CZ297562B6 - 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, zpusob jejich prípravy, pouzití jako léciv a farmaceutické prostredky s jejich obsahem - Google Patents

2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, zpusob jejich prípravy, pouzití jako léciv a farmaceutické prostredky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ297562B6
CZ297562B6 CZ0337399A CZ337399A CZ297562B6 CZ 297562 B6 CZ297562 B6 CZ 297562B6 CZ 0337399 A CZ0337399 A CZ 0337399A CZ 337399 A CZ337399 A CZ 337399A CZ 297562 B6 CZ297562 B6 CZ 297562B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
dimethylethyl
bis
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
CZ0337399A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ337399A3 (cs
Inventor
de Lassauniere@Pierre-Etienne Chabrier
Auvin@Serge
Bigg@Dennis
Auguet@Michel
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.)
Publication of CZ337399A3 publication Critical patent/CZ337399A3/cs
Publication of CZ297562B6 publication Critical patent/CZ297562B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Toto resení se týká nových 2-(iminomethyl)aminofenylových derivátu vzorce I, zpusobu jejich prípravy, farmaceutických prostredku s jejich obsahem a jejich pouzití pro výrobu léciva pro inhibici neuronální i indukovatelné NO-syntázy, pro inhibici lipodové peroxidace a k lécbe kardiovaskulárních, onemocnení centrálního a periferního nervového systému, zánetlivých, virových i autoimunitních onemocnení a rakoviny.

Description

Toto řešení se týká nových 2-(iminomethyl)aminofenylových derivátů vzorce I, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu léčiva pro inhibici neuronální i indukovatelné NO-syntázy, pro inhibici lipodové peroxidace a k léčbě kardiovaskulárních, onemocnění centrálního a periferního nervového systému, zánětlivých, virových i autoimunitních onemocnění a rakoviny.
CH.
2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, způsob jejich přípravy, použití jako léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, které mají inhibiční aktivitu na NO-syntázové enzymy vytvářející oxid dusnatý (NO) a/nebo aktivitu, kterou vychytávají reaktivní formy kyslíku (ROS). Tento vynález se týká derivátů odpovídajících níže definovanému obecnému vzorci I, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků s jejich obsahem a jejich použití k léčebným účelům, zvláště jejich použití jako inhibitorů NO-syntázy a selektivních nebo neselektivních lapačů reaktivních forem kyslíku (ROS-reactive oxygen species).
Dosavadní stav techniky
S existující potenciální rolí oxidu dusnatého (NO) a reaktivních forem kyslíku (ROS) v patofyziologii mohou nové popsané deriváty odpovídající obecnému vzorci I vést k příznivým nebo výhodným účinkům při léčbě takových patologických stavů, do kterých se tyto chemické formy zapojují. Jsou to zejména:
- kardiovaskulární a cerebrovaskulámí onemocnění zahrnující například aterosklerózu, migrénu, hypertenzi, septický šok, ischemické nebo hemorrhagické srdeční nebo mozkové infarkty, ischemie a trombózy,
- onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému, jako například neurodegenerativní onemocnění, kde mohou být zmíněny zejména mozkové infarkty, subarachnoideální krvácení, stárnutí, senilní demence včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorea, Parkinsonova choroba, Creutzfeld Jacobsova choroba a defekty bílkovin, amyotropní laterální skleróza, ale také bolest, poškození mozku a kostní dřeně, návyk na opiáty, alkohol a návykové látky, poruchy erekce a reprodukce, poruchy kognitivních funkcí, encefalopatie, encefalopatie virového nebo toxického původu,
- onemocnění kosterního svalstva a nervosvalových spojů (myopathie, myóza), stejně tak i kožní onemocnění,
- proliferativní a zánětlivá onemocnění, jako například ateroskleróza, plicní hypertenze, respirační distres, glomerulonefritida, portální hypertenze, lupénka, artróza a revmatoidní artritida, fibróza, amyloidóza, záněty gastrointestinálního systému (kolitida, Crohnova choroba) nebo plic a dýchacích cest (astma, sinusitida, rhinitida),
- orgánové transplantáty,
- autoimunitní a virová onemocnění, jako například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza,
- rakovina,
- neurologická onemocnění spojená s intoxikacemi (otrava kadmiem, inhalace w-hexanu, pesticidy, herbicidy), spojená s léčbou (radioterapie) nebo onemocnění genetického původu (Wilsonova choroba),
- všechny patologické stavy vyznačující se nadměrnou produkcí nebo dysfunkcí oxidu dusnatého (NO) a/nebo reaktivních forem kyslíku (ROS).
U všech těchto patologických stavů existuje záznam experimentu ukazující účast oxidu dusnatého (NO) nebo reaktivních forem kyslíku (ROS) (J. Med. Chem., 38, 4343 - 4362 (1995); Free Rádie. Biol. Med., 20, 675 - 705 (1996); The Neuroscientist, 3, 327 - 333 (1997)).
-1 CZ 297562 B6
Kromě toho již byly inhibitory NO-syntázy, jejich použití a později kombinace těchto inhibitorů s produkty s antioxidačními vlastnostmi nebo vlastnostmi působícími proti nervovým kořínkům popsány v dřívějších patentech (patent US 5 081 148; patent US 5 360 925 a nepublikovaná patentová přihláška).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty dále uvedeného obecného vzorce I, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu léčiva.
2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty podle tohoto vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém:
A představuje buďto
substituent, ve kterém
Ri a R2 každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -COR4,
R4 představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
substituent, ve kterém
-2CZ 297562 B6
R3 má výše uvedený význam, nebo
substituent, ve kterém
R5 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo přímou nebo větvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
B představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomů kyslíku, síry, dusíku a zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový zbytek, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými z přímé nebo větvené alkylové, alkenylové nebo alkoxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-, -Z]-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z]-NR3-SO2- nebo jednoduchou vazbu,
Y představuje skupinu zvolenou ze -Z2Q, piperazinu, homopiperazinu, 2-methylpiperazinu,
2,5-dimethylpiperazinu, 4-aminopiperidinu, skupiny obecného vzorce -NR3-Z2-Q~, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -nr3-so2-nr3-z2-, —O—Z2—Q—, —O—CO—Z2—Q— nebo -S-Z2-Q- kde Q představuje jednoduchou vazbu, skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3 nebo S-Z3,
Z], Z2 a Z3 každý nezávisle představují jednoduchou vazbu nebo přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně Zb Z2 a Z3 představuje -(CH2)m-, kde m je celé číslo s hodnotou v rozmezí 0 až 6,
Ré představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo jde o sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující asymetrické centrum jsou v izomemí formě. Racemické a enantiomemí formy těchto sloučenin také tvoří součást vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo adičních solí, zejména s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo s bázemi, a zejména ve formě hydrátů, hydrochloridů, dihydrochloridů, fumarátů nebo hemifumarátů.
Přímou nebo větvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se míní zejména methylová, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, se^-butylová skupina a Zerc-butylová skupina, pentylová skupina, neopentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina, izohexylová skupina. Přímou nebo větvenou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se míní skupiny, jejichž alkylová skupina má výše definovaný význam.
-3 CZ 297562 B6
Halogenem se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Zvláštním předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I popsané v příkladech (v některých případech ve formě solí), kterými jsou
- 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}benzamid,
- 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl} benzamid,
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamid,
3.5- dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamid,
3.5- bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl} benzamid,
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid,
- 3,5-dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid,
- 3,4,5-trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid,
- N-{4-[4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- N- { 4—[4—[3,5—b i s( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxybenzy 1]-1 -piperaziny 1] fenyl} -2-thiofenkarboximidamid,
- N- {4—[4—f 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoy 1]-1 -piperaziny 1] fenyl} -2-thiofenkarboximidamid,
- 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboxamid,
- N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-1 -piperaziny 1] fenyl} -2-th iofenkarboximidamid,
N-{4-[4-[(5-methoxy-lH-indol-3-yl)methylkarbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- N-[4-[4-[{3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-oxo-2-propenyl}-lpiperazinyl]fenyl]]-2-thiofenkarboximidamid,
- 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl} benzamid,
- N-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl}-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl)aminojfenyl} methyl} močovina,
- N-[5-[{3-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l-oxo-2-propenyl}amino]-2hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
- N-[3-[ {3—(3,5—bi s (1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfeny 1)-1 -oxo-2-propeny 1} amino]-4hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
- N- { 4—[4—[3,4,5-trihydroxybenzoy 1]-1 -piperazinyl] fenyl} -2-th iofenkarboximidamid,
- N—[3,5—bis( 1,1-dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino] fenyl} karbonylamino} močovina,
- N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}methyl}thiomočovina,
N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino] fenyl} ethyl} močovina,
-4CZ 297562 B6
- N-(4-{4-[(3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-l -piperazinyl} fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
- N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-lH-l,4Údiazepin-l-yl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
- (J?)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-1 -piperazinyl] fenyl} -2-th iofenkarboximi dam i d,
- (<S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] ethyl} benzamid,
- N- {4-(4-[2-(3,5—bi s( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl]-1 -oxoethy 1]-1 -piperaziny 1)fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- 2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát,
- 2-{3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát a
- 2-{2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát, stejně tak jejich soli, zejména jejich hydrochloridy, dihydrochloridy, fumaráty nebo hemifumaráty.
Obecně se upřednostňují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X představuje přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- nebo -NR3-O-Z2- nebo
X představuje skupinu obecného vzorce -Zj-CO- nebo -CH=CH-CO- a
Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- nebo -NR3-CO-Q'-, kde Q' představuje skupinu obecného vzorce R3-N-Z3, nebo
X představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q-, kde Q představuje skupinu obecného vzorce O-Z3-, R3-N-Z3-, nebo S-Z3-, nebo Y představuje skupinu obecného vzorce -NR3-SO2-NR3-Z2- nebo -O-Z2-Q-, nebo
X představuje -Zi-NH-CO- a
-5CZ 297562 B6
Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, nebo -NR3-O-Z2, nebo
X představuje -Z|-NR3-SO2- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -Z2-Q, kde Q představuje skupinu obecného vzorce O—Z3, R3-N-Z3- nebo S-Z3-, nebo Y představuje skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, nebo
X představuje -Z,- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -O-CO-Z2-Q-, nebo
X představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-CS- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -NH-Z2-Q- nebo piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- nebo -NR3-O-Z2-, nebo
X představuje vazbu a
Y představuje skupinu obecného vzorce -O-Z2-NH-, -S-Z2-NHNavíc, skupina X-Y je výhodně zvolena ze skupiny —Zj-C—N—Z2-T—
II I 2 ř o r3 ve které
T představuje jednoduchou vazbu, skupinu obecného vzorce -NR3- nebo -CO-NR3-, nebo
nebo
-6CZ 297562 B6 ve které
Rp představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
ve které
U představuje skupinu obecného vzorce -Z2, -NR3-CO-, -CO-Z2-O-, -CO-, -NR3- nebo atom kyslíku, nebo —Zj-N-C—Z2
I II r3 o nebo —Ζ,-N-C—O—Z2 —
I II R3 O nebo —Z]-N—SO2-Z2-O—
R3 nebo —c—O—z2—
II o nebo —o—z2-n—
I r3 ve kterých skupiny Zb Z2 a Z3 mají výše uvedený význam.
Výhodněji je sloučeninou podle tohoto vynálezu jedna z následujících sloučenin:
- 3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl jbenzamid,
- 3,4,5-trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid,
- N-{4-[4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- N-{4-[4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]feny 1} -2H-1 -benzopyran-2-karboxamid,
- N-{4-[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- N-{4-[4-[(5-methoxy-lH-indol-3-yl)methylkarbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyljbenzamid,
- N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino] feny 1} methyl} močovina,
- N-[5-[{3-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l-oxo-2-propenyl}amino]-2hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
- N-[3-[{3-(3,5-bis(í,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l-oxo-2-propenyl}amino]^lhydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
- N-{4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- N-[3,5-bis( 1, 1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl)am ino] feny 1} karbony lamino} močovina, nebo sůl jedné z nich, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát jedné z nich.
Jinými upřednostňovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamid,
- 3,5-dimethoxy-A-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamid, nebo sůl jedné z nich, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát jedné z nich.
Zcela mimořádně se upřednostňují tyto sloučeniny podle tohoto vynálezu:
- N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-l-piperazinyl]-fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
- (7?)-N- {4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-y 1)karbonyl]-1 -piperazinyljfenyl} -2-thiofenkarboximidamid a
- (<S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-í-benzopyran-2-yl)karbony 1]-1 -piperaziny I] feny 1} -2-thiofenkarboximidamid nebo sůl jedné z nich, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát jedné z nich.
Konečně zvláště se podle tohoto vynálezu upřednostňují sloučeniny obecného vzorce I vykazující tyto vlastnosti:
buďto
A představuje:
-8CZ 297562 B6
nebo ch3
X představuje skupinu -CO- nebo -NH-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -NH-Z2-Q- nebo piperazin, přičemž Q představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3 nebo S-Z3, přičemž Z2 aZ3 každý nezávisle představují vazbu nebo přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R3 představuje atom vodíku nebo přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R5 představuje hydroxylovou skupinu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také výše popsané sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jakožto léky. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a použití těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léků zamýšlených k inhibici neuronální NO-syntázy nebo indukovatelné NO-syntázy, k inhibici lipidové peroxidace nebo k poskytnutí dvojí funkce, inhibice NO syntázy a lipidové peroxidace.
Farmaceuticky přijatelnou solí se míní zejména adiční soli anorganických kyselin, jako například hydrochlorid, sulfát, fosfát, difosfát, hydrobromid a nitrát, nebo soli organických kyselin, jako například acetát, maleát, fumarát, tartrát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, oxalát a stearát. Soli vytvořené z bází, jako například hydroxidu sodného nebo draselného, patří také do oblasti vynálezu, kdy se mohou použít. Jiné příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být zmíněny v „Pharmaceutical salts“, J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Farmaceutický prostředek může být ve formě pevné látky, například sypkých prachů, granulí, tablet, kapslí, liposomů nebo čípků. Vhodnými pevnými pomocnými látkami mohou být například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, sacharidy, laktóza, dextrin, škrob, želatina, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon a vosk.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu mohou také existovat ve formě kapalin, například roztoků, emulzí, suspenzí nebo sirupů. Vhodnými kapalnými pomocnými látkami mohou být například voda, organická rozpouštědla, jako například glycerol nebo glykoly, stejně jako jejich směsi s vodou v různých poměrech.
Lék podle vynálezu se může podat topicky, perorálně nebo parenterálně, intramuskulámí injekcí, atd.
Předpokládaná podaná dávka léku podle tohoto vynálezu zahrnuje 0,1 mg až 10 g podle druhu použité účinné sloučeniny.
Tento vynález také poskytuje, jako nové průmyslově vyrobené produkty, syntetické meziprodukty produktů obecného vzorce I, jmenovitě produkty obecného vzorce IIA
-9CZ 297562 B6
(HA) , ve kterém
W představuje aminoskupinu nebo nitroskupinu,
A představuje
ve kterém
Ri a R2 každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, přímou nebo větvenou alkylovou či alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -COR4,
R4 představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce
ve kterém
R3 má výše uvedený význam,
ve kterém
R5 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo přímou nebo větvenou alkylovou či alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-10CZ 297562 B6
X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-, -Zj-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- nebo jednoduchou vazbu,
Y představuje skupinu zvolenou ze skupiny -Z2Q, piperazinu, homopiperazinu, 2-methylpiperazinu, 2,5-dimethylpiperazinu, 4-aminopiperidinu, skupiny obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -nr3-o-z2—NR3—SO2—NR3—Z2—, —O-Z2—Q—, -O-CO-Z2-Q- nebo -S-Z2-Q, ve kterých Q představuje jednoduchou vazbu, skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3 nebo S-Z3,
Z], Z2 a Z3 každý nezávisle představují jednoduchou vazbu nebo přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně Zb Z2 a Z3 představují -(CH2)m-, přičemž m je celé číslo s hodnotou v rozmezí 0 až 6,
Rň představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, avšak s výjimkou 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrofenyl)benzamidu, nebo solí těchto sloučenin.
Kromě toho se tento vynález týká zejména sloučenin, jako nových průmyslových produktů, které jsou syntetickými meziprodukty produktů obecného vzorce I:
- 3,5—b i s( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamidu,
- 3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamidu,
- 3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminofenyl)methyl]benzamidu,
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamidu,
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-aminofenyl)methyl]benzamidu,
- 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamidu,
- 3,5—b i s( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamidu,
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamidu,
- 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamidu,
- 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamidu,
- 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamidu,
- 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenolu,
- 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenolu,
- 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]methyl}fenolu,
- 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]methyl}fenolu,
- 2,6-dimethoxy-4-{ [4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl} fenolu,
- 2,6-dimethoxy-4-{[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenolu,
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-nitrofenyl)-2H-l-benzopyran-2karboxamidu,
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-aminofenyl)-2H-l-benzopyran-2karboxamidu,
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- {4-[(4-nitrofeny 1)-1 -piperaziny 1] karbonyl}-2H-1 -benzopyran-2-olu,
- 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl }-2H-l-benzopyran-2-olu, l-[(5-methoxy-l H-indol-3-yl)methylkarbonyl]^l-(4-nitrofenyl)-l -piperazinu,
-11 CZ 297562 B6
- l-[(5-methoxy-l H-indol-3-yl)methylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)-l-piperazinu,
- 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}fenolu,
- 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}fenolu,
- 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitrofenyl)methyl]benzamidu,
- 3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-aminofenyl)methyl]benzamidu,
- N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)methyl]močoviny,
- N-[(4-aminofenyl)methyl]-N'-[3,5-bis(l, 1-dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl] močoviny,
- 3-[(3,5-bis( 1, 1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)]-N-(4-hydroxy-3-nitrofenyl]-2-propenamidu,
3-[(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)]-N-(4-hydroxy-3-aminofenyl]-2propenamidu,
- 3-[(3,5-bis( 1,1-dimethy lethy l)-4-hy droxyfeny l)]-N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl]-2-propenamidu,
- 3-[(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)]-N-(2-hydroxy-5-aminofenyl]-2propenamidu,
- 5-{ [4-[4-nitrofenyl]-l -piperazinyl]karbonyl }-l ,2,3-benzentriolu,
- 5-{ [4-[4-aminofenyl]-l-piperazinyl]karbonyl}-l ,2,3-benzentriolu,
- N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)karbonylamino]močoviny,
- N-[(4-aminofenyl)karbonylamino]-N'-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]močoviny,
- N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)methyl]thiomočoviny,
- N-[(4-aminofenyl)methyl]-N'-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thiomočoviny,
- N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)ethyl]močoviny,
N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-N'-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]močoviny,
- l-{[3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl]karbonyl}-4(4-nitrofenyl)piperazinu,
- 1 -{[3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-y 1] karbony 1 }-4(4-aminofenyl)piperazinu,
- hexahydro-4-(4-nitrofenyl)-l H-l ,4-diazepinu,
- l-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]hexahydro-4—(4—nitro fenyl)— 1 Η—1,4—diazepinu,
- l-(4-aminofenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2yl)karbonyl]hexahydro-4-(4-nitrofenyl)-l H-l ,4-diazepinu,
- N-[4- {4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-y 1)karbonyl]-lH-l,4-diazepin-l-yl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochloridu,
- (/?)-(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2Hl-benzopyran-6-olu,
- (R)~(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethy 1-2- {4-[(4-aminofeny I)-1 -piperazinyl]karbony 1} 2H-1 -benzopyran-6-olu,
- (5)-(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-
-benzopyran-6-o 1 u,
- (5)-(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-
2H-l-benzopyran-6-olu,
3,5—b is( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-nitrofenyl)ethyl]benzamidu,
-12CZ 297562 B6
- 3,5-bi s( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-aminofenyl)ethyl]benzamidu,
- 2-(4-nitrofenyl)ethyl-3,5-bis( 1,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoátu a
- 2-(4-aminofenyl)ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoátu, nebo jejich solí.
Konečně tento vynález poskytuje způsoby přípravy, sloučenin obecného vzorce I, jak je definuje výše, které zahrnují například reakci sloučeniny obecného vzorce III, jak se definuje výše, se sloučeninou obecného vzorce IV v nižším alkoholu, jako například methanolu, ethanolu, izopropylalkoholu, nebo tórc-butylu, výhodně v izopropylalkoholu, při teplotě v rozmezí 20 až 90 °C, například při teplotě 50 °C, po dobu 1 až 48 h, výhodně 15 až 24 h, popřípadě v přítomnosti dimethylformamidu (DMF), přičemž řečená sloučenina obecného vzorce IV se popřípadě převede na sůl minerální kyselinou G, B má výše uvedený význam a L představuje odštěpující se skupinu, a to zejména alkoxyskupinu, thioalkylovou skupinu, zbytek kyseliny sulfonové, halogenidovou skupinu, zbytek arylalkoholu nebo toluensulfonylovou skupinu (jiné odštěpující se skupiny dobře známé odborníkovi v oboru, které se popřípadě mohou použít pro tento vynález, se popisují v této práci: March, J., Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., Mc Graw-Hill, 315 (1985)). Výhodně G představuje HC1, HBr nebo HI.
Mohou se předpokládat jiné způsoby přípravy a může být k nahlédnutí v literatuře (například Patai, Saul a Rappoport, Zvi, The Chemistry of amidines and imidates, sv. 2, John Wiley a Sons,
1991).
Podle tohoto vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny způsobem popsaným dále.
Příprava sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle schématu 1 z meziproduktů obecného vzorce II.
Redukce funkční nitroskupiny meziproduktů obecného vzorce II se obvykle provede katalytickou hydrogenací v ethanolu, v přítomnosti palladia na aktivním uhlí, s výjimkou, kdy X představuje skupinu -CH=CH-CO- nebo Y představuje skupinu -O-CH2-, nitroskupina se selektivně redukuje použitím například SnCl2 (J. Heterocyclic Chem., 24, 927- 930 (1987); Tetrahedron Letters, 25(8), 839 - 842 (1984)). Reakce se potom provede zahříváním směsi na přibližně 70 °C po dobu nejméně 3 h v ethylacetátu, někdy s přídavkem ethanolu.
Tímto způsobem získané deriváty anilinu obecného vzorce III mohou kondenzovat na deriváty obecného vzorce IV, například na deriváty typu O-alkylthioimidátu nebo S-alkylthioimidátu, aby se vytvořily konečné sloučeniny obecného vzorce I (srov. schéma 1). Například jestliže B představuje thiofen, mohou deriváty obecného vzorce III kondenzovat na S-methylthiofenthiokarboxamidhydrojodid, připravený způsobem popsaným v literatuře (Ann. Chim., 7, 303 - 337 (1962)). Kondenzace se může provést zahřátím v alkoholu (například v methanolu nebo izopropanolu), popřípadě v přítomnosti dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 50 až 100 °C v trvání obvykle v rozsahu několika hodin až přes noc.
-13 CZ 297562 B6
Schéma 1:
Příprava meziproduktů obecného vzorce II
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit různými způsoby v závislosti na chemických funkčních skupinách, které jsou připojeny: aminy, karboxamidy, deriváty močoviny, deriváty thiomočoviny, sulfonamidy, deriváty aminosulfonylmočoviny, sulfonamidy, karbamáty, ethery, estery, thioethery, deriváty acylmočoviny, atd.:
Jestliže
X představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- nebo —N R3—O—Z2—:
Aminy obecného vzorce II, schéma 2, ve kterém A, X, Y a R^ mají význam definovaný výše, se mohou získat nukleofilní substitucí halogenovaných derivátů obecného vzorce VI aminem obecného vzorce VII. Reakce se provede například v dimethylformamidu při teplotě 20 °C v přítomnosti K2CO3. Halogenované deriváty obecného vzorce VI se mohou získat například bromací primárních alkoholů obecného vzorce V použitím PBr3 při teplotě 0 °C v bezvodém tetrahydrofuranu (THF). Alkoholy obecného vzorce V, které nejsou obchodně dostupné, se mohou připravit způsobem popsaným v literatuře (Tetrahedron Lett., 24 (24), 2495 - 2496 (1983)).
-14CZ 297562 B6 (VII)
Schéma 2:
A— Zj -OH--► (V)
A—Z!-Hal (VI)
¥
--------► (II)
Aminy obecného vzorce VII, ve kterém Y představuje homopiperazin, 2,5-dimethylpiperazin,
4-aminopiperidin nebo běžněji skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-NR3- se připraví z odpovídajících obchodně dostupných diaminů ve třech stupních. Před reakcí na fluomitrobenzen, zejména na 4-fluomitrobenzen, způsobem nukleofílní substituce, se provede selektivní monoprotekce ve formě karbamátu (Synthesis, 12, 1032 - 1033 (1984); Synth. Commun., 20 (16), 2559 - 2564 (1990)). Předešle chráněné aminy se v posledním stupni uvolní způsoby popsanými v literatuře (Greene, T. W. a Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., Wiley Interscience, 1991), aby se připravily meziprodukty obecného vzorce VII.
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Zi-CO-, -CH=CH-CO- a
Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- nebo -NR3-O-Z2-:
Karboxamidy obecného vzorce II, schéma 3, ve kterém A, X, Y a R« mají výše definovaný význam, se připraví kondenzací obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce VIII, po X značící skupinu obecného vzorce -Zi-CO-, a karboxylových kyselin obecného vzorce IX, pro X značící skupiny obecného vzorce -CH=CH-CO-, s aminy obecného vzorce VII. Kyseliny, které nejsou obchodně dostupné, se mohou připravit způsoby podobnými těm, které popisuje literatura (J. Org. Chem., 39 (2), 219 - 222 (1974); J. Amer. Chem. Soc., 79, 5019- 5023 (1957) a Chimia, 45 (4), 121 - 123 (1991)), jestliže A představuje 6-alkoxy2,5,7,8-tetramethylchromanovou skupinu. Aminy obecného vzorce VII, ve kterém Y představuje homopiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, nebo běžněji skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-NR3-, se připraví způsoby podobnými těm, které se popisují v předchozím odstavci. Karboxamidové vazby se vytvoří ve standardních podmínkách pro syntézu peptidů (Bodanszky, M. a Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, 145, Springer-Verlag, 1984) v tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo dimethylformamidu v přítomnosti kondenzačního činidla, jako například dicyklohexylkarboximidu (DCC), l,l'-karbonylimidazolu (CDI) (J. Med. Chem., 35 (23), 4464 - 4472 (1992)) nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboximidhydrochloridu (EDC nebo WSCI) (Jones, John, The Chemical synthesis of peptides, 54, Claredon Press, Oxford, 1991).
- 15 CZ 297562 B6
Schéma 3 (VIII) A-Zi-CO2H, nebo
Jestliže:
X představuje skupinu obecného vzorce -Zj-NRj-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -Z2-Q-:
Karboxamidy obecného vzorce II, ve kterém A, X, Y a R(, mají význam definovaný výše, se mohou také připravit, jako ve schématu 4, peptidovou kondenzací aminu obecného vzorce X s obchodně dostupnou kyselinou obecného vzorce XI. Představuje-li X skupinu obecného vzorce -NR3-CO- a R3 atom vodíku, budou sloučeniny obecného vzorce X aniliny, které se získají hydrogenací v přítomnosti katalytického množství palladia na aktivním uhlí odpovídajících derivátů nitrobenzenu, které se připraví způsobem popsaným v literatuře (J. Org. Chem., 33 (1), 223 - 226 (1968)). Představuje-li X skupinu obecného vzorce -NR3-CO- představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou se monoalkylaminy získat způsobem popsaným v literatuře (patent US 3 208 859 a patent US 2 962 531). Kyseliny obecného vzorce XI, které nejsou obchodně dostupné, se mohou připravit způsoby popsanými v literatuře (Acta Chem. Scand., 37, 911 - 916 (1983); Synth. Commun., 16 (4), 479 -483 (1986); Phosphorus, Sulphur Silicon Relat. Elem., 62, 269 - 273 (1991)).
Schéma 4:
A—Z(—N
(II) (X) (XI)
Jestliže:
X představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -NH-Z2-Q-, NH-CO-Z2-Q-, kde Q představuje skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3- nebo S-Z3:
- 16CZ 297562 B6
Deriváty močoviny obecného vzorce II, schéma 5, ve kterém A, X, Y a Ré mají výše definovaný význam, se připraví adicí aminu obecného vzorce X na izokyanát obecného vzorce XII, XIII nebo XIV v rozpouštědle, jako například v chloroformu, při teplotě 20 °C. Příprava izokyanátů obecného vzorce XII, které nejsou obchodně dostupné, je popsána v literatuře (J. Med. Chem., 35 (21), 3745 - 3754 (1992)). Halogenované meziprodukty derivátů močoviny obecných vzorců XV a XVII se následně substituují derivátem obecného vzorce XVI, ve kterém Q představuje skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3- nebo S-Z3, v přítomnosti báze, jako například K2CO3 nebo NaH, v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, aby se nakonec získaly deriváty močoviny obecného vzorce II.
Schéma 5:
A — Ζ,-N-CO-N-CO—Z2—Hal
/R3
A-Zí-N^
OCN-Zj—Hal (Π) (X)
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Zi-NH-CO- a
Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-:
Deriváty močoviny obecného vzorce II, schéma 6, ve kterém A, X, Y a R6 mají výše definovaný význam, se připraví dříve popsanou adicí aminu obecného vzorce VII na izokyanát obecného vzorce XVIII v přítomnosti báze, jako například diizopropylethylaminu.
- 17CZ 297562 B6
Izokyanáty obecného vzorce XVIII se syntetizují z primárních aminů výše popsaného obecného vzorce X, trifosgenu a terciálního aminu (J. Org. Chem., 59 (7), 1937- 1938 (1994)).
Aminy obecného vzorce Vil, ve kterém Y představuje -NH-Ο-, se připraví způsobem popsaným v literatuře (J. Org. Chem., 49 (8), 1348 - 1352 (1984)).
Schéma 6
(VII)
A—Zj—NH2
A—Z,-N=C=O (II) (X) (XVIII)
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-SO2-NR3-Z2-:
Deriváty aminosulfonylmočoviny obecného vzorce II, schéma 7, ve kterém A, X, Y a R6 mají výše definovaný význam, se připraví adicí aminů výše popsaného obecného vzorce X na chlorsulfonylizokyanát (J. Med. Chem., 39 (6), 1243 - 1252 (1996)). Meziprodukt, chlorsulfonylmočovina obecného vzorce XIX se následně kondenzuje na dříve popsané aminy obecného vzorce VII, aby se vytvořily deriváty aminosulfonylmočoviny obecného vzorce II, které se mohou popřípadě alkylovat halogenovaným derivátem v přítomnosti báze, jako například, NaH, aby se vytvořily deriváty obecného vzorce II.
-18CZ 297562 B6 (X)
Schéma 7:
,r3 /
A— Zi—N 1 \
H + o=c=n-so2-ci (ΧΪΧ)
A —Z. —N -CO—N —so2—ci 1 I I r3 h
(VII) HY-|j
1 X^^N02 '
(II)
R3—Hal ¥
(II)
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Zi-NR3-SO2- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -Z2-Q-, kde Q představuje skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N—Z3— nebo S-Z3-:
Sulfonamidy obecného vzorce II, schéma 8, ve kterém A, X, Y a Rý mají výše definovaný význam, se připraví dříve popsanou adicí aminů obecného vzorce X na halogenalkylsulfonylchloridy obecného vzorce XX. Přechodně získané halogenalkylsulfonamidy obecného vzorce XXI potom kondenzují na alkohol, amin nebo thiol obecného vzorce XVI v přítomnosti báze,
-19CZ 297562 B6 jako například K2CO3 nebo NaH, v polárním rozpouštědle, jako například acetonitrilu nebo dimethylformamidu.
Schéma 8:
zR3 (X) A—Zj-Nz + CI-SO2—Z2-Hal (XX)
H ¥
(XXI) A—Zj—N—SO2—^—Hal r3 (XVI)
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Zi-NR3-SO2- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-:
Sulfonamidy obecného vzorce II, schéma 9, ve kterém A, X, Y a Rfl mají výše definovaný význam, se připraví ve třech stupních z aminů obecného vzorce X a chlorsulfonylizokyanátu. Reakce alkoholu, jako například terc-butylu, s izokyanátovou funkční skupinou chlorsulfonylizokyanátu (Tetrahedron Lett., 32 (45), 6545 - 6546 (1991)) vede ke vzniku meziproduktu typu chlorsulfonylkarbamátu, který v přítomnosti aminu obecného vzorce X reaguje za vzniku derivátu typu karboxylsulfonamidu obecného vzorce XXII. Vystavením tohoto meziproduktu prostředí silné kyseliny vznikne derivát sulfonamidu obecného vzorce XXIII. Alkylace sloučenin obecného vzorce XXIII halogenovanými deriváty obecného vzorce XXIV v přítomnosti báze, jako například NaH, v polárním aprotickém rozpouštědle má vést k získání derivátů sulfonamidu obecného vzorce II.
-20CZ 297562 B6
Schéma 9:
zR3 (X) A—Zj-n' + O=C=N—SO2—Cl 'h tBuOH
V
O—tBu (XXII) A- Z, - N —SO2~-N—Z
I 2 I r3 h l
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -O-Z2-Q-:
Karbamáty obecného vzorce II, schéma 10, ve kterém A, X, Y a R(1 mají výše definovaný význam, se připraví dříve popsanou reakcí aminů obecného vzorce X s deriváty chlorformiátu obecného vzorce XXV připravenými způsobem popsaným v literatuře (Tetrahedron Lett., 34 (44),7129-7132(1993)).
Schéma 10:
(X) —Zj-N
+
(II) (XXV)
-21 CZ 297562 B6
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Ζ,-CO-, -CH=CH-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -O-Z2-Q-:
Estery obecného vzorce II, schéma 11, ve kterém A, X, Y a Ré mají výše definovaný význam, se připraví reakcí kyselin obecného vzorce Vlil nebo IX s alkoholy obecného vzorce XXVI v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu v rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu při teplotě 20 °C.
Schéma 11:
(Vlil) A-Z1-CO2H
nebo Y
HO—Z2—Q—fi n > (ID
(11)
no2
(IX) (XXVI)
co2h
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Zj- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -O-CO—Z2-Q-:
Estery obecného vzorce II, schéma 12, ve kterém A, X, Y a Rý mají výše definovaný význam, se mohou také připravit reakcí dříve popsaných kyselin obecného vzorce XI s alkoholy obecného vzorce V za podmínek popsaných dříve.
Schéma 12:
A— Z,-OH + (V)
(Π)
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-NR3-CS- a
-22CZ 297562 B6
Y představuje skupinu obecného vzorce -NH-Z2-Q-, piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2, -NR3-O-Z2-:
Deriváty thiomočoviny obecného vzorce II, ve kterém A, X, Y a mají výše definovaný význam, se připraví z dříve popsaných derivátů močoviny použitím Lawessonova reagenčního činidla podle experimentálního protokolu popsaného v literatuře (J. Med. Chem., 38 (18), 3558-3565 (1995)).
Jestliže
X představuje vazbu a
Y představuje skupinu obecného vzorce -O-Z2-Q-, -S-Z2-Q- a Q představuje skupinu
-HN-:
Etheroxidy nebo thioetheroxidy obecného vzorce II, schéma 13, ve kterém A, X, YaR^ mají výše definovaný význam, se připraví z dihydrochinonů obecného vzorce XXVII (J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 303 - 306 (1981)) nebo thiofenolů obecného vzorce XXVIII (Bio. Med. Chem. Letters, 3 (12), 2827 - 2830 (1993)) a elektrofílního činidla (E+), jako například bromacetonitrilu nebo 4-nitrofenyloxazolinonu, v přítomnosti K2CO3 (J. Heterocyclic Chem., 31, 1439- 1443 (1994)). Nitrily se musí redukovat (hydridem lithným nebo katalytickou hydrogenací), aby vznikly meziprodukty obecného vzorce XXIX nebo XXX. Otevření nitrofenyloxazolinonů, dosažitelné reakcí odpovídajících nitroanilinů s chlorethylchlorformiátem způsobem popsaným v literatuře (J. Am. Chem. Soc., 75, 4596 (1953)), fenoly nebo thiofenoly, vede přímo ke sloučeninám obecného vzorce XXIX nebo XXX, které potom kondenzují na fluomitrobenzen, aby vznikly meziprodukty obecného vzorce II.
Schéma 13:
(XXVII)
A-OH
A—SH (XXVIII)
(XXIX) ao-z2-nh2
AS
(XXX) (II) (II)
-23 CZ 297562 B6
Jestliže
X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-CO- nebo -CH=CH-CO- a
Y představuje skupinu obecného vzorce -NR3-CO-Q- a Q představuje R3-N-Z3:
Deriváty acylmočoviny obecného vzorce II, schéma 14, ve kterém A, X, Y a R« mají výše definovaný význam, se připraví kondenzací kyselin obecného vzorce Vlil nebo IX, schéma 3, a derivátů močoviny obecného vzorce XXXI v přítomnosti kondenzačního činidla obvykle používaného při dříve popsané syntéze peptidů, v rozpouštědle, jako například dichlormethanu nebo dimethylformamidu. Deriváty močoviny obecného vzorce XXXI jsou dosažitelné z izokyanátů obecného vzorce XII, schéma 5, způsobem popsaným v literatuře (J. Chem. Soc., Perkin Trans., I (1), 75-79(1985)).
Schéma 14:
(VIII) nebo
A-Z,-CO2H
co2h (IX)
*6
+ NH-CO-NH— Z2 - - -
1 r3
___ NO
(II)
Pokud nejsou definovány jinak, všechny zde použité technické a vědecké termíny mají stejný význam, jaký je znám běžnému odborníkovi v oblasti, kam tento vynález náleží. Obdobně jsou všechny na tomto místě zmíněné publikace, patentové přihlášky, patenty a jiné literární zdroje začleněny uvedeným odkazem.
Následující příklady se uvádí k ilustraci výše uvedených způsobů a v žádném případě by se neměly považovat za vymezující rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3,5-bis(l,l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}benzamidhydrochlorid: 1
1.1. 3,5-bis-(l,l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrofenyl)benzamid
Do 250ml baňky obsahující 20 ml tetrahydrofuranu se vpraví 1,38 g (10 mmol) 4-nitroanilinu, 2,5 g (10 mmol) kyseliny 3,5 Λ'-terc-butyM-hydroxybenzoové a 2,26 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 15 h protřepává při teplotě místnosti a sraženina (dále precipitát), který vznikne, se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Poté, co se roztok za sníženého tlaku odpaří, se zbytek zředí 20 ml ethylacetátu a nerozpustná část se odfiltruje. Rozpouštědlo se
-24CZ 297562 B6 odpaří ve vakuu a zbytek se vysráží z etheru. Pevná látka se odstraní filtrací, hojně se promyje diethyletherem, aby se vytvořil bílý prášek s výtěžkem 65 %.
Teplota tání: 277 až 278 °C.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 10,72 (s, 1H, CONH); 8,30 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,80 (s, 2H, fenyl); 1,60 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
1.2. 3,5—b i s( 1,1 -Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid
2,4 g (6,5 mmol) 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrofenyl)benzamidu se ve 250ml Parrově baňce rozpustí v 50 ml směsi absolutního ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1 v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 1 h při teplotě 30 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se vyjme 25 ml 1M roztoku HC1. Vytvořený precipitát se odfiltruje a promyje 50 ml diethyletheru a následně 50 ml ethylacetátu. Amin se z této soli uvolní protřepáním ve směsi 50 ml ethylacetátu a 50 ml 1M roztoku NaOH. Po dekantaci se organická fáze promyje 25 ml 1M roztoku NaOH a 25 ml roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje, promyje a za sníženého tlaku odpaří do sucha, aby se vytvořilo 1,09 g (49 %) bílého prášku.
Teplota tání: 220 až 221 °C.
NMR 'H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,80 (s, 1H, CONH); 7,78 (s, 2H, fenyl); 7,05 (m, 4H, fenylNH2); 5,02 (s, 2H, OH); 1,60 (s, 18H, 2x fórc-butyl).
1.3. 3,5-bis-(l,l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino] fenyl jbenzamidhydrochlorid: 1
Do lOOml baňky obsahující roztok 1,05 g (3,08 mmol) 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyN-(4-aminofenyl)benzamidu ve 20 ml 2-propanolu se vpraví 880 mg (3,08 mmol) ,S-methyl-2thiofenkarboximidhydrojodidu (Ann. Chim., 7, 303 - 337 (1962)). Poté, co se 15 h zahřívá při teplotě 50 °C, se reakční směs za vakua odpaří do sucha. Zbytek se vyjme 50 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze postupně promyje 50 nasyceného roztoku uhličitanu sodného, 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získané krystaly se vyjmou do diethyletheru, zfíltrují a postupně promyjí ethylacetátem a acetonem. Dostane se 0,77 g báze s výtěžkem 58 %.
Hydrochlorid se připraví z 0,77 g (1,71 mmol) báze rozpuštěné v 60 ml methanolu a na sůl se převede v přítomnosti 3,42 ml (3,42 mmol) molámího roztoku HC1 v bezvodém diethyletheru. Poté, co se 30 min protřepává při teplotě místnosti, se rozpouštědlo za vakua odpaří a zbytek se vysráží v přítomnosti diethyletheru. Získané krystaly se oddělí filtrací a hojně promyjí diethyletherem, aby se po vysušení nakonec vytvořilo 0,65 g (43 %) světle žlutého prášku.
Teplota tání: 290 až 291 °C.
NMR !H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,55 (s, 1H, NEf); 10,40 (s, 1H, CONH); 9,83 (s, 1H, NH+); 8,85 (s, 1H, NH+); 8,21 (m, 2H, thiofen); 7,70 (s, 2H, fenyl); 7,67 (m, 4H, fenyl-NH); 7,60 (s, 1H, OH); 7,40 (m, 1H, thiofen); 1,42 (s, 18H, 2x terc-butyl).
IČ: v0H: 3624 cm ', 3430 cm’1; vc-o (amid): 1653 cm“1; vc=n (amidin): 1587 cm“1.
-25CZ 297562 B6
Příklad 2
3.5— bi s( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyljbenzamidhydrochlorid: 2
2.1. 3,5-bis(l,l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-([4-nitrofenyl)methyl]benzamid
Do 250ml baňky obsahující 25 ml tetrahydrofuranu se vpraví 1,88 g (10 mmol) p-nitrobenzylaminhydrochloridu, 2,5 g (10 mmol) kyseliny 3,5 <7z-/erc-butyl-4-hydroxybenzoové, 1,38 ml (10 mmol) triethylaminu a 2,26 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 15 h protřepává při teplotě místnosti a precipitát, který vznikne, se oddělí filtrací a promyje minimálním množstvím ethylacetátu. Poté, co se roztok za sníženého tlaku odpaří, se zbytek vysráží ze směsi ethylacetátu a etheru v poměru 1:4 a zfíltruje. Krystaly se hojně promyjí diethyletherem, aby se nakonec po vysušení vytvořil bílý prášek s výtěžkem 74 % (2,85 g).
Teplota tání: 230 až 231 °C.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 7,85 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,69 (s, 2H, fenyl); 6,82 (m, 1H, NHCO); 5,67 (s, 1H, OH); 4,75 (d, 2H, CH2-NHCO. J = 6,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2x terc-butyl).
2.2. 3,5-bis(l,l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-([4-aminofenyl)methyl]benzamid
2,85 g (7,4 mmol) 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamidu se ve 250ml Parrově baňce rozpustí ve 30 ml směsi absolutního ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1 v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 1 h při teplotě 30 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření spontánně krystalizuje. Nechá se přes noc stát, krystaly se oddělí filtrací a promyjí směsí 45 ml diethyletheru a 5 ml acetonu. Dostane se 1,63 g (62 %) bílého prášku.
Teplota tání: 188 až 189 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,62 (s, 2H, fenyl); 6,95 (m, 4H, fenyl-NH,); 6,20 (m, 1H, NHCO); 5,58 (s, 1H, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO. J = 6,5 Hz); 3,70 (široký s, 2H, NH2); 1,47 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
2.3. 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] methyl Jbenzamidhydrochlorid: 2
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se
3.5— bis( 1 ,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 3,5—bis( 1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminofenyl)methyl]benzamidem. Po převedení na sůl molámím roztokem HC1 v bezvodém diethyletheru se dostane bílý prášek s výtěžkem 56 %.
Teplota tání: 218 až 219 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,60 (s, 1H, NH1); 9,83 (s, 1H, NH+); 9,02 (s, 1H, CONH); 8,90 (s, 1H, NH ); 8,18 (m, 2H, thiofen); 7,70 (s, 2H, fenyl); 7,42 (m, 6H, thiofen, fenyl-NH. OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO. J = 5,7 Hz); 1,40 (s, 18H, 2x terc-butyl).
IČ: v0H: 3624 cm4, 3424 cm-1; vc=0 (amid): 1644 cm1; vc=n (amidin): 1568 cm1.
-26CZ 297562 B6
Příklad 3
4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamid
3.1. Kyselina 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoová
Ve lOOml baňce se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 1,50 g (7,57 mmol) kyseliny syringové v 15 ml bezvodého pyridinu. Po kapkách se přidá 0,86 ml (9,08 mmol) acetanhydridu a směs se při teplotě místnosti 18 h protřepává. Pyridin se za sníženého tlaku odpaří, zbytek se vyjme 25 ml dichlormethanu a promyje 10 ml molámího roztoku HC1, a potom dvakrát po sobě 10 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a za vakua odpaří. Dostane se 1,72 g (95 %) prášku béžové barvy.
Teplota tání: 181 až 183 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 8,15 (s, IH, CO2H); 7,40 (s, 2H, fenyl); 3,90 (s, 6H, 2x OCH3); 2,40 (s, 3H, CH3).
3.2. 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.1. stím, že se kyselina 3,5-/erc-dibutyl-4-hydroxybenzoová nahradí kyselinou 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoovou. Dostane se bezbarvý olej s výtěžkem 28 %.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,26 (t, IH, NHCO, J = 6,0 MHz); 7,91 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,31 (s, 2H, fenyl); 4,65 (d, 2H, CH2, J = 6,0 Hz); 3,83 (s, 6H, 2x OCH3); 2,28 (s, 3H, CH3).
3.3. 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-aminofenyl)methyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí 4-acetoxy-
3.5- dimethoxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamidem. Dostane se bezbarvý olej s výtěžkem 82 %. Produkt se použije přímo bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
3.4. 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benz amid: 3
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se
3.5- bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminofenyl)methyl]benzamid nahradí 4-acetoxy-
3.5- dimethoxy-N-(4-aminofenyl)benzamidem. Dostane se báze 3 v podobě prášku béžové barvy s výtěžkem 65 %.
Teplota tání: 47 až 48 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, ba): 9,08 (široký s, IH, CONH); 7,75 (m, IH, thiofen); 7,62 (m, IH, thiofen); 7,30 (s, 2H, fenyl); 7,10 (m, IH, thiofen); 7,07 (m, 4H, fenyl-NH); 6,48 (široký s, 2H, NH2); 4,50 (d, 2H, CH2, J = 4,6 Hz); 3,08 (s, 6H, 2x OCH3); 2,30 (s, 3H, CH3).
IČ: vc=o (ester): 1760 cm1, vc=o (amid): 1630 cm“1; vc=n (amidin): 1540 cm“1.
Příklad 4
3.5- Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamid: 4
-27CZ 297562 B6
Do 50ml baňky obsahující roztok 0,59 g (1 mmol) sloučeniny 3 v 5 ml ethanolu se po kapkách vpraví 1 ml (2 mmol) 2N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 18 h protřepává při teplotě 50 °C. Rozpouštědla se odpaří do sucha, zbytek se vyjme 5 ml dichlormethanu a třikrát promyje 5 ml molámího roztoku uhličitanu sodného. Poté, co se organická fáze odpaří, provede se filtrace a odpaření do sucha a získaný olej se chromatograficky čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1). Čisté frakce se zachytí a po odpaření za vakua se dostane prášek béžové barvy s výtěžkem 60 %.
Teplota tání: 55 až 58 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,92 (s, 1H, OH); 8,84 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, thiofen); 7,63 (m, 1H, thiofen); 7,26 (s, 2H, fenyl); 7,10 (m, 1H, thiofen); 7,05 (m, 4H, fenyl-N); 6,50 (s, 2H, NH2); 4,45 (d, 2H, CH2, J = 5,7 Hz); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3).
IČ: vOH: 3300 cm1, vc=o (amid): 1630 cm-1; Vc=n (amidin): 1590 cm '.
Příklad 5
3.5- bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl} benzamidhydrojodid: 5
5.1. 3,5—bi s( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamid
Do lOOml baňky obsahující 20 ml tetrahydrofuranu se vpraví 2,02 g (10 mmol) 4-nitrofenethylaminhydrochloridu, 2,5 g (10 mmol) kyseliny 3,5-<7/-íerc-butyl-4-hydroxybenzoové, 1,38 ml (10 mmol) triethylaminu a 2,26 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 15 h protřepává při teplotě místnosti a precipitát, který vznikne, se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem, který vznikne, se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Poté, co se filtrát za sníženého tlaku odpaří, se zbytek vysráží z diethyletheru. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje diethyl-etherem. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 73 %.
Teplota tání: 204 až 206 °C.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 7,52 (s, 2H, fenyl); 6,85 (m, 4H, fenyl-NO2); 6,02 (m, 1H, NHCO); 3,62 (m, 2H, CH2-NHCO); 2,82 (m, 2H, CH2-fenvl-NO2) 1,48 (s, 18H, 2x terc-butyl).
5.2. 3,5-Bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí 3,5—bis( 1,1dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamidem. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 76 %.
Teplota tání: 193 až 195 °C.
NMR Ή (100 MHz, CDC13, δ): 7,80 (m, 4H, fenyl-NH2); 7,55 (s, 2H, fenyl); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,55 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3,10 (m, 2H, CH2-fenyl-NH2); 1,50 (s, 18H, 2x terc-butyl).
5.3. 3,5-bis( 1,l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2- thienyl(imino)methyl)amino] fenyI] ethyl} benzamidhydroj odid: 5
Do 50ml baňky obsahující roztok 1,01 g (2,74 mmol) 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamidu ve 20 ml 2-propanolu se vpraví 0,78 g (2,74 mmol)
-28CZ 297562 B6 .S-methyl-2-thiofenkarboximidhydrojodidu (Ann. Chim., 7, 303 - 337 (1962)). Reakční směs se 4 h zahřívá při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se vysráží v přítomnosti 50 ml směsi vody a ethylacetátu v poměru 1:1. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací a postupně promyjí ethylacetátem a diethyletherem. Po vysušení se dostane světle žlutý prášek s výtěžkem 68 %.
Teplota tání: 185 až 186 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9,80 (s, 1H, NH+); 8,88 (s, 1H, NH4); 8,40 (s, 1H, CONH); 8,12 (m, 2H, thiofen); 7,60 (s, 2H, fenyl); 7,42 (m, 6H, thiofen, fenyl-NH. OH); 3,52 (d, 2H, CH2-NHCO. J = 5,9 Hz); 2,90 (m, 2H, CH2-fenvl-NH); 1,40 (s, 18H, 2x fórc-butyl).
IČ: v0H: 3624 cm“1, 3423 cm“1; vc=o (amid): 1636 cm“1; vc=N (amidin): 1569 cm“1.
Příklad 6
4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamidfumarát: 6
6.1. 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 5.1. stím, že se kyselina 3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxybenzoová nahradí kyselinou 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoovou (meziproduktem 3.1.). Dostane se bezbarvý olej s výtěžkem 70 %. Produkt se přímo použije v další fázi přípravy.
6.2. 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3.5- bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyljbenzamid nahradí 4-acetoxy-
3.5- dimethoxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamidem. Dostane se bezbarvý olej s kvantitativním výtěžkem. Produkt se použije přímo bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
6.3. 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benz amidfumarát: 6
K přípravě volné báze se použije stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro syntézu sloučeniny 1 stím, že se 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamidem.
Produkt reakce se převede na sůl pod zpětným chladičem v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny fumarové v ethanolu. Dostane se sloučenina 6 v podobě prášku béžové barvy s výtěžkem 74 %.
Teplota tání: 178 až 180 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,60 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, thiofen); 7,64 (d, 1H, thiofen, J = 5,0 Hz); 7,20 (s, 2H, fenyl); 7,11 (t, 1H, thiofen, J = 9,0 Hz); 7,02 (m, 4H, fenyl-N); 6,61 (s, 2H, -CH=CH- fumarát); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3); 3,50 (q, 2H, CH2-N, J = 6,5 Hz); 2,82 (t, CH2-fenvl. J = 7,0 Hz); 2,27 (s, 3H, CH3),
IČ: Vqh (ester): 1750 cm“1, vc=o (amid): 1640 cm“1; vc=n (amidin): 1550 cm“1.
-29CZ 297562 B6
Příklad 7
3.5- Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamidhydrochlorid: 7
Do 50ml baňky obsahující roztok 0,64 g (1,37 mmol) sloučeniny 6 ve formě volné báze v 5 ml ethanolu se po kapkách přidá 1,40 ml (2,80 mmol) 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 18 h protřepává při teplotě 50 °C. Rozpouštědla se odpaří do sucha, zbytek po odpaření se vysráží ze směsi 5 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a 10 ml dichlormethanu. Po filtraci se pevná látka vyjme 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Malé množství sraženiny se potom odstraní. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a zbytek se vyjme acetonem. Dostane se produkt 7 vy srážený ve formě hydrochloridu s výtěžkem 58 %.
Teplota tání: 164 až 167 °C.
NMR *H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9,80 (široký s, 1H, NH+); 8,90 (s, 2H, NH+, OH); 8,54 (m, 1H, CONH); 8,18 (m, 1H, thiofen); 8,16 (s, 1H, thiofen); 7,40 (m, 4H, fenyl-N); 7,21 (s, 2H, fenyl); 7,11 (m, 1H, thiofen); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3); 3,51 (q, 2H, CH2-N, J= 7,0 Hz); 2,92 (t, CH;-fenvl. J = 7,0 Hz).
IČ: v0H: 3300 cm1, vc=o (amid): 1620 cm1; vc_n (amidin): 1560 cm1.
Příklad 8
3.4.5- Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamidhemifumarát: 8
8.1. 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamid
Do lOOml baňky obsahující 30 ml bezbarvého dimethylformamidu se vpraví 2 g (11,5 mmol) kyseliny gallové, 2,5 g (11,5 mmol) 4-nitrofenethylaminhydrochloridu, 1,8 g (11,5 mmol) hydratovaného 1-hydroxybenzotriazolu, 2,25 g (11,5 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 3,3 ml (23 mmol) triethylaminu. Získaný roztok oranžové barvy se 20 h protřepává při teplotě 20 °C a zředí se směsí 50 ml dichlormethanu a 30 ml vody. Po dekantování se organická fáze promyje 20 ml molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát po sobě 20 ml vody, dokud se nedosáhne neutrality. Po vysušení organické fáze síranem hořeěnatým, a následné filtraci a odpaření za vakua, se zbytek čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1). Předpokládaný produkt se dostane v podobě bezbarvého oleje s výtěžkem 42 % (1,57 g).
NMR *H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8,95 (m, 3H, 3x OH); 7,85 (m, 4H, fenyl-NO2); 6,80 (s, 2H, fenyl); 3,36 (m, 2H, CH2-N); 2,97 (t, 2H, CH2-fenyl, J = 6,0 Hz).
8.2. 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3.5- bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)ethyl]benzamid nahradí 3,4,5-trihydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamidem. Dostane se prášek béžové barvy s výtěžkem 89 %.
Teplota tání 167 až 169 °C.
-30CZ 297562 B6
NMR 'H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8,80 (m, 3H, OH); 8,07 (t, IH, NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81 (s,2H, fenyl); 6,68 (m, 4H, fenyl-NH2; 3,28 (m, 2H, CH2-N); 2,60 (t, 2H, CHr-fenyl, J = 7,0 Hz).
8.3. 3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid hemifumarát: 8
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se 3,5—bis(1,1 -dimethylethyI ý-4-hydroxy-N-(4-aminofenyljbenzamid nahradí 3,4,5-trihydroxy-N-[2(4-aminofenyl)ethyl]benzamidem.
Dostane se báze 8 v podobě prášku, který se převede na sůl zahříváním s ethanolem pod zpětným chladičem v přítomnosti jednoho ekvivalentu kyseliny fumarové. Sůl samovolně krystalizuje při teplotě 20 °C. Po filtraci a promytí ethanolem se dostane předpokládaný produkt v podobě prášku béžové barvy s výtěžkem 53 %.
Teplota tání: 245 až 246 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,85 (m, 3H, 3x OH); 8,14 (t, IH, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73 (s, IH, thiofen); 7,60 (d, IH, thiofen, J = 5,0 Hz); 7,16 (s, 2H, fenyl); 7,09 (t, IH, thiofen, J= 4,0 Hz); 6,80 (m, 4H, fenyl-N); 6,59 (široký s, 2H, l/2-CH=CH, NH); 3,41 (m, 3H, CH2-NNH); 2,76 (t, 2H, CH2, J = 7,5 Hz).
IČ: v0H: 3300 cm ', vc_o (amid): 1620 cm“1; vc=N (amidin): 1590 cm“1.
Příklad 9
N-{4-[4-[3,5-bis( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 9
9.1. 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenol
Do lOOml baňky obsahující 25 ml dimethylformamidu se vpraví 2,07 g (10 mmol) l-(4-nitrofenyl)piperazinu, 2,5 g (10 mmol) kyseliny 3,5-di-terc-butyM-hydroxybenzoové a 2,26 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 15 h protřepává při teplotě místnosti aprecipitát, který vznikne, se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Poté, co se filtrát za sníženého tlaku odpaří, se zbytek zředí 20 ml ethylacetátu a nově vzniklá nerozpustná látka se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se vysráží z etheru. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se dvakrát po sobě 20 ml ethylacetátu, aby se dostal žlutý prášek s výtěžkem 89 %.
Teplota tání: 159,5 až 160,5 °C.
NMR ‘H (100 MHz, CDC13, δ): 7,58 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,30 (s, 2H, fenyl); 5,50 (s, IH, OH); 3,85 (m, 4H, piperazin); 3,55 (m, 4H, piperazin); 1,46 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
9.2. 2,6—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-{ [4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenol
2,19 g (5,0 mmol) meziproduktu 9.1. se ve 250ml Parrově baňce rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 1 h při teplotě 30 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se vyjme 25 ml diethyletheru, zfiltruje a dvakrát po sobě promyje 20 ml etheru. Dostane se světle růžový prášek s výtěžkem 82 %.
-31 CZ 297562 B6
Teplota tání: 221 až 222 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,30 (s, 2H, fenyl); 6,75 (m, 4H, fenyl-NH7); 5,45 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazin); 3,10 (m, 4H, piperazin); 1,49 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
9.3. N-{4-[4- [3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2- thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 9
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 stím, že se
3,5—bi s( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 2,6-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenolem. Po zpracování s molárním roztokem HC1 v bezvodém diethyletheru se dostane prášek béžové barvy s výtěžkem 75 %.
Teplota tání: 235 až 236 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,45 (s, 1H, NH+); 9,78 (s, 1H, NH+); 8,75 (s, 1H, NíT);
8,19 (m, 2H, thiofen); 7,29 (m, 5H, fenyl-NH, thiofen); 7,10 (s, 2H, fenyl); 5,60 (široký s, 1H, OH); 3,70 (m, 4H, piperazin); 3,30 (m, 4H, piperazin); 1,40 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
IČ: v0H: 3633 cm ', 3433 cm ’; vc=o (amid): 1617 cm’1; vc=n (amidin): 1590 cm’1.
Příklad 10
N- {4-[4-[3,5—bi s( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hy droxybenzyl]-1 -piperazinyl] feny 1} —2—th iofenkarboximidamidhydrochlorid: 10
10.1. 2,6-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-brommethylfenol
Ve 250ml baňce se třemi hrdly se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2,36 g (10 mmol) 3,5—di— /erc-butyl-4-hydroxybenzylalkoholu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí použitím ledové lázně, a potom se po kapkách přidá 0,95 ml (10 mmol) bromidu fosforitého zředěného 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 15 min protřepávání při teplotě 0 °C, se roztok zředí 100 ml dichlormethanu a třikrát po sobě promyje 30 ml vody, a následně 30 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu, aby se dostal hnědý olej, který se použije přímo v další fázi přípravy.
10.2. 2,6-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-{ [4-(4-nitrofenyl)-l -piperazinyl] methyl} fenol
Do lOOml baňky obsahující roztok 2,99 g (10 mmol) 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-brommethylfenolu ve 30 ml dimethylformamidu se postupně vpraví 1,38 g (10 mmol) uhličitanu draselného a 2,07 g (10 mmol) l-(4-nitrofenyl)piperazinu. Poté, co se 2 h protřepává při teplotě místnosti, se reakční směs zředí 150 ml dichlormethanu a postupně promyje třikrát po sobě 40 ml vody, a následně 40 ml roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs petroletheru (t. varu 40 až 70 °C) a ethylacetátu v poměru 8:2). Po odpaření čistých frakcí se dostane 2,31 g (54 %) hnědého prášku.
Teplota tání: 177,5 až 178,5 °C.
NMR JH (100 MHz, CDC13, δ): 7,50 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,12 (s, 2H, fenyl); 5,19 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 2H, CH2-fenyl); 3,49 (m, 4H, piperazin); 2,60 (m, 4H, piperazin); 1,49 (s, 18H, 2x íerc-butyl).
-32CZ 297562 B6
10.3. 2,6—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-{ [4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]methyl}fenol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 9.2. s tím, že se
2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenol nahradí 2,6-bis(1, l-dimethylethyl)-4-{ [[4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]methyl} fenolem. Dostane se světle růžový prášek s výtěžkem 75 %.
Teplota tání 152 až 154 °C.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 7,12 (s, 2H, fenyl); 6,78 (m, 4H, fenyl-NH2); 3,59 (s, 2H, CH2-fenyl); 2,70 (m, 4H, piperazin); 1,47 (s, 18H, 2x terc-butyl).
10.4. N- {4—[4—[ 3,5—b i s( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxybenzyl]-1 -piperaziny 1] fenyl} -2thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 10
Do lOOml baňky obsahující roztok 0,59 g (1,5 mmol) meziproduktu 10.3. ve 20 ml 2-propanolu se vpraví 0,43 g (1,5 mmol) S-methyl-2-thiofenkarboximidhydrojodidu (Ann. Chim., 7, 303 -337 (1962)). Poté, co se 15 h zahřívá pod zpětným chladičem, se reakční směs za vakua odpaří do sucha. Zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs dichlormethanolu a ethanolu v poměru 90:10). Čisté frakce se za vakua odpaří a zbytek po odpaření se převede na sůl v přítomnosti molámího roztoku HC1 v bezvodém diethyletheru. Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 40 %.
Teplota tání: 234 až 236 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,60 (s, 1H, NH+); 11,40 (s, 1H, Nřf); 9,75 (s, 1H, NH); 8,70 (s, 1H, NH+); 8,17 (m, 2H, thiofen); 7,39 (s, 2H, fenyl); 7,38 (m, 1H, thiofen); 7,24 (m, 5H, fenyl-N, OH); 4,26 (d, 2H, CH2-fenyl, J= 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, piperazin); 3,35 (m, 4H, piperazin); 3,15 (m, 2H, piperazin); 1,41 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
IČ: vOh: 3324 cm 3418 cm-1; Vc=n (amidin): 1610 cm1.
Příklad 11
N-{4-[4-[3,5-Dimethoxy-A-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboxÍmidamidhydrochlorid: 11
11.1. 2,6-Dimethoxy-4-{ [4-(4-nitro feny l)-l-piperaziny Ijkarbonyl} fenol
Ve lOOml baňce se v 10 ml dimethylformamidu rozpustí 0,99 g (5 mmol) kyseliny syringové, 0,74 g (5,5 mmol) hydroxybenzotriazolu, 1,10 g (5,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 1,04 g (5 mmol) l-(4-nitrofenyl)piperazinu. Poté, co se reakční směs 7 h protřepává při teplotě místnosti, se směs přefiltruje a precipitát se promyje 20 ml dimethylformamidu, a následně 100 ml chloroformu. Dostanou se 2 g žlutého prášku, obsahující přibližně 20 % dicyklohexylmočoviny. Produkt se použije přímo v další fázi přípravy.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 7,69 (m, 4H, fenyl-NO2); 6,88 (s, 2H, fenyl); 5,72 (s, 1H, OH); 3,91 (s, 6H, 2x OCH3); 3,75 (m, 4H, piperazin); 3,49 (m, 4H, piperazin).
11.2. 2,6-Dimethoxy-4-{[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenol g meziproduktu 11.1. se ve 250ml Parrově baňce rozpustí ve 40 ml směsi absolutního ethanolu a dimethylsulfoxidu v poměru 1:3 v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 15 h při teplotě 25 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát
-33 CZ 297562 B6 odpaří ve vakuu. Hnědý zbytek po odpaření se vyjme 50 ml ethylacetátu, vytvořený precipitát se oddělí filtrací, promyje 20 ml ethylacetátu a filtrát se extrahuje dvakrát po sobě 25 ml molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se převede na alkalickou hodnotu pH přidáním práškového uhličitanu sodného a provede se extrakce dvakrát po sobě 50 ml ethylacetátu. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a za vakua odpaří. Získaný prášek se vyjme 20 ml diethyletheru obsahujícího 3 ml methanolu, zfiltruje a promyje etherem. Dostane se 400 mg (22 % za dvě fáze přípravy) hnědých krystalů.
Teplota tání: 182 až 183 °C.
NMR ’H (100 MHz, MDSO-d6, δ): 6,80 (s, 2H, fenyl); 6,74 (m, 4H, fenyl-NH2); 4,80 (m, 2H, NH2); 3,91 (s, 6H, 2x OCH3); 3,77 (m, 4H, piperazin); 3,08 (m, 4H, piperazin).
11.3. N-{4-[4-[3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarbox imidamidhydrochlorid: 11
Do lOOml baňky obsahující roztok 0,4 g (1,13 mmol) meziproduktu 11.2. v 10 ml 2-propanolu se vpraví 0,32 g (1,13 mmol) S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu (Ann. Chim., 7, 303 - 307 (1962)). Poté, co se 15 h zahřívá při teplotě 50 °C, se reakční směs za vakua odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se vpraví do 100 ml směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku uhličitanu sodného v poměru 1:1. Vznikne precipitát, který se odfiltruje a postupně promyje 20 ml vody, 20 ml ethylacetátu a 50 ml diethyletheru. Získaná báze se převede na sůl v přítomnosti molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru. Po filtraci, promytí 10 ml acetonu a vysušení, se dostane 0,12 g (20 %) světle žlutého prášku.
Teplota tání: 184 až 185 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,47 (s, 1H, Niť); 9,78 (s, 1H, Niť); 8,76 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, thiofen); 7,37 (m, 1H, thiofen); 7,28 (m, 4H, fenyl-NH); 6,74 (s, 2H, fenyl); 4,27 (široký s, 1H, OH); 3,80 (s, 6H, 2x OCH3); 3,70 (m, 4H, piperazin); 3,33 (m, 4H, piperazin).
IČ: v0H: 3423 cm ': vC o (amid): 1610 cm“1; vc=n (amidin): 1587 cm“1.
Příklad 12
3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}2H-l-benzopyran-2-karboxamidhydrochlorid: 12
12.1. 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-nitrofenyl)-2H-l-benzopyran-2karboxamid
Do lOOml baňky se k roztoku 2,5 g (10 mmol). Troluxu® v 25 ml tetrahydrofuranu přidá 1,62 g (10 mmol) 1, T-karbonyldiimidazolu. Poté, co se 1 h protřepává při teplotě místnosti, se po kapkách přidá roztok 4-nitroanilinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Protřepávání pokračuje 15 h a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se zředí 50 ml dichlormethanu a postupně promyje 25 ml molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs petroletheru (teplota varu 40 až 70 °C) a ethylacetátu v poměru 7:3). Po odpaření čistých frakcí se dostane světle žlutý prášek s výtěžkem 77 %.
Teplota tání: 150 až 151 °C.
NMR *H (100 MHz, CDC13, δ): 8,68 (s, 1H, CONH); 7,91 (m, 4H, fenyl); 4,59 (s, 1H, OH); 2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
-34CZ 297562 B6
12.2. 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-aminofenyl)-2H-1 -benzopyran-2karboxamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 9.2. s tím, že se
2,6-bis( 1,l-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}fenol nahradí 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-nitrofenyl)-2H-l-benzopyran-2-karboxamidem.
Produkt reakce se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs petroletheru (t. varu 40 až 70 °C) a ethylacetátu v poměru 6:4). Čisté frakce se shromáždí a po odpaření rozpouštědla za vakua se dostane bezbarvý olej s výtěžkem 45 %.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 8,19 (s, IH, CONH); 7,00 (m, 4H, fenyl); 4,59 (s, IH, OH); 3,65 (široký s, 2H, NH2); 2,95 - 0,87 (m, 16H, Trolox®).
12.3. 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[2-thienyl(iminomethyl)amino] fenyl}-2H-l-benzopyran-2-karboxamidhydrochlorid: 12
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 stím, že se
3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 3,4-dihydro-6hydroxy-2,5,7,8-tetramethy l-N-(4-am inofeny 1 )-2 Η-1 -benzopyran-2-karboxamidem.
Teplota tání: 279 až 280 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9,80 (s, IH, NFf); 9,50 (s, IH, NFČ); 8,73 (s, IH, NHCO); 8,18 (m, 2H, thiofen); 7,60 (s, IH, OH); 7,59 (m, 4H, fenol); 7,36 (m, IH, thiofen); 2,60 - 1,57 (m, 16H, Trolox®).
IČ: v0H: 3236 cm-1; vc_o (amid): 1683 cm-1; vc=N (amidin): 1577 cm1.
Příklad 13
N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 13
13.1. 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-lbenzopyran-6-ol
Do lOOml baňky se k roztoku 2,5 g (10 mmol) Troloxu® ve 25 ml tetrahydrofuranu přidá 1,62 g (10 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu. Poté, co se 1 h protřepává při teplotě místnosti, se po kapkách přidá roztok l(4-nitrofenyl)piperazinu v 10 ml dimethylformamidu. Protřepávání pokračuje 15 h a reakční směs se za vakua odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a postupně promyje třikrát po sobě 25 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se vysráží ze 30 ml směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95:5, pevná látka se oddělí filtrací a promyje dvakrát po sobě 20 ml ethylacetátu. Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 79 %.
Teplota tání: 199 až 200 °C.
NMR *H (100 MHz, CDC13, ba): 7,45 (m, 4H, fenyl); 4,41 - 3,35 (m, 8H, piperazin); 2,95 - 1,25 (m, 16H, Trolox®).
-35CZ 297562 B6
13.2. 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-
-benzopyran-6-ol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí 3,4-di- hydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-l-benzopyran-
6-olem. Produkt reakce se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1). Čisté frakce se zachytí, aby se po odpaření rozpouštědla za vakua dostal hnědý olej s výtěžkem 66 %.
NMR ‘H (100 MHz, CDC13, δ): 6,70 (m, 4H, fenyl); 4,15 - 2,97 (m, 8H, piperazin); 2,80 - 0,90 (m, 18H, Trolox®).
13.3. N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 13
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se 3,5-bis(l,l-dimethyíethylĚ4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-l-benzopyran-6-olem. Avšak reakce je pomalejší a vyžaduje 15 h zahřívání. Báze získaná po extrakci se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs petroletheru (t. varu 40 až 70 °C) a ethylacetátu v poměru 3:7). Čisté frakce se za vakua odpaří a zbytek po odpaření se převede na sůl v přítomnosti molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru. Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 40 %.
Teplota tání: 210 až 211 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, ba): 11,50 (s, 1H, NH+); 9,79 (s, 1H, NH+); 8,69 (s, 1H, NH+);
8,19 (m, 2H, thiofen); 7,38 (m, 1H, thiofen); 7,20 (m, 4H, fenyl); 4,58 (široký s, 1H, OH); 4,11 (m, 2H, piperazin); 3,61 (m, 2H, piperazin); 3,19 (m, 4H, piperazin); 2,62- 1,55 (m, 16H, Trolox®).
IČ: Voh= 3410 cm“1; vc=o (amid): 1642 cm“1; vc=n (amidin): 1613 cm“1.
Příklad 14
N-{4-[4-[(5—Methoxy—1 H-indol-3-yl)methylkarbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid: 14
14.1. l-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylkarbonyl]—t-(4-nitrofenyl)piperazin
Do lOOml baňky se k roztoku 2,05 g (10 mmol) kyseliny 5-methoxyindol-3-octové v 10 ml tetrahydrofuranu přidá 1,62 g (10 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazolu. Poté, co se 1 h protřepává při teplotě místnosti, se po kapkách přidá roztok l-(4-nitrofenyl)piperazinu v 10 ml dimethylformamidu. Protřepávání pokračuje 15 h. Potom se reakční směs za vakua odpaří a zbytek p odpaření se vysráží z 50 ml směsi ethylacetátu a vody v poměru 1:1. Po filtraci se pevná látka postupně promyje 50 ml vody, 50 ml ethylacetátu a 50 ml dichlormethanu. Po vysušení za vakua se dostane žlutý prášek s výtěžkem 91 %.
Teplota tání: 239 až 240 °C.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, ba): 10,90 (m, 1H, NH); 7,63 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,40-7,15 (m, 3H, indol); 6,87 (dd, 1H, indol, Jortho= 8,7 Hz, Jmeta= 2,8 Hz); 3,90 (s, 2H, CH2-CO); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,79 (m, 4H, piperazin); 3,50 (m, 4H, piperazin).
-36CZ 297562 B6
14.2. l-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)piperazÍn g (2,53 mmol) meziproduktu 14.1. se ve 250ml Parrově baňce rozpustí ve 30 ml dimethylsulfoxidu v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 7 h při teplotě 25 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se vpraví do 50 ml ethylacetátu a třikrát po sobě promyje 50 ml vody. Potom se organická fáze extrahuje dvakrát po sobě 25 ml molámího roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté, co se okyselený roztok promyje dvakrát po sobě 25 ml ethylacetátu, převede se na alkalickou hodnotu pH přidáním uhličitanu sodného v práškové formě. Jakmile se produkt znovu extrahuje dvakrát po sobě 50 ml ethylacetátu, organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2). Čisté frakce se spojí a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 0,39 g světle žlutého prášku s výtěžkem 46 %.
Teplota tání: 119 až 120 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 8,32 (s, 1H, indolický NH); 7,27 - 6,80 (m, 4H, indol); 6,69 (m, 4H, fenyl-NH2); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,80 (s, 2H, CH2-CO); 3,80 (m, 2H, piperazin); 3,62 (m, 2H, piperazin); 3,48 (s, 2H, NH2); 2,90 (m, 4H, piperazin).
14.3. N-{4-[4-[(5-Methoxy-l H-indol-3-yl)methylkarbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid: 14
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se 3,5—bis(1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 1 -[(5-methoxy-l H-indol-
3-yl)methylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)piperazinem. Předpokládaný produkt se izoluje ve formě volné báze s výtěžkem 20 % (světle žlutý prášek).
Teplota tání: 221 až 222 °C.
NMR *H (100 MHz, DMSO d6, δ): 10,78 (s, 1H, indolický NH); 7,72 (m, 1H, thiofen); 7,59 (m, 1H, thiofen); 7,22 (d, 1H, indol, J = 8,7 Hz); 7,19 (m, 1H, thiofen); 7,09 (m, 2H, indol); 6,82 (m, 4H, fenyl); 6,72 (m, 1H, indol); 6,35 (s, 2H, NH2); 3,80 (s, 2H, CH2); 3,73 (s, 3H, CH3); 3,62 (m, 4H, piperazin); 2,95 (m, 4H, piperazin).
IČ: v0H: 3414 cm“1; vc=o (amid): 1628 cm“1; vc=n (amidin): 1590 cm“1.
Příklad 15
N-[4-[4-[ {3-[3,5-bi s( 1,1 -Dimethylethy l)-4-hydroxyfeny 1]-1 -oxo-2-propeny 1} -1 -piperazinyl]fenyl]]-2-thiofenkarboximidamidfumarát: 15
15.1. 2,6-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-{3-(4-(4-nitrofenyl)-l -piperazinyl)-3-oxo-2- propenyl} fenol
Použije se stejný experimentální protokol, jak se popisuje pro meziprodukt 11.1. stím, že se kyselina syringová nahradí kyselinou 3,5-di-terc-butyM-hydroxyskořicovou. Dostane se olej s výtěžkem 60 %.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 7,71 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 7,51 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,38 (s, 2H, fenyl); 6,69 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,50 (s, 1H, OH); 3,88 (m, 4H, piperazin); 3,53 (m, 4H, piperazin); 1,47 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
-37CZ 297562 B6
15.2. 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-3-oxo-2propenyl) fenol
0,5 g (1 mmol) meziproduktu 15.1. se v 50ml baňce opatřené chladičem rozpustí v 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5 ml absolutního ethanolu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a v několika částech se přidá 1,69 g (7,5 mmol) chloridu cínatého (dihydrátu). Po tomto přídavku se reakční směs zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se potom za vakua odpaří, zbytek se vpraví do 15 ml vody, neutralizuje se 2N roztokem uhličitanu sodného a zředí 20 ml dichlormethanu. Získaný precipitát se zfíltruje přes celit a filtrát se dekantuje. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfíltruje a za sníženého tlaku odpaří, aby se dostalo 0,3 g (67 %) žlutého oleje.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 7,66 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,37 (s, 2H, fenyl); 6,75 (m, 4H, fenyl-NH2); 6,30 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazin); 3,06 (m, 4H, piperazin); 1,46 (s, 18H, 2x tórc-butyl).
15.3. N—[4—[4—[ { 3—[3,5—bi s( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-oxo-2-propenyl}-lpiperazinyl]fenyl]]-2-thiofenkarboximidamidfumarát: 15
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 stím, že se
3,5—b is( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí. 2,6-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}fenolem.
Produkt reakce se převede na sůl pod zpětným chladičem v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny fumarové v ethanolu. Dostane se sloučenina 15 ve formě žlutého prášku s výtěžkem 22 %.
Teplota tání: 170,5 až 173 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,77 (s, 1H, thiofen); 7,67 (d, 1H, thiofen, J = 5,0 Hz); 7,48 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39 (s, 2H, fenyl); 7,34 (široký s, 1H, OH); 7,13 (t, 1H, thiofen, J = 4,0 Hz); 7,05 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92 (m, 4H, fenyl-N); 6,60 (s, 2H, CH=CH, fumarát); 3,78 (m, 4H, piperazin); 3,13 (m, 4H, piperazin); 1,41 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
IČ: v0H: 3619 cm1; 3300 cm“1; vc=o (amid): 1640 cm“1; vc=c'. 1600 cm“1; vc=n (amidin): 1570 cm1.
Příklad 16
3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamidhydrochlorid: 16
16.1. 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitrofenyl)methyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.1. stím, že se
4-nitrobenzylaminhydrochlorid nahradí 3-nitrobenzylaminhydrochloridem. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 63 %.
Teplota tání: 210 až 211 °C.
NMR ’H (100 MHz, DMSO, da): 9,12 (m, 1H, NH); 8,25 (m, 2H, fenyl-NO2); 7,80 (d, 4H, fenyl-NO2 + fenyl-OH); 7,60 (široký s, 1H, OH); 4,68 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 1,55 (s, 18H, 2x terc-butyl).
-38CZ 297562 B6
16.2. 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-aminofenyI)methyl]benzamid
2,40 g (6,2 mmol) 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitrofenyl)methyl]benzamidu se ve 250ml Parrově baňce rozpustí ve směsi 45 ml absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:2 v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 3 h při teplotě 30 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří do sucha a zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs heptanu a ethylacetátu v poměru 60:40).
Čisté frakce se shromáždí a odpaří se za sníženého tlaku, aby se dostalo 0,94 g (45 %) bílého prášku.
Teplota tání: 171 až 172 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,20 (m, 2H, fenyl-NH2); 6,70 (m, 4H, fenyl-NH2 + fenyl-OH); 6,34 (m, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, OH); 4,56 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3,70 (široký s, 2H, NH2); 1,49 (s, 18H, 2x terc-butyl).
16.3. 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}benzamidhydrochlorid: 16
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se
3,5-bi s( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 3,5—b i s( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-aminofenyl)methyl]benzamidem. Po převedení na sůl molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové ve směsi acetonu a bezvodého methanolu se dostane světle žlutý prášek s výtěžkem 50 %.
Teplota tání: 226 až 227 °C.
NMR ‘li (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,71 (s, 1H, NH); 9,93 (s, 1H, NH); 9,10 (s, 1H, CONH); 9,00 (s, 1H, NH+); 8,18 (m, 2H, thiofen); 7,70 (s, 2H, fenyl); 7,42 (m, 6H, thiofen, fenyl-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO. J = 5,4 Hz); 1,40 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
IČ: vOh: 3420 cm“1; vc=o (amid): 1639 cm“1; vc=n (amidin): 1578 cm“1.
Příklad 17
N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl} methyl} močovina-hydroch lorid: 17
17.1. 4-Amino-2,6-bis(l ,l-dimethylethyl)fenol
3,6 g (14 mmol) 4-nitro-2,6-bis(l,l-dimethylethyl)fenolu (J. Org. Chem., 33 (1), 223-226 (1968)) se ve 250ml Parrově baňce rozpustí v 60 ml směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 2:1 v přítomnosti katalytického množství 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 2 h při teplotě 20 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří za sníženého tlaku do sucha. Získaný hnědý prášek s odstínem do červena se suspenduje ve 30 ml heptanu, zfiltruje a promyje stejným objemem heptanu. Předpokládaný produkt se dostane ve formě lososově růžového prášku s výtěžkem 50 % (1,56 g).
Teplota tání: 123 až 124 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 6,60 (s, 2H, fenyl); 4,65 (široký s, 1H, OH); 3,15 (široký s, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
-39CZ 297562 B6
17.2. Chlorid kyseliny 4-nitrofenyloctové
K roztoku 0,9 g (5 mmol) kyseliny 4-nitrofenyloctové ve směsi složené z 10 ml dichlormethanu a 0,5 ml dimethylformamidu se při teplotě 20 °C přidá 3,75 ml (7,5 mmol) 2M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu. Poté, co se 30 min protřepává, se roztok za vakua odpaří. Získaný žlutý olej se použije bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
17.3. 4-N itrobenzylizokyanát
K vodnému roztoku 0,75 g (11,5 mmol) azidu sodného ochlazenému na teplotu 0 °C se pomalu přidá roztok chloridu kyseliny 4-nitrofenyloctové v 7,5 ml bezvodého acetonu. Po skončení přidávání se udržuje protřepávání reakční směsi při teplotě 0 až 5 °C po dobu 1 h. Potom se reakční směs zředí 30 ml chloroformu, dekantuje a organická fáze se promyje 20 ml vody, a následně 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a za vakua částečně odpaří (na asi 20 ml).
Tento roztok acylazidu v chloroformu se potom zahřívá 1 h pod zpětným chladičem. Získaný izokyanát se použije přímo v roztoku v další fázi přípravy.
17.4. N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)methyl]močovina
K roztoku (teoreticky 5 mmol) izokyanátu (meziproduktu 17.3.) ve 20 ml chloroformu se v jedné dávce přidá 1,1 g (5 mmol) 4-amino-2,6-bis(l,l-dimethylethyl)fenolu. Poté, co se 2 h protřepává při 20 °C, se vzniklý precipitát odstraní filtrací a dvakrát po sobě promyje 20 ml chloroformu. Dostane se žlutý prášek s výtěžkem 72 %.
Teplota tání: 240 až 241 °C.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8,60 (s, IH, NH-fenyl); 8,01 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,30 (s, 2H, fenyl-OH); 6,77 (m, IH, NH-CH2); 6,71 (s, IH, OH); 4,52 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2x řerc-butyl).
17.5. N-[(4-Aminofenyl)methyl]-N'-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]močovina
0,55 g (1,38 mmol) N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)methyl]močovina se ve lOOml autoklávu rozpustí ve směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 2:1 v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Po provedení hydrogenace při teplotě 20 °C po dobu 1,5 h pod tlakem vodíku 13,74 Pa se směs zfiltruje přes celit a filtrát se za vakua odpaří. Zbytek po odpaření se zředí 20 ml etheru a předpokládaný produkt spontánně krystalizuje. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí 20 ml díethyletheru. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 60 % (0,31 g).
Teplota tání: 194 až 195 °C.
NMR 'H (100 MHz, CDC13 δ): 7,08 (s, 2H, fenyl-OH); 6,87 (m, 4H, fenyl-NH2); 6,15 (s, IH, NH-fenyl); 5,14 (s, IH, OH); 4,89 (m, IH, NH-CHA; 4,41 (d, 2H, CH2, J= 5,5 Hz); 3,65 (široký s, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2x fórc-butyl).
17.6. N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4—[2— thienyl(iminomethyl) amino] fenyl} methyl} močovina-hydrochlorid: 17
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se
3,5—b i s( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí N-[(4-aminofenyl)methyl]-N'-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]močovinou. Po převedení na sůl
-40CZ 297562 B6 molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru se dostane bílý prášek s výtěžkem 45 %.
Teplota tání: 236 až 237 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,42 (široký s, 1H, NH+); 9,77 (široký s, 1H, NH+); 8,92 (široký s, 1H, NH4); 8,54 (s, 1H, NH-fenyl); 8,11 (m, 2H, thiofen); 7,41 (m, 5H, fenyl-NH, thiofen); 7,19 (s, 2H, fenyl); 6,70 (m, 1H, NH-CH2); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,34 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
IČ: v0H: 3624 cm '; vc=o (močovina): 1644 cm vc=N (amidin): 1569 cm
Příklad 18
N—[ 5—[ {3—(3,5—bi s( 1,1 -dimethylethy l)-4-hydroxyfeny 1)-1 -oxo-2-propenyl} amino]-2hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 18
18.1. 3—[3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-2propenamid
Do 50ml baňky obsahující 10 ml tetrahydrofuranu se vpraví 1,78 g (6,4 mmol) kyseliny
3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyskořicové, 0,99 g (6,4 mmol) 4-amino-2-nitrofenolu předem zředěného 10 ml dimethylformamidu, 0,86 g (6,4 mmol) hydroxybenzotriazolu a 1,32 g (6,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 15 h protřepává při teplotě místnosti a precipitát, který vznikne, se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Poté, co se roztok za sníženého tlaku odpaří, se zbytek zředí 20 ml ethylacetátu a nerozpustná část se opět oddělí filtrací. Filtrát se promyje 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, a následně 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs heptanu a ethylacetátu v poměru 8:2). Čisté frakce se shromáždí a za vakua odpaří, aby se dostalo 1,95 g (47 %) předpokládané sloučeniny ve formě žlutooranžového prášku.
Teplota tání: 231 až 232 °C.
NMR 'H (100 MHz, CDC13, δ): 10,45 (s, 1H, NH); 8,45 (d, 1H, fenyl-NO2, J = 1,7 Hz); 7,98 (dd, 1H, fenyl-NO2, J = 1,7 Hz a J = 6,8 Hz); 7,78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75 (s, 1H, OH);
7,40 (s, 2H, fenyl-OH); 7,20 (d, 1H, fenyl-NO2); 6,48 (d, 1H, -CH=CH_); 5,51 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
18.2. 3—[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(4-hydroxy-3-aminofenyl)-2propenamid
Ve lOOml baňce opatřené chladičem se ve 20 ml ethylacetátu rozpustí 0,9 g (2,18 mmol) 3—[(3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-2-propenamidu, přidá se 2,46 g (10,9 mmol) chloridu cínatého (dihydrátu) a směs se 3 h zahřívá při teplotě 70 °C. Poté, co se teplota navrátí na teplotu místnosti, se reakční směs nalije k protřepávanému 0,lM roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vytvoří se precipitát, který se odstraní filtrací přes celit. Filtrát se dekantuje a vodná fáze se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se dohromady shromáždí a promyjí 20 ml vody, a následně 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a filtraci se organický roztok za částečného vakua odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se suspenduje ve směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1a zfiltruje, aby se dostal žlutavý prášek s výtěžkem 53 %. Produkt se takto použije v další fázi přípravy.
