TW587080B - New derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TW587080B
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methyl
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De Lassauniere Pierre Chabrier
Serge Auvin
Dennis Bigg
Michel Auguet
Jeremiah Harnett
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Sod Conseils Rech Applic
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Description

587080 A7 B7 五、發明説明（ 本發明之標的為2-(亞胺甲基）胺基-苯基之新穎衍生 物，其對於産生一氣化氮之N0-合成酶具抑制活性或具有 捕捉反應性氣物種（R0S)之活性。本發明僳翻於對應如 下定義之式（I )衍生物，其製法，含其之醫藥組成物及 其治療目的之用途，特別為其作為N0-合成酶抑制劑及 對於反應性氣物種選擇性或非選擇性之捕捉劑。 N0及ROS’s當被賦予於生理病理學之潛在角色時，對 應於通式（I )所述之新穎衍生物可在治療涉及此等化學 品種類之病理作用時産生有利或有益效果。特別是： •心血管及腦血管疾病，包括例如：動脈硬化，鴒頭痛 ，動脈性高血壓，敗血性休克，缺血性或出血性心臓 或腦梗塞，缺血及栓塞。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •中樞及周圍神經疾病，包括例如神經退化性疾病，特 別如腦梗塞，次蛛網膜破裂性出血，老化，包括阿罕 氏症之老年癡呆，鞾氏舞蹈症（Huntington’s chorea) ，帕金森氏症，C J 症（C r e u t z f e 1 d J a c o b d i s e a s e )及 prion disease，肌萎縮侧硬化症，以及疼痛，腦及 骨髓損傷，鴉片謅，酒精癃及其他上癰物質上之癱症 ，勃起及生殖異常，認知疾病，腦病，病毒或毒素源 之腦病。 •骨骼肌及神經肌肉連接處等疾病（肌症，瞳孔縮小） 以及皮虜病。 •增殖及發炎性疾病，例如動脈硬化，肺泡性高血壓， 呼吸窘迫，血管球性腎炎，門性高血壓，牛皮癖，鼸 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 587080 A7 _B7____ 五、發明説明（> ) 節病及類風濕性蘭節炎，纖維樣變性病，饑粉樣變性 病，胃腸条統發炎（結腸炎，Crohn、氏症）或呼吸 条統及呼吸道發炎（氣喘，寶炎，鼻炎）。 •器官移植 •自體免疫及病毒疾病，例如狼瘡，AIDS，寄生蟲及病 毒感染，糖尿病，多重硬化症。 •癌 •伴隨中毒（鋪中毒，吸入正己烷，殺蠭劑，殺草薄I) ，伴隨治療（放射性治療）或基因源疾病（Wilson’s 氏症）之神經科疾病。 •以過量生成或因H0及/或ROS’s失能為待傲之所有 病理現象。 於所有此等病理現象中，實驗證據顯示其涉及N0或 R0S ' s ( J . Med . Chen . ( 1 9 9 5 ) 3 8 , 4 3 4 3 - 4 3 6 2 ; Free R a d i c . Biol. Med. ( 1 9 9 6 ) 2 0 , . 6 7 5 - 7 0 5; The
Neuroscientist (1997) 3， 327-333) 〇 再者，NO合成酶抑制其用途，及更近期地此等抑 制劑與具抗氣化或抗自由基性質産物之結合，業已述於 先前專利（分別為US專利，5,0 8 1,1 4 8 ; US專利 5,36fl，9 2 5及未公告之專利申請案）。 本發明之目的僳在於2-(亞胺甲基）胺基-苯基衍生物， 其製備及其治療用途。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 70 8 5 A7 B7 五、發明説明（4 )
Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，其中R5代表一氫原子，OH基，直線或分支之 C 烷基或烷氧基； B代表一直線或分支之Ci-6烷基，5或6員之碳環 或包含1-4個雜原子選自0 , S , N之5或6員雜環芳 基，且特別為瞎吩，呋喃，毗咯或_唑基，該芳基可視 霱要由一或多個基團選自直線或分支（：1-6烷基，烯基 或烷氧基來取代： X 代表-Z 工 -，-Z 1 -C0、-CH = CH-C0-，-Z i -NR 3 -CO-,Z1 -HR3 -CS-， -1 1 -HR3 -S〇2 -或一單鍵； Y代表一基團選自-Z2-Q,六氫吡阱，高六氫吡阱， 2-甲基-六氫吡胼，2,5-二甲基-六氫相；胼，4-胺基-六 氫 At 嗤，~ N R 3 - Z 2 ~ Q ~ , -NR3 -C0~Z2 -N R 3 -NH-CO-Z2 -，~NH-NH~Z 2，~H R 3 -0 ~ Z 2 ~， -HR 3 -SO2 -NR3 -Z2 ~，-0-Z2 -Q-，-0- CO-Z2 -Q -或 -S-Z 2 -Q基團？ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Q代表一種單鏈，0-Z3，R3 -N-Z3或$-^3 ;
Zi ,Z2及Z3分別代表一單鍵或一線性或分支Ch 6伸 烷基；較佳地，Zi ,Z2及Z3代表- (CH2)m-, η為包 含0-6之整數； R6代表氫原子或0Η基； 或後者之鹽。 一 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 含有不對稱中心之式（I )化合物具有異構形式。此等 化 合 物 之 外 消 旋 及 内 消旋形式 亦 屬 本 發明 之 部 份 0 此 等 化 合 物 可 K 鹼 或Μ加成 鹽 的 形 式來 存 在 » 詳 言之 為 與 有 櫬 或 無 機 酸 或 與鹸之加 成 鹽 t 且再 詳 之 為 水合 物 9 氫 氯 酸 鹽 9 二 氫 氯酸鹽， 延 胡 索 酸鹽 或 半 延 胡 索酸 鹽 〇 就 直 線 或 分 支 C 1 ί 5烷基而1 Ψ ί 1係1 1 ί 1 ^ ? 3 S , 乙 基 f 丙 基 $ 異 丙 基 9 丁基，異 丁 基 f 第二 丁 基 及 第 三丁 基 9 戊 基 9 新 戊 基 異戊基， 己 基 $ 異己 基 〇 就 直 線 或 分 支 C 1 .—e 5烷氧基而言， 其中烷基係意指具 如 上 意 義 之 烷 基 〇 鹵 素 係 意 指 氟 氛 ,溴或碘 原 子 〇 本 發 明 特 殊 標 的 為 如下述於 實 施 例 (於 某 些 例 係 Κ鹽 形 式 ) 之 通 式 (] :)化 合物： 一 3, 5 - 雙 -（1， 1- 二 甲 基乙基）-4-羥 基 - N - { 4 - [(2 - 瞎 吩基 (亞胺基）甲 基 )胺基]苯基 苯 甲 醢 胺； - 3, 5 - 雙 -（1, 1- 二 甲 基乙基）-4-羥 基 -N-{4- [[ (2 -瞎吩 基 (亞胺基）甲 基 )胺基]苯基 ]甲基} -苯甲醢胺； 參 4 - 乙 醢 氧 基 -3 ,5 -二甲氧基- Ν - {4 -[ [(2- 瞜 吩 基 (亞胺 基 )甲基） 胺 基 ]苯基]甲基}- 苯 甲 釀 胺； - 3, 5 - 二 甲 氧 基 - 4 -經基-H - {4 -[ [(2 - 瞎吩 基 (亞胺基）甲 基 >胺基] 苯 基 ]甲基}_苯甲釀胺； 一 3, 5- 雙 -（1 · 1~ 二 甲 基乙基）- 4- 羥 基 一N-{4- [2 - [(2 -If 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲醢胺； 一Ί 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（t ) -4 -乙酵氣基-3,5-二甲氧基-卜{4_[2-[(2-瞎盼基（亜 胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲酵胺； -3,5-二甲氣基-4-羥基-卜{4-[2-[(2-瞎盼基（亞胺基） 甲基）胺基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； -3,4,5-三羥基-«-{4-[2-[(2-瞎盼基（亞胺基>甲基）胺 基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； -H-{4-[4-[3,5-雙-(1，1-二甲基乙基>-4-羥芾醯基卜1 -六氫毗畊基卜苯基卜2-瞎盼羧醯亞胺醯胺（thiophene -carboximidainide); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙- 基 乙 基 甲二 基 苄 羥 基 哄 Bft 氫 六
基 畊Bit 氫 ;六 胺1-醯卜 胺基 亞醯 醯苄 羧羥 盼4- »$- -K基 7氣 } 甲 基二苯V 基 苯 基 胺 亞 胺 醯 胺 亞 醯7基 羧基胺 吩羥 } 基 1 I 拜 2 ( I 氫 if二 基 苯 基 甲 四 _ 咐 並 苯 基 ,8阱 ,7吡 ,5氫 7六 基1-羥卜 6 基 V*) 4 I J 2 3 I [(基 4-喃 T吡 {4並 N-苯 甲 四 基胺1-吩醯H-瞎羧-2 2 2 基 基 苯 胺 亞 醯 羧 吩 瞎 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 5 基 [(苯 I I 4* 1J T基 {4畊 N-ift 吲醯 H-羧 盼 •，基瞎 胺氣2-酸甲}- I 1 5 I 9 \J 3 i _—> s 3-烯 [{丙 I I 4 2 __· I - s 4 每 胺 I 醯雙 胺5-亞3, 氫 六 嫌 1 I I = I 基 羰 甲 \/ 基 胺 醏 胺 亞 雙 基 乙 基 甲二 基 苯- ] 基 畊 ^ 氫 六 基 乙 基 甲二 基 羥 I醯 基羧 苯吩 羥瞎- -
盼 瞎 - 2 /V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（？ 胺 亞 /V 基 基 盼 瞎 :基 \胺 基雙亞 基 苯 胺丨_ 醯T 甲基 苯苯 卜羥 基4-甲)-1基 乙 基 基甲 胺二 \—/ -基1’ 甲 ', 氣
- fi. - 3 3 { Ϊ { I—* 丙 U—I 基 乙 基基 苯甲* V 胺,1 \u/ IX 基T 甲雙 基 甲 0 基 苯 羥 基 胺 U 基 基 苯 羥 胺 醯 胺 亞 醯 羧 盼 瞎 氣 基 烯 丙 卜胺 卜醯 基胺 苯亞 羥酷 4- 羧 )-吩 基瞎 - 乙 2 基卜 甲基 二苯 1-羥 » 嫌 1X -4 ( I 蠢 ] 雙基 5- 胺 - 4 基 苯 1J 基 畊 ift 氫 六 - 1 I U 基 醯 甲 苯 羥 三 胺 醯 胺卜 亞1, 醯T 羧雙 盼5-瞎3’ 甲二 基 甲 VI/ 基 胺 亞 /V 基 盼 瞎 T脲 丨 -N } - 备 ] 3 基胺 1基 T苯 \1/ 3 基基 乙胺 基丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
基 盼 ,5盼,5瞎-{ 3 3 14 [»|2 /V
T脲T N 硫 N I I I TJ Ί/ 1 基基基 苯甲苯 羥 } 羥 T基J 4 表 4 I 耷 -\—/ 1 λ/ 基基基 乙胺乙 基6)基 ί23 甲 甲 二丨二 1-基1- 1,胺1, /1. /V I 亞 I 基 甲 \—/ 基 胺 亞
、1T 苯 I 喃 4-咐 並 氫二 0 鱗 } 基 乙 U 基7, 苯5, U ， 基7 胺氣 \*/ 甲 - 基 甲 四 盼 瞎 雜 2 - \»/ 基 苯 } 基 阱 m 氫 六 I 1 塞 1J 基 羰 \/ 基 胺 酵 胺 亞 醯 羧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1[4-{4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-211-1-苯並吡喃-2-基）羰基]-1H-1,4 -二氮雜箄-卜基}苯基）-2-瞎吩羧醯亞胺醛胺； -(11)-卜{4-[4-[(3,4-二氫-6-經基-2,5,7,8-四甲基-2H-卜苯並毗喃-2-基）羰基]-1-六氫毗畊基】苯基）-2-瞜盼羧醯亞胺醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（》) 一 （S>-N-{4-[4-【（3,4-二氫-β-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H、l-苯並丨tt喃-2-基）羰基卜l-六氫«t畊基]苯基）-2-唼吩羧醯亞胺醯胺； 一 3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-卜{2-[3-[(2-瞎 吩基（亞胺基）甲基）胺基】苯基]乙基卜苯苯醯胺； -卜{4-(4-[2-(3,5-雙氫- (1,卜二甲基乙基）-4-羥苯基> 、1-氣_乙基]-卜六氫丨ft阱基]苯基卜2-lt吩羧醣亞胺醣胺； -2〜{4-[(2-瞎盼基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}乙基3,5-雙- (1,卜二甲基乙基）-4-羥基-苯甲酸酯； 一 2M3-U2-瞎盼基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}乙基3,5-雙-（1，卜二甲基乙基）-4-羥基-苯甲酸 一 2M2-[(2-瞎盼基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}乙基3,5-雙- (1,卜二甲基乙基）-4 -羥基-苯甲酸酯； 及其鹽，特別為氫氛酸》，二氫氱酸鹽，延胡索酸鹽 或半延胡索酸鹽。 通常於式（I )化合物中較佳為： -X代表C^6之直線或分支伸烷基，且 Y代表六氫毗畊，高六氫ift阱（ho*opiperazine>, 2-甲基六氫吡畊，2 ,5 -二甲基六氫毗畊，4 -胺基六氫毗啶 ，-NR 3 -Z 2 -Q-, -NR 3 -NH-C0-Z 2 -NH-NH-Z 2 -或 ~ H R 3 - 0 - Z 2 _基； 或-X代表-Zi -C0-或- CHsCH-CO-且Y代表六氫毗畊， 高六氫毗畊，2 -甲基六氫毗阱，2 ,5 -二甲基六氫毗阱， 4 -胺基六氫毗啶， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -1¾ 587080 A7 B7 五、發明説明（9 ) -HR 3 -1 2 -Q-, -NR 3 -NH-CO-Z 2 -HH-MH-Z 2 -, -HR3 -0-Z2 -, _〇~*Z2 -Q""基或- NR3 -C〇-Q* -基具 Qf = R 3 -N-Z a ； 或 - X 代表-ZrNR3 -CO-及 Y 代表-Z2 -Q-, -NH-Z2 -Q- ,-NH-C0-Z2-CT- 具有 cr = 0 - z3 -，R 3 -M-Z 3 S~Z 3 -,或 Y 代表-NR3 -S〇2 -nr3 -Z2 -或-0-z2 -q-; 或 - X代表-Zi -NH-CO -及且Y代表六氫咐哄，高六氫 吡阱，2-甲基六氫吡阱，2,5-二甲基六氫吡阱，4-胺基 六氯吼—NR3-Z2 —Q—， 一NR3-NH—C〇-Z2 —， - NH - Z2 -或-HR3 ~ 0 - Ζ 2 ~ δ * 或 -X 代表-Ζι - NR3 -S〇2 -及 Υ 代表-Ζ2 -Qf’-具 Q " = 0 ~ Z 3 -，R a ~ N - Z 3 -或 S - 乙3 -，或 Y 代表 -N R 3 ~ Z 2 ~ Q ~ 5 或 - X 代表-Zi -且 Y 代表-0-C0-Z2 -Q-； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 - X 代表-Zi -HR3 -CS-且 Y 代表-NH-Z2 -Q-,或六 氫吡阱，高六氫吡阱，2 -甲基六氫毗哄，2,5 -二甲基六 氫吡阱，4-胺基六氫吡啶，-NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2 -或-NR3 -0-Z2 -基 ί 或 一 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 587080 A7 ΒΊ 五、發明説明（11 ) 或 —Zi :N —S02-Z2-0— R3 或 —c-o~z2-o 或 —Ο—Ζ2~Ν— Ζ 1 , 22及1{3基具有如上定義。 於較佳情況下，本發明化合物為一種如下化合物： -3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基1-{4-[2-[(2-瞎 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基苯甲醸胺； - 3,4,5-三羥基1-{4-[2-[(2-瞎盼基（亞胺基）甲基）胺 基]苯基]乙基}-苯甲醸胺； - Ν-{4 - [4 - [3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥笨甲醢基] 1 -六氫吡阱基]苯基}-2-Β塞吩羧醯亞胺醯胺； - U- {4-[4-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苄基]-1-六氫吡阱基]苯基卜2-瞎吩羧醯亞胺醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 3,4_ 二氫-6-羥基-2,5,7,8_四甲基-11-{4-[(2-瞎吩基 (亞胺基）甲基）胺基]苯基}-2Η-1-苯並％喃-2-羧醯胺； -Ν-{4-[4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲 基_2H-l-苯並吡喃-2-基）-羰基]-l-六氫吡阱基]苯基}-2-瞎吩 羧醯亞胺醯胺； 一 13一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） M/U8〇 A7 B7 五、發明酬（叫 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 〜N、{4-[4-[(5-甲氣基-1H-吲呤-3-基）甲基羰基卜卜六 氳吡畊基]苯基卜2-瞎盼羧醯亞胺醯胺·， 3,5-雙-(1，1-二甲基乙基）-4-翔基-81-{3-[[(2-||$吩 基（亞胺基）甲基）胺基】苯基】甲基}-苯甲醯胺； 、l[3,5-雙- (1，卜二甲基乙基）-4-羥苯基卜N、{{4-[( 2、瞎盼基（亞胺基）甲基）胺基]苯基】甲基卜酾； 〜N、[5-[{3-(3,5-雙-(1，1-二甲基乙基）-4-翔苯基）_卜 氣-2-丙烯基卜胺基卜2-羥苯基卜2-瞎盼羧醒亞胺藤胺·, 、N、[3-[{3-(3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基）-卜 氧-2-丙烯基卜胺基]-4-羥苯基]-2-瞎吩羧醸亞胺醯胺； 一 l{4-[4-[3,4,5-三羥苄醯基]-1-六氫毗畊基]苯基卜 2-瞜吩羧醯亞胺酵胺； 一 h[3,5-雙- (1,1-二甲基乙基卜4-羥苯基]-M*_{{4-[( 2-瞎盼基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}羰胺基卜P; 或一種後者之馥，特別為一種後者之氫氯酸鹽，二氫 氦酸鹽，延胡索酸或半胡延索酸鹽。 本發明其他較佳化合物可為如下化合物： 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 -4-乙酸氣- 3,5-二甲氣基-U·{4-[2-[(2-瞎吩基-(亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲醯胺； -3,5-二甲氧-4-羥基-卜{4-[卜[(2-瞎盼基-(亞胺基） 甲基）-胺基]苯基]乙基卜苯甲醃胺·， 或一種後者之鹽，特別為後者之氫氱酸薷，二氫氯酸 鹽，延胡索酸或半胡延索酸鹽。 本發明特佳化合物如下： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 587080 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説获 ( t4· ) 1 1 R £ ;為0Η基。 1 1 作 為 醫 m 品 $ 本 發 明 之 標 的 亦 包 括 前 逑 通 式 (. [)化 合 1 1 物 或 其 醫 m 可 接 受 鹽 類 〇 其 亦 鼸 於 含 有 此 等 化 合 物 或 其 請 1 I 鸛 先 1 藥 可 接 受 鹽 類 之 醫 藥 組 成 物 以 及 此 等 化 合 物 $ 或 其 閲 讀 1 1 翳 藥 可 接 受 邇 類 用 於 製 造 意 圖 抑 制 神 經 元 N0合 成 m 或 誘 背 1 I 之 1 I 發 性 H0合 成 酶 9 抑 制 脂 質 遇 氣 化 作 用 或 提 供 N0合 成 Μ 抑 注 意 1 I 制 作 用 及 脂 質 過 氣 化 作 用 之 雙 重 功 能 〇 事 項 £ 1 1 m 藥 可 接 受 邇 詳 細 僳 指 輿 無 機 酸 之 加 成 鹽 9 如 氫 m 化物 再 填 寫 本 4 I 9 硫 酸 馥 9 磷 酸 鹽 9 二 磷 酸 鹽 9 氫 溴 化 物 及 硝 酸 鹽 9 或 頁 ^—> 1 I 與 有 機 酸 之 加 成 鹽 > 如 乙 酸 鹽 $ 順 丁 烯 二 醆 鹽 f 延 胡 索 1 1 酸 鹽 3 酒 石 酸 鹽 9 琥 珀 酸 鹽 f 檸 檬 酸 鹽 9 乳 酸 鹽 9 甲 烷 1 1 磺 酸 鹽 9 對 甲 苯 磺 酸 馥 9 雙 羥 萘 酸 鹽 草 酸 鹽 及 硬 脂 酸 1 訂 1 I 鹽 〇 白 齡 如 氫 氧 化 銷 或 氫 氣 化 鉀 所 形 成 之 鹽 9 當 其 可 使 用 時 亦 涵 蓋 於 本 發 明 之 範 赙 内 〇 對 於 醫 藥 可 接 受 鹽 類 之 1 1 其 他 實 施 例 亦 可 參 考 ·· Pha r η ί a c e u t i c a 1 Sa It S·丨 9 J . 1 I Ph ί a r η . S c i • 66 丨：1 (1977) 0 4 1 醫 藥 組 成 物 亦 可 呈 固 醴 形 式 9 例 如 散 m 9 粒 m 9 錠 劑 9 m 囊 多 撤 脂 粒 或 栓 m 〇 適 當 之 固 醱 載 饑 可 為 例 如 磷 酸 1 I m 9 硬 脂 酸 m 5 m 石 9 m 糖 9 乳 糖 9 糊 精 9 濉 粉 9 明 謬 1 1 9 甲 基 纖 m 素 5 羧 甲 基 纖 維 素 銷 5 聚 乙 烯 m 咯 啶 酮 及 蟠〇 1 | 含 有 本 發 明 化 合 物 之 醫 藥 組 成 物 亦 可 呈 液 體 形 式 9 例 1 I 如 溶 液 9 乳 液 懸 浮 液 或 糖 漿 _ 〇 適 當 之 液 醱 載 黼 可 為 1 1 例 如 水 9 有 機 溶 爾 如 甘 油 或 二 醇 類 以 及 其 以 不 同 比 例 1 | 於 水 之 混 合 物 〇 1 I -16- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（7 物 産 業 Η S _ 新 為 作 物 合 化 ·· 下體 如間 細中 詳之 供物 .， 提産 胺。明I) 酵鹽發(I 甲之本式 苯者，通 )-後者為 基或更其 苯， 雙胺 5-醯 3 甲 基 乙 基 甲二 基 基 乙 基 甲二·， 1-胺 1,酸 /\ ί 甲 雙苯 基 基 乙 基 甲二·， 1-胺 1,醏 yf\ - 甲 雙苯 氣 醛 乙 氣 甲二 胺 氣· 醯雙 乙5- 氣 甲二 基基 基苯苯 羥羥 羥硝胺 苯 * λ/ 基 苯 胺 甲 \»/ 基 苯 硝 甲 \—/ 基 苯 胺 醯 甲 苯 寒 1 基 甲 \17 基 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 乙 基 甲二 基 羥 \/ 醯基 甲苯 苯硝 痛 嫌 TJ 4« 基T 甲[2 基 乙 基 ; 甲 胺二 醯1-甲1’ 苯T ]-雙 基5-乙 3 基 羥 基 苯 胺 氣 甲I 一一 胺 -醯5’ 3 甲 -苯氧 ]-酵 基乙 乙 4 甲 苯 1 TJ 基 乙 \—/ 基 苯 硝 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺 醯 氣 醯 乙 氣 甲二
甲 苯 I 1 基 乙 \)/ 基 苯 胺 I 胺 醯 基基 { 乙乙4-\»/ \1/ [ 基基Ϊ 苯苯~4 0 ^ ^ 1 I 基 4 4 J { { 乙 2 2 基 [ [ I I 甲Τ Τ η 基基卜 羥羥1, 三三-( - - I 5 5 曳 酚 苯 - IX 基 羰 - 1 基 畊 lit 氫 雙 基 乙 基 甲二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 胺胺 醯醯 甲甲 苯苯 基 苯 硝 基 苯 胺 六 六 587080 A7 B7 五、發明説明（1 ) 氫吡胼基卜羰基卜苯酚； -2,6-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-{[4-(4-硝苯基）-1-六 氫毗畊基卜甲基卜苯酚； -2,6-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-U4-(4-胺苯基>-1-六 氫毗畊基卜甲基卜苯酚； -2,6-二甲氣- 4- {[4-(4-硝苯基）-1-六氫Ift餅基]嫌基} -苯酚； -2,6-二甲氣- 4-{[4-(4-胺苯基）-卜六氫毗畊基]嫌基} -苯酚； -3,4-二氫-8-羥基-2,5,7,8-四甲基-卜（4-硝苯基）-211 -1-苯並毗喃-2-羧醯胺； -3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-»1-(4-胺苯基）-2^ -1-苯並吡喃-2-羧醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 氫二 基 羰 職 1 基 畊 m 氫 四 Η I 2 基 甲
六 德 1A I 基 苯 硝 I 酵 I 6- 喃 % 並 苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 - S ! S® g u g M S T 二畊 5 吡 5 毗雙 4ifttfi<—-- 0 6 3,氫卜六1-六2, 基 阱 ift 氫 六 雙 基 畊 fit 氫 六 雙 基 羰 基苯 甲1~ 四H- I 2 基 I 3- «# 喃基 吡羰 並甲 VI/
基 苯 胺.，(4 -r酵 I 苯 硝 六 - I )7 基 d
基 羰 甲 \1/ 基 - 3 - fl P - VH/ 基 乙 基 甲二 酚 苯 擊 U 基 烯 丙 - 2- 氣 基 乙 基 甲二 酚 苯 IJ 基 烯 丙 讎 2- 氣 基 乙 基 甲二 基 羥 %t/ 基 苯 胺 基 苯 硝 基 苯 胺 甲 VI/ 基 苯 硝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)_?S7J^釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（) 基 基 苯雙苯 基 乙 基 甲 胺卜胺 醯1,_ 基 羥 甲 \—/ 基 苯 胺 基 乙 基 甲二 基 苯 羥 苯 硝 基 甲 酾 羥 基 甲 ·， )0 *!-*# 苯1 /V 鱗 雙 基 乙 基 甲二 基 苯 羥 鱗 4 I \/ 基 乙 基 甲二 - 1X IX /V 嫌 雙 羥 胺 醯 烯 丙- 2 t )/ 基 苯 硝 I 3 - 基 雙 嫌 5 基 乙 基 甲二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 苯 羥 - 羥 胺 Is 醯 醯 甲 甲 -▲ 烯 ▲烯卜r 一二二 I I 尹 I \y 1 * 1 - 1 - S ， 2 » 2 ， 2 ί 1-111-/V \/ /V V) /V \/ ^ 基硝 苯 胺 基 苯 胺 赛 3 I 基 胺 醯 烯 基 基 酵 三 酵 三 — 基？ 基硝 -«苯-«ί本4-,5硝,5胺-( 基 乙 基 基 苯 羥 * 羥
、1T 基 苯 羥 - 4 應 \1/ 基 乙 苯 I 1J 基 羰 1 基 畊 ;吡 胺氫 六
苯 I yj 基 0 .-- 基 畊 吼 氫 六- 1X 鹏 基 苯 胺 I 4 /V { 基基基 { I-肢苯苯I-1|$胺 ϋ-« 5 I 擊 I 5 ， )/ 4 4 ， 3(-3 fLaΓι \/ Γι N 苯 Ν 基 as
基 乙 基 甲二 - II 基 ; 胺·， ΡΞΡ I 羰 - 基 乙 基 甲二 隹 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 羥 基 苯 羥 硝 雙 基 苯 羥 乙 基 甲二 硝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 587080 A7 B7 五、發明説明（〆） 苯基）甲基卜硫脲； -N-丨（4-胺苯基）甲基-H’-[3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）_ 4-羥苯基卜硫脲； - N-[3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-ίΓ-[2-(4-硝苯基）乙基卜酾； -ΝΜ2Μ4-胺苯基 > 乙基卜ίΓ-[3,5-雙- (1，卜二甲基乙 基）-4-羥苯基卜脲； -1-{[3,4 -二氫-6-甲氣- 2,5,7,8 -四甲基- 2H-1-苯並吡 喃-2-基】羰基卜4-(4-硝苯基 >六氫毗畊； -1-{[3,4 -二氫-6-甲氣- 2，5，7,8-四甲基- 2H-1-苯並批 喃-2-基]羰基}-4-(4-胺苯基）六氫吡畊； -六氫基-4-(4-硝苯基）-1Η-1,4-二氮雜箪； -1-{[3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-211-1-苯並毗 _-2-基]羰基}六氫- 4-(4-硝苯基>-1Η-1，4-二氮雜箪； -1-(4-胺苯基）-4-[(3,4-二氫-6-羥基-2 ,5,7,8-四甲 基- 2H-1-苯並毗喃-2-基）羰基]六氫-1H-1,4-二氮雜 箪·， -氫氦化眇[4-{4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基 -2H-卜苯並吡喃-2-基）羰基】-1H-1，4-二氡雑箪-卜基} 苯基卜2-瞎吩羧醯亞胺醯胺； -(R)-3,4 -二氫- 2，5,7,8-四甲基- 2- {4-[(4-硝苯基）-1 -六氫吡畊基卜羰基}-2H-卜苯並毗喃-6-酵； -(R)-3,4 -二氫- 2,5,7,8-四甲基- 2- {4-[(4-胺苯基）-1 -六氫吼阱基]-嫌基}-2Η-1-苯並Bft喃-6-酵； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（21 ) - （S)-3,4-二氫-2, 5,7,8-四甲基_2-{4-[(4-硝苯基）-1 -六氫ift阱基卜羰基}-2H-卜苯並毗喃-6-酵； -(S) -3,4-二氫_2，》，7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯基卜1 -六氫吡阱基卜羰基}-2Η-1-苯並吡喃-6-醇； -3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥基-11-[2-(3-硝苯基） 乙基]-苯甲釀胺； -3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥基- Ν-[2 -（3-胺苯基） 乙基]-苯甲釀胺； -2-（4-硝苯基）乙基3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯 甲酸酯； -2-(4-胺苯基）乙基3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）_ 4-羥基 -苯甲酸酯； 或其鹽。 最後，本發明提供製備如上定義之通式（I)化合物之 方法，且其包括如上定義之通式（1)化合物與如下通式 (IV)化合物，於低级酵，如甲醇，乙酵，異丙酵或第三 丁酵中，較佳於異丙酵中，於溫度20-90 1C内，例如於 5〇υ下，視需要於存在DMF下進行反應1至48小時，較 佳為15-24小時：
(IV) 該式（IV)化合物視需要Κ礦酸G鹽化，Β定義如上且 L代表一離基，且特別為烷氧基，硫烷基，磺酸，鹵化 - 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HI衣· 丨暾 587080 A7 B7 五、發明説明（25 ) 方法製備。縮合可藉由在一種酵（例如甲醇或異丙醇）， 視需要於存在DMF於溫度50至10〇υ間加熱為期數小時 至隔夜來進行。 第ΐ黼 (II) (III)
衣· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IV) Β -► (I) d 式U)中間體之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I )中間體依化學官能基之不同可Μ不同方法來製 得，其可為：胺，羧醣胺，脲，磙解，磺醸胺，胺磺醢 基脲，磺醢二胺，胺甲酸鹽，醚，酯，硫醚，醣Ρ等： 當Χ =線性或分支C^6伸烷基 且Y =六氫吡阱，高六氫毗阱，2-甲基六氫吡阱，2,5-二甲基六氫批哄，4 -胺基六氫批喃，-HR 3 -Z2 -NR 3 -NΗ-C0-Z 2 -，-HH-HH-Z2 ~ H R 3 -0-Z 2 -時， -25 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 B7五、發明説明（24 ) 第2圖之式U)之胺，其中Α,Χ, Υ及R6定義如上 ，可K藉式（W)之胺對式（VI)之經鹵化衍生物進行親核 性取代來獲得。反應係於例如於DMF於存在K 2 C0 3於 2〇υ下進行。式（VI)之經鹵化衍生物可Μ例如使用PBr3 於Ot：下於無水ΤΗ F中對式（V)之初级酵溴化來獲得。非 市售之式（V)酵，可依文獻（Tetrahedron Letter(1983) ,24, (24), 2495-2496)所述方法來製備。 第2麵
HY R6 NO, (V11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· A—Ζ,-ΟΗ- A—Z, -Hal (II) 、-tv (V) (VI) 4 式（VB)之胺，其中Y代表高六氫批哄，2,5 -二甲基六 氫吡阱，4-胺基六氫吡啶或更常為-NR 3 -Z 2 -HR 3 -， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 係Μ對應之市售二胺K三個階段來合成。在對一種氟#肖基 苯，特別為4-氟硝基苯進行親核性取代反應前，該二胺 係Κ胺甲酸鼸之形式來選擇性地單一被保護〜❶^-protected) (Synthesis(1984) , (12) · 1032-1033;
Synth. Co.nun, (1990), 20, (16)， 2559-2564)。經 先行保護之胺係依文獻（T. W. Greene and P.G.Μ. W u t s, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition(Wiley-Interscience, (1991))所述方 一 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（/ ) 法於最後階段釋出，以獲得式（w)中藺驩。 當 X = -Z 1 _C0_， _CH = CH_C0 — 且Y =六氫丨ft畊，高六氫吡畊，2-甲基六氫毗畊， 2, 5 -二甲基六氳吡畊，4 -胺基六氫毗啶， -N R 3 -Z 2 ~ Q ~ * * N R a -NH-C0-Z 2 ~， -NH-NH-Z 2 - , -NR a -0-Z 2 -時， 第3圈之式（Π)羧醯胺，其中A ，X， Y及R8如上 定義，傺以式（VI)之胺對市售之式（VI)羧酸（X^Zi-CO。 及式（IX)之羧酸（X = -CH = CH-C0-)進行縮合作用來製備。 非市售酸可依類似文獻U· 〇rg· Chei· (1974)· 39(2) ,213-222; J. Aier. Che*· Soc. (1957), 79, 5019- 5023，及 CHIMIA (1991〉， 45(〇, 121-123當 A 代表6- 烷氣-2,5, 7,8-四甲基苯並二氫HR喃基時 > 所述方法來合 成。式（VI)之胺，其中Y代表离六氫毗畊，2,5-二甲基 六氫丨ft阱，4 -胺基六氫吡啶，或更常為- HR3-Z2-NR3_ ，俗依類似於前段所逑方法來製備。羧醯胺鍵你於肱胜 合成（M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis , 1 45 ( Springe卜Ver 1 ag, 1 984 )) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於THF，二氯甲烷或DHF於存在_合_例如二璨己基 羰二醏亞胺（DCC), 1，1·-羰二咪唑（CDI)(J· Med. Chen. (1992)，35(23), 4464-4472)或 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基羰二醯亞胺氫氯化物（EDC或WSCI)(John Jones,
The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991))於標準條件下形成。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^°/〇8〇 kl B7 i '發明説明（26 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VIII) A—Zrco2h + HY-ii —► (11) C02H (VII) X = -Z 1 -HR 3 -CO-且 Y = -Z 2 -Q-時 當式（I )之羧醢胺，其中A，X，Y及Re定義同上， 亦可如第4圈所示將式（X)之胺與式（X1)之市售酸藉妝 線合來製，備。當X = -NR3 -C0 -且R3 =H時，式（X)化合物 為苯胺，其係經由氫化，於存在催化量1"“。來獲得， 對應之硝基苯衍生物本身係依文獻（J· 〇α· cheB· (1968), 33(1), 223 - 226)所述方法來合成。當X# -NR3 -C0-且R3為直線或分支Cse烷基時•可依文獻 (美國專利第3,208,859虢及2,962, 53 1號）所述方法來獲 得單烷基胺。式（XI)之非市售羧酸可使用文獻（Acta Che·，Scand· ( 1 983 )，37，911 -916; Synth· Cournun· (1986)， 16(4)， 479-483; Phophorus, Sulphur Silicon Relat. Elen, ( 1 99 1 ), 62, 269-273 )所述方法來獾得。 笛4圃 或 (IX) A— /R6 /3 A—Ζ,-Ν. + ho2c-z2-q4- ——► (II) (χ) (XI) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -1¾ 587080 A7 B7五、發明説明（27 ) Χ = ~Ζλ -HR 3 -CO- 且 Υ^-ΝΗ-Z2 ~Q，~HH-CO~Z 2 ~Q -具有 £1 = 0- Z3 -， R3 -N~Z3 -或 S-Z3 -時， 第5圖之式（I)之P,其中A , X , Y及R6定義同 上，係藉由在式（XII)， （XIII)或（XIV)之異氰酸鹽於一 溶劑例如氯仿於2〇υ下K式（X)之胺來加成而製得。式 (XII)之非市售異氰酸鹽之合成係述於文獻（J. Med· Che®. (1992), 35(21), 3745-3754)。經齒化中間體式 (XV)及（XVII)之P而後K式（XVI)之衍生物，其中Q代 表0-Z3 -，R3 -N-Z3 -，或S-Z3 -，於存在一驗，例如 K2 C〇3或HaH於一種質子惰性溶劑如THF或DMF下取代， K最後獲得式（I)之脾。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（28 第5牖 A — Z广 γ—CON-CO—Z2—Hal R3 (XVII)
R,
(II)
NO 2 A —Zj-N-CO-N—Z^—Hal R3 (XV)
(XVI) NO, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· (II) (II) SL· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X=-ZrHH-C〇- 且Y =六氫吡阱，高六氫吡阱，2 -甲基六氫吡阱， 2,5-二甲基六氫吡阱，4-胺基六氫吡啶， -NR a -Z 2 -Q-, ~NR a -NH-C0-Z 2 -NH-HH-Z 2 - , ~NR a -0-Z 2 -第6圈之式（I)之P,其中A , X , Y及R6定義如 上，係於前述式（XVIII)之異氰酸_於存在一種鐮如二 異丙基乙基胺來加成式（VI)之胺。 式（XVIII)之異氰酸酿係由前述式（X)之初級胺，三 一 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（29 光氣及三级胺（J· Org· Cheia. (1 994), 59 (7)，1937-1 938)來合成。 式（VI)之胺，其中Υ#-ΝΗ-〇-,係依文獻（J· Org, Cheau (1984), 49 (8), 1 348-1 352)所逑方法來製備。 第6 HY·
(VII) A一Zj —NH2- A—Z,-N=C=0 (11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. (X) (XVIII) 1L X = -Z i -NR a -C0- 且 Y = -NR 3 -SO 2 -HR 3 -Z 2 時 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第7圖之式（Π)之胺磺醣基脲，其中A , X , Y及 Rs定義如上，係於氯磺釀基異氰酸鹽上加成前逑式（X) 胺來獲得（J. Med· Cheni· ( 1 996 ), 39 (6 )，1 243 -1 252 ) 。中間體氯磺醢基P(XIX)而後於前述式（VB)之胺上縮 合，K產生式（I)之胺磺釀基P,其視霈要可Μ —鹵化 衍生物於存在一種鐮，例如NaH下烷化Κ產生呈式U) - · * , . 之衍生物。 -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4 587080 A7 B7 五、發明説明) 第7騸 (X)
/3 A—Zj—N + 0=C=N—S〇2 — Cl H (XIX)
A—Z厂N-CO—N—S02—Cl R3 H
Re (VII) HY
no2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4衣.
、1T (II) A—Zj 一N—CO一N一S〇2 R3 n-so2-y4| H ls^Ssi02 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A—Zj —N 一CO一N —S02_Y R3 R3 R3—Hal (II) iL X = -Z i ~NR 3 -SO 2 - 且 Y = -Z 2 -Q-,具有 Q = 〇-Z 3 S - Z 3 -時 一 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 587080 A7 B7五、發明説明（分） 第8圖之磺釀胺(I)，其中Α,Χ,Υ及R6定義如上， 係於式（XX)之鹵烷基磺醸基氯上加成前述式（X)之胺。 式（XXI)之鹵烷基磺醯胺，呈中間體獲得，而後於式 (XVI)之醇，胺或硫醇，於存在一鹼，例如K2C〇3或 NaH,於一極性溶劑例如乙腈或DMF下縮合。 第8臁 (X)
A—Z.-N ,R3 ci-so2—Z2—Hal (XX) Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· (XXI) Υ Α一Zj —Ν 一S〇2—Z2一Hal R3 (XVI) HQ- — no2 (II)
、1T SO 2 Q-時 ,Μ濟部中央標準局員工消費合作社印製 iL· X = -Z 1 -HR 3 且 Y = -NR 3 -Z 2 第9圖之式（Π)之磺醯胺，其中A , X , Y及R6定 義如上，係Μ三階段自式（X)之胺及氛磺醯基異氰酸鹽 來製備。一種醇如tBuOH於氛磺鼸基異氰酸鹽之異氰酸 根官能基上反應（Tetrahedron Lett· (1991)， 32(45) ,6545-6546 )產生氯磺酿基胺甲酸鹽類型之中間體，其 於存在式（X )之胺下反應，形成式（XXII)之後蟥醯胺 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（Μ )
Ejuua 少3 ο A r r6 A—Zi—N、 + Cl o—z2f ——► (II) 'Η (X) (XXV) no2 1L X = -Z 1 -C0-， -CH=CH-CO 一 fiY=-0~Z2 時 第11圓之式（n , 其中A , X ,Y及R 6定義如上
係將式（\1)或式（IX)之酸及式（XXVI)之酵於存在二環己 基羰二釀亞胺及催化量之4-二甲基胺基毗啶於一溶劑例 如THF或DMF於2〇υ下反應而製得。 第1 1圓 (VIII) A—ZrC02H
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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IX) A 飞 ^—co2h«L_ x = -z 1 - 且 Y = -0-CO-Z 2 -Q-時 第12圖之式（I)之酯，其中A , X , Y及R6定義如 上，可藉由前述式（XI)之酸與式（V)之酵於前述條件下 反應而製得。 一 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 五 、發明说明（ 36 A—Zi^C〇2h (VIII) 或 NH-CO—NH—Z2 I L r3
(II) no2 A·- ^-co2h (IX) 除#另有定義，否則在此所用之技術及科學術語具有 熟悉jtb發明技術領域之人士習知之相同意義。類似地， 所有文獻，專利申請案，專利及在此提及之其他參考資 料均併此以為參考。 如下實施例係存在Μ顯示上述步驟且於任何情況下均 不靡視為用Μ限制本發明範國。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.1)3, 苯 將1· 3, 5-二 環己基 。反應 乙酸乙 氫氯化3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-Η-U-[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}-苯 甲醢胺·· 1 5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基(4-硝苯基）一 甲醢胺 38g(10奄奠耳）之4-硝苯胺，2,5g(l〇奄荑耳）之 第三丁基-4-羥基苯甲酸及2.26g(ll奄奠耳）之二 羰二醢亞胺導入含有20毫升THF之250毫升燒瓶 基質於室溫下攆拌15小時，濾除出規之沉毅物且以 酶清洙。而後溶液Μ減軀濃縮，殘物以20毫升乙 -38 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 587080 A7 —^.^^ _____B7__ 五、發明説明（W ) 咬乙酯稀釋且濾除不溶部份。於真空下清除溶劑且殘物 自乙醚沉毅。過濾画收固體，以乙醚酯充份清洗以産生 産率65%之白色粉末。熔點：277-278 °C。 NMR 1 H(100HHz, DHSO d6,5 )： 10.72(s, 1H, CONH)； 8.30(«, 4H, Fh-H02); 7.80(s, 2H, Ph)； l-60(s, 18H, 2x tBu)° 1.2) 3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-H-(4-胺苯基）-苯甲釀胺 於250毫升輸而瓶中，將2.4g(6.5奄奠耳）之3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N -（4_硝苯基）-苯甲醢胺溶 於50nl絕對乙酵/二氛甲烷混合物（1/1)存在lOXPd/C 。該混合物於20PSI氫氯，於3〇υ下攢拌1小時。Μ塞 里塑料過滹後，於真空下濃縮濾液。揮發殘物被25b1之 1M HC1吸收。所形成之沉澱物經瑾濾且K50b1乙醚繼而 Μ5〇Β1乙酸乙酯清洗。藉由於5〇181乙酸乙_及5〇8|1之1>< NaOH之混合物中攪拌來將胺自其鹽中釋出。於傾析後， 有櫬相K25b1之1M HaOH及25rol之鹽水清洗。有櫬溶液 Μ硫酸納乾燥，過濉，清洗且於減壓下濃縮至乾，產生 l,09g(49X)之白色粉末。熔點：220-2211C。 NMR 1 H(100MHz, DHSO d6,S )： 9.80(s, 1H, COHH)； 7.78(s, 2H, Ph>; 7.05(m, 4H, Ph-NH2); 5,02(s, 2H, OH) ·· 1 · 60 (s, 18H, 2x tBu)。 1.3) 氫氯化3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N-{4-[( 2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基卜苯甲醢胺：1 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T •1% 587080 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 __ B7五、發明説明（％) 將880ing(3.08毫奠耳）之氫氯化S-甲基-2-瞎吩羧醜亞 胺（Ann· ChiB· (1962), 7， 303-337)被引入含 1.05g (3.〇8毫奠耳）之3,5-雙-(1,1-二甲基乙基卜4-羥基-11-(4-胺苯基）-苯甲醢胺於20il之2-丙醇之100ml燒瓶中。 於50t!下加熱15小時後，反應基質於真空下濃縮至乾。 殘物M50al之乙酸乙_且50»1之碳酸納飽和溶液吸收。 於傾析後，有櫬相連鑛Κ50ι«1之碳酸納飽和溶液，50ml 水及50 ml麴水清洗。有機溶液Μ磙酸納乾燥，過«，清 洗且於減壓下濃縮至乾。所得結晶Κ乙醚吸收，通濾且 連鱅Μ乙酸乙酯及丙酮清洗。獲得產率58Χ之0.77克鐮。 氫氛化物係自0.77g(1.71毫奠耳）鐮溶於60al甲醇且 於存在3·42η1(3·42奄奠耳）之HC1於無水乙醚之莫耳溶 液下鹽化。室溫下再度攪拌30分鐘後，於真空下揮發移 除溶劑I殘物於存在乙醚下沉澱。所得結晶經過«且充 份Μ乙醚沖洗Κ於最終乾燥後產生0,65g(4 3^之淺黃粉 末。熔點：290-291 1C。 HMR 1 H(400MHz, DMSO d6,5 )： 11.55(s, 1H, HH+ )； 10.40(s, 1H, CONH); 9.83(s, 1H, HH+); 8.85(s, 1H，NH + ); 8·21(βι, 2H, If 吩）；7.70(s, 2H, Ph); 7,67(班，4H, Ph-NH); 7.60(s, 1H, OH); 7,40(臟， 1Η· Bf 吩）；1.42(s, 18H, 2x tBu)。 IR: ι/υΗ: 3624CH·1, 3430c麗-1; (醸胺）： 1653cm1 ; i/ (胖）：1587cib 1 0 -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 A7 ~___________ 五、發明説明（m) 實」fe例2 ：氫氱化3, 5 -雙- (1,卜二甲基乙基卜4 -羥基- N-{4-[[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基】苯基】甲 基卜苯甲醸胺：2 2·1}3,5-雙-(1，1-二甲基乙基）-4•翔基- n~(4-硝苯基}-甲基]苯甲釀胺 將1.88g(10毫莫耳）之氫氯化對-硝苯甲胺，2.5g(10毫 荑耳）之3, 5-二第三丁基-4-羥基苯甲酸及ι·38·1(1〇毫奠 耳）三乙胺及2.26g(ll毫莫耳 > 之二環己基羧二醯亞胺導入 含有2 5毫升THF之250毫升燒瓶。反應基質於室溫下攪拌 15小時，濾除出現之沉澱物且以最少量乙酸乙酯清洗。 而後溶液以減壓濃縮，殘物以乙酸乙酯/乙醚（1/4)之 之混合物稀釋且過濾。結晶以乙醚充份清洗以於最後産 生産率74Χ(2·85克）之白色粉末。熔黏：2 3 0 - 2 3 1 Ό。 NMR ^ H(100MHz, CDC13 ,)： 7.85(«, 4H, Ph-N02 ) ；7.69(s, 2H, Ph); 6.82(β, 1H, NHCO); 5.67(s, 1H, 〇H); 4.75(d, 2H, CH2 -NHC0, J=6.5Hz); 1.49(S> 18H， 2x tBu)〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·2)3,5-雙_(l，l-二甲基乙基>-4-羥基- H-[(4-胺苯基> 甲基卜苯甲釀胺： 於250毫升帕而販中，將2.85g(7.4毫莫耳）之3,5_ 雙_(1，1-二甲基乙基）-4-羥基- U-[(4-硝苯基 >甲基卜苯 甲截胺溶於30«il絶對乙酵/二氯甲烷混合物（1/U存在 UXPd/iU該混合物於20PSI氫氯，於30°C下懺伴i小 時。以塞里塑料過濾後，於真空下濃縮濾液。揮發殘物 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明（4〇 ) 同時結晶。任其靜置隔夜，结晶經過《, K乙醚（45nl) 及丙嗣（5iol)混合物清洙，產生1.63g(625〇之白色粉末 。熔點：1 8 8 - 1 8 9 1C。 HHR 1 H(100MHz, CDCla ,δ )： 7.62(s, 2H, Ph)； 6.95(姐，4H, Ph-NH2); 6.20U, 1H, NHCO); 5.58(s, 1H， OH); 4.50(d, 2H, CH2 -NHCO, J=6.5Hz); 3.70 (寬，s, 2H, NH2); 1.47(s, 18H, 2x tBu)。 2.3)氫氯化3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-H - {4-[[ (2 -瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]甲基苯甲醢 胺：2 使用如化合物1所述之相同實驗步驟，K 3,5-雙-(1, 1-二甲基乙基）-4-羥基胺苯基）甲基]-苯甲醢胺 代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4 -羥基-N -（4 -胺苯基）-苯甲醯胺。KHC1於無水乙醚之一奠耳溶液鹽化後，獲 得一白色粉末產率56¾ 。熔點：218-21910。 NMR 1 H(400MHz, DMS0 d6, δ ) ： 11 . 60(s , 1H, HH + )； 9,83(s, 1H, NH+); 9.02(s, 1H， C0NH); 8.90(s, 1H, N H + ) ; 8 · 1 8 ( b , 2 H ,瞎吩）；7 · 7 0 ( s , 2 H，P h ) ; 7 · 4 2 (b , 6H ,瞎吩，Ph-NH, 0H) ; 4 · 50 (d , 2H，CH 2 -NHC0， J = 5 · 7Hz) ； 1.40 (s , 18H, 2x tBu) 〇 IR: v〇H: 3624CIT1, 3424CIT1; i/c=〇 (醯胺）： 1644c 丨·1 ； v q=]j (胖）：1 5 6 8cm·1 0 奮嫵例3 : 4-乙醯氧基-3,5-二甲氧基-N-{4 - [[(2 -瞎吩基 (亞胺基）甲基）胺基]苯基]甲基}-苯甲釀胺：3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明（41 ) 3.1) 4-乙醯氧基- 3,5-二甲氧-苯甲酸 於100ml燒瓶中，於氮氣氛下，將1.50克（7.57毫莫 耳）之丁香酸溶於15ml無水吡啶。將0·86β 1(9.08毫奠耳） 之乙酸酐逐滴加入且混合物於室溫下搅拌18小時。於減 壓下蒸除吡啶，殘物Κ25π»1二氯甲烷吸收且MlOal之HC1 1莫耳溶液且而後以2X 10nl水來清洗。有櫬層K磙酸 納去水，遇濾且於真空下揮發。獲得1.72g(95!〇灰裼色 粉末。熔點：1 8 1 Μ 8 3 1C。 NHR 1 H (100MHz, CDC1 3 ,δ ): 8·15(s, 1H , CO 2 H)； 7.40(s, 2H, Ph); 3-90(s, 6H, 2x 0CH3 ); 2.40(s, 3H, CH a ) 〇 3.2) 4-乙醢氧基-3,5-二甲氧基U(4-硝苯基）甲基]-苯甲醯胺 採用中間體2.1 ,所述相同之實驗步驟，以4-乙醢氧 基-3,5-二甲氧-苯甲酸替代3,5-二第三丁基-4-羥基苯 甲酸。獲得一無色油且產率28« 。 NMR 1 H(100MHz, DMSO d6,5 )： 9.26(t, 1H, HHCO, J=6,0Hz); 7·91(β, 4H, Ph-NO2); 7.31(s, 2H, Ph); 4.65(d, 2H, CH2 , J=6.0Hz); 3.83(s, 6H, 2x 0CH3 ); 2 . 28 (s , 3H，CW 3 ) 〇 3.3) 4-乙醢氧基-3,5-二甲氧基-N-[(4-胺苯基）甲基]-苯甲醢胺 採用中間體2.2 ，所述相同之實驗步驟，K4-乙醢氧 基-3,5 -二甲氧-N-[(4-硝苯基）甲基]-苯甲酸替代3,5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 A7 -__ B7_ _ 五、發明説明（42 ) 雙〜（1，1-二甲基乙基）-4_羥基硝苯基）甲基]-苯 甲醜胺。獲得一無色油且產率82¾ 。產物直接用於下一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段無需進一步純化。 3.4)4-乙醸氧基-3,5-二甲氧基-卜{4_[[(2-瞎吩基（亞 胺基）甲基）胺基]苯基]甲基卜苯甲醣胺：3 使用如化合物1所述之相同實驗步驟，K 4-乙釀氧基 -3, 5 -二甲氧-Ν-[(4-胺笨基）甲基]-苯甲酸代替3,5-雙-(1,1-二甲基乙基卜4-羥基-Ν-(4 -胺苯基）-苯甲醸胺。 獲得驗3呈灰裼色粉末產率65¾ 。熔點：47-481C。 NMR ΐΜΟΟΜΗζ, DMSO d6,d): 9.08(寬，s, 1H, C0NH); 7·75(β, 1H,瞎吩）；7·62(β, 1H,瞎吩）； 7,30(s, 2Η, Ph); 7·10(πι, 1Η，瞜吩）；7,07(麗，4Η,
Ph - H); 6.48(寬 s, 2Η, ΝΗ2 ); 4.50(d, 2Η, CH2，J = 4.6Hz); 3,80(s, 6H, 2x 0CH3 ); 2,30(s， 3H， CH3 卜 IR: i/ (_): 1760cm·1;（醸胺）：1630cm-1; C=0 〇 c=〇 〜 （脒）：154〇cn**1 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 簠胞例4:3.5-二甲氧基-4-羥基-N-{4-[[(2-瞜吩基（亞 胺基）甲基）胺基]苯基]甲基）-苯甲醸胺：4 於50«>1燒瓶中，將lml(2毫莫耳）之2Κ»酸溶液逐滴 加入0.59g(l毫奠耳）之化合物3於5ml乙醇。反應基 質於501C下攪拌18小時。於減壓下蒸除溶劑至乾，殘物 K5ml二氯甲烷吸收且M3x5ml之奠耳蘇打溶液清洗。 有機曆去水後，遇滤且濃縮至乾。所得油K曆析於矽膠 管柱（離析液：二氛甲烷/甲醇：9:1)來純化。收集純 _ 4 4:一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 化部份且於真空揮發下獲得灰裼色粉末產率60¾ 。熔點 ：5 5-58 1C 〇 NMR 1 H (400MHz, DHSO d6, δ ) ： 8.92 (s, 1H, OH)； 8·84(ιη, 1H, CONH); 7.75(m, 1H,瞎吩）；7.63U, 1H, 瞎吩）；7.26(s, 2H, Ph); 7*10(ia , 1H,瞎吩）；7.05 (m, 4H， Ph-N); 6.50(s, 2H, NH2); 4.45(d, 2H, CH 2 , J = 5,7Hz) ; 3♦81 (s, 6H , 2x OCH 3 )。 IR: i/ (酷）：3300cm-1; v (醯胺）：1630CET1; OH G=0 v (胖）：1590cm**1 0
G=K 實施例5:氬氯化3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N -{4 - [2-[(2-_吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基] 乙基}-苯甲釀胺：5 5.1)3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥基-N-[2 -（4-硝苯 基）乙基]-苯甲醯胺 將2.02g(10毫莫耳）之氫氯化4 -硝笨甲胺（nitrophen-6七7131!1丨^),2.58(10毫奠耳）之3,5-二第三丁基-4-羥 基苯甲酸及1.38πι1(10毫莫耳）三乙胺及2.26g(ll毫莫耳） 之二環己基羰二醯亞胺導入含有20毫升THF之100毫升 燒瓶。反應基質於室溫下攪拌15小時，濾除出琨之沉澱 物且Μ乙酸乙酯清洗。而後濾液Μ減壓濃縮，殘物Μ乙 醚沉澱。固體Μ過滤回收且以乙醚清洗。獲得產率73χ 之白色粉末。熔點：204-2061C。 NMR 1 Η(10 0 Μ H z, C D C1 2 , δ ) ： 7.52(s, 2H, Ph)； 6.85U, 4H, Ph-N02); 6.02(ib, 1H, HHC0); 3·62(ιη, 2H , CH 2 -NHC0) ； 2.82(m, 2H , CH 2 -Ph-N02 " 1.48 (s , 1 8 H , 2 x t B u ) ° -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 587080 A7 ------——__B7____ 五、發明説明（^ 5.2) 3，卜雙M1，卜二甲基乙基卜4-羥基- N-[2M4-胺苯 基）乙基]-苯甲酸胺 採用中間體2·2所述相同之實驗步鼸，以3,5_雯_(1, 卜二甲基乙基）-卜羥基-Ν-[2_(4_硝苯基 > 乙基卜苯甲醯 胺替代3,5-雙- (l，b二甲基乙基卜4-羥基-卜【（4•硝苯 基）甲基卜苯甲醒胺〇獲得一白色粉末産率？βχ。熔黏： 1 9 3- 1 9 5°C。 NMR 1 H(l〇〇MHz, CDC13 , <y )： 7.80(1, 4H, Ph-NH2 )； 7.55(s, 2H, Ph)； 6.i〇(a, ih, NHCO); 5.55(s, 1H, 〇H); 3.75(·, 2H, CH2 -NHC0); 3.10(1, 2H, CH2 -Ph- NH2 ); 1.50(s, 18H, 2x tBu)〇 5.3) 氧氣化3,5-雙-(1，卜二甲基乙基卜4-羥基_(}_{4_【2 -(2-1¾吩基（亞胺基> 甲基）胺基]苯基]乙基卜苯甲 醸胺：5 將〇.78g(2.74毫荑耳）之氫氯化甲基-卜瞎盼硫羧醯亞 胺（Ann· Chin. (ΐ9β2>，7, 3〇卜 3 3 7 )被引入含 i fllg (2.74毫荑耳>之3,5_雙_(1卜二甲基乙基卜4_羥基+[2一 (4-胺苯基）乙基卜苯甲醯胺於2〇8|1之2丙酵之5〇ι1燒瓶 中。反應基質於40 Ό下加熱4小時，溶劑於真空下蒸除 且殘物於存在50»1之水/乙酸乙酯（1/n混合物沉澱。 所得結晶經過濾且連鑛以乙酸乙酯及乙醚清洗。於乾燥 後，獲得淺黃粉末産率68%。馆黏：185-186 **C。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ηϋι衣 _ 、1Τ 587080 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（45 ) NMR 1 HUOOMHz, DMSO d6, δ ) : 9,80(s, 1H, HH+ > ; 8.88(s, 1H, MH+); 8.40(s, 1H，COHH); 8.12(祖，2H， 瞎吩）；7.60(s, 2H， Ph); 7·42(·, 6H,瞎吩，Ph-NH, OH); 3.52(d, 2H, CH2 -NHCO, J=5.9Hz); 2·90(〇, 2H, CH 2 -Ph-NH) ； 1.40(s, 18H, 2x tBu) 〇 IR ： v ： 3624cb-1 , 3424cm； v (醢胺）：OH G=0 1 6 3 6 c b v G—ίί (胖)：15 6 9cm·1 ° 管m锎β : 4-Z醢氧基-3,5-二甲氧基-卜{4-[2-[(2-瞎吩 基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲醢胺 延胡索酸酷：6 6.1) 4-乙酿氧基-3,5-二甲氧-N - [2-(4-硝苯基）乙基]-苯甲醢胺 採用中間體5.1所述相同之實驗步驟，K 4-乙醢氧基 - 3,5-二甲氧_苯甲酸（中間體3.1)替代3,5-二第三丁基 -4-羥基苯甲酸。獲得一無色油且產率7 0X 。產物直接 用於如下步驟。 6.2) 4-乙酿氧基-3,5-二甲氧-»1_[2-(4-胺苯基）乙基]-苯甲醢胺 採用對中間體2.2所述相同之實驗步驟，K 4-乙醢氧 基-3,5_二甲氧-N-[2-(4-硝苯基）乙基]-苯甲醢胺替代 3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-[(4-硝苯基）甲基] -苯甲釀胺。獲得一無色油具定董產率。產物直接用於 下階段無需進一步純化。 6.3) 4_乙醯氧基-3,5-二甲氧基-許{4_[2-[(2-瞎吩基 -47 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· ΙΛ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（46 ) (亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲醯胺延胡索 酸》:6 使用如合成化合物1所逑之栢同之用K產製自由鹼之 實驗步驟，M4-乙醢氧基-3,5-二甲氧-1[2-(4-胺苯基） 乙基卜苯甲釀胺代替3, 5-雙- (1,1-二甲基乙基卜4-羥基 -卜（4-胺苯基卜苯甲酿胺。反應產物於存在等奠耳量胡 延索酸於乙酵於回流下鹽化。獲得化合物6呈灰裼色粉 末產率74X 。熔點：1 78-1 80 1C。 HHR 1 H(400MHz, DHSO d6,5 )： 8-60(s, 1H, CONH)； 7 · 7 5 ( m , 1 H ,瞎吩）；7 , 6 4 (d，1 H ,瞜吩，J = 5 · 0 H z ); 7.20(s, 2H, Ph); 7·11(ί, 1H,瞎吩，J=9.0Hz); 7.02(m, 4H， Ph-H); 6.61(s， 2H, CH=CH延胡索酸）； 3.81(s, 6H, 2x 0CH3 ); 3.50(q, 2H, CH2 -H, J= 6·5Ηζ); 2.82(t, ClU-Ph, J=7.0Hz); 2.27(s, 3H, CH a ) 〇 IR ： y (酿）：1 750(!·Τι ; %v (醢胺）：1 640(^-1 ;c=o g=o 1/ (胖）：1558cffl-i 0 窗）fe例7 :氩氛化3,5-二甲氧基-4-羥基-卜{4-[2-[(2-瞎 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲釀 胺：7 於5 0ib1燒瓶中，將1·40 τη1(2·80奢莫耳）之2N鹽酸溶液逐 滴加入0. 64g (1 · 37毫莫耳）之自由鐮形式之化合物6於 5ml乙酵。反應基質於5〇υ下搅拌18小時。蒸除溶劑至 乾，揮發殘物Κ5«β1之2Ν蘇打溶液及lOiel二氯甲烷沉澱。 一48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HI衣. 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 587080 ΑΊ ——_Β7__ 五 '發明説明（47 ) _鳩濾後，固體MUH)氫氯酸性乙醇吸收。去除些微沉 _。溶劑於減壓下蒸除且殘物K丙醑吸收。獲得產物7 从氣氯酸鹽形式沉澱，產率58* 。熔點：164-1 67 10。 NMR ^ΗΗΟΟΜΗζ, DMSO d6,S)·· 9.80(寬 s, lH, NH+); 8·9〇(δ, 2H, NH+, OH); 8.54(姐，1H, COHH); 8.18(s, Η,瞜吩）；8.16(s, 1H,瞎吩）；7.40U, 4H, Ph-N); 7.2l(s, 2H, Ph); 7·11(ιη, 1H,瞎吩）；3H(s, 6H, 〇CH3 )； 3.51(1, 2H, CH2 -H, J=7.0Hz)； 2.92(t, CH 2 -Ph, J = 7.0Hz) 〇 IR: v ： 3300cm·1 ； i/ (醢胺）：1 6 4 2 c m < ;
OH G =U 4讀（脒）：1 568CBT1 〇 實Jfe例8:3·4·5-三羥基-Ν-{4-[2 - [(2-瞎吩基（亞胺基）甲 基）胺基]苯基]乙基卜笨甲醯胺半延胡索酸酯 8.1)3,4,5-三羥基-N - [2-（4-硝苯基）乙基]-苯甲醢胺 將2g(11.5毫莫耳）之五倍子酸，2.5g(11.5毫奠耳）之 氫氯化4-硝苯甲胺，1.8g(11.5毫莫耳）水合1-羥基苯並 三唑，2.25g(11.5毫莫耳）之氫氯化1-（3-二甲胺丙基） - 3-乙基羰二醢亞胺及3·3η1(23毫莫耳）三乙胺導入含有 3 0毫升無水D M F之1 0 0 n 1燒瓶。所形成之橘色溶液於 20C下搅拌20小時且於二氯甲烷（50ml)及水（30nl)之混 合物來稀釋。於傾析後，有機相Μ莫耳鹽酸溶液（2〇«1) 及水（3Χ20·1)清洗直到成中性。有機溶液以硫酸納乾 燥，繼而過滤，於真空下濃縮，殘物於矽膠管柱純化 (離析液：二氯甲烷/甲醇：9/1)。所得產物成無色油 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（48 ) 形式且產率42¾ (1 · 57g)。 HHR 1 HilOOHHz, DMSO d6,S )： 8.95(m, 3H, 3x OH)； 7·85(麗，4H, Ph-N〇2); 6.80(s, 2H, Ph); 3·36(πι, 2H, CH2-H)； 2.97(t, 2H, CH2~Ph, J=6-0Hz)〇 8.2) 3,4,5-三羥基-H-[2-(4-胺苯基）乙基]-苯甲醯胺 採用對中間體2.2所逑相同之實驗步驟，M3,4,5-三 羥基-H-[2-(4_硝苯基）乙基]-苯甲醸胺替代3,5-雙- (1, 1-二甲基乙基）-4-羥基-N - [(4-硝苯基）甲基]-苯甲醢胺 。獲得一黃裼色粉末具產率89¾ 。熔點：167-1691C。 NMR 1 H(100HHz, DMSO d6f5)： δ.δΟίπ, 3Η, OH)； 8.07(t, 1Η, HHCO, J=5.0Hz); 6.81(s, 2Η, Ph); 6·68(β, 4H, Ph-NH2); 3.28(通，2H, CH2-N); 2.60 (t, 2H, CH，-Ph, J = 7 . 0Hz) 〇 8.3) 3,4,5 -三羥基-N - {4 - [2-[(2-瞜吩基（亞胺基）甲基） 胺基]苯基]乙基}-苯甲醯胺半延胡索酸醋：8 採用對化合物1所述相同之實驗步驟，K3,4,5-三羥 基-N-[2-(4-胺苯基）乙基]-苯甲醢胺代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-H -（4 -胺苯基）-苯甲醢胺。獲得呈 粉末狀形式之自由鐮8 ，其於存在1奠耳量延胡索酸於 乙酵於回流下鹽化。該鹽於20 t下自行结晶。於過溏且 K乙酵清洗後，獲得化含物呈灰裼色粉末產率53¾ 。 熔點：245-246 1：。 一 5 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 587080 Α7 Β7 五、發明説明（的） NHR 1 H(400MHz, DMSO d6, δ ) :8 · 85 (取 ，3H, 3x OH); 8,14(t, 1H , HHCO , J = 5 · 0 H z ); 7·73 (s , 1H, 瞎吩）； 7 · 6 0 (d， 1H,瞎吩， J = 5 · 0 H z ); 7.16(s, 2Hf Ph); 7 · 09 (t， 1H,瞎吩， J = 4.0Hz)； 6 · 8 0 (® , 4H, Ph-N); 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 6.59(寬 s, 2H, l/2-CH = CH, NH); 3·41(β，3H，CH2-Ν + Ν Η) ； 2.76(t, 2Η, CH2 . J = 7.5Hz) 〇 IR: i/〇H: 3 300CH·1 ; vc=〇 (醢胺）：16 20。!^ ; %塌 (脒）：1590CB-1 。 奮牖例i:氫氯化N- {4 - [4-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4 -羥苄基-1-六氫吡阱基]苯基卜2-瞎吩羧醯亞胺 醯胺：9 9.1)2,6- 雙- (1,1- 二甲基乙基）-4-{[4_(4-硝苯基）-1-六氣％阱基]-羰基卜苯酚： 將2.07g(10奄莫耳）之1-U-硝苯基）六氫吡畊· 2.5g (10毫奠耳）之3,5-二第三丁基-4-羥基苯甲酸及2.26g (11毫莫耳 > 之二環己基羰二醣亞胺導入含有25毫升DMF 之100奄升燒瓶。反應基質於室溫下攪拌15小時，濾除 出現之沉澱物且Μ乙酸乙醮清洗。而後濾液以減壓濃縮 ，殘物K20r»l乙酸乙釀稀釋且藉過濾移除新形成之不溶 物。溶劑於真空下蒸除且殘物Μ乙醚沉澱。固體經過濾 且M2X20iil乙酸乙酿清洗。獲得產率89Χ之黃色粉末。 熔點：1 5 9 · 5 - 1 6 0 · 5 1C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明（5〇 ) HMR 1 H (100MHz, CDC1 3 , S ) : 7· 58 (猶，4H, Ph-NO ); 7.30(s, 2H, Ph); 5.50(s, 1H, OH); 3,85(·, 4H,六 氫吡阱）；3·55(β, 4H,六氫Ift 阱）；1.46(s, 18H, 2x t B u ) ° 9 .2)2,6-雙-（1J-二甲基乙基）-4-{[4-(4-胺苯基）-1-六氫毗阱基卜羰基卜苯酚： 於250毫升*θ而瓶中，將2.19S(5.0毫奠耳）之中間 體9.1溶於50ml涵對乙酵存在10¾ Pd/C。該混合物於 20PSI氫氣，於30t!下攪拌1小時。K塞里塑料過濾後 ，於真空下濃縮漶液。揮發殘物以25ml乙醚吸收，經過 濾，Κ2Χ20·1乙醚清洗，產生淺粉紅色粉末且產率82X 。熔點：22 1 -222 1C。 NMR 1 H (100MHz，CDC1 2 , δ ) : 7· 30 (s, 2Η, Ph); 6·75(Β, 4H, Ph-NH2>; 5,45(s, 1H, OH); 3.80(m, 4H,六氫吡阱）；3·10(·, 4H,六氫吡阱）；1.49(s, 18H , 2x tBu) 〇 9.3 >氫氛化N-{4-[4-[3, 5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥苄 醋基]-1-六氫吡阱基]苯基卜2-1«吩羧醯亞胺醻胺：9 採用對化合物1所逑相同之實驗步驟，Μ 2,6-雙-（1, 1-二甲基乙基）-4-{[4 -（4-胺苯基卜1-六氫毗畊基]羰基} -苯酚代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-Ν -（4-胺 苯基）-苯甲釀胺。KHC1於無水乙醚之奠耳溶液處理後 ,獲得灰褐色粉末產率75¾ 。熔點：235-236 1：。 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) NMR 1 HUOOMHz, DMSO d6,S ): ll,45(s, 1H, NH+ ); 9,78(s, 1H, NH+); 8.75(s, 1H, 8·19(β，2H, 瞎吩）；7·29(β, 5H，Ph-N，瞎吩）；7.1〇(s, 2H, Ph); 5.60(寬8,111,01〇;3.70(11,411,六氬毗畊）；3.30 (雇，4H,六氫毗阱）；1.40(s, 18H, 2x tBu)。 IR: ι； ： 3633cm·1 , 3433C1'1 ； i/ (釀胺）： OH G=0 1617011^ * v q=j^ (P)· 1590cm·1 〇 實Jfe例10:氫氱化N- {4-[4-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基） _4-羥苄基]-1-六氫吡阱基]笨基}-2-瞎吩羧_ 亞胺醢胺：10 10.1)2,6-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-溴甲基苯酚： 於250ml三頸燒瓶於氮氣氛下，2.36g(l〇毫莫耳）之 3,5-二第三丁基-4-羥基苯甲酸酵溶於25«1無水1^?下 。此溶液使用冰浴冷卻且而後逐滴加入0·95ι»1(10毫莫 耳）三溴化磷以25 el無水ΤΗΡ稀釋。於Ot：下攪拌15分鐘 後，容溶液MIOObI二氯甲烷稀釋且K3x30bi1水而後Μ 30ml鹽水清洙。有櫬相以磙酸納去水，過«且於真空濃 縮Μ產生棕色油，其直接用於如下步驟。 1〇·2) 2,6-雙（1,1-二甲基乙基）-4-{[4 -（4-硝苯基）-1-六氫毗阱基]甲基卜苯酚 於含有2.998(10毫奠耳）之2,6-雙-（1,1-二甲基乙基） -4-溴甲基苯酚於30毫升DMF之溶液之100a丨燒瓶中，依 序加入1.38g(10毫奠耳）之碳酸鉀及2.07g(10毫莫耳）之 1-(4-硝苯基）六氣毗阱。於室溫下搅拌2小時後，反應 -5 3 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 587080 A7 __________ B7 五、發明説明（> ) 基質以150b1二氯甲烷及依序以3X 40B1之水且繼而以 4 Oil鹽水來清洗。有機溶液以硫酸銷乾燥，繼而遇濾， 於減壓下濃縮，所得棕色殘物於矽膠管柱純化（離析液 ••石油醚（B.P.40-8(TC/乙酸乙酯：8/2)·經濃鏞純 離份後，獲得2.31g(54S；)之棕色粉。熔黠：177.5-17 8 · 5 °C 〇 NMR 1 Η ( 100MHz , CDc1 a , δ ): 7 . 50 (ι , 4H， Ph-HO ); 7 - 1 2 ( s , 2H , Ph) ; 5 . 19 (s , 1H, OH); 3.50(s, 2H, CH -Ph); 3.49(·, 4H,六氫毗畊）；2·60(·, 4H,六 氫毗阱 >;1.49(s, 18Η, 2x tBu)。 10.3)2, 6-雙_(1,1-二甲基乙基 >-4-{[4-(4-胺苯基）-1-六氫吡阱基]甲基卜苯酚 採用對中間體9.2所述相同之實驗步驟，以2,6-雙-(1，卜二甲基乙基）-4-{[4-(4-硝苯基）-卜六氫毗畊基] -羰基甲基卜苯酚替代2,6-雙- (1,卜二甲基乙基）-4-{[4 -(4-硝苯基卜卜六氳毗畊基卜羰基卜苯酣。獲得一淺粉 紅色粉末具有産率7 5 X。熔點：1 5 2 - 1 5 4 °C。 NMR 1 H ( 100MHz , CDC1 3 , δ ): 7. 12(s, 2H, Ph); 6 . 78 (b, 4H , Ph-NH ); 3.59(s, 2H, CH -P h) ; 3.18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (齟，4H，六氫毗畊）；2·70(·, 4H,六氫毗畊>;1·47 (s, 18 Η , 2 x t Bu ) 〇 1〇.4)氫氨化1{4-[4-[3,5-雙-(1,1-二甲基乙基卜4-羥 苄基卜1-六氫吡畊基]苯基卜2-瞎盼羧酵亞胺醏胺：10 將0.43g(1.5毫莫耳 >之氫氱化S-甲基-2-瞎盼-硫羧 -5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7______ _^五、發明説明（55 ) 釀亞胺（Ann· ChU· ( 1 962 ), 7, 303-337)被引入含 0.598(1.5毫莫耳）之中間體10.3溶於20«|1之2-丙醇之 1 00 燒瓶中。反應基質於加熱回流15小時後，反應基 質於真空下濃縮至乾。殘物於矽膠管柱鈍化（離析液： 二氯甲烷/乙酵：90/10)。純離份於真空下濃縮且揮 發殘物M HC1於無水乙醚之莫耳溶液處理鹽化。獲得 40¾之淺黃色粉末。熔點：234-2361C。 NMR 1 H (400MHz, DMSO d&9 δ ) ： 11.60(s, 1Η, ΜΗ + )； 11.40(s, 1H, NH+)； 9.75(s, 1H, HH+ )； 8.70(s, 1 Η , N H + ) ; 8 · 1 7 ( b , 2 H ,瞎吩）；7 ♦ 3 9 (s , 2 Η , P h ); 7·38(ιι, 1H,瞎吩）；7.24U, 5H, Ph-N, OH); 4·26 (d, 2H, CH2-Ph, J=4.6Hz); 3·90(β, 2H,六氫吡阱）， 3.35U, 4H,六氫吡阱）；3.15U, 2H,六氫吡阱）； 1·41 (s, 18Η, 2x tBu)。 IR ： v ： 3624c®-1 , 3418c»"1 ； v (脒）：1610 c 班UH G=JN ；i/ (脒）：1 568cm 一1 SL施例11 :氫氯化N-{4-[4-[3,5 -二甲氣基- 4- 羥芣醯基卜卜六氫吡畊基]苯基卜卜瞎吩羧 醯亞胺醯胺：11 11.1) 2,6-二甲氧-4 - {[4 -（4 -硝苯基卜卜六氫吡拼基] 羰基）-苯酚 於100ml燒瓶內，將〇.99g(5毫奠耳）之丁香酸， 〇,74g(5.5毫莫耳）之羥苯並三唑，l1〇g(5·5毫奠耳） 之二環己基羰二醢亞胺及l.〇4g(5奄莫耳）之1-(4-硝苯 -5 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（54 ) 基）六氫吡阱溶於l〇al之DMF 。於室溫下攪拌7小時後， 混合物經過滹且沉澱Μ20ιβ1之DMF且繼而KlOOinl氯仿 來清洗。獲得2g黃色粉末，含有約20%之二環己基脾。 產物如此用於如下步驟。 NMR 1 H(100MHz, DMSO d6, S ): 7·69(·, 4H, Ph-N02 ) ;6 · 8 8 (s , 2 Η , P h ) ; 5 · 7 2 ( hi , 1 Η，0 Η ) ; 3 · 9 1 (s , 6 Η , 2x 0CH3 ); 3·75(βι, 4H,六氫吡阱）；3,49U, 4H,六 氫吡阱）。 11.2) 2,6-二甲氧-4 - {[4 -（4-胺苯基）_1-六氫咐明：基] 羰基卜苯酚 於250毫升帕而瓶中，將2g之中間體11.1溶於40ml絕 對乙酵/ DMS0U/3)存在10¾ Pd/C。該混合物於20PSI 氫氣，於25 t!下攬拌15小時。Μ塞里塑料過濾後，於真 空下濃縮濃液。棕色揮發殘物K 50ml之乙酸乙_吸收。 所形成之沉澱物經過濾濾除，K 20ml乙酸乙酯清洗，且 濾液以2 X 2 5 1之H C 1奠耳溶液萃取。水相藉加入粉末 狀碳酸納來鐮化且Κ2Χ 50 ml之乙酸乙酯來萃取。有櫬 溶液K硫酸納乾煉，過漶 且於真空下濃縮。所得 粉末K含有3 b 1之甲酵之2 0 in 1乙醚吸收，過濾且Μ乙醚 清洗。產生400mg(22!K超出兩階段）之棕色結晶。熔點： 1 8 2- 1 83 幻。 NMR 1 H(100MHz, DMS0 d6,5 ): 6.80(s, 2Η, Ph); 6.74(ii, 4H, Ph-NH2)； 4,80(®, 2H, NH2)； 3.91 (s,6H, 2x 0CH3 ); 3·77(·, 4H,六氫吡阱）；3.08 (in, 4H ,六氫吡阱）。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 587080 A7 ---— _ B7____ 五、發明説明（β ) Η·3)氫氯化N-{4-[4-[3,5 -二甲氣-4-羥苄醣基卜1-六 氫吡畊基】苯基卜2-瞎盼羧醯亞胺_胺：11 將〇.32g(1.13毫契耳 > 之氫氣化S -甲基-2-瞎盼-硫羰 醃亞胺（A n η · C h i 猶· （ 1 9 6 2 ) , 7 , 3 0 3 - 3 3 7 )被引入含 〇 · 4 g (1·13毫莫耳 > 之中間體ιι·2溶於10il之2-丙酵之100麗1 燒瓶中。反應基質於5(TC加熱15小時後，反應基質於真 空下濃縮至乾。揮發殘物以1〇〇»1之乙酸乙酯/硪酸納 飽和溶液（I/O吸收。經過濾所形成之沉澱物依序以20*1 ，20bi1乙酸乙酯及50*1醚清洗。所獲得之鐮以HC1於無 水乙_之莫耳溶液_化。經遇濂後以10*1丙酮清洗且乾 燥，獲得0 · 1 2 g ( 2 Ο ϋί)之淺黃色粉末。熔黏：1 8 4 - 1 8 5 °C。 H M R 1 Η ( 4 Ο Ο Μ H z，D M S 0 d 6 , <ϊ ) : 1 1 · 4 7 ( s , 1 Η，N Η + ); 9.78(s, 1Η, NH+ ); 8.76(s, 1H, NH+ ); 8.18(i, 2H,瞎盼）；7.37(^, ih, If 盼）；7·28(η，4H, Ph-N); 6.74(s, 2H, Ph); 4.27(寛 s，1H，OH); 3.80(s，6H， 2x 〇CH3 ); 3.70(n，4H，六氫毗畊）；3.33U, 4H,六 氫吡阱）。 IR : ^〇Η · 36 2 3 c酿-1 ; v C5B〇 (M Wt ) ： 1610C1·1; 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (脒 > :1 5 8 7 c 酿-1 〇 實.施例1 2 :箠振化3, 4 -二氫-8-翔基-2，5, 7 ,8-四甲基-N -{4-[(2-瞎盼基（亞胺）甲基）胺基]苯基}-2H -卜苯並毗喃-2-羧醯胺：12 12·1) 3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基4-(4-硝苯基） -2Η-1-苯並吡喃-2-羧醯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（56 ) 於100«1燒瓶中，將1.62g(10毫奠耳）之1,1’-羰基-二眯唑加至2.5g(10毫莫耳）之Trolox⑧於THF。於室溫 下攪拌1小時後，逐滴加入4-硝苯胺於20ml THF之溶液 。攪拌持績15小時且於真空下蒸除溶劑。殘物M50b1二 氯甲烷稀釋且依序Κ25βι1之氫氯酸莫耳溶液，25·1之水 及25ml鹽水來清洗。有機相Κ硫酸納乾燥，繼而過滤， 於減壓下濃縮，所得油於矽膠管柱純化（離析液··石油 醚（B.p.4 0-7 0 t!)/乙酸乙酯：7/ 3)。經濃縮純離份後 ，獲得淺黃色粉末且產率77$ 。熔點：150-1511。 NMR 1 H(100MHz, CDCla ,δ )： 8-68(s, 1H, CONH)； 7·91(π, 4H, Ph); 4.59(s, 1H, OH); 2·95-0·87(β, 16H, Trolox® )。 12.2) 3,4-二氫-6-羥基 ~2,5,7,8-四甲基-N -（4-胺苯基） -2H-1-苯並吡喃-2-羧釀胺 採用對中間體9.2所逑相同之實驗步驟，M3,4-二氫 -6-羥基-2,5,7,8-四甲基-1^(4-硝苯基）-211-卜苯並吡 喃-2 -羧釀胺替代2,6-雙（1,1-二甲基乙基）-4 - {[4 -（4 -硝笨基）-卜六氫吡阱基]-羰基卜苯酚。反應產物於矽膠 管柱純化（離析液：石油醚 （Β·ρ·40-70 10)/乙酸乙酿： 6/4)。於真空下揮發溶劑後，收集純離份，獲得一無 色油具產率45¾ 。 NMR 1 H (100MHz, CDC1 3 , δ ) : 8· 19 (s, 1H, C0NH); 7·00(·, 4Η, Ph); 4.59(s, 1Η, 0H); 3·65(寬 s, 2Η, NH2); 2·95-0·87(·, 16H, Trolox^)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7^____ 五、發明説明（β ) 12.3)氫氛化3,4-二氳-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-卜{4- [(2-瞎盼基（亞胺 > 甲基）胺基】苯基}-2Η-卜苯並 吡喃-2-羧酵胺：12 採用化合物1所述相同之實驗步糠，以3, 4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-1(4-胺苯基>-2!1-卜苯並吡喃-2 -羧醯胺代替3,5-雙Ml, 1-二甲基乙基>-4-羥基- N-U-胺苯基卜苯甲醯胺。熔點：279-280 Ό。 NMR ^ H( 4 0 0 HHz, DMSO d6,i ): 9.80(s, 1H, NH+ )； 9.50(s, 1H, HH+); 8.73(s, 1H, NHCO); 8.18(», 2H，瞎盼）；7.60(s， 1H, OH); 7.59(m， 4H, Ph); 7·36(·, 1H，瞎盼）；2·60-1·57(μ, 16H， Trolox®)。 IR : v OH : 3236CH!1; v c% (酵胺）：1638c·-1 ; v (脒）：1577cm·1 〇 复施例 1 3 ··氫氱化 N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲基- 2H-卜苯並毗喃-2-基）-羰基卜卜六 氫丨ft胼基卜苯基卜2-睹盼錢醯亞胺醯胺：13 13·1) 3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-硝苯基）一 卜六氫哦哄基1-嫌基}-2Η-1-苯並咐喃-6-酵： 於1 0 0 m 1燒瓶中，將1 · 6 2 g ( 1 0毫契耳）之1，1，-欺基_ 二咪唑加至2.5g(10毫莫耳）之Trolox⑧於THF。於室溫 下攪拌1小畤後，逐滴加入1-(4 -硝苯基）六氫吡哄於 10®1 DMF之溶液。攪拌持鑛15小時且反應基質於輿空下 濃縮。揮發殘物以50ml二氣甲烷溶解且依序以3X25al 之水及25ml鹽水來清洗。有機相以硫酸鈉乾燥，繼而遇 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（W ) 濾，於減壓下濃縮，所得油以3fl»l之（95/5)乙酸乙酯 /甲酵混合物沉澱，固體經濾出且以2X20*1乙酸乙瞻 清洗。獲得淺黃色粉末且産率79X。熔黏：199-20(TC。 NMR 1 H(100MHz, CDC13 9δ ): 7.45(1, 4Η, Ph); 4·41-3·35(» ， 8Η，六氫毗畊）；2·95-1·25(ι, 16Η, Trolox⑧）〇 13.2) 3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯基）-卜六氫吡阱基卜羰基卜2Η-1-苯並吡喃-6-酵： 採用對中間體2·2所述相同之實驗步«，以3, 4-二簠 -2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-硝苯基卜卜六氫毗阱基]-羰基}-2Η-1-苯並毗喃-6-酵替代3,5-雙- (1,1-二甲基乙 基卜4-羥基-Ν-[(卜硝苯基）甲基卜苯甲醯胺。反應産物 於矽膠管柱鈍化（離析液：二氣甲烷/甲酵：9/1)。於 真空下揮發溶_後，收集純離份，獲得一棕色油具産率 66* 〇 NMR 1 H(100MHz, CDC13 9δ ): 6.70(s· 4H, Ph); 4·15-2·97(β, 8H,六氫毗畊）；2.80-0.90(1, 18H, Trolox® )0 13.3) 氫氯化卜{4-[4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四 甲基- 2H-1-苯並咐喃-2-基）-羰基卜1-六氫ift哄 基卜苯基卜2-瞎盼羧醯亞胺醯胺：13 採用對化合物1所述相同之實驗步驟，以3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯基）-卜六氫毗畊基]-羰 基}-211-1-苯並毗喃-6-酵代替3,5-雙- (1,卜二甲基乙基） -6 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 587080 A7 B7 ______________________________________ 五、發明説明（巧） 一 4-羥基胺苯基卜苯甲釀胺。然而此反應較慢且 薄要15小時之加熱時間。萃取後所得之鐮於矽膠管柱純 化（離析液：石油黼（Β·ρ·4 0 - 7 0 βΟ/3/7>。鈍離份於 真空下濃縮，且揮發殘物於存在HC1於無水乙醚之莫耳 溶液蘧化後，獲得淺黃色粉末産率40Χ。 熔黏：2 1 0 - 2 1 1 eC。 N M R 1 Η ( 4 0 0 Μ H z , D M S 0 d 6，d ) : 1 1 · 5 0 ( s , 1 H , H Η + ); 9.79(s, lH, NH+ ); 8.69(s, 1H, NH+ ); 8.19(», 2H, 六氤 Bft 畊）；7·38(β, 1H，六氫毗畊）；7.20U, 4H, Ph); 4.58(寬 s, 1H, OH); 4·11(Β, 2H,六氫毗畊>;3·61(磁， 2Η，六氫吡阱）；3·19(β，4Η,六氫 lift 阱）；2.62-1.55 (μ, 16Η, Trolox® )0
Ϊ R : VqH : 3 6 1 0 c a 4 ; Vc==〇 (醯胺）：1642c·-1 ; v c:N (脒）：leiScii-1。 g-JLJi 1 4,: N-{4-[4-[(5-甲氣-1H-吲昤-3-基）甲嫌基卜 卜六氫毗阱卜苯基}-2-瞎盼羧醯亞胺醸胺：14 14·1) l-【（5-甲氣-1H-吲呤-3-基）甲羰基卜4-(4-硝苯基> -六氫吡畊 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1〇〇®1燒瓶中，將1.62g(10毫莫耳）之1,1*-羰基-二眯唑加至2.05g(10毫莫耳）之5-甲氣吲呤-3-乙酸於 10*1之THF。於室溫下攪拌1小時後，逐滴加入卜（4-硝苯基）六氫吡畊於10·1 DMF之溶液。攪拌持鑛15小時 且反鼴基質於真空下濃縮。揮發殘物以50*1乙酸乙酯/ 水（1/1)之混合物沉澱。於過濂後，固龌依序以50·1之 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（bl ) 水及50b1乙酸乙_及50 nl二氯甲烷來清洗。於真空下乾 燥後，獲得黃色粉末且產率91S：。熔點♦♦ 239-2 40t!。 HMR 1 H(100MHz, DMSO d6,5 )： 10.90(ι, 1H, NH)； 7·63(ιι, 4H, Ph-H〇2); 7·40-7·15(·, 3H,吲》朵）； 6·87((Η, 1H,吲 i朵，J =8·7Ηζ, J =2· 8Hz)； 3.90(s，2Η, CH -C0> ; 3,88 (s, 3Η, OCH 3 ) ; 3·79 (b，4H,六氫吡阱）；3,50(班，4H,六fi吡胼>〇 14·2) 1-[(5 -甲氧-1H-吲Ϊ朵-3-基）甲羰基]_4_(4·胺笨基） -六氫毗阱 於250毫升帕而瓶中，將lg之中間體14,1溶於30β1 DMS0存在ΙΟί： Pd/C。該混合物於20PSI氫氣，於2510下 攪拌7小時。Μ塞里塑料過濾後，於真空下濃縮滹液。 揮發殘物Μ50ιβ1之乙酸乙酷稀釋且Κ3Χ50Β丨水清洙。 有機相而後Κ2Χ25ι»1之HC1莫耳溶液萃取。當酸溶液 K2x25id1乙酸乙_清洗後，其使用粉末狀碳酸納來鐮 化。一旦產物K2X50B1之乙酸乙酯再萃取後。有櫬溶 液Μ硫酸納乾煉，過«，溶劑於真空下蒸除。反應產物 於矽膠管柱純化（離析液：二氛甲烷/甲酵：98/ 2)。 收集純離份且於真空下揮發溶劑後，獲得〇·39克淺黃色 結晶且產率46J；。熔點：llUZOt：。 NMR iHdOOMHz, CDC13,5): 8.32(s, 1H,吲昤 HH); 7·27-6·80 (m , 4H， ）； 6 . 69(m , 4Η , Ph-ΝΗ 2 ); 3.82(s, 3H, OCH3 )； 3.80(s, 2H, CH2 -CO)； 3.80 (m, 2H,六氫吡阱）；3·62(βι, 2H,六氫吡阱）；3.48 (s，2Η, NH2); 2.90(m, 4Η,六氫吡阱）。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ^°/υ8〇 Α7 —^ __ i、發明説明（W) ΐ4·3> Ν-{4-[4-【（5-甲氧-1Η-吲呤-3-基）甲羰基卜卜六 氳毗畊基】苯基} -2-瞎吩羧酵亞胺醯胺；14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 揉用化合物1所逑相同之實驗步驟，以卜[(5-甲氣-11吲呤-3-基）甲羰基】-4-(4-胺苯基）-六氫《t畊代替3,5-二甲基乙基）-4-羥基- N-(4-胺苯基）-苯甲醯胺 。以自由鐮形式分離預期産物且産率20X(淺黄色粉末） 。熔點：2 2 1 - 2 2 2 eC。
NhR 1 H ( lOOHHz , DMSO d 6 , <J ): 10.78(s, 1H, »31，朵 NH); 7·72(βι, 1H，瞎吩 >;7·59(_, 1H,瞎盼 >，· 7.22(d, 1H， 9 J = 8 . 7H z ) ；7· 19(1, 1H, 瞎盼 ); 7.09(1, 2H 吲（朵 )； 6 .8 2 ( · 9 4H ,Ph) ; 6.72(«, 1H, )；e 1.35 (S , 2H 9 NH 2 ) 3 . 80 (s ,2H, CH 2 )；3 .7 3 ( s , 3H , CH 3 )； 3 .62 (η 9 4H »六 氫吡畊 )；2 .95 (n , 4H, 六氫毗 畊）。 IR: vOH :3414c BT1 ;v c=〇 (s ®n :1628 c »-1 ；v C«N (脒） ： 1 5 9 0 c*·1 O 實输 例 JL5. .：N-[ 4- [4 -[{3 -[3,5- 雙-( 1,1- 二 甲基 乙基 )-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -羥苯基卜卜氣-2-丙烯基卜1-六氫吡畊基] 苯基Π-2-瞎盼羧醯亞胺醯胺；15 15.1) 2,6-雙-(1，1-二甲基乙基）-4-{3-[4-(4-硝苯基） -1-六氬咐胼]-3 -氣-2-丙嫌基}-苯酚 採用中間體11.1所述相同之實驗步*，以3,5_二第三 丁基-4-羥琥泊酸代替丁香酸。獲得一油且産率60X。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M/〇8〇 A7 __——------- 五、發明説明（k ) 1 h(i〇〇mHz, CDCI3 f δ ): 7.71(d, 1H, C=CH, J= 15·〇Ηζ); 7.51(酿，4H， Ph-H〇2 ); 7.38(8， 2H, Ph); 6-69(d, 1H, HC=C, J=l5.0Hz); 5.50(s, 1H, OH); 3·88(Μ, 4H，六氬毗畊）；3·53(®，4H，六氫毗阱）； ^47(8, 18H, 2x tBu)〇 15·2) 2,6-雙-(1,卜二甲基乙基）-4-{3-[4-(4-胺苯基） - 1-六氫毗畊基卜3-氣丙烯基卜苯酚 於配備有冷凍劑之5flal燒瓶，將❶·5“1毫莫耳）之中 間觴15. 1溶於5b»1之濃鹽酸及5·中之絶對乙酵。將混合 物冷卻至〇。〇且將1.69g(7.5毫莫耳）氱化錫（二水合物）分 數份加入。於加入後，反應基質於回流下加熱30分鐘0 溶翔I而後於真空下揮發，殘物於15β1水中吸收，以2N^ 打中和且以20hi1二氣甲烷吸收。所得沉澱於塞里塑料上 遇濾且傾析濾液。有機相以硫酸納去水，過濾且於減κ 瀑縮以産生0.3g(6U)黃色油。 N M R 1 Η ( 1 0 0 Μ H z，C D C 1 3，: 7 · 6 6 ( d，1 Η，C = C Η，J = U.OHz); 7.37(s，2Η，Ph); 6·75(»，4Η, Ph-ΝΗ2 ); 6-3〇(d, 1Η, HC=C, J=15.0Hz); 5.46(s, 1H, OH)； 3·80(·，4H,六氬毗畊3.06(w，4H，六氫毗畊）； L46(s，18H，2x tBu)〇 15·3> N - [4-[4-[{3-[3,5-雙- (1,1-二甲基乙基卜4-羟 苯基]-1-氣-2-丙烯基卜1-六氫吡畊基】苯基]卜2 -瞎吩羧醯亞胺醃胺；15 採用化合物1所述相同之實驗步驟，以2,6-雙-(1，1一 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X297公釐） ---------------IT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 二甲基乙基）-4-{3-[4-（4-胺苯ί -1-六氫咐拼]-3-氧_ 2_丙烯基}-苯酚代替3,5-雙-(1,1_二甲基乙基）-4-羥基 -Ν-(4-胺苯基）-苯甲醸胺。 反應產物於存在等奠耳量延胡索酸於乙醇於回流下鹽 化。獲得化合物15為黃色粉末且產率22Χ 。熔點：170.5 - 173 1C 。 NMR 1 H (400MHz, DMSO d6 , 5 ) :7 · 77 (s ,1H ,瞎 吩） ; 7♦67 (d , 1H ,瞎吩 ,J = 5.0Hz)； 7·48 (d , 1H, C = CH , J = 15.0Hz)； 7·39 (s， 2H , P h ) ； 7 • 34 (寬 s, 1H, OH)； 7· 13 (t , 1H , if 吩 ，J= 4.0Hz); 7 · 05 (d , 1H, HC = c, J = 15.0Hz); 6·92 (π， 4H, P h - N ); 6 · 6 0 (s , 2H , CH = CH延 胡索酸）； 3· 78 (ίο, 4H, 六氫Bft 阱）·· 3 · 1 3 (班， 4H , 氫 吡阱）；1 • 41 (s，18H， 2 x t B u ) Ο IR ： OH J 3619cm -1 9 3 3 0 0cm·1 L ； "G=0 (醢胺）： 1640cm·1 ; v 。： 1600CB·1 ； νη ΛΤ (胖）：1 5 7 0c»"1 °
C=G C=N
實施例16 :氫氯化3, 5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N - {3-[[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基] 甲基}-苯甲酿胺：16 16.1) 3, 5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥基[(3-硝苯 基）甲基]-苯甲醢胺 採用對中間體2.1所述相同之實驗步驟，Μ氫氯化3-硝苄基胺替代氫氯化4-硝苄基胺。獲得^白色粉末且產 率 6 3 SU 。熔點：2 1 0 _ 2 11 C。 -65 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\\ 一-口 -1¾ 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Η ) NMR 1 H (100MHz, DMSO d6, 5 ) : 9.12U, 1H, NH)； 8.25(m, 2H, Ph-N02)； 7.80(m, 4H, Ph-H0 2 ^Ph - 0H)； 7.60(寬 S, 1H, OH); 4.68(d, 2H, CH2 , J = 6Hz); 1.55(s, 18H, 2x tBu)。 16.2) 3 ,5-雙-（1,1-二甲基乙基）- 4-羥基-N-[(3-胺苯 基）甲基]-苯甲釀胺 於250毫升帕而瓶中，將2.4(^(6.2毫莫耳）之3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N-[(3-硝苯基）甲基]-苯 甲醯胺溶於45ml緬對乙醇/THF混合物（1/2)存在10¾ Pd/C。該混合物於20PSI氫氣，於30TC下搅拌3小時 。以塞里塑料過濾後，濃縮濾液至乾且殘物K矽管柱純 化（離析液：庚烷/乙酸乙酯：60/ 40 )。收集鈍離份且 於減壓下濃縮，產生0.94克（45SO之白色粉末。熔點·· 171-172C。 NMR 1 H (100MHz, CDC1 3 , S ) : 7.20 (腿，2Η, Ph-ΝΗ 2 ); 6.70(ιβ, 4H, Ph-NH 2 +Ph-〇H) ； 6·34(πι, 1Η, NH)； 5.55(s, 1H, OH); 4.56(d, 2H, CH2 , J=6Hz); 3,70 (寬 s, 2H, NH 2 ) ； 1 · 49 (s , 18H, 2x tBu)。 16.3) 氫氯化3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-H-{3 -[[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]甲基）-苯 甲醯胺：16 採用化合物1所述相同之實驗步驟，从3,5-雙-(1,1 -二甲基乙基）_4-羥基-H-[(3-胺苯基）甲基]-苯甲醯胺代 替3,5-雙_(1,1_二甲基乙基）-4-羥基-（4-胺苯基卜苯 一 66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 587080 A7 _______ 五、發明説明（65) 甲醮胺。M HC1於丙嗣莫耳溶液/無水甲酵混合物來鹽、 化後，獲得一淺黃粉末且產率50X 。熔點226-227 Ρ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR 1 H (400MHz, DHSO d6,5 ): 11-71 (s, 1H, NH + )； 9.93(s, 1H, NH+); 9.10(s, 1H, COHH); 9.00(s, 1H, NH + ); 8.18U, 2H,瞎吩）；7-70(s, 2H, Ph); 7·42(ηι, 6H, »t，，Ph-NH,0H);4.50(d,2H,CH2- N H C 0，J = 5 · 4 H z ) ; 1 . 4 0 (s，1 8 H , 2 x t B u )。 SJfe例17 :氫氯化H-[3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥 苯基-Ν’- {4 -[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基] 苯基]甲基}-Ρ :17 17.1) 4-胺基-2,6-雙-(1,1-二甲基乙基）-苯酚 於250毫升帕而瓶中，將3.6g(14毫莫耳）之4-硝基-2,6-雙（1·1-二甲基乙基）-苯酚（J· Org· Che·· (1968) ,33(1), 223 - 226)溶於60ml乙醇/二氯甲烷混合物（2/ 1)存在10« Pd/C之觸媒量。該混合物於20PSI氫氣，於 20 t：下攪拌2小時。Μ塞里塑料遇濾後，於減壓下濃縮 滹液至乾且獲得之紅棕色粉末懸浮於庚烷（30»ι1),經過 濾且Μ等體積庚烷清洙。所得產物呈鮭魚般粉紅色且產 率 50¾ (1.56克）。熔點：123-124t：。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HMR 1 H(100MHz, CDCla ,δ )： 6.60(s, 2Η, Ph)； 4·65(寬 s, 1H, OH); 3·15(寬 s, 2H, HH2); 1.42(s, 18H，2xtBu)0 17.2) 4-硝苯基乙酸氯 將3.75b1(7.5毫莫耳）之草醃氯於二氯甲烷之2M溶液 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ϋ6) 於2010下加至0.9g(5毫莫耳）之4-硝苯基乙酸於包含 1〇β1二氯甲烷及〇,5ϋ之DMF之溶液。於攪拌30分鐘後， 溶液於真空下濃縮。所得黃色油無需進一步純化用於如 下階段。 17 . 3) 4-硝苯甲基異氰酸鹽 將4-硝苯基乙酸之氯化物於溶液於無水丙覼（7.5ml) 鑀慢地加入0.75g(ll,5毫莫耳）叠氮化納水溶液，冷卻 至ο υ。於0—5 C添加完成後，維持基質攪拌1小時。反 應基質然後M30ml氯仿稀釋，傾析且有機相Κ水（20ml> 繼而Μ氯化納飽和水溶液（20«nl)清洗。Μ硫酸納脫水後 ，有機溶液經過滤且於真空下部份濃縮（約20ml)。 該醯基叠氮化物之溶液而後於回流下加熱一小時。所 得異氰酸鹽K溶液態直接用於如下階階。 17·4) N-[3,5-雙 _(1,1_二甲基乙基卜4-羥笨基-N · - [ (4-硝苯基）甲基]-脲： 將1.18(5毫莫耳）4-胺基-2,6-雙-(1,1-二甲基乙基） -苯酚加至一份該異氰酸酿溶液（中間體17.3)(理論值5 毫莫耳）於2〇Β1氯仿。於201C下攪拌2小時後，所出現 之沉澱物被濾出且以氯仿清洗（2x20ib1)。獲一黃色粉 末且產率72¾ 。熔點·· 240-24110。 NMR 1 Η (1OOHHz, DMSO d6, δ ) ： 8·60(s, 1H, NH-Ph)； 8.01(b, 4H, Ph-N02)； 7.30(s, 2H, Pfl-OH)； 6.77 (m, 1H, NH-CH2); 6.71(s, 1H, OH); 4.52(d, 2H, CH2 , J=5.5Hz)； 1.49(s, 18H, 2x tBu) 〇 一 6 8 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-HI衣·
、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
Λ Ν發明説明（67 ) 17·5) Η - [(4-胺苯基）甲基-Ν’- [3,5-雙-（1,1-二甲基乙 基）-4-羥笨基]-Ρ : 於100ml之壓熱器中，將〇,55g(1.38毫莫耳）H-[3,5-雙Ml,1-二甲基乙基）-4-羥笨基-Ν·- [(4-硝苯基）甲基]-_於存在10X Pd/C溶於乙醇及乙酸乙酿之2/1混合物 中。於20PSI ,於2〇υ下氫化1.5小時後，混合物K塞 $ _料過濾且於真空下濃縮漶液。揮發殘餘物於20ml乙 _遇濂及所期產物自動结晶。结晶經濾出且M20ml乙醚 濟洗。獲得白色粉末且產率60S： (0.31g)。熔點：194-195¾ 〇 1 HdOOMHz, CDCla ,δ )： 7.08(s, 2Η, Ph-〇H)； 6-87(m, 4H, Ph-NH2)； 6^15(s, 1H, HH-Ph)； 5-14 (s，1H，OH); 4·89(β，1H, NH-CH2); 4·41(<1, 2H, CH 2 , J = 5 · 5Hz> ; 3 · 65 (胃 s，2H , NH 2 ) ; 1 ♦ 40 (s , 18H , 2 x t B u ) ° H6)氫氯化h-[3,5-雙_(1,1_二甲基乙基）-4-羥苯基-Ν’-{{4-[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}甲 基}-解：17 採用化合物1所逑相同之實驗步驟，W H-[(4-胺苯基） 甲基]-N，- [3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-脾代 替3，5-雙-（1,1-二甲基乙基）_4-經基-1(-(4-胺苯基）-朱 甲醃胺。KHC1於無水乙醚之奠耳溶液來鹽化後，獲得 一白色粉末且產率45¾ 。熔點：236-23710。 - 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 587080 A7 ____ B7___ 五、發明説明（68 ) NMR 1 H(40〇MHz，DMSO d6,3 ): 11·42(寬 s, 1H, NH”； 9.77(寬3，1«，》1}|+);8,92(寬3，11»111+);8.54(3， 1Η, NH-Ph); 8·11(ιη，2Η,瞎吩）；7·41(·，5Η，Ph-Η， 障吩）；7.19(s，2H，Ph); 6·70(ηι，1H，NH-CH2 ); 6.60(s, 1H, 〇H)； 4.35(d, 2H, CH 2 , J = 5-5Hz)； 1 ·34 (s，ΙδΗ，2x tBu)。
IR : v : 3624c»-1; v (脒）·· 1644(^4: vc==N OH 0=0 (脒）：1 569cm -1 管嫵例1 8 :氫氯化N-[5-[{3-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基） -4-羥苯基）-1-氧-2-丙烯基）-胺基]-2-羥苯 基]-2-瞎吩羧醯亞胺醯胺：18 18.1) 3-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-H -（4- 羥基-3-硝笨基）-2-丙烯醯胺 將1.788(6.4毫莫耳）之3,5-二第三丁基-4-羥基桂皮 酸，0.99g(6.4毫莫耳）之4-胺基-2-硝基笨酚預溶於 10ml之DMF , 0.86g(6.4毫莫耳）羥基苯並三唑及1.32g 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.4毫莫耳）之二環己基羰二醢亞胺導入含有10毫升THF 之50ml燒瓶。反應於室溫下攪拌15小時且濾出所得沉溅 且Μ乙酸乙酿清洗。於減壓下濃縮溶液後，殘物M20id1 乙酸乙酯來稀釋且不溶物再度濾出。濾液K 20 ml鉋和碳 酸納溶液繼而K20ib1水及20«nl氯化納飽和溶液清洗。於 硫酸納乾燥後，有機溶液經過濉且於減磨下濃縮至乾。 殘物於矽膠管柱純化（離析液：庚烷/乙酸乙簾：8/2) 。收集純離份且於真空下濃縮，獲得1.95克（47¾)黃橘 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（69 ) 色粉末。熔點·· 23 1 -232 1C。 NMR 1 H(100HHz, CDCla ,δ )： 10.45(s, 1H, HH)； 8 · 4 5 ( d , 1 Η , P h - N 0 2 , J = 1 · 7 H z ) ; 7 · 9 8 (d d，1 Η，P h - U02, J=1.7Hz且 J=6.8Hz); 7,78(d, 1H， -CH=CH-， J= 10.5Hz>; 7.75(s, 1H, OH); 7,40(s, 2H, Ph-OH); 7.20(d, 1H, Ph_N〇2>; 6.48(d, 1H, -CH=CH-）； 5·51 (s, 1H, OH) ; 1 · 50 (s , 18H，2x tBu)。 18.2) 3 - [3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）- 4-羥苯基]-N -（4 -羥基-3-胺苯基）_2_丙烯酿胺 於配備有冷凍劑之IOObiI燒瓶，將0.9g(2.18毫莫耳） 之3-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-(4-羥基 - 3_硝苯基）-2-丙烯醯胺溶於20ml之乙酸乙酿。加入 2.46 g(10.9毫莫耳）氯化錫（二水合物）且混合物於701 下加熱3小時。於回復室溫後，反應基質被傾入碳酸氫 納之搅拌溶液（0.1M)。形成沉澱且Μ塞里塑料瀘出。傾 析濾液且水相K 20ml乙酸乙酷萃取。收集有機相且Μ 20ml水且繼而M20ml鉋和氯化納溶液來清洗。Μ硫酸納 脫水且過滤後，有機溶液於部份真空濃縮至乾。揮發殘 物懸浮於庚烷/乙酸乙酯（1/1)混合物且過瀘產生黃色 粉末（產率53J!)。產物Μ此用於Μ下步驟。 18.3) 氫氯化 Η-[5-[{3 -（3,5- 雙 -（1，1-二甲基乙基）-4-羥笨基）-1-氧-2_丙嫌基}-胺基卜2-羥苯基]- 2-it吩羧醛亞胺醯胺：18 採用化合物1所述相同之實驗步驟，M3-[3,5-雙-（1 -71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7〇） ,1-二甲基乙基〉-4-羥苯基]-N-(4-羥基胺苯基）-2 -丙烯釀胺代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥基-N-(4-胺苯基）-笨甲酿胺。自由鐮於矽管柱（雜析液：庚烷/ 乙酸乙酯：35/ 65 )純化。收集純離份且於減壓下濃縮 。揮發殘物以1〇_1丙_稀釋且如前述KHC1於無水乙醚 莫耳溶液來鹽化。獲得一 〇.35g黃色粉末且產率62J：。 熔點：1 9 9 - 2 0 0 C。 NHR 1 H(400MHz, DMSO d6 , δ ) ： 11,11 (s , 1H , NH+); 1 0 · 2 9 ( s，1 Η , N H + ) ; 1 0 · 1 7 (s , 1 H , il H + ) ; 9 · 7 1 (s , 1H， CONH); 8·61(寬 s， 1H， OH); 8·14(β, 2H, _ 吩）； 7.79(s, 1H, Ph - N); 7·53(ιη, 1H, Ph-N); 7.48(d, 1H, -CH=CH-， J=14.7Hz); 7·37(β, 4H, Ph-tBu+OH+Ph-N); 7.05U, 1H,瞎吩）；6.68(d, 1H, -CH = CH-); 1.41(s, 18H , 2x tBu) 〇 IR: v ： 3 6 2 4 c a , 3 415cm"1 ； 1/(醸胺）：1656cro OH ；i/。一〇 : 1 6 1 6 c m ; v q=^ (P)： 1587cm·1 ° 窗嫵例1 9 :氫氯化1<-[3-[{3-（3,5-雙-（1,1-二甲基乙基） -4-經苯基）-1-氧-2-丙嫌基）-胺基]-4-經苯 基]_2-瞎吩羧醯亞胺醯胺：19 19.1) 3-[3,5- 雙-（1,1- 二甲基乙基）-4-經苯基]-N-(2 - 羥基-5-硝苯基卜2-丙烯醣胺 採用中間體18.1所逑相同之實驗步驟，>乂 2 _胺基砷 苯酚替代4-胺基-2-硝苯酚。獲得一淺黃色粉末具產率 25S；。熔點：256-257 1C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) NMR 1 H(400MHz, DMSO d6, S ): 11·79(寬 s, 1H, 0H); 9.59(s, 1Η, NH); 9·21(寬 s, 1Η, Ph-N〇2); 7·90(解 析不良之 dd, 1Η, Ph - H〇2 , j=8.1Hz); 7·52(<1, 1Η, -CH=CH-， J=15.5Hz); 7.47(s, 1H, OH); 7.42(s, 2H, Ph-OH); 7.15(d, 1H, -CH=CH-); 7.04(d, 1H， Ph- NO 2 ) ； 1·42 (s , 18H, 2x tBu)。 19.2) 3-[3,5-雙-（lj-二甲基乙基）-4-羥苯基]-N-(2-羥基-5-胺苯基）-2-丙烯醸胺 採用中間體18.2所述相同之實驗步驟，K3-C3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）_4-羥苯基]-N-(2-羥基-5-硝苯基）-2 -丙烯釀胺替代3-[3,5-雙二甲基乙基）-4-羥笨基] - 羥基-3-硝苯基）-2-丙烯醸胺。獲得一黃色粉末 具產率74S：。此產物無需純化直接用於如下階段。 19.3) 氫氛化 H_[3 - [{3_(3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-卜氧-2-丙烯基}-胺基]-4-羥苯基]-2 -瞎吩羧醯亞胺醯胺：19 採用化合物1所述相同之實驗步驟，>乂3-[3,5_雙-(1 ,1-二甲基乙基）- 4-羥苯基]-N -（2-羥基_5-硝苯基）- 2-丙烯醸胺代替3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-（4 -胺苯基卜苯甲醢胺。於HC1於無水乙醚奠耳溶液來鹽化 。獲得一黃色粉末且產率54¾ 。熔點：256-257TC。 NMR 1 H (400MHz, DMSO d6,5 ): 11.32(4, 1H, NH+ )； 10.67(s, 1H, NH+); 9.69(s， 1H, NH+); 9.55(s， 1H, COHH); 8.70(寬 s, 1H, OH); 8·19(ιη, 2H,喀吩）； 一73 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --· 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中喪標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（72 ) 7.48(d, 1H, -CH=CH-， J=15.5Hz); 7.40(s, 2H, Ph- tBu); 7.37U，2H, Ph - N); 7.34(s, 1H, OH); 7·13 (d, 1H, - CH = CH -）； 7.10U, 1H, Ph - H); 6,99(*β, 1H, 瞎吩）；1·41 (s, 18H, 2x tBu)。 IR ： i/ ·· 3623c bT1, 3410cm·1; i/ (醸胺）： OH 1 6 5 2cm*1 ； v ·· IQl&cm^ ； (P ) ： 1 587cm-1 。 G=G G=N 實施12A:氫氱化N-{4-[4-[3,4,5 -三羥苄醯基]-1-六 氫吡哄基卜苯基卜2-瞜吩羧醯亞胺醯胺：20 20.1) 5-U4-U-硝苯基）-1-六氬吡畊基]羰基卜苯_1，2 ,3-三醇 採用對中間體8.1所述相同之實驗步驟，Ml-(4-硝 苯基）六氫吡阱代替4-硝苯甲胗。獲得一含有微量雜質之 黃色粉末且產率43¾ 。 NMR 1 H (100MHz, DHSO d6, δ ) ： 9·17(寬 s，2H，2x-OH) ;8.55(寬3,111,-〇[〇;7,57(級，411,?^»1〇2);6-40 (s, 2H, Ph-〇H); 3.59(解析不良 n, 8H，六氫吡阱）。 20.2) 5-{[4-(4-胺苯基）-1-六氫吡阱基]羰基}-苯-1,2 ,3-三醇 採用對中間體2.2所述相同之實驗步驟，以5-{[4-（4 -硝苯基）-1_六氫吡畊基]羰基）-苯-1,2,3-三醇替代3,5 -雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N-[U-硝苯基）甲基]-苯甲醢胺。獲得一灰裼色粉末具產率61¾ 。其直接用於 如下階段無需進一步純化。 一 74- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（乃） NMR 1 H (100MHz, DMSO d6 , δ ) : 9 ♦ 12 (寬 s，2H , 2x-0H) ;8.55(寬 s, 1Η, - OH); 6·61(βι，4Η, Ph-HH2); 6·34 (s, 2Η, Ph-OH); 3·59(ιι, 4Η,六氫毗阱）；2·89(βι， 4Η，六氫吡胼）。 20.3)氫氰化N-{4-[4-[3,4,5 -三羥苄醯基卜卜六氫毗阱 基]-苯基卜2-瞎盼羧酸亞胺醯胺：20 採用化合物1所逑相同之實驗步驟，M5-{[4-(4-胺 苯基）-1-六氫吡阱基]羰基卜苯-1,2,3-三醇替代3,5-雙 -（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N-(4-胺苯基）-苯甲醢胺。 於HC1於無水乙醚莫耳溶液來處理。獲得一黃裼色粉末 且產率2 5 % 。熔點：1 9 8 - 2 0 5 TC。 NMR 1 H (400MHz, DMSO d6, δ ) ： 11 . 38 (s, 1H , HH+ )； 9,75(s, 1H, NH+); 9.00(寬 s，1H, OH); 8.75(s, 1H, NH+); 8·15(», 2H,瞎吩）；7.39(b, 1H,瞎吩）； 7·22(ιη, 4H, Ph - N); 6.40(s, 2H, Ph); 5·11(寬 s, 2H, 2xOH); 3.65U, 4H,六氫吡阱）；3·29(πι, 4H,六 氫吡阱）。 I R : V ·· 3 3 9 9 c π v c=〇 (釀胺）：1696cm-1 ; (脒）：1588(^-1。 窗嫵例21 :氫氯化N-[3,5-雙-（1，1-二甲基乙基）-4-羥 苯基-ΙΤ-{{4 - [(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺 基]苯基}羰胺基}-脲：21 ' 21.1) H - [3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥笨基]-Ν’- [( 4-硝笨基）_羰胺基]-Ρ : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Μ ) 將0.22g(0.73毫莫耳）三光氣於201C溶於氩氣氛具有 額外漏斗之50·1三頸燒瓶中。經1小時，將0.44S(2毫 莫耳）4-胺基-2,6-雙- (1,1,-二甲基乙基）-苯酚（中間體 17.1) 及0.38rol(2.2毫莫耳）二異丙基乙胺於7ml無水二 氯甲烷逐滴加至混合物中。於添加完成後5分鐘，將 0.36g(2毫莫耳）4-硝苄醯基-醸胼及0.38ir1(2.2毫莫耳） 二異丙基乙胺於4ml無水DMF Μ單一份加入。於20Ό下 搅拌4小時後，反應基質於減壓下濃縮至乾。揮發殘物 於40ml乙酸乙酯下稀釋且有機溶液依序Μ20®1水及20ml 氯化納飽和溶液清洗三次。於硫酸納脫水後，有機溶液 經過濾且於減壓下將濾液濃縮至乾。所得殘物懸浮於庚 烷，經搅拌及過滤產生黃色粉且產率86»；。熔點：163 -16代。 NMR 1 HUOOMHz, DMSO d6,S ): 10·65(寬 s, 1H，NH 醢 胺）；8.72(s, 1Η， HH-Ph); 8.38(m, 4Η， Ph-N〇2); 8.20(s, 1H, CO-HH-HH)； 7.36(s, 2H, Ph~0H)； 6.78 (s, 1H, OH) ; 1 · 50 (s，18H，2x tBu)。 21.2) N-[(4-胺苯基）-羰胺基]-H’-[3,5-雙- (1,1-二甲 基乙基）-4-羥苯基]-脲： 於250毫升帕而瓶中，將0.72g(1.68毫莫耳）之N-[3, 5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-Ν’- [(4-硝苯基）-羰胺基]-Ρ溶於30ml絕對乙醇存在10« P^l/C。該混合 物於20PSI氫氣，於30¾下搅拌2小時。Μ塞里塑料過 濾後，於真空下濃縮濾液。揮發殘物懸浮於乙醚（20ml) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 —. 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（75) ,經攪拌及過滤，產生黃白色粉末且產率75¾ 。熔點： 245 -246 1C。 NMR 1 H(100MHz, DMSO d6,5 ): 9·84(寬 s，1H, NH醸 胺）；8 · 5 6 (s , 1 Η , Ν Η - P h ) ; 7 ♦ 8 5 ( id , 2 Η，P h - H Η 2 ); 7.74(s, 1Η, C0-NH-NH); 7,38(s, 2Η, Ph-〇H); 6,78 (s, 1H, OH); 6.60(m, 2H, Ph-NH2); 5,80(寬 s, 2H, NH 2 ) ； 1.50 (s , 18H, 2x tBu) 〇 21.3)氫氯化N-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基-Ν’- {{4 - [(2 _瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}羰 胺基卜脲：21 採用化合物1所述相同之實驗步驟，Μ (4-胺苯基） -羰胺基]-N’-[3, 5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]_ P代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N-(4-胺苯基） -苯甲醸胺。自由鹸於矽管柱（離析液：庚烷/乙酸乙酯 :1/1)純化。收集純離份且於減壓下濃縮。揮發殘物 K15ml丙酮稀釋且如前述MHC1於無水乙醚莫耳溶液來 鹽化。獲得一 0.40g黃色粉末且產率58S；。熔點：254-255 υ。 NMR 1 H(400MHz, DMSO d6, δ ) : 11.68 (寬 s, 1Η, ΝΗ + ) ;10.32(3,11!，《11醃胺>;9,94(寬3，111,1^+); 9·13(寬 s, 1Η, NH+); 8.68(s, 1Η, NH-C0); 8·18(ηι, 2Η,瞎吩）；8.07(m, 3Η, CO-NH-NH + Ph-JlH); 7·58(班， 2 Η , P h - H Η ) ; 7 . 3 9 (面，1 Η ,瞎吩）；7 · 2 2 (s , 2 Η，P h - 0 Η ) ;6.60(s, 1Η, OH); l,36(s, 18Η, 2χ tBu)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7五、發明説明（76 ) IR: v〇H: 3627cffl-i; V g=0 (醢胺）：v (屏"1 6 5 4 c m ,1 6 0 2 c 租 一1 ; v G=a (脒）：1559cm-1。 管嫵例2 2 ··氫氯化N-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥 苯基-N’-{{4-[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺 基]苯基}甲基}_硫P :21 22.1) N - [3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥苯基]-Ν’-[( 4-硝苯基）甲基]-硫Ρ 依文獻（J· Med· Chen. (1995)， 38(i8), 3558-3565) 所述實驗步驟藉路易斯試劑對中間體17.4之作用來獲得 化合物22.1。獲得一黃色粉末具產率80% 。熔點：218- 220 1C。 NMR 1 H(100MHz， CDC1 3 , δ ): 7·85(历，4H, Ph一N02 ); 7,70(s, 1H, NH-Ph); 7.05(s, 2H, Ph-OH); 6.21U, 1H, NH-CH2 )； 5.40(s, 1H, OH)； 5.00(d, 2H, CH2 , J = 6 · 5Hz> ; 1·41 (s, 18H , 2x tBu)。 22.2) N - [(4-胺苯基）甲基-Ν’-[3,5-雙-（1，1-二甲基乙 基）-4-羥苯基]-硫脲 採用對中間體18.2所逑相同之實驗步驟，K中間體 22.1替代3- [3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]1- (4-羥基_3-硝苯基）-2-丙烯醸胺。獲得一灰掲色粉末具 * 產率 7 0 χ 。熔點：1 6 7 - 1 6 9 υ。 HMR 1 HUOOMHz, CDC13 ,δ ): 7·48(寬 “，1Η, NH-Ph); 6.95(s, 2H, Ph-〇H); 6.81U, 4H, Ph - HH2); 5·98 (®, 1H, HH-CH2)； 5.28(s, 1H, OH)； 4.69(d, 2H, CH2 , J = 5.5Hz); 3.62(寬 s, 2H, NH2 ); 1.40(s, 18H ,2 x tBu) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •-HI衣· 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（77 ) 22.3)氫氯化N-[3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基-N’-{{4-[(2_瞎吩基（亞胺基）甲基〉胺基]苯基}甲 基卜硫解：22 採用中間體17.6所逑相同之實驗步驟，Μ中間體22.2 替代Η-[(4-胺苯基）甲基]-Ν’- [3,5-雙-（1,1-二甲基乙 基）-4-羥苯基]Ρ。獲得一黃白色粉末具產率15¾ 。熔 點：20 3-205<0。 NMR 1 H (400MHz , DMSO d6，5 ) : 11 · 52 (寬 s， 1H， NH + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基]笨基}乙基卜P :23 23·1) N - [3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-Ν’- [2 -（4-硝苯基）乙基]-脲 採用中間體21.|所述相同之實驗步驟，Κ4-硝基苯甲 胺替代4-硝苄釀基_醢肼。獲得一灰裼色粉末具產率80S： 。熔點：1 8 5 - 1 8 7 它。 -79 一 ；9 . 86 (寬 s ,1H , NH + )；9 . 89 (寬 s, 1H, HH + ) ；8-39 (s , 1H , NH -Ph)； 8. 16 (屋，2H,瞎 吩）；7· 46 (m, 6H , Ph -Ν ,瞎吩 ,NH-CH 2 ) ；7. 18 (s, 2H, Ph) ;6 · 9 2 (s， 1H, 0H) ； 4 • δ〇 (寬 s , 2H , CH 2 )； 1 · 35 (s, 18H , 2x t B u ) 〇 IR ： ^OH : 3 6 3 0 c a -1 t ^ G=0 (P ): 1649cm ； V G=N (脒） ：1600 cm’1 ° 實_ 例23 : 氫氯化 N - [3 ,5-雙 -(1,1 -二甲基 乙基）-4-羥 苯基-N f 一 {2 -{4-[ (2-瞎 吩基（亞 胺基）甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（78 ) NMR 1 H (100MHz, CDC1 3 ，δ ): 7·75(通，4Η， Ph~NO 2 )； 7.00(s, 2H, Ph-OH)； 6-05(s, 1H, OH)； 5,18(s, 1H, NH); 4.68U, 1H，NH-CH2); 3·50(ηι, 2H, HH-CH2); 2,92(m, 2H, CH2); l,40(s, 18H, 2x tBu)。 23·2) N-[2 -（4-胺苯基）乙基卜Ν’- [3,5-雙-（1·1-二甲 基乙基）-4_羥苯基]-Ρ 採用中間體21.2所逑相同之實驗步驟，Κ中間體23.1 替代Ν- [3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥苯基]- [(4-硝笨基）-羰胺基]-Ρ。獲得一白色粉末具產率56»；。熔 點：192-194 C。 NMR ifHlOOMHz, DMSO, d6,5): 8·25(寬3,111，？卜-NH-CO)； 7.22(s, 2H, Ph-〇H)； 6.79(a, 4H, Ph-NH2) ;6 · 6 5 ( s , 1 H , 0 H ) ; 5 · 9 2 (in, 1 Η · N H - C H 2 ) ; 4 · 9 8 (寬 s, 2H，-NH2); 3.31(m, 2H, NH - CH2); 2·65(ι», 2H, CH 2 ) ； 1 · 48 (s，18H, 2x tBu) 〇 23.3)氫氯化N-[3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）- 4-羥苯基-K’- {2-{4 - [(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基} 乙基}-P :23 採用化合物1所述相同之實驗步驟，K中間體23. 2代 替3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-經基-1<-(4-胺苯基）-苯 甲醯胺。自由鹼於矽管柱（離析液：庚烷/乙酸乙酷： 1/1)純化。收集純離份且於減壓下濃縮。揮發殘物Μ 15®1丙酮稀釋且如前述KHC1於無水乙醚莫耳溶液來鹽 化。獲得一 〇.25g黃色粉末且產率24% 。熔點：207 -210 1。 - 80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（79 ) NMR 1 H (400MHz, DHSO d6, δ ) ： 11.48(寬 s, 1H, NH+) ;9·83(寬 s, 1H, NH+); 8·95(寬 s，1H, HH+); 8·50 (s, 1H, HH-CO); 8.18U, 2H,瞎吩）；7·38(βι, 5H, Ph-NH+睹吩）；7,18(s, 2H, Ph-OH); 6.55(s, 1H, OH) ；6.21(m, 1H, C〇-NH~CH2)； 3.35(π, 2H, NH-CH2)； 2·78(·, 2H， CH2); 1.36(s, 18H, 2x tBu)。 IR ： y〇H ： 363 1 CH-1 ； ^G==〇 (脲）♦· 1 654cm'1 , 1 6 0 0cm-1 ；v (P)· 1560cra ° 實施例2 4 ：氯氯化N- {4 - {4 - [(3,4-二氫-6-甲氧基-2,5, 7,8-四甲基-211_：1_苯並吡喃-2-基）-羰基]-1 -六氫吡阱卜苯基}_2_瞎吩羧醯亞胺醯胺：24 24·1) 1-{[3,4-二氫-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-211- 苯並吡喃-2-基]-羰基}-4-(4-硝苯基）六氫吡阱： 採用中間體13.1相同之實驗步驟，Μ (土）-3,4-二氫-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基- 2H-1-苯並吡喃-2-羧酸（依 CHIMIAU991), 45(4), 121-3)代替（土）-Trolox ⑧。 獲得黃色粉末。 NHR 1 H(100MHz, CDCla ,δ)： 7.45(®, 4Η, Ph)； 3.60(s, 3Η, CH3〇); 3,40(πι, 4Η,六氫吡阱）；3·00 (m, 4Η,六氫吡阱）；2·50-1·60(ιη, 16Η, Trolox⑥）。 24.2) 1 - {[3,4-二氫-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2H-1- 苯並吡喃-2-棊卜羰基}-4-(4-胺苯基）六氫吡阱： 採用中間體13.2相同之實驗步驟，以中間體24·1 / 代替3,4 -二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-硝苯基） -81 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（80 ) -1 -六氫吡畊基]-羰基}-2Η-1-苯並毗喃-6-醇。獲得一 油，其直接用於如下階段。 HMR 1 H (100MHz , CDC1 3 , S ) : 6 ♦ 70 (班，4H , Ph); 3 . 9 0 (寬 d ,4H, 氫 吡 阱）；3 • 6 0 (s , 3H, CH a 0)； 3 · 45 (寬 s ,2H, NH 2 )； 2-90( πι, 4H , 六氫 吡阱 );2. 60 - 1 .6 0 (in, 18H , Tr 〇 1 0 X ® ) 〇 2 4 .3)氫 氯化N - [4 - {4- [(3,4- 二氫- 6 - -甲氧 基- 2 ,5,7,8- 四 甲基- 2H - 1~ 苯 並吡喃 -2-基）- -羰基 ]-卜 六氫吡 阱基]-苯基卜2_瞎吩羧醯亞胺醯胺：24 採用中間體13相同之實驗步驟，Μ中間體24.2代替3, 4-二氫-2,5,7,8_四甲基-2-{4-[(4-胺苯基）-1-六氫吡 阱基]-羰基}-2Η-1-苯並吡喃-6-醇。獲得一黃白色粉末 。熔點：190_195υ。 NMR 1 H (400MHz , DMSO d6, 5 ) : 11 · 35 (寬 s, 1Η， ΝΗ + ) ;9.70(寬 s, 1Η, ΝΗ + ); 8·70(寬 s, 1Η, ΝΗ + ); 8·15 (寬 s, 2H,瞎吩）；7.35(寬 s, 1H,瞎吩）；7.17(ιο, 4H，
Ph); 3.90(寬 d， 4H,六氫吡阱）；3.50(s, 3H, CHsO); 3·15(β， 4H,六氫吡阱）；2·55-1·55(β, 16h, Trolox⑧）。 IR: vc=〇 (醯胺）：1 642CID-1 ·· yc=N (脒）·· 1618cm-1 。 奮嫵例 2 5 :氫氯化 N-[4-{4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7， 8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基）-羰基]- 1H-1,4-二氮雜箪- l-基}苯基]-2-瞎吩羧醯亞胺醯 胺：25 一 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（si ) 25.1) 六氫-4-(4-硝苯基4-二氮雜箪 將3.37g(24.4毫莫耳）碳酸鉀及1.89g(13.4毫莫耳）4 -硝基氟苯加入2.44g(12.2毫奠耳）（1,1-二甲基）乙基六 氫-1H-1,4-二氮雜革-1羧酸酯於50ml DMF。反應基質於 10〇υ下加熱16小時。於冷卻後，加入25irl乙酸乙醋及 50ml水。傾析有機溶液且水相M50ml乙酸乙酯萃取三次 。收集集中有機相且Κ50ιπ1鹽水清洗，Μ硫酸納乾燥， 過滤且於真空下濃縮。獲得3.7g淺黃色固體且產率95¾ 。此固體而後溶於lOOrnl之溶劑混合物（二氯甲烷/乙 酸乙其於01C下逐滴加入20al之6N鹽酸水溶液 。於20 1C下剌烈攪拌1小時後，傾析反應基質。水相K 4Ν蘇打液鐮化至ρΗ = 11且Κ50ϋ1二氯甲烷萃取3次。收 集有機相，且K50nl水繼而Μ50η»1鹽水清洗，Μ硫酸納 脫水，最後過濾且於真空下濃縮。獲得1.78g淺黃色粉 末且產率66!« 。產物直接用於如下步驟無須進一步純化。 NMR 1 H (100MHz, CDC1 3 , 5 ) : 8· 10 (·, 2H, Ph); 6.65(扭，2H, Ph); 3.70U, 4H, CH2N, J = 5.2Hz); 3,10(t, 2H, CH2N); 2.85(t, 2H, CH2N); l,95(q, 2H, C-CH 2 -C) ； 1·65 (寬 s, 1H NH)。 25.2) l-[(3,4-二氫-6-羥基-2 ,5,7,8-四甲基-2H-卜苯 並吡喃-2-基）_羰基]六氫-4-(4-硝苯基）-1Η-1,4 -二氮雜箪 於5 0 m 1燒瓶中，將0 , 7 1 g ( 4 · 4毫莫耳）之1 , 1 ’ -羰基-二咪唑加至1.07g(4.3毫莫耳）之（tiTrolox®於8ml之 -83- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 A7 ___ B7 五、發明説明（82) 無水THF 。於201C下攪拌1小時後，逐滴加人0.95g (4.3«il)中間體25.1於4b1 DMF之溶液。反應基質於20t： 攪拌16小時。於真空下揮發溶劑後，殘餘物於30β1之溶 劑混合物（二氛甲烷/水1:2)來吸收。於傾析後，有機 相M20ml水來清洗二次，Μ硫酸納乾燥，且於真空下濃 縮，所得黃白色粉末具產率97¾ 。產物直接用於如下步 驟無須進一步純化。 NHR 1 H (100MHz , CDC1 3 , δ ) ： 8· 10 (b, 2Η, Ph)； 6.60U, 2Η, Ph); 4·40(寬 s, 1Η, 0H); 3·50(·, 8Η, CH2N)； 2.50-1·50(ι, 18H, Trolox^+CH 2)0 25.3) 1-(4-胺苯基）-4-[(3,4-二氫-6-羥基-2 ,5,7,8-四甲基-2H - 1-苯並毗喃-2-基]-羰基）六氫-1H-1, 4-二氮雜箄 採用中間體13.2相同之實驗步驟，Μ中間體25,2代替 3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-硝苯基）_1-六氫 吡阱基]-羰基}-2Η-1-苯並％喃-6-醇。反應產物於矽膠 管柱純化（離析液：乙酸乙酯/石油醚3:2)。獲得一油 且產率為57Χ 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25.4) 氫氯化 Ν-[4-{4_[(3,4-二氫-6-羥基 _2,5,7,8-四 甲基-2Η - 1-苯並吡喃_2-基）-羰基]-1Η-1,4-二氮 雑箪- l-基}苯基]-2-瞎吩羰亞胺醢胺 將0.52g(1.22毫莫耳）中間體25.3及0.35g(1.22毫奠 耳）氫碘化S-甲基-2-瞎吩硫羧釀亞胺於4·1異丙醇之混 合物於50t：下加熱40小時。反應基質經過濾且所得固體 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（85 ) M4ml碳酸納飽和溶液及4®1乙酸乙酯吸收。混合物於 501C下加熱30分鐘而後傾析。有機相KlOml水及且繼而 10b鹽水清洗二次。收集有機相，Μ硫酸納脫水，遇濾 且Μ減壓濃縮。所得固體於矽膠管柱純化（離析液：乙 酸乙酿/石油醚5:1)。獲得0.5g產物具產率77¾ 。將 0.15g(0.29毫莫耳）此產物溶於2ml丙嗣。逐滴加入 0.84ml(0.84毫奠耳）1N鹽酸溶液於無水乙醚。整體於室 溫下攢拌30分鐘。過濾形成黃色沉澱物。沉澱物經研製 且依序Μ5βι1乙酸乙酯及5·1丙_清洗。暗黃色粉末於 70¾真空下脫水48小時。產率80Χ 。熔點：180-185*0。 NMR 1 H(400MHz, DHSO d6, δ ) ： 11·15(寬 s, 1H, HH + ) ;9·60(寬 s, 1H, KH+); 8·55(寬 s，1H, NH+); 8·10 (寬 s, 2H，瞎吩）；7·35(寬 s， 1H,瞜吩）；7,02(b, 4H, Ph); 4.80(寬 s, 1H, OH); 3·70(·, 8H, CH2N); 2·50 -1.40(m, 18H, Trolox<s>+CH2)° IR : : 3 41 2 c in 1 ; (藤胺）：leiSca1 ; v q=j^j (脒）：1613cm-1。 奮 _ 例 2fi :氫氛化（R)-N-{4-[4-[(3,4-二氫-6-羥基 -2， 5,7,8-四甲基-2H - 1-苯並吡喃-2-基）-羰基] -1_六氫吡阱基]苯基）_2-瞎吩羧醯亞胺酸胺：26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（84 ) 26.1) (R)-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2- {4-[(4-硝苯 基）-卜六氫吡阱基]-羰基}-2Η-1-苯並吡喃-6-醇 採用對化合物13.1所逑相同之實驗步驟，M(R) -Trolox@替代（±)Trolox@。獲得淺黃色粉末且產率 98!« 。熔點：1 02-1 05 t：。 26.2) (R)-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯 基）_卜六氫吡阱基]-羰基}-2Η-1-苯並吡喃-6-醇 採用對中間體2.2所述相同之實驗步驟，Μ中間體 26.1替代3,5-雙-（1,1-二甲基乙基卜4-羥基-Ν-[(4-硝 苯基）甲基]-苯甲醸胺。獲得粉紅色粉末且產率75J；。 產物Μ此用於如下階段。熔點：103-1051C。 26.3) 氫氯化（R)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6 -淫基 ~*2,5,7, 8 -四甲基_2H - 1_苯並吡喃-2-基）-羰基]-1-六氫 吡阱基]苯基卜2-瞎吩羧醒亞胺醯胺：26 採用對化合物13所逑相同之實驗步驟，K中間體26.2 代替3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4_胺苯基）-卜 六氫毗阱基]-羰基}-2Η-1-苯並吡喃-6-醇。所得產物呈 黃白色粉末，其於空氣中水合。熔點：195 -197^。 其NMR及IR分析值同化合物13。 [a ]咨=-43 ♦ 5 0 (c = 0 . 11 ; DMS0) 管 _ 例 27 :二氫氯化（S)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6 -羥基-2,5,7,8_四甲基-211_苯並％喃-2-基）-羰 基卜卜六氫吡阱基]苯基卜吩羧醯亞胺酿 胺：27 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 A7 B7 五、發明説明（85
N，NH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27·1) (S)-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-硝苯 基）-1-六氫咐哄基]-镞基}-2Η-1-笨並咐喃-6-醇 採用對化合物13.1所述相同之實驗步驟，K(S)-Trolox⑮替代（士）Trolox^。獲得黃色粉末且產率73¾ 。熔點：no-illυ。 27.2) (S)-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯 基）-1-六氫吡阱基]-羰基}_2Η-1-苯並吡喃-6-醇 採用對中間體2.2所述相同之實驗步驟，Κ中間體 27.1替代3,5_雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-Ν - [(4-硝 苯基）甲基]-苯甲醢胺。於矽膠管柱上純化後（庚烷/乙 酸乙酷：2/8)，收集且於真空下揮發純離份後，獲得灰 裼色粉末且產率54!K 。熔點·· 109-1111C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 27.3) 二氫氛化（S)-N~*{4-[4-[(3,4 -二氫-6 -經基 _2,5, 7,8-四甲基-2H - 1-苯並吡喃-2-基）_羰基]-1-六 氫吡阱基]苯基}-2-瞎吩羧醯亞胺醅胺：27 採用對化合物13所述相同之實驗步驟，Μ中間體27.2 代替 3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2 - {4-[(4-胺苯基）-1 -六氫吡阱基]-羰基）-2Η-1-苯並吡喃-6-酵。所得產物呈 一 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587080 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（料） 黃白色粉末。其於空氣中水合。熔黏：210.6-211.8°C。 其N MR及IR分析值同化合物13。 [a ] ?? = + 76 . 2° (c = 0 . 17 ; DNSO) S外，化合物27可依如下步驟來製得。 27.4) 2-瞎盼羧醯亞胺酸甲酯 將10.91g(0.1毫莫耳 >之2-瞎吩請，lOOul無水乙醚 及4·5*1(0·11毫莫耳）甲酵引入250ml愛倫美氏燒瓶充镇 以氬氣。以冰浴將溶液冷卻至0T：且以無水氣相HC1流 飽和45分鐘。反應基質於fl°C下攪拌額外1小時且於 2 〇°C下攪拌隔夜。濾出所形成之沉澱。以乙酸乙釀清洗 且乾燥。所得氫氯化物以100*1水及150b1單乙黼混合 物分配。藉加入8.4g(0.1莫耳）乾燥1^11(：03來中和。 於傾析及分離後，有機相依序以2X30*1水及3Del馥水 來清洗。於硫酸纟ϋ乾燥後，有機相於真空下濃縮，所得 無色油具産率66Χ。 NMR 1 H(4flOMHz, CDCls 7·58(寬 s, 1Η，=N-H); 7·42(ι， 1H，瞎吩）；7·37(η， 1H,瞎吩）；7·01(*, 1Η,哮盼）；3.86(s， 3Η， 0CH3 )。 IR: vCeN(羧醯亞胺酸酯）：1 6 3 0 ^1-、 27.5) 一 氫氱化（S)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-翔基- 2,5, 7,8»四甲基-21卜苯並毗喃-2-基）-羰基卜1-六 氫吡阱基]苯基卜2-If盼羧醯亞胺醯胺：27 於150*1愛倫美氏燒瓶中，於氬氣流下，將8e2g(2〇 毫莫耳）（S>-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 .4 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（87) 基）-1-六氫ift阱基]-羰基笨並吡喃-6-酵（如中 間體13.2但由（5)-1>〇1(^@所得）溶於60|||1甲酵及加入 4.2g(30inl)2_瞎吩趣釀亞胺酸甲K。反應基質於回流下 加熱18小時。甲醇於真空下揮發且油狀之棕色殘物於矽 膠管柱鈍化（離析液：二氯甲烷/乙醇：95/ 5)。收集 純離份且於真空下濃縮K產生棕色油且產率68S：。該油 K22ml HC1U.3N)之乙酵溶液吸收，且Μ180ιπ1無水丙 嗣稀釋。反應基質於ου下搅拌1小時。所得沉溅經過 滤及依序Μ丙嗣及單乙醚清洗。乾燥後，所得二氯化物 呈淺黃色粉末其產率533；。 管餱例28 :氫氛化3,5-雙-（1,1-二甲基乙基）-4-羥基-Ν-{2-[3 - [(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯 基]乙基}-苯甲醯胺：28 28.1) 3, 5 -雙- (1,1-二甲基乙基）-4- 經基-Ν - [2-（3 -硝 笨基）乙基]-苯甲醢胺 採用中間體5.1所述相同之實驗步驟，M3-硝苯甲胺 (J· Med· Chem· ( 1 968 ), 1 1 ( 1 ), 2 1 -26 )代替 4-硝苯甲 胺。所得產物呈白色粉末且產率50¾ 。熔點：195-1971。 NMR 1 Η (1 0 0 Μ H z , CDC1 3 , δ ) ： 7 . 8 6 ( m , 4Η , Ph-H0 2 )； 7 ♦ 5 0 ( s , 2 Η，Ρ h ) ; 6 · 1 0 ( hi , 1 Η，Ν Η C 0 ) ; 5 · 5 4 ( s , 1 Η， 0H); 3.75(遺，2Η， CH2-刪〇); 3·08(®, 2Η， CH2 -Ph-NO 2 ) ; 1 · 42 (s , 18H, 2x tBu)。 28.2) 3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N - [2-(3-胺 苯基）乙基]_苯甲醯胺 一 8 9 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（88 ) 採用中間體5.2所述相同之實驗步驟，K中間體28.1 代替3,5-雙-(1,1_二甲基乙基）- 4-羥基-K - [2_(4-硝苯 基）乙基]-苯甲醸胺。所得產物呈白色粉末且產率40 S；, 其夠純可直接用於如下階段。 28.3)氫氯化3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-Ν-{2-[3 - [(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲醯胺：2 8 採用中間體1.3所述相同之實驗步驟，K中間體28.2 代替3, 5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-N -（4-胺苯基）-苯甲釀胺。所得產物呈黃白色粉末且產率35¾ 。熔點： 205 -207 1C。 NMR 1 HUOOMHz，DMSO ): 11·59(寬 s, 1H，) ;9 · 8 9 ( s , 1 Η , H Η + ) ; 8 ♦ 9 5 ( s，1 Η，Η Η + ) ; 8 · 4 6 (s , 1 Η，C 0 Ν Η ) ; 8 . 1 7 ( m , 2 Η，瞎吩）；7 · 5 4 (s , 2 Η，Ρ h - 0 Η ); 7 ♦ 3 9 (ιη , 6 Η ,瞎吩，Ρ h - Η Η , 0 Η ) ; 3 ♦ 5 1 (腰，2 Η，C Η 2 -HHC0); 2·89(ιπ, 2Η，CH2-Ph - NH); 1.38(s，18Η, 2χ t Β u ) 0 IR: ν〇Η: 3624CB·1; ι/〇=〇 (醢胺）：1613CBT1; νσ=Ν (脒）：1577cm·1 。 管_例2 9 :氫氯化N - {4 -（4-[2 -（3,5-雙-（1,1-二甲基乙 基）-4-羥苯基-卜氧-乙基]-卜六氫吡阱基] 苯基）-2-瞎吩羧醯亞胺酵肢：29 採用化合物9所述相同之實驗步驟，K3, 5-二第三丁 基-4-羥苯基乙酸代替於第一合成階段之3,5-二第三丁 一90 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 587080 A7 ^ _B7 _ 五、發明説明（89) 基〜4-羥基苯甲酸。所得產物呈黃色粉末。熔點：176 -1 80 t! 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR 1 H (400MHz, DMSO d6, S ) : 11 · 30 (寬 s, lH, HH + ) ;9.70(寬 s, 1H, HH+); 8·65(寬 s，1H, NH+); 8.10 (寬 s , 2 H ,瞎吩）；7 · 3 5 (寬 s , 1 H，瞎吩）；7 · 1 2 ( b , 4 H ,
Ph-N); 6,95(s, 2H，Ph-OH); 6·80(寬 s, 1H· OH); 3·60(寬 s, 6H,六氫吡阱，CH2C0); 3.10(m, 4H,六 氡吡阱）；1.35(s, 18H, 2x tBu)。 IR: v 丁丁： 36 20cm-1 ； i/、八（酯）·♦ 1638^^: v ϋΗ 0=0 (脉）：1612cm-1 0 實嫵俐30:氫氛化2-{4-[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基] 苯基]乙基}_3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-苯甲酸酯：30 30.1) 2_(4-硝苯基）乙基3,5-雙_(1,1-二甲基乙基）-4- 羥基-苯甲酸酷 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於含80ml之THF之250al燒瓶，於氩氣下，將2.45g (9.8奄莫耳）3,5-二第三丁基-4-羥基苯甲酸，1.8g (10.8毫莫耳）4-硝基苯-乙醇及2.2g(10.8毫奠耳）二環 己基羰二釀亞胺依序於搅拌下引入。反應基質於2〇υ下 搅拌15小時且滤出出現之沉澱。瀘液以2X30®1胞和氯 化納溶液清洗，有機相於硫酸鎂脫水，過濾且於真空下 濃縮。而後使用異丙醚結晶。過濾回收固體且於乾燥後 獲得2,4g(62»：)之白色結晶。熔點：123.5 - 124.5t：。 一 91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 587080 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9〇) NHR 1 HUOOHHz, CDC13，δ): 7·85(ιβ, 4H, Ph-NO2 ); 7,80(s, 2H, Ph-OH); 5.70(s, 1H, OH); 4.50(班，2H, 0 - CH2 ); 3·20(ιβ, 2H，CH2 ); 1.40(s, 18H, 2x tBu)。 30.2) 2 -（4-胺苯基）乙基3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）_4-羥基_苯甲酸酯 採用化合物2.2所逑相同之實驗步驟，Μ中間體30,1 代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4_羥基-Ν-[(4-硝苯基） 甲基]-苯甲醯胺。所得產物呈白色粉末且產率50Χ。熔 點：1 35- 1 36 1C。 NHR 1 H(400MHz, DHSO d6,5 )： 7.75(s, 2H, Ph-OH)； 6.70(m, 4H, Ph-H); 4.90(寬 s, 1H, OH); 4,25(磁， 2H,〇-CH2);3.3〇es，2H,NH2);2.8〇U,2H, CH 2 ) ； 1 . 40 (s, 18H, 2x tBu) 〇 30.3) 氫氯化2-{4_[(2 -瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯 基]乙基} 3,5-雙-(1,1-二甲基乙基）- 4-羥基-苯 甲酸酿：30 採用中間體1.3所述相同之實驗步驟，Μ中間體30.2 代替3,5-雙- (1,1-二甲基乙基）-4-羥基-H -（4-胺苯基）-苯甲醮胺。所得產物呈白色粉末且產率26%。熔點：145 -150¾ 〇 NMR 1 H (400MHz, DMS0 d&9 δ ) ： 11.50(寬 s, 1H, HH + ) ;9·80(寬 s, 1H, NH+); 8·90(寬 s, 1H, NH+); 8·20 (寬 s, 2H, ^.);7.85(s,lH,0H);7.75(s,2H，Ph- 0H); 7·47(ιβ, 5H, Ph-N，瞎吩）；4·41(®, 2H, 〇-CH2 ) ;3.08(01, 2H, CH2); 1.40(s, 18H, 2x tBu)。 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587080 kl B7 五、發明説明（91 ) IR: v (酿）：1 7 0 0 c 1 ； v (胖）：1 5 9 2 c a 0C=0 G=N 窨嫵例3 1 :氫氯化2-{3-[(2-瞎吩基（亞胺基）甲基）胺基] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯 基]乙基）3 ,5-雙-（1, 1-二甲基乙 基）-4 - 羥 基苯 甲酸酯 :31 採 用 化合 物 30所 逑相同 之實驗步驟，Μ 3_硝基苯 -乙 酵 代 替 於合 成 第一 階段之 4-硝基苯- 乙醇。所得 產物呈 黃 白 色 粉末 0 熔點 ：145 - 1481C。 NHR 1 H (400MHz, DMSO d6, δ )： 11 • 50 (寬 s, 1H, NH + 9 . 82 (寬s $ 1H , NH + ); 8 ♦ 99 (寬 s ,1H, HH + )； 8.15 (η , 2H ,瞎 吩 );7 • 81 (s , 1 H , 0H)； 7 · 75 (s , 2H, Ph- 0Η)； 7 .41 ( m， 5H , Ph-H , 瞎吩）；4 • 41 (班，2H, 0 - CH 2 3 · 08 (m , 2H ,CH 2 ) ； 1 .38 (s , 18H, 2x tBu) 0 IR ^ ( DR : 3620cm -〜㈣（酯）： 1 7 0 7 c 1 -1 ； v C=N (脒）： 1654 cm -1 〇 m 例 3 2 ·· 氫 氯化 2-{2-[ (2-瞎吩基 (亞胺基）甲 基）胺基 苯 基]乙基} 3 ,5-雙 Ml, 卜二甲基乙 基） -4 - 羥 基苯 甲酸_ :32 採 用 化合 物 30所 述相同 之實驗步驟，Μ 2-硝基苯 -乙 醇 代 替 於合 成 第一 階段之 4-硝基苯- 乙酵。所得 產物呈 灰 裼 色 粉末 〇 熔點 ·· 139- 145C。 NHR 1 H (400MHz, DMSO d6, δ ): 11 ,50 (寬 s，1H， NH + ； 9 . 80 (寬s 9 1H, ΝΗ + ); 8 · 6 5 (寬 s ,1H , HH + )； 8.15 (通 9 2H ,m 吩 );7 • 80 (s , 1Η , 0Η)； 7,70(s, 2H, Ph - 0H)； 7 .60 ( m , 1H, Ph)； 7,45(m, 3Η, Ph) ; 7· 35 ( s , -93- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
i'發明説明（92 ) lH，瞎吩）；4·40(ιη, 2H, O-CH2H 3,00(b, 2H，CH2); 1 · 35 (s , 18H, 2x tBu) 〇 lR: v c=〇 (酯）：l 728ca-i ; v C=N (脒）♦· Η490®·1。 $發明產物之藥理研究
對大鼠小腦之神經元結構性Η 0合成酶之影響之研究 本發明產物之抑制活性係依照Bred t及Snyder之修正 方法（Proc· Natl. Acad· Sci, USA, (1990)87:682-685),藉由测量HO合成酶將[3 H]L-精胺酸轉化成[3 Η] 瓜胺酸之影響來決定。史桕格-達利大鼠（3 00 g-Charles River)之小腦被迅速移除，於41下切片且Μ —體積萃 取緩衝液（HEPES 50niM, EDTA 1·Η, ρΗ7,4,抑胃 Ife 素 A 1〇Μ/ιη1,亮肽素10mg/ml)來均質化。均質液而後於41C 下M 2 1 000g離心15分鐘。於玻璃試管內調配，其中分佈 有100//1之培育鍰衝液，含有IOObM之HEPES(pH7.4), 2mM EDTA, 2.5aiM CaCl2 , 2aiM 二硫蘇糖醇，2ιπΜ 之已缠 原HADPH及10//g/ml之搞鈣素。加人25m 1含ΙΟΟηΜ之 [3H]L-精胺酸（比活性：56.4 Ci /毫奠耳，Aaer sham) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 40 a Μ非放射性L-精胺酸之溶液。反應藉由加入50以1 之均質液來引發，終體稹為200 /iU所缺之25//1為水或 測試化合物）。於15分鐘後，反應M2ml之終止緩衝液 (20®M HEPES, ρΗ5·5, 2mM EDTA)來終止。將樣本置於 lari之D0WEX樹脂管柱後，藉液體閃爍光譜計來定量放射 活性。前述實施例6 , 7 , 13及14之化合物顯示低於 3·5// Μ 之 ICso 。 -9 4 一 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 587080 公告本^丨_________j：--:、申請專利範圍 第8 7 1 0 3 3 2 7號「2 -(亞胺甲基）胺基-苯基之新穎衍生物 、其製備、作爲醫藥品之用途、及含其之醫藥組成物」專 利案 (93年1月修正） 六申請專利範圍： 1. 一種如下通式（I )之化合物：
    其中： A代表一種如下之基團： 其可爲：
    其中h及R2分別代表氫原子，0H基，直線或分 支 h.6烷基或（^^烷氧基， I代表氫原子，直線或分支烷基或-cor4基， R4代表直線或分支Ci.6烷基； 587080 六、申請專利範圍
    其中r3定義如上， 或爲
    Η 其中1代表直線或分支 烷氧基； B代表噻吩基； X 代表-Z】-，_Z! - CO-，-CH = CH-C0-，- Z!-NH-C0 -， 或 Zi-NH-CS-; Y代表一基團選自-Z2-，六氫吡畊，高六氫吡畊， -NH-Z2-，-NH-NH-CO-Z2-，或-0-Z2-; Z2分別代表單鍵或直線或分支（^_6伸烷基； 較佳地，冗1及Z2代表- (CH2)m_, m爲包含0至6 整數； R6代表氫原子或0H基； 或通式（I )化合物之鹽類。 587080 六、申請專利範圍 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一種如下之 化合物： -3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥基- N- {4-[(2 -噻 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}-苯甲醯胺； • 3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4·羥基- N- {4-[[(2 -噻 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]甲基卜苯甲醢胺； -4 -乙醯氧基-3,5-二甲氧基1-{4-[[(2-噻吩基（亞 胺基）甲基）胺基]苯基]甲基}-苯甲醯胺； -3,5-二甲氧基-4-羥基- N- {4-[[(2 -噻吩基（亞胺基） 甲基）胺基]苯基]甲基苯甲醯胺； • 3,5-雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥基·Ν-丨 4-[2-U2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； -4 -乙醒氧基- 3,5 - 一甲氧基- N- {4-[2-[(2 -瞳吩基-(亞胺基）甲基）-胺基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； -3,5-二甲氧基-4-羥基州-{4-[2-[(2-噻吩基（亞胺 基）甲基）-胺基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； -3,4,5-三羥基- N-{4-[2-[(2-噻吩基（亞胺基）甲基 )-胺基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； -N-{4-[4-[3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥苄醯基 ]-1-六氫吡哄基]-苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -N-{4-[4-[3,5-雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥苄基]-1 -六氫吡阱基]-苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -N-{4-[4-[3,5 -二甲氧基-4-羥苄醯基]-1-六氫吡 587080 六、申請專利範圍 哄基]-苯基-噻吩羧醯亞胺醯胺； -3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-1^{4-[(2-噻 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基} - 2H - 1 -苯並吡喃-2 -羧醯胺； • N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲基-2H-卜苯並吡喃基-2-基）-羰基卜1-六氫吡畊基]-苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； • N-{4-[4-[(5 -甲氧基-1H -吲哚-3-基）甲羰基]-1-六氫吡畊基]-苯基}-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -N-[4-[4-[{3-[3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯 基]-1-氧-2-丙烯基）-1-六氫吡阱基]-苯基]]-2-噻吩羧醯亞胺醯胺； -3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥基- N- {3-[[(2 -噻 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]甲基}-苯甲醯胺； -N-[3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4·羥苯基]-N’-{{4- [(2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}甲基 }-脲； -N-[5-[{3-(3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基 )-1-氧-2-丙烯基}胺基]-2 -羥苯基]-2 -噻吩羧醯 亞胺醯胺； -Ν·[3-[{3-(3,5 -雙- (1,1-二甲基乙基）-4 -羥苯基 )-1-氧-2-丙烯基}胺基]-4 -羥苯基]-2 -噻吩羧醯 亞胺醯胺； 587080 \ 六、申請專利範圍 -N - { 4 - [ 4 - [ 3，4，5 -三羥苄醯基]-1 -六氫吡畊基]苯 基丨-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -N-[3,5 -雙-(1，1_二甲基乙基）-4 -羥苯基]-N’-{{心[(2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}羰胺基 }-脲； -N-[3,5 -雙- (l，l -二甲基乙基）-4 -羥苯基]-N·-{{4-[(2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}甲基卜 硫脈； -N-[3, 5 -雙-(1,1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-Ν’- {2-{4_[(2-唾吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}乙基}_ 脲； -Ν-(4-{4-[(3,4-二氫-6-甲氧基- 2,5,7,8-四甲基-2Η-1-苯並吡喃-2-基）羰基]-1-六氫吡畊基}苯基 )-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -Ν-[4-{4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8-四甲基-211-1-苯並吡喃-2-基）羰基]-1}1-1，4-二氮雜罩-1-基丨苯基）-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； • (R 卜 Ν-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲 基-2Η - 1 -苯並吡喃-2 -基）-羰基卜1 -六氫吡阱基] 苯基）-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -(S)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲 基-2H-1-苯並吡喃-2-基）-羰基]-1-六氫吡畊基] 苯基）-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； 587080 六、申請專利範圍 -3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥基- N- {2-[3-[(2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基苯甲醯胺； -N-{4-(4-[2-(3,5-雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥苯 基）-1-氧-乙基]-1-六氫吡畊基]苯基卜2-噻吩羧 醯亞胺醯胺； -2-{4-[(2·噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基丨乙基 3,5 -雙- (1,1·二甲基乙基卜4 -羥基-苯甲酸酯； -2-{3-[(2 -噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}乙基 3 ,5 -雙- (ι，ΐ -二甲基乙基）-4-羥基-苯甲酸酯； -2_{2·[(2 -噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基丨乙基 3 ,5-雙- (ΐ，ΐ -二甲基乙基）-4 -羥基-苯甲酸酯； 或其鹽類，特別爲其氫氯酸鹽，二氫氯酸鹽，延胡 索酸鹽或半-延胡索酸鹽。 3.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中： -X代表-Z^CO-或-CH = CH-C0-且Y代表六氫吡哄， 高六氫吡畊，-NH-Z2 - , - NH-NH-C0-Z2-，- 0-Z2-基或 -NH-CO-； 或 -X 代表-ZrNH-CO-且 Y 代表-NH-Z2-或-0-Z2-; 或 -X 代表-ZrNH-CS-且 Y 代表-NH-Z2-基。 4·如申請專利範圍第1、2或3項中任一項之化合物， 其中： -A代表〜種如下之基： 587080 六、申請專利範圍
    或 -X 代表-CO-或-NH-CO-; -且Y代表-NH-Z2-Q-或六氫吡畊基，Q代表鍵，〇-Z3，H-N-Z3或S-Z3基，且Z2及Z3分別代表鍵或直 線或分支C i. 6伸院基且R 3代表氫原子或直線或分 支CV6烷基。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物，爲一種如 下化合物： • 3,5·雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥基- N-{4-[2-[(2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]乙基}-苯甲醯胺； -3,4,5-三羥基- N- {4-[2-[(2 -噻吩基（亞胺基）甲基） 胺基]苯基]乙基苯甲醯胺； -Ν-{4-[4·[3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥苄醯基 ]1 -六氫吡畊基]苯基} - 2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -N-{4-[4-[3,5 -雙- (1,1-二甲基乙基）-4 -羥苄基]-1 -六氫吡阱基]苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲基·Ν-{4-[(2 -噻 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基} - 2Η- 1 -苯並吡喃- 587080 六、申請專利範圍 2 -羧醯胺； -N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8·四甲基-2.1-苯並吡喃-2-基）-羰基]-1-六氫吡阱基]苯基 } - 2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -Ν-{4-[4-[(5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基）甲羰基]-1-六氫吡畊基]苯基}-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥基- Ν- {3-[[(2 -噻 吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基]甲基}-苯甲醯胺； -Ν-[3,5 -雙- (1,1-二甲基乙基）·4·羥苯基]-N’-idU〕-噻吩基 （亞胺基） 甲基）胺基]苯基] 甲基卜 脲； -N-[5-[{3-(3,5 -雙 “1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基 )-卜氧-2-丙烯基卜胺基]-2 -羥苯基]-2 -噻吩羧醯 亞胺醯胺； -1[3-[{3-(3,5_雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥苯基 )-卜氧-2-丙烯基}-胺基]-4 -羥苯基卜2 -噻吩羧醯 亞胺醯胺； • 1^-{4-[4-[3,4,5-三羥苄醯基]-1-六氫吡畊基]苯 基）-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -N-[3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-N·-{{4-[(2-噻吩基（亞胺基）甲基）胺基]苯基}羰胺基 }-脲； -(R)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲 587080 六、申請專利範圍 基-2 Η - 1 -苯並D比喃-2 -基）-鑛基]-1 -六氫卩比哄基] 苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -(S)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲 基- 2Η-1-苯並吡喃-2-基）-羰基]-1-六氫吡阱基] 苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； 或其鹽類，特別爲其氫氯酸鹽，二氫氯酸鹽，延胡 索酸鹽或半-延胡索酸鹽。 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其爲一種 如下化合物： -4 -乙醯氧基-3,5-二甲氧基4-{4-[2-[2-噻吩基-( 亞胺甲基）-胺基]苯基]乙基苯甲醯胺； -3,5·二甲氧基-4-羥基- Ν- {4-[2-[2 -噻吩基-(亞胺 甲基）-胺基]苯基]乙基卜苯甲醯胺； 或其鹽類，特別爲其氫氯酸鹽，二氫氯酸鹽，延胡 索酸鹽或半-延胡索酸鹽。 7·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其爲 Ν-{4-[4·[3,5 -雙- (1,1-二甲基乙基）-4 -羥苄基]-1-六氫吡阱基]苯基卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； 或其鹽類，特別爲其氫氯酸鹽，二氫氯酸鹽，延胡 索酸鹽或半-延胡索酸鹽。 8.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其爲一種 如下化合物： -N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基- 587080 六、申請專利範圍 2H - 1-苯並吡喃-2 -基）-羰基]-1 -六氫吡畊基]苯基 卜2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； -(R)-N-{4-[4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲 基-2H-1-苯並吡喃-2-基）-羰基]-卜六氫吡畊基] 苯基卜2 ·噻吩羧醯亞胺醯胺； -(S)-N-{4-[4-[(3,4-二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲 基- 2H - 1 -苯並吡喃-2-基）-羰基]-1 -六氫吡畊基] 苯基} - 2 -噻吩羧醯亞胺醯胺； 或其鹽類，特別爲其氫氯酸鹽，二氫氯酸鹽，延胡 索酸鹽或半延胡索酸鹽。 9· 一種用以合成如申請專利範圍第1項之化合物之中 間體，其爲一種如下化合物： -1-{[3,4 -二氫-6-甲氧基 _2,5,7,8-四甲基-2}1-1-苯並吡喃-2 -基]羰基丨_ 4 _( 4 -硝苯基）六氫吡哄； • 1-{[3,4-二氫-6-甲氧基- 2,5,7,8-四甲基- 2H-1-苯並吡喃· 2 -基]羰基} - 4 - ( 4 -胺苯基）六氫吡哄； -六氫- 4- (4 -硝苯基卜丨H-1，4 -二氮雜萆； -卜[(3, 4·二氫-6-羥基-2, 5,7, 8-四甲基- 2H·卜苯 並吡喃-2-基）羰基]六氫_4-(4 -硝苯基）-1Η-1，4-二氮雜萆； -1-(4 -胺苯基卜4-{[3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四 甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基）羰基]六氫-1Η-1，4·二 氮雜萆； -10- 587080 六、申請專利範圍 —N-[4-{4-[(3,4 -二氫-6-羥基- 2,5,7,8 -四甲基-2H - 1 -苯並吡喃-2 -基）羰基]-1 Η - 1，4 -二氮雜萆-1 -基}苯基]-2 -噻吩羧醯亞胺醯胺氫氯酸鹽； -(R)-3,4 -二氫- 2,5,7,8 -四甲基- 2- {4-[(4 -硝苯基 )-卜六氫吡畊基]羰基}-2Η -卜苯並吡喃-6-醇； -(R)-3,4 -二氫-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-胺苯基 )-1 -六氫吡阱基]羰基} - 2H - 1 -苯並吡喃· 6 -醇； -(S)-3,4 -二氫- 2,5,7,8 -四甲基- 2- {4-[(4 -硝苯基 )-1-六氫吡阱基]羰基}-2Η-1-苯並吡喃-6-醇； -(S)-3,4 -二氫- 2,5,7,8 -四甲基- 2- {4-[(4 -胺苯基 )-1 -六氫吡阱基]羰基厂2H - 1 -苯並吡喃-6 -醇； -3,5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥基- N- [2-(3 -硝苯 基）乙基]-苯甲醯胺； -3,5·雙-(1，1-二甲基乙基）-4 -羥基- N- [2-(3 -胺苯 基）乙基]-苯甲醯胺； -2-(4 -硝苯基）乙基3, 5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯甲酸酯； -2-(4 -胺苯基）乙基3, 5 -雙-(1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯甲酸酯； 或其鹽類。 10. —種如下通式（Π ) A之化合物： -11- 587080 六、申請專利範圍
    (Π)Α 其中： W代表胺基或硝基， Α代表一種如下之基團： 其可爲：
    其中h及R2各自代表氫原子，0H基，直線或分 支 Ci_6院基或Ci_6院氧基， r3代表氫原子，直線或分支c^6烷基或-COR4基， R4代表直線或分支Ch6烷基； 或爲：
    -12- 587080 六、申請專利範圍 其中r3定義如上； 或爲：
    其中R5代表直線或分支之Ci.6烷氧基； X 代表-Zr，-Zi-CO-，-CH = CH-C0-，-Zi-NH-CO·， 或-Zi-NH-CS-; Y代表一基團選自-Z2-，六氫吡畊，高六氫吡阱， -NH-Z2-， -NH-NH-C0-Z2- ， -0-Z Zi及Z2及各自代表單鍵，或直線或分支Ch6伸烷 基；較佳地，冗1及Z2代表-(CH2)m·，m爲0至6 之整數； R6代表氫原子或0H基； 惟非爲3，5 -雙-(1，1 -二甲基乙基）-4 -羥基-N - ( 4 -硝苯基）-苯甲醯胺； 或通式（Π )A化合物之鹽類。 1L 一種製備申請專利範圍第1至8項中任一項之化 合物之製法，其特徵在於將如下通式（Π )之化合物
    -13- 587080 六、申請專利範圍 於CV4醇中，於溫度介於20至90°C間，與通式（ IV)化合物反應1至48小時，
    該通式（IV )化合物視需要以無機酸G 鹽化， 通式（瓜）及（IV)之化合物爲： A代表一種如下之基： 其可爲：
    L及R2各自代表氫原子，0H基，直線或分支G 烷基，直線或分支（^.6烷氧基， R3代表氫原子，直線或分支Ch6烷基或- C0R4基， 且R 4代表直線或分支C i. 6院基， 或爲：
    587080 t、申請專利範圍 其中r3定義如上； 或爲：
    其中R5代表直線或分支之Ci.6烷氧基； B代表噻吩基； L代表離基，且特別爲硫烷基，磺酸，三氟甲烷 磺酸，鹵化物，芳醇或甲苯磺醯基； X 代表-Zr，-ZrCO·，-CH = CH-CO-，-Z^NH-CO-， 或-ZrNH-CS-; Y代表-Z2-，六氫吡畊，高六氫吡畊，-NH-Z2-，-NH-NH-C0-Z2-，或-〇-z2-， Zi及Z2各自代表鍵，或直線或分支伸烷基； R6代表氫原子或0H基。 12.如申請專利範圍第1 1項之製法，其中該G .4醇爲異 丙醇。 Π如申請專利範圍第1 1項之製法，其中該反應時間爲 1 5至24小時。 14.如申請專利範圍第1 1項之製法，其中該無機酸G爲 -15- 587080 r
    、申請專利範圍 HC1 、 HBr 或 Η卜 15· —種具有神經元NO合成酶抑制活性之醫藥組成物， 其含有至少一種如申請專利範圍第1至8項中任 一項之通式（I )化合物或其醫藥可接受鹽類作爲活 性成份。
    16. —種具有誘發性NO合成酶抑制活性之醫藥組成物， 其含有至少一種如申請專利範圍第1至8項中任 一項之通式（I )化合物或其醫藥可接受鹽類作爲活 性成份。 17. —種具有脂質過氧化作用抑制活性之醫藥組成物， 其含有至少一種如申請專利範圍第1至8項中任 一項之通式（I )化合物或其醫藥可接受鹽類作爲活 性成份。
    18· —種具有N0合成酶抑制活性及脂質過氧化作用抑制 活性兩種活性之醫藥組成物，其含有至少一種如申請 專利範圍第1至8項中任一項之通式（I )化合物或 其醫藥可接受鹽類作爲活性成份。 -16- • »
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