DE69815094T2 - 2-(iminoethyl)-aminophenyl - derivate, deren herstellung, deren verwendung als medikamente und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate von 2-(Iminomethyl)aminophenyl, die eine hemmende Wirkung gegenüber den Stickstoffmonoxid NO erzeugenden Enzymen NO-Synthasen und/oder eine reaktive Form des Sauerstoffs (ROS für "reaktive oxygen species") einfangende Wirkung besitzen. Die Erfindung betrifft die Derivate, die der im nachstehenden definierten allgemeinen Formel (I) entsprechen, ihre Herstellungsverfahren, die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate und ihre Verwendung zu therapeutischen Zwecken, insbesondere ihre Verwendung als Inhibitor der NO-Synthasen und Fänger von reaktiven Formen des Sauerstoffs auf selektive oder nicht-selektive Weise.
  • Angesichts der potentiellen Rolle von NO und der ROS in der Physiopathologie können die beschriebenen neuen Derivate, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen, vorteilhafte oder günstige Wirkungen in der Behandlung von Krankheiten erzeugen, an der diese chemischen Spezies beteiligt sind, und zwar insbesondere:
    • – Kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, die beispielsweise Atherosklerose, Migräne, Bluthochdruck, septischen Schock, Herz- oder Hirninfarkte ischämischen oder hämorrhagischen Ursprungs, Ischämien und Thrombosen umfassen.
    • – Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, wie z. B. neurodegenerative Erkrankungen, von denen insbesondere zu nennen sind: Hirninfarkte, subarachnoidale Hämorrhagie, Altern, Altersdemenzen einschließlich Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Parkinson, Creutzfeld-Jacob-Krankheit und Prionen-Krankheiten, amyotrophe Lateralsklerose, aber auch Schmerzen, Hirn- oder Rückenmarktraumata, Abhängigkeit von Opiaten, Alkohol und von eine Gewöhnung erzeugenden Substanzen, Erektions- und Fortpflanzungsstörungen, kognitive Störungen, Enzephalopathien, Enzephalopathien viralen oder toxischen Ursprungs.
    • – Störungen der Skelettmuskulatur und der neuromuskulären Bindegewebe (Myopathie, Myositis) sowie Hautkrankheiten.
    • – entzündliche und proliferative Krankheiten, wie z. B. Atherosklerose, pulmonale Hypertension, Atemnot, Glomerulonephritis, portale Hypertension, Psoriasis, Arthrose und rheumatoide Arthritis, Fibrosen, Amyloidosen, Entzündungen des Magen-Darm-Systems (Kolitis, Chrohn-Krankheit) oder des Lungensystems und der Atemwege (Asthma, Sinusitis, Rhinitis).
    • – Organtransplantationen.
    • – Autoimmun- und Viruserkrankungen, wie z. B. Lupus, AIDS, parasitäre und virale Infektionen, Diabetes, Plaque-Sklerose.
    • – Krebs.
    • – Neurologische Erkrankungen im Zusammenhang mit Intoxikationen (Cadmium-Vergiftung, Inhalation von n-Hexan, Pestizi den, Herbiziden), mit Behandlungen (Radiotherapie) oder mit Störungen genetischen Ursprungs (Wilson-Krankheit).
    • – Alle Krankheiten, die durch eine Überproduktion oder Dysfunktion von NO und/oder der ROS gekennzeichnet sind.
  • Bei all diesen Krankheiten gibt es experimentelle Erkenntnisse, die die Beteiligung von NO oder der ROS belegen (J. Med. Chem. (1995), 38, 4343–4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675–705; The Neuroscientist (1997) 3, 327–333).
  • Inhibitoren für NO-Synthasen, ihre Verwendung und in jüngster Zeit die Kombination dieser Inhibitoren mit Produkten, die antioxidierende Eigenschaften oder Wirkungen gegen freie Radikale besitzen, wurden bereits in früheren Patenten beschrieben (US-Patent 5.081.148; US-Patent 5.360.925 und nicht veröffentlichte Patentanmeldung).
  • Die Patentanmeldung W0-A-95/05363, die als der dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung nächster Stand der Technik betrachtet wird, zeigt Derivate von 2-(Iminomethyl) aminophenyl. Die Verbindungen dieses Patents besitzen auch eine Wirkung der Hemmung der NO-Synthase und sie werden als Medikamente insbesondere bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten oder Migräne verwendet.
  • Gegenstand der Erfindung sind Derivate von 2-(Iminomethyl) aminophenyl, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
  • Die Verbindungen der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001

    in der:
    A darstellt:
    entweder einen Rest
    Figure 00040002

    in dem R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine OH-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
    R3 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt,
    R4 einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    oder einen Rest
    Figure 00050001

    in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder einen Rest
    Figure 00050002

    in dem R5 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • B einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Aryl-Rest mit 5 oder 6 Kettenliedern, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S, N ausgewählt sind, und insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol darstellt, wobei der Aryl-Rest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die aus den verzweigten oder unverzweigten Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;
    X -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- oder eine einfache Bindung darstellt;
    Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2-Q, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- oder -S-Z2-Qausgewählt ist, in denen Q eine einfache Bindung, O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 darstellt;
    Z1, Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine einfache Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1, Z2 und Z3 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist;
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt;
    oder Salze davon,
    jedoch mit Ausnahme der Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00060001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, besitzen isomere Formen. Die racemischen Formen und die Enantiomere dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können im Zustand von Basen oder von Additionssalzen insbesondere mit organischen Säuren oder Mineralsäuren oder mit Basen bestehen, und insbesondere im Zustand von Hydraten, Chlorhydraten, Dichlorhydraten, Fumaraten oder Hemifumaraten.
  • Unter verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter verzweigtem oder unverzweigtem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man die Reste, deren Alkylrest die oben angegebene Bedeutung hat. Unter Halogen versteht man die Atome Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in den Bespielen beschrieben werden (bei manchen in der Form eines Salzes):
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid;
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid;
    – 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – 3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – N- {4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4-[4-[3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamid;
    – N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4-[4-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-[4-[4-[{3-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1-oxo-2-propenyl}-1-pierazinyl]phenyl]]-2-thiophencarboximidamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}harnstoff;
    – N-[5-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-2-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid;
    – N-[3-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-4-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4-[4-[3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiphencarboximidamid;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}carbonylamino}harnstoff;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{ {4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl]– thioharnstoff;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethyl}harnstoff;
    – N-(4-{4-[(3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid;
    – N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1H-1,4-diazepin-1yl}phenyl]-2-thiophencarboximidamid;
    – (R)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – N-{4-(4-[2-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyhenyl)-1-oxo-ethyl]-1-piperazinyl)phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester; sowie ihre Salze, insbesondere ihre Chlorhydrate, Dichlorhydrate, Fumarate oder Hemifumarate.
  • Man bevorzugt im allgemeinen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen:
    X einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Y einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- oder -NR3-O-Z2- darstellt;
    oder
    X -Z1-CO- oder -CH=CH-CO- darstellt und Y einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- oder -NR3-CO-Q'- darstellt, wobei Q' = R3-N-Z3;
    oder
    X -Z1-NR3-CO- darstellt und Y-Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q''- darstellt, wobei Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- oder S-Z3- ist, oder Y -NR3-SO2-NR3-Z2- oder -O-Z2-Q- darstellt;
    oder
    X -Z1-NH-CO- darstellt und Y einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-oder -NR3-O-Z2- darstellt;
    oder
    X -Z1-NR3-SO2- darstellt und Y -Z2-Q"- darstellt, wobei Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- oder S-Z3- ist, oder Y -NR3-Z2-Q- darstellt;
    oder
    X -Z1 darstellt und Y -O-CO-Z2-Q- darstellt;
    oder
    X -Z1-NR3-CS- darstellt und Y -NH-Z2-Q- oder einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- oder -NR3-O-Z2- darstellt;
    oder
    X eine Bindung darstellt und Y -O-Z2-NH-, -S-Z2-NHdarstellt.
  • Man wählt ferner vorzugsweise die Gruppe X-Y aus den folgenden Resten aus:
    Figure 00110001

    worin T eine einfache Bindung, den Rest -NR3- oder den Rest -CO-NR3- darstellt,
    oder
    Figure 00110002

    oder
    Figure 00120001

    in der RP ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt,
    oder
    Figure 00120002

    in dem U einen Rest -Z2, -NR3-CO-, -CO-Z2-O-, -CO-, -NR3-oder ein Sauerstoffatom darstellt,
    oder
    Figure 00120003

    oder
    Figure 00120004

    oder
    Figure 00120005

    oder
    Figure 00120006

    oder
    Figure 00130001

    wobei die Reste Z1, Z2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Noch bevorzugter sind die erfindungsgemäßen Verbindungen eine der folgenden Verbindungen:
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – 3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – N-{4-(4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamid;
    – N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4-[4-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}benzamid;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}-harnstoff;
    – N- [5- [{3- (3, 5-Bis- (1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-2-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid;
    – N- [3- [{3- (3, 5-Bis- (1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-4-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid;
    – N-{4=[4-[3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}carbonylamino}harnstoff;
    oder ein Salz einer dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  • Andere für die Erfindung bevorzugten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    – 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid;
    oder ein Salz dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
    – N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – (R)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    – (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid;
    oder ein Salz einer dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  • Schließlich bevorzugt man für die Erfindung besonders Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den folgenden Merkmalen:
  • entweder
  • stellt A dar:
    Figure 00150001

    oder ;
    X stellt -CO- oder -NH-CO- dar;
    und Y stellt einen Rest -NH-Z2-Q- oder Piperazin dar, wobei Q eine einfache Bindung oder einen Rest O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 darstellt und Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • oder: R6 ist eine OH-Gruppe.
  • Gegenstand der Erfindung sind schließlich die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch verträgliche Salze in Form von Medikamenten. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung von Medikamenten, die dazu bestimmt sind, die neuronale NO-Synthase oder die induktible NO-Synthase zu hemmen, die Lipidperoxidation zu hemmen oder die doppelte Funktion der Hemmung der NO-Synthase und der Hemmung der Lipidperoxydation zu gewährleisten.
  • Unter pharmazeutisch verträglichem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von Mineralsäuren, wie z. B. Chlorhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Bromhydrat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie z. B. Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat, Oxalat und Stearat. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, sofern sie verwendbar sind, die aus Basen, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen wird auf "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci." 66 : 1 (1977) verwiesen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines Feststoffs, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien, vorliegen. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin oder Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie z. B. Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem, parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion usw. stattfinden.
  • Die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt je nach dem Typ der verwendeten aktiven Verbindung 0,1 mg bis 10 g.
  • Die Erfindung betrifft auch in Form von neuen Industrieprodukten die Synthesezwischenprodukte der Produkte der allgemeinen Formel (I), und zwar die Produkte der allgemeinen Formel (II)A:
    Figure 00180001

    in der:
    W einen Amino- oder Nitro-Rest darstellt,
    A darstellt:
    entweder einen Rest
    Figure 00180002

    in dem R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt,
    wobei R4 einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    oder einen Rest
    Figure 00190001

    in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat
    oder einen Rest
    Figure 00190002

    in dem R5 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; X -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- oder eine einfache Bindung darstellt;
    Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2-Q, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -0-CO-Z2-Q- oder -S-Z2-Qausgewählt ist, in denen Q eine einfache Bindung, O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 darstellt;
    Z1, Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine einfache Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1, Z2 und Z3 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist;
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt;
    wobei jedoch 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrophenyl)-benzamid ausgenommen ist;
    oder die Salze von diesen, wobei jedoch die Verbindungen ausgenommen sind, die den folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 00200001
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner insbesondere in Form von neuen Industrieprodukten die folgenden Verbindungen, die Zwischenprodukte in der Synthese von Produkten der allgemeinen Formel (I) sind:
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl) methyl]-benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-amino phenyl)methyl]-benzamid;
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamid;
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-aminophenyl methyl]benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-benzamid;
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]benzamid;
    – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-aminophenyl ethyl]benzamid;
    – 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid;
    – 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-aminophenyl ethyl]-benzamid;
    – 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-phenol;
    – 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-phenol;
    – 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-phenol;
    – 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-phenol;
    – 2,6-Dimethoxy-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-phenol;
    – 2,6-Dimethoxy-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-phenol;
    – 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-nitrophenyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid;
    – 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-aminophenyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid;
    – 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol;
    – 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol;
    – 1-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
    – 1-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-4-(4-aminophenyl)-piperazin;
    – 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}-phenol;
    – 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}-phenol;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitro- phenyl)methyl]-benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-amino phenyl)methyl]-benzamid;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[(4-nitrophenyl)methyl]-harnstoff;
    – N-[(4-Aminophenyl)methyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff;
    – 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-propenamid;
    – 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(4-hydroxy-3-aminophenyl)-2-propenamid;
    – 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-2-propenamid;
    – 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(2-hydroxy-5-aminophenyl)-2-propenamid;
    – 5-{[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-benzol-1,2,3-triol;
    – 5-{[4-(4-Aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-benzol-1,2,3-triol;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[(4-nitrophenyl)-carbonylamino]-harnstoff;
    – N-[(4-Aminophenyl)carbonylamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[(4- nitrophenyl)methyl]-thioharnstoff;
    – N-[(4-Aminophenyl)methyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethyl-ethyl)-4-hydroxyphenyl]-thioharnstoff;
    – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-harnstoff;
    – N-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff;
    – 1-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl]carbonyl}-4-(4-nitrophenyl)piperazin;
    – 1-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl]carbonyl}-4-(4-aminophenyl)piperazin;
    – Hexahydro-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,4-diazepin;
    – 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]hexahydro-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,4-diazepin;
    – 1-(4-Aminophenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin;
    – N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8=tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1H-1,4-diazepin-1-yl}phenyl]-2-thiophencarboximidamid-chlorhydrat;
    – (R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol;
    – (R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol;
    – (S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol;
    – (S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-nitrophenyl)ethyl]benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-aminophenyl)ethyl]benzamid;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-(4-nitrophenyl)ethylester;
    – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-(4-aminophenyl)ethylester;
    oder ihre Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind schließlich Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert sind, die beispielsweise darin bestehen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) der oben definierten Art in einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder t-Butanol, vorzugsweise in Isopropylalkohol, bei einer Temperatur von 20 bis 90°C, beispielsweise bei 50°C, und während ein bis 48 Stunden, vorzugsweise während 15 bis 24 Stunden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) reagiert,
    Figure 00240001