-41 CZ 297562 B6
18.3. N-[5-[ {3-(3,5-bis( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l -oxo-2-propenyl} amino]-2hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 18
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 stím, že se
3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 3—[3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(4-hydroxy-3-aminofenyl)-2-propanamidem. Volná báze se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs heptanu a ethylacetátu v poměru 35:65). Čisté frakce se shromáždí a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek po odpaření se zředí 10 ml acetonu a převede na sůl molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru, jak se popisuje dříve. Dostane se 0,35 g (62 %) žlutého prášku.
Teplota tání: 199 až 200 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,11 (s, ΙΗ,ΝΡΓ); 10,29 (s, ΙΗ,ΝΐΓ); 10,17 (s, 1H,NH+); 9,71 (s, 1H, CONH); 8,61 (široký s, 1H, OH); 8,14 (m, 2H, thiofen); 7,79 (s, 1H, fenyl-N); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14,7 Hz); 7,37 (m, 4H, fenyl-Zerc-butyl + OH + fenyl-N); 7,05 (m, 1H, thiofen); 6,68 (d, 1H, -CH=CH-); 1,41 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
IČ: vO[(: 3624 cm“1; 3415 cm“1; vc=o (amid): 1656 cm1; vc=c: 1616 cm”1; vc=n (amidin): 1587 cm1.
Příklad 19
N—[3—[ {3-(3,5—b i s( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l -oxo-2-propenyl} amino]-4hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 19
19.1. 3-[3,5—bi s( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(2-hydroxy-5-nitrofeny l)-2-propen amid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 18.1. stím, že se 4-amino-2-nitrofenol nahradí 2-amino-4-nitrofenolem. Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 25 %.
Teplota tání: 256 až 257 °C.
NMR 'H (400 MHz, CDC13, δ a): 11,79 (široký s, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9,21 (široký s, 1H, fenyl-NO2); 7,90 (špatně rozlišitelný dd, 1H, fenyl-NO2, J= 8,1 Hz); 7,52 (d, 1H, -CH=CHJ = 15,5 Hz); 7,47 (s, 1H, OH); 7,42 (s, 2H, fenyl-OH): 7,15 (d, 1H, -CH=CH-); 7,04 (d, 1H, fenyl-NO2); 1,42 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
19.2. 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(2-hydroxy-5-aminofenyl)-2propenamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 18.2. stím, že se 3-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-2-propenamid nahradí 3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-2propenamidem. Dostane se žlutý prášek s výtěžkem 74 %. Produkt se použije bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
19.3. N—[3—[ {3—(3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l -oxo-2-propenyl) aminoj^lhydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 19
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 stím, že se
3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 3—[3,5—bis( 1,1 -di
-42CZ 297562 B6 methylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(2-hydroxy-5-aminofenyl)-2-propenamidem. Po převedení na sůl molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru se dostane žlutý prášek s výtěžkem 54 %.
Teplota tání: 256 až 257 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ a): 11,32 (s, 1H, NH4); 10,67 (s, 1H, NH4); 9,69 (s, 1H, NH4); 9,55 (s, 1H, CONH); 8,70 (široký s, 1H, OH); 8,19 (m, 2H, thiofen); 7,48 (d, 1H, -CH=CHJ= 15,5 Hz); 7,40 (s, 2H, fenyl-fórc-butyl); 7,37 (m, 2H, fenyl-N); 7,34 (s, 1H, OH); 7,13 (d, 1H, -CH=CH-); 7,10 (m, 1H, fenyl-N); 6,99 (m, 1H, thiofen); 1,41 (s, 18H, 2x terc-butyl).
IČ: vOh: 3623 cm“1; 3410 cm“1; vc=o (amid): 1652 cm“1; vc=c: 1616 cm“1; vc=N (amidin): 1587 cm1.
Příklad 20
N-{4-[4-[3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 20
20.1. 5-{4-[4-(4-Nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-l ,2,3-benzentriol
Experimentální protokol je stejný, jako se popisuje pro meziprodukt 8.1. stím, že se 4-nitrofenethylamin nahradí l-(4-nitrofenyl)piperazinem. Dostane se žlutý prášek ještě obsahující stopy nečistot s výtěžkem 43 %.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,17 (široký s, 2H, 2x OH); 8,55 (široký s, 1H, OH); 7,57 (m, 4H, fenyl-NO2); 6,40 (s, 2H, fenyl-OH); 3,59 (špatně rozlišitelný m, 8H, piperazin).
20.2. 5-{[4-(4-Aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-l,2,3-benzentriol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3,5—bis( 1 ,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí 5—{[4—(4— nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-l,2,3-benzentriolem. Dostane se prášek béžové barvy s výtěžkem 61 %. Produkt se použije přímo bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,12 (široký s, 2H, 2x OH); 8,55 (široký s, 1H, OH); 6,61 (m, 4H, fenyl-NH2); 6,34 (s, 2H, fenyl-OH); 3,59 (m, 4H, piperazin); 2,89 (m, 4H, piperazin).
20.3. N-{4-[4-[3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid: 20
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 stím, že se
3,5—bis( 1 ,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí 5-{[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-l,2,3-benzentriolem. Po zpracování s molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém diethyletheru se dostane hnědý prášek s výtěžkem 25 %.
Teplota tání: 198 až 205 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ a): 11,38 (s, 1H, NH4); 9,75 (s, 1H, NH4); 9,00 (široký s, 1H, OH); 8,75 (s, 1H, NH4); 8,15 (m, 2H, thiofen); 7,39 (m, 1H, thiofen); 7,22 (m, 4H, fenyl-N);
6,40 (s, 2H, fenyl); 5,11 (široký s, 2H, 2x OH); 3,65 (m, 4H, piperazin); 3,29 (m, 4H, piperazin).
IČ: v0H: 3399 cm1; vc=o (amid): 1696 cm“1; vc=n (amidin): 1588 cm1.
-43CZ 297562 B6
Příklad 21
N-[3,5-bis( 1,1 -Dimethylethy l>4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl)aminoJfenyljkarbonylaminojmočovina-hydrochiorid: 21
21.1. N-[3,5—bis( 1,1 -Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)karbonylamino] močovina
0,22 g (0,73 mmol) trifosgenu se při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou rozpustí v 50ml baňce se třemi hrdly opatřené další nálevkou. Za 1 h se k této směsi přidá po kapkách roztok 0,44 g (2 mmol) 4-amino-2,6-bis(l,l-dimethylethyl)fenolu (meziprodukt 17.1). a 0,38 ml (2,2 mmol) diizopropylethylaminu v 7 ml bezvodého dichlormethanu. Pět minut po ukončení tohoto přidávání se v jedné dávce přidá roztok 0,36 g (2 mmol) 4-nitrobenzoylhydrazidu a 0,38 ml (2,2 mmol) diizopropylethylaminu ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu. Poté, co se reakční směs 4 h protřepává při teplotě 20 °C, se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se zředí 40 ml ethylacetátu a organický roztok se postupně promyje třikrát po sobě 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Získaný zbytek se suspenduje v heptanu, protřepe a zfiltruje, aby se dostal žlutý prášek s výtěžkem 86 %.
Teplota tání: 163 až 164 °C.
NMR 'H (100 MHz, DMSO d6, δ): 10,65 (široký s, 1H, NH amid); 8,72 (s, 1H, NH-fenyl); 8,38 (m, 4H, fenyl-NO2); 8,20 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,36 (s, 2H, fenyl-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
21.2. N-[(4-Aminofenyl)karbonylamino]-N'-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] močovina
0,72 g (1,68 mmol) N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)karbonylaminojmočoviny se ve 250 ml Parrově baňce rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se protřepává 2 h při teplotě 30 °C pod tlakem vodíku 13,74 Pa. Po filtraci přes celit se filtrát odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se suspenduje ve 20 ml diethyletheru, protřepe a zfiltruje, aby se dostal světle žlutý prášek s výtěžkem 75 %.
Teplota tání: 245 až 246 °C.
NMR *H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,84 (široký s, 1H, NH amid); 8,56 (s, 1H, NH-fenyl); 7,85 (m, 2H, fenyl-NH2); 7,74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,38 (s, 2H, fenyl-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 6,60 (m, 2H, fenyl-NH2); 5,80 (široký s, 2H, NH2); 1,50 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
21.3. N-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl) am ino] fenyl} karbony lamino} močovina-hydrochlorid: 21
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se 3,5— bis( 1,1 -dimethylethy l)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí N-[(4-aminofenyl)karbonylamino]-N'-[3,5-bis( 1,1-dimethylethy l)-4-hydroxyfenyl]močovinou. Volná báze se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1). Čisté frakce se shromáždí a za sníženého tlaku odpaří. Zbytek po odpaření se zředí 15 ml acetonu a převede na sůl molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém etheru, jak se popisuje dříve. Dostane se 0,40 g (58 % žlutého prášku.
Teplota tání: 254 až 255 °C.
-44CZ 297562 B6
NMR ’Η (400 MHz, DMSO, δ): 11,68 (široký s, 1H, NH+); 10,32 (s, 1H, NH amid); 9,94 (široký s, 2H, NH+); 9,13 (široký s, 1H, NIČ); 8,68 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, thiofen); 8,07 (m, 3H, CO-NH-NH + fenyl-NH); 7,58 (m, 2H, fenyl-NH); 7,39 (m, 1H, thiofen); 7,22 (s, 2H, fenyl-OH); 6,60 (s, 1H, OH); 1,36 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
IČ: Voh· 3627 cm“1; Vc=o (amid): vc=0 (močovina): 1654 cm“1, 1602 cm“1; vc=n (amidin): 1559 cm“1.
Příklad 22
N-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl} methyl} thiomočovina-hydrochlorid: 22
22.1. N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)methyl]thiomočovi na
Sloučenina 22.1. se dostane působením Lawessonova reagenčního činidla na meziprodukt 17.4. podle experimentálního protokolu popsaného v literatuře (J. Med. Chem., 38, (18), 3558 - 3565 (1995)). Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 80 %.
Teplota tání: 218 až 220 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,85 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,70 (s, 1H, NH-fenyl); 7,05 (s, 2H, fenyl-OH); 6,21 (m, 1H, NH-CHA; 5,40 (s, 1H, OH); 5,00 (d, 2H, CH2, J= 6,5 Hz); 1,41 (s, 18H, 2x íerc-butyl).
22.2. N-[(4-Aminofenyl)methyl]-N'-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thio močovina
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 18.2. stím, že se 3-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-2-propenamid nahradí meziproduktem 22.1. Dostane se prášek béžové barvy s výtěžkem 70 %.
Teplota tání: 167 až 169 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ a): 7,48 (široký s, 1H, NH-fenyl); 6,95 (s, 2H, fenyl-OH); 6,81 (m, 4H, fenyl-NHA; 5,98 (m, 1H, NH-CHA; 5,28 (s, 1H, OH); 4,69 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,62 (široký s, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2x terc-butyl).
22.3. N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino]fenyl}methyl}thiomočovina-hydrochlorid: 22
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 17.6. stím, že se N-[(4-aminofenyl)methyl]-N'-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]močovina nahradí meziproduktem 22.2. Dostane se bleděžlutý prášek s výtěžkem 15 %.
Teplota tání: 203 až 205 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,52 (široký s, 1H, NH+); 9,86 (široký s, 1H, NH+); 8,98 (široký s, 1H, NH+); 8,39 (s, 1H, NH-fenyl); 8,16 (m, 2H, thiofen); 7,46 (m, 6H, fenyl-N. thiofen, NH-CH2); 7,18 (s, 2H, fenyl); 6,92 (s, 1H, OH); 4,80 (široký s, 2H, CH2); 1,35 (s, 18H, 2x fórc-butyl).
IČ: vOh: 3630 cm“1; vc=o (močovina): 1649 cm“1, vc=n (amidin): 1600 cm”1.
-45CZ 297562 B6
Příklad 23
N-[3,5-bis(l,l-DimethyIethyl)-4-hydroxyfenyl)-N'-{2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl} ethyl} močovina-hydrochlorid: 23
23.1. N-[3,5—b i s( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]močovina
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 21.1. stím, že se 4-nitrobenzoylhydrazid nahradí 4-nitrobenzoylhydrazid nahradí 4-nitrofenethylaminem. Dostane se prášek béžové barvy s výtěžkem 80 %.
Teplota tání: 185 až 187 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,75 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,00 (s, 2H, fenyl-OH); 6,05 (s, 1H, OH); 5,18 (m, 1H, NH); 4,68 (m, 1H, NH-CH2); 3,50 (m, 2H, NH-CH2); 2,92 (m, 2H, CH2);
1,40 (s, 18H, 2x terc-butyl).
23.2. N-[2-(4-Aminofenyl)ethyl]-N'-[3,5_bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]močovína
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 21.2. stím, že se N-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-[(4-hydroxyfenyl)karbonylamino]močovina nahradí meziproduktem 23.1. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 56 %.
Teplota tání: 192 až 194 °C.
NMR ’H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8,25 (široký s, 1H, fenyl-NH-CO); 7,22 (s, 2H, fenyl-OH); 6,79 (m, 4H, fenyl-NH2); 6,65 (s, 1H, OH); 5,92 (m, 1H, NH-CH2); 4,98 (s, 2H, NH2); 3,31 (m, 2H, NH-CH0; 2,65 (m, 2H, CH2); 1,48 (s, 18H, 2x terc-butyl).
22.3. N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino]fenyl}methyl}thiomočovina-hydrochlorid: 23
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 1 s tím, že se 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí meziproduktem 23.2. Volná báze se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1). Čisté frakce se shromáždí a za sníženého tlaku odpaří. Zbytek po odpaření se zředí 15 ml acetonu a převede na sůl molámím roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém etheru, jak se popisuje dříve. Nakonec se dostane 0,25 g (24 %) světle žlutého prášku.
Teplota tání: 207 až 210 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,48 (široký s, 1H, NH+); 9,83 (široký s, 1H, NH1); 8,95 (široký s, 1H, NH+); 8,50 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, thiofen); 7,38 (m, 5H, fenyl-NH + thiofen); 7,18 (s, 2H, fenyl-OH); 6,55 (s, 1H, OH); 6,21 (m, 1H, CO-NH-CH2); 3,35 (m, 2H, NH-CH2); 2,78 (m, 2H, CH2); 1,36 (s, 18H, 2x terc-butyl).
IČ: v0H: 3631 cm1; vc=o (močovina): 1654 cm1, 1600 cm1; vc=n (amidin): 1560 cm“1.
Příklad 24
N-(4- {4—[(3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1 -benzopyran-2-y l)karbonyl]-1 piperazinyl}fenyl)-2-thiofen-karboximidamidhydrochlorid: 24
-46CZ 297562 B6
24.1. l-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl}4-(4-nitrofenyl)piperazin
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 13.1. stím, že se (±)-Trolox® nahradí kyselinou (±)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou (připraví se podle Chimia, 45, (4), 121 - 123 (1991)). Dostane se žlutý prášek.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,45 (m, 4H, fenyl); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,40 (m, 4H, piperazin); 3,00 (m, 4H, piperazin); 2,50 - 1,60 (m, 16H, Trolox®).
24.2. l-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl]karbonyl}4-(4-aminofenyl)piperazin
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 13.2. stím, že se
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-l-benzopyran-6-oi nahradí meziproduktem 24.1. Dostane se olej, který se přímo použije v další fázi přípravy.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 6,70 (m, 4H, fenyl); 3,90 (široký d, 4H, piperazin); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,45 (široký s, 2H, NH2); 2,90 (m, 4H, piperazin); 2,60 - 1,60 (m, 18H, Trolox®).
24.3. N-(4-{4-[(3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyI]-I-piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 24
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 13 s tím, že se 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethy 1-2- {4-[(4-aminofenyl)~ 1 -piperaziny ljkarbony 1} -2H-1 -benzopyran-
6-ol nahradí meziproduktem 24.2. Dostane se světle žlutý prášek.
Teplota tání: 190 až 195 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,35 (široký s, IH, NH+); 9,70 (široký s, IH, NH+); 8,70 (široký s, IH, NH+); 8,15 (široký s, 2H, thiofen); 7,35 (široký s, IH, thiofen); 7,17 (m, 4H, fenyl); 3,90 (široký s, 2H, piperazin); 3,50 (s, 3H, CH3O); 3,15 (m, 4H, piperazin); 2,55 - 1,55 (m, 16H, Trolox®).
IČ: vc_() (amid): 1642 cm1, vc_N (amidin): 1618 cm“1.
Příklad 25
N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]1 H-l ,4-diazepin-l-yl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 25
25.1. Hcxahydro-4-(4-nitrofcnyl)-l H-l ,4-diazepin
Kroztoku 2,44 g (12,2 mmol) (l,l-dimethyl)ethylhexahydro-lH-l,4-diazepin-l-karboxylátu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 3,37 g (24,4 mmol) uhličitanu draselného a 1,89 g (13,4 mmol) 4-nitrofluorbenzenu. Reakční směs se 16 h zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá 25 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organický roztok se dekantuje a vodná fáze se extrahuje třikrát po sobě 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se dohromady shromáždí a promyjí 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfíltrují a za vakua odpaří, dostane se 3,7 g jasně žluté pevné látky s výtěžkem 95 %. Pevná látka se potom rozpustí ve 100 ml směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, ke které se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 20 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po důkladném protřepávání 1 h při
-47CZ 297562 B6 teplotě 20 °C se reakční směs dekantuje. Vodná fáze se převede 4N roztokem uhličitanu sodného na zásadité pH s hodnotou 11 a extrahuje třikrát po sobě 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se shromáždí, promyjí 50 ml vody, a následně 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a nakonec zfiltrují a za vakua odpaří. Dostane se 1,78 g jasně žlutého prášku s výtěžkem 66 %. Produkt se použije přímo bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
NMR *H (100 MHz, CDC13, δ): 8,10 (m, 2H, fenyl); 6,65 (m, 2H, fenyl); 3,70 (q, 4H, CH2N, J = 5,2 Hz); 3,10 (t, 2H, CH2N); 2,85 (t, 2H, CH2N); 1,95 (q, 2H, C-CH2-C); 1,65 (široký s, 1H, NH).
25.2. l-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl] hexahydro-4-(4-nitrofenyl)-l H-l ,4-diazepin
Do 50ml baňky se k roztoku 1,07 g (4,3 mmol) (±)-Troloxu® v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá 0,71 g (4,4 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu. Poté, co se lh protřepává při teplotě místnosti, se po kapkách přidá roztok 0,95 (4,3 mmol) meziproduktu 25.1. ve 4 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 16 h protřepává při teplotě 20 °C. Po odpaření rozpouštědel za vakua se zbytek vyjme 30 ml směsi rozpouštědel dichlormethanu a vody v poměru 1:2. Po dekantaci se organická fáze promyje dvakrát po sobě 20 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří za vakua. Dostane se světle žlutý prášek s velkým výtěžkem 97 %. Produkt se použije přímo bez dalšího čištění v další fázi přípravy.
NMR *H (100 MHz, CDC13, δ): 8,10 (m, 2H, fenyl); 6,60 (m, 2H, fenyl); 4,40 (široký s, 1H, OH); 3,50 (m, 8H, CH2N); 2,50 - 1,50 (m, 18H, Trolox® + CH2).
25.3. l-(4-Aminofenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzo pyran-2-yl)karbonyl]hexahydro-l H-l ,4-diazepin
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 13.2. stím, že se
3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-l-benzopyran-6-ol nahradí meziproduktu 25.2. Produkt reakce se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:2). Dostane se olej s výtěžkem 57 %.
25.4. N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-lH-l ,4-diazepin-l-yl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 25
Směs 0,52 g (1,22 mmol) meziproduktu 25.3. a 0,35 g (1,22 mmol) S-methyl-2-thiofenthiokarboximidhydrojodidu ve 4 ml izopropanolu se 40 h zahřívá při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom zfíltruje a získaná pevná látka se přidá ke 4 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 4 ml ethylacetátu. Směs se zahřívá 30 min při teplotě 50 °C, potom se dekantuje. Organická fáze se promyje dvakrát po sobě 10 ml vody, a následně 10 ml roztoku chloridu sodného. Organické fáze se shromáždí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 5:1). Dostane se 0,5 g produktu s výtěžkem 77 %. 0,15 g (0,29 mmol) tohoto produktu se potom rozpustí ve 2 ml acetonu. Po kapkách se přidá 0,84 ml (0,84 mmol) 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v bezvodém etheru. Vše se protřepává 30 min při teplotě místnosti. Žlutý precipitát, který se dostane, se oddělí filtrací. Precipitát se trituruje a postupně promyje třikrát po sobě 5 ml diethyletheru a 5 ml acetonu. Tmavě žlutý prášek se za vakua suší 48 h při teplotě 70 °C. Dostane se výtěžek 80 %.
Teplota tání: 180 až 185 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO, δ): 11,15 (široký s, 1H, Niť); 9,60 (široký s, 1H, NH+); 8,55 (široký s, 1H, NH7); 8,10 (široký s, 2H, thiofen); 7,35 (široký s, 1H, thiofen); 7,02 (m, 4H, fenyl); 4,80 (široký s, 1H, OH); 3,70 (m, 8H, CH2N); 2,50 - 1,40 (m, 18H, Trolox® + CH2).
-48CZ 297562 B6
IČ: vOh· 3412 cm vc=0 (amid): 1613 cm vc_N (amidin): 1613 cm
Příklad 26 (7?)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximimidamidhydrochlorid: 26
26.1. (A)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}2H-1 -benzopyran-6-ol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 13.1. stím, že se (±)-Trolox® nahradí (7?)-Troloxem®. Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 98 %.
Teplota tání: 102 až 105 °C.
26.2. (7?)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}2H-l-benzopyran-6-ol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3,5—bis( 1 ,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí meziproduktem 26.1. Dostane se růžový prášek s výtěžkem 75 %. Produkt se takto použije v další fázi přípravy.
Teplota tání: 103 až 105 °C.
26.3. (J?)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximimidamidhydrochlorid: 26
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 13 stím, že se 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-l-benzopyran-6-ol nahradí meziproduktem 26.2. Produkt se dostane ve formě světle žlutého prášku, který na vzduchu hydratuje.
Teplota tání: 195 až 197 °C.
Analýza NMR a IČ je shodná se sloučeninou 13.
[a]D 20 = -43,5° (c = 0,11; DMSO).
-49CZ 297562 B6
Příklad 27 (S)-N- {4—[4—[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1 -benzopyran-2-y 1)karbonyl]-!-piperazinyl]fenyl}-2-thiofen-karboximimidamidhydrochlorid: 27
27.1. (S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}2H-1 -benzopyran-6-ol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 13.1. stím, že se (±)-Trolox® nahradí (<S)-Troloxem®. Dostane se žlutý prášek s výtěžkem 73 %.
Teplota tání: 110 až 111 °C.
27.2. (S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}2H-1 -benzopyran-6-ol
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí meziproduktem 27.1. Po čištění na koloně silikagelu (eluentem je směs heptanu a ethylacetátu v poměru 2:8), shromáždění a odpaření čistých frakcí za vakua, se dostane prášek béžové barvy s výtěžkem 54 %.
Teplota tání: 109 až 111 °C.
27.3. (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbony 1]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximimidamidhydrochlorid: 27
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 13 stím, že se 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-l-benzopyran-6-ol nahradí meziproduktem 27.2. Produkt se dostane ve formě světle žlutého prášku, který na vzduchu hydratuje.
Teplota tání: 210,6 až 211,8 °C.
AnalýzaNMR a IČ je shodná se sloučeninou 13.
[a]D 20 = +76,2° (c = 0,17; DMSO).
Alternativně se může sloučenina 27 připravit podle tohoto protokolu:
-50CZ 297562 B6
27.4. Methyl-2-thiofenkarboximidát
Do 250ml Erlenmeyerovy baňky propláchnuté argonem se vpraví 10,91 g (0,1 mol) 2-thiofenkarbonitrilu, 100 ml bezvodého diethyletheru a 4,5 ml (0,11 mol) methanolu. Roztok se použitím ledové lázně ochladí na teplotu 0 °C a 45 min sytí proudem bezvodé plynné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se další hodinu protřepává při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě 20 °C. Vytvořený precipitát se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší. Získaný hydrochlorid se rozdělí mezi směs 100 ml vody a 150 ml diethyletheru. Směs se neutralizuje přidáním 8,4 g (0,1 mol) vysušeného hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci a separaci se organická fáze postupně promyje dvakrát po sobě 30 ml vody a 30 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se organický roztok zfiltruje a za vakua odpaří. Dostane se bezbarvý olej s výtěžkem 66 %.
NMR 'H (400 MHz, CDC13, δ): 7,58 (široký s, 1H, =N-H); 7,42 (m, 1H, thiofen); 7,37 (m, 1H, thiofen); 7,01 (m, 1H, thiofen); 3,86 (s, 3H, OCH3).
IČ: vc=n (karboximidát): 1630 cm1.
27.5. (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximimidamid-dihydrochlorid: 27
Ve 150ml Erlenmeyerově baňce se pod proudem argonu rozpustí 8,2 g (20 mmol) (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H-lbenzopyran-6-olu (dostane se jako meziprodukt 13.2., ale z (Xj-Troloxu) v 60 ml methanolu a přidá se 4,2 g (30 mmol) methyl-2-thiofenkarboximidátu. Reakční směs se 18 h zahřívá pod zpětným chladičem. Methanol se za vakua odpaří a hnědý olejovitý zbytek se čistí na koloně silikagelu (eluentem je směs dichlormethanu a ethanolu v poměru 95:5). Čisté frakce se shromáždí a za vakua odpaří, aby se dostal hnědý olej s výtěžkem 68 %. Tento olej se vyjme 22 ml 1,3N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředí 180 ml bezvodého acetonu. Reakční směs se protřepává 1 h při teplotě 0 °C. Vytvořený precipitát se oddělí filtrací a postupně promyje acetonem a diethyletherem. Po vysušení se dostane dihydrochlorid ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 53 %.
Příklad 28
3.5- bis( 1,1 -Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl} benzamidhydrochlorid: 28
28.1. 3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-nitrofenyl)ethyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 5.1. stím, že se 4-nitrofenethylamin nahradí 3-nitrofenethylaminem (J. Med. Chem., 11 (1), 21 - 26 (1968)). Dostane se bílý prášek s výtěžkem 50 %.
Teplota tání: 195 až 197 °C.
NMR ’H (100 MHz, CDC13, δ): 7,86 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,50 (s, 2H, fenyl); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,54 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3,08 (m, 2H, CH2-fenyl-NO2); 1,42 (s, 18H, 2x fórc-butyl).
28.2. 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-aminofenyl)ethyl]benzamid
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 5.2. s tím, že se
3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]benzamid nahradí mezi
-51 CZ 297562 B6 produktem 28.1. Dostane se bílý prášek (výtěžek 40 %), který je dostatečně čistý, aby se použil přímo v další fázi přípravy.
28.3. 3,5—bis( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino] fenyl] ethyl} benzamidhydrochlorid: 2 8
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 1.3. s tím, že se 3,5— bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí meziproduktem 28.2. Dostane se světle žlutý prášek s výtěžkem 35 %.
Teplota tání: 205 až 207 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,59 (široký s, IH, NH4); 9,89 (s, IH, NH+); 8,95 (s, IH, NH+); 8,46 (s, IH, CONH); 8,17 (m, 2H, thiofen); 7,54 (s, 2H, fenyl-OH); 7,39 (m, 6H, thiofen, fenyl-NH. OH); 3,51 (m, 2H, CH2-NHCO); 2,89 (m, 2H, CH2-fenvl-NH); 1,38 (s, 18H, 2x Zerc-butyl).
IČ: v0H: 3624 cm1; vc=o (amid): 1631 cm“1, vc=n (amidin): 1577 cm“1.
Příklad 29
N- {4—(4—[2—(3,5—bi s( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfeny 1)— 1 -oxoethyl]-1 -piperaziny l)feny 1} 2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid: 29
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 9 s tím, že se kyselina
3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxybenzoová v první fázi syntézy nahradí kyselinou 3,5-di-Zercbutyl-4-hydroxyfenyloctovou. Dostane se žlutý prášek.
Teplota tání: 176 až 180 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,30 (široký s, IH, NH+); 9,70 (široký s, IH, NH+); 8,65 (široký s, IH, NH+); 8,10 (široký s, 2H, thiofen); 7,35 (široký s, IH, thiofen); 7,12 (m, 4H, fenylNH); 6,95 (s, 2H, fenyl-OH); 6,80 (široký s, IH, OH); 3,60 (široký s, 6H, piperazin, CH2CO); 3,10 (m, 4H, piperazin); 1,35 (s, 18H, 2x íerc-butyl).
IČ: vOh: 3620 cm“1; vc=o (ester): 1638 cm“1, vc_n (amidin): 1612 cm“1.
Příklad 30
2-{4-[(2-Thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát)hydrochlorid: 30
30.1. 2-(4-Nitrofenyl)ethyl(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát)
Do 250ml baňky obsahující 80 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za protřepávání postupně vpraví 2,45 g (9,8 mmol) kyseliny 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzoové, 1,8 g (10,8 mmol) 4-nitrobenzenethanolu a 2,2 g (10,8 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se protřepává 15 h při teplotě 20 °C a precipitát, který vznikne, se oddělí filtrací. Filtrát se promyje dvakrát 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří za vakua. Zbytek se potom nechá krystalizovat použitím diizopropyletheru. Pevná látka se znovu oddělí filtrací a po vysušení se dostane 2,4 g (62 %) bílých krystalů.
-52CZ 297562 B6
Teplota tání: 123,5 až 124,5 °C.
NMR *H (100 MHz, CDC13, δ): 7,85 (m, 4H, fenyl-NO2); 7,80 (s, 2H, fenyl-OH); 5,70 (s, 1H, OH); 4,50 (m, 2H, O-CH2); 3,20 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2x terc-butyl).
30.2. 2-(4-Aminofenyl)ethyl(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát)
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 2.2. s tím, že se
3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrofenyl)methyl]benzamid nahradí meziproduktem 30.1. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 50 %.
Teplota tání: 135 až 136 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,75 (s, 2H, fenyl-OH); 6,70 (m, 4H, fenyl-N); 4,90 (široký s, 1H, OH); 4,25 (m, 2H, O-€H2); 3,30 (široký s, 2H, NH2); 2,80 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
30.3. 2-{4-[(2-Thienyl(imino)methyl)amino]fenyl} ethy 1—(3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)-4hydroxybenzoát)hydrochlorid: 30
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro meziprodukt 1.3. stím, že se
3.5- bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminofenyl)benzamid nahradí meziproduktem
30.2. Dostane se bílý prášek s výtěžkem 26 %.
Teplota tání: 145 až 150 °C.
NMR ‘H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50 (široký s, 1H, ΝΗ0; 9,80 (široký s, 1H, NH+); 8,90 (široký s, 1H, NH+); 8,20 (široký s, 2H, thiofen); 7,85 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, fenyl-OH); 7,47 (m, 5H, fenyl-N, thiofen); 4,41 (m, 2H, O-CH2); 3,08 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
IČ: vc=o (ester): 1700 cm vc=n (amidin): 1592 cm1.
Příklad 31
2-{3-[(2-Thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát)hydrochlorid: 31
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 30 stím, že se 4-nitrobenzenethanol nahradí v první fázi syntézy 3-nitrobenzenethanolem. Dostane se světle žlutý prášek.
Teplota tání: 145 až 148 °C.
NMR 'H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50 (široký s, 1H, XH ); 9,82 (široký s, 1H, NH+); 8,99 (široký s, 1H, NH'); 8,15 (s, 2H, thiofen); 7,81 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, fenyl-OH); 7,41 (m, 5H, fenyl-N, thiofen); 4,41 (m, 2H, O-CH2); 3,08 (m, 2H, CH2); 1,38 (s, 18H, 2x terc-butyl).
IČ: v0H: 3620 cm-1; Vc=o (ester): 1707 cm vc=n (amidin): 1654 cm '.
-53CZ 297562 B6
Příklad 32
2-{2-[(2-Thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát)hydrochlorid: 32
Použije se stejný experimentální protokol, jako se popisuje pro sloučeninu 30 s tím, že se 4-nitrobenzenethanol nahradí v první fázi syntézy 2-nitrobenzenethanolem. Dostane se prášek béžové barvy.
ío Teplota tání: 139 až 145 °C.
NMR ’H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50 (široký s, 1H, NEf); 9,80 (široký s, 1H, NH+); 8,65 (široký s, 1H, NH+); 8,15 (m, 2H, thiofen); 7,80 (s, 1H, OH); 7,70 (s, 2H, fenyl-OH); 7,60 (m, 1H, fenyl); 7,45 (m, 3H, fenyl); 7,35 (s, 1H, thiofen); 4,40 (m, 2H, O-CH2); 3,00 (m, 2H, 15 CH2); 1,35 (s, 18H, 2x /erc-butyl).
IČ: vc=o (ester): 1728 cm1, vc=n (amidin): 1649 cm“1.
Farmakologická studie produktů podle tohoto vynálezu
Studie účinků na neuronální konstitutivní NO-syntázu mozečku krysy
Inhibiční účinek produktů podle tohoto vynálezu se stanoví měřením jejich účinků na konverzi [3H]L-argininu na [3H]L-citrulin NO-syntázou podle modifikovaného způsobu Bredta a Snydera 25 (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682 - 685 (1990)). Mozečky krys kmene Sprague-Dawley (o hmotnosti 300 g - Charles River) se rychle vyjmou, při teplotě 4 °C rozřežou a homogenizují v objemu extrakčního pufru (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH =7,4, pepstatin A lOmg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenáty se potom odstřeďují 15 min při teplotě 4 °C při 21 000 x g. Dávkování se provede ve skleněných testovacích zkumavkách, do kterých se rozmístí 100 μΐ 30 inkubačního pufru obsahujícího 100 mM HEPES (pH= 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, mM dithiotreitolu, 2 mM redukovaného NADPH a IOpg/ml kalmodulinu. Přidá se 25 μΐ roztoku obsahujícího 100 nM [3H]L-argininu (specifická aktivita: 199,8.1010 Bq/mmol) (56,4 Ci/mmol), Amersham) a 40 μΜ neradioaktivního L-argininu. Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ homogenátu, přičemž konečný objem je 200 μΐ (zbývajících 25 μΐ je buďto voda, nebo 35 testovaný produkt). Po 15 min se reakce ukončí 2 ml ukončovacího pufru (20 mM HEPES, pH = 5,5, 2 mM EDTA). Po umístění vzorků do lml kolony pryskyřice DOWEX, se radioaktivita kvantitativně měří kapalinovým scintilačním spektrometrem. Výše popsané sloučeniny z příkladů 6, 7, 13 a 14 ukazují IC50 nižší než 3,5 μΜ.
