NO324065B1 - Nye 2-(iminometyl)amino-fenyl-derivater, fremstilling, medikamenter inneholdende disse, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikament - Google Patents

Nye 2-(iminometyl)amino-fenyl-derivater, fremstilling, medikamenter inneholdende disse, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikament Download PDF

Info

Publication number
NO324065B1
NO324065B1 NO19994620A NO994620A NO324065B1 NO 324065 B1 NO324065 B1 NO 324065B1 NO 19994620 A NO19994620 A NO 19994620A NO 994620 A NO994620 A NO 994620A NO 324065 B1 NO324065 B1 NO 324065B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
dimethylethyl
bis
hydroxy
amino
Prior art date
Application number
NO19994620A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994620D0 (no
NO994620L (no
Inventor
De Lassauniere Pierre Chabrier
Serge Auvin
Michel Auguet
Dennis C H Bigg
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO994620D0 publication Critical patent/NO994620D0/no
Publication of NO994620L publication Critical patent/NO994620L/no
Publication of NO324065B1 publication Critical patent/NO324065B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Nye 2-(iminometyl)amino-fenyl-derivater, fremstilling, medikamenter inneholdende disse , farmasøytiske preparater inneholdende disse og anvedelse av disse for fremstilling av medikament
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye derivater av 2-(iminometyl)-amino-fenyl som har en hemmende aktivitet på NO-syntase-enzymer som produserer nitrogenmonoksyd NO og/eller en aktivitet som oppfanger de reaktive oksygentyper (ROS). Oppfinnelsen angår derivatene tilsvarende den generelle formel (I) definert nedenfor, deres fremstillingsmetoder, de farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for terapeutiske formål, spesielt som NO-syntase-inhibitorer og selektive eller ikke-selektive feller for reaktive oksygentyper.
I lys av den potensielle rolle av NO og ROS'ene i fysiopatologi, kan de nye derivater som er beskrevet tilsvarende den generelle formel (I) gi fordelaktige eller gunstige effekter ved behandling av patologier hvor disse kjemiske forbindelser er involvert. Spesielt: • cardio-vaskulære og cerebro-vaskulære lidelser omfattende for eksempel aterosklerose, migrene, arteriell hypertensjon, septisk sjokk, ischemisk eller
blødningskardiale eller cerebrale infarkter, ischemier og tromboser.
• lidelser i det sentrale eller perifere nervesystem så som for eksempel neurodegenerative sykdommer hvor det spesielt kan nevnes cerebrale infarkter, sub-arachnoide blødninger, elding, senil demens omfattende Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, Parkinsons sykdom, Creutzfeld Jacob sykdom og prion-sykdommer, amyotrof lateralsklerose, men også smerte, cerebrale og benmargtraumaer, avhengighet av opiater, alkohol og vanedannende substanser, erektive og reproduktive lidelser, kognitive lidelser,
encefalopatier, encefalopatier av viral eller toksisk opprinnelse.
• lidelser i skelettmuskel og neuromuskulær skjøter (myopathy, myosis) så vel som kutane sykdommer. • proliferative og inflammatoriske sykdommer så som for eksempel aterosklerose, pulmonal hypertensjon, åndenød, glomerulonefritt, portal hypertensjon, psoriasis, artrose og revmatoid artritt, fibroser, amyloidoser, inflammasjoner i det gastro-intestinale system (kolitt, Crohns sykdom) eller i det pulmonale system og luftveiene (astma, sinusitt, rhinitt).
organtransplantater.
auto-immune og virale sykdommer så som for eksempel lupus, AIDS,
parasitiske og virale infeksjoner, diabetes, multippel sklerose.
kreft.
nevrologiske sykdommer forbundet med forgiftninger (kadmium forgiftning,
inhalering av n-heksan, pesticider, herbicider), forbundet med behandlinger
(radioterapi) eller lidelser av genetisk opprinnelse (Wilsons sykdom).
alle patologierkarakterisert veden for høy produksjon eller dysfunksjon av NO
og/eller ROS'er.