    wobei diese Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls durch eine Mineralsäure G versalzt sein kann, wobei B die oben angegebene Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe darstellt, und zwar insbesondere einen der Reste Alkoxy, Thioalkyl, Sulfonsäure, Halogenid, Arylalko hol oder Tosyl (andere dem Fachmann bekannte Abgangsgruppen, die gegebenenfalls für die Erfindung verwendet werden können, sind in dem folgenden Werk beschrieben: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3. Ausgabe (1985), Mc Graw-Hill, S. 315). G stellt vorzugsweise HCl, HBr oder HI dar.
  • Andere Herstellungsverfahren können in Betracht kommen und sind in der Literatur beschrieben (z. B.: The Chemistry of amidines and imidates, Band 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991).
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem im Nachstehenden beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II) gemäß dem Schema 1 hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Nitrofunktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) wird im Allgemeinen durch katalytische Hydrierung in Ethanol in Gegenwart von Pd/C durchgeführt, und zwar mit Ausnahme der Fälle X = -CH=CH-COoder Y = -O-CH2-, bei denen die Nitrogruppe selektiv beispielsweise mit Hilfe von SnCl2 reduziert wird (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927–930; Tetrahedron Leiters (1984), 25, (8), 839–842). Die Reaktion findet hierbei statt, indem die Mischung während mindestens drei Stunden in Ethylacetat, das manchmal mit Ethanol versetzt ist, gegen 70°C erhitzt wird.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Anilinderivate der allgemeinen Formel (III) können an Derivaten der allgemeinen Formel (IV), beispielsweise Derivaten vom Typ O-Alkylthioimidat oder 5-Alkylthioimidat, kondensiert werden, um zu den Endverbindungen der allgemeinen Formel (I) zu führen (vgl. Schema 1). Beispielsweise bei B = Thiophen kann man die Derivate der allgemeinen Formel (III) an das Iodhydrat von S-Methylthiophenthiocarboxamid kondensieren, das nach einer Methode der Literatur hergestellt wird (Ann. Chim. (1962), 7, 303–337). Die Kondensation kann durch Erhitzung in einem Alkohol (beispielsweise in Methanol oder Isopropanol) gegebenenfalls in Gegenwart von DMF bei einer Temperatur von vorzugsweise 50 bis 100°C in einer Zeit, die im Allgemeinen einige Stunden bis eine Nacht beträgt, durchgeführt werden.
  • Schema 1:
    Figure 00270001
  • Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
  • Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, und zwar je nach den chemischen Funktionen, die eingesetzt werden: Amine, Carboxyamide, Harnstoffe, Thioharnstoffe, Sulfonamide, Aminosulfonylharnstoffe, Sulfamide, Carbamate, Ether, Ester, Thioether, Acylharnstoffe usw.:
    Wenn: X = verzweigter oder unverzweigter Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
    und Y = Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3O- Z2 –
  • Die Amine der allgemeinen Formel (II) (Schema 2), in denen . A, X, Y und R6 von der oben definierten Art sind, können durch nucleophile Substitution der halogenierten Derivate der allgemeinen Formel (VI) durch ein Amin der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden. Die Reaktion findet beispielsweise in DMF in Gegenwart von K2CO3 bei 20°C statt. Die halogenierten Derivate der allgemeinen Formel (VI) sind beispielsweise durch Bromierung der primären Alkohole der allgemeinen Formel (V) mit Hilfe von PBr3 bei 0°C in wasserfreiem THF zugänglich. Die Alkohole der allgemeinen Formel (V), die nicht im Handel erhältlich sind, können nach Methoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben werden (Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495–2496).
  • Schema 2:
    Figure 00280001
  • Die Amine der allgemeinen Formel (VII), in denen Y Homopiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin oder all-gemeiner -NR3-Z2-NR3- darstellt, werden in drei Schritten aus den entsprechenden handelsüblichen Diaminen synthetisiert. Die Diamine werden selektiv in Form von Carbamat monogeschützt (Synthesis (1984), (12), 1032–1033; Synth.
  • Commun. (1990), 20, (16), 2559–2564), bevor sie durch nucleophile Substitution mit einem Fluornitrobenzol, insbesondere 4-Fluornitrobenzol, reagieren. Die zuvor geschützten Amine werden im letzten Schritt nach den in der Literatur beschriebenen Methoden freigesetzt (T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), um zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (VII) zu führen.
  • Wenn: X = -Z1-CO-, -CH=CH-CO
    und Y = Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3O-Z2-
  • Die Carboxamide der allgemeinen Formel (II) (Schema 3), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Kondensation der handelsüblichen Carboxylsäuren der allgemeinen Formel (VIII) bei X = -Z1-CO- und der allgemeinen Formel (IX) bei X = -CH=CH-CO- mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) hergestellt. Die nicht im Handel erhältlichen Säuren können gemäß ähnlichen Methoden synthetisiert werden, wie sie in der Literatur beschrieben werden (J. Org. Chem. (1974), 39, (2), 219–222; J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 5019–5023, und CHIMIA (1991), 45 (4), 121–123, wenn A einen Rest 6-Alkoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman darstellt). Die Amine der allgemeinen Formel (VII), in der Y Homopiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin oder allgemeiner -NR3-Z2-NR3- darstellt, werden gemäß ähnlichen Methoden hergestellt, wie sie im vorhergehenden Absatz beschrieben wurden. Die Carboxamidbindungen werden unter herkömmlichen Bedingungen der Peptidsynthese (M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) in THF, Dichlormethan oder DMF in Gegenwart eines Kopplungsreagenz, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464–4472) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC oder WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) gebildet. Schema 3:
    Figure 00300001

    Wenn: X = -Z1-NR3-CO
    und Y = -Z2-Q-
  • Die Carboxamide der allgemeinen Formel (II), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, können auch gemäß Schema 4 durch Peptidkondensation eines Amins der allgemeinen Formel (X) mit einer handelsüblichen Säure der allgemeinen Formel (XI) hergestellt werden. Wenn X = -NR3-COund R3 = H, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) Aniline, die durch Hydrierung der entsprechenden Nitrobenzolderivate, die ihrerseits nach einer in der Literatur beschriebenen Methode synthetisiert werden (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223–226), in Gegenwart einer katalytischen Menge von Pd/C erhalten werden. Wenn X ≠ -NR3-CO- und R3 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können die Monoalkylamine nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten werden (Patente US 3,208,859 und US 2,962,531 ). Die nicht im Han del erhältlichen Carboxylsäuren der allgemeinen Formel (XI) sind über in der Literatur beschriebene Methoden zugänglich (Acta Chem. Scand. (1983), 37, 911–916; Synth. Commun. (1986), 16 (4), 479–483; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. (1991), 62, 269–273). Schema 4:
    Figure 00310001

    Wenn: X = -Z1-NR3-CO
    und Y = -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q- mit Q = O-Z3-, R3-N-Z3- oder S-Z3-
  • Die Harnstoffe der allgemeinen Formel (II) (Schema 5), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Zusetzen eines Amins der allgemeinen Formel (X) zu einem Isocyanat der allgemeinen Formel (XII), (XIII) oder (XIV) in einem Lösungsmittel wie Chloroform bei 20°C hergestellt. Die Synthese der nicht im Handel erhältlichen Isocyanate der allgemeinen Formel (XII) ist in der Literatur beschrieben (J. Med. Chem. (1992), 35 (21), 3745–3754). Die als Zwischenprodukte auftretenden halogenierten Harnstoffe (XV) und (XVII) werden dann durch ein Derivat der allgemeinen Formel (XVI) , in der Q O-Z3-, R3-N-Z3- oder S-Z3- darstellt, in Gegenwart einer Base, wie z. B. K2CO3 oder NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. THF oder DMF, substituiert, um schließlich zu den Harnstoffen der allgemeinen Formel (II) zu führen.
  • Schema 5:
    Figure 00320001

    Wenn: X = -Z1-NH-CO
    und Y = Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-
  • Die Harnstoffe der allgemeinen Formel (II) (Schema 6), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Zusetzen eines oben beschriebenen Amins der allgemeinen Formel (VII) zu einem Isocyanat der allgemeinen Formel (XVIII) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Diisopropylethylamin, hergestellt.
  • Die Isocyanate der allgemeinen Formel (XVIII) werden aus den oben beschriebenen primären Aminen der allgemeinen Formel (X), Triphosgen und einem tertiären Amin synthetisiert (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937–1938).
  • Die Amine der allgemeinen Formel (VII), in denen Y ≠ -NH-O-, werden nach einer in der Literatur beschriebenen Methode hergestellt (J. Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348– 1352).
  • Schema 6:
    Figure 00330001

    Wenn: X = -Z1-NR3-CO
    und Y = -NR3-SO2-NR3-Z2-
  • Die Aminosulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel (II), (Schema 7), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Zusetzen der oben beschriebenen Amine der allgemeinen Formel (X) zu Chlorsulfonylisocyanat hergestellt (J. Med. Chem. (1996), 39 (6), 1243–1252). Der als Zwischenprodukt auftretende Chlorsulfonylharnstoff (XIX) wird dann an die oben beschriebenen Aminen der allgemeinen Formel (VII) kondensiert, um zu den Aminosulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel (II) zu führen, die gegebenenfalls durch ein halogeniertes Derivat in Gegenwart einer Base, wie z. B. NaH, alkyliert werden können, um zu den Derivaten der allgemeinen Formel (II) zu führen.
  • Schema 7:
    Figure 00340001

    Wenn: X = -Z1-NR3-SO2
    und Y = -Z2-Q- mit Q = O-Z3-, R3-N-Z3 oder S-Z3-
  • Die Sulfonamide der allgemeinen Formel (II) (Schema 8), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Zusetzen der oben beschriebenen Amine der allgemeinen Formel (X) zu Halogenalkylsulfonylchloriden der allgemeinen Formel (XX) hergestellt. Die als Zwischenprodukte erhaltenen Halogenalkylsulfonamide der allgemeinen Formel (XXI) werden dann an einen Alkohol, ein Amin oder ein Thiol der allgemeinen Formel (XVI) in Gegenwart einer Base, wie z. B. K2CO3 oder NaH, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril oder DMF, kondensiert.
  • Schema 8:
    Figure 00350001

    Wenn: X = -Z1-NR3-SO2-
    und Y = -NR3-Z2-Q- .
  • Die Sulfonamide der allgemeinen Formel (II) (Schema 9), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden in drei Schritten aus den Aminen der allgemeinen Formel (X) und Chlorsulfonylisocyanat hergestellt. Die Reaktion eines Alkohols, wie z. B. tBuOH, mit der Isocyanatfunktion von Chlorsulfonylisocyanat (Tetrahedron Lett. (1991), 32 (45), 6545–6546) führt zu einem Zwischenprodukt vom Typ Chlorsulfonylcarbamat, das in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel (X) reagiert, um ein Derivat vom Typ Carboxylsulfamid der allgemeinen Formel (XXII) zu ergeben. Die Behandlung dieses Zwischenprodukts in einem starken sauren Medium gestattet es, das Sulfamidderivat der allgemeinen Formel (XXIII) zu erhalten. Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) durch die halogenierten Derivate der allgemeinen Formel (XXIV) in Gegenwart einer Base, wie z. B. NaH, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, gestattet es, die Sulfamidderivate der allgemeinen Formel (II) zu erhalten.
  • Schema 9:
    Figure 00370001

    Wenn: X = -Z1-NR3-CO
    und Y = -O-Z2-Q-
  • Die Carbamate der allgemeinen Formel (II) (Schema 10) in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Reaktion der oben beschriebenen Amine der allgemeinen Formel (X) mit Chloroformiatderivaten der allgemeinen Formel (XXV) hergestellt, die nach einer in der Literatur beschriebenen Methode hergestellt werden (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129–7132).
  • Schema 10:
    Figure 00380001

    Wenn: X = -Z1-CO-, -CH=CH-CO
    und Y = -O-Z2-Q-
  • Die Ester der allgemeinen Formel (II) (Schema 11), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Reaktion der Säuren der allgemeinen Formel (VIII) oder (IX) und der Alkohole der allgemeinen Formel (XXVI) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF oder DMF, bei 20°C hergestellt.
  • Schema 11:
    Figure 00380002

    Wenn: X = -Z1-
    und Y = -O-CO-Z2-Q-
  • Die Ester der allgemeinen Formel (II) (Schema 12), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, können auch durch Reaktion der oben beschriebenen Säuren der allgemeinen Formel (XI) mit den Alkoholen der allgemeinen Formel (V) unter den oben beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Schema 12:
    Figure 00390001

    Wenn: X = -Z1-NR3-CS
    und Y = -NH-Z2-Q-, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-
  • Die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen A, X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden aus den oben beschriebenen Harnstoffen mit Hilfe des Lawesson-Reagenz hergestellt, indem ein in der Literatur beschriebenes Experimentalprotokoll herangezogen wird (J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558–3565).
  • Wenn: X = eine Bindung darstellt Y = -O-Z2-Q-, -S-Z2-Q
    und Q = -HN-
  • Die Etheroxide oder Thioetheroxide der allgemeinen Formel (II) (Schema 13), in denen A, Y, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden aus den Dihydrochinonen der allgemeinen Formel (XXVII) hergestellt (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (1981), 303–306) oder aus den Thiophenolen der allgemeinen Formel (XXVIII) (Bio. Med. Chem. Leiters, (1993), (3 (12), 2827–2830) und einem Electrophil (E+), wie z. B. Bromacetonitril oder 4-Nitrophenyloxazolinon, in Gegenwart von K2CO3 (J. Heterocyclic Chem , (1994), 31, 1439– 1443). Die Nitrile müssen reduziert werden (Lithiumhydrid oder katalytische Hydrierung), um zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XXIX) oder (XXX) zu führen. Die Öffnung der Nitrophenyloxazolinone, die durch Reaktion der entsprechenden Nitroaniline mit Chlorethylchloroformiat auf die in der Literatur beschriebene Weise zugänglich sind (J. Am. Chem. Soc., (1953), 75, 4596), durch Phenole oder Thiophenole führt direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIX) oder (XXX), die dann an Fluornitrobenzol kondensiert werden, um zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II) zu führen.
  • Schema 13:
    Figure 00410001

