UA56219C2 - Похідні 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичні композиції, що їх містять - Google Patents
Похідні 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичні композиції, що їх містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA56219C2 UA56219C2 UA99095297A UA99095297A UA56219C2 UA 56219 C2 UA56219 C2 UA 56219C2 UA 99095297 A UA99095297 A UA 99095297A UA 99095297 A UA99095297 A UA 99095297A UA 56219 C2 UA56219 C2 UA 56219C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- dimethylethyl
- bis
- hydroxy
- radical
- Prior art date
Links
- -1 2-(iminomethyl)amino-phenyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 126
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 18
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 68
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 68
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- QLTNXPAYDGYHTP-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)NC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 QLTNXPAYDGYHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 7
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 5
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N procarbazine hydrochloride Chemical compound Cl.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIQIZDGKPDHEPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-1,4-diazepane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCCC1 LIQIZDGKPDHEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJJSIPGWFCUPZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O GJJJSIPGWFCUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHODQVWERNSQEO-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 WHODQVWERNSQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CWEORIXSXHRPIV-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylsulfamoyl chloride Chemical compound NC(=O)NS(Cl)(=O)=O CWEORIXSXHRPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QSELGEUCFNFITD-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CS1 QSELGEUCFNFITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- DLZXLCHQWOZGSE-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DLZXLCHQWOZGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSMUSFIEKLDGR-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CN=C=O)C=C1 SPSMUSFIEKLDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRIOXRBAPBGEI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLRIOXRBAPBGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMNCWSEDSYGND-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=C1 FDMNCWSEDSYGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZPCZNRPLKSQFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethyl 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)OCCC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 JZPCZNRPLKSQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQOGQPMWPWKPX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethyl 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)OCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 XMQOGQPMWPWKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNBSVLNDIEZNG-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-n-(4-nitrophenyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 CLNBSVLNDIEZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXDQKJHQRWWPG-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-n-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 INXDQKJHQRWWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTZXMPWMZRUQK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butylphenyl)-2-hydroxyprop-2-enoic acid Chemical group CC(C)(C)C1=CC(C=C(O)C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1 AOTZXMPWMZRUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAEHPLIXMJCTTE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC(=O)OC1 SAEHPLIXMJCTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOQCOZNFXPHHY-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEOQCOZNFXPHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEGTPQUZSCABH-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1C DQEGTPQUZSCABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCNDHOPIHDTHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-3-acetic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(O)=O)C2=C1 COCNDHOPIHDTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMLAYOOJKVNSZ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-4-phenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical class [O-][N+](=O)C1OC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 INMLAYOOJKVNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKANEYAESWEBT-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl carbamate Chemical compound NC(=O)OS(Cl)(=O)=O XYKANEYAESWEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NNIYFVYSVUWTOA-UHFFFAOYSA-N copper hydrochloride Chemical compound Cl.[Cu] NNIYFVYSVUWTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000718 methaneimidamido group Chemical group C(=N)N* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XNOKHLOMKSJULZ-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-2-carboximidate Chemical compound COC(=N)C1=CC=CS1 XNOKHLOMKSJULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- WZOXJIGIDZQSDK-UHFFFAOYSA-N sulfamoylcarbamic acid Chemical compound NS(=O)(=O)NC(O)=O WZOXJIGIDZQSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N syringic aldehyde Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C(C)(C)C3CC=3)C)C=3C1(C)CCC2C1COC(C)(C)C(O)C(O)C1 YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CS1 CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000033 toxigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001551 toxigenic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
- C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
- C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових похідних 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Description
Опис винаходу
Об'єктом даного винаходу є нові похідні 2-(імінометил)аміно-фенілу, що виявляють інгібуючу активність 2 щодо МО-синтазних ферментів, виробляючих монооксид азоту МО, та/або захоплюють реактивні форми кисню (РФК). Винахід стосується похідних, що мають загальну формулу (1), визначену нижче, методів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, їх терапевтичного використання, зокрема, як інгібіторів МО-синтезу, та селективного або неселективного захоплення реактивних форм кисню.
Що стосується потенційної ролі МО та РФК у патофізіології, нові похідні, що відповідають загальній 70 формулі (1), можуть виявляти цілющий та корисний вплив на лікування патологічних станів, при яких застосовують дані хімічні сполуки. Зокрема: кардіо-васкулярні та церебро-васкулярні порушення, такі як атеросклероз, мігрень, артеріальна гіпертензія, септичний шок, серцевий або мозковий інфаркт септичної або геморагічної природи, ішемія та тромбоз; 12 порушення центральної або переферичної нервової системи, такі, наприклад, як нейродегенеративні захворювання, серед яких, зокрема, можуть бути названі мозковий інфаркт, суб арахноїдальна геморагія, старіння, старече слабоумство, до якого відносяться хвороба Альцгеймера, хорея Гантінгтона, хвороба
Паркінсона, хвороба Крейцфельда-Якобса та хвороби, що викликаються пріонами, боковий аміотрофічний склероз, а також біль, травми головного та спинного мозку, звичка до опіатів, алкоголю або інших речовин, порушення ерекції та репродукції, когнітивні порушення, енцефалопатії, енцефалопатії вірусного та токсигенного походження; порушення скелетної мускулатури та нейромускулярних з'єднань (міопатія, міозит), а також хвороби шкіри; проліферативні та запальні хвороби, такі наприклад, як атеросклероз, легенева гіпертензія, гломерулонефрит, портальна гіпертензія, псоріаз, ревматоїдний артрид та артроз, фібрози, амілоїди, запалення с шлунково-кишкової системи (коліт, хвороба Крона) або легеневої системи та повітряних шляхів (астма, синусити, (3 рініти); трансплантації органів; аутоїмунні або вірусні захворювання, наприклад, вовчак, СНІД, паразитарні та вірусні інфекції, діабет, множинний склероз; о рак; - неврологічні захворювання, пов'язані з інтоксікаціями (отруєння кадмієм, вдихання п-гексану, пестицидів, гербіцидів), лікуванням (радіотерапія), або порушення генетичної природи (хвороба Вілсона); сч усі патології, що характеризуються продукцією надмірної кількості або дисфункцією МО та/або РКФ. Ге)
При всіх цих патологіях існують експериментальні докази участі МО або РКФ (У. Мей. Спет. (1995) 38,
Зо 4343-4362; Егее Вадіс. Віо!. Мед. (1996) 20, 675-705; Тне Меийгозсієпіїві (1997) 3, 327-333). о
Більш того, інгібітори МО-синтеза, їх використання та більш недавнє поєднання цих інгібіторів з продуктами, які мають властивості антиоксидантів або антирадикалові властивості, були також описані у попередніх патентах (відповідно, Патент США 5081148; Патент США 5360925 та неопублікована заявка на « винахід). З 50 Об'єктом даного винаходу є похідні 2-(імінометил)аміно-фенілу, їх отримання та застосування в с терапевтичних цілях.
Із» Сполуки даного винаходу відповідають загальній формулі (1):
В В ()
АТ А мн » де» (22) ко Де: а ю киш с в 2
Кк; й в ' якому Кі та Ко представляють собою, незалежно один від одного, атом водню, галогену, групу ОН або
ГФ) лінійний чи розгалужений алкіл- чи алкокси-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, 7 Ез - це атом водню, лінійний або розгалужений алкіл-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, чи радикал -Сок,,
Ку являє собою лінійний або розгалужений алкіл-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або радикал 60 сн,
Ко
СВ, нс о бо сну в якому Кз має значення, які вказані вище, або є радикалом
ФІ)
М
Н де Кб» - це атом водню, група ОН або лінійний чи розгалужений алкіл- чи алкокси-радикал, що складається з 1-6 атомів вуглецю;
В являє собою лінійний або розгалужений алкіл-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, карбоциклічний або гетероциклічний ариловий радикал з 5 або 6 членів, які містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з 0, 5, 70 М, зокрема, тіофеновий, фурановий, піроловий або тіазоловий радикали, ариловий радикал, в якому за бажанням проведена заміна однією або декількома групами, вибраними серед лінійних або розгалужених алкілового, алкенілового або алкокси радикалів, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю;
Х представляє собою -2 4-, 74-СО-, -СНАСН-СО-, -24МК3-СО-, -24-МК3-С5-, -24МК3-505- або одинарний зв'язок; 19 М - це радикал, вибраний з групи радикалів -275-0), піперазину, гомопіперазину, 2-метилпепиразину, 2,5-диметил-піперазину, 4-амінопіперідину, -МК3-225-0)-, -МКа3з-СО-25-0-, -МКа3-МН-СО-25-, -МН-МН -25-, -МЕ3-0-2», -МК3-505-МАз3- 22, -0-25-0), -0-20-75-3 або -5-25-0, де О являє собою одинарний зв'язок, 0-73, К3-М-73 чи 5-23; 74 75 та 73 являють собою незалежно одинарний зв'язок або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; краще, якщо 74, 7» та 73 являють собою -(СНо)т-, де т - ціле число від 0 до 6;
Ке являє собою атом водню або ОН-групу; або солі останніх.
Сполуки, загальної формули (І), які містять асиметричний центр, представлені в формі ізомерів. Рацемічна та енантіомерична форми цих сполук також є частиною даного винаходу. с
Сполуки винаходу можуть існувати у формі основ або солей, утворених органічними чи неорганічними г) кислотами або основами, і особливо, у формі гідратів, гідрохлоридів, дигідрохлоридів, фумаратів або геміфумаратів.
Під лінійними або розгалуженими радикалами, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, розуміють, зокрема, радикали метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, сек-бутилу та терт-бутилу, пентилу, б» неопентилу, ізопентилу, гексилу, ізогексилу. Під лінійними або розгалуженими алкокси-радикалами, що мають «- від 1 до б атомів вуглецю, розуміють такі радикали, в яких радикал алкілу має значення, вказані вище.
Під галогеном розуміють атоми фтору, хлору, брому та йоду. с
Зокрема, об'єктами винаходу є сполуки загальної формули (І), подані в прикладах (у деяких випадках у Ге формі солей).
Зо 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-(2-тієнил(іміно)дметил)аміно|феніл)-бензамід; о 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-((2-тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл|метил)-бензамід; 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-(4-|(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніл|метил)-бензамід; 3,5-диметокси-4-гідрокси-М-14-((2-тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл|метил)-бензамід; « 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-І(І2-К2-тієнил-(іміно)метил)аміно|феніл|етил)-бензамід; 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-14-(2-(2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід; З с 3,5-диметокси-4-гідрокси-М-(4-(2-(2-тієнил-(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід; "» 3,4,5-тригідрокси-М-14-(2-((2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід; " М-(4-І4-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксибензоїл/|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід;
ММ-(4-І(4-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензил|)-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід;
ММ-(4-І4-(3,5-(1,1-диметокси-4-гідроксибензоїл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід; о 3,4-дигідро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-4-(2-тіенил-(іміно)метил)аміно|феніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбо
Ге» ксамід;
ММ-(4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазинілі|-феніл)- де 2-тіофенкарбоксімідамід; -о 70 М-х4-І4-((5-метокси-1Н-індол-З3-іл)метилкарбоніл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід;
ММ-(4-І4-((3-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2-пропеніл)-1-піперазиніл|-фенілі|-2-тіофен с карбоксімідамід; 3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-13-((2-тієнил-(іміно)метил)аміно|феніл|метил)-бензамід;
І-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-З4-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніл)метил)-сечовина; 59 ІМ-І5-К3-(3,5-біс-41,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)1-оксо-2-пропеніліаміно)|-2-гідроксифеніл|-2-тіофенкарб
ГФ) оксімідамід;
ІЧ-ІЗ-3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-2-пропеніл)-аміно)|-4-гідроксифеніл|-2-тіофенка о рбоксімідамід;
М-(4-І(4-(3,4,5-тригідроксибензоїл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід; 6о І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілд|-М'-44-(2-тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл)карбоніламіно)-сеч овина;
ІМ-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл!/|-М'-14-(2-тієнил(іміно)дметил)аміно|феніл)метил)-тіосечовина;
І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М'-2-4-(2-тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл)етил)-сечовина;
М-(4-4-(3,4-дигідро-б-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/)|-1-піперазиніл)феніл)-2- бо тіофенкарбоксімідамід;
М-(4-4-(3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл)|-1Н-1,4-діазепін-1-іл)ф еніл|-2-тіофенкарбоксімідамід; (кО-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазинілІ|фені л)-2-тіофенкарбоксімідамід; (5)-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/|-1-піперазиніл|фені л)-2-тіофенкарбоксімідамід; -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-І3-(2-тієнил(іміно)метил)аміно)феніл|етил)-бензамід;
М-(4-(4-(2-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-етил|-1-піперазинілуфеніл)-2-тіофенкарбоксім 70 ідамід; 2-А-((2-тієнил(іміно)метил)аміно)феніліетил З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат; 2-(3-((2- тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл)етил З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат; 2-2-((2- тієнил(іміно)метил)аміно|феніл)етил 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат а також їх солі, зокрема, хлоргідрати, дихлоргідрати, фумарати або геміфумарати.
Загалом, перевага віддається сполукам загальної формули (І), у яких: -Х являє собою лінійний або розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, та МУ - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперідину, -МКз3-225-0-,
Мекз3-МН-СО-25-, -МН-МН-225- або МКз3-0-25-; або -Х являє собою -2 1-СО- або -«СНАСН-СО-, та У - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперідину, -МКз3-22-9-, МК3-МН-СО-25-, -МН-МН-25-, -МК3-О-25-, -0-25-0-, або -МКа-СО-9-, де С-Кз3-М-23; або с -Х являє собою -74-МЕ3-СО- та У являє собою -25-03-, -МН-25-0-, -МН-СО-25-97- де 07-0-23-, К3-М-73- або 5-73, або У являє собою -МК3-505-МК 3-2» чи -0-25-О-; і) або -Х являє собою 7 А-МН-СО- та МУ - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперідину, -МКз3-25-0-, -МЕ3-МН-СО-275-, -МН-МН-25- або -МК3-0О-25- радикал; Ге! зо або -Х являє собою -74-МАК3-50»5- та У являє собою -72-4"-, де 0- О-723-, Ма-М-73- або 5-73-,або М являє собою (7-7 -МЕ3-25-О-; с або -Х являє собою -73., а Х являє собою -0-СО-25-О-, со або ю -Х являє собою -2 4-МК3-С5-, а М являє собою -МІН-2 5-0-, або радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперідину, -МКз3-22-0-, -МН-МН-25- або-МК3-О-2»5-; або -Х являє собою зв'язок, а У - це -0-22--МН-, -5-22-МН-. «
Крім того, групи Х-Х переважно вибирають серед радикалів: з с В яких Т являє собою простий зв'язок, радикал -МКз-, або радикал -СО-МКз, або :» Сх -2х,- с-м М-2- їх / 15 о 1 Вр
Ф - -я- с-м М-з3- хе) их -к 70 де Кер - це атом водню або метиловий радикал, або
Фрі
Во В в якому О представляє радикал -75, МКз3-СО-, -СО-75-О, -СО-, МЕз-, або атом кисню, або -2М-С-23- о зо іме) або апр 60 Кк; 0 або й -МА-505-7а-0-- - або бо тртотат (в)
або - 0-557-- ь в яких радикали 2., 2» та Кз мають значення, які вказані вище.
Краще, якщо сполуки згідно винаходу мають такий склад: 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-І(І2-К2-тієнил-(іміно)метил)аміно)феніл|етил)-бензамід; 3,4,5-тригідрокси-М-14-(2-К(2-тієнил(іміно)метил)-аміно)феніл|етил)-бензамід;
ММ-(4-І4-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоїл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід; 70 ММ-(4-І4-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензил|д|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід; 3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М--4--(2-тієнил(іміно)уметил)аміно)феніл|-2Н-1-бензопіран-2-кар боксамід;
ММ-(4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2 -тіофенкарбоксімідамід;
М-(4-І4-((5 метокси-1Н-індол-3-іл)уметилкарбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід; 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-13-|(2-тієнил-(іміно)метил)аміно)феніл|метил)-бензамід;
І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/д-М'-4-(2-тієнил(іміно)уметил)аміно)феніл|метил)-сечовина;
ІЧ-І5-К3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2-пропеніл)-аміно|-2-гідроксифеніл/)-2-тіофенка рбоксімідамід;
І-ІЗ-3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2-пропеніл)-аміно|-4-гідроксифеніл/)-2-тіофенка рбоксімідамід;
ММ-(4-І(4-((3,4,5-тригідроксибензоїл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід;
І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілд|-М'-4-((2-тієнил-(іміно)метил)аміно)фенілІкарбоніламіно)-се човина; с або їх солі, особливо, гідрохлориди, дигідрохлориди, фумарати або геміфумарати.
Інші сполуки, яким віддається перевага у винаході, мають такий склад: і) 4-ацетокси-3,5-диметокси- М-14-(2-(2-тієнил-(іміно)метил)-аміно)феніл|етил)-бензамід; 3,5-диметокси-4 гідрокси- М-4-(2-(2-тієнил-(іміно)дметил)-аміно)феніл|етил)-бензамід; або їх солі, особливо, гідрохлориди, дигідрохлориди, фумарати або геміфумарати. Ге! зо Найкращі сполуки даного винаходу такі:
ММ-(4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2 -- -тіофенкарбоксімідамід; с (кО-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазинілІ|фені л)-2-тіофенкарбоксімідамід; ре) (5)-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/|-1-піперазиніл|фені ю л)-2-тіофенкарбоксімідамід; або їх солі, особливо, гідрохлориди, дигідрохлориди, фумарати або геміфумарати.
Нарешті, особливо переважними для даного винаходу є сполуки загальної формули (І), які мають такі характеристики: « до Є в являє собою с СН чи :» во
СВ, сл 45 с 9 ОН
СН. (22)
Х являє собою -СО- або -МН-СО-; ко М являє собою радикал -МН-2 5-2)- або піперазин, О являє собою простий зв'язок або радикали 0-7 з, -о 70 К3-М-23, або 5-23, та 7» та 73 незалежно представляють зв'язок, або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, а Кз являє собою атом вуглецю або лінійний чи розгалужений радикал і3е) алкілу, який має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Або:
Кб - група ОН. 22 Об'єктом винаходу, також, як ліками є сполуки загальної формули (І) описані вище, або їх фармацевтично
Ге! прийнятні солі. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, використання цих композицій або фармацевтично прийнятних солей для ко виготовлення ліків для інгібування нейрональної МО-синтази або індукованої МО-синтази, інгібування ліпідного перекодування або забезпечення подвійної функції як інгібування МО-синтази, так і ліпідного пероксидування. 60 Під фармацевтично прийнятними солями розуміють солі, утворені додаванням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, сірчана, фосфорна, дифосфорна, бромистоводнева та азотна, або органічних кислот, таких як оцтова, малеїнова, фумарова, тартратна, сукцинатна, лимонна, молочна, метансульфонова, р-толуолсульфонова, ратоаїйе, щавлева та стеаринова. Солі, утворені основами, такими як гідроксид натрію або калію, якщо вони можуть бути використані, також знаходяться в межах даного винаходу. Для ознайомлення з 65 іншими прикладами фармацевтично прийнятних солей слід звертатися до "Рпагтасеціїса! заї(8", у). Рпагт. збі. 66:1 (1977).
Фармацевтична композиція може бути створена у твердому вигляді, наприклад, у вигляді порошку, гранул, таблеток, капсул, ліпосом або супозиторіїв. Придатним твердим носієм може бути, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідин та віск.
Фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу, може також бути представлена у рідкому вигляді, наприклад, розчинами, емульсіями, суспензіями або сиропами. Придатними рідкими носіями можуть бути, наприклад, вода, органічні розчинники, такі, як гліцерин або гліколі, а також їх суміші в різних пропорціях у воді. 70 Введення ліків згідно даного винаходу можна виконувати місцево, орально, парентерально, внутрішньом'язовими ін'єкціями і так далі.
Доза введення ліків згідно даного винаходу передбачається від 0,1мг до 10г в залежності від типу активної композиції, що застосовується.
Стосовно нових промислових продуктів винахід також пропонує проміжні сполуки синтезу продуктів загальної 7/5 формули (І), а саме, продукти загальної формули (ІА:
КК (А
У
Де
МУ - це аміно або нітро радикал,
А - або радикал о К, с в 2. Ге)
В в якому Ку та Ко представляють собою незалежно один від одного атом водню, галогену, групу ОН, лінійний (о) чи розгалужений алкіл- або алкокси- радикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю; «-
Кз представляє собою атом водню, лінійний чи розгалужений алкіл- радикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю або радикал -СОК,, с
КА являє собою лінійний чи розгалужений радикал алкілу, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, «со або радикал
СН, Іс) зо
СН, нс о «
СН» т с в якому Кз має значення, вказані вище, хз» або радикал
У сл 45 ї в якому Ко являє собою атом водню, групу ОН або лінійний чи розгалужений алкіл- чи алкокси- радикал, який б» містить від 1 до 6 атомів вуглецю; з Х являє собою -24-, -24-СО-, -СНАСН-СО-, -24-МК3-СО-, -24-МК3-С5-, -24-МК53-505-, або простий зв'язок;
М Представляє собою радикал, вибраний серед радикалів -2 5-0), піперазину, гомопіперазину, -й 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперидину, -МК4-225-0-, -МКз3-СО-25-0-, -МК3-МН-СО-27»,
Ге -МН-МН-25-, -МК3-0О-2», -МК3-505-МЕ 3-22, О-22.0-, О-СО-75.О або -5-25-0-, в яких С - це простий зв'язок, 0-73, К3-М-73- або 5-23; 721, 75 та 73 представляють собою незалежно один від одного простий зв'язок або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю; перевага віддається 7 4, 7» та 73, представленим формулою -(СН»)т-, де т дорівнює від 0 до 6; (Ф) Ке являє собою атом водню або групу ОН;
ГІ за виключенням все ж З3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)-бензамида або його солей.
З іншого боку, стосовно нових промислових продуктів, винахід особливо пропонує такі сполуки, які є во проміжними при синтезі продуктів загальної формули (1): -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід; -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метил)-бензамід; -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)метил)-бензамід; -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-((4-нітрофеніл)метил|і-бензамід; 65 -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-((4-амінофеніл)метил|-бензамід; -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-нітрофеніл)етил|-бензамід;
-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-амінофеніл)етил|-бензамід; -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-І(2-(4-нітрофеніл)метил|-бензамід; -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-(2-(4-амінофеніл)метил|-бензамід; -3,4,5-тригідрокси-М-(2-(4-нітрофеніл)етил|-бензамід; -3,4,5-тригідрокси-М-(2-(4-амінофеніл)етил|-бензамід; -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Щ4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-каброніл)-фенол; --2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Ц4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-каброніл)-фенол; --2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-(Ц4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-метил)-фенол; 70 -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-ЩЧ4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-метил)-фенол; -2,6-диметокси-4-14-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-фенол; -2,6-диметокси-4-14-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-фенол; -3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(4-нітрофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід; -3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(4-амінофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід; -3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4-К4-нітрофеніл)-1-піперазініл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-6б-ол; -3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-Ц4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-каброніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; -4-К5 метокси-1Н-індол-3-іл)уметилкарбоніл1-4-(4-нітрофеніл)-піперазін; -14-К5 метокси-1 Н-індол-З-іл)уметилкарбоніл/|-4-(4-амінофеніл)-піперазін; -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-13-І4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-3-оксо-2-пропеніл)-фенол; -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-13-І4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-3-оксо-2-пропеніл)-фенол; -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-((З-нітрофеніл)метил)-бензамід, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-((З-амінофеніл)метил)-бензамід, -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл|-М'-К4-нітрофеніл)метил|-сечовина; -М-Кіамінофеніл)метилі-М'-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовина; сч -3-І(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл/|-М-(4-пдрокси-3-нітрофеніл)-2-пропенамід; -3-І(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл|-М-(4-пдрокси-3-амінофеніл)-2-пропенамід; і) -3-І(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/)-М-(2-гідрокси-5-нітрофеніл)-2-пропенамід; -3-І(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/)-М-(2-гідрокси-5-амінофеніл)-2-пропенамід; -5-Ц4-(4-нітрофеніл)-1-піперазинілІ|карбоніл)-бензен-1,2,3-тріол; Ге! зо -5-Ц4-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІ|карбоніл)-бензен-1,2,3-тріол; -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/)-М'-(4-нітрофеніл)-карбоніламіно|-сечовина; -- -М-К4-амінофеніл)карбоніламіно|-М'-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовина; с -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/)-М'-(4-нітрофеніл)-метилі-тіосечовина; -М-К4-амінофеніл)метил/)-М'-(З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-тіосечовина; ісе) -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|)-М'-(2-(4-нітрофеніл)етил|-сечовина; ю -М-(2-(4-амінофеніл)етилі|-М'-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовина; -1-Ї3,4-дигідро-6-метокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-ілІікарбоніл)-4-(4-нітрофеніл)піперазин; -1-Ї3,4-дигідро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-ілІікарбоніл)-4-(4-амінофеніл)піперазин; -гексагідро-4-(4-нітрофеніл)-1Н-1,4-діазепін; « -1-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл|-гексагідро-4-(4-нітрофеніл)-1 з с Н-1,4-діазепін; . -1-(4-амінофеніл)-4-(3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбонілігексагідро-1 и? Н-1,4-діазепін; -гідрохлорид 45. М-14-4-І(3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетрраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)/карбоніл|-1Н-1,4-діазепін-1-ілуфеніл с 1-2-тіофенкарбоксімідаміду; -(К)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4-К4-нітрофеніл)-1-піперазинілІікарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол;
Ме, -(К)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-4-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; ко -(5)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-4-((4-нітрофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; -(5)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-К(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; - -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(З-нітрофеніл)етил|-бензамід;
Ге) -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(3З-амінофеніл)етил|-бензамід; -2-(4-нітрофеніл)етил-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоат; -2-(4-амінофеніл)етил-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоат; 5Б або їх солі.
Нарешті, винахід пропонує способи виготовлення композицій, відповідних до загальної формули (І), що (Ф) вказані вище, і які складаються, наприклад, з реакції в нижчих спиртах, таких як метанол, етанол, ка ізопропіловий спирт або т-бутанол; краще, в ізопропіловому спирті, при температурі від 20 до 90"С, наприклад, при 50"С, протягом від 1 до 48 годин, краще, протягом 15 - 24 годин, необов'язково в присутності ДМФ, сполуки бо загальної формули (ЇЇ), що описана вище, зі сполукою загальної формули (ІМ),
В (М р бо Згадана сполука формули (ІМ) може, необов'язково бути сіллю з мінеральною кислотою с; В має значення,
описані вище, Ї. являє собою групу, що відщеплюється, зокрема, радикали алкоксилу, тіоралкілу, сульфонової кислоти, галогеніду, арилового спирту або тозилу (інші групи, що віддеплюються, добре відомі спеціалістам у цій галузі і можуть бути використані в винаході, описані в роботі: Адмапсед Огдапіс Снпетівігу, У. Магсп, з
Едікбоп (1985), Ме Сгам-НІЇЇ, р. 315)). Краще, якщо С являтиме собою НОСІ, НВг або НІ.
Можуть бути використані інші способи, з їх описанням можна ознайомитися в літературі (наприклад: Те
Спетівігу ої атідіпез апа ітідагцев, мої. 2, заці РАТАЇ апа КАРРОРОКТ, допп УУПеуєЗопв, 1991).
Відповідно до винаходу, сполуки загальної формули (І) можна отримати способами, описаними далі.
Отримання сполук загальної Формули (1). 70 Сполуки загальної формули (І) можна отримати з проміжних сполук загальної формули (ІІ) відповідно до схеми |.
Відновлення нітрофункції проміжних сполук загальної формули (ІЇ) звичайно виконують каталітичною гідрогенізацією в етанолі у присутності Ра/С, окрім випадку, коли Х- -«СНАСН-СО-, або У- -0О-СН»о-, нітрогрупа селективно відновлюється за допомогою, наприклад, ЗпСі » (9. Неїегосусіс Спет. (1987), 24, 927-930; /5 Тейапейгоп Гекегз (1984), 25, (8), 839-842). Реакція протікає при нагріванні суміші до 707С протягом щонайменше трьох годин, в етилацетаті, іноді з додаванням етанолу.
Похідні аніліну загальної формули (Ії), що отримують у такий спосіб, можуть бути сконденсовані на похідні загальної формули (ІМ), наприклад, похідні типу О-алкіл тіоїмідат або 5-алкіл тіоїмідат, для отримання кінцевої сполуки загальної формули (І) (схема І). Наприклад, якщо В - це тіофен, то похідні загальної формули
ЧЛ) можуть бути сконденсовані на йодгідрат З-метилтіофен тіокарбоксаміду, який отриманий за методом, описаним у літературі (Апп. Спіт. (1962), 7, 303-337). Конденсація може виконуватись нагріванням у спирті (наприклад, в метанолі або в ізопропанолі), необов'язково в присутності ДМФ при температурі переважно від 50 до 100"С звичайно протягом часу від кількох годин до ночі.
Кк сч схемаї, (п) ні о
МО,
Зо а се -
МН. с ; | й.
А, --к ах) і: ' ю (0)
Отримання проміжних сполук загальної формули (ІІ). « дю Проміжні сполуки загальної формули (Ії) можуть бути одержані різними способами в залежності від того, які з хімічні дії мають місце: аміни, карбоксаміди, сечовини, тіосечовини, сульфонаміди, аміносульфонілсечовини, с сульфаміди, карбамати, ефіри, складні ефіри, тіоефіри, ацилсечовини і т.. :з» Де: Х - лінійний або розгалужений алкіленовий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю та М - піперазин, гомопіперазин, 2-метилпіперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4-амінопіперідин, -МКз-225-О-, -Ме3-МН-СО-25-, -МН-МН 25-, -МК3-О-2»5-. : . й сл Аміни загальної формули (ІІ), схема 2, де А, Х, МУ та Ко є такими, як описано вище, можуть бути одержані нуклеофільним заміщенням галогенованих похідних загальної формули (МІ) аміном загальної формули (МІЇ). (о) Реакція виконується, наприклад, у ДМФ в присутності КаСО 3 при 207С. Галогеновані похідні загальної формули (МІ) можуть бути отримані, наприклад, бромуванням первинних спиртів загальної формули (М) за іме) й . допомогою РВіз, при 0"С в безводному ТГФ. Спирти загальної формули (М), яких немає у продажу, можуть бути - 70 отримані згідно зі способами, описаними в літературі (Теігапедгоп Г ей. (1983), 24, (24), 2495-2496). іЧе) ве
Схема 2. сі
НУ
МО. (МП) о ' іме)
А-д-ОоНн- -»- А-х-На! --- --3-5- ав 60 С С)
Аміни загальної формули (МІ), в яких М представляє собою гомопіперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4-амінопіперидин, або у загальному вигляді -МК 3-22--МЕз3-, синтезуються з відповідних діамінів, наявних у продажу, в три етапи. Перед тим, як діаміни вступають в реакцію нуклеофільного заміщення з 65 фторнітробензолом, зокрема, 4-фторнітробензолом, вони є селективно монопротектованими у формі карбамату (бупіпезіз (1984), (12), 1032-1033; Бупій. Соттип. (1990), 20, (16), 2559-2564). Аміни, попередньо захищені,
на останній стадії вивільнюють з використанням методів, що описані в літературі (Т.М/.ОСгеепе еї Р.с.М МУців,
Ргоїесіїме дгопрз іп огдапіс зупіпезії, бЗесопа еййоп (УМПеу-Іпіегзсіепсе, 1991)), щоб отримати проміжні сполуки загальної формули (МІЇ).
Де: Х - -24-СО-, -СНАСН-СО., та М - піперазин, гомопіперазин, 2-метилпіперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4-амінопіперідин, -МКз-225-О-, -Ме3-МН-СО-25-, -МН-МН 25-, -МК3-О-2»5-.
Карбоксаміди загальної формули (ІІ), схема З, де А, Х, М та Ко є такими, як описано вище, одержують конденсацією карбонових кислот, які є у продажу, загальної формули (МІ) для Х - --7 4-СО- та загальної 70 формули (ІХ) для Х - -«СНАСН-СО-, з амінами загальної формули (МІЇ). Кислоти, яких немає у продажу, можуть бути синтезовані згідно з методами, описаними в літературі (). Огу. Спет.(1974), 39 (2), 219-222; 9). Атег.
Спет. бос. (1957), 79, 5019-5023 та СНІМІА (1991), 45 (4), 121-123, де А являє собою радикал б-алкокси-2,5,7,8,--тетраметилхромат). Аміни загальної формули (МІ), в яких М - це гомопіперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4-амінопіперидин, або більш загально, -МК3-22-МКз, отримують методами, аналогічними /5 до описаних в попередньому абзаці. Карбоксамідні зв'язки формуються за класичних умов пептидного синтезу (М. Водапз2Ку апа А. Водапз2Ку, Те Ргасіісе ої рерііде зупіпевзіз, 145 (Зргіпдег-Мегпад, 1984) в ТГФ, дихлорметані або ДМФ в присутності з'єднуючого реагента, такого як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК), 1,1-карбонілдіїмідазол (КДІ) (9. Меа. Спет. (1992), 35 (23), 4464-4472) або 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід хлоргідрата (ЕОС або МУЗСІ) (допп допез, Те спетіса! зупіпевзів ої реріідев, 54 (Сіагепаоп Ргеззв, Охгога, 1991).
Схема 3: (МІП) А--її,-СО5Н в о - --- Я) с
Мо, о) йХ) Абе сор (МІВ) де Х - -24-МК3-СО- Ге»! та М - -25-0-
Карбоксаміди загальної формули (ІІ), де А, Х, М та Кб є такими, як описано вище, можуть також бути -- одержані, як показано на схемі 4, пептидною конденсацією аміну загальної формули (Х) з кислотою, наявною у сі продажу, загальної формули (ХІ). Якщо Х - -МК3-СО- та К3-Н, сполуки загальної формули (Х) є анілінами, які отримують гідрогенізацією в присутності каталітичної кількості Ра/С, а самі відповідні нітробензолові похідні і-й 3Зз5 синтезують за способом, описаним у літературі (У. Огу. Спет. (1968), 33 (1), 223-226). Якщо Х являє собою юю -МАзСО-, і Кз - лінійний або розгалужений алкіловий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, моноалкіламіни можуть бути отримані за способом, описаним у літературі (патента США 3208859 та 2962531). Карбонові кислоти загальної формули (ХІ), яких немає у продажу, отримують за допомогою способів, описаних в літературі (Асіа «
Спет. Зсапа. (1983), 37, 911-916; Бупій. Соттип. (1986), 16 (4), 479-483; Ріпорпогив, Зйірпиг Зіїїсоп Кеїаї. ЕІет. (1991), 62. 269-273). - - Схема 4: и?
Ко з
АЕН . вості ж (1) 1 Н (22) - 2 0 Дехх--2-МВУ-СО- с та У --МН-25-9-, -МН-СО-25-0-, з 0) т О-23-, -К3-М-23. або 5-73.
Сечовини загальної формули (Ії), схема 5, де А, Х, М та К; є такими, як описано вище, одержують додаванням аміну загальної формули (Х) до ізоціанату загальної формули (ХІЇ), (ХІІІ) або (ХІМ) у розчиннику, такому як хлороформ, при 20"С. Синтез ізоціанатів, яких немає у продажу, загальної формули (ХІЇ) описаний у літературі (У. Мей. Спет. (1992), 35 (21), 3745-3754). Проміжні галогеновані сечовини (ХМ) та (ХМІЇ) потім
ГФ) заміщують похідними загальної формули (ХМІ), де О представляє собою 0-73, К3-М-73 або 5-73, в присутності з основи, такої, як наприклад, К»СОз або Маон, в апротонному розчиннику, як ТГФ або ДМФ, для отримання наприкінці сечовин загальної формули (ІІ). 60 б5
Схема 5:
А-Е-Н-СО-К-СО-2У-На!
Ва (ХУП) в осМ-со--22--Наї (ХХ) о
МО, (Хм и осСм-2.--Наї (1)
АЖ -е (Х)
А паситео М-2.-На)
ВХ (х
В (ХУ)
І
ОсМ--22 "і . МО, но (ХП 7 , мо, (ХМ) (Пп) (0) с
Де: Х - -2.-МН-СО о та М - піперазин, гомопіперазин, 2-метилпіперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4-амінопіперідин, -МКз-225-О-, -МЕз3-МН-СО-225-, -МН-МН-2»5-, -МА3-О-2»5-.
Сечовини загальної формули (Ії), схема б, де А, Х, М та К; є такими, як описано вище, одержують додаванням аміну загальної формули (МІ), як описано раніше, до ізоціанату загальної формули (ХМІЇЇ) в Ге) присутності основи, такої як діізопропілетиламін. -
Ізоціанати загальної формули (ХМІІЇ) синтезують з первинних амінів загальної формули (Х), описаних раніше, трифозгену та третинного аміну (9. Огда. Спет. (1994), 59 (7), 1937-1938). с
Аміни загальної формули (МІ), в яких М - це -МН-О-, готують за способом, описаним у літературі (9. Ога. с
Спет. (1984), 49 (8), 1348-1352).
ІС в)
Схема 6:
Ко - :
Мо; - с (УП) :з» А х УМНуттт А МЕСТО З-- Ж- « - - - ж» (а) (Х) (ХУ) 1
Ге») Де: Х - -24-МК3-СО- 7 тах: -МК3 -5025-МАз -72
Аміносульфонілсечовини загальної формули (ІІ), схема 7, де А, Х, М та Кб є такими, як описано вище, - 70 одержують додаванням амінів загальної формули (Х), як описано раніше, до хлорсульфонілсечовини (3). Мед. с Спет. (1996), 39 (6), 1243-1253). Проміжний продукт хлорсульфонілсечовини (ХІХ) потім конденсують на аміни загальної формули (МІ), як описано вище, щоб отримати аміносульфонілсечовини загальної формули (ІЇ), які необов'язково можуть бути алкільовані галогенованою похідною в присутності основи, такої, наприклад, як
Маон, щоб отримати похідні загальної формули (І).
Ф) іме) 60 б5
Схема 7: /й н (ХІХ) А-їя пером вОу-а
Ко
СУТІ) в ск
Ко а) А-х-М-00-К-505-х
Вон с
З МО» (8)
В3-Наї (22) ке «- (П) коппререноЯ с
КЗ Кз о, Ге)
ІС в)
Де: хх: -й4 -МК3-505 там: 22-9, де О-0-23-, Кзі-М-23 або -5-23.
Сульфонаміди загальної формули (Ії), схема 8, в якій А, Х, М та Ко є такими, як описано вище, одержують « додаванням амінів загальної формули (Х), як описано раніше, до галогеноалкілсульфонільних хлоридів загальної формули (ХХ). Галогеноалкілсульфонаміди загальної формули (ХХІ), які отримують як проміжні - с продукти, потім конденсують на спирт, амін або тіол загальної формули (ХМІ) у присутності основи, такої як, "з наприклад, КеСОз або Маон, в полярному розчиннику, такому, як наприклад, ацетонітрил або ДМФ. п
Схема 8: 1 Ж (0) А-ЖЕ-М, - а-50,-я,-Наї (ХХ)
Ге») нн о І - 50 (ХХІ) А-й 775 ана (Че) Кк
Кк й (ХУ!) нн
Ге! 6; ке МО, (п) 60
Де: хх: -й4 -МК3-05 та М Е -МК3-25-О,
Сульфаміди загальної формули (ІІ), схема 9, в якій А, Х, М та Ко є такими, як описано вище, одержують у три етапи з амінів загальної формули (Х), та хлорсульфонілізоціаната. Дія спирту, такого як ІЇВИОН (т-бутанол), на 65 ізоціанатну функціональну групу хлорсульфонілізоціанату (Тейгапейдгоп ен. (1991), 32 (45), 6545-6546), призводить до утворення проміжного продукту типу хлорсульфонілкарбамату, який в присутності аміну загальної формули (Х) реагує з утворенням похідної речовини типу карбоксилсульфаміду загальної «формули (ХХІЇ).
Обробка цього проміжного продукту у сильно кислому середовищі дозволяє отримати похідну сульфаміду загальної формули (ХХІ). Алкілування сполук загальної формули (ХХІЇ!) галогенованими похідними загальної формули (ХХІМ) в присутності основи, такої як, наприклад, МасОН, в апротонному полярному розчиннику, дозволяє отримати похідні сульфамідів загальної формули (ІІ).
Схема 9: «В 70 (Х) А-Ж/-М, «би СЕМ-50,-(0
Б
І вон
Оо-Ви у5 СхП) К-т во о
В і н (ХХІ) А-7И-М-50.--МН, і
Ка
Кк
Наї зннЕ-- сч 29 (ХХІХ) що; о (1)
Де: Х - -24-МК3-сС0- та М - -0-75-0), б» зо Карбамати загальної формули (ІІ), схема 10, в якій А, Х, М та К; є такими, як описано вище, одержують реакцією амінів загальної формули (Х), як описано раніше, з похідними хлорформіатів загальної формули (ХХМ), же які отримували за способом, описаним в літературі (Тегганеагоп І! ей. (1993), 34 (44), 7129-7132). сч
Схема 10. («е) 9) в ІС в) 6
Аз р
А-ЯМх саосо-т, -- (П) н
МО, « (х) (ХХ) ші с Де: Х - -74-СО-, -СНЕСН-СО-
Із» та М - -0-75-0
Складні ефіри загальної формули (Ії), схема 11, в якій А, Х, М та Ко є такими, як описано вище, одержують реакцією кислот загальної формули (МІ) або (ІХ) та спиртів загальної формули (ХХМІ) в присутності сл 45 дициклогексилкарбодіїміду та каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину в розчиннику, такому, як наприклад, ТГФ або ДМФ при 2070. (22)
Схема 11. іме) - 50 (УТ) А-з2,-СО,Н (Че) КЕ,
Мо, о их) А (ХХУП)
СОН іме)
Де: Х 5 -24- бо та М х -0-Сс0-75-0
Складні ефіри загальної формули (ІЇ), схема 12, в якій А, Х, У та Ке є такими, як описано вище, можуть також бути одержані реакцією кислот загальної формули (ХІ), описаних вище, та спиртів загальної формули (М) в умовах, описаних раніше. б5
Схема 192:
Ко
А-ТІ-ОН я вою --ж (ПП)
Мо, (У) (ХІ)
Де Х - -24-МК3-С5- 76 та М -МН О-25 -О), піперазин, гомопігіеразин, 2-метилпіперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4-амінопіперідин, -МКз3-25-9-, -МН-МН-25-, -МК3-О-225-.
Тіосечовини загальної формули (ІІ), схема 12, в якій А, Х, У та Ко є такими, як описано вище, одержують з описаних раніше сечовин за допомогою реактиву І ажевзвзоп з використанням експериментального протоколу, описаного в літературі (У. Мед. Спет. (1995), 38 (18), 3558-3565).
Де: Х - представляє зв'язок та М -0-25-0-, -5-25-03- та Д) хх -НІМ-
Ефіроксиди або тіоефіроксиди загальної формули (Ії), схема 13, в якій А, Х, У та К; є такими, як описано вище, одержують з дигідрохінонів загальної формули (ХХМІЇ) (У. Спет. 5бос., Регкіп Тгапв.І, (1981), 303-306) або тіофенолів загальної формули (ХХМІІІ) (Віо. Мей. Сет. Ііейег5, (1993), 3 (12), 2827-2830), та 2о електрофіла (Е"), такого як, наприклад, бромацетонітрил або 4-нітрофенілоксазолінон, у присутності К»СО»у (у.
Неїйегосусіїс Спет., (1994), 31, 1439-1443). Для утворення проміжних продуктів загальної формули (ХХІХ) або (ХХХ), нітрили повинні бути редуковані (гідридом літію або каталітичною гідрогенізацією). Відкриття нітрофенілоксазолінонів, доступних реакцією відповідних нітроанілінів з хлороетилхлороформіатом, як описано в літературі (У. Ат. Спет. 5ос., (1953), 75, 4596), за допомогою фенолів або тіофенолів, веде прямо до сполук с ов Загальної формули (ХХІХ) або (ХХХ), які потім конденсують на фторнітробензолі з метою утворення проміжних продуктів загальної формули (ІЇ). і)
Схема 13; (22) «- (ХхХУП) А-ОН А-БН (ХХУП) с
Й ! Й І їй ! І Іс) (ХХІХ) АО-75-МН» А5--22-- МН. (ХХХ) « ші я НЯ :» мо МО; аю (І) і-й Де: Х являє собою -74-СО- або -«СНАСН-СО- (о) та У - -МК53-СО-О і ко О-К3-М-23
Ацилсечовини загальної формули (Ії), схема 14, в якій А, Х, М та Ке є такими, як описано вище, одержують - конденсацією кислот загальної. формули (МІ?) або (ІХ), схема 3, та сечовин загальної формули (ХХХІ) в с присутності з'єднувального агента, який класично використовується в пептидному синтезі, як описано раніше, в розчиннику, як наприклад, дихлорметан або ДМФ. Сечовини загальної формули (ХХХІ) отримують з ізоціанатів загальної формули (Хі), схема 5, з використанням способу, описаного в літературі (). Спет. бос., Регкіп
Тгапв.!, (1985), (1), 75-79).
Ф) іме) 60 б5
Схема 14:
А-х7,-СОН (УП) ке о « ун-со-нисьй -- (І)
В. МО,
А
М сов ах)
Хоча використані тут технічні та наукові терміни визначені по-різному, всі вони мають теж значення, що може бути зрозумілим звичайному спеціалісту у галузі, до якої належить винахід. Всі публікації, патентні заявки, патенти та інші посилання, які згадуються, включені шляхом посилання.
Наступні приклади наводяться для ілюстрації вказаних вище процедур і не можуть розглядатися як такі, що обмежують об'єм винаходу.
ПРИКЛАДИ:
Приклад 1: 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-(2-тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл)-бензаміду гідрохлорид: 1 1.1). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)-бензамід:
У колбу на 250мл, яка містить 20мл ТГФ, вносять 1,38г (1О0ммолів) 4-нітроаніліну, 2,5г (1Оммолів) с дво З,о-ді-терт-бутил-4-гідроксибензойної кислоти та 2,26г (11ммолів) дициклогексилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують протігом 15 годин при кімнатній температурі, осад, що утворився, відфільтровують і промивають і) етилацетатом. Після концентрування розчину під зниженим тиском, осад розчиняють у 20мл етилацетату і частину, що не розчинилася, фільтрували. Розчинник відсмоктували вакуумом і залишок осаджували з діетилового ефіру. Тверду частину виділяли фільтрацією, ретельно промивали діетиловим ефіром для б зо отримання білого порошку з виходом 6595. Точка плавлення: 277 - 278"С. ЯМР "Н (100МН2, МО аб, 5): 10,72 (5, ТН, СОМН); 8,30 (т, 4Н, РИ-МО»); 7,80 (в, 2Н, РИ); 1,60 (5, 18Н, 2 х ІВи). - 1.23. 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід: Ге
У колбі Парра на 250мл розчиняли 2,4г (б,5ммолів) 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)-бензаміду в бОмл суміші абсолютного етанолу та ї-о дихлорметану (1/1) в присутності 10956 Ра/С. Суміш перемішували під 20 РБІ водню при З0"С протягом години. юю
Після фільтрації на целіті фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок після випаровування розчиняли в 25мл 1М розчину НС. Осад, що утворився, відфільтровували і промивали 5О0мл діетилового ефіру, а потім бОмл етилацетату. Амін виділяли з його солі шляхом перемішування в суміші бОмл етилацетату і боОмл 1мМ Ммаон. «
Після декантації органічну фазу промивали 25мл МаоН і 25мл ропи. Органічний розчин висушували над сульфатом натрію, фільтрували, промивали і концентрували до сухого стану під зменшеним тиском для - с отримання 1,09г (4995) білого порошку. Точка плавлення: 220 - 22176. ч» ЯМР "Н (100МН2, ОМ5О аб, 5): 9,80 (в, ІН, СОМН); 7,78 (в, 2Н, РИ); 7,05 (т, 4Н, РІ-МН»); 5,02 (в, 2Н, ОН); " 1,60 (в, 18Н, 2 х ІВи). 1.3) 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-((2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл)-бензамід гідрохлорид: 1
У колбу на 100мл, яка містить розчин 1,05г (3,08ммолів) о 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензаміду в 20мл 2-пропанолу, додають 880мг (3,08ммолі)
Ф З-метил-2-тіофенетіокарбоксімід гідройодіду (Апп. Спіт. (1962), 7, 303-337). Після нагрівання при 507С протягом 15 годин, реакційну суміш концентрують до сухого стану під вакуумом. Залишок вміщують у 5Омл іме) етилацетату і ХОмл насиченого розчину карбонату натрію. Після декантації органічну фазу ретельно промивають --о3і 70 Ббмл насиченого розчину карбонату натрію, 5Омл води та 50мл ропи. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують та випарюють під зниженим тиском. Отримані кристали вміщують у діетиловий ефір,
Ме; фільтрують та ретельно промивають етилацетатом та ацетоном. Отримують 0,77г основи з виходом 5895.
Гідрохлорид готують з 0,77г (1,71ммолів) основи розчиненням у бОмл метанолу та утворенням солі в присутності 3,42мл (3,42ммолі) молярного розчину НСІ у безводному діетиловому ефірі. Після перемішування протігом ЗО хвилин при кімнатній температурі розчинник випаровують під вакуумом, і залишок осаджують у
ГФ! присутності діетилового ефіру. Отримані кристали фільтрують і промивають великою кількістю діетилового юю ефіру для отримання наприкінці після висушування 0,65г (4395) блідого жовтого порошку. Точка плавлення: 290 - 29176.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,55 (в, 1Н, МН); 10,40 (в, ІН, СО МН); 9,83 (5, 1Н, МН"); 8,85 (в, 1ІН, МН"); 60 821 (т, 2Н, тіофен); 7,70 (в, 2Н, РІ); 7,67 (т, 4Н, РЕ-МН); 7,60 (в, 1Н, ОН); 7,40 (т, 1Н, тіофен); 1,42 (в, 18Н, 2 х ІВи).
ІЧ: Мон: Зб24см7, 3430см7, Мо-о (амід), 1653см"! Мо-м (амідін); 1587см7.
Приклад 2: 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-((2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|метил)-бензамід гідрохлорид: 2 бо 2.1). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-((4-нітрофеніл)метил|-бензамід:
1,88г. (1Оммолів) р-нітробензиламіна гідрохлориду, 2,5г (1Оммолів) З,5-ді-терт-бутил-4-гідроксибензойної кислоти, 1,3в8мл (1Оммолів) триетиламіну та 2,26г (11ммолів) дициклогексилкарбодіїміду вносять у колбу на 25Омл, яка містить 25мл ТГФ. Реакційне середовище перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі, осад, що з'являється, фільтрують і промивають мінімальною кількістю етилацетату. Після концентрування розчину при зниженому тиску, залишок осаджують з суміші етилацетат/діетиловий ефір (1/4) і фільтрують.
Кристали ретельно промивають діетиловим ефіром для отримання наприкінці, після висушування, білого порошку з виходом 74595 (2,85мг). Точка плавлення: 230 - 23170.
ЯМР "Н (100МНа2, СОСІ»з, 5): 7,85 (т, 4Н, РІ-МО»); 7,69 (в, 2Н, РИ); 6,82 (з, ІН, МНСО); 5,67 (5, 1Н, ОН); 70. 4,75 (8. 2Н, СНО-МНСО, у - 6,5Н2); 1,49 (в, 18Н, 2 х ІВи). 2.2). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)метил|-бензамід: в колбі Парра на 250мл розчиняють 2,85Г (7, А4ммолів) 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метил|-бензаміда в ЗОмл суміші абсолютний етанол/дихлорметан (1М) в присутності 1090 Ра/С. Суміш перемішують при 20 РБІ водню при З0"С протягом 75 однієї години. Після фільтрації на целіті фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок від випарювання спонтанно кристалізується. Його залишають відстоюватись протягом ночі, кристали відфільтровують і промивають сумішшю діетилового ефіру (45мл) і ацетону (5мл). Отримують 1,63Зг (6295) білого порошку. Точка плавлення: 188 - 18970.
ЯМР "Н (100МНа2, СОСІз, 85): 7,62 (в, 2Н, РІ); 6,95 (т, 4Н, РА-МН»); 6,20 (т, 1Н, МНСО); 5,58 (в, 1Н, ОН); 4,50 (0, 2Н, СНО-МНСО, у - 6,5Н2) ; 3,70 (широке в, 2Н, МН»); 1,47 (в, 18Н, 2 х ІВи). 2.3). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-4-((2-тієнил(іміно)дметил)-аміно|феніл|метил)-бензамід гідрохлорид: 2
Використовують той же експериментальний протокол, який описаний для сполуки 1 з заміщенням 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)метил)|-бензамідом сполуки с
З3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід. Після утворення солі з молярним розчином НСІ о у безводному діетиловому ефірі отримали білий порошок з виходом 5695. Точка плавлення: 218 - 21976.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,60 (в, 1Н, МН"); 9,83 (в, 1Н, МН У); 9,02 (в, ІН, СОМН); 8,90 (в, ІН, МН); 8,18 (т, 2Н, тіофен); 7,70 (в, 2Н, РИ); 7,42 (т, 6Н, тіофен, РО-МН, ОН); 4,50 (й, 2Н, СНО-МНСО, У - 5,7Н2); 1,40 (в, 18Н, 2 х ІВ). о
ІЧ: Мон: 3624 см"!, 3424см"! Мо-о(амід), 1644см"!; Мо-м(амідін); 1568см". -
ПРИКЛАД 3: 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-14-((2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|метил)-бензамід: З 3.1) 4-ацетокси-3,5-диметил-бензойна кислота: сч
У колбі на 100мл, в атмосфері азоту, розчиняють 1,50г (7,57ммолів) сирінгінової (зугіпдіс) кислоти в 15мл (Се) сухого піридину. 0,8бмл (9,08ммолів) оцтового ангидриду додають по краплях, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Піридин випарюють при пониженому тиску, залишок розчиняють у 25мМл о дихлорметану і промивають 1Омл молярного розчину НС, а потім двічі по 1їОмл води. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють під вакуумом. Отримують 1,72мг (9595) бежевого порошку. Точка плавлення: 181 - 18376. « 20 ЯМР "Н (100МНа, СОСІз, 5): 8,15 (в, 1Н, СОН); 7,40 (в, 2Н, РИ); 3,90 (5, ОН, 2х ОСН»); 2,40 (в, ЗН, СН). -в с 3.2) 4-ацетокси-3,5-диметокси-М--(4-нітрофеніл)метил|-бензамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що і у випадку проміжного продукта 2.1, замінюючи :з» 3,5-ді-терт-бутил-4-гідроксибензойну кислоту на 4-ацетокси-3,5-диметокси-бензойну кислоту. Отримували олію без кольору з виходом 28965.
ЯМР "Н (100МНа2, ОМ5О аб, 5); 9,26 (Її, ІН, МНСО; У - 6,0Н2); 7,91 (т, 4Н, РИ-МО»); 7,31 (з, 2Н, РІ); 4,65 с (0, 2Н, СН», У - 6,0Н2); 3,83 (85, 6Н, 2хОСН»); 2,28 (8, ЗН,.СН»). 3.3) 4-ацетокси-3,5-диметокси-М--(4-амінофеніл)метил|-бензамід: б Використовують той же експериментальний протокол, що і у випадку проміжного продукту 2.2, замінюючи ко 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-((4-нітрофеніл)метил)-бензамід на цу 4-ацетокси-3,5-диметокси-ІМ-(4-нітрофеніл)метил)-бензамід. Отримують олію без кольору з виходом 8296.
Продукт використовують безпосередньо у наступній стадії без додаткової очистки. (Че) 3.4) 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-14-|(2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|метил)-бензамід: З
Використовують той же експериментальний протокол, що і у випадку сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 4-ацетокси-3,5-диметокси-М--(4-амінофеніл)метил|-бензамід. Отримують основу З у формі бежевого порошку з виходом 6595. Точка плавлення: 47 - 4870.
ІФ) ЯМР НН (400МНн2, Ом аб, 5): 9,08 (широке 5, 1ТН, СОМН); 7,75 (т, 1Н, тіофен); 7,62 (т, 1Н, тіофен); іме) 7,30 (в, 2Н, РИ); 7,10 (т, 1Н, тіофен); 7,07 (т, 4Н, РІА-М); 6,48 (широке в, 2Н, МН»); 4,50 (й, 2Н, СН», У - 4,6НІ2); 3,80 (5, 6Н, 2 х ОСН»У); 2,30 (8, ЗН, СН»). 6о ІЧ: Мс-о(складний ефір): 1760см"!; Мо-о(амід), 1630см"! Мо-м(амідін); 1540см".
Приклад 4: 3,5-диметокси-4-гідрокси-М-(4-Ї(2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|метил)-бензамід: 4
У колбу на 5О0мл з розчином 0,59г (їІммоль) сполуки З в 5мл етанолу вносять по краплях 1мл (2ммолі) 2М розчину соляної кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при 507"С. Розчинники випарюють до суху, залишок розчиняють у дихлорметані (мл) та промивають молярним розчином соди (тричі по бмл). Після бо висушуваття органічної фази, виконують фільтрацію та концентрування до сухого стану, і отриману олію чистять хроматографією на колонці з силікагелем (елюант: дихлорметан/метанол: 9/1). Чисті фракції збирають і після випарювання під вакуумом отримують бежевий порошок з виходом 60905. Точка плавлення: 55 - 5870.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 8,92 (в, 1Н, ОН); 8,84 (т, ІН, СОМН); 7,75 (т, 1Н, тіофен); 7,63 (т, 1Н, тіофен); 7,26 (в, 2Н, РН); 7,10 (т, 1Н, тіофен ); 7,05 (т, 4Н, РЕ-М); 6,50 (в, 2Н, МН»); 4,45 (ад, 2Н, СН», У 2 5,7Н2); 3,81 (8,6Н, 2 х ОСН»);
ІЧ: Мон: З300см"; Мо-о(амід), 1630см"!; Мо-м(амідін); 1590см7.
Приклад 5: 3,5-біс- (1,1-диметилетил)-4-гідрокси--М-4-(2-(2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|іетил)-бензамід гідройодид : 5 5.1). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-нітрофеніл)етил)|-бензамід:
У колбу на 100мл з 20мл ТГФ вносять 2,02г (1Оммолів) 4-нітрофенетиламін гідрохлориду, 2,5г (1Оммолів) 3,5-ді-терт-бутил-4-гідрокси-бензойної кислоти, 1,3в8мл (1Оммолів) триетиламіну та 2,26бг (11ммолів) дициклогексилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують протігом 15 годин при кімнатній температурі, залишок, що утворюється відфільтровують і промивають етилацетатом. Після концентрування фільтрату при пониженому тиску, залишок осаджують з діетилового ефіру. Тверду частку виділяють фільтрацією і промивають діетиловим 75 ефіром. Отримують білий порошок з виходом 7395. Точка плавлення: 204 - 20670.
ЯМР "Н (100МН2, СОСІз, 8): 7,52 (в, 2Н, РА ); 6,85 (т, 4Н, РА-МО»);); 6,02 (т, ІН, МН СО); 3,62 (т, 2Н, СН.-МНеО); 2,82 (т. 2Н, СНо-РИ-МО»); 1,48 (в, 18Н, 2 х ІВи). 5.2). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-амінофеніл)етилі|-бензамід
Використовують то й же експериментальний протокол, що і у випадку проміжного продукта 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метилі|-бензамід на 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-нітрофеніл)етил|-бензамід: Отримують білий порошок з виходом 7695. Точка плавлення: 193 - 195760.
ЯМР "Н (100МНа, СОСІз, 5): 7,80 (т, 4Н, РА-МН»);); 7,55 (в, 2Н, РІ); 6,10 (т, ІН, МН СО); 5,55 (в, 1Н, ре ОН); 3,75 (т, 2Н, СНо-МНСО); 3,10 (т. 2Н, СНо-РА-МН»); 1,50 (в, 18Н, 2 х ІВи). сч 5.3). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси--М-(4-(2-К2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід (о) гідройодид : 5 0,78г (2,74ммоля) 5-метил-З-тіофен-тіокарбоксімід гідройодиду (Апп. Спіт. (1962), 7, 303-337) вміщують у колбу на БОмл, в якій було 1,01г (2,74ммоля) Фу 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-амінофеніл)етил|-бстензаміду, розчиненого в 20мл 2-пропанолу.
Реакційну суміш нагрівають при 407"С протягом 4 годин. Розчинник випаровують під вакуумом і залишок «- осаджують у присутності 5Омл суміші вода/етилацетат (1/1). Кристали, що утворилися, промивають сч етилацетатом і діетиловим ефіром. Після висушування отримують блідо-жовтий порошок з виходом 6895. Точка плавлення: 185 - 18670. (Се)
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 9,80 (в, ІН, МН"); 8,88 (з, ІН, МН"); 8,40 (в, ІН, СОМН); 8,12 (т, 2Н, ю тіофен); 7,60 (в, 2Н, РИ); 7,42 (т, 6Н, тіофен, РИ-МН, ОН); 3,52 (04, 2Н, СНО МНСО, у) - 5,972); 2,90 (т, 2Н, СНо-РП-МН); 1,40 (в, 18Н, 2 х ІВи);
ІЧ: Мон: Зб24см"; 3423Зсм1; Мо-о(амід), 1636б6см" Мо-м(амідін); 1569см71. «
Приклад 6: 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-4-(2((2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід фумарат: 6 6.1) 4-ацетокси-3,5-диметокси-М(2-(4-нітрофеніл)етил|-бензамід: - с Використовують то й же експериментальний протокол, що і у випадку проміжного продукта 5.1, замінюючи ц 3,5-ді-терт-бутил-4--гідрокси-бензойну кислоту на 4-ацетокси-3,5-диметокси-бензойну кислоту (проміжний ,» продукт 3.1). Отримують олію без кольору з кількісним виходом 7095. Продукт безпосередньо використовували в подальшій стадії. 6.2) 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-(2-(4-амінофеніл)етил)|-бензамід: 1 Використовують той же експериментальний протокол, що і у випадку проміжного продукта 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метилі|-бензамід на 4-ацетокси-3,5-диметокси- М
Ф (2-(4-нітрофеніл)етил|-бензамід. ка Отримують олію без кольору з кількісним виходом. Продукт безпосередньо використовують у подальшій цу 5 стадії без додаткової очистки. 6.3) 4-ацетокси-3,5-диметокси-М-(4-І2(2-пТенил(іміно)метил)-аміно|феніл|іетил)-бензамід фумарат: 6. (Че) Для отримання вільної основи використовують то й же експериментальний протокол, що і у випадку синтезу сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 4-ацетокси-3,5-диметокси- М (2-(4-амінофеніл)етил|-бензамід.
Продукт реакції перетворюють у сіль в присутності еквімолярної кількості фумарової кислоти в етанолі в о умовах зрошення. Сполуку б отримують у формі бежевого порошку з виходом 7495. Точка плавлення: 178 - 18076. ко ЯМР "Н (400МН;, МБО аб, 5): 8,60 (т, ІН, СОМН); 7,75 (т, ІН, тіофен); 7,64 (4, 1Н, тіофен, .) - 5,0Н2); 7,20 (в, 2Н, РІ); 7,11 (Її, 1Н, тіофен, У - 9,0Н2); 7,02 (т, 4Н,, РЕ-М); 6,61 (в, 2Н, СНАСН фумарат); 3,81 60 (в, 6Н, 2хХОСНУ»); 3,50 (д, 2Н, СНо-М, У - 6,5Н2); 2,82 (6 СНо-РИ, У) - 7,0Н2); 2,27 (в, ЗН, СНУ).
ІЧ: Мс-о(складний ефір); 1750см"!; Мсо-о(амід), 1640см"! Мо-м(амідін); 1550см7.
Приклад 7: 3,5-диметокси-4-гідрокси-М-(4-(2-(2-тієнил-(іміно)уметил)аміно|феніл|етил)-бензамід гідрохлорид: 7
У колбу на 5Омл по краплях додають 1,40мл (2,80ммолів) розчину 2Н соляної кислоти до розчину 0,64г (1,37ммолів) сполуки 6 у формі вільної основи в 5мл етанолу. Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин бо при 502С. Розчинники випаровують, і залишок осаджують з суміші Бмл 2М розчину соди і 10мл дихлорметану.
Після фільтрації залишок розчиняють у 4М гідрохлориді етанолу. Слабкий осад потім видаляють. Розчинник випаровують при зниженому тиску і залишок розчиняють в ацетоні. Продукт 7 осаджувався у формі гідрохлориду, його вихід складав 5895. Точка плавлення: 164 - 16770.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 9,80 (широке в, 1Н, МН"); 8,90 (в, 2Н, МН", ОН); 8,54 (т, 1Н, СОМН); 8,18 (8, 1Н, тіофен); 8,16 (в, 1Н, тіофен); 7,40 (т, 4Н, РЕ-М): 7,21 (в, 2Н, РИ); 7,11 (т, 1Н, тіофен); 3,81 (в, 6Н, 2хХОСН»); 3,51 (а, 2Н СН»о-М, У - 7,02); 2,92 (, СНо-РИ, У - 7,0Н2).
ІЧ: Мон: З300см"; Мо-о(амід): 1620см7 М Мо-м(амідін): 1560см7.
Приклад 8: 3,4,5-тригідрокси-М-14-(2-(2-тієнил-(іміно)уметил)аміно|феніл|іетил)-бензамід геміфумарат: 8 8.1). 3,4,5-тригідрокси-М-(2-(4-нітрофеніл)етил)|-бензамід: 27 (11,5ммолів) галової (даїЇїс) кислоти, 2,5г (11,5ммолів) 4-нітрофенетиламін гідрохлориду, 1,8г (11,5ммолів) гідрату 1-гідроксибензотріазолу, 2,25г (11,5ммолів) 1-(3 диметиламінопропіл)-З-етилкатбодіїмід гідрохлориду та 3З,Змл (23 ммолів) триетиламіну вносять у колбу на 100мл, що містила ЗОмл безводного ДМФ.
Отриманий оранжевий розчин перемішують при 207С протягом 20 годин і розводять у суміші дихлорметану (5Омл) і води (ЗОмл). Після декантації органічну фазу промивають молярним розчином НСЇІ (20Омл) та води (тричі по 20мл) до отримання нейтрального рН. Після висушування органічної фази над сульфатом магнію та наступної фільтрації та концентрації під вакуумом, залишок чистять на колонці з силікагелем (елюант: дихлорметан/метанол : 9/1). Очікуваний продукт отримують у формі олії без кольору з виходом 4290 (1,57г).
ЯМР "Н (100МН2, МО ав, 5): 8,95 (т, ЗН, ЗХОН); 7,85 (т, 4Н, РИ-МО»); 6,80 (5, 2Н, РІ); 3,36 (т, 2Н, сн.-М); 2,97 (6 2Н, СНо-РИ, У - 6,0Н2). 8.2) 3,4,5-тригідрокси-М-(2-(4-амінофеніл)етил)|-бензамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що і у випадку проміжного продукта 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метилі|-бензамід на З,4,5-тригідрокси-М- (2-(4-нітрофеніл)етил|-бензамід. Отримують бежевий порошок з виходом 8995. Точка плавлення: 167 - 16970. с
ЯМР "Н (100МНа, ОМ5О аб, 5): 8,80 (т, ЗН, ОН); 8,07 (5 1Н МНСО, у - 5,0Н2). 6,81 (в, 2Н, РІ); 6,68. ОО (т, 4Н, РН-МН»); 3,28 (т, 2Н, СНО-М); 2,60 (І, 2Н, СНО-РИ. У хх 7,0Н2). 8.3) 3,4,5-тригідрокси- М-(4-(2-((2-тієнил-(іміно)метил)аміно|феніл|етил)-бензамід геміфумарат: 8
Використовують то й же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи Фу 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на З,4,5-тригідрокси-
І-(2-(4-амінофеніл)етил|-бензамід. Основу 8 отримують у вигляді порошку, який являє собою сіль, нагріванням «- з етанолом в умовах зрошення в присутності одного еквіваленту фумарової кислоти. Сіль спонтанно сч кристалізується при 20"С. Після фільтрації та відмивання етанолом отримують очікуваний продукт у формі бежевого порошку з виходом 53905. Точка плавлення: 245 - 24676. (Се)
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 8,85 (т, ЗН, ЗХОН); 8,14 ( 1Н МНСО, у - 5,0Н2); 7,73 (в, 1Н, тіофен); ю 7,60 (а, л1Н, тіофен, У - 5,0Н2), 7,16 (в, 2Н, РП); 7,09 (ї, 1Н, тіофен, У - 4,0Н2); 6,80 (т, 4Н, РИ-М); 6,59 (широке 5, 2Н, 1/2-СНАСН, МН); 3,41 (т, ЗН, СНо-М"МН); 2,76 (І, 2Н, СН» У - 7,5Н2).
ІЧ: Мон: З300см"; Мо-о(амід): 1620см"!; Мо-м(амідін): 1590см7. «
Приклад 9: 40. М-(4-І4-ІЗ,5-бісС-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоїл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід - с гідрохлорид: 9 и 9.1). 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Ц4-(4-нітрофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-фенол: є» У колбу на 100мл з 25мл ДМФ вносять 2,07г (1Оммолів) 1-4-(нітрофеніл)піперазину, 2,5г (1Оммолів) 3,5-ді-терт-бутил-4-гідроксибензойної кислоти та 2,26г (11ммолів) дициклогексилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі, осад, що утворюється, відфільтровують і промивають 1 етилацетатом. Після концентрування фільтрату під зниженим тиском, залишок розводять у 20мл етилацетату і
ФУ нову нерозчинну частину видаляють фільтрацією. Розчинник випаровують під вакуумом і залишок осаджують з діетилового ефіру. Тверду частину відфільтровують, промивають двічі по 20мл етилацетату для отримання ко жовтого порошку з виходом 89905. Точка плавлення: 159,5 - 160,570. -оУу 70 ЯМР "Н (100МНа, СОСІз, 5): 7,58 (т, 4Н, РИ-МО»2); 7,30 (в, 2Н, РИ); 5,50 (в, ІН, ОН); 3,85 (т, 4Н, піперазин); 3,55 ( т, 4Н, піперазин); 1,46 (в, 18Н, 2хІВи). ср 9.2). 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Ц4-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-фенол:
В колбі Парра на 250мл 2,19г (5,О0ммолів) проміжного продукту 9.1 розчиняють у 5ХОмл абсолютного етанолу в присутності 1096 Ра/С. Суміш перемішують при 20 РБІ водню при З0"С протягом однієї години. Після фільтрації 29 на целіті фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок після випаровування розчиняють у 25мл діетилового
ГФ) ефіру, фільтрують і промивають двічі по 20мл діетилового ефіру. Отримують блідо-рожевий порошок з виходом 8290. Точка плавлення: 221 - 22276. о ЯМР 'Н (100МНа, СОСІз, 8): 7,30 (в, 2Н, РИ); 6,75 (т, 4Н, РИ-МН»); 5,45 (в, ІН, ОН); 3,80 (т. 4Н, піперазин); 3,10 ( т, 4Н, піперазин); 1,49 (в, 18Н, 2хІВи). 60 9.3) ММ-(4-І4-ІЗ,5-біс-1,1-диметилетил)-4 гідроксибензоїл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 9
Використовують то й же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Ц4-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл/-фенол. Після обробки молярним розчином 65 Нсів безводному діетиловому ефірі, отримують бежевий порошок з виходом 7595. Точка плавлення: 235 -
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,45 (в, 1Н, МН); 9,78 (з, 1Н, МН"); 8,75 (в, 1ТН, МН"); 8,19 (т, 2Н, тіофен); 7,29 (т. 5Н, РИ-М, тіофен); 7,10 (в, 2Н, РИ); 5,60 (широке. 5, 1ІН, ОН); 3,70 (т, 4Н, піперазин); 3,30 (т, 4Н піперазин); 1,40 (в, 18Н, 2х ІВи).
ІЧ: Мон: 363Зсм", 343Зсм"; Мо-о(амід): 1617см7; Мсо-м(амідін): 1590см7.
Приклад 10: ММ-(4-І4-ІЗ,5-біс-1,1-диметилетил)-4 гідроксибензилі|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 10. 10.1). 2,6-біс-(1.1-диметлетил)-4-бромметилфенол:
У колбі на 250мл з трьома гирлами в атмосфері азоту 2,36г (1Оммолів) 3,5-ді-терт-бутил-4-гидроксибензильного спирту розчиняють в 25мл безводного ТГФ. Перед додаванням по краплях 0,95мл (1Оммолів) триброміду фосфору, розведеного 25мл безводного ТГФ, розчин охолоджують на льодяній бані. Після 15 хвилин перемішування при 0"С, розчин розводять 100мл дихлорметану і промивають тричі по ЗОмл води, а потім ЗОмл ропи. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію і концентрують під 75 вакуумом для отримання коричневої олії, яку використовують безпосередньо в наступній стадії. 10.23 2,6-біс-(1.1-диметлетил)-4-14-(4-нітрофеніл)-1 піперазиніл|метил)-фенол:
У колбу на 100мл, що містить розчин 2,99г (1Оммолів) 2,6-біс-(1,1-диметил)-4-бромметилфенол у ЗОмл ДМФ, поступово додають 1,38г (1Оммолів) карбонату кальцію та 2,07г (1Оммолів) 1-(4-нітрофеніл)піперазину. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розводять 150мл дихлорметану і промивають по черзі тричі 40мл води, а потім 40мл ропи. Органічний розчин висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при пониженому тиску. Залишок каштанового кольору чистять на колонці з силікагелем (елюант: петролейний ефір (точка кипіння 40 - 70"С)/"етилацетат:8/2). Після концентрування чистої фракції отримують 3,31г (5490) порошку каштанового кольору. Точка плавлення: 177,5 - 178,57.
ЯМР "Н (100МНа, СОС з, 5): 7,50 (т, 4Н, РА-МО»); 7,12 (в, 2Н, РИ); 5,19 (з, ІН, ОН); 3,50 (5,2Н, СНо-Рп); 3,49... (т. АН, піперазин); 2,60 ( т, 4Н, піперазин); 1,49 (в, 18Н, 2х Ви). о 10.3) 2,6-біс-(1.1-диметилетил)-4-14-(4-амінофеніл)-1 піперазиніл|метил)-фенол:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 9.2, замінюючи 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Ц4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбонілу-фенол на 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-((4-(4-нітрофеніл)-1 піперазиніл|-карбоніл|-метил)-фенол. Отримують б» блідо-рожевий порошок з виходом 7595. Точка плавлення: 152 - 15476. «-
ЯМР "Н (100МН2, СОСІз, 5): 7,12 (8, 2Н, РІ); 6,78 (т, 4Н, РИ-МН»); 3,59 (в, 2Н, СНО-РИ); 3,18 (т. 4Н, піперазин); 2,70 (т, 4Н, піперазин); 1,47 (в, 18Н, 2х ІВи). сч 10.43.М-(А-І4-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4 гідроксибензил|-ї піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід.8 «0 гідрохлорид: 10.
У колбу на 100мл, що містить 0,59г (1,5ммолі) проміжного продукту 10.3 в 20мл 2-пропанолу, вносять 0,43г о (1,5ммолі) З -метил-2-тіофен-тіокарбоксимід гідройодиду (Апп. Спіт. (1962), 7, 303-337) (1962), 7, 303-337).
Після нагрівання в умовах зрошення протягом 15 годин, реакційну суміш концентрують під вакуумом до сухого стану. Залишок чистять на колонці з силікагелем (елюант: дихлорметан/етанол : 90/10). Чисті фракції « концентрують під вакуумом і залишок після випаровування перетворюють на сіль в присутності молярного -о 70 розчину НСІ в безводному діетиловому ефірі. Отримують блідо-жовтий порошок з виходом 4095. Точка с плавлення: 234 - 23670. :з» ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,60 (в, 1Н, МН); 11,40 (в, 1Н, МН); 9,75 (в, 1Н, МН"); 8,70 (в, ІН, МН); 8,17 (т, 2Н, тіофен); 7,39 (в, 2Н, РІ); 7,38 (т, 1Н, тіофен); 7,24 (т, 5Н, РІ-М, ОН); 4,26 (0, 2Н, СНо-РА, У - 4,6Н2); 3,90 (т, 2Н, піперазин); 3,35 (т, 4Н піперазин); 3,15 (т, 2Н піперазин); 1,41 (в, 18Н, 2х ІВи). сл ІЧ: Мон: Зб2а4см7, 3418см"; Мо-м(амідін): 1610см7.
Приклад 11: /М-4-(4-І(3,5-диметокси-4 гідроксибензоіїл|-ї піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід
Ме. гідрохлорид: 11. ко 11.1). 2,6-диметокси-4-Щ4-(4-нітрофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-фенол:
У колбі на 100мл з тТОмл ДМФ розчиняють 0,99г (5ммолів) сирінгінової (зугіпдісє) кислоти, 0,74г (5,5ммолів) - гідроксибензотріазолу, 1,10г (5,5ммолів) дициклогексилкарбодіїміду і 1,04г (бБммолів) (Че) 1-(4-нітрофеніл)піперазину. Після перемішування протягом 7 годин при кімнатній температурі суміш фільтрують, і залишок промивають 2о0мл ДМФ, а потім 100мл хлороформу. Отримують 2г жовтого порошку, який містить приблизно 2095 дициклогексилсечовини. Продукт використовують як він є у наступній стадії.
ЯМР "Н (100МН2, ОМ5О аб, 5): 7,69 (т, 4Н, РИ-МО»); 6,88 (в, 2Н, РН); 5,72 (т, 1Н, ОН); 3,91 (в, 6Н, 2х о ОСНУ); 3,75 (т, 4Н, піперазин); 3,49 (т, 4Н, піперазин). 11.23 2,6-диметокси-4-ЩЧ4-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-фенол: де У колбі Парра на 250мл розчиняють 2г проміжного продукту 11.1 у 40мл абсолютного етанолу/ДМСО (1/3) у присутності 1095 Ра/С. Суміш перемішують при 20 РБІ водню при 257С протягом 15 годин. Після фільтрування на 60 Целіті, фільтрат концентрують під вакуумом. Коричневий залишок, що утворився в результаті випаровування, розчиняють у 5О0мл етилацетату, сформований осад видаляють фільтрацією, промивають 20мл етилацетату і фільтрат екстрагують двічі 25мл молярного розчину НСІ. Водну фазу роблять лужною додаванням сухого карбонату натрію і екстрагують два рази по 50мл етилацетатом. Органічний розчин висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під вакуумом. Порошок, що отримали, розчиняють у 20мл діетилового ефіру, 65 який містить Змл метанолу, фільтрують і промивають з використанням діетилового ефіру. Отримали 40Омг (2295 за дві стадії) коричневих кристалів. Точка плавлення: 182 - 18376.
ЯМР "Н (100МНа2, ОМ5О аб, 5): 6,80 (з, 2Н, РМ); 6,74 (т, 4Н, РА-МН»); 4,80 (т, 2Н, МН»); 3,91 (в, ЄН, 2х
ОСНУ); 3,77 (т, 4Н, піперазин); 3,08 (т, 4Н, піперазин). 11.3) М-14-(4-ІЗ,5-диметокси-4- гідроксибензоіл/|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 11. 0,32г (1,13ммолі) 5 -метил-2-тіофентіокарбоксімід гідройодид (Апп. Спіт. (1962), 7, 303-337) вносять у колбу на 100Омл, яка містить 0,4г (1,1З3ммолі) проміжного продукту 11,2 у 1О0мл 2-пропанолу. Після нагрівання при 507С протягом 15 годин, реакційну суміш концентрують під вакуумом до сухого стану. Залишок після випаровування переносять у 100мл суміші етилацетат/насичений розчин карбонату натрію (1/1). Утворений осад 70 відфільтровують і промивають по черзі 20мл води, 20мл етилацетату і 5О0мл ефіру. Основу, що отримали, перетворюють на сіль в присутності молярного розчину НСІ у безводному діетиловому ефірі. Після фільтрування, промивання 1Омл ацетону і висушування отримують 0,12г (2095) блідо-жовтого порошку, Точка плавлення: 184 - 18570.
ЯМР "Н (400МН2, МО аб, 5): 11,47 (в, ІН, МН"); 9,78 (в, 1Н, МН); 8,76 (в, ІН, МН"); 8,18 (т, 2Н, тіофен); 157,37 (т, 1Н, тіофен); 7,28 (т, 4Н, РИ-М); 6,74 (в, 2Н, РІ); 4,27 (широке в, 1Н, ОН); 3,80 (5, 6Н, 2х ОСН»У); 3,70 (т, 4Н, піперазин); 3,33 (т, 4Н піперазин);
ІЧ: Мон: 342Зсм7", Мо-о(амід): 1610см"!; Мо-м(амідін): 1587см7.
Приклад 12: 3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-14-((2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксам ід гідрохлорид: 12 12.1). 3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(4-нітрофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід:
У колбу на Лл0б0мл з розчином 2,5г (1Оммолів) Тгоїх? в 25мл ТГФ додають 1,62г (1Оммолів) 1,1-карбоніл-діїмідазолу. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години по краплях додають розчин 4-нітроаніліну в 2о0мл ТГФ. Перемішування продовжують протягом 15 годин, після чого розчинник сч 29 випаровують під вакуумом. Залишок розводять у 5Омл дихлорметану і по черзі промивають 25мл молярного Ге) розчину соляної кислоти і 2бмл ропи. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при пониженому тиску. Олію, що отримують, чистять на колонці з силікагелем (елюант : петролейний ефір (точка кипіння 40 - 70"Суетилацетат: 7/3). Після концентрування чистих фракцій отримують блідо-жовтий порошок з виходом 7795. Точка плавлення: 150 - 15176. б
ЯМР "Н (100МН2, СОСІз, 5): 8,68 (в, ТН, СОМН); 7,91 (т, 4Н, РМ); 4,59 (в, ІН, ОН); 2,95 - 0,87 (т. 16Н, ж
ТгоЇохФ); сч 12.23). 3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(4-амінофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 9.2, замінюючи (( 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-Ц4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбонілу-фенол на ю 3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(4-нітрофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід. Продукт реакції чистять на колонці з силікагелем (елюант: петролейний ефір (точка кипіння 40 - 70"С)"етилацетацетат 6/4).
Чисті фракції збирають, після випарювання розчинника під вакуумом одержують олію без кольору з виходом 4596. «
ЯМР "Н (100МНа, СОСІ», 5): 8,19 (з, ІН, СОМН); 7,00 (т, 4Н, Р); 4,59 (в, 1Н, ОН); 3,65 (широке в, 2Н, МН»); 2 с 2,95 - 0,87 (т. 16Н, ТгоЇохФ); . 12.3) «» 3,4-дигідро-б6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(4-(2-птенил(імінометил)аміно|феніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід гідрохлорид: 12
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи «сл 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 3,4-дигідро-6б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(амінофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід. Точка плавлення: 279 б -2802С. ка ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 9,80 (в, ІН, МН"); 9,50 (з, ІН, МН"); 8,73 (в, ІН, МНСО); 8,18 (т, 2Н, -л 20 тіофен); 7,60 (в, 1Н, ОН);); 7,59 (т, 4Н, РН); 7,36 (т, 1Н, тіофен); 2,60 - 1,57 (т. 16Н, ТгоіохФ);
ІЧ: Мон: 32З3бсм"!, Мо-о(амід): 1683см"!; Мо-м(амідін): 1577см7. і3е) Приклад 13:
ММ-(4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіо фенкарбоксімідамід гідрохлорид: 13 22 13.1). 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-К4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол:
Ге! У колбу на 1О00О0мл з розчином 2,5г (1Оммолів) ТгоїохФ у 2бмл ТГФ вносять 1,62г (1Оммолів) 1,1-карбоніл-дімідазолу. Після години перемішування при кімнатній температурі по краплях додають розчин де 1-(4-нітрофеніл)піперазину в їмл ДМФ. Перемішування продовжують протягом 15 годин, реакційне середовище концентрують під вакуумом. Залишок після випаровування розчиняють у 5ХОмл дихлорметану і промивають 60 послідовно тричі водою (З3х25мл) та 25мл ропи. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при пониженому тиску. Отриману олію осаджують з ЗОмл (95/5) суміші етилацетат/метанол, тверду частину відфільтровують і промивають 2 х 20мл етилацетату. Отримують блідо-жовтий порошок з виходом 7995. Температура плавлення: 199 - 20070.
ЯМР'Н (100 Н2, СОСІ», 6): 7,45 (т, 4Н, РИ); 4,41 - 3,35 (т 8Н, піперазин); 2,95 - 1,25 (т, 16Н, ТгоЇохФ); бо 13.2). 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метил/|-бензамід на 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-((4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б6-ол. Продукт реакції чистять на колонці з силікагелем (елюант: дихлорметан/метанол : 9/1). Чисті фракції збирають з метою отримання після випаровування розчинника під вакуумом коричневої олії з виходом 66905.
ЯМР'Н пооМмнНа, СОС», 6): 6,70 (т, 4Н, РИ); 4,15 - 2,97 (т, 8Н, піперазин); 2,80 - 0,90 (т, 16Н, ТгоЇохФ); 13.3)
ММ-(4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіо 70 фенкарбоксімідамід гідрохлорид: 13
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-6б-ол. Реакція, однак, протікає повільніше і потребує 15 годин нагрівання. Отриману після екстрагування основу чистять на 75 колонці з силікагелем (елюант: петролейний ефір (точка кипіння 40 - 70"Суетилацетат: 3/7). Чисті фракції концентрують під вакуумом і залишок після випаровування перетворюють на сіль в присутності молярного розчину НСІ у безводному діетиловому ефірі. Отримують жовтий порошок з виходом 4095. Точка плавлення: 210 -21176.
ЯМР "Н (400МН2, МО аб, 5): 11,50 (5, ІН, МН); 9,79 (в, ІН, МН); 8,69 (з, ІН, МНУ); 8,19 (т, 2Н, тіофен); 7,38 (т,1Н, тіофен); 7,20 (т, 4Н, РИ); 4,58 (широке 5, 1Н, ОН); 4,11 (т, 2Н, піперазин); 3,61 (т, 2Н, піперазин); 3,19 (т, 4Н, піперазин); 2,62 - 1,55 (т. 16Н, ТгоЇохФб);
ІЧ: Мон: З3410см7, Мо-о(амід): 1642см"!; Мо-м(амідін): 1613см".
Приклад 14: М-14-І4-(5 метокси-1Н-індол-3-іл)уметилкарбоніл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід: 14 с 14.1). 1-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)уметилкарбоніл)|-4-(4-нітрофеніл) піперазин: Ге)
У колбу на 100мл з розчином 2,05г (1Оммолів) 5-метоксиіндол-3-оцтової кислоти в їОмл ТГФ додають 1,62г (1Оммолів) 1,1" карбоніл-дімідазолу. Після перемішування протягом години при кімнатній температурі по краплях додають розчин 1-(4-нітрофеніл)піперазину в їОмл ДМФ. Перемішування продовжують протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрують під вакуумом і залишок після випаровування осаджують з 5О0мл суміші б» етилацетат/вода (1/1). Після фільтрації залишок по черзі промивають 5Омл води, 5ХОмл етилацетату та 5Омл - дихлорметану. Після висушування під вакуумом отримують жовтий порошок з виходом 9195. Точка плавлення: 239 - 2402С. сч
ЯМР "Н (100МН2, ОМ0О ав, 5): 10,90 (т, 1Н, МН); 7,63 (т, 4Н, РИ-МО»); 7,40 - 7,15 (т, ЗН, індол); 6,87. «О (ад, 1Н індол, Уорто т 8,7НЯ, Омета - 2,8НІ); 3,90 (в, 2Н, СНо-СО); 3,88 (в, ЗН, ОСН»); 3,79 (т, 4Н, піперазин);
Зо З,50 (т, 4Н, піперазин); що 14.23. 1-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)уметилкарбоніл)|-4-(4-амінофеніл)піперазин:
У колбі Парра на 250мл розчиняють у ЗОомл ДМСО в присутності 1095 Ра/С 1г (2,5Зммолі) проміжного продукту 14.1 Суміш перемішують при 20 РБІ водню при 257С протягом 7 годин. Після фільтрування на целіті « фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок після випаровування розводять у 5Омл етилацетату і тричі -о 70 промивають 50мл води. Потім органічну фазу екстрагують 2 х 25мл молярного розчину соляної кислоти. Після с промивання кислого розчину 2 х 25 етилацетату, його залужують за допомогою карбонату натрію у сухому :з» вигляді. Коли продукт повторно екстрагують з використанням 2 х 50 етилацетату, органічний розчин висушують над сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випарюють під вакуумом. Залишок чистять на колонці з силікагелем (елюант : дихлорметан/метанол : 98/2). Чисті фракції збирають і після випаровування розчинника сл 395 при пониженому тиску отримують 0,39г блідо-жовтого порошку з виходом 4695. Точка плавлення: 119 - 12076.
ЯМР "Н (100МНа, СОСІ», 5): 8,32 (5, 1Н індолове МН); 7,27 - 6,80 (т, 4Н, індол); 6,69 (т, 4Н, РИ-МН»); 3,82 (2) (8, ЗН, ОСН»); 3,80 (в, 2Н, СНЬ-СО); 3,80 (т, 2Н, піперазин); 3,62 (т, 2Н, піперазин); 3,48 (5, 2Н, МН»); 2,90 (т,
Ге 4Н, піперазин); 20 14.33. М-4-І4-((5 метокси-1Н-індол-З-іл)уметилкарбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід: 14 - Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи
Ге) 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 1-К5-метокси-1Н-індол-3З-іл)уметилкарбоніл/|-4-(4-амінофеніл)піперазин. Очікуваний продукт виділяють у вигляді вільної основи з виходом 2095 (блідо-жовтий порошок). Точка плавлення: 221 - 22276.
ЯМР НН (400МН2, ОмМ5О аб, 5): 10,78 (8, 1Н, індолове МН); 7,72 (т, 1Н, тіофен); 7,59 (т, 1Н, тіофен); 7,22 (а, 1Н, індол, 9) - 8,7Н2); 7,19 (т, 1Н, тіофен ); 7,09 (т, 2Н, індол); 6,82 (т, 4Н, РИ); 6,72 (т, 1Н, іФ) індол); 6,35 (в, 2Н, МН»); 3,80 (в, 2Н,СН»); 3,73 (8,3Н, СН»); 3,62 (т, 4Н, піперазин ); 2,95 (т, 4Н, піперазин); їмо) ІЧ: Мон: З414см7, Мо-о(амід): 1628см"; Мо-м(амідін): 1590см7.
Приклад 15: 60 0 М-І4-І4-К3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2-пропеніл)-1-піперазиніл|-фенілі|-2-тіофенкарб оксімідамід фумарат: 15 15.1). 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-13-І4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-3-оксо-2-пропеніл)-фенол:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 11.1, замінюючи сирінгінову (зугіпдіс) кислоту на 3,5-ді-терт-бутил-гідроксикоричну кислоту. Отримують олію з виходом 60965. 65 ЯМР "Н (100МНа, СОСІЗз, 8): 7,71 (д, ІН, С-СН, У - 15,0Н2); 7,51 (т, 4Н РИ-МО»); 7,38 (5, 2Н, РІ); 6,69 (4, 1Н, НОС-С, у - 15,0Н72); 5,50 (8, 1Н, ОН); 3,88 (т, 4Н, піперазин); 3,53 (т, 4Н, піперазин); 1,47 (в, 18Н, 2х ІВи).
15.23. 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-13-І4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-3-оксо-2-пропеніл)-фенол:
У колбі на 5Омл з холодильником розчиняють 0,5г (1ммоль) проміжного продукту 15.1 у 5мл концентрованої соляної кислоти і бмл абсолютного етанолу. Суміш охолоджують до 0"С і кількома порціями додають 1,69г (Т5ммолі) хлориду (дигідрату) олова. Після цього реакційну суміш нагрівають в умовах зрошення протягом 30 хвилин. Потім розчинники випаровують під вакуумом, залишок розчиняють у 15мл води, нейтралізують 2М содою і розводять 20мл дихлорметану. Осад, що отримують, фільтрують на целіті, і фільтрат відкидають. Органічну фазу висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при пониженому тиску для отримання 0,Зг (6790) жовтої олії.
ЯМР "Н (100МНа, СОСІз, 5): 7,66 (д, 1Н, С-СН, у - 15,0Н2); 7,37 (в, 2Н, РМ); 6,75 (т, 4Н, РА-МН»); 6,30 (4, 1Н, НОС-С, у - 15,0Н72); 5,46 (5, 1Н, ОН); 3,80 (т, 4Н, піперазин); 3,06 (т, 4Н, піперазин); 1,46 (в, 18Н, 2х ІВи). 15.3)
ІМ-І4-І4-(Х3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-феніл|-1-оксо-2-пропеніл)-1-піперазинілі|-фенілі|-2-тіофенкар боксімідамід фумарат: 15
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-(3-І4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-3-оксо-2-пропеніл)-фенол.
Продукт реакції перетворюють на сіль у присутності еквімолярної кількості фумарової кислоти в етанолі в умовах зрошення. Сполуку 15 отримують у вигляді жовтого порошку з виходом 2295. Точка плавлення: 170,5 - 17876.
ЯМР "Н (400МН2:, ОМ ав, 5): 7,77 (в, 1Н, тіофен ); 7,67 (а, 1Н, тіофен, У - 5,0Н2); 7,48 (4, МН,
САСН, у - 15,0Н2); 7,39 (в, 2Н, РІ); 7,34 (широке 5, 1Н, ОН); 7,13 (ф 1Н, тіофен, У - 4,0Н2); 7,05 (а, 1Н,
НОС-С, у) - 15,0Н2); 6,92 (т, 4Н, РИ-М); 6,60 (в, 2Н, СНАСН фумарат); 3,78 (т, 4Н, піперазин); 3,13 (т, 4Н, піперазин); 1,41 (в, 18Н, 2х ІВи). се 29 ІЧ: Мон: 3619см7, З3300см"; Мо-о(амід): 1640см7; Мо-с 1600см"!; Мо-м(амідін): 157Осм7. о
Приклад 16: 3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідрокси-М-(3-|(2-тієнил-(іміно)уметил)аміно|феніл|метил)-бензамід гідрохлорид: 16 16.1). 3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідрокси-М-((З-нітрофеніл)метил)-бензамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що і для проміжного продукту 2.1, замінюючи б» д-нітробензиламін гідрохлорид на 3- нітробензиламін гідрохлорид. Отримують білий порошок з виходом 6395. «-
Точка плавлення: 210 - 21176.
ЯМР "Н (100МН2, ОМ5О, 5): 9,12 (т, 1Н, МН); 8,25 (т, 2Н, РИ-МО»); 7,80 ((т, 4Н, РА-МО»-РИ-ОН); 7,60 с (широке в, 1Н, ОН); 4,68 (а, 2Н, СН», У - 6,0Н2); 1,55 (в, 18Н, 2х ІВи). (Се) 16.2). 3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідрокси-М-((3-амінофеніл)метил|-бензамід:
У колбі Парра на 25О0мл в 4Ббмл суміші абсолютний етанол/ТГФ (1/2) розчиняють 2,40г (6,2ммолі) о 3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідрокси-М-((З-нітрофеніл)метил|-бензаміду в присутності 1095 Ра/С. Суміш перемішують при 20 РБІ водню при З0"С протягом З годин. Після фільтрування на целіті фільтрат концентрують до сухого стану і залишок чистять на колонці з силікагелем (елюант: гептан/етилацетат : 60/40). Чисті фракції « дю збирають і концентрують при зниженому тиску для отримання 0,94г (4595) білого порошку. Точка плавлення: 171 з - 17276. с ЯМР "Н (100МНа, СОС», 5): 7,20 (т, 2Н, РІ-МН»); 6,70 (т, 4Н, РА-МНоя-РИ-ОН ); 6,34 (т, 1Н, МН); 5,55 (в, з 1Н, ОН); 4,56 (а, 2Н, СН» у - 6,0Н2); 3,70 (широке 5, 2Н, МН»);1,49 (в, 18Н, 2х ІВи). 16.3). 3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідрокси-М-(3-((2-тієнил-(іміно)метил)-аміно|феніл|метил)-бензамід гідрохлорид: 16 сл Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на
Ме, 3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідрокси-М-(З-амінофеніл)метилі|-бензамід. Після перетворення на сіль молярним
Ге розчином НСІЇ в суміші ацетон/безводний метанол отримують блідо-жовтий порошок з виходом 5095. Точка 5р плавлення: 226-226. - ЯМР "Н (400МН2, ОМ8О аб, 8 5): 11,71 (в, 1Н, МН); 9,93 (в, 1Н, МН У); 9,10 (в, ІН, СОМН); 9,00 (в, 1ТН, МН); (Че) 8,18 (т, 2Н, тіофен ); 7,70 (в, 2Н, РИ); 7,42 (т, 6Н, тіофен, РА-МН, ОН); 4,50 (а, 2Н, СНО-МНСО, У - 5,4Н2); 1,40 (5, 18Н, 2х ІВи).
ІЧ: Мон: 3420см"!; Мс-о(амід): 1639см"; Мсе-м(амідін): 1578см7.
Приклад 17:
ІМ-(3,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-44-(2-тІєнил-(іміно)метил)аміно|феніл)метил)-гідрохлорид
ІФ) сечовини : 17 іме) 17.1) 4-аміно-2,6-біс-(1,1-диметилетил)-фенол:
У колбі Парра на 250мл у боОмл суміші етанолу та дихлорметану (2/1) в присутності каталітичної кількості 6о 1095 Ра/С розчиняли 3,6бг (14ммолі) 4-нітро-2,6-біс-(1,1-диметилетил)-фенолу (). Огд. Спет. (1968), 33 (1), 223 - 226). Суміш перемішують протягом 2 годин при 207"С та при 20 РБІ водню. Після фільтрування на целіті фільтрат концентрують до сухого стану при зниженому тиску. Отримують червоно-коричневий порошок, який суспендують у гептані (ЗОмл), фільтрують та промивають таким же об'ємом гептану. Очікуваний продукт отримують у вигляді оранжево-рожевого порошку з виходом 5095 (1,56г). Точка плавлення: 123 - 12476. 65 ЯМР Н (1ооМНна, СОСІ», 5): 6,60 (в, 2Н, РІ); 4,65 (широке в, 1Н, ОН); 3,15 (широке 5, 2Н, МН»); 1,42 (в, 18Н, 2х ІВи).
17.2) хлорид 4-нітрофенілоцтової кислоти
З,75мл (7,5ммолі) 2М розчину оксаліл хлориду у дихлорметані додають при 20"7С до розчину 0,9г (бБммолів) 4-нітрофенілоцтової кислоти в суміші, що складалася з 1Омл дихлорметану та 0,5мл ДМФ. Після перемішування протягом ЗО хвилин розчин концентрують під вакуумом. Отриману олію жовтого кольору використовують в наступній стадії без додаткової очистки. 17.3) 4-нітробензилізоціанат:
Хлорид 4-нітрофенілоцтоїівої кислоти в розчині сухого ацетону (7,5мл ) повільно додають до водного розчину 0,75г (11,5ммолів) азиду натрію і охолоджують до 0"С. Перемішування середовища продовжують при 0-5ухого /о ацетону (7,5мл) повільно додають до водного розчину 0,75г (11,5ммолів) азиду натрію і охолоджують до 0"С.
Перемішування середовища продовжують при 0 - 5"С протягом 1 години після завершення додавання. Потім реакційну суміш розводять ЗОмл хлороформу, декантують, і органічну фазу промивають водою (20Омл), а потім насиченим розчином хлориду натрію (2О0мл). Після висушування над сульфатом натрію органічний розчин фільтрують і частково концентрують («2Омл) під вакуумом.
Цей розчин ацилазиду в хлороформі потім нагрівають в умовах зрошення протягом години. Ізоціанат, що отримують, використовують безпосередньо в розчині у наступній фазі. 17.43. М-ІЗ,5,-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-К4-нітрофеніл)метилі|сечовина: 1,1г. (бБммолів) 4-аміно-2,6-біс-(1,1-диметилетил)-фенолу додають однією порцією до розчину ізоціанату (проміжний продукт 17,3) (теоретично, 5ммолів) в 20мл хлороформу. Після перемішування протягом 2 годин при 20" осад, який з'явився, відфільтровують і промивають хлороформом (2 х 20мл). Отримують жовтий порошок з виходом 7295. Точка плавлення: 240 - 24176.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 8,60 (5, 1Н, МН-РНМ); 8,01 (т, 4Н, РИ-МО»); 7,30 (в, 2Н, РІ-ОН); 6,77 (т, 1Н, МН-СН»); 6,71 (в, 1Н, ОН); 4,52 (а, 2Н, СН», У - 5,5Н2); 1,49 (в, 18Н, 2х ІВи). 17.53. М-К4-амінофеніл)метилід|-М'-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|сечовина: Ге
В автоклаві на 10О0мл в суміші етанолу та етилацетату (2/1) в присутності 1095 Ра/С розчиняють 0,55г (5) (1,3вммолі) М-ІЗ,5-біс-(диметилетил)-4-гидроксифенілІ-М'-К4-нітрофеніл)метил|-сечовини. Після гідрогенізації протягом 1,5 годин при 207"С при 20 РБІ суміш фільтрують на целіті, фільтрат концентрують під вакуумом.
Залишок після випаровування розводять 20мл діетилового ефіру, очікуванний продукт кристалізується спонтанно. Кристали відфільтровують і промивають 20мл діетилового ефіру. Отримують білий порошок з Ф) виходом 6095 (0,31г). Точка плавлення: 194 - 19576. -
ЯМР "Н (100МН2, СОС», 5): 7,08 (в, 2Н, РІ-ОН ); 6,87 (т, 4Н, РІ-МН»); 6,15 (з, 1Н, МН-РИ); 5,14 (в, 1Н,
ОН); 4,89 (т, 1Н, МН-СН»); 4,41 (а, 2Н, СН», У - 5,5Н2); 3,65, (широке в, 2Н, МН»); 1,40 (в, 18Н, 2х ІВи). с 17.6) «со
І-ІЗ,5,-біс-(1,1,-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М'-44-(2-тієнил-(іміно-метил)аміно|феніл)метил)-гідрохлорид
Зо сечовини 17 о
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на
М-К4-амінофеніл)метил/)-М'-(З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовину. Після перетворення на сіль « молярним розчином НСІ в безводному діетиловому ефірі отримують білий порошок з виходом 45905. Точка плавлення: 236 - 2372С. З с ЯМР Н (400МНІ, ОМ5О аб, 5): 11,42 (широке в, 1Н, МН"); 9,77 (широке 5, 1Н, МН"); 8,92 (широке в, 1Н, :з» МН"); 8,54 (в, ІН, МН-РМИ): 8,11 (т, 2Н, тіофен ); 7,41 (т, БН, РИА-М, тіофен); 7,19 (в, 2Н, РН); 6,70 (т, 1Н, МН-СН,,); 6,60 (в, 1Н, ОН); 4,35 (д, 2Н, СН», у 5 5,5Н2); 1,34 (в, 18Н, 2х ІВи).
ІЧ: Мон: Зб24см7; Мо-о(сечовина): 1644см"!; Мо-м(амідін): 1569см7. «сл Приклад 18:
ІМ-І5-К3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-2-пропеніл)-аміно)|-2-гідроксифеніл|-2-тіофенкарбок
Ме. сімідамід гідрохлорид: 18 ко 18.1). 3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М-(4-гідрокси-3-нітрофеніл)-2-пропенамід:
У колбу на 5Омл з 1Омл ТГФ вносять 1,78г (6б,4ммолі) 3,5-ді-терт-бутил-4-гідроксикоричної кислоти, 0,99г - (б, 4ммолі) 4-аміно-2-нітрофенолу, попередньо розведеного в 1мл ДМФ, 0,86г (6б,4ммолі) гідроксибензотріазолу і (Че) 1,32г (6б,4ммолі) дициклогексилкарбодіїміду. Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин при кімнатній температурі, осад, що з'являється, фільтрують і промивають етилацетатом. Після концентрування розчину при пониженому тиску залишок промивають 20мл етилацетату, і нерозчинену частину фільтрують знов. Фільтрат промивають 20мл насиченого розчину карбонату натрію, потім 20мл води і 20мл насиченого розчину хлориду натрію. Після висушування над сульфатом натрію, органічну фазу фільтрують і концентрують до сухого стану
Ф) при пониженому тиску. Залишок очищають на колонці з силікагелем (елюант: гептан/етилацетат: 8/2). Чисті ко фракції збирають і концентрують під вакуумом для отримання 1,95г (4795) очікуваної сполуки у вигляді жовто-оранжевого порошку. Точка плавлення: 231 - 23276. во ЯМР "Н (100МНа, СОС», 5): 10,45 (в, 1Н, МН); 8,45 (д, 1Н, РА-МО» . - 1,7Н2); 7,98 (да, 1Н, РИ-МО», У - 1,7Н2 і 9 - 6,8Нл); 7,78 (а, 1Н, -СНАСН-, у) - 10,5 Н?з); 7,75 (в, 1Н, ОН); 7,40 (в, 2Н, РИ-ОН): 7,20 (й, 1Н, РИ-МО»); 6,48 (д, ІН, -СН-СНУ); 5,51 (8, 1Н, ОН); 1,50 (в, 18Н, 2х ІВи). 18.2). 3-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М-(4-гідрокси-3-амінофеніл)-2-пропенамід:
У колбу на 100мл з холодильником в 20О0мл етилацетату розчиняють 0,9г (2,18ммолі) 65 3-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М-(4-гідрокси-3-нітрофеніл)-2-пропенаміду і додають 2,46г (10,9ммолі) хлориду (дигідрату) олова і суміш нагрівають протягом З годин при 70"С. Після повернення до кімнатної температури реакційну суміш виливають на розчин бікарбонату натрію (0,1М), який перемішують, отримується осад, який видаляють фільтруванням на целіті. Фільтрат декантують і водну фазу екстрагують 20мл етилацетату. Органічні фази збирають разом і промивають 20мл води, потім 20мл насиченого розчину хлориду натрію. Після висушування над сульфатом натрію і фільтрування органічний розчин концентрують до сухого стану під частковим вакуумом. Залишок після випарювання суспендують у суміші гептан/етилацетат (1/1) і фільтрують для одержання жовтуватого порошку з виходом 5395. Продукт використовують як він є в наступній стадії. 18.3) 70 ІМ-І5-К3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-2-пропеніл)-аміно)|-2-гідроксифеніл|-2-тіофенкарбок сімідамід гідрохлорид: 18
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи (3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 3-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М-(4-гідрокси-3-амінофеніл)-2-пропенамід. Вільну основу /5 чистять на колонці з силікагелем (елюант: гептан/етилацетат: 35/65). Чисті фракції збирають і концентрують при пониженому тиску. Залишок після випарювання розводять в 1Омл ацетону і перетворюють на сіль молярним розчином НС! в безводному ефірі, як описано раніше. Отримують О0,35г (6295) жовтого порошку. Точка плавлення: 199 - 20070.
ЯМР "Н (400МН2, МО аб, 5): 11,11 (в, ІН, МН"); 10,29 (в, ІН, МН); 10,17 (в, 1Н, МН"); 9,71 (в, 1Н, СОМН); 8,61 (широке 5, 1Н, ОН); 8,14 (т, 2Н, тіофен ); 7,79 (в, 1ТН, РИ-М); 7,53 (т, 1Н, РА-М); 7,48 (й, 1Н, -СНАСН-, 9) - 14,7Н2); 7,37 (т, 4п, РАА-ВиОНнНяРА-М); 7,05 (т, 1Н, тіофен ); 6,68 (й, 1Н, -СН-СНУ); 1,41 (в, 18Н, 2х ІВи).
ІЧ: Мон: Зб24см7, З3415см7, Мо-о(амід): 1656см"; Мо-с: 1616см7 Мо-м(амідін): 1587см"!
Приклад 19: сем
М-ІЗ-К3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-2-пропеніл)-аміно)|-4-гідроксифеніл|-2-тіофенкарбок о сімідамід гідрохлорид: 19 19.1). 3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М-(2-гідрокси-5-нітрофеніл)-2-пропенамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 18.1, замінюючи 4-аміно-2-нітрофенол на 2-аміно-4-нітрофенол. Отримують світло-жовтий порошок з виходом 2595. Точка Ф» плавлення: 256 - 25770. «-
ЯМР 'Н (400МНІ, ОМ5О, 5): 11,79 (широке з, 1Н, ОН); 9,59 (в, 1Н, МН); 9,21 (широке в, 1Н, РИ-МО»); 7,90 (ай з поганим розрішенням, 1Н, РА-МО», 9) - 8,1Н2); 7,52 (й, ІН, -СНАСН, У - 15,5Н7); 7,47 (в, 1Н, ОН); 7,42 (в, с 2Н, РІ-ОН); 7,15 (а, 1Н, -СНАСН.); 7,04 (д, 1Н, РИ-МО»), 1,42 (в, 18Н, 2х ІВи). Ге 19.2). 3-((3,5-біс-(1,1 -диметилетил)-4-гідроксифеніл|-К-(2-гідрокси-5-амінофеніл)-2-пропенамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 18.2, замінюючи юю 3-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М-(4-гідрокси-3-нітрофеніл)-2-пропенамід на 3-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М-(2-гідрокси-5-нітрофеніл)-2-пропенамід.
Отримують жовтий порошок з виходом 7495. Продукт використовують у наступній стадії без додаткової « очистки. 19.3) в с ІМ-І5-К3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-2-пропеніл)-аміно)|-2-гідроксифеніл|-2-тіофенкарбок "з сімідамід гідрохлорид: 19 " Використовують то й же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 3-І(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М-(2-гідрокси-5-амінофеніл)-2-пропенамід. Після перетворення о на сіль за допомогою молярного розчину НСІ в безводному діетиловому ефірі, отримують жовтий порошок з
Ге») виходом 5495. Точка плавлення: 256 - 25776.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,32 (в, 1Н, МН); 10,67 (в, ІН, МНУ); 9,69 (з, 1Н, МН"); 9,55 (в, ІН, СОМН); о 8,70 (широке 5, 1Н, ОН); 8,19 (т, 2Н, тіофен); 7,48 (а, 1Н, -СНАСН-, у - 15,5Н7); 7,40 (в, 2Н, РІ- ІВи); 7,37 (т, - 70 2Н, РІА-М); 7,34 (8,1Н, ОН); 7,13 (а, 1Н, -СНА-СН-); 7,10 (т, 1Н, РИ-М); 6,99 (т, 1Н, тіофен); 1,41 (в, 18Н, 2х ІВи). с ІЧ: Мон: 3623см7", 3410см7!, Мо-о(амід): 1652см7; Мо-с: 1616см7 Мо-м(амідін): 1587см".
Приклад 20: М-(4-І(4-ІЗ,4,5-тригідроксибензоїлі|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 20 20.1). 5-14-(4-нітрофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-бензол-1,2,3-тріол. 5 Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 8.1, замінюючи 4-нітрофенетиламін на 1-(4-нітрофеніл)піперазин. Отримують жовтий порошок, який ще містить сліди домішок, з
ГФ) виходом 43905. ка ЯМР 'Н (1ООМНнІ, ОМ5О, 5): 9,17 (широке в, 2Н, 2х -ОН); 8,55 (широке 5, 1Н, -ОН); 7,57 (т, 4Н, РИ-МО»); 6,40 (в, 2Н, РИ ОН); 3,59 (погане розрішення т, 8Н, піперазин). во 20.2). 5-Ц4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|карбоніл)-бензол-1,2,3-тріол.
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метилі|-бензамід на 5-Ц4-(4-нітрофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-бензол-1,2,3-тріол. Одержують бежевий порошок з виходом 61965.
Продукт безпосередньо використовують у наступній стадії без додаткової очистки. 65 ЯМР'Н (1оОМНна, ОмМ50о аб, 5): 9,12 (широке в, 2Н, 2х -ОН); 8,55 (широке в, 1Н, -ОН); 6,61 (т, 4Н, РА-МН»); 6,34 (в, 2Н, РИ ОН); 3,59 (т, АН, піперазин); 2,89 (т, 4Н, піперазин).
20.3). М-14-І4-ІЗ,4,5-тригідроксибензоїл|-1-піперазинілІфеніл)-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 20
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 5-14-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІікарбоніл)-бензол-1,2,3-тріол. Після обробки молярним розчином НСІ у безводному діетиловому ефірі отримують порошок каштанового кольору з виходом 2595. Точка плавлення: 198 - 20576.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,38 (в, 1Н, МН У); 9,75 (в, ІН, МН); 9,00 (широке в, "1Н, ОН); 8,75 (в, 1Н,
МН; 8,15 (т, 2Н, тіофен); 7,39 (т, 1Н, тіофен); 7,22 (т, 4Н, РИ-М); 6,40 (з, 2Н, РІ); 5,11 (широке в, 2Н, 70 2ХхХОН); 3,65 (т, АН, піперазин); 3,29 (т, 4Н, піперазин).
ІЧ: Мон: 3399см7, Мо-о(амід): 1696см"; Мо-м(амідін): 1588см"
Приклад 21:
І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/д-М'-4-(2-тієнил(іміно)уметил)аміно|феніл)карбоніламіно)-сечовин а гідрохлорид: 21 21.1). М-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-К4-нітрофеніл)-карбоніламіно|-сечовина: 0,22г (0,7Зммолі) трифозгену розчиняють при 20"С в колбі на 5Омл з трьома гирлами і додатковою лійкою в атмосфері аргону. Через годину до цієї суміші по краплях додають розчин 0,44г (0,7Зммолі) 4-аміно-2,6-біс-(1,1-диметилетил)-фенолу (проміжний продукт 17.1) та 0,Звмл (2,2ммолі) діізопропілетиламіну в 7мл безводного дихлорметану. Через 5 хвилин по закінченні цього додавання однією порцією додають розчин 0,З6г (2ммолі) 4-нітробензоіл-гідразиду і 0,Звмл (2,2ммолі) діізопропілетиламіну в 4Амл безводного ДМФ. Після перемішування протягом 4 годин при 20"С реакційну суміш концентрують до сухого стану при пониженому тиску.
Залишок від випарювання розводять у 40мл етилацетату, органічну фазу промивають по черзі тричі 20мл води і 20мл насиченого розчину хлориду натрію. Після висушування над сульфатом натрію органічний розчин фільтрують, і фільтрат концентрують до сухого стану при пониженому тиску. Залишок, що отримали, ЄМ суспендують у гептані, перемішують і фільтрують для отримання жовтого порошку з виходом 8695. Точка ге) плавлення: 163 - 16470.
ЯМР "Н (100МН2, ОМ5О аб, 5): 10,65 (широке 5, 1Н, МН амід); 8,72 (в, 1Н, МН-РМ); 8,38 (т, 4Н, РИ-МО»); 8,20 (в, ІН, СО-МН-МН); 7,36 (в, 2Н, РІА-ОН); 6,78 (8, ІН, ОН); 1,50 (в, 18Н, 2 х ІВи). 21.2) М-К4-амінофеніл)-карбоніламіно|)|-М'-(3З,5-біс-(1,1 -диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовина: о
У колбі Парра на 250мл розчиняють 0,72г (1,6в8ммолі) --
ІМ-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-М'-(4-нітрофеніл)-карбоніламіно|Ї-сечовини в ЗОмл абсолютного етанолу в присутності 1095 Ра/С. Суміш перемішують при 20 РБІ водню при З0"С протягом двох годин. Після с фільтрування на целіті фільтрат концентрують під вакуумом. Залишок після випарювання суспендують в Ге) діетиловому ефірі (20мл), перемішують і фільтрують для отримання блідо-жовтого порошку з виходом 7595.
Зо Точка плавлення: 245 - 2462С. юю
ЯМР "Н (100МН2, ОМ5О аб, 5): 9,84 (широке в, 1Н, МН амід); 8,56 (з, 1ТН, МН-РНИ); 7,85 (т, 2Н, РА-МН»); 7,74 (85, /ЯН, СО-МН-МН); 7,38 (в, 2Н, РИ-ОН); 6,78 (в, 1Н, ОН); 6,60 (т, 2Н, РІ-МН»); 5,80 (широке з, 2Н, МН»); 1,50 (в, 18Н, 2 х ІВи). « 20 21.3) -в
І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілі|-М'-34-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|фенілікарбоніламіно)-сечовин с а гідрохлорид: 21 :з» Використовують то й же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на 415 М-К4-амінофеніл)-карбоніламіно)-М'-(З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовину. Вільну основу сл чистять на колонці з силікагелем (елюант: гептан/етилацетат: 1/1). Чисті фракції збирають і концентрують під зниженим тиском. Залишок після випарювання розводять в 15мл ацетону і перетворюють на сіль молярним (о) розчином НСІ у безводному діетиловому ефірі, як описано раніше. Отримують 0,40г (5895) жовтого порошку.
ГФ Точка плавлення: 254 - 25576.
ЯМР 'Н (400МНІ, ОМ5О, 5): 11,68 (широке 5, 1Н, МН"); 10,32 (8, 1Н, МН амід); 9,94 (широке 5, 1Н, МН"); - 9,13 (широке в,1Н, МН") 8,68 (в, 1Н, МН-СО); 8,18 (т, 2Н, тіофен); 8,07 (т, ЗН, СО-МН-МН ж РІ-МН); 7,58 (т, (Че) 2Н, РА-МН); 7,39 (т, 1Н, тіофен); 7,22 (широке в, 2Н, РИ-ОН); 6,60 (5, 1Н, ОН); 1,36 (в, 18Н, 2 х ІВи).
ІЧ: Мон: 3627см"!; Мо-о(амід), Мс-о(сечовина): 1654см"!, 1602см"!; Мо-м(амідін): 1559см"
Приклад 22:
М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-44-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніл)метил)-тіосечовина о гідрохлорид: 22 22.1). М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілІ-М'-К4-нітрофеніл)метил/і-тіосечовина: їмо) Сполуку 22.1 отримують дією реактива І амезвоп на проміжний продукт 17.4 згідно з експериментальним протоколом, описаним в літературі (У. Мед. Спет. (1995), 38 (18), 3558-3565). Одержують світло - жовтий 60 порошок з виходом 80"С. Точка плавлення: 218 - 22076.
ЯМР "Н (100МНае, СОСІз, 5): 7,85 (т, 4Н, РИ-МО»); 7,70 (в, ІН, МН- РІ); 7,05 (в, 2Н, РА-ОН); 6,21 (т, 1Н, МН-СН»); 5,40 ( 5, ІН, ОН); 5,00 (а, 2Н, СН», У - 6,5Н2); 1 ,41 (в, 18Н, 2х ІВи).). 22.2). М-(4-амінофеніл)метил|)-М'-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-тіосечовина:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 18.2, замінюючи бо /3-І(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|- М-(4-гідрокси-З-нітрофеніл)-2-пропенамід проміжним продуктом
22.1. Отримують бежевий порошок з виходом 7095. Точка плавлення: 167 - 1692С,
ЯМР "Н (100МНа, СОСІ», 5): 7,48 (широке зв, 1Н, МН- РИ); 6,95 (з, 2Н, РІ-ОН); 6,81 (т, 4Н, РИ-МН»); 5,98 (т, 1Н, МН-СН»); 5,28 ( в, 1Н, ОН); 4,69 (а, 2Н, СН», У - 5,5Н2); 3,62 (широке в, 2Н, МН»); 1,40 (в, 18Н, 2 х ІВи). 22.3)
І-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл/|-М'-44-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніл)метил)-тіосечовина гідрохлорид: 22
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукта 17,3, замінюючи
М-К4-амінофеніл)метил|д-М'-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-нечовину проміжним продуктом 22.2. 70 Отримують блідий жовтий порошок з виходом 1595. Точка плавлення: 203 - 20576.
ЯМР Н (4Д00МНІ, МО, аб, 5): 11,52 (широке в, 1Н, МН"); 9,86 (широке 5, ІН, МН"); 8,98 (широке в, 1Н,
МН); 8,39 (в, 1Н, МН-РИ); 8,16 (т, 2Н, тіофен); 7,46 (т, 6Н, РЕ-М, тіофен, МН-СН»); 7,18 (в, 2Н, РИ); 6,92 (в, 1Н, ОН); 4,80 (широке 5, 2Н, СН»); 1,35(8, 18Н, 2 х Ви).
ІЧ: Мон: 3630см", Мо-о(сечовина): 1649см"!; Мо-м(амідін): 1600см" 12 Приклад 23:
ІМ-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілд|-М'-52-4-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніліетил)-сечовина гідрохлорид: 23 23.1). М-І3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|)-М'-(2-(4-нітрофеніл)етил|-сечовина:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 21.1, замінюючи 4-нітробензоіл-гідразид на 4-нітрофенетиламін. Отримують бежевий порошок з виходом 8095. Точка плавлення: 185 - 18776.
ЯМР "Н (100МНа2, СОСІ», 5): 7,75 (т, 4Н, РИ-МО»); 7,00 (в, 2Н, РІ-ОН); 6,05 (в, 1Н, ОН); 5,18 (в, 1Н, МН); 4,68 (т, ІН, МН-СН»); 3,50 (т, 2Н, МН-СН»); 2,92 (т, 2Н, СН»); 1,40 (в, 18Н, 2 х ІВи). сч 23.2). М-(2-(4-амінофеніл)етил/|-М'-І(З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-сечовина:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 21.2, замінюючи (о)
М-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-К4-нітрофеніл)карбоніламіно|-сечовину на проміжний продукт 23.1. Отримують білий порошок з виходом 5695. Точка плавлення: 192 - 19476.
ЯМР "Н (100МНа2, МО аб, 5): 8,25 (широке в, 1Н, РА-МН-СО); 7,22 (в, 2Н, РА-ОН); 6,79 (т, 4Н, РІ-МН»); Ф зо 6,65 (8, 1Н, ОН); 5,92 (т, 2Н, СН»); 4,98 (широке в, 2Н, -МН»); 3,91 (т, 2Н, МН-СН»); 2,65 (т, 2Н, СН») 1,48 (в, 18Н, 2 х Ви). - 23.3) с
ІМ-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифенілд|-М'-52-4-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніліетил)-сечовина гідрохлорид: 23 ісе)
Використовують то й же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 1, замінюючи ю 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на проміжний продукт 23.2. Вільну основу чистять на колонці з силікагелем (елюант: гептан/(етилацетат 1/1). Чисті фракції збирають і концентрують під зниженим тиском. Залишок після випарювання розчиняють у 15мл ацетону і перетворюють на сіль молярним розчином НОСІ в безводному ефірі, як описано вище. Нарешті, одержують 0,25г (2496) блідо-жовтого порошку. «
Точка плавлення: 207 - 21076. шщ с ЯМР Н (4Д00МНІ, МО, аб, 5): 11,48 (широке в, 1Н, МН"); 9,83 (широке 5, 1Н, МН"); 8,95 (широке в, 1Н, ч МН); 8,50 (в, ІН, МН-СО); 8,18 (т, 2Н, тіофен); 7,38 (т, БН, РИ-М «ж тіофен); 7,18 (в, 2Н, РИ-ОН); 6,55 (в, 1Н, ни ОН); 6,21 (т, 1Н, СО-МН-СН»); 3,35 (т, 2Н, МН-СН») 2,78 (т, 2Н, СН») 1,36 (в, 18Н, 2 х ІВи).
ІЧ: Мон: 3631 см"; Мс-о(сечовина): 1654см"! , 1600см"!; Мо-м(амідін): 1560см7.
Приклад 24: о М-(4-4-(3,4,-дигідро-б-метокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл|-1-піперазиніл)уфеніл)-2-тіоф
Ге» енкарбоксімідамід гідрохлорид: 24 24.1) 1 -13,4,-дигідро-б-метокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-ілІікарбоніл)-4-(4-нітрофеніл)піперазин: ю Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 13.1 з ( з) -к 70 3,4,-дигідро-б6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-карбоксильної кислоти (яка була одержана згідно з
СНІМІА (1991), 45 (4), 121-3) замість Тгоїох?Ф. Отримують жовтий порошок.
Фо ЯМР "Н (100МН2, СОСІв, 5): 7,45 (т, 4Н, РІ); 3,60 (5, ЗН, СНз 0); 3,40 (т, 4Н, піперазин); 3,00 (т, 4Н, піперазин); 2,50 - 1,60 (т, 16Н, ТгоЇохФ). 24.2). 1-Ц3,4,-дигідро-б6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-ілікарбоніл)-4-(4-амінофеніл)піперазин:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 13.2, замінюючи
ГФ) 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-((4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол.:Ь на
ГФ проміжний продукт 24.1. Отримують олію, яка була безпосередньо використана у наступній стадії.
ЯМР НН (1ооМНна, СОСІ5, 65): 6,70 (т, 4Н, РИ); 3,90 (широке з, 4Н, піперазин); 3,60 (в, ЗН СНуз 0); 3,45 во (широке 5, 2Н, МН»); 2,90 (т, 4Н, піперазин); 2,60 - 1,60 (т, 18Н, Тгоїохе) 24.3)
М-(4-4-(3,4,-дигідро-б-метокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл|-1-піперазиніл)уфеніл)-2-тіоф енкарбоксімідамід гідрохлорид: 24
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукта 13, замінюючи 65 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-((4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол.:Ь на проміжний продукт 24.2. Одержують блідий жовтий порошок. Точка плавлення: 190 - 19576.
ЯМР'Н (4Д00МН2, ОМ5О, 5): 11,35 (широке 5, 1Н, МН"); 9,70 (широке 5, 1Н, МН"); 8,70 (широке в, 1Н, МН"); 8,15 (широке в, 2Н, тіофен)); 7,35 (широке в, 1Н, тіофен); 7,17 (т, 4Н, , Р); 3,90 (широке а, 4Н, піперазин)); 3,50 (5, ЗН, СНзО); 3,15 (т, 4Н, піперазин); 2,55 - 1,55 (т, 16Н, ТгоЇохО)
ІЧ: Мо-о(амід): 1642см"!; Мс-м(амідін): 1618см".
Приклад 25:
ІМ-І4-(4-((3,4,-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл|-1Н-1,4-діазепін-1-ілуфеніл )-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 25 25.1) гексагідро-4-(4-нітрофеніл)-1Н-1,4-діазепін: 3,37г (24,4ммолі) карбонату калію та 1,89г (13,4ммолі) 4-нітрофторбензолу додають до розчину 2,44г (12,2ммолі) (1,1-диметил)етил гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-карбоксилату в БОмл ДМФ. Реакційну суміш нагрівають при 1007С протягом 16 годин. Після охолодження додають 25мл етилацетату та 5Омл води.
Органічний розчин декантують і водну фазу тричі екстрагують етилацетатом по 5Омл. Органічні фази збирають і промивають 5Омл ропи, висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під вакуумом. Отримують 75 З,7г світло-жовтого порошку з виходом 9595. Цей осад потім розчиняють у 17О0О0мл суміші розчинників (дихлорметан/етилацетат 1:1), до якого при 0"С по краплях додають 20мл 6М водного розчину соляної кислоти.
Після ретельного перемішування при 20"7С протігом години, реакційну суміш декантують. Водну фазу залужують до Рн - 11 за допомогою 4М соди і ектрагують дихлорметаном тричі по 5Омл. Органічні фази збирають, промивають 5Омл води, а потім 5Омл ропи, висушують над сульфатом натрію і, нарешті, фільтрують і концентрують під вакуумом. Отримують 1,78г яскраво жовтого порошку з виходом 6695. Продукт використовують безпосередньо в наступній стадії без додаткової очистки.
ЯМР "Н (100МН2, СОСІз, 5): 8,10 (т, 2Н, РМ); 6,65 (т, 2Н, РМ); 3,70 (д4, 4Н, СНОМ, У - 5,2Н2); 3,10 (5, 2Н,
СНОМ); 2,85 (, 2Н, СН2М); 1,95 (ад, 2Н, С-СНЬ»С); 1,65 (широке в, 1Н, МН). 25.2). 1-І3,4,-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл| сч 29 гексагідро-4-(4-нітрофеніл)-1Н-1,4-діазепін: Ге)
У колбу на 5Омл з розчином 1,07г (4,3ммолі) (4) Тгоїох? в мл безводного ТГФ додають 0,71г (4,4ммолі) 1,1-карбонілдіїмідазолу. Після перемішування протягом години при 207С по краплях додають розчин 0,95г (4,Зммолі) проміжного продукту 25.1 у 4мл ДМФ. Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при 207С.
Після випарювання розчинників під вакуумом, залишок розводять у ЗОмл суміші розчинників (дихлорметан/вода Ф 1:2). Після декантації органічну фазу промивають водою двічі по 20мл, висушують над сульфатом натрію і -- концентрують під вакуумом. Отримують блідо-жовтий порошок з високим виходом - 9795. Продукт безпосередньо використовують у наступній стадії без додаткової очистки. см
ЯМР "Н (100МНа, СОСІЗз, 5): 8,10 (т, 2Н, РІ); 6,60 (т, 2Н, РІ); 4,40 (широке 5, 1Н, ОН); 3,50 (т, 8Н, СНЬМ); (Се) 2,50 - 1,50 (т, 18Н, Тгоїох?СН»5). ю 25.3). 1-(4-амінофеніл)-4-((3,4,-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбонілі гексагідро-1Н-1,4-діазепін:
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 13.2, замінюючи 3,4,-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-К4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол.: на « 20 проміжний продукт 25.2. Продукт реакції чистять на колонці з силікагелем (елюант: етилацетат/петролейний - ефір 3:2). Одержують олію з виходом 57905. с 25.4) ; т ІМ-І4-(4-((3,4,-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл|-1Н-1,4-діазепін-1-ілуфеніл )-2-тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид
Суміш 0,52г (1,22ммолі) проміжного продукту 25.3 та 0,35г (1,22ммолі) 5-метил-2-тіофен тіокарбоксімід с гідройодиду в 4мл ізопропанолу нагрівають при 507С протягом 40 годин. Реакційну суміш потім фільтрують, і залишок, що отримують, розводять у 4мл насиченого водного розчину карбонату натрію і 4мл етилацетату.
Ме, Суміш нагрівають протягом ЗО хвилин при 50"7С і декантують. Органічну фазу двічі промивають по 1Омл води, а
Ге потім ТОмл ропи. Органічні фази збирають, висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при 50р Ппониженому тиску. Отриманий осад чистять на колонці з силікагелем (елюант: етилацетат/петролейний ефір 5:1) - і отримують 0,5г продукту з виходом 77905. 0,15г (0,19ммолі) цього продукту потім розчиняють у 2мл ацетону і по
Ге) краплях додають 0,84мл (0,84ммолі) розчину 1М соляної кислоти в безводному етиловому ефірі. Все разом перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Утворюється жовтий осад, який фільтрують.
Преципітат розтирають у порошок і промивають по черзі етилацетатом (тричі по бмл) і бмл ацетону.
Темно-жовтий порошок висушують під вакуумом при 707С протягом 48 годин. Вихід складає 8095. Точка плавлення: 180 - 18570.
Ф) ЯМР'Н (4Д00МНІ, ОМ5О, 5): 11,15 (широке в, 1Н, МН"); 9,60 (широке в, 1Н, МН"); 8,55 (широке в, 1Н, МН"); ко 8,10 (широке 5, 2Н, тіофен)); 7,35 (широке в, 1Н, тіофен); 7,02 (т, 4Н,, РІ); 4,80 (широке 5, 1Н, ОН); 3,70 (т, ВН, СНЬМ); 2,50 - 1,40 (т, 18Н, Тгоїох?СН») 60 ІЧ: Мо»: 3412см7!; Мо-о(амід): 161Зсм"!; Мо-м(амідін): 161Зсм".
Приклад 26: (кО-М-14-І4-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/)|-1-піперазиніл|феніл)-2- тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 26 б5 си, ще т, ил си Й Її" щу: У 3 (0)
ІФ МН» то 26.1). (К)-3,4-дигідро-2,5,7, 8-тетраметил-2-14-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол:
Використовують той же експериментальний протокол, що і для сполуки 13.1, замінюючи (-) ТгоЇох? на (К)-ТтоїохФ. Отримують яскраво - жовтий порошок з виходом 9895. Точка плавлення: 102 - 10576. 26.2). (К)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол: 75 Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метил|-бсензамід на проміжний продукт 26.1 Отримують рожевий порошок з виходом 7595. Продукт використовують у наступній стадії таким, як він є. Точка плавлення: 103 - 10576. 26.3) (кО-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2 -тіофенкарбоксімідамід гідрохлорид: 26
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для сполуки 13, замінюючи 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-((4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол.:Ь на проміжний продукт 26.2. Продукт отримують у вигляді блідо-жовтого порошку, який на повітрі гідратується. сч ре Точка плавлення: 195 - 19776.
Аналізи ЯМР та ІЧ є такими ж, як і для сполуки 13. о
Ісдо29 - -43,57 (с - 0,11; ОМЗ8О)
Приклад 27: о (5)-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/|-1-піперазінілІфеніл)-2 - -тіофенкарбоксімідамід дигідрохлорид: 27 сч
СН но ї-о їй іт) тс х в) З
СН о и і І і « с 70 М МН, а "» 27.1). (5)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-6б-ол: " Використовують той же експериментальний протокол, що і для сполуки 13.1, замінюючи (--) ТгоїохФ на (5)-ТтоїохФ. Отримують жовтий порошок з виходом 7395. Точка плавлення: 110 - 11176. 27.2) (5)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол: і-й Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукта 2.2, замінюючи
Ф 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метил|-бензамід на проміжний продукт 27,1. Після очистки на колонці з силікагелем (елюант: гептан/етилацетат: 2/8), збирання чистих фракцій та випарювання під о вакуумом отримують бежевий порошок з виходом 5495. Точка плавлення: 109 - 11176. -к 70 27.3.) (5)-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/)|-1-піперазиніл|феніл)-2 ще -тіофенкарбоксімідамід дигідрохлорид: 27
Використовують той же експериментальний протокол, що і для сполуки 13, замінюючи 3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-((4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол.:Ь на проміжний продукт 27.2. Продукт отримують у вигляді блідо-жовтого порошку, який на повітрі гідратується.
ГФ) Точка плавлення: 210,6 - 211,876. з Аналізи ЯМР та ІЧ є такими ж, як для сполуки 13.
ІФд020 - 76,22 (с - 0,17; ОМВО) 60
За іншою методикою речовину 27 можна одержати згідно з наведеним нижче протоколом. 27.4) метил 2-тіофен карбоксімідат:
У колбу (епПеп) на 250мл, заповнену аргоном, вносять 10,91г (0,Тмоля) 2-тіофенкарбонітрила, 100мл безводного етилового ефіру та 4,5мл (0,11моля) метанолу. Розчин охолоджують до 0"С на бані з льодом і 65 протягом 45 хвилин насичують потоком безводного газу НСІ. Реакційну суміш перемішують ще годину при ОС, а потім протягом ночі при 207"С. Утворений осад фільтрують, промивають етиловим ефіром і висушують.
Отриманий гідрохлорид розділяють у суміші 10О0мл води і 150мл етилового ефіру. Середовище нейтралізують додаванням 8,4г (О,Тмоля) сухого Мансо 3. Після декантації і розділення, органічну фазу по черзі промивають 2 х ЗОмл води та ЗОмл ропи. Після висушування над сульфатом магнію органічний розчин фільтрують і
Концентрують під вакуумом. Отримують олію без кольору з виходом 6695.
ЯМР НН (400МНнІ, СОСІ5, 6): 7,58 (широке в, 1Н, -М-Н): 7,42 (т, 1Н, тіофен); 7,37 (т, 1Н, тіофен); 7,01 (т, 1Н, тіофен); 3,86 (5, ЗН, ОСН»).
ІЧ: Ме-м(карбоксімідат): 1630см". 27.5) 70. (5)-М-(А-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазініл|феніл)-2 -тіофенкарбоксімідамід дигідрохлорид: 27
У колбу (епеп) на 150мл у потоці аргону розчиняють 8,2г (20ммолі) (5)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-4-(4-амінофеніл)-1-піперазиніл|-карбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-олу (який отримують як проміжний продукт 13.2, але з (5)-ТтоЇохФ, у бОмл метанолу з додаванням 4,2г (ЗОммолі) 2-тіофен 75 карбоксімідату метилу. Реакційну суміш нагрівають протягом 18 годин в умовах зрошення. Метанол випаровують під вакуумом і маслянистий коричневий залишок чистять на колонці з силікагелем (елюант: дихлорметан/етанол: 95/5). Чисті фракції збирають і концентрують під вакуумом для отримання коричневої олії з виходом 6895. До цієї олії додають 22мл розчину НСЇІ у етанолі (1,3М) і розводять 180мл безводного ацетону. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 0"С. Осад, що утворюється, фільтрують і промивають по черзі ацетоном і етиловим ефіром. Після висушування отримують дихлоргідрат у вигляді блідо-жовтого порошку з виходом 53965.
Приклад 28: 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-12-ІЗ-К2-тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід гідрохлорид: 28 28.1). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(З-нітрофеніл)етил)-бензамід:
Використовують той же експериментальний протокол, що і для проміжного продукту 5.1, замінюючи Ге 4-нітрофенетиламін на З-нітрофенетиламін (У. Мед. Спет (1968), 11 (1), 21 - 26). Отримують білий порошок з о виходом 5095. Точка плавлення: 195 - 19776.
ЯМР "Н (100МН2, СОСІз, 5): 7,86 (т, 4Н, РА-МО»): 7,50 (в, 2Н, РІ); 6,10 (т, ІН, МНСО); 5,54 (в, 1Н, ОН); 3,75 (т, 2Н, СНО-МНСО); 3,08 (т, 2Н, СНо-РИ-МО»; 1,42 (в, 18Н, 2 х ІВи). 28.2). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(3-амінофеніл)етилі|-бензамід: б»
Використовують той же експериментальний протокол, що і для проміжного продукту 5.2, замінюючи - 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(4-нітрофеніл)етил|-бсензамід на проміжний продукт 28.1. Отримують білий порошок з виходом 4095, який є достатньо чистим для безпосереднього використання в наступній стадії. с 28.3). 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-/2-(3-(2тієнил(іміно)метил)-аміно|феніл|етил)-бензамід «я гідрохлорид: 28 3о Використовують той же експериментальний протокол, що і для проміжного продукту 1.3, замінюючи о 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на проміжний продукт 28.2. Отримують блідо-жовтий порошок з виходом 3595. Точка плавлення: 205 - 20776.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,59 (широке 5, 1Н, МН"); 9,89 (в, 1Н, МНУ); 8,95 (в, 1Н, МН"); 8,46 (в, 1Н, «
СОМН); 8,17 (т, 2Н, тіофен); 7,54 (в, 2Н, РИ-ОН); 7,39 (т, 6Н, тіофен, РА-МН, ОН); 3,51 (т, 2Н, СНО-МНСО); 2,89 -о 70 (т, 2н, СНО-РА-МН); 1,38(5, 18Н, 2 х Ви). с ІЧ : Мон: 3624см"!; Мо-о(амід): 1631см7; Мсо-м(амідін): 1577см7. :з» Приклад 29:
М-(4-(4-(2-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-етил|-1-піперазиніл)феніл)-2-тіофен-карбоксиміда 415 мід гідрохлорид: 29 сл Використовують той же експериментальний протокол, що і для сполуки 9, замінюючи на першому етапі синтезу 3,5-ди-терт-бутил-4-гідроксибензойну кислоту на 3З,5-ди-терт-бутил-4-гідроксифенілоцтову кислоту. (о) Жовтий порошок. Точка плавлення: 176 - 18070.
ГІ ЯМР 'Н (400МН2, ЮОМ50О аб, 5): 11,30 (широке 5, 1Н, МН") ; 9,70 (широке в, 1Н, МН"); 8,65 (широке в, 1Н, цу 5 МН"); 8,10 (широке в, 2Н, тіофен); 7,35 (широке 5, 1Н, тіофен); 7,12 (т, 4Н, РІ-М); 6,95 (5, 2Н, РИ-ОН); 6,80 (широке 5, 1Н, ОН); 3,60 (широке з, 6Н, піперазин, СНь-СО); 3,10 (т, 4Н, піперазин); 1,35 (5, 18Н, 2 х ІВи). (Че) ІЧ: Мон: 3620см"; Мо-о(скл. ефір): 1638см"!; Мо-м(амідін): 1612см7.
Приклад 30: 2-14-(2-тієнил(іміно)дметил)аміно|феніліоетил / 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат гідрохлорид: 30 30.1) 2-(4-нітрофеніл)етил 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензаоат: о У колбу на 250мл, що містить ЗВОмл ТГФ, в атмосфері аргону вносять по черзі, при перемішуванні, 2,45г (9,вммолі) З,5-ди-терт-бутил-4-гідроксибензойної кислоти, 1,8г (10,8ммолі) 4-нітробензолетанолу та 2,2г їмо) (10,вммолі) дициклогексилкарбодіміду. Реакційну суміш перемішують протягом 15 годин при 20"С і утворившийся осад відфільтровують. Фільтрат промивають 2 х ЗОмл насиченого розчину Масі, органічну фазу 60 висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують під вакуумом. Потім залишок кристалізують за допомогою ді-ізопропілового ефіру. Осад фільтрують і отримують після висушування 2,4г (6290) білих кристалів.
Точка плавлення: 123,5 - 124576.
ЯМР "Н (100МНа, СОСІ», 5): 7,85 (т, 4Н, РА-МО»): 7,80 (з, 2Н, РИ-ОН); 5,70 (в, 1Н, ОН); 4,50 (т, 2Н, О-СН»); 3,20 (т, 2Н, СН»); 1,40 (5, 18Н, 2 х ІВи). бо 30.2) 2-(4-амінофеніл)етил З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат
Використовують той же експериментальний протокол, що описаний для проміжного продукту 2.2, замінюючи 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)метил|-бсензамід на проміжний продукт 30.1. Отримують білий порошок з виходом 5095. Точка плавлення: 135 - 13670.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 7,75 (в, 2Н, РІ-ОН); 6,70 (т, 4Н, РІА-М); 4,90 (широке в, 1Н, ОН); 4,25 (т, 2Н, О-СН»); 3,30 (широке 5, 2Н, МН»); 2,80 (т, 2Н, СН»); 1,40 (в, 18Н, 2 х ІВи). 30.3) 2-4-(2-тієнил(іміно)метил)аміно|феніл)етил 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат гідрохлорид: 30
Використовують той же експериментальний протокол, що і для проміжного продукту 1.3, замінюючи 70. 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-амінофеніл)-бензамід на проміжний продукт 30.2. Отримують білий порошок з виходом 26905. Точка плавлення: 145 - 15070.
ЯМР Н (400МНІ, ОМ5О аб, 5): 11,50 (широке в, 1Н, МН"); 9,80 (широке 5, 1Н, МН"); 8,90 (широке в, 1Н,
МН); 8,20 (широке в, 2Н, тіофен); 7,85 (в, 1Н, ОН); 7,75 (в, 2Н, РИ-ОН); 7,47 (т, 5Н, РИ-М); 4,41 (т, 2Н, О-СН»); 3,08 (т, 2Н, СН»); 1,40 (5, 18Н, 2 х ІВи).
ІЧ : Мео-о(складний ефір): 1700см"; Мсо-м(амідін): 1592см7.
Приклад 31: 2-13-(2-тіенил(іміно)метил)аміно|феніліюетил / 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат гідрохлорид: 31
Використовують той самий експериментальний протокол, що і для сполуки ЗО, замінюючи 4-нітробензолетанол на першій стадії синтезу на З-нітробензолетанол. Блідо-жовтий порошок. Точка плавлення: 720 145- 1482С.
ЯМР "Н (400МН2, ОМ5О аб, 5): 11,50 (широке в, 1Н, МН"); 9,82 (широке 5, 1Н, МН"); 8,99 (широке в, 1Н,
МН); 8,15 (т, 2Н, тіофен); 7,81 (в, 1Н, ОН); 7,75 (в, 2Н, РИ-ОН); 7,41 (т, 5Н, РН-М, тіофен); 4,41 (т, 2Н, О-СН»5); 3,08 (т, 2Н, СН»); 1,38 (5, 18Н, 2 х ІВи). с
ІЧ : Мон: 3620см"!; Мо-о(скл. ефір): 1707см"; Мсо-м(амідін): 1654см".
Приклад 32: 2-2-М((2-тієнил(іміно)дметил)аміно|феніліоетил / 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-бензоат о гідрохлорид: 32
Використовують той самий експериментальний протокол, що і для сполуки ЗО, замінюючи 4-нітробензолетанол на першій стадії синтезу на 2-нітробензолетанол. Бежевий порошок. Точка плавлення: 139. щЩДду 3зо -14576.
ЯМР Н (400МНІ, ОМ5О аб, 5): 11,50 (широке в, 1Н, МН"); 9,80 (широке 5, 1Н, МН"); 8,65 (широке в, 1Н, -
МН); 8,15 (т, 2Н, тіофен); 7,80 (в, 1Н, ОН); 7,70 (8, 2Н, РІ-ОН); 7,60 (т, 1Н, РМ); 7,45 (т, ЗН, РИ); 7,35 (8,,..-СЄМ 1Н, тіофен); 4,40 (т, 2Н, О-СН»); 3,00 (т, 2Н, СН»); 1,35 (в, 18Н, 2 х ІВи). с
ІЧ: Мео-о(скл. ефір): 1728см"!; Мсо-м(амідін): 1649см7.
Фармакологічне вивчення продуктів винаходу юю
Вивчення впливів конститутивної нейрональної МО синтази мозочку щурів.
Інгібуючу активність продуктів винаходу визначали вимірюванням їх впливів на перетворення МО синтазою
І'НІ1-аргініну в ("НІ -цитрулін відповідно до модифікованого методу Вгеді і ЗНудег (Ргос. Май). Асад. Зсі. О5А, « (1990) 87: 682 - 685). Мозочки щурів Зргадое-Оаміеу (ЗО00г - Спагіез Кімег) швидко видаляли, розрізали при 47С З7З 70 | гомогенізували в об'ємі буфера для екстракції (НЕРЕЗ 5О0ММ, ЕДТА 1мМ, рН 7,4, пепстатин А 1Омг/мл, с леупептин 1Омг/мл). Гомогенати потім центрифугували при 210009 протягом 15бхв. при 4"С. Дозування "з виконували в скляних дослідних пробірках, в які вносили 100мкл буфера для інкубації, що містив 100ММ НЕРЕЗ (рН 7,4), 2ММ ЕДТА, 2,5мМ Сасі», 2мММ дитіотреіїтолу, 2мММ відновленного НАДФ і 1Омкг/мл калмодуліну. 15 Додавали 25мкл розчину, який вміщував 10Онм ІЗНІЇ -аргініну (специфічна активність: 56,4 Сі/ммоль, Амершам) сл та 4Омкл нерадіоактивного І -аргініну. Реакцію інцюювали додаванням 5Омкл гомогенату, при цьому кінцевий об'єм був 200мкл (25мкл, яких бракує, - або вода, або тестовий продукт). Через 15хв. реакцію зупиняли 2мл (22) зупиняючого буфера (20ММ НЕРЕЗ5, рН 5,5, 2ММ ЕДТА). Після нанесення проб на їмл колонку зі смолою т ДАУЕКС радіоактивність вимірювали на рідинному сцинтиляційному спектрометрі. Сполуки прикладів 6, 7,13 і 14, які описані вище, показали Сіго нижчі, ніж З,5мМкМ. - Вивчення впливів на ліпідне пероксидування кори головного мозку щурів. с Інгібуючу активність продуктів винаходу визначали за їх впливом на ступінь ліпідного пероксидування, яку вимірювали по концентрації малондіальдегіду (МДА). МДА, що утворюється при пероксидуванні ненасичених жирних кислот, є добрим індикатором ліпідного пероксидування (Н Езіеграцег і КН Спеезетап, Мей. Епгутої. (1990) 186: 407 - 421). Самці щурів Зргадие-Оамеу вагою від 200 до 250г (Спапез Кімег) умертвляли декапітацією. Кору головного мозку видаляли, гомогенізували з використанням гомогенізатора Томаса в 20мММ
ГФ) буфері Тріс-НСІ, рН - 7,4. Гомогенат двічі центрифугували при 500009 протягом 1Охв. при 4"С. Осад зберігали з при -80"С. У день експерименту осад вносили в суспензію в концентрації 1г/15мл і центрифугували при 5159 протягом 1Охв. при 4"С. Супернатант негайно використовували для визначення ліпідного пероксидування. во Гомогенат кори головного мозку щурів (500мкл) інкубували при 377С протягом 15хв. в присутності сполуки, яка вивчається, або розчинника (1Омкл). Реакцію ліпідного пероксидування ініціювали додаванням 5Омкл Ресі 2 з концентрацією 1мММ, ЕДТА з концентрацією 1мМ та 4мМ аскорбінової кислоти. Після 30 хвилин інкубації при 377С реакцію зупиняли додаванням 5Омкл розчину гидроксильованого дитертіобутил толуена (ГБТ, 0,290). Кількість
МДА вимірювали колориметричним методом в реакції з хромогенним реагентом (Р), М-метил-2-феніліндолом б (б5Омкл) з 200мкл гомогенату протягом 1 години при 457С. Поєднання однієї молекули МДА з двома молекулами реагента Р утворює стабільний хромофор, довжина хвилі максимального поглинання якого, дорівнює 58бнм
(Садже еїг аі.
Ейгореап у.
РІаїтасої. (1995) 285, 203 - 206). Сполуки прикладів 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 26 та 27, які описані вище, показали СІБ5О, нижчу за ЗОмкМ.
Claims (1)
1. Сполука загальної формули (І) (У ЮА Ко В -Х-У А. МН М ? яка відрізняється тим, що А являє собою або радикал К,
ще . 3 Кк; с де Кі та Ко являють собою, незалежно один від одного, атом водню, галоген, групу ОН, лінійний або о розгалужений радикал алкілу або алкокси, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, Кз являє собою атом водню, лінійний або розгалужений радикал алкілу, що має від-1 до 6 атомів вуглецю, або радикал -СОК,, ЕК, - це лінійний або розгалужений радикал алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або радикал б» , Во сч : (Се)
СН. ну о т)
СН. « в якому Кз має значення, що вказані вище, або радикал - с , . » І фі М н 1 Ге) в якому Кб - це атом водню, група ОН або лінійний, або розгалужений радикал алкілу, або алкокси, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. о В - це лінійний або розгалужений радикал алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, карбоциклічний або - 70 гетероциклічний арил з 5 або б членами, що має від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають серед 0, 5, М і, с зокрема, тіофен, фуран, пірол або тіазолові радикали, ариловий радикал, який при бажанні може бути замінений одним або більше групами, вибраними серед лінійних або розгалужених радикалів алкілу, алкенілу або алкоксі.що мають від 1 до б атомів вуглецю; Х це -21., -24-СО-, -СНАСН-СО-, -24-МЕз -СО-, -24-МЕз -С5-, -24-МКз -505 - або одинарний зв'язок; 25 М - це радикал, вибраний з групи радикалів -225-0), піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, ГФ) 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперідину, -МКа4-22-0-, -МК3-СО-25-0-, -МК3-МН-СО-22-, -МН-МН -25-, кю -МК3-0-25-, -МК3-502-МК3-22-, -О- 25-03, -0- СО-75-0) або -5- 75-0), де ОО являє собою одинарний зв'язок, О-2 з, Е3-М-23 чи 5-23; 74 7» та 735 являють собою незалежно одинарний зв'язок або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, що 60 має від 1 до 6 атомів вуглецю; краще, якщо 2.4 2» та 73 являють собою -(СНо)т-, де т - ціле число від 0 до 6; Ке являє собою атом водню або ОН-групу; або солі продукту загальної формули (І), за виключенням, однак, компоненту такої формули: б5
НН. стр 5. ще х. Осн»
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є однією з наведених нижче сполук: -3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-((2-тієніл(іміно)уметил)аміно|феніл)-бензамід; -3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-((2-тієніл(іміно)уметил)аміно|феніл|метил)-бензамід; -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-14-|(2-тієніл(іміно)метил)аміно|феніл|метил)-бензамід; -3,5-диметокси-4-гідрокси-М-14-|(2-тієніл(іміно)метил)аміно|феніл|метил)-бензамід; -3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-14-І2((2-тієніл(іїміно)метил)аміно|феніл|етил)-бензамід; -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-14-І2(2-тієніл(ііміно)метил)аміно|феніл|етил)-бензамід; -3,5-диметокси-4-гідрокси-М 44-(2-(2-тієніл(іїміно)метил)аміно|феніл)етил)-бензамід; -3,4,5-тригідрокси- - М-/4-(2-(2-тієніл(іїміно)метил)аміно|феніл|етил)-бензамід; -М-54-І4-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоїлі|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; -М-54-І(4-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензил/)-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; с -М-4-(І4-(З,5-диметокси-4-гідроксибензоїл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; о -3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-4-(2-тієніл(іміно)-метил)аміно|феніл)-2Н-1-бензопіран-2-кар боксамід; -М-4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|-феніл) -2-тіофенкарбоксимідамід; Ге) -М-4-І4-((5-метокси-1Н-індол-З3-іл)уметилкарбоніл|-1Тпіперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; «- -М-54-І(4-І((3-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2пропеніл)-1-піперазиніл|-феніл/|-2-тіофен карбоксимідамід; с -3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-13-|(2-тієніл(іміно)дметил)аміно|феніл|метил)-бензамід; «со -М-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-44-((2-тієніл(іміно)метил)аміно|феніл)метил)-сечовина; -М-І5-((3-(3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)1-оксо-2-пропеніл)аміно|-2-гідроксифеніл|-2-тіофенкарб Іс) оксимідамід; -М-І3-((3-(3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)1-оксо-2-пропеніл)аміно)|-4-гідроксифеніл|-2-тіофенкарб оксимідамід; « -М-(4-І4-ІЗ,4,5-тригідроксибензоїл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М'-14-(2-тієніл(іміно)уметил)аміно|феніл)карбоніламіно)-се т с човина; ч -М-ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-М'-54-((2-тієніл(іїміно)метил)аміно|феніл)метил)-тіосечовина; » -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл!/|-ІМ'-72-14-(2-тієніл(іміно)уметил)аміно|феніл)етил)-сечовина; -М-(4-4-((3,4-дигідро-б-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазинілфеніл)-2 -тіофенкарбоксимідамід; 1 -М-(4-14-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1Н-1,4-діазепін-1-іл) б феніл|-2-тіофенкарбоксимідамід; -(К)-Мм-4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|фен ко ілу-2-тіофенкарбоксимідамід; -оУу 70 -(5)-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|фен ілу-2-тіофенкарбоксимідамід; Ме) -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2--І3-К(2-тієніл(іміно)уметил)аміно)феніл|-етил)-бензамід; -М-4-(4-(2-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл)-1-оксо-етил/|-1-піперазинілуфеніл)-2-тіофенкарбокси мідамід; 22 -2-14-((2-тієніл(іміно)метил)аміно|феніл)етил3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоат; Ге! -2-13-((2-тієніл(іміно)метил)аміно|феніл)етил3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоат; -2-42-(І2-тієніл(іміно)метил)аміно|феніл)етил3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоат; ко або одна з солей однієї з перелічених сполук, краще гідрохлорид, дигідрохлорид, фумарат або геміфумарат. 60 З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, Що -Х являє собою лінійний або розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, та МУ - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперидину, -МЕ3-225-0-, -МЕ3-МН-СО-2 5-, -МН-МН-2»-або -МКз3-О-25-; або 65 -Х являє собою -24-СО- або -«СНАСН-СО-, та У - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперидину,
-МЕ3-225-0-, МК3-МН-СО-275-, -МН-МН-25-, -МК3-О-2»5-, -0-75-9- або -МК3-СО-О-, де С-К3-М- 23; або -Х являє собою -214 -МК3-СО- та М являє собою -225-03-, -МН-225- 0-, -МН-СО-25- 0,-де 00- О-273, К3- М- 23- або 5-23, або У являє собою -МКз-502- МКз3-2» чи -О-22-0-; або -Х являє собою -24 -МН-СО- та М - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперидину, -МКз3-225-0-, МК3-МН-СО-25-,-МН-МН-25- або МК53-О-25-; або 70 -Х являє собою -2 4 -МК53-502- та М являє собою -2 2-0-, де 0- 0-23, К3-М-73 або 5-73, або У являє собою-МКз3-22-0-; або -Х - це-2, а М - це -0-СО-25-0, або -Х - це -24-МК3-С5-, а М - це -МН-25-0-, або радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперидину, -МКз3-225-О-, -МН-МН-25- або МКз3-О-25-; або -Х являє собою зв'язок, а У - це -0-22--МН-, -5-22-МН-.
4. Сполука за п. 1, 2 або 3, яка відрізняється тим, що - А являє собою СНУ х к.о І с о СН, Чи (22) зо СНУ - - Х являє собою-СО- або-МН-СО- с - М - це радикал -МН-275-О- або піперазину, О являє собою зв'язок або радикали 0-73, Кз3-М-73, або 5-23, та 75 «о та 73 незалежно представляють зв'язок, або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, який має від 1 до 6 Зо атомів вуглецю, а Кз - це атом вуглецю або лінійний чи розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до 6 о атомів вуглецю.
5. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, що є однією з таких сполук: -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-(2-((2-тієніл(іїміно)метил)аміно)феніл|етил)-бензамід; « -3,4,5-тригідрокси-М-/4-(2-(2-тієніл(іїміно)метил)аміно)феніл|етил)-бензамід; -М-54-І4-((3,5-6іс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоїл|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; З с -М-(4-І4-((3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензил|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; "» -3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-14-|(2- " тієніл(іміно)уметил)аміно)феніл|-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід; -М-4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)- 2-тіофенкарбоксимідамід; о -М-4-І4-((Зметокси-1Н-індол-3-іл)уметилкарбоніл/|-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; Ге» -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(3|(2-тієніл(іміно)уметил)аміно)феніл|метил)-бензамід; -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М'-4-(2-тієніл(іміно)уметил)аміно)феніл|метил)-сечовина; ю -М-І5-((3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2-пропеніл)-аміно|-2-гідроксифеніл/|-2-тіофенк - 20 арбоксимідамід; -М-І3-((3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|-1-оксо-2-пропеніл)-аміно|-4-гідроксифеніл/|-2-тіофенк с арбоксимідамід; -М-54-І4-((3,4,5-тригідроксибензоїл|-1-піперазиніл|-феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; -М-ІЗ,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл/|-М'-14-(2-тієніл(іміно)уметил)аміно)феніл|карбоніламіно)-се 22 човина; ГФ) -(К)-Мм-4-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|фен ілу-2-тіофенкарбоксимідамід; де -(5)-М-14-І4-((3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|фен ілу-2-тіофенкарбоксимідамід; 6о - або одна з солей однієї з перелічених сполук, краще гідрохлорид, дигідрохлорид, фумарат або геміфумарат.
6. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, що є однією з таких сполук: -4-ацетокси-3,5-диметокси-М-14-(2-(2-тієніл-(імінометил)-аміно|феніл|етил) бензамід; -3,5-диметокси-4-гідрокси М-(4-(2-(2-тієніл-(імінометил)-аміно|феніл)етил)-бензамід; бо або одна з солей однієї з перелічених сполук, краще гідрохлорид, дигідрохлорид, фумарат або геміфумарат.
7. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, що є ММ-(4-І(4-І3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензил/)-1-піперазиніл|феніл)-2-тіофенкарбоксимідамід; або її сіль, краще гідрохлорид, дигідрохлорид, фумарат або геміфумарат.
8. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, що є одним з таких сполук: -М-54-І(4-(З,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2 -тіофенкарбоксимідамід; -(К)-м-4-І4-І3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазинілІ|фені л)-2-тіофенкарбоксимідамід; 70 (5)-М-14-І4-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл 1-2-тіофенкарбоксимідамід; або одна з солей однієї з перелічених сполук, краще гідрохлорид, дигідрохлорид, фумарат або геміфумарат.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що вона є - (5)-М-14-І4-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1-піперазиніл|феніл)-2- тіофенкарбоксимідамід, або його сіллю, краще гідрохлоридом, дигідрохлоридом, фумаратом або геміфумаратом.
10. Сполука як новий промисловий продукт, яка відрізняється тим, що є однією з таких сполук: -1-Ї3,4-дигідро-6-метокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл|-карбоніл)-4-(4-нітрофеніл)-піперазин; -1-Ї13,4-дигідро-6-метокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл|-карбоніл)-4-(4-амінофеніл)-піперазин; -гексагідро-4-(4-нітрофеніл)-1. Н-1,4-діазепін; -1-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл|-карбоніл)- гексагідро-4-(4-нітрофеніл)-1. Н-1,4-діазепін; -1-(4-амінофеніл)-4-(3,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл|-карбоніл)-гексагідро- 1 Н-1,4-діазепін; сч -М-54-І(4-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл|-1Н-1,4-діазепін-1-іл)ф еніл|-2-тіофенкарбоксимідамід гідрохлорид; (8) -(К)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4-К4-нітрофеніл)-1-піперазинілІікарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; -(К)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-4-(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; -(5)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-К4-нітрофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; Ге! зо -(5)-3,4-дигідро-2,5,7,8-тетраметил-2-14-К(4-амінофеніл)-1-піперазинілІкарбоніл)-2Н-1-бензопіран-б-ол; -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(З-нітрофеніл)етил|-бензамід; -- -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(2-(3З-амінофеніл)етил|-бензамід; с -2-(4-нітрофеніл)етил 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксибензоат; -2-(4-амінофеніл)етил 3,5-біс-(1,1 -диметилетил)-4-гідрокси-бензоат; ісе) або солі однієї з них. ю
11. Сполука як промисловий продукт, яка відрізняється тим, що відповідає загальній формулі (ІА: Ве (БА, « ул и: о с М . ни в якій: МУ являє собою аміно - чи нітрорадикал, А - це або радикал 1 В, , Ф В 79 юю 3 - 50 Ії с Кк. в ' якому Ку та Ко незалежно один від одного являє собою атом водню, галоген, групу ОН, лінійний або 99 розгалужений радикал алкілу або алкокси, який має від 1 до 6 атомів водню, Ф! Кз - це атом водню, лінійний або розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до б атомів водню, або радикал -СОК,, де КЕ, - це лінійний або розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до 6 атомів водню, або радикал 60 б5
СНУ Іо) СН СН в якому Кз має значення, що вказані вище, або радикал М Н в якому Кб - це атом водню, група ОН або лінійний або розгалужений радикал алкілу або алкокси, який має від 1 до б атомів водню; Х це-24, -274-СО-, -СНАСН-СО-, -24-МЕКз -СО-, -24-МЕз -С5-, -24-МКз -505 - або одинарний зв'язок; М - це радикал, вибраний з групи радикалів -275-0), піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амінопіперидину, -МКз3-22-0)-, -МК3-СО-25-9-, -МК3-МН-СО-25-, -МН-МН-25-, -МК3-0О-2»5, -Ме3-505-МЕз3- 72,-0-275-0, -0-2О-75-3 або -5- 75-О), де 0) являє собою одинарний зв'язок, О-23, . с Е3-М-23 чи 5-23; морі вам У й 74 7» та 73 являють собою незалежно одинарний зв'язок або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, що (3 має від 1 до 6 атомів вуглецю; краще, якщо 2.4 7» та 7з являють собою -(СНо)т-, де т - ціле число від 0 до 6; Ке являє собою атом водню або ОН-групу; за виключенням, однак, З,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-М-(4-нітрофеніл)-бензаміду; б» зо або сіль продукту загальної формули (ІА, за виключенням, однак, сполук, що відповідають наступній формулі: -- і Ї | і М М т.)
35 . . ю МО, | Не. Н - с осв, у , :з» 12. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп.1-9, який відрізняється тим, що в середовищі нижчих спиртів, таких як метанол, етанол, ізопропиловий спирт або І-бутанол, переважно ізопропилового спирту, відбувається реакція сполуки загальної формули (ПІ) щі В (І) (9! Ге Ф и: Й іме) МН» - 50 (Че) зі сполукою загальної формули (ІМ) В (М) СА мн Ф) згадана сполука загальної формули (ІМ) може при бажанні бути перетворена на сіль за допомогою ка мінеральної кислоти б, краще НОСІ, НВг або НІ, сполуки загальної формули (ЇЇ) та (ІМ) є такими: А являє собою або радикал бо б5
Кк, ре; Ку | З Кк; 70 Кі та Ко незалежно один від одного являють собою атом водню, галоген, групу ОН, лінійний або розгалужений радикал алкілу чи алкокси , який має від 1 до 6 атомів водню; Кз - це атом водню, лінійний або розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до б атомів водню; або радикал -СОК,, та Ку - це лінійний або розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до 6 атомів водню; або радикал о. СН) жо) сну нс (8) сн, в якому Кз має вище вказані значення, або радикал с ' (8) Фі) М (22) Н - в якому Ко являє собою атом водню, групу ОН або це лінійний або розгалужений радикал алкілу чи алкокси який має від 1 до б атомів водню; сч В являє собою лінійний або розгалужений радикал алкілу, що має від 1 до б атомів вуглецю, карбоциклічний («о або гетероциклічний ариловий радикал з 5 або 6 членів, які містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з 0, 5, М, зокрема тіофен, фуран, пірол або тіазол, атоми вуглецю яких є необов'язково заміщені однією або декількома й групами, вибраними серед лінійних або розгалужених радикалів алкілу, алкенілу або алкокси, які мають від 1 до б атомів вуглецю; ІЇ- це група, що відщеплюється, краще тіоалкіл, сульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, « дю галоїд, ариловий спирт або тозиловий радикал; -о Х являє собою -24, 24-СО-, -СНЕСН-СО-, -24-МЕ3-СО-, -24-МК3-С5-, -24-МК3-505- або одинарний зв'язок; с У 0 - це радикал -25-3, піперазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-диметилпіперазину, :з» 4-амінопіперидину, -МКз-22-0-, -МК53-СО-25-9-, -МК3з-МН-СО-22-, -МН-МН-25-, -МКз3-0О-25 / -МКз3з-505-МК 3-2», -0-25-0, -0-60-25-3 або -5-25-0, де О являє собою одинарний зв'язок, 0-73, К3-М-73 чи 5-23; сл 15 74 75 та 73 являють собою незалежно одинарний зв'язок або лінійний чи розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; (о) Ке являє собою атом водню або ОН-групу. т 13. Сполука загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль як медикамент. - 70 14. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт принаймні одну с сполуку за п.13.
15. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт -5-14-І4-ІЗ,4-дигідро-б-гідрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл)-карбоніл/)|-1-піперазиніл|феніл)-2 -тіофенкарбоксимідамід; або його фармацевтично прийнятну сіль. ГФ) 16. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної 7 солі для виробництва медикаменту для інгібування нейрональної МО синтази.
17. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту для інгібування індуцибельної МО синтази. 60 18. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту для інгібування ліпідного пероксидування.
19. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту, який має одночасно активність інгібування МО синтази і ліпідного ря пероксидування.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о (22)
«- с (Се) ІС в) ші с ;»
1 (22) іме) - 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9703528A FR2761066B1 (fr) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
PCT/FR1998/000288 WO1998042696A1 (fr) | 1997-03-24 | 1998-02-16 | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA56219C2 true UA56219C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=9505089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99095297A UA56219C2 (uk) | 1997-03-24 | 1998-02-16 | Похідні 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичні композиції, що їх містять |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6340700B1 (uk) |
EP (1) | EP0973763B1 (uk) |
JP (1) | JP4469424B2 (uk) |
KR (1) | KR100431917B1 (uk) |
CN (1) | CN1143854C (uk) |
AR (1) | AR012102A1 (uk) |
AT (1) | ATE241612T1 (uk) |
AU (1) | AU733173B2 (uk) |
BR (1) | BR9808427B1 (uk) |
CA (1) | CA2285037C (uk) |
CZ (1) | CZ297562B6 (uk) |
DE (1) | DE69815094T2 (uk) |
DK (1) | DK0973763T3 (uk) |
ES (1) | ES2200318T3 (uk) |
FR (1) | FR2761066B1 (uk) |
HK (1) | HK1027563A1 (uk) |
HU (1) | HU228929B1 (uk) |
IL (1) | IL131915A (uk) |
MY (1) | MY124146A (uk) |
NO (1) | NO324065B1 (uk) |
NZ (1) | NZ338016A (uk) |
PL (1) | PL194688B1 (uk) |
PT (1) | PT973763E (uk) |
RU (1) | RU2183211C2 (uk) |
SK (1) | SK282773B6 (uk) |
TR (1) | TR199902382T2 (uk) |
TW (1) | TW587080B (uk) |
UA (1) | UA56219C2 (uk) |
WO (1) | WO1998042696A1 (uk) |
ZA (1) | ZA982203B (uk) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6335445B1 (en) * | 1997-03-24 | 2002-01-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
US6809088B2 (en) * | 1997-03-24 | 2004-10-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
AR019190A1 (es) * | 1998-07-08 | 2001-12-26 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos |
EP1122242B1 (en) | 1998-09-22 | 2008-01-16 | Astellas Pharma Inc. | Cyanophenyl derivatives |
FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2784678B1 (fr) | 1998-09-23 | 2002-11-29 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2798127A1 (fr) | 1999-09-03 | 2001-03-09 | Expansia Sa | Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique |
RU2380362C2 (ru) * | 1999-10-11 | 2010-01-27 | Сосьете Де Консей Де Решерш З | Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
FR2801053B1 (fr) | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
SE9904677D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Ab | Novel compounds |
SE9904676D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Ab | Novel compounds |
US20040087798A1 (en) * | 2000-03-14 | 2004-05-06 | Akira Yamada | Novel amide compounds |
HUP0303127A3 (en) * | 2000-03-16 | 2005-12-28 | Sod Conseils Rech Applic | Novel lipoic acid heterocyclic or benzene derivatives, preparation and use thereof as medicines |
FR2812198B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2008-07-18 | Sod Conseils Rech Applic | DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25 |
WO2002020511A1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Astrazeneca Ab | Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase |
US7078407B2 (en) * | 2001-11-23 | 2006-07-18 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them |
DE10162114A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Schering Ag | Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln |
DE10240735A1 (de) * | 2002-08-29 | 2004-03-18 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung |
EP1577289A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders |
EP1893583B1 (en) | 2005-05-31 | 2012-04-04 | Pfizer Inc. | Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists |
EP1764094A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel multi-cyclic compounds and their use |
EP1764093A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
EP1764096A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity |
EP1764095A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
CA2878567C (en) * | 2012-07-12 | 2021-02-23 | Khondrion Ip B.V. | Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69418601T2 (de) * | 1993-03-23 | 1999-09-30 | Astra Ab | Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung |
DE69432019T2 (de) * | 1993-08-12 | 2003-11-27 | Astrazeneca Ab | Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease-aktivität |
ATE182889T1 (de) * | 1994-05-07 | 1999-08-15 | Astra Ab | Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren |
-
1997
- 1997-03-24 FR FR9703528A patent/FR2761066B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-16 SK SK1298-99A patent/SK282773B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 AU AU64043/98A patent/AU733173B2/en not_active Ceased
- 1998-02-16 PT PT98909540T patent/PT973763E/pt unknown
- 1998-02-16 US US09/381,749 patent/US6340700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 IL IL13191598A patent/IL131915A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 ES ES98909540T patent/ES2200318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 AT AT98909540T patent/ATE241612T1/de active
- 1998-02-16 UA UA99095297A patent/UA56219C2/uk unknown
- 1998-02-16 JP JP54510998A patent/JP4469424B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-16 WO PCT/FR1998/000288 patent/WO1998042696A1/fr active IP Right Grant
- 1998-02-16 TR TR1999/02382T patent/TR199902382T2/xx unknown
- 1998-02-16 HU HU0001438A patent/HU228929B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 CN CNB988045826A patent/CN1143854C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-16 KR KR10-1999-7008716A patent/KR100431917B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 CA CA002285037A patent/CA2285037C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-16 RU RU99122343/04A patent/RU2183211C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 PL PL98335838A patent/PL194688B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 CZ CZ0337399A patent/CZ297562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 EP EP98909540A patent/EP0973763B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DK DK98909540T patent/DK0973763T3/da active
- 1998-02-16 DE DE69815094T patent/DE69815094T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 BR BRPI9808427-5A patent/BR9808427B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 NZ NZ338016A patent/NZ338016A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-07 TW TW087103327A patent/TW587080B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 ZA ZA982203A patent/ZA982203B/xx unknown
- 1998-03-18 AR ARP980101221A patent/AR012102A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-24 MY MYPI98001259A patent/MY124146A/en unknown
-
1999
- 1999-09-23 NO NO19994620A patent/NO324065B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-18 HK HK00106581A patent/HK1027563A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA56219C2 (uk) | Похідні 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
US6653312B1 (en) | Amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
US7186752B2 (en) | Derivatives of N-(iminomethyl)amines, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
CA2661164C (en) | 4-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives | |
EP1778658A2 (en) | Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof | |
US20110136877A1 (en) | 2-phenyl phenoxyacetic acids useful for treating inflammatory disorders | |
JPS6296459A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
UA60315C2 (uk) | Похідні бензамідину та фармацевтичний препарат на їх основі | |
AU757436B2 (en) | New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA05005977A (es) | Derivados de (2-amino-fenil)-amida del acido arilen-carboxilico como agentes farmaceuticos. | |
KR101099328B1 (ko) | GlyT-1용 억제제로서의 이-방향족 치환된 아마이드 | |
MXPA99008724A (en) | Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
PL69877B1 (uk) | ||
MXPA01003006A (en) | Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them | |
CS260644B1 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-chlorbutyrylamino)acetamidu |