I alle disse patologier foreligger det eksperimentelle bevis som demonstrerer involvering av NO eller ROS'er { J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Fri Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Videre er NO-syntaseinhibitorer, anvendelse av dem og mer nylig kombinasjonen av disse inhibitorer med produkter som har antioksydant- eller antiradiculære egenskaper allerede beskrevet i tidligere patenter (henholdsvis US
Patent 5,081,148; US Patent 5,360,925 og en ikke publisert patentsøknad).
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derivatene av 2-(iminometyl)-amino-fenyl, deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til den generelle formel (I):
hvor:
A representerer:
enten en
rest hvor R- t og R2uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer,
R3representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4rest,
R4representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en
rest hvor R3har betydningen angitt ovenfor
eller en
rest hvor R5representerer et hydrogenatom, OH-gruppen eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk a ry I med 5 eller 6 elementer inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen-, furan-, pyrrol- eller tiazolrestene, idet arylresten eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra de lineære eller forgrenete alkyl-, alkenyl- eller alkoksyrester som har fra 1 til 6 karbonatomer; X representerer -Zr, -ZrCO-, -CH=CH-CO-, -ZrNR3-CO-, -ZrNR3-CS-, -ZrNR3-S02- eller en enkeltbinding;
Y representerer en rest valgt fra -Z2-Q-, piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetyl-piperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-,
-NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-,
-NR3-S02-NR3-Z2-, -0-Z2-Q-, -0-CO-Z2-Q- eller -S-Z2-Q- restene,
hvor Q representerer en enkeltbinding, 0-Z3 , Rs-N-Zseller S-Z3;
Z1tZ2og Z3representerer uavhengig en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; fortrinnsvis, representerer Zi, Z2og Z3-
(CH2)m-, idet m er et helt tall 0 - 6;
R6representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe;
eller et salt av et produkt med den generelle formel (I),
med unntak imidlertid av forbindelsen med følgende formel:
Forbindelsene med den generelle formel (I) inneholdende et asymmetrisk senter har isomere former. De racemiske og enantiomere former av disse forbindelser utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i form av baser eller av addisjonssalter, spesielt med organiske eller uorganiske syrer eller med baser og spesielt i form av hydrater, hydroklorider, dihydroklorider, fumarater eller hemifumarater.
Med lineær eller forgrenet alkyl som har fra 1 til 6 karbonatomer menes spesielt metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl- og tert-butyl-, pentyl-, neopentyl-, isopentyl-, heksyl-, isoheksylrester. Med lineær eller forgrenet alkoksy som har fra 1 til 6 karbonatomer menes rester hvis alkylrest har betydningen angitt forut.
Med halogen menes fluor, klor, brom eller jodatomer.
En spesiell gjenstand for foreliggende oppfinnelse er de følgende forbindelser med den generelle formel (I), beskrevet i eksemplene (i form av salter i visse tilfeller): - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}-benzamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid; -4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid; - 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]-fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1 -piperazinyljfenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]-fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{4-[(2-tienyl (imino)metyl)amino]fenyl}-2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1-okso-2-propenyl}-1-piperazinyl]-fenyl]]-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl}metyl}-urea; - N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; ■ N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-4-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarooksimidamid; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl}karbonylamino}-urea; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl}metyl}-tiourea; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{2-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl}etyl}-urea; - N-(4-{4- [(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl) karbonyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenkarboksimidamid; - N-^^-lta^-dihydro-e-hydroksy^.SJ.a-tetrametyl^H-l-benzopyran-a-yl) karbonyl]-1 H-1,4-diazepin-1 -yl}fenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; -(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5J,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{2-[3-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl}-benzamid; . N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-etyl]-1-piperazinyl)fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 2-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat - 2-{3-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat - 2-{2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat
samt deres salter, spesielt deres hydroklorider, dihydroklorider, fumarater eller hemifumarater.