Studium účinků na lipidovou peroxidaci mozkové kůry krysy
Inhibiční účinek produktů podle tohoto vynálezu se stanoví měřením jejich účinků na stupeň lipidové peroxidace, stanovením koncentrace malondialdehydu (MDA). MDA vzniklý peroxidaci nenasycených mastných kyselin je dobrým ukazatelem lipidové peroxidace (Esterbauer, H. 45 aCheeseman, K. H., Meth. Enzymol., 186, 407- 421 (1990)). Samci krys kmene Sprague
Dawley o hmotnosti 200 až 250 g (Charles River) se usmrtili dekapitací. Mozková kůra se odstraní, potom se zhomogenizuje ve 20 mM Tris-HCl pufru s hodnotou pH = 7,4 použitím Thomasova mísícího zařízení. Homogenát se dvakrát po sobě 10 min odstřeďuje při teplotě 4 °C při 50 000 x g. Peleta se udržuje při teplotě -80 °C. V den experimentu se peleta znovu umístí do 50 suspenze v koncentraci 1 g/15 ml a 10 min odstřeďuje při teplotě 4 °C při 515 x g. Supematant se okamžitě použije ke stanovení lipidové peroxidace. 500 μΐ homogenátu mozkové kůry krysy se 15 min inkubuje při teplotě 37 °C v přítomnosti testovaných sloučenin nebo rozpouštědla (10 μΐ). Reakce lipidové peroxidace se zahájí přidáním 50 μΐ (1 mM), 1 mM EDTA a 4 mM kyseliny askorbové. Po 30 min inkubace při teplotě 37 °C se reakce ukončí přidáním 50 μΐ roztoku hydro
-54CZ 297562 B6 xylovaného di-terc-butyltoluenu (BHT, 0,2 %). MDA se kvantitativně stanoví použitím kolorimetrického testu, reakcí trvající 1 h při teplotě 45 °C 650 μΐ chromogenního reakčního činidla (R), kterým je N-methyl-2-fenylindol, s 200 μΐ homogenátu. Kondenzací molekuly se dvěma molekulami reakčního činidla R vzniká stabilní chromofor, jehož maximum absorbance odpovídá vlnové délce 586 nm (Caldwell a kol., European J. Pharmacol., 285, 203 -206 (1995)). Výše popsané sloučeniny příkladů 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 26 a 27 ukazují všechny hodnotu IC50 nižší než 30 μΜ.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-(Iminomethyl)aminofenylový derivát obecného vzorce I
    A-X ve kterém:
    A představuje buďto (I), substituent, ve kterém
    Ri a R2 každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 představuje atom vodíku, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -COR4,
    R4 představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent, ve kterém
    -55CZ 297562 B6
    R3 má výše uvedený význam, nebo substituent, ve kterém
    R5 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo přímou nebo větvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    B představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomů kyslíku, síry, dusíku a zejména thiofenový, furanový, pyrrolový nebo thiazolový zbytek, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými z přímé nebo větvené alkylové, alkenylové nebo alkoxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-, -Ζι-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z]-NR3-SO2- nebo jednoduchou vazbu,
    Y představuje skupinu zvolenou ze -Z2Q, piperazinu, homopiperazinu, 2-methylpiperazinu,
  2. 2,5-dimethylpiperazinu, 4-aminopiperidinu, skupiny obecného vzorce -NR3-Z2-Q-NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- nebo -S-Z2-Q-, kde Q představuje jednoduchou vazbu, skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3 nebo S-Z3,
    Z], Z2 a Z3 každý nezávisle představují jednoduchou vazbu nebo přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně Zb Z2 a Z3 představuje -(CH2)mkde m je celé číslo s hodnotou v rozmezí 0 až 6,
    R(, představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou sloučeniny vzorce
    -56CZ 297562 B6
    2. Sloučenina podle nároku 1, kterouje:
  3. 3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl} benzamid,
    3.5- bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] methyl} benzamid,
    - 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl} benzamid,
    - 3,5-dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl} benzamid,
    3.5- bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl} benzamid,
  4. 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl} benzamid,
    - 3,5-dimethoxy—4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl} benzamid,
    - 3,4,5-trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid,
    - N-{4-[4-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofen karboximidamid,
    - N-{4-[4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofen karboximidamid,
    - N- {4—[4—[3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoy 1]-1 -piperazinyl] fenyl} -2-thiofenkarboximid amid,
    - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino] fenyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboxamid,
    - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - N-{4-[4-[(5-methoxy-l H-indol-3-yl)methylkarbonyl]-l -piperazinyl]fenyl}-2-thiofen karboximidamid,
    N-[4-[4-[ { 3—[3,5-b i s( 1,1 -dimethy lethy !)-4-hydroxyfeny 1]-1 -oxo-2-propeny 1} -1 piperazinyl]-fenyl]]-2-thiofenkarboximidamid,
    - 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] methyl} benzamid,
    - N-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl}-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino]fenyl}methyl}močovina,
    - N-[5-[{3-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l-oxo-2-propenyl}amino]-2hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
    - N-[3-[{3-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-l-oxo-2-propenyl}amino]-4- hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
    - N-{4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - N—[3,5—bis( 1 ,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino]fenyl}karbonylamino}močovina,
    - N-[3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino] fenyl} methyl} thiomočo vina,
    - N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino] feny 1} ethyl} močovina,
    - N-(4-{4-[(3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl} fenyl)-2-thiofenkarboximidamid,
    -57CZ 297562 B6
    N-[4- {4- [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-y 1) karbonyl]-1 Η-1,4-diazepin-1 -y 1} fenyl]-2-thiofenkarboximidamid, (Á)-N- {4—[4—[ (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-y 1) karbonyl]-1 -piperazinyl] fenyl }-2-thiofenkarboximidamid,
    - (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] ethyl] benzamid,
    - N-{4-(4-[2-(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-oxoethyl]-l-piperazinyl) fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - 2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy benzoát,
    - 2-{3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl}ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyi)-4-hydroxy benzoát a
    - 2-{2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy benzoát, nebo jakákoli ze solí jedné z nich, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát jedné z nich.
    3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které
    X představuje přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- nebo -NR3-O-Z2- nebo
    X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-CO- nebo -CH=CH-CO- a
    Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2—NR3—O—Z2—, —O—Z2—Q— nebo —NR3—CO—Qř—, kde Q' představuje skupinu obecného vzorce R3-N-Z3, nebo
    X představuje skupinu obecného vzorce -Z1-NR3-CO- a
    Y představuje skupinu obecného vzorce -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q-, kde Q představuje skupinu obecného vzorce O-Z3-, R3-N-Z3-, nebo S-Z3-, nebo Y představuje skupinu obecného vzorce -NR3-SO2-NR3-Z2- nebo -O-Z2-Q-, nebo
    X představuje -Zi-NH-CO- a
    Y představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, nebo -NR3-O-Z2,
    -58CZ 297562 B6 nebo
    X představuje -Z]-NR3-SO2- a
    Y představuje skupinu obecného vzorce -Z2-Q, kde Q představuje skupinu obecného vzorce O-Z3, R3—N—Z3— nebo S-Z3- nebo Y představuje skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, nebo
    X představuje skupinu obecného vzorce -Z]- a
    Y představuje skupinu obecného vzorce -O-CO-Z2-Q-, nebo
    X představuje skupinu obecného vzorce -Z]-NR3-CS- a
    Y představuje skupinu obecného vzorce -NH-Z2-Q-, piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, 4-aminopiperidin, skupinu obecného vzorce -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- nebo -NR3-O-Z2-, nebo
    X představuje vazbu a
    Y představuje skupinu obecného vzorce -O-Z2-NH- nebo -S-Z2-NH-
    4. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve které
    A představuje skupinu vzorce nebo
    X představuje skupinu obecného vzorce -CO- nebo -NH-CO- a
    Y představuje skupinu obecného vzorce -NH-Z2-Q nebo piperazin, kde Q představuje vazbu nebo skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3 nebo S-Z3, kde Z2 a Z3 každý nezávisle představují vazbu nebo přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde R3 představuje atom vodíku nebo přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
    -59CZ 297562 B6
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je jakákoli z dále uvedených sloučenin:
    3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] ethyl jbenzamid,
    - 3,4,5-trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid,
    - N-{4-[4-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoy]]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofen karboximidamid,
    - N-{4-[4-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1 -piperazinyljfenyl }-2-thiofen karboximidamid,
    - 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino] fenyI}-2H-l-benzopyran-2-karboxamid,
    N-{4-[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - N-{4-[4-[(5-methoxy-lH-indol-3-yl)methylkarbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofen karboximidamid,
    - 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl] methyl} benzamid,
    - N—[3,5—bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl) aminojfenyl} methyl} močovina,
    N-[5-[ {3—(3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-1 -oxo-2-propenyl} amino]-2hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
    - N—[3—[ { 3—(3,5—bis( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxyfeny l)-l -oxo-2-propenyl) amino]-4hydroxyfenyl]-2-thiofenkarboximidamid,
    - N-{4-[4-[3,4,5-trihydroxybenzoyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - N-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(immo)methyl) amino] fenyl} karbony lamino} močovina,
    - (7?)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbony 1]-1 -piperaziny 1] fenyl} -2-thiofenkarboximidamid a
    - (5)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid nebo sůl jakékoli z těchto sloučenin, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát jedné z nich.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je jakákoli z těchto sloučenin:
    - 4-acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benz amid,
    - 3,5-dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benz amid, nebo sůl jakékoli z těchto sloučenin, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je
    N- {4-[4-[3,5-bis( 1,1 -dimethylethy l)-4-hydroxybenzyl]-1 -piperaziny 1] fenyl} -2-thiofenkarboximidamid, nebo jeho sůl, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát této sloučeniny.
    -60CZ 297562 B6
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je jakákoli z těchto sloučenin:
    - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - (7?)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid,
    - (5>-N- {4- [4- [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-yl) karbony 1J-1 -piperazinyl] fenyl} —2—th iofenkarboximidam i d, nebo sůl jakékoli z těchto sloučenin, zejména hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je (Sj-N- {4—[4—[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-y 1)karbonyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid, nebo sůl této sloučeniny, zejména její hydrochlorid, dihydrochlorid, fumarát nebo hemifumarát.
  10. 10. Sloučenina, kterou je jakákoli z dále uvedených sloučenin:
    - 1 - {[3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-yl] karbony 1} -4-( 4-nitrofenyl)piperazin,
    - l-{[3,4-dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl]karbonyl}-4(4-aminofenyl)piperazin,
    - hexahydro-4-(4-nitrofenyl)-l H-l ,4-diazepin,
    - l-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)karbonyl] hexahydro-4-(4-nitrofenyl)-l H-l ,4-diazepin,
    - l-(4-aminofenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2yl)karbonyl]hexahydro-4-(4-nitrofenyl)-l H-l ,4-diazepin,
    - N-[4- {4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy 1-2H-1 -benzopyran-2-yl) karbonyl]-lH-l,4-diazepin-l-yl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamidhydrochlorid,
    - (2?)-(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H1 -benzopyran-6-ol,
    - (7?)—(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethy 1-2- {4-[(4-aminofeny 1)-1 -piperazinyl] karbony 1} 2H-1 -benzopyran-6-ol,
    - (ó)-(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]karbonyl}-2H1 -benzopyran-6-ol,
    - (<S)-(3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethy 1-2- {4-[(4-aminofenyl)-1 -p iperaziny 1] karbony 1} 2H-1 -benzopyran-6-ol,
    - 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-nitrofenyl)ethyl]benzamid,
    - 3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-aminofenyl)ethyl]benzamid,
    - 2-(4-nitrofenyl)ethyl-3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát a
    - 2-(4-aminofenyl)ethyl-3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoát, nebo sůl jakékoli z těchto sloučenin.
  11. 11. Sloučenina, která má obecný vzorec IIA:
    -61 CZ 297562 B6 (HA) , ve kterém
    W představuje aminoskupinu nebo nitroskupinu,
    A představuje ve kterém
    Ri a R2 každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, přímou nebo větvenou alkylovou či alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 představuje atom vodíku, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -COR4,
    R4 představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce ve kterém
    R3 má výše uvedený význam, ve kterém
    Rs představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo přímou nebo větvenou alkylovou či alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    -62CZ 297562 B6
    X představuje skupinu obecného vzorce -Zj-, -Z]-CO-, -CH-CH-CO-, -Z1-NR3-CO-Z1-NR3-CS-, -Zi-NR3-SO2- nebo jednoduchou vazbu,
    Y představuje skupinu zvolenou ze skupiny -Z2Q, piperazinu, homopiperazinu, 2-methylpiperazinu, 2,5-dimethylpiperazinu, 4-aminopiperidinu, skupiny obecného vzorce -NR3-Z2-Q-NR3-CO-Z2-Q_, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q_, -O-CO-Z2-Q- nebo -S-Z2-Q, kde Q představuje jednoduchou vazbu, skupinu obecného vzorce O-Z3, R3-N-Z3 nebo S-Z3,
    Zi, Z2 a Z3 každý nezávisle představují jednoduchou vazbu nebo přímou nebo větvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně Zb Z2 a Z3 představují -(CH2)m-, kde m je celé číslo s hodnotou v rozmezí 0 až 6,
    RĎ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, s výj imkou 3,5—bis( 1,1 -dimethylethyl)—4-hydroxy-N-(4-nitrofenyl)benzamidu, nebo sůl sloučeniny obecného vzorce IIA, s výjimkou sloučenin vzorce
  12. 12. Způsob přípravy 2-(iminomethyl)aminofenylového derivátu podle jakéhokoli z nároků 1 až
    9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat v nižším alkoholu, jako například methanolu, ethanolu, izopropylalkoholu nebo terc-butanolu, výhodně v izopropylalkoholu, se sloučeninou obecného vzorce IV
    B
CZ0337399A 1997-03-24 1998-02-16 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, zpusob jejich prípravy, pouzití jako léciv a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ297562B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703528A FR2761066B1 (fr) 1997-03-24 1997-03-24 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ337399A3 CZ337399A3 (cs) 2000-06-14
CZ297562B6 true CZ297562B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=9505089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0337399A CZ297562B6 (cs) 1997-03-24 1998-02-16 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, zpusob jejich prípravy, pouzití jako léciv a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6340700B1 (cs)
EP (1) EP0973763B1 (cs)
JP (1) JP4469424B2 (cs)
KR (1) KR100431917B1 (cs)
CN (1) CN1143854C (cs)
AR (1) AR012102A1 (cs)
AT (1) ATE241612T1 (cs)
AU (1) AU733173B2 (cs)
BR (1) BR9808427B1 (cs)
CA (1) CA2285037C (cs)
CZ (1) CZ297562B6 (cs)
DE (1) DE69815094T2 (cs)
DK (1) DK0973763T3 (cs)
ES (1) ES2200318T3 (cs)
FR (1) FR2761066B1 (cs)
HK (1) HK1027563A1 (cs)
HU (1) HU228929B1 (cs)
IL (1) IL131915A (cs)
MY (1) MY124146A (cs)
NO (1) NO324065B1 (cs)
NZ (1) NZ338016A (cs)
PL (1) PL194688B1 (cs)
PT (1) PT973763E (cs)
RU (1) RU2183211C2 (cs)
SK (1) SK282773B6 (cs)
TR (1) TR199902382T2 (cs)
TW (1) TW587080B (cs)
UA (1) UA56219C2 (cs)
WO (1) WO1998042696A1 (cs)
ZA (1) ZA982203B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
EP1265891B1 (fr) * 2000-03-16 2004-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l'acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2812198B1 (fr) 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
AU2001282829A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE10240735A1 (de) * 2002-08-29 2004-03-18 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung
EP1577289A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
EP1764094A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel multi-cyclic compounds and their use
EP1764096A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
EP1764093A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel aromatic compounds and their use in medical applications
HUE033757T2 (en) * 2012-07-12 2017-12-28 Khondrion Ip B V Chromanil derivatives for the treatment of mitochondrial disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
WO1995005363A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
WO1996001817A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
WO1995005363A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
WO1996001817A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase

Also Published As

Publication number Publication date
ZA982203B (en) 1998-09-16
IL131915A (en) 2004-06-01
FR2761066A1 (fr) 1998-09-25
HUP0001438A3 (en) 2001-09-28
ATE241612T1 (de) 2003-06-15
HUP0001438A1 (hu) 2001-05-28
DE69815094T2 (de) 2004-02-05
US6340700B1 (en) 2002-01-22
FR2761066B1 (fr) 2000-11-24
CN1253555A (zh) 2000-05-17
SK282773B6 (sk) 2002-12-03
PL194688B1 (pl) 2007-06-29
JP2001518114A (ja) 2001-10-09
TR199902382T2 (xx) 2000-06-21
CZ337399A3 (cs) 2000-06-14
CA2285037A1 (fr) 1998-10-01
PL335838A1 (en) 2000-05-22
NO994620D0 (no) 1999-09-23
AU6404398A (en) 1998-10-20
JP4469424B2 (ja) 2010-05-26
SK129899A3 (en) 2000-05-16
NO994620L (no) 1999-11-10
NO324065B1 (no) 2007-08-06
TW587080B (en) 2004-05-11
KR100431917B1 (ko) 2004-05-20
WO1998042696A1 (fr) 1998-10-01
RU2183211C2 (ru) 2002-06-10
KR20010005648A (ko) 2001-01-15
DE69815094D1 (de) 2003-07-03
DK0973763T3 (da) 2003-09-29
NZ338016A (en) 2000-01-28
HK1027563A1 (en) 2001-01-19
BR9808427B1 (pt) 2010-08-24
ES2200318T3 (es) 2004-03-01
CA2285037C (fr) 2007-02-13
IL131915A0 (en) 2001-03-19
CN1143854C (zh) 2004-03-31
AU733173B2 (en) 2001-05-10
EP0973763B1 (fr) 2003-05-28
UA56219C2 (uk) 2003-05-15
BR9808427A (pt) 2000-05-23
AR012102A1 (es) 2000-09-27
HU228929B1 (en) 2013-06-28
MY124146A (en) 2006-06-30
EP0973763A1 (fr) 2000-01-26
PT973763E (pt) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297562B6 (cs) 2-(iminomethyl)aminofenylové deriváty, zpusob jejich prípravy, pouzití jako léciv a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
RU2230742C2 (ru) Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
RU2238939C2 (ru) Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция
US6599903B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP2016147807A (ja) ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
CZ20023105A3 (cs) Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
MXPA99008724A (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA01003006A (en) Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140216