l-metylo-5-fenylo-7-chloro-1,3,4,5- -czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Wydajnosc 67,5%, temperatura topnienia 201— —203,5°C (po przekrystalizowaniu z acetonu). [«]2d 646,5° Przyklad XXXV. (-)-l-metylo-4-karbamylo-5- -fenylo - 7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepmon-2 Do roztworu 2,1 g (7,32 mmola) (+)-l-metylo-5- - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 w 20 ml benzenu dodaje sie 1,26 g stalego kwasnego weglanu sodu, a nastepnie, w temperaturze 10—15°C, wkrapla 22 ml 10%> roz¬ tworu fosgenu w benzenie. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie dodaje 10 ml 10% roz¬ tworu amoniaku w metanolu, po czym miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Wytra¬ cone nieorganiczne sole odsacza sie, a placek fil¬ tracyjny przemywa benzenem. Przesacz odparo¬ wuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 2,12 g (wydajnosc 87,5% (—)-l-metylo- -karbamylo - 5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze top¬ nienia 214—217°C, [a]£4 616,5° (c = 1, chloro¬ form).

Przyklad XXXVI. l-metylo-4-karbamylo-5- - fenylo-7-chloro-l,2,3,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2 Zawiesine 1,7 g (4,87 mmola) l-metylo-4-chloro- karbonylo - 5 - fenylo-7-chloro-l,3,4,5-czterowodoro- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 3,5 ml stezonego amoniaku i 7 ml metanolu miesza sie w ciagu io nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine roz¬ ciencza sie 30 ml wody, odsacza wytracony surowy produkt i przekrystalizowuje go z etanolu, bez suszenia. Otrzymuje sie 1,16 g (wydajnosc 72%) 1 - metylo - 4 - karbamylo-5-fenylo-7-chloro-l,3,4,5- -czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 212—215°C.

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zodwuazepiny, zwlaszcza racemicznych i optycznie czynnych 4-podstawionych pochodnych 1,3,4,5-czte- 25 rowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe trójfluorometylowa, aminowa lub nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy R3 oznacza rodnik acylowy pochodnej kwasu 30 weglowego lub ewentualnie podstawionego alifa¬ tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, R6 oznacza rodnik fenylo- wy lub chlorowcofenylowy, z tym ograniczeniem, ze jezeli zwiazek o wzorze 1 jest racemiczny, R2 35 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Rx oznacza atom wodoru lub chlorowca, to R3 nie moze oznaczac grupy karbamylowej podstawionej nizszym rodni¬ kiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkenylowym, rodnikiem cykloheksylowym, fenylowym lub ben- 40 zylowym lub jezeli zwiazek o wzorze 1 jest ra¬ cemiczny, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ri oznacza atom chlorowca lub grupe trójfluoromety¬ lowa, to R3 nie moze oznaczac nizszej grupy alka- noilowej, znamienny tym, ze pochodna, zwlaszcza 45 racemiczna lub optycznie czynna pochodna 1,3,4,5- -czterowodoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzo¬ rze 2, w którym Rlt R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ewentualnie w obec¬ nosci czynnika wiazacego kwas, z ewentualnie 50 otrzymana z odpowiedniego kwasu karboksylowe¬ go bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej pochodna tego kwasu o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, alifatyczny, cykloalifa- 55 tyczny lub aromatyczny rodnik weglowodorowy, ewentualnie podstawiony lub wodorotlenowa po¬ chodna takiego rodnika, grupe aminowa, grupe ami¬ nowa zawierajaca podstawnik, taki jak ewentualaie podstawiona grupa aminowa, rodnik weglowodo- 60 rowy, wyzej zdefiniowany lub rodnik acylowy, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Rx, R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe chlorowcokarbonylowa, ewen¬ tualnie poddaje sie reakcji z amoniakiem lub ami- 65 na, a nastepnie otrzymany racemiczny lub optycz-23 100 441 24 nie czynny zwiazek o wzorze 1, w którym Rl9 R3 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie alkiluje sie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu o wzorze 3 stosuje sie po¬ chodna otrzymana bezposrednio w mieszaninie re¬ akcyjnej z odpowiedniego kwasu karboksylowego i czynnika chlorowcujacego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako czynnik chlorowcujacy stosuje sie pieciotle¬ nek fosforu, trójchlorek, fosforu, tlenochlorek fos¬ foru lub chlorek tionylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie trzeciorzedo¬ wa zasade organiczna, korzystnie trójetyloamine lub pirydyne.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie nieorganicz¬ na zasade, korzystnie kwasny weglan metalu alka- 10 15 licznego, weglan metalu alkalicznego lub tlenek metalu z grupy ziem alkalicznych, np. tlenek mag¬ nezu lub kwasny weglan sodu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czynnik wiazacy kwas stosuje sie w ilosci co naj¬ mniej równowaznikowej w stosunku do powstaja¬ cego w reakcji kwasu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 40—200°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, mieszani¬ nie rozpuszczalników lub w czynniku rozpraszaja¬ cym, obojetnym w warunkach reakcji.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w chlorowcowanym weglowo¬ dorze, korzystnie chloroformie, alifatycznym lub pierscieniowym eterze, korzystnie eterze dwuetylo- wym lub czterowodorofuranie itp. lub w mieszani¬ nie tych rozpuszczalników. .-^^n — CO CH—N )CH2 I \. Wzór 1 ?2 N- r^-^CH N :ch2 Wzór 2 R4-C0-X Wzór 3 OZGraf. Lz. 2176 (95+17) Cena 45 zl 1