Oet vil generelt foretrekkes forbindelsene med den generelle formel (I) for hvilke: - X representerer en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og Y representerer en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpipérazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- eller -NR3-0-Z2- rest;
eller
- X representerer -Z1-CO- eller -CH=CH-CO- og Y representerer en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-, -O-Z2-Q- rest eller -NR3-CO-Q'- rest med Q' = R3-N-Z3;
eller
- X representerer -Z1-NR3-CO- og Y representerer -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q"- med Q" = 0-Z3-, R3-N-Z3- eller S-Z3- eller Y representerer -NR3-S02-NR3-Z2- eller -0-Z2-Q-;
eller
- X representerer -ZrNH-CO- og Y representerer en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- eller -NR3-0-Z2- rest;
eller
- X representerer -Z1-NR3-S02- og Y representerer -Z2-Q"- med Q" = 0-Z3-, R3-N-Z3-eller S-Z3- eller Y representerer -NR3-Z2-Q-;
eller
- X representerer -Zr og Y representerer -0-CO-Z2-Q-;
eller
- X representerer -ZrNR3-CS- og Y representerer -NH-Z2-Q- eller en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetyl-piperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- eller -NR3-0-Z2-rest;
eller
- X representerer en binding og Y representerer -0-Z2-NH-, -S-Z2-NH-.
Spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen være forbindelsene med den generelle formel (I) med de følgende karakteristika:
enten:
- A representerer:
- X representerer -CO- eller -NH-CO-; - og Y representerer en -NH-Z2-Q- eller piperazinrest, Q representerer en binding eller en O-Z3, R3-N-Z3eller S-Z3rest og Z2og Z3representerer uavhengig en binding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og R3representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer.
I en foretrukket utførelsesform vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen være en av de følgende forbindelser: 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]-etylj-benzamid; 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1 -piperazinyljfenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{4-[(2- tienyl (imino)metyl)amino]-fenyl}-2H-1-benzopyran-2-karboksamid; N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[(5 metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl]-metylj-benzamid;
N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl}metyl}-urea;
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid;
N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-4-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid;
N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimid-amid;
N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl}karbonylamino}-urea;
(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyi]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid;
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid;
eller et salt av en av den sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av en av de sistnevnte.
Andre foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen vil være de følgende forbindelser: - 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid;
eller et salt av en av de sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av en av de sistnevnte.
Helt spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil være som følger: . N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-y])-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid;
eller et salt av en av de sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av en av de sistnevnte.
En gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse er også forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet forut eller deres farmasøytisk akseptable salter som medikamenter. Den angår også farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter og anvendelse av disse forbindelser eller av deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for å hemme neuronal NO-syntase eller induserbar NO-syntase, for å hemme lipid-peroksydering eller for å gi den dobbelte funksjon NO syntase-hemning og lipid peroksydasjon.
Med farmasøytisk godtagbart salt menes spesielt addisjonssalter av uorganiske syrer så som hydroklorid, sulfat, fosfat, difosfat, hydrobromid og nitrat eller av organiske syrer, så som acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, oksalat og stearat. Saltene dannet fra baser så som natrium- eller kaliumhydroksyd faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, når de kan anvendes. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter, kan det vises til "Farmasøytiske salter", J. Pharm. Sei. 66:1 (1977).
Det farmasøytiske preparatet kan foreligge i form av et fast stoff, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, kapsler, liposomer eller suppositorier. Egnete faststoff-bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også presenteres i form av en væske, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper. Egnete væske-bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glycerol eller glykolene, så vel som deres blandinger, i varierende forhold i vann.
Et medikament ifølge oppfinnelsen kan administreres ad topisk, oral eller parenteral vei, ved intramuskulær injeksjon, etc.