    Wenn: X = -Z1-CO- oder -CH=CH-CO- darstellt Y = -NR3-CO-Q
    und Q = R3-N-Z3 Die Acylharnstoffe der allgemeinen Formel (II) (Schema 14), in denen A., X, Y und R6 der oben definierten Art sind, werden durch Kondensation der Säuren der allgemeinen Formeln (VIII) oder (IX) (Schema 3) und der Harnstoffe der allgemeinen Formel (XXXI) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, das in herkömmlicher Weise in der Peptidsynthese verwendet wird, wie oben beschrieben wurde, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder DMF, hergestellt. Die Harnstoffe der allgemeinen Formel (XXXI) sind aus den Isocyanaten der allgemeinen Formel (XII) (Schema 5) gemäß einer Methode der Literatur zugänglich (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1985), (1), 75–79).
  • Schema 14:
    Figure 00420001
  • Soweit sie nicht anders definiert werden, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hier verwendet werden, dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem gewöhnlichen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden wird. Ferner gelten alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, alle Patente und alle anderen erwähnten Druckschriften als hier aufgenommen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der oben genannten Verfahren und dürfen in keiner Weise als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-benzamidchlorhydrat: 1
  • 1.1) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitropheny1)-benzamid:
  • In einen Kolben von 250 ml, der 20 ml THF enthält, führt man 1,38 g (10 mmol) 4-Nitroanilin, 2,5 g (10 mmol) 3,5-Ditert-butyl-4-hydroxybenzoesäure und 2,26 g (11 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid ein. Die Reaktionsmischung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit Ethylacetat gespült. Nach Konzentration der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 20 ml Ethylacetat verdünnt und die unlöslichen Anteile werden filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Diethylether ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und reichlich mit Diethylether gespült, um ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 65% zu ergeben: Schmelzpunkt: 277–278°C.
  • NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 10,72(s, 1H, CONH); 8,30(m, 4H, Ph-NO2); 7,80(s, 2H, Ph); 1,60(s, 18H, 2x tBu).
  • 1.2) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 2,4 g (6,5 mmol) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrophenyl)benzamid in 50 ml einer Mischung absolutes Ethanol/Dichlormethan (1/1) in Gegenwart von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 30°C während einer Stunde gerührt. Nach Filtrieren über Celite wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mit 25 ml einer 1M HCl-Lösung aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit 50 ml Diethylether gespült, worauf 50 ml Ethylacetat folgt. Das Amin wird durch Rühren in einer Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml 1M NaOH von seinem Salz befreit. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 25 ml 1M NaOH und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, gespült und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, um zu 1,09 g (49%) eines weißen Pulvers zu führen. Schmelzpunkt: 220– 221°C.
  • NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,80(s, 1H, CONH); 7,78(s, 2H, Ph) ; 7,05(m, 4H, Ph–NH2); 5, 02(s, 2H, OH) ; 1,60,(s, 18H, 2x tBu).
  • 1.3) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)-amino]phenyl}-benzamidchlorhydrat: 1
  • In einem 100 ml-Kolben, der eine Lösung von 1,05 g (3,08 mmol) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid in 20 ml 2-Propanol enthält, setzt man 880 mg (3,08 mmol) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidiodhydrat zu (Ann. Chim. (1962), 7, 303–337). Nach Erhitzen während 15 Stunden auf 50°C wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Nach Dekantieren wird die organische Phase nacheinander mit 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden mit Diethylether aufgenommen, filtriert und nacheinander mit Ethylacetat und Aceton gewaschen. Man erhält 0,77 g Base mit einer Ausbeute von 58%.
  • Man stellt das Chlorhydrat aus 0,77 g (1,71 mmol) in 60 ml Methanol gelöster und in Gegenwart von 3,42 ml(3,42 mmol) einer molaren HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether versalzter Base her. Nach einer halben Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Gegenwart von Diethylether ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und reichlich mit Diethylether gespült, um schließlich nach Trocknung 0,65 g (43%) eines blassgelben Pulvers zu ergeben. Schmelzpunkt: 290–291°C
  • NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,55(s, 1H, NH+); 10,40(s, 1H, CONH); 9,83(s, 1H, NH+); 8,85(s, 1H, NH+); 8,21(m, 2H, Thiophen); 7,70(s, 2H, Ph); 7,67(m, 4H, Ph-NH); 7,60 (s, 1H, OH); 7,40(m, 1H, Thiophen); 1,42(s, 18H, 2x tBu). IR: νOH: 3624 cm–1, 3430 cm–1; νC=0 (Amid) : 1653 cm–1; νC=N (Amidin) : 1587 cm–1.
  • Beispiel 2: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-[ [ (2-thienyl- (imino) methyl) amino] phenyl] methyl}-benzamidchlorhydrat: 2
  • 2.1) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid:
  • In einen 250 ml-Kolben, der 25 ml THF enthält, führt man 1,88 g (10 mmol) p-Nitrobenzylaminchlorhydrat, 2,5 g (10 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure, 1,38 ml (10 mmol) Triethylamin und 2,26 g (11 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid ein. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stun den bei Raumtemperatur gerührt, der auftretende Niederschlag wird filtriert und mit einem Minimum an Ethylacetat gespült. Nach Konzentration der Lösung unter vermindertem Druck wird der Niederschlag in einer Mischung Ethylacetat/Diethylether (1/4) ausgefällt und filtriert. Die Kristalle werden reichlich mit Diethylether gewaschen, um schließlich nach Trocknung ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 74% (2,85 g) zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 230–231°C.
  • NMR 1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7,85(m, 4H, Ph-NO2); 7,69(s, 2H, Ph); 6,82(m, 1H, NHCO); 5,67(s, 1H, OH); 4,75(d, 2H, CH2-NHCO, J = 6,5 Hz); 1,49(s, 18H, 2x tBu).
  • 2.2) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminophenyl)methyl]-benzamid:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 2,85 g (7,4 mmol) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid in 30 ml einer Mischung absolutes Ethanol/ Dichlormethan (1/1) in Gegenwart von l0%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 30°C während einer Stunde gerührt. Nach Filtration über Celite wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand kristallisiert von selbst. Man lässt ihn eine Nacht ruhen, filtriert die Kristalle und spült sie mit einer Mischung aus Diethylether (45 ml) und Aceton (5 ml). Man erhält 1,63 g (62%) eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 188–189°C.
  • NMR 1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7,62(s, 2H, Ph); 6,95(m, 4H, Ph-NH2); 6,20(m, 1H, NHCO); 5,58(s, 1H, OH); 4,50(d, 2H, CH2-NHCO, J = 6,5 Hz); 3,70(s breit, 2H, NH2); 1,47(s, 18H, 2x tBu).
  • 2.3) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl-(imino)methyl)-amino]phenyl]methyl}-benzamidchlorhydrat: 2
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 3,5-Bis-(1,1-dimethyethyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminophenyl)methyl]-benzamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminopheny1)-benzamid ersetzt. Nach Versalzung durch eine molare HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether erhält man ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 56%. Schmelzpunkt: 218–219°C.
  • NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,60(s, 1H, NH+); 9,83(s, 1H, NH+); 9,02(s, 1H, CONH); 8,90(s, 1H, NH+); 8,18(m, 2H, Thiophen); 7,70(s, 2H, Ph); 7,42(m, 6H, Thiophen, Ph-NH, OH); 4,50(d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,7 Hz); 1,40(s, 18H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3624 cm–1, 3424 cm–1; νC=0 (Amid) : 1644 cm–1; νC=N (Amidin) : 1568 cm–1
  • Beispiel 3: 4-Acetoxy-3,5-di.methoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}benzamid: 3
  • 3.1) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäure:
  • In einem 100 ml Kolben unter Stickstoffatmosphäre löst man 1,50 g (7,57 mmol) Syringasäure in 15 ml trockenem Pyridin. Man setzt tropfenweise 0,86 ml (9,08 mmol) Essiganhydrid zu, und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit 25 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 10 ml einer molaren - und dann mit 2 × 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 1,72 g (95%) eines beigen Pulvers. Schmelzpunkt: 181–183°C
  • NMR 1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8,15(s, 1H, CO2H); 7,40(s, 2H, Ph); 3,90(s, 6H, 2x OCH3) ; 2,40(s, 3H, CH3).
  • 3.2) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.1 beschrieben wurde, wobei 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäure die 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure ersetzt. Man erhält ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 28%.
  • NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9,26(t, 1H, NHCO, J = 6,0 Hz); 7,91(m, 4H, Ph-NO2); 7,31(s, 2H, Ph); 4,65(d, 2H, CH2, J = 6,0 Hz); 3,83(s, 6H, 2x OCH3); 2,28(s, 3H, CH3).
  • 3.3) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-aminophenyl)methyl]benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitropheny1)methyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 82%. Das Produkt wird im folgenden Schritt direkt ohne zusätzliche Reinigung verwendet.
  • 3.4) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid: 3
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 4-Acetoxy- 3,5-dimethoxy-N-[(4-aminophenyl)methyl]-benzamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Man erhält die Base 3 in Form eines beigen Pulvers mit einer Ausbeute von 65%. Schmelzpunkt: 47–48°C.
  • NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9,08(s breit, 1H, CONH); 7,75(m, 1H, Thiophen); 7,62(m, 1H, Thiophen); 7,30(s, 2H, Ph); 7,10(m, 1H, Thiophen); 7,07(m, 4H, Ph-N); 6,48 (s breit, 2H, NH2); 4,50(d, 2H, CH2, J = 4,6 Hz); 3,80(s, 6H, 2x OCH3); 2,30(s, 3H, CH3).
  • IR: νOH (Ester) : 1760 cm–1; νC=0 (Amid): 1630 cm–1; νC=N (Amidin) : 1540 cm–1.
  • Beispiel 4: 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}benzamid: 4
  • In einem 50 ml-Kolben setzt man tropfenweise 1 ml (2 mmoh) 2N Salzsäure einer Lösung von 0,59 g (1 mmol) der Verbindung 3 in 5 ml Ethanol zu. Die Reaktionsmischung wird während 18 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösungsmittel werden zur Trockene abgedampft, der Rückstand wird mit Dichlormethan (5 ml) aufgenommen und mit einer molaren Sodalösung (3 × 5 ml) gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase, Filtration und Konzentration zur Trockene wird das erhaltene Öl durch Chromatographie auf Siliciumoxidgel-Säule gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 9/1). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und nach Eindampfen unter Vakuum erhält man ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 60%. Schmelzpunkt: 55–58°C.
  • NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,92(s, 1H, OH); 8,84(m, 1H, CONH); 7,75(m, 1H, Thiophen); 7,63(m, 1H, Thiophen); 7,26(s, 2H, Ph); 7,10(m, 1H, Thiophen); 7,05(m, 4H, Ph-N); 6,50(s, 2H, NH2); 4,45(d, 2H, CH2, J = 5,7 Hz); 3,81(s, 6H, 2x OCH3).
  • IR: νOH: 3300 cm–1; νC=0 (Amid) : 1630 cm–1; νC=N (Amidin) : 1590 cm–1.
  • Beispiel 5: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl-(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}benzamidiodhydrat: 5
  • 5.1) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(2-nitrophenyl)ethyl]-benzamid:
  • In einen 100 ml-Kolben, der 20 ml THF enthält, führt man 2,02 g (10 mmol) 4-Nitrophenethylaminchlorhydrat, 2,5 g (10 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoesäure, 1,38 ml (10 mmol) Triethylamin und 2,26 g (11 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid ein. Die Reaktionsmischung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit Ethylacetat gespült. Nach Konzentration des Filtrats unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Diethylether ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gespült. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 73%. Schmelzpunkt: 204–206°C.
  • NMR 1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7,52(s, 2H, Ph); 6,85(m, 4H, Ph-NO2); 6,02(m, 1H, NHCO); 3,62(m, 2H, CH2-NHCO); 2,82 (m, 2H, CH2-Ph-NO2); 1,48(s, 18H, 2x tBu).
  • 5.2) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 76%. Schmelzpunkt 193–195°C.
  • NMR 1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7,80(m, 4H, Ph-NH2); 7,55(s, 2H, Ph); 6,10(m, 1H, NHCO); 5,55(s, 1H, OH); 3,75(m, 2H, CH2-NHCO); 3,10(m, 2H, CH2-Ph-NH2); 1,50(s, 18H, 2x tBu).
  • 5.3) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl (imino) methyl)-amino]phenyl]ethyl}– benzamidiodhydrat: 5
  • In einem 50 ml-Kolben, der 1,01 g (2,74 mmol) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-benzamid, gelöst in 20 ml 2-Propanol, enthält, setzt man 0,78 g (2,74 mmol) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidiodhydrat zu (Ann. Chim. (1962), 7, 303–337). Die Reaktionsmischung wird während 4 Stunden auf 40°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Gegenwart von 50 ml eines Gemisches Wasser/Methylacetat (1/1) ausgefällt. Die gebildeten Kristalle werden filtriert und nacheinander mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen. Man erhält nach Trocknung ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 68%. Schmelzpunkt: 185–186°C.
  • NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9,80(s, 1H, NH+); 8,88(s, 1H, NH+); 8,40(s, 1H, CONH); 8,12(m, 2H, Thiophen); 7,60 (s, 2H, Ph); 7,42(m, 6H, Thiophen, Ph-NH, OH); 3,52(d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,9 Hz); 2,90(m, 2H, CH2-Ph-NH); 1,40 (s, 18H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3624 cm–1, 3423 cm–1; νC=0 (Amid) : 1636 cm–1; νC=N (Amidin) : 1569 cm–1.
  • Beispiel 6: 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)-amino]phenyl]ethyl}-benzamidfumarat: 6
  • 6.1) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 5.1 beschrieben wurde, wobei 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (Zwischenprodukt 3.1) die 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure ersetzt. Man erhält ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 70%. Das Produkt wird direkt im folgenden Schritt verwendet:
  • 6.2) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitropheny1)methyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein farbloses Öl mit einer quantitativen Ausbeute. Das Produkt wird direkt im folgenden Schritt ohne ergänzende Reinigung verwendet.
  • 6.3) 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]-phenyl]ethyl}-benzamidfumarat: 6
  • Das verwendete Experimentalprotokoll zur Herstellung der freien Base ist dasselbe, wie es für die Synthese der Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-benzamid das 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt.
  • Das Produkt der Reaktion wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge von Fumarsäure in Ethanol unter Rückfluss versalzt. Man erhält die Verbindung 6 in Form eines beigen Pulvers mit einer Ausbeute von 74%. Schmelzpunkt: 178-180°C.
  • NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,60(m, 1H, CONH) ; 7,75(m, 1H, Thiophen); 7,64(d, 1H, Thiophen, J = 5,0 Hz); 7,20(s, 2H, Ph); 7,11(t, 1H, Thiophen), J = 9,0 Hz); 7,02(m, 4H, Ph-N); 6,61(s, 2H, CH=CH Fumarat); 3,81(s, 6H, 2x OCH3); 3,50(q, 2H, CH2-N, J = 6,5 Hz); 2,82(t, CH2-Ph, J = 7,0 Hz); 2,27(s, 3H, CH3) IR: νOH (Ester) : 1750 cm–1; νC=0 (Amid) : 1640 cm–1; νC=N (Amidin) : 1550 cm–1.
  • Beispiel 7: 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)-amino]phenyl]ethyl}-benzamidchlorhydrat: 7
  • In einem 50 ml Kolben setzt man tropfenweise 1,40 ml (2,80 mmol) einer 2N Salzsäurelösung einer Lösung von 0,64 g (1,37 mmol) der Verbindung 6 in Form von freier Base in 5 ml Ethanol zu. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösungsmittel werden zur Trockene abgedampft und der Verdampfungsrückstand wird in einer Mischung aus 5 ml einer 2N Sodalösung und 10 ml Dichlormethan ausgefällt. Nach Filtrieren wird der Feststoff mit Salzsäureethanol(4N) aufgenommen. Ein leichter Niederschlag wird dann entfernt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in Aceton aufgenommen. Das Produkt 7 fällt in Form von Chlorhydrat mit einer Ausbeute von 58% aus. Schmelzpunkt: 164-167°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 9,80(s breit, 1H, NH+), 8,90 (s, 2H, NH+, OH); 8,54(m, 1H, CONH); 8,18(s, 1H, Thiophen); 8,16(s, 1H, Thiophen); 7,40(m, 4H, Ph-N); 7,21 (s, 2H, Ph); 7,11(m, 1H, Thiophen); 3,81(s, 6H, 2x OCH3); 3,51(q, 2H, CH2-N, J = 7,0 Hz); 2,92(t, CH2-Ph, J = 7,0 Hz).
  • IR: νOH: 3300 cm–1; νC=0(Amid): 1620 cm–1; νC=N(Amidin) 1560 cm–1.
  • Beispiel 8: 3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)-amino]phenyl]ethyl}-benzamidhemifumarat: 8
  • 8.1)3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid:
  • In einem 100 ml Kolben, der 30 ml wasserfreies DMF enthält, führt man 2 g(11,5 mmol)Gallussäure, 2,5 g(11,5 mmol)4-Nitrophenethylaminchlorhydrat, 1,8 g(11,5 mmol)hydriertes 1-Hydroxybenzotriazol, 2,25 g(11,5 mmol)1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat und 3,3 ml (23 mmol)Triethylamin ein. Die erhaltene orangefarbene Lösung wird während 20 Stunden bei 20°C gerührt und in einer Mischung aus Dichlormethan(50 ml)und Wasser(30 ml) verdünnt. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit einer molaren Salzsäurelösung(20 ml)und mit Wasser(3 × 20 ml)bis zur Neutralität gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum, wird der Rückstand auf einer Siliciumoxidgel-Säule gereinigt(Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 9/1). Man erhält das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls mit einer Ausbeute von 42%. (1,57 g).
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 8, 95(m, 3H, 3x OH); 7,85(m, 4H, Ph-NO2); 6,80(s, 2H, Ph); 3, 36(m, 2H, CH2-N); 2,97 (t, 2H, CH2-Ph, J = 6,0 Hz).
  • 8.2) 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid das 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamid ersetzt. Man erhält ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 89%. Schmelzpunkt: 167–169°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 8,80(m, 3H, OH); 8,07(t, 1H; NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81(s, 2H, Ph); 6,68(m, 4H, Ph-NH2); 3,28(m, 2H, CH2-N); 2,60(t, 2H, CH2-Ph, J = 7,0 Hz).
  • 8.3) 3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]-phenyl]ethyl}-benzamidhemifumarat: 8
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 3,4,5-Trihydroxy-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-benzamid das 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Man erhält die Base 8 in Form eines Pulvers, das durch Erhitzen unter Rückfluss des Ethanols in Gegenwart eines Äquivalents von Fumarsäure versalzt wird. Das Salz kristallisiert von selbst bei 20°C. Nach Filtrieren und waschen mit Ethanol erhält man das erwartete Produkt in Form eines beigen Pulvers mit einer Ausbeute von 53 %. Schmelzpunkt: 245–246°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 8,85(m, 3H, 3x OH); 8,14(t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73(s, 1H, Thiophen); 7,60(d, 1H, Thiophen, J = 5,0 Hz); 7,16(s, 2H, Ph); 7,09(t, 1H, Thiophen, J = 4,0 Hz); 6,80(m, 4H, Ph-N); 6,59(s breit, 2H, 1/2-CH=CH, NH); 3,41(m, 3H, CH2-N+NH); 2,76(t, 2H, CH2, J = 7,5 Hz); IR: νOH: 3300 cm–1; νC=0(Amid): 1620 cm–1; νC=N(Amidin) 1590 cm–1.
  • Beispiel 9: N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 9
  • 9.1) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-phenol:
  • In einem 100 ml Kolben, der 25 ml DMF enthält, führt man 2,07 g(10 mmol)1-(4-Nitrophenyl)piperazin, 2,5 g (10 mmol)3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure und 2,26 g (11 mmol)Dicyclohexylcarbodiimid ein. Die Reaktionsmischung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit Ethylacetat gespült. Nach Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 20 ml Ethylacetat verdünnt, und ein neuer unlöslicher Anteil wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Diethylether ausgefällt. Der Feststoff wird filtriert und mit 2 × 20 ml Ethylacetat gespült, um ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 89% zu ergeben. Schmelzpunkt: 159,5–160,5°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,58(m, 4H, Ph-NO2); 7,30(s, 2H, Ph); 5,50(s, 1H, OH); 3,85(m, 4H, Piperazin); 3,55 (m, 4H, Piperazin); 1,46(s, 18H, 2x tBu).
  • 9.2) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-phenol:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 2,19 g(5,0 mmol) des Zwischenprodukts 9.1 in 50 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 30°C während einer Stunde gerührt. Nach Filtrieren über Celite wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mit 25 ml Diethylether aufgenommen, filtriert und mit 2 × 20 ml Diethylether gespült. Man erhält ein blassrosa Pulver mit einer Ausbeute von 82%. Schmelzpunkt: 221–222°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ); 7,30(s, 2H, Ph); 6,75(m, 4H, Ph-NH2); 5,45(s, 1H, OH); 3,80(m, 4H, Piperazin); 3,10 (m, 4H, Piperazin); 1,49(s, 18H, 2x tBu).
  • 9.3) N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]-phenyl}-2-thiophencarboxiimidamidchlorhydrat: 9
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-phenol das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Nach Behandlung mit einer molaren HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether er hält man ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 75%. Schmelzpunkt: 235–236°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11, 45(s, 1H, NH+); 9,78(s, 1H, NH+); 8,75(s, 1H, NH+); 8,19(m, 2H, Thiophen); 7,29 (m, 5H, Ph-N, Thiophen); 7, 10(s, 2H, Ph); 5,60(s breit, 1H, OH); 3,70(m, 4H, Piperazin); 3,30(m, 4H, Piperazin); 1, 40(s, 18H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3633 cm–1, 3433 cm–1; νC=0(Amid): 1617 cm–1; νC=N (Amidin): 1590 cm–1.
  • Beispiel 10: N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 10
  • 10.1) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-bromethylphenol:
  • In einem Dreihalskolben von 250 ml unter Stickstoffatmosphäre löst man 2,36 g(10 mmol)3,5 Di-tert-butyl-4-hydroxybenzylalkohol in 25 ml wasserfreiem THF. Die Lösung wird mit Hilfe eines Eisbades gekühlt, bevor tropfenweise 0,25 ml(10 mmol)mit 25 ml wasserfreiem THF verdünntes Tribromid zugesetzt wird. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wird die Lösung mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit 3 × 30 ml Wasser und dann mit 30 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um ein kastanienbraunes Öl zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • 10.2)2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-phenol:
  • In einem 100 ml-Kolben, der eine Lösung von 2,99 g (10 mmol), 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-brommethylphenol in 30 ml DMF enthält, setzt man nacheinander 1,38 g (10 mmol) Kaliumcarbonat und 2,07 g (10 mmol) 1-(4-Nitrophenyl)piperazin zu. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 150 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 3 × 40 ml Wasser und daraufhin mit 40 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene kastanienbraune Rückstand wird auf Siliziumoxidgel-Säule gereinigt (Eluierungsmittel: Petrolether (Sp 40–70°C)/Ethylacetat: (8/2). Nach Konzentrieren der reinen Fraktionen erhält man 2,31 g(54%)eines kastanienbraunen Pulvers. Schmelzpunkt: 177,5–178,5°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,50(m, 4H, Ph-NO2); 7,12(s, 2H, Ph); 5,19(s, 1H, OH); 3,50(s, 2H, CH2-Ph); 3,49(m, 4H, Piperazin); 2,60(m, 4H, Piperazin); 1,49(s, 18H, 2x tBu).
  • 10.3) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-phenol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 9.2 beschrieben wurde, wobei 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-methyl}-phenol das 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-phenol ersetzt. Man erhält ein blassrosa Pulver mit einer Ausbeute von 75%. Schmelzpunkt: 152–154°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,12(s, 2H, Ph); 6,78(m, 4H, Ph-NH2); 3,59(s, 2H, CH2-Ph); 3,18(m, 4H, Piperazin); 2,70(m, 4H, Piperazin); 1,47(s, 18H, 2x tBu).
  • 10.4) N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1-piperazinyl]-phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 10
  • In einen 100 ml-Kolben, der 0,59 g (1,5 mmol) des Zwischenprodukts 10.3 in 20 ml 2-Propanol enthält, gibt man 0,43 g (1,5 mmol) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidiodhydrat (Ann. Chim. (1962), 7, 303–337). Nach Erhitzen unter Rückfluss während 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird auf einer Siliziumoxidgel-Säule gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethanol: 90/10). Die reinen Fraktionen werden unter Vakuum konzentriert und der Verdampfungsrückstand wird in Gegenwart einer molaren HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether versalzt. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 40%. Schmelzpunkt. 234–236°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,60(s, 1H, NH+); 11,40(s, 1H, NH+); 9,75(s, 1H, NH+); 8,70(s, 1H, NH+); 8,17(m, 2H, Thiophen); 7,39(s, 2H, Ph); 7,38(m, 1H, Thiophen); 7,24 (m, 5H, Ph-N, OH); 4,26(d, 2H, CH2-Ph, J = 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, Piperazin); 3,35(m, 4H, Piperazin); 3,15(m, 2H, Piperazin); 1,41(s, 18H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3624 cm–1, 3418 cm–1; νC=0(Amidin): 1610 cm–1.
  • Beispiel 11: N-{4-[4-[3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 11
  • 11.1) 2,6-Dimethoxy-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-phenol:
  • In einem 100 ml-Kolben löst man 0,99 g(5 mmol)Syringesäure, 0,74 g(5,5 mmol)Hydroxybenzotriazol, 1,10 g (5,5 mmol)Dicyclohexylcarbodiimid und 1,04 g(5 mmol)1-(4-Nitrophenyl)piperazin in 10 ml DMF. Nach 7 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung filtriert und der Niederschlag wird mit 20 ml DMF und dann mit 100 ml Chloroform gespült. Man erhält 2 g eines gelben Pulvers, das etwa 20% Dicyclohexylharnstoff enthält. Das Produkt wird so, wie es ist, im folgenden Schritt verwendet.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 7,69(m, 4H, Ph-NO2); 6,88 (s, 2H, Ph); 5,72(m, 1H, OH); 3,91(s, 6H, 2x OCH3); 3,75 (m, 4H, Piperazin); 3,49(m, 4H, Piperazin).
  • 11.2) 2,6-Dimethoxy-4-{[4-(4-aminophenyl)-1-piperaziny1]carbonyl}-phenol:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 2 g des Zwischenprodukts 11.1 in 40 ml absolutem Ethanol/DMSO(1/3)in Gegenwart von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 25°C während 15 Stunden gerührt. Nach Filtrieren über Celite wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der braune Verdampfungsrückstand wird mit 50 ml Ethylacetat aufgenommen, der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, mit 20 ml Ethylacetat gespült und das Filtrat wird mit 2 × 25 ml einer molaren HCl-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zusatz von Natriumcarbonat in Pulverform alkalisiert und mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Pulver wird mit 20 ml Diethylether, der 3 ml Methanol enthält, aufgenommen, filtriert und mit Hilfe von Diethylether gespült. Man gewinnt 400 mg (22% auf beiden Schritten)kastanienbraune Kristalle. Schmelzpunkt: 182–183°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 6,80(s, 2H, Ph); 6,74(m, 4H, Ph-NH2); 4,80(m, 2H, NH2); 3,91(s, 6H, 2x OCH3), 3,77 (m, 4H, Piperazin); 3,08(m, 4H, Piperazin).
  • 11.3) N-{4-[4-[3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]-phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 11
  • In einem 100 ml-Kolben, der eine Lösung von 0,4 g (1,13 mmol)Zwischenprodukt 11.2 in 10 ml 2-Propanol enthält, setzt man 0,32 g (1,13 mmol) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidiodhydrat zu(Ann. Chim. (1962), 7, 303–337). Nach Erhitzen während 15 Stunden auf 50°C wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird dann mit 100 ml einer Mischung aus Ethylacetat/gesättigte Natriumcarbonatlösung (1/1) aufgenommen. Es bildet sich ein Niederschlag, er wird filtriert und nacheinander mit 20 ml Wasser, 20 ml Ethylacetat und mit 50 ml Ether gespült. Die erhaltene Base wird in Gegenwart einer molaren HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether versalzt. Nach Filtrieren, Spülen mit 10 ml Aceton und Trocknung gewinnt man 0,12 g (20%) eines blassgelben Pulvers. Schmelzpunkt: 184–185°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ) : 11,47(s, 1H; NH+); 9,78(s, 1H, NH+); 8,76(s, 1H, NH+); 8,18(m, 2H, Thiophen); 7,37 (m, 1H, Thiophen); 7,28(m, 4H, Ph-N); 6,74(s, 2H, Ph); 4,27(s breit, 1H, OH); 3,80(s, 6H, 2x OCH3)I; 3,70(m, 4H, Piperazin); 3,33(m, 4H, Piperazin).
  • IR: νOH: 3423 cm–1; νC=0(Amid): 1610 cm–1; νC=N(Amidin): 1587 cm–1.
  • Beispiel 12: 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamidchlorhydrat: 12
  • 12.1) 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-nitrophenyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid:
  • In einem 100 ml-Kolben setzt man 1,62 g (10 mmol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol einer Lösung von 2,5 g (10 mmol) Tro-lox® in 25 ml THF zu. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise eine Lösung von 4-Nitroanilin in 20 ml THF zu. Man rührt weiter während 15 Stunden und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 25 ml einer molaren Salzsäurelösung, 25 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Öl wird auf einer Siliziumoxidgelsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Petrolether (Sp 40-70°C)/Ethylacetat: 7/3). Nach Konzentration der reinen Fraktionen erhält man ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 77%. Schmelzpunkt: 150–151°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 8,68(s, 1H, CONH); 7,91 (m, 4H, Ph); 4,59(s, 1H, OH); 2,95 – 0,87(m, 16H, Trolox®).
  • 12.2) 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-aminophenyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 9.2 beschrieben wurde, wobei 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(4-nitrophenyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid das 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-phenol ersetzt. Das Produkt der Reaktion wird auf einer Siliziumoxidgel-Säule gereinigt(Eluierungsmittel: Petrolether(Sp 40–70°C)/Ethylacetat: 6/4). Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 45%
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 8,19(s, 1H, CONH); 7,00(m, 4H, Ph); 4,59(s, 1H, OH); 3,65(s breit, 2H, NH2); 2,95-0,87(m, 16H, Trolox®).
  • 12.3) 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[2-thienyl-(iminomethyl)amino]phenyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamidchlorhydrat: 12
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-(aminophenyl)-2H-1-benzopyran-2-carboxamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Schmelzpunkt: 279-280°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 9,80(s, 1H, NH+); 9,50(s, 1H, NH+); 8,73(s, 1H, NHCO); 8,18(m, 2H, Thiophen); 7,60 (s, 1H, OH); 7,59(m, 4H, Ph); 7,36(m, 1H, Thiophen); 2,60 – 1,57(m, 16H, Trolox®). IR: νOH: 3236 cm–1; νC=0(Amid): 1683 cm–1; νC=N(Amidin) 1577 cm–1.
  • Beispiel 13: N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 13
  • 13.1) 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol.
  • In einem 100 ml-Kolben setzt man 1,62 g(10 mmol)1,1'-Carbonyldiimidazol einer Lösung von 2,5 g (10 mmol) Tro-lox® in 25 ml THF zu. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur setzt man tropfenweise eine Lösung von 1-(4-Nitrophenyl) piperazin in 10 ml DMF zu. Man rührt 15 Stunden weiter, und dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 50 ml Di- chlormethan gelöst und nacheinander mit 3 × 25 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 30 ml einer Mischung (95/5) Ethylacetat/Methanol ausgefällt, der Feststoff wird filtriert und mit 2 × 20 ml Ethylacetat gewaschen. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 79%. Schmelzpunkt: 199–200°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,45(m, 4H, Ph); 4,41 – 3,35(m, 8H, Piperazin); 2,95 – 1,25(m, 16H, Trolox®).
  • 13.2) 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol das 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamid ersetzt. Das Produkt der Reaktion wird auf einer Siliziumoxidgelsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 9/1). Die reinen Fraktionen werden gesammelt, um nach Abdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum zu einem braunen Öl mit einer Ausbeute von 66% zu führen.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 6,70(m, 4H, Ph); 4,15 – 2,97(m, 8H, Piperazin); 2,80 – 0,90(m, 18H, Trolox®).
  • 13.3) N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 13
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Die Reaktion ist jedoch langsamer und erfordert 15 Stunden Erhitzung. Die nach Extraktion erhaltene Base wird auf einer Siliziumoxidgelsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Petrolether (Sp 40–70°C)/Ethylacetat: 3/7). Die reinen Fraktionen werden unter Vakuum konzentriert und der Verdampfungsrückstand wird in Gegenwart einer molaren HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether versalzt. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 40%. Schmelzpunkt: 210–211°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50(s, 1H, NH+); 9,79(s, 1H, NH+); 8,69(s, 1H, NH+); 8,19(m, 2H, Thiophen); 7,38 (m, 1H, Thiophen); 2,70(m, 4H, Ph); 4,58(s breit, 1H, OH); 4,11(m, 2H, Piperazin); 3,61(m, 2H, Piperazin); 3,19 (m, 4H, Piperazin); 2,62 – 1,55(m, 16H, Trolox®).
  • IR: νOH: 3410 cm–1; νC=0(Amid): 1642 cm–1; νC=N(Amidin) 1613 cm–1.
  • Beispiel 14: N-{4-[4-[(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)methylcarbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid: 14
  • 14.1) 1-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin:
  • In einem 100 ml-Kolben setzt man 1,62 g (10 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol einer Lösung von 2,05 g (10 mmol) 5-Methoxyindol-3-essigsäure in 10 ml THF zu. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur setzt man tropfenweise eine Lösung von 1-(4-Nitrophenyl)piperazin in 10 ml DMF zu. Man rührt 15 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum konzentriert und der Verdampfungsrückstand wird in 50 ml einer Mischung aus Ethylacetat/Wasser (1/1) ausgefällt. Nach Filtrieren wird der Feststoff nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml Ethylacetat und 50 ml Dichlormethan gespült. Nach Trocknung unter Vakuum erhält man ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 91%. Schmelzpunkt: 239-240°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 10,90(m, 1H, NH); 7,63(m, 4H, Ph-NO2); 7,40–7,15(m, 3H, Indol); 6,87(dd, 1H Indol, Jortho = 8,7 Hz, Jmeta = 2,8 Hz); 3,90(S, 2H, CH2-CO); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,79(m, 4H, Piperazin); 3,50(m, 4H, Piperazin).
  • 14.2)1-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-4-(4-aminophenyl)-piperazin:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml wird 1 g(2,53 mmol)des Zwischenprodukts 14.1 in 30 ml DMSO in Gegenwart von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 25°C während 7 Stunden gerührt. Nach Filtrieren auf Celite wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 3 × 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann mit 2 × 25 ml einer molaren HCl-Lösung extrahiert. Nach Waschen der sauren Lösung mit 2 × 25 ml Ethylacetat wird diese mit Hilfe von pulverförmigem Natriumcarbonat alkalisiert. Nach neuerlicher Extraktion des Produkts mit Hilfe von 2 × 50 ml Ethylacetat wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird auf einer Siliziumoxidgelsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 98/2). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,39 g eines blassgelben Pulvers mit einer Ausbeute von 46%. Schmelzpunkt: 119-120°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 8,32(s, 1H, Indol-NH); 7,27– 6,80(m, 4H, Indol); 6,69(m, 4H, Ph-NH2); 3,82(s, 3H, OCHS); 3,80(s, 2H, CH2-CO); 3,80(m, 2H, Piperazin); 3,62 (m, 2H, Piperazin); 3,48(s, 2H, NH2); 2,90(m, 4H, Piperazin).
  • 14.3) N-{4-[4-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid: 14
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 1-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-4-(4-aminophenyl)piperazin das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Das erwartete Produkt wird in Form von freier Base mit einer Ausbeute von 20% isoliert(blassgelbes Pulver). Schmelzpunkt: 221–222°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 10,78(s, 1H, Indol-NH); 7,72 (m, 1H, Thiophen); 7,59(m, 1H, Thiophen); 7,22(d, 1H, Indol, J = 8,7 Hz); 7,19(m, 1H, Thiphen); 7,09(m, 2H, Indol); 6,82(m, 4H, Ph); 6,72(m, 1H Indol); 6,35(s, 2H, NH2); 3,80(s, 2H, CH2); 3,73(s, 3H, CH3); 3,62(m, 4H, Piperazin); 2,95(m, 4H, Piperazin).
  • IR: νOH: 3414 cm–1; νC=0(Amid): 1628 cm–1; νC=N(Amidin) 1590 cm–1.
  • Beispiel 15 : N-[4-[4-[{3-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1-oxo-2-propenyl}-1-piperazinyl]-phenyl]]-2-thiophencarboximidamidfumarat: 15
  • 15.1) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}-phenol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 11.1 beschrieben wurde, wobei die 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyzimtsäure die Syringasäure ersetzt. Man erhält ein Öl mit einer Ausbeute von 60%.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,71(d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,51(m, 4H, Ph-NO2); 7,38(s, 2H, Ph); 6,69(d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,50(s, 1H, OH); 3,88(m, 4H, Piperazin); 3,53(m, 4H, Piperazin); 1,47(s, 18 H, 2x tBu).
  • 15.2) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-{3-[4-(4-aminophenyl) 1-piperazinyl]-3-oxo-2-propenyl}-phenol:
  • In einem 50 ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, löst man 0,5 g (1 mmol) des Zwischenprodukts 15.1 in 5 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml absolutem Ethanol. Man kühlt die Mischung auf 0°C und setzt in mehreren Portionen 1,69 g (7,5 mmol) Zinnchlorid (Dihydrat) zu. Am Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit 15 ml Wasser aufgenommen, durch 2N Soda neutralisiert und mit 20 ml Dichlormethan verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird über Celite gefiltert, und das Filtrat wird dekantiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,3 g (67%) eines gelben Öls zu ergeben.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,66(d, 1H, C=CH, J = 15, 0 Hz); 7,37(s, 2H, Ph); 6,75(m, 4H, Ph-NH2); 6,30(d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46(s, 1H, OH); 3,80(m, 4H, Piperazin); 3,06(m, 4H, Piperazin); 1,46(s, 18 H, 2x tBu).
  • 15.3) N-[4-[4-[{3-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1-oxo-2-propenyl}-1-piperazinyl]-phenyl]]-2-thiophencarboximidamidfumarat: 15
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wird, wobei 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)4-{3-[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-3-oxo- 2-propenyl}-phenol das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt.
  • Das Produkt der Reaktion wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge Fumarsäure in Ethanol unter Rückfluss versalzt. Man erhält die Verbindung 15 in Form eines gelben Pulvers mit einer Ausbeute von 22%. Schmelzpunkt: 170,5–173°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 7,77(s, 1H, Thiophen); 7,67 (d, 1H, Thiphen, J = 5,0 Hz); 7,48(d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39(s, 2H, Ph); 7,34(s breit, 1H, OH); 7,13 (t, 1H, Thiophen, J = 4,0 Hz); 7,05(d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92(m, 4H, Ph-N); 6,60(s, 2H, CH=CH Fumarat); 3,78(m, 4H, Piperazin); 3,13(m, 4H, Piperazin); 1,41(s, 18 H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3619 cm–1, 3300 cm–1; νC=0(Amid): 1640 cm–1; νC=C: 1600 cm–1; νC=N(Amidin): 1570 cm–1.
  • Beispiel 16:3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl-(imino)methyl)amino] phenyl] methyl}-benzamidchlorhydrat: 16
  • 16.1) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitrophenyl)methyl]-benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.1 beschrieben wurde, wobei 3-Nitrobenzylaminchlorhydrat das 4-Nitrobenzylaminchlorhydrat ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 63%. Schmelzpunkt: 210–211°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 9,12(m, 1H, NH); 8,25(m, 2H, Ph-NO2); 7,80(m, 4H, Ph-NO2 + Ph-OH); 7,60(s breit, 1H, OH); 4,68(d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 1, 55(s, 18H, 2 x tBu).
  • 16.2) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-aminophenyl)methyl]-benzamid:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 2,40 g (6,2 mmol) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(3-nitrophenyl)methyl]-benzamid in 45 ml einer Mischung absolutes Ethanol/THF (1/2) in Gegenwart von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 30°C während drei Stunden gerührt. Nach Filtrieren über Celite wird das Filtrat zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird auf Siliiumoxidsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Heptan/Ethylacetat: 60/40). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,94 g(45%)eines weißen Pulvers zu ergeben. Schmelzpunkt: 171–172°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,20(m, 2H, Ph-NH2); 6,70(m, 4H, Ph-NH2 + Ph-OH); 6,34(m, 1H, NH); 5,55(s, 1H, OH); 4,56(d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3,70(s breit, 2H, NH2); 1,49 (s, 18H, 2 × tBu).
  • 16.3) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl-(imino)methyl)-amino]phenyl]methyl}benzamidchlorhydrat : 16
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-aminophenyl)methyl]-benzamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminopheny1)-benzamid ersetzt. Nach Versalzung durch eine molare HCl-Lösung in einer Mischung Aceton/wasserfreies Methanol erhält man ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 50 %. Schmelzpunkt: 226–227°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,71(s, 1H, NH+); 9,93(s, 1H, NH+); 9,10(s, 1H, CONH); 9,00(s, 1H, NH+); 8,18(m, 2H, Thiophen); 7,70(s, 2H, Ph); 7,42(m, 6H, Thiophen, Ph-NH, OH); 4,50(d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,4 Hz); 1,40(s, 18H, 2 x tBu).
  • IR: νOH: 3420 cm–1; νC=0(Amid): 1639 cm–1; νC=N(Amidin): 1578 cm–1.
  • Beispiel 17: N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}-harnstoffchlorhydrat : 17
  • 17.1) 4-Amino-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-phenol:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 3,6 g(14 mmol)4-Nitro-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-phenol(J. Org. Chem. (1968), 33(1), 223–226)in 60 ml einer Mischung (2/1) aus Ethanol und Dichlormethan in Gegenwart einer katalytischen Menge von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird während 2 Stunden bei 20°C unter 20 psi Wasserstoff gerührt. Nach Filtrieren über Celite wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das erhaltene rotgelbe Pulver wird in Heptan (30 ml) in Suspension gebracht, filtriert und mit demselben Volumen Heptan gespült. Das erwartete Produkt wird in Form eines lachsroten Pulvers mit einer Ausbeute von 50% (1,56 g) erhalten. Schmelzpunkt: 123–124°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 6,60(s, 2H, Ph); 4,65(s breit, 1H, OH); 3,15(s breit, 2H, NH2); 1,42(s, 18H, 2x tBu).
  • 17.2)4-Nitrophenylessigsäurechlorid:
  • Einer Lösung von 0,9 g (5 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure in einer Mischung, die aus 10 ml Dichlormethan und 0,5 ml DMF besteht, setzt man bei 20°C 3,75 ml (7,5 mmol) einer 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan zu. Nach einer halben Stunde Rühren wird die Lösung unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wird ohne zusätzliche Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
  • 17.3) 4-Nitrobenzylisocyanat:
  • Einer auf 0°C gekühlten wässrigen Lösung von 0,75 g (11,5 mmol) Natriumazid setzt man langsam das Chlorid der 4-Nitrophenylessigsäure in Lösung in trockenem Aceton (7,5 ml) zu. Das Medium wird während einer Stunde nach Beendigung der Zugabe bei 0–5°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 30 ml Chloroform verdünnt, dekantiert, und die organische Phase wird mit Wasser (20 ml) und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die organische Lösung filtriert und unter Vakuum partiell konzentriert (ungefähr 20 ml). Diese Lösung des Acylazids in Chloroform wird dann während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Isocyanat wird direkt in Lösung im folgenden Schritt verwendet.
  • 17.4) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'[(4-nitrophenyl)methyl]-harnstoff:
  • Der Lösung des Isocyanats(Zwischenprodukt 17.3)(5 mmol theoretisch)in 20 ml Chloroform setzt man in einer Portion 1,1 g(5 mmol)4-Amino-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-phenol zu. Nach 2 Stunden Rühren bei 20°C wird der gebildete Nie derschlag filtriert und mit Chloroform gespült(2 × 20 ml). Man erhält ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 72%. Schmelzpunkt: 240–241°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 8,60(s, 1H, NH-Ph); 8,01(m, 4H, Ph-NO2); 7,30(s, 2H, Ph-OH); 6,77(m, 1H, NH-CH2); 6,71(s, 1H, OH); 4,52(d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,49(s, 18H, 2x tBu).
  • 17.5) N-[(4-Aminophenyl)methyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff:
  • In einem Autoklav von 100 ml löst man 0,55 g (1,38 mmol) N[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[(4-nitrophenyl)methyl]-harnstoff in einer Mischung(2/1)aus Ethanol und Ethylacetat in Gegenwart von 10%igem Pd/C. Nach eineinhalb Stunden Hydrierung bei 20°C unter 20 psi filtriert man die Mischung über Celite und zentriert das Filtrat unter Vakuum. Der Verdampfungsrückstand wird in 20 ml Diethylether verdünnt und das erwartete Produkt kristallisiert von selbst. Die Kristalle werden filtriert und mit 20 ml Diethylether gespült. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 60% (0,31 g). Schmelzpunkt: 194– 195°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,08(s, 2H, Ph-OH); 6,87(m, 4H, Ph-NH2); 6,15(s, 1H, NH-Ph); 5,14(s, 1H, OH); 4,89 (m, 1H, NH-CH2); 4,41(d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,65(s breit, 2H, NH2); 1,40(s, 18H, 2x tBu).
  • 17.6) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl}methyl}harnstoffchlorhydrat: 17
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei der N-[(4-Aminophenyl)methyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Nach Versalzung durch eine molare HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether, erhält man ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 45%. Schmelzpunkt: 236–237°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,42(s breit, 1H, NH+), 9,77(s breit, 1H, NH+); 8,92(s breit, 1H, NH+); 8,54(s, 1H, NH-Ph); 8,11(m, 2H, Thiophen); 7,41(m, 5H, Ph-N, Thiophen); 7,19(s, 2H, Ph); 6,70 m(m, 1H, NH-CH2); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35(d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,34(s, 18H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3624 cm–1; νC=0(Harnstoff): 1644 cm–1; νC=N(Amidin) 1569 cm–1.
  • Beispiel 18: N-[5-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}-amino]-2-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 18
  • 18.1) 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-propenamid:
  • In einen 50 ml-Kolben, der 10 ml THF enthält, führt man 1,78 g(6,4 mmol)3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyzimtsäure, 0,99 g(6,4 mmol)4-Amino-2-nitrophenol, das zuvor in 10 ml DMF verdünnt wurde, 0,86 g (6,4 mmol) Hydroxybenzotriazol und 1,32 g(6,4 mmol)Dicyclohexylcarbodiimid ein. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit Ethylacetat gespült. Nach Konzentration der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 20 ml Ethylacetat verdünnt und der unlösliche Anteil wird nachfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, worauf 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung folgen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die organische Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird auf Siliziumoxidsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Heptan/Ethylacetat: 8/2). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter Vakuum konzentriert, um zu 1,95 g(47 %)der erwarteten Verbindung in Form eines orangegelben Pulvers zu führen. Schmelzpunkt: 231–232°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 10,45(s, 1H, NH); 8,45(d, 1H, Ph-NO2, J = 1,7 Hz); 7,98(dd, 1H, Ph-O2, J = 1,7 Hz und J = 6,8 Hz); 7,78(d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75(s, 1H, OH); 7,40(s, 2H, Ph-OH); 7,20(d, 1H, Ph-NO2); 6,48(d, 1H, -CH=CH-); 5,51(s, 1H, OH); 1,50(s, 18H, 2 × tBu).
  • 18.2) 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N(4-hydroxy-3-aminophenyl)-2-propenamid:
  • In einem 100 ml-Kolben, auf dem ein Kühler angeordnet ist, löst man 0,9 g (2,18 mmol) 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-propenamid in 20 ml Ethylacetat, setzt 2,46 g (10,9 mmol) Zinnchlorid (Dihydrat)zu und erhitzt die Mischung während drei Stunden auf 70°C. Nach Rückkehr auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf eine gerührte Natriumbicarbonatlösung (0,1 M) geschüttet, es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird durch Filtrieren über Celite entfernt. Das Filtrat wird dekantiert und die wässrige Phase wird mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst und mit 20 ml Wasser gewaschen, worauf 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung folgt. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung unter Teilvakuum zur Trockene konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in einer Mischung Heptan/Ethylacetat (1/1) in Suspension gebracht und filtriert, um zu einem gelblichen Pulver mit einer Ausbeute von 53 zu führen. Das Produkt wird so, wie es ist, im folgenden Schritt verwendet.
  • 18.3) N-[5-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-2-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 18
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 3-[(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(4-hydroxy-3-aminophenyl)-2-propenamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Die freie Base wird auf Siliziumoxidsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Heptan/Ethylacetat: 35/65). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml Aceton verdünnt und durch eine molare HCl-Lösung in wasserfreiem Ether versalzt, wie oben beschrieben wurde. Man erhält schließlich 0,35 g(62%)eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt: 199– 200°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,11(s, 1H, NH+); 10,29(s, 1H, NH+); 10,17(s, 1H, NH+) ; 9,71(s, 1H, CONH); 8,61(s breit, 1H, OH); 8,14(m, 2H, Thiophen); 7,79(s, 1H, Ph-N); 7,53(m, 1H, Ph-N); 7,48(d, 1H, -CH=CH-, J = 14,7 Hz; 7,37 (m, 4H, Ph-tBu + OH + Ph-N); 7,05(m, 1H, Thiophen); 6,68 (d, 1H, -cx=cx-); 1,41(s, 18H, 2 × tBu).
  • IR: νOH: 3624 cm–1, 3415 cm–1; νC=0(Amid): 1656 cm–1; νC=C: 1616 cm–1; νC=N(Amidin): 1587 cm–1.
  • Beispiel 19: N-[3-[(3-(3,5-Bis-(1,1-dimethethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}-amino]-4-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 19
  • 19.I) 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-2-propenamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 18.1 beschrieben wurde, wobei 2-Amino-4-nitrophenol das 4-Amino-2-nitrophenol ersetzt. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 25 %. Schmelzpunkt: 256–257°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,79(s breit, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9,21(s breit, 1H, Ph-NO2); 7,90(dd schlecht aufgelöst, 1H, Ph-NO2, J = 8,1 Hz); 7,52(d, IH, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,47(s, 1H, OH); 7,42(s, 2H, Ph-OH); 7,15(d, 1H, -CH=CH-); 7,04(d, 1H, Ph-NO2); 1,42(s, 18H, 2 × tBu).
  • 19.2) 3-[(3,5-Bis-(i,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N(2-hydroxy-5-aminophenyl)-2-propenamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 18.2 beschrieben wurde, wobei 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-2-propenamid das 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-propenamid ersetzt. Man erhält ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 74%. Das Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
  • 19.3) N-[5-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}-amino]-2-hydroxyphenyl]-2- thiophencarboximidamidchlorhydrat: 19
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei das 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(2-hydroxy-5-aminophenyl)-2-propenamid das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Nach Versalzung durch eine molare HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether erhält man ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 54%. Schmelzpunkt 256–257°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,32(s, 1H, NH+); 10,67(s, 1H, NH+); 9,69(s, 1H, NH+); 9,55(s, 1H, CONH); 8,70(s breit, 1H, OH); 8,19(m, 2H, Thiophen); 7,48(d, 1H, -CH=CH-); J = 15,5 Hz); 7,40(s, 2H, Ph-tBu); 7,37(m, 2H, Ph-N); 7,34(s, 1H, OH), 7,13(d, 1H, -CH=CH); 7,10(m, 1H, Ph-N); 6,99(m, 1H, Thiophen); 1,41(s, 18H, 2 x tBu).
  • IR: νOH: 3623 cm–1, 3410 cm–1; νC=0(Amid): 1652 cm–1; νC=C: 1616 cm–1; νC=N(Amidin): 1587 cm–1.
  • Beispiel 20: N-{4-[4-[3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 20
  • 20.1) 5-{[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}benzol-1,2,3-triol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 8.1 beschrieben wurde, wobei 1-(4- Nitrophenyl)piperazin das 4-Nitrophenylethylamin ersetzt. Man erhält ein gelbes Pulver, das noch eine Spur Verunreinigungen enthält, mit einer Ausbeute von 43%.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 9,17(s breit, 2H, 2x -OH); 8,55(s breit, 1H, -OH); 7,57(m, 4H, Ph-NO2); 6,40(s, 2H, Ph-OH); 3,59(m schlecht aufgelöst, 8 H, Piperazin).
  • 20.2) 5-{[4-(4-Aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}benzol-1,2,3-triol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei 5-{[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}benzol-1,2,3-triol das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitropheny1)methyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 61%. Dieses wird direkt im folgenden Schritt ohne zusätzliche Reinigung eingesetzt.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 9,12(s breit, 2H, 2x -OH); 8,55(s breit, 1H, -OH); 6,61(m, 4H, Ph-NH2); 6,34(s, 2H, Ph-OH); 3,59(m, 4H, Piperazin); 2,89(m, 4H, Piperazin).
  • 20.3) N-{4-[4-[3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 20
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei 5-{[4-(4-Aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}benzol-1,2,3-triol das 3,5-Bis-(1,1-dimethylhyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)benzamid ersetzt. Nach Behandlung mit einer molaren HCl-Lösung in wasserfreiem Diethylether erhält man ein kastaninenbraunes Pulver mit einer Ausbeute von 25%. Schmelzpunkt: 198–205°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,38(s, 1H, NH+); 9,75(s, 1H, NH+), 9,00(s breit, 1H, OH); 8,75(s, 1H, NH+); 8,15 (m, 2H, Thiophen); 7,39(m, 1H, Thiophen); 7,22(m, 4H, Ph-N); 6,40(s, 2H, Ph); 5,11(s breit, 2H, 2 × OH); 3,65 (m, 4H, Piperazin); 3,29(m, 4H, Piperazin).
  • IR: νOH: 3399 cm–1; νC=0(Amid): 1696 cm–1; νC=N(Amidin) 1588 cm–1.
  • Beispiel 21: N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl] -N' –{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}carbonylamino}-harnstoffchlorhydrat: 21
  • 21.1) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'[(4-nitrophenyl)-carbonylamino]-harnstoff:
  • Unter Argonatmosphäre löst man in einem Dreihalskolben von 50 ml, der mit einem Tropftrichter ausgerüstet ist, 0,22 g (0,73 mmol) Triphosgen bei 20°C. Man versetzt diese Mischung tropfenweise in einer Stunde mit einer Lösung von 0,44 g (2 mmol) 4-Amino-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-phenol (Zwischenprodukt 17.1) und 0,38 ml (2,2 mmol)Diisopropylethylamin in 7 ml wasserfreiem Dichlormethan, Fünf Minuten nach Beendigung der Zugabe setzt man in einer einzigen Portion eine Lösung von 0,36 g(2 mmol)4-Nitrobenzoylhydrazid und 0,38 ml (2,2 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem DMF zu. Nach vier Stunden Rühren bei 20°C wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 40 ml Ethylacetat verdünnt und die organische Lösung wird nacheinander mit 3 × 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die organische Lösung filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan in Suspension gebracht, gerührt und filtriert, um ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 86% zu ergeben. Schmelzpunkt: 163– 164°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 10,65(s breit, 1H, NH Amid); 8,72(s, 1H, NH-Ph); 8,38(m, 4H, Ph-NO2); 8,20(s, 1H, CO-NH-NH); 7,36(s, 2H, Ph-OH); 6,78(s, 1H, OH); 1,50(s, 18H, 2 × tBu).
  • 21.2) N-[(4-Aminophenyl)carbonylamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff:
  • In einem Parr-Behälter von 250 ml werden 0,72 g (1,68 mmol) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[(4-nitrophenyl)-carbonylamino]-harnstoff in 30 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 10%igem Pd/C gelöst. Die Mischung wird unter 20 psi Wasserstoff bei 30°C während zwei Stunden gerührt. Nach Filtration über Celite wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in Diethylether (20 ml) in Suspension gebracht, gerührt und filtriert, um zu einem blassgelben Pulver mit einer Ausbeute von 75% zu führen. Schmelzpunkt: 245–246°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 9,84(s breit, 1H, NH Amid); 8,56(s, 1H, NH-Ph); 7,85 (m, 2H, Ph-NH2); 7,74(s, 1H, CO-NH-NH); 7,38(s, 2H, Ph-OH); 6,78(s, 1H, OH); 6,60(m, 2H, Ph-NH2); 5,80(s breit, 2H, NH2); 1,50(s, 18H, 2 × tBu).
  • 21.3) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}carbonylamino}-harnstoffchlorhydrat: 21
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei N-[(4-Aminophenyl)carbonylamino]-N'-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Die freie Base wird auf Siliziumoxidsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Heptan/Ethylacetat: 1/1). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 15 ml Aceton verdünnt und durch eine molare HCl-Lösung in wasserfreiem Ether versalzt, wie oben beschrieben wurde. Man erhält schließlich 0,40 g (58%) eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt: 254– 255°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,68(s breit, 1H, NH+); 10,32(s, 1H, NH Amid); 9,94(s breit, 1H, NH+); 9,13(s breit, 1H, NH+); 8,68(s, 1H, NH-CO); 8,18(m, 2H, Thiophen); 8,07(m, 3H, CO-NH-NH + Ph-NH); 7,58(m, 2H, Ph-NH); 7,39(m, 1H, Thiophen); 7,22(s, 2H, Ph-OH); 6,60(s, 1H, OH); 1,36(s, 18H, 2 x tBu).
  • IR: νOH: 3627 cm–1; νC=0(Amid); νC=0(Harnstoff): 1654 cm–1, 1602 cm–1; νC=N(Amidin): 1559 cm–1.
  • Beispiel 22: N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'–{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}-thioharnstoffchlorhydrat 22
  • 22.1) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'[(4-nitrophenyl)methyl]-thioharnstoff:
  • Die Verbindung 22.1 wird durch Einwirkung des Lawesson-Reagenz auf das Zwischenprodukt 17.4 nach einem in der Literatur beschriebenen Experimentalprotokoll erhalten (J. Med. Chem. (1995) 38 (18), 3558-3565). Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 80%. Schmelzpunkt: 218–220°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,85(m, 4H, Ph-NO2); 7,70(s, 1H, NH-Ph); 7,05(s, 2H, Ph-OH); 6,21(m, 1H, NH-CH2); 5,40 (s, 1H, OH); 5,00(d, 2H, CH2, J = 6,5 Hz; 1,41(s, 18H, 2 x tBu).
  • 22.2) N- [(4-Aminophenyl)methyl] -N' – [3, 5- bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-thioharnstoff:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 18.2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 22.1 das 3-[(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-propenamid ersetzt. Man erhält ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 70%. Schmelzpunkt: 167–169°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,48(s breit, 1H, NH-Ph); 6,95 (s, 2H, Ph-OH); 6,81(m, 4H, Ph-NH2); 5,98(m, 1H, NH-CH2); 5,28 (s, 1H, OH); 4,69(d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,62(s breit, 2H, NH2); 1,40(s, 18H, 2 × tBu).
  • 22.3) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}thioharnstoffchlorhydrat : 22
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 17.6 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 22.2 den N-[(4-Aminophenyl)methyl]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff ersetzt. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 15%. Schmelzpunkt. 203–205°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,52(s breit, 1H, NH+); 9,86(s breit, 1H, NH+); 8,98(s breit, 1H, NH+); 8,39(s, 1H, NH-Ph); 8,16(m, 2H, Thiophen); 7,46(m, 6H, Ph-N, Thiophen, NH-CH2); 7,18(s, 2H, Ph); 6,92(s, 1H, OH); 4,80 (s breit, 2H, CH2); 1,35(s, 18H, 2 × tBu).
  • IR: νOH: 3630 cm–1; νC=0(Harnstoff): 1649 cm–1; νC=N(Amidin) 1600 cm–1.
  • Beispiel 23: N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-{2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethyl}-harnstoffchlorhydrat: 23
  • 23.1) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-N'[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-harnstoff
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 21.1 beschrieben wurde, wobei 4-Nitrophenethylamin das 4-Nitrobenzoylhydrazid ersetzt. Man erhält ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 80%. Schmelzpunkt: 185–187°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,75(m, 4H, Ph-NO2); 7,00(s, 2H, Ph-OH); 6,05(s, 1H, OH); 5,18(s, 1H, NH); 4,68(m, 1H, NH-CH2); 3,50(m, 2H, NH-CH2); 2,92(m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 × tBu).
  • 23.2) N- [2-(4-Aminophenyl)ethyl] -N' – [3, 5-Bis-(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-harnstoff:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 21.2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 22.1 den N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'-[(4-nitrophenyl)-carbonylamino]-harnstoff ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 56%. Schmelzpunkt: 192–194°C.
  • NMR 1H(100 MHz, DMSO d6, δ): 8,25(s breit, 1H, Ph-NH-CO); 7,22(s, 2H, Ph-OH); 6,79(m, 4H, Ph-NH2); 6,65(s, 1H, OH); 5,92(m, 1H, NH-CH2); 4,98(s breit, 2H, -NH2); 3,31 (m, 2H, NH-CH2); 2,65(m, 2H, CH2); 1,48(s, 18H, 2 × tBu).
  • 23.3) N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethyl}harnstoffchlorhydrat: 23
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 1 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 23.2 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Die freie Base wird auf Siliziumoxidsäule gereinigt(Eluierungsmittel: Heptan/ Ethylacetat: 1/1). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in 15 ml Aceton verdünnt und durch eine molare HCl-Lösung in wasserfreiem Ethylether auf die oben beschriebene Weise versalzt. Man erhält schließlich 0,25 g (24%)eines blassgelben Pulvers. Schmelzpunkt: 207–210°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,48(s breit, 1H, NH+); 9,83(s breit, 1H, NH+); 8,95(s breit, 1H, NH+); 8,50(s, 1H, NH-CO); 8,18(m, 2H, Thiophen); 7,38(m, 5H, Ph-NH + Thiophen); 7,18(s, 2H, Ph-OH); 6,55(s, 1H, OH); 6,21(m, 1H, CO-NH-CH2); 3,35(m, 2H, NH-CH2; 2,78(m, 2H, CH2); 1,36 (s, 18H, 2 × tBu). IR: νOH: 3631 cm–1; νC=0(Harnstoff): 1654 ,cm–1, 1600 cm–1 ; νC=N(Amidin): 1560 cm–1.
  • Beispiel 24: N-(4-{4-[(3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 24
  • 24.1) 1-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl}-4-(4-nitrophenyl)piperazin:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 13.1 beschrieben wurde, wobei die (±)-3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylsäure, hergestellt gemäß CHIMIA (1991), 45(4), 121–3), das (±)-Trolox® ersetzt. Man erhält ein gelbes Pulver.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 74,5(m, 4H, Ph); 3,60(s, 3H, CH3O); 3,40(m, 4H, Piperazin); 3,00(m, 4H, Piperazin); 2,50–1,60(m, 16H, Trolox®).
  • 24.2) 1-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl]carbonyl}-4-(4-aminophenyl)piperazin:
  • Das Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 13.2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 24.1 das 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-o1 ersetzt. Man erhält ein Öl, das direkt im folgenden Schritt eingesetzt wird:
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 6,70(m, 4H, Ph); 3,90(d breit, 4H, Piperazin); 3,60(s, 3H, CH3O); 3,45(s breit, 2H, NH2); 2,90(m, 4H, Piperazin); 2,60 – 1,60(m, 18H, Tro-lox®).
  • 24.3) N-(4-{4-[(3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 24
  • Das Expierimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 13 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 24.2 das 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-o1 ersetzt. Man erhält ein blassgelbes Pulver. Schmelzpunkt: 190–195°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,35(s breit, 1H, NH+); 9,70(s breit, 1H, NH+); 8,70(s breit, 1H, NH+); 8,15(s breit, 2H, Thiophen); 7,35(s breit, 1H, Thiophen); 7,17 (m, 4H, Ph); 3,90(d breit, 4H, Piperazin); 3,50(s, 3H, CH3O); 3,15(m, 4H, Piperazin); 2,55 – 1,55(m, 16H, Tro-lox®).
  • IR: νOH(Amid): 1642 cm–1; νC=N(Amidin): 1618 cm–1.
  • Beispiel 25: N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1H-1,4-diazepin-l-yl}phenyl]-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 25
  • 25.1)Hexahydro-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,4-diazepin:
  • Einer Lösung von 2,44 g (12,2 mmol) Hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-carbonsäure-l,l-dimethylethylester in 50 ml DMF setzt man 3,37 g(24,4 mmol)Kaliumcarbonat und 1,89 g (13,4 mmol) 4-Nitrofluorbenzol zu. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen werden 25 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt. Die organische Lösung wird dekantiert und die wässrige Phase wird mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst und mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Man erhält 3,7 g eines intensiv gelben Feststoffs mit einer Ausbeute von 95%. Dieser Feststoff wird dann in 100 ml einer Mischung von Lösungsmitteln (Dichlormethan/Ethylacetat 1 : 1) gelöst, der man tropfenweise bei 0°C 20 ml einer wässrigen Salzsäurelösung(6N)zusetzt. Nach kräftigem Rühren während einer Stunde bei 20°C wird das Reaktionsgemisch dekantiert. Die wässrige Phase wird durch 4N Soda bis pH = 11 basisch gemacht und mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich filtriert und unter Vakuum konzentriert. Man erhält 1,78 g eines intensiv gelben Pulvers mit einer Ausbeute von 66%. Das Produkt wird direkt im folgenden Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ) : 8,10(m, 2H, Ph); 6,65(m, 2H, Ph); 3,70(q, 4H, CH2N, J = 5,2 Hz); 3,10(t, 2H, CH2N); 2,85(t, 2H, CH2N); 1,95(q, 2H, C-CH2-C); 1,65(s breit, 1H NH).
  • 25.2) 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-hexahydro-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,4-diazepin:
  • In einem 50 ml-Kolben setzt man 0,71 g(4,4 mmol)1,1'-Carbonyldiimidazol einer Lösung von 1,07 g(4,3 mmol) (±)-Trolox® in 8 ml wasserfreiem THF zu. Nach einer Stunde Rühren bei 20°C gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,95 g(4,3 mmol)des Zwischenprodukts 25.1 in 4 ml DMF zu. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum wird der Rückstand mit 30 ml einer Lösungsmittelmischung(Dichlormethan/Wasser 1 : 2)aufgenommen. Nach Dekantieren wird die organische Phase 2 mal mit 20 ml gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Rohausbeute von 97%. Das Produkt wird direkt im folgenden Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 8,10(m, 2H, Ph); 6,60(m, 2H, Ph); 4,40(s breit, 1H, OH); 3,50(m, 8H, CH2N); 2,50 – 1,50 (m, 18H, Trolox® + CH2).
  • 25.3) 1-(4-Aminophenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)carbonyl]-hexahydro-1H-1,4-diazepin:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 13.2 verwendet wird, wobei das Zwischenprodukt 25.2 das 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopy ran-6-ol ersetzt. Das Produkt der Reaktion wird auf einer Siliziumoxidgel-Säule gereinigt(Eluierungsmittel: Ethylacetat/Petrolether 3 : 2). Man erhält ein Öl mit einer Ausbeute von 57%.
  • 25.4) N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1H-1,4-diazepin-lyl}phenyl]-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat:
  • Eine Mischung von 0,52 g(1,22 mmol)des Zwischnprodukts 25.3 und 0,35 g(1,22 mmol)S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidiodhydrat in 4 ml Isopropanol wird während 40 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der erhaltene Feststoff wird in 4 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und 4 ml Ethylacetat aufgenommen. Das Ganze wird während 30 Minuten auf 50°C erhitzt und dann dekantiert. Die organische Phase wird 2 mal mit 10 ml Wasser und dann mit 10 ml Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird auf einer Siliziumoxidgel-Säule gereinigt(Eluierungsmittel: Ethylacetat/Petrolether 5 : 1). Man erhält 0,5 g Produkt mit einer Ausbeute von 77%. 0,15 g (0,29 mmol) dieses Produkts werden dann in 2 ml Aceton gelöst. Man setzt tropfenweise 0,84 ml (0,84 mmol) einer 1N Salzsäurelösung in wasserfreiem Ethylether zu. Das Ganze wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der filtriert wird. Der Niederschlag wird gemahlen und nacheinander mit 3 mal 5 ml Ethylether und 5 ml Aceton gewaschen. Das dunkelgelbe Pulver wird unter Vakuum bei 70°C während 48 Stunden getrocknet. Die erhaltene Ausbeute ist 80%. Schmelzpunkt: 180–185°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,15(s breit, 1H, NH+); 9,60(s breit, 1H, NH+); 8, 55(s breit, 1H, NH+); 8,10(s breit, 2H, Thiophen); 73,5(s breit, 1H, Thiophen); 7,02 (m, 4H, Ph); 4,80(s breit, 1H, OH); 3,70(m, 8H, CH2N); 2,50–1,40(m, 18H, Trolox® + CH2).
  • IR: νOH: 3412 cm–1; νC=0(Amid): 1613 cm–1; νC=N(Amidin) 1613 cm–1.
  • Beispiel 26: (R)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat: 26
  • Figure 00930001
  • 26.1) (R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 13.1 beschrieben wurde, wobei (R)-Trolox® das (±) Trolox® ersetzt. Man erhält ein intensiv gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 98%. Schmelzpunkt: 102–105°C.
  • 26.2) (R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 26.1 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein rosa Pulver mit einer Ausbeute von 75%. Das Produkt wird so, wie es ist, im folgenden Schritt verwendet. Schmelzpunkt: 103–105°C.
  • 26.3)(R)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat : 26
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 13 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 26.2 das 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol ersetzt. Das Produkt wird in Form eines blassgelben Pulvers erhalten, das an der Luft hydratisiert. Schmelzpunkt: 195–197°C.
  • Die NMR- und IR-Analysen sind dieselben wie bei der Verbindung 13.
  • [α] 20 / D = –43,5°(c = 0,11; DMSO)
  • Beispiel 27: (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamiddichlorhydrat: 27
  • Figure 00950001
  • 27.1) (S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 13.1 beschrieben wurde, wobei das(S)-Trolox® das (±) Trolox® ersetzt. Man erhält ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 73%. Schmelzpunkt: 110– 111°C.
  • 27.2)(S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2.2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 27.1 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid ersetzt. Nach Reinigung auf Siliziumoxidgel-Säule(Heptan/Ethylacetat: 2/8), Sammeln und Eindampfen unter Vakuum der reinen Fraktionen erhält man ein beiges Pulver mit einer Ausbeute von 54%. Schmelzpunkt: 109–111°C.
  • 27.3) (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrame- thyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamiddichlorhydrat 27
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 13 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 27.2 das 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]-carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol ersetzt. Das Produkt wird in Form eines blassgelben Pulvers erhalten, das an der Luft hydratisiert. Schmelzpunkt: 210,6–211,8°C.
  • Die NMR- und IR-Analysen sind dieselben wie bei der Verbindung 13.
    [α] 20 / D= +76,2°(c = 0,17; DMSO)
  • Alternativ kann die Verbindung 27 nach dem folgenden Protokoll hergestellt werden:
  • 27.4) 2-Thiophenmethylcarboximidat:
  • In einem mit Argon gespülten Erlenmeyerkolben von 250 ml führt man 10,91 g (0,1 mol) 2-Thiophencarbonitril, 100 ml wasserfreien Ethylether und 4,5 ml(0,11 mol)Methanol ein. Die Lösung wird mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C gekühlt und durch einen wasserfreien gasförmigen HCl-Strom während 45 Minuten gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird eine zusätzliche Stunde bei 0°C und eine Nacht bei 20°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Chlorhydrat wird in einer Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylether verteilt. Das Medium wird durch Zugabe von 8,4 g (0,1 mol)trockenes NaHCO3 neutralisiert. Nach Dekantieren und Abtrennen wird die organische Phase nacheinander mit 2 × 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung filtriert und unter Vakuum konzentriert. Man erhält ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 66%.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7, 58(s breit, 1H, =N-H); 7,42 (m, 1H, Thiophen); 7,37(m, 1H, Thiophen); 7,01(m, 1H, Thiophen); 3, 86(s, 3H, OCH3) .
  • IR: νC=N(Carboximidat): 1630 cm–1.
  • 27.5) (S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamiddichlorhydrat 27
  • In einem Erlenmeyerkolben von 150 ml unter Argonstrom löst man 8,2 g(20 mmol)(S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol (hergestellt wie das Zwischenprodukt 13.2, jedoch aus(S)-Trolox®)in 60 ml Methanol und setzt 4,2 g (30 mmol)2-Thiophenmethylcarboximidat zu. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird unter Vakuum abgedampft und der braune ölige Rückstand wird auf einer Siliziumoxidgel-Säule gereinigt(Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethanol: 95/5). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl mit einer Ausbeute von 68% zu ergeben. Dieses Öl wird mit 22 ml einer ethanolischen HCl-Lösung(1,3N) aufgenommen und mit 180 ml wasserfreiem Aceton verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und nacheinander mit Aceton und Ethylether gewaschen. Man erhält nach Trocknung das Dichlorhydrat in Form eines blassgelben Pulvers mit einer Ausbeute von 53%.
  • Beispiel 28: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamidchlorhydrat: 28
  • 28.1) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-nitrophenyl)ethyl]-benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 5.1 beschrieben wurde, wobei 3-Nitrophenethylamin(J. Med. Chem. (1968), 11(1), 21–26) das 4-Nitrophenethylamin ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 50%. Schmelzpunkt: 195– 197°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,86(m, 4H, Ph-NO2); 7,50(s, 2H, Ph); 6,10(m, 1H, NHCO); 5,54(s, 1H, OH); 3,75(m, 2H, CH2-NHCO); 3,08(m, 2H, CH2-Ph-NO2); 1,42(s, 18H, 2 × tBu).
  • 28.2) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-aminophenyl)ethyl]-benzamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 5.2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 28.1 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver(Ausbeute 40%), das rein genug ist, um im folgenden Schritt direkt verwendet zu werden.
  • 28.3) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamidchlorhydrat: 28
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 1.3 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 28.2 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Man erhält ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 35%. Schmelzpunkt: 205–207°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,59(s breit, 1H, NH+); 9,89(s, 1H, NH+); 8,95(s, 1H, NH+); 8,46(s, 1H, CONH); 8,17(m, 2H, Thiophen); 7,54(s, 2H, Ph-OH); 7,39(m, 6H, Thiophen, Ph-NH, OH); 3,51(m, 2H, CH2-NHCO); 2,89(m, 2H, CH2-Ph-NH); 1,38(s, 18H, 2 × tBu).
  • IR: νOH: 3624 cm–1; νC=0(Amid): 1631 cm–1; νC=N(Amidin) 1577 cm–1.
  • Beispiel 29: N-{4-(4-[2-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-ethyl]-1-piperazinyl)phenyl}-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat : 29
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 9 beschrieben wurde, wobei die 3,5-Ditert-butyl-4-hydroxyphenylessigsäure die 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure im ersten Syntheseschritt ersetzt. Gelbes Pulver. Schmelzpunkt: 176–180°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,30(s breit, 1H, NH+); 9,70(s breit, 1H, NH+); 8,65(s breit, 1H, NH+); 8,10(s breit, 2H, Thiophen); 7,35(s breit, 1H, Thiophen); 7,12(m, 4H, Ph-N); 6,95(s, 2H, Ph-OH); 6,80(s breit, 1H, OH); 3,60(s breit, 6H, Piperazin, CH2CO); 3,10(m, 4H, Piperazin); 1,35(s, 18H, 2x tBu).
  • IR: νOH: 3620 cm–1; νC=0(Ester): 1638 cm–1; νC=N(Amidin): 1612 cm–1.
  • Beispiel 30: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylchlorhydrat: 30
  • 30.1) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-(4-nitrophenyl)ethylester:
  • In einem 250 ml-Kolben, der 80 ml THF enthält, unter Stickstoffatmosphäre, führt man nacheinander unter Rühren 2,45 g (9,8 mmol)3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure, 1,8 g (10,8 mmol)4-Nitrobenzolethanol und 2,2 g(10,8 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid ein. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei 20°C gerührt und der gebildete Niederschlag wird filtriert. Das Filtrat wird mit 2 × 30 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann mit Hilfe von Di-isopropylether kristallisiert. Der Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen und man erhält nach Trocknung 2,4 g(62%)weiße Kristalle. Schmelzpunkt. 123,5– 124,5°C.
  • NMR 1H(100 MHz, CDCl3, δ): 7,85(m, 4H, Ph-NO2); 7,80(s, 2H, Ph-OH); 5,70(s, 1H, OH); 4,50(m, 2H, O-CH2); 3,20(m, 2H, CH2); 1,40(s, 18H, 2x tBu).
  • 30.2) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-(4-aminophenyl)ethylester:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 2,2 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 30.1 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-benzamid ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 50%. Schmelzpunkt: 135–136°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 7,75(s, 2H, Ph-OH); 6,70(m, 4H, Ph-N); 4,90(s breit, 1H, OH); 4,25(m, 2H, O-CH2); 3,30(s breit, 2H, NH2); 2,80(m, 2H, CH2); 1,40(s, 18H, 2 × tBu).
  • 30.3) 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester-chlorhydrat: 30
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 1.3 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 30.2 das 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-aminophenyl)-benzamid ersetzt. Man erhält einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 26%. Schmelzpunkt: 145–150°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50(s breit, 1H, NH+), 9,80(s breit, 1H, NH+); 8,90(s breit, 1H, NH+); 8,20(s breit, 2H, Thiophen); 7,85(s, 1H, OH); 7,75(s, 2H, Ph-OH); 7,47(m, 5H, Ph-N, Thiophen); 4,41(m, 2H, O-CH2); 3,08(m, 2H, CH2); 1,40(s, 18H; 2 × tBu).
  • IR: νC=0(Ester): 1700 cm–1; νC=N(Amidin): 1592 cm–1.
  • Beispiel 31: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl-4-hydroxybenzoesäure-2-{3-L(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylesterchlorhydrat: 31
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 30 beschrieben wurde, wobei das 3-Nitrobenzolethanol das 4-Nitrobenzolethanol im ersten Syntheseschritt ersetzt. Blassgelbes Pulver. Schmelzpunkt: 145–148°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50(s breit, 1H, NH+); 9,82(s breit, 1H, NH+); 8,99(s breit, 1H, NH+); 8, 15(m, 2H, Thiophen; 7,81(s, 1H, OH); 7,75(s, 2H, Ph-OH); 7,41 (m, 5H, Ph-N, Thiophen); 4,41(m, 2H, O-CH2); 3,08(m, 2H, CH2); 1,38(s, 18H, 2 × tBu).
  • IR: νOH: 3620 cm–1; νC=0(Ester): 1707 cm–1; νC=N(Amidin) 1654 cm–1.
  • Beispiel 32: 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl-4-hydroxybenzoesäure-2-{2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylesterchlorhydrat: 32
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung 30 beschrieben wurde, wobei 2-Nitrobenzolethanol das 4-Nitrobenzolethanol im ersten Syntheseschritt ersetzt. Beiges Pulver. Schmelzpunkt: 139–145°C.
  • NMR 1H(400 MHz, DMSO d6, δ): 11,50(s breit, 1H, NH+); 9,80(s breit, 1H, NH+); 8,65(s breit, 1H, NH+); 8,15(m, 2H, Thiophen; 7,80(s, 1H, OH); 7,70(s, 2H, Ph-OH); 7,60 (m, 1H, Ph); 7,45(m, 3H, Ph); 7,35(s, 1H, Thiophen); 4,40 (m, 2H, O-CH2); 3,00(m, 2H, CH2); 1,35(s, 18H, 2 × tBu). IR: νC=0(Ester): 1728 cm–1; νC=N(Amidin): 1649 cm–1.
  • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
  • Untersuchung der Wirkungen auf die konstitutive neuronale NO-Synthase des Rattenkleinhirns
  • Die hemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Überführung von [3H]L-Arginin in [3H]L-Citrullin durch die NO-Synthese in Übereinstimmung mit der modifizierten Methode von Bredt und Snyder(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87; 682–685) bestimmt. Kleinhirne von Sprague-Dawley-Ratten(300 g – Charles River) werden schnell entnommen, bei 4°C zerschnitten und in einem Extraktionspuffervolumen homogenisiert (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, Pepstatin A 10 mg/ml, Leupeptin 10 mg/ml). Die Homogenate werden dann während 15 min bei 4°C mit 21.000 g zentrifugiert. Die quantitative Bestimmung findet in Reagenzgläsern statt, in denen 100 μl Inkubationspuffer verteilt sind, der 100 mM HEPES(pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, 2 mM Dithiotreitol, 2 mM reduziertes NADPH und 10 μg/ml Calmodulin enthält. Man setzt 25 μl einer Lösung zu, die 100 nM [3H]L-Arginin (spezifische Aktivität: 56,4 Ci/mmol, Amersham)und 40 μM nicht radioaktives L-Arginin enthält. Die Reaktion wird durch Zusetzen von 50 μl Homogenat initiiert, wobei das Endvolumen 200 μl beträgt (die fehlenden 25 μl sind entweder Wasser oder Testprodukt). Nach 15 min wird die Reaktion mit 2 ml Stopppuffer gestoppt (20 mM HEPES, pH 5,5, 2 mM EDTA). Nach Durchgang der Proben durch eine Säule mit 1 ml Harz DOWEX wird die Radioaktivität durch ein Flüssig-Szintillationsspektrometer quantifiziert. Die Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 6, 7, 13 und 14 besitzen einen CI50 kleiner als 3,5 μM.
  • Untersuchung der Wirkungen auf die Lipidperoxidation der Ratten-Hirnrinde
  • Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf den Grad der Lipidperoxidation bestimmt, die durch die Konzentration an Malondialdehyd (MDA) bestimmt wird. Das durch die Peroxidation der ungesättigten Fettsäuren erzeugte MDA ist ein guter Indikator für die Lipidperoxidation(H. Esterbauer und K. H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407–421). Männliche Sprague-Dawley-Ratten von 200 bis 250 g (Charles River) wurden durch Enthauptung getötet. Die Hirnrinde wurde ent nommen und im Thomas-Potter in Puffer Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wird zweimal mit 50 000 g während 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Rückstand wird bei –80°C gelagert. Am Tag des Tests wird der Rückstand wieder mit einer Konzentration von 1 g/15 ml in Suspension gebracht und während 10 min bei 4°C mit 515 g zentrifugiert. Der Überstand wird unmittelbar für die Bestimmung der Lipidperoxidation verwendet. Das Rattenhirnrinde-Homogenat (500 μl) wird während 15 Minuten bei 37°C in Gegenwart der zu testenden Verbindungen oder des Lösungsmittels (10 μl) inkubiert. Die Lipidperoxidationsreaktion wird durch Zusetzen von 50 μl FeCl2 zu 1 mM EDTA zu 1 mM und Ascorbinsäure zu 4 mM initiiert. Nach 30 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Reaktion durch Zusetzen von 50 μl einer Lösung von hydroxyliertem Ditertiobutyltoluol (BHT, 0,2 s) gestoppt. Das MDA wird mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests quantifiziert, indem man ein chromogenes Reagens (R), N-Methyl-2-phenylindol (650 μl), während einer Stunde bei 45°C mit 200 μl des Homogenats reagieren läßt. Die Kondensation eines MDA-Moleküls mit zwei Molekülen des Reagens R erzeugt ein stabiles Chromophor, dessen Wellenlänge der maximalen Absorbanz gleich 586 nm ist(Caldwell et coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203–206). Die Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17,18, 19, 20, 21, 26 und 27 besitzen einen CI50, der kleiner als 30 μM ist.

Claims (19)

  1. Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel(I)
    Figure 01050001
    entspricht, in der: A darstellt: einen Rest
    Figure 01050002
    in dem R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine OH-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt, R4 einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Rest
    Figure 01060001
    in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest
    Figure 01060002
    in dem R5 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; B einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Aryl-Rest mit 5 oder 6 Gliedern darstellt, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S, N ausgewählt sind, und insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol darstellt, wobei der Aryl-Rest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die aus den verzweigten oder unverzweigten Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; X -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- oder eine einfache Bindung darstellt; Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2-Q, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- oder -S-Z2-Qausgewählt ist, in denen Q eine einfache Bindung, O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 darstellt; Z1, Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine einfache Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1, Z2 und Z3 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist; R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt; oder ein Salz eines Produkts der allgemeinen Formel(I), jedoch mit Ausnahme der Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 01070001
  2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-benzamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid; – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid; – 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – 3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N-{4-[4-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N-{4-[4-[3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamid; – N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N-{4-[4-[(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)methylcarbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N- [4- [4- [{3- [3, 5-Bis-(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1-oxo-2-propenyl}-1-pierazinyl]phenyl]]-2-thiophencarboximidamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]methyl}-benzamid; – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl}harnstoff; – N-[5-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-2-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid; – N-[3-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-4-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid; – N-{4-[4-(3,4,5-Trihydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiphencarboximidamid; – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}carbonylamino}-harnstoff; – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}methyl]thioharnstoff; – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethyl}harnstoff; – N-(4-{4-[(3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl}phenyl)-2-thiophencarboximidamid; – N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1H-1,4-diazepin-l-yl}phenyl]-2-thiophencarboximidamid; –(R)-N-{4-[4-((3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-y1)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; –(S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-y1)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{2-[3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – N-{4-(4-[2-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-ethyl]-1-piperazinyl)phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{3-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-{2-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]phenyl}ethylester; oder eines der Salze einer dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  3. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: X einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Y einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- oder -NR3-O-Z2- darstellt; oder X -Z1-CO- oder -CH=CH-CO- darstellt und Y einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- oder -NR3-CO-Q'- darstellt, wobei Q' = R3-N-Z3; oder X -Z1-NR3-CO- darstellt und Y -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q"- darstellt, wobei Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- oder S-Z3- ist, oder Y -NR3-SO2-NR3-Z2- oder -O-Z2-Q- darstellt; oder X -Z1-NH-CO- darstellt und Y einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-oder -NR3-O-Z2- darstellt; oder X -Z1-NR3-SO2- darstellt und Y -Z2-Q"- darstellt, wobei Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- oder S-Z3- ist, oder Y -NR3-Z2-Qdarstellt; oder X -Z1 darstellt und Y -O-CO-Z2-Q- darstellt; oder X -Z1-NR3-CS- darstellt und Y -NH-Z2-Q- oder einen der Reste Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- oder -NR3-O-Z2- darstellt; oder X eine Bindung darstellt und Y -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH- darstellt.
  4. Produkt nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß: A darstellt:
    Figure 01120001
    X -CO- oder -NH-CO- darstellt; und Y einen Rest -NH-Z2-Q- oder Piperazin darstellt, wobei Q eine Bindung, O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 darstellt und Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  5. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{4-[2-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – 3,4,5-Trihydroxy-N-(4-[2-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – N-{4- [4- [3, 5-Bis-(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N-{4- [4- [3, 5-Bis-(1, 1-dimethylethyl)-4-ydroxybenzyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{4-(2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamid; – N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-y1)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N-{4-[4-((5-Methoxy-lH-indol-3-y1)methylcarbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-{3-[[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl]methyl}benzamid; – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl}methyl}harnstoff; – N-[5-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-2-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid; – N-[3-[{3-(3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl}amino]-4-hydroxyphenyl]-2-thiophencarboximidamid; – N-{4-[4-[3,4,5-Trihydrobenzoyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; – N-[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-N'{{4-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl}carbonylamino}harnstoff; –(R)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; –(S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-y1)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; oder ein Salz einer dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  6. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-N-{4-[2-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; – 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-N-{4-[2-[2-thienyl(iminomethyl)amino]phenyl]ethyl}-benzamid; oder ein Salz dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  7. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um N-{4-[4-[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid oder um ein Salz dieser Verbindung, insbesondere um das Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat dieser Verbindung, handelt.
  8. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-y1)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; –(R)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid; –(S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl)phenyl}-2-thiophencarboximidamid; oder ein Salz einer dieser Verbindungen, insbesondere ein Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat einer dieser Verbindungen.
  9. Produkt nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um(S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl)-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid oder um ein Salz dieser Verbindung, insbesondere um das Chlorhydrat, Dichlorhydrat, Fumarat oder Hemifumarat dieser Verbindung, handelt.
  10. Produkt in Form eines neuen Industrieprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel(II)A entspricht:
    Figure 01150001
    in der: W einen Amino- oder Nitro-Rest darstellt, A darstellt: entweder einen Rest
    Figure 01160001
    in dem R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt, wobei R4 einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Rest
    Figure 01160002
    in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat oder einen Rest
    Figure 01160003
    in dem R5 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; X -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- oder eine einfache Bindung darstellt; Y einen Rest darstellt, der aus den Resten -Z2-Q, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- oder -S-Z2-Qausgewählt ist, in denen Q eine einfache Bindung, O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 darstellt; Z1, Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine einfache Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Z1, Z2 und Z3 vorzugsweise -(CH2)m- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist; R6 ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe darstellt; wobei jedoch 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-(4-nitrophenyl)-benzamid ausgenommen ist; oder ein Salz eines Produkts der allgemeinen Formel (II)A, wobei jedoch die Produkte ausgenommen sind, die den folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01180001
  11. Produkt in Form eines neuen Industrieprodukts nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – 1-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl]carbonyl}-4-(4-nitrophenyl)piperazin; – 1-{[3,4-Dihydro-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl]carbonyl}-4-(4-aminophenyl)piperazin; – Hexahydro-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,4-diazepin; – 1-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]hexahydro-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,4-diazepin; – 1-(4-Aminophenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin; – N-[4-{4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-y1)carbonyl]-1H-1,4-diazepin-1-yl}phenyl]-2-thiophencarboximidamidchlorhydrat; –(R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol; –(R)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol; –(S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol; –(S)-3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-[(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-nitrophenyl)ethyl]-benzamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-N-[2-(3-aminophenyl)ethyl]-benzamid; – 3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-(4-nitrophenyl)ethylester; – 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure-2-(4-aminophenyl)ethylester; oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  12. Verfahren zur Herstellung eine Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder t-Butanol, vorzugsweise in Isopropylalkohol, eine Verbindung der allgemeinen Formel(III)
    Figure 01190001
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(IV)
    Figure 01200001
    reagieren läßt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel(IV)gegebenenfalls mit Hilfe einer Mineralsäure G, vorzugsweise HCl, BRr oder HI, in einer Salzform vorliegen kann, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln(III)und (IV)so beschaffen sind, daß: A darstellt: entweder einen Rest
    Figure 01200002
    wobei Rl und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine OH-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten oder unverzweigten Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COR4 darstellt, und R4 einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Rest
    Figure 01210001
    in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat oder einen Rest
    Figure 01210002
    in dem R5 ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; B einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Aryl-Rest mit 5 oder 6 Gliedern darstellt, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S, N ausgewählt sind, und insbesondere: Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol darstellt, wobei deren Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die aus einem der Reste verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; L eine Abgangsgruppe, insbesondere einen Thioalkyl-Rest, Sulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, ein Halogenid, Arylalkohol oder Tosyl darstellt; X -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- oder eine Bindung darstellt; Y -Z2-Q, Piperazin, Homopiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,5-Dimethylpiperazin, 4-Aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- oder -S-Z2-Qdarstellt, wobei Q = eine Bindung, O-Z3, R3-N-Z3 oder S-Z3 bedeutet; Z1, Z2 und Z3 unabhängig voneinander eine Bindung oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylen-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; R6 ein Wasserstoffatom oder ein OH-Gruppe darstellt.
  13. Ein Produkt der allgemeinen Formel(I)nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieses Produkts in Form eines Arzneimittels.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt nach Anspruch 13 enthält.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff(S)-N-{4-[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)carbonyl]-1-piperazinyl]phenyl}-2-thiophencarboximidamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung enthält.
  16. Verwendung eines Produkts der allgemeinen Formel(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeu tisch verträglichen Salzes dieses Produkts zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der neuronalen NO-Synthase.
  17. Verwendung eines Produkts der allgemeinen Formel(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieses Produkts zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der induktiblen NO-Synthase.
  18. Verwendung eines Produkts der allgemeinen Formel(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieses Produkts zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Lipidperoxidation.
  19. Verwendung eines Produkts der allgemeinen Formel(I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieses Produkts zur Herstellung eines Arzneimittels, das gleichzeitig eine die NO-Synthase hemmende und eine die Lipidperoxidation hemmende Aktivität besitzt.
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