Den anviste administreringsdose for medikamentet ifølge oppfinnelsen ligger mellom 0,1 mg og 10 g avhengig av typen aktiv forbindelse som blir anvendt. Oppfinnelsen tilveiebringer også som nye industrielle produkter kjennetegnet ved at de er en av de følgende forbindelser: 1 -{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl]karbonyl}-4-(4-nitrofenyl)piperazin; 1 -{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl]karbonyl}-4-(4-aminofenyl)piperazin; - heksahydro-4-(4-nitrofenyl)-1 H-1,4-diazepin; 1 -[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)karbonyl]-heksahydro-4-(4-nitrofenyl)-1 H-1,4-diazepin; 1 -(4-aminofenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)karbonyl] heksahydro-1 H-1,4-diazepin; - N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1 H-1,4-diazepin-1-yl}fenyl]-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid; (fl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]- karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol; - (H)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]- karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol; - (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]- karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol; (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]- karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(3-nitrofenyl)etyl]-benzamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(3-aminofenyl)etyl]-benzamid; - 2-(4-nitrofenyl)etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoat; - 2-(4-aminofenyl)etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat;
eller et salt av en av de sistnevnte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også som nye industrielle produkter de syntetiske mellomprodukter av produktene med den generelle formel (I), navnlig produktene med den generelle formel (ll)A:
hvor:
W representerer en amino- eller nitro-rest,
A representerer:
enten en
rest hvor R-i og R2representerer, uavhengig, et hydrogenatom, et halogen, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer,
R3representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4rest,
R4representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor R3har betydningen angitt ovenfor
eller en
rest hvor R5representerer et hydrogenatom, OH-gruppen eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; X representerer-Zr, -ZrCO-, -CH=CH-CO-, -ZrNR3-CO-, -ZrNR3-CS-, -ZrNR3-S02- eller en enkeltbinding;
Y representerer en rest valgt fra -Z2-Q-, piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-,
-NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-,
-NR3-S02-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- eller -S-Z2-Q-rester, hvor Q representerer en enkeltbinding, O-Z3 , R3-N-Z3eller S-Z3; Zi, Z2og Z3representerer uavhengig en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; fortrinnsvis, representerer Z-i, Z2og Z3-(CH2)m, idet m er et helt tall omfattende mellom 0 og 6;
R6representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe;
med unntak imidlertid av 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-nitrofenyl)-benzamid;
eller et salt av et produkt med den generelle formel (ll)A,
med unntak imidlertid av forbindelsene svarende til de følgende formlene :
Til slutt tilveiebringer oppfinnelsen prosesser for fremstilling av forbindelser som over kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel (III)
blir omsatt i en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropylalkohol eller t-butanol, fortrinnsvis i isopropylalkohol, med en forbindelse med den generelle formel
(IV)
idet nevnte forbindelse med den generelle formel (IV) eventuelt er saltdannet med en mineralsyre G, fortrinnsvis HCI, HBr eller Hl,
idet forbindelsene med den generelle formlene (III) og (IV) er slik at:
A representerer:
enten en
rest,
Ri og R2representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogen, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, en lineær eller forgrenet alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer,
R3representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4-rest,
og R4representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer,
eller en
rest hvor R3har betydningen angitt ovenfor
eller en
rest hvor R5representerer et hydrogenatom, OH-gruppen eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 ledd inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt: tiofen, furan, pyrrol eller tiazol, hvis karbonatometer eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra en alkyl-, en alkenyl- eller en alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og er lineær eller forgrenet; L representerer en utgående gruppe og spesielt en tioalkyl, sulfonsyre-, trifluormetansulfonsyre-, halogenid-, arylalkohol- eller tosylrest; X representerer-Z1-, -Z-j-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- eller en binding;
Y representerer -Z2-Q, piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetyl-piperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- eller-S-Z2-Q-, idet Q = en binding, O-Z3 , R3-N-Z3eller S-Z3;
Z1, Z2og Z3representerer uavhengig en binding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer;
R6representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe.
Andre produksjonsprosesser kan være nødvendige og kan finnes i litteraturen (for eksempel: The Chemistry of amidines og imidates, Vol. 2, Saul PATAI og Zvi RAPPOPORT, John Wiley & Sons, 1991).
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
Fremstilling av forbindelser med den generelle formel ( I) :
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles fra mellomprodukter med den generelle formel (II) i henhold til diagram 1.
Reduksjonen av nitro-funksjonen i mellomproduktene med den generelle formel (II) blir generelt utført ved katalytisk hydrogenering i etanol i nærvær av Pd/C, unntatt når X = -CH=CH-CO- eller Y = -0-CH2-, blir nitrogruppen selektivt redusert ved anvendelse av for eksempel SnCI2{ J. Heterocyklic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842). Reaksjonen blir deretter utført ved oppvarmning av blandingen til ca. 70 °C, i minst tre timer i etylacetat, noen ganger med tilsats av etanol.
Anilinderivater med den generelle formel (III) således oppnådd kan kondenseres til derivater med den generelle formel (IV), for eksempel derivater av O-alkyltioimidat- eller S-alkyltioimidat-typen, for å gi sluttforbindelser med den generelle formel (I) (jfr. diagram 1). For eksempel for B = tiofen kan derivatene med den generelle formel (III) kondenseres til S-metyltiofen-tiokarboksamid hydrojodid, fremstilt i henhold til en metode i litteraturen ( Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Kondensering kan utføres ved oppvarmning i alkoholen (for eksempel i metanol eller isopropanol), eventuelt i nærvær av DMF ved en temperatur mellom 50 og 100°C i et tidsrom med varighet generelt mellom noen få timer og natten over.
Diagram 1:
Fremstilling av mellomprodukter med den generelle formel ( II) : Mellomproduktene med den generelle formel (II) kan fremstilles ved forskjellige prosesser avhengig av de kjemiske grupper som er til stede: aminer, karboksamider, ureaer, tioureas, sulfonamider, aminosulfonylureas, sulfamider, karbamater, etere, estere, tioethers, acylureas, osv.:
Når: X = lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer
og Y = piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetyl-piperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-Aminene med den generelle formel (II), diagram 2, hvor A, X, Y og Re er som definert ovenfor, kan oppnås ved nukleofil substitusjon av de halogenerte derivater med den generelle formel (VI) med et amin med den generelle formel (VII). Reaksjonen blir utført for eksempel i DMF i nærvær av K2C03ved 20° C. De halogenerte derivater med den generelle formel (VI) kan oppnåes for eksempel ved bromering av de primære alkoholer med den generelle formel (V) ved anvendelse av PBr3ved 0° C i vannfritt THF. Alkoholene med den generelle formel (V) som ikke er
kommersielt tilgjengelige kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i litteraturen ( Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495-2496).
Diagram 2:
Aminene med den generelle formel (VII) hvor Y representerer homopiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, 4-aminopiperidin eller mer generelt -NR3-Z2-NR3- blir syntetisert i tre trinn fra de tilsvarende kommersielle diaminer. Diaminene blir selektivt mono-beskyttet i form av karbamatet ( Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564) før reaksjon ved nukleofil substitusjon på et fluornitrobenzen, spesielt 4-fluornitrobenzen. Aminene som er forut beskyttet, blir frigjort i det siste trinn i henhold til metoder beskrevet i litteraturen (T.W. Green og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (Wiley-Interscience, 1991)), for å gi mellomprodukter med den generelle formel (VII).
Når: X = -ZrCO-, -CH=CH-CO-
og Y = piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetyl-piperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-Karboksamidene med den generelle formel (II), diagram 3, hvor A, X, Y og R6er som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av de kommersielle karboksylsyrer med den generelle formel (VIII) for X = -ZrCO- og med den generelle formel (IX) for X = -CH=CH-CO- med aminer med den generelle formel (VII). De ikke-kommersielle syrer kan syntetiseres i henhold til metoder som er lignende til de beskrevet i litteraturen ( J. Org. Chem. (1974), 39 (2), 219-222; J. Amer. Chem. Soc.
(1957), 79, 5019-5023 og CHIMIA (1991), 45 (4), 121-123 når A representerer en 6r alkoksy-2,5,7,8-tetrametylchromanrest). Aminene med den generelle formel (VII)
.hvor Y representerer homopiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, 4-aminopiperidin eller mer generelt -NR3-Z2-NR3- blir fremstilt i henhold til metoder lignende til de som
erbeskrevet i det foregående avsnitt paragraph. Karboksamid- bindinger blir dannet under standardbetingelser for peptidsyntese (M. Bodanszky og A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) i THF, diklormetan eller DMF i nærvær av et koblingsreagens så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), 1,r-karbonyldiimidazol (CDI) ( J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC eller WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
Diagram 3:
Karboksamidene med den generelle formel (II) hvor A, X, Y og P»6 er som definert ovenfor, kan også fremstilles, som i diagram 4, ved peptidkondensering av et amin med den generelle formel (X) med en kommersiell syre med den generelle formel (XI). Når X = -NR3-CO- og R3= H, er forbindelsene med den generelle formel (X) aniliner som blir oppnådd ved hydrogenering, i nærvær av en katalytisk mengde av Pd/C, fra de tilsvarende nitrobenzenderivater, selv syntetisert i henhold til en metode beskrevet i litteraturen { J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Når X -NR3-CO- og R3er en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, kan monoalkylaminene oppnås i henhold til en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen (U.S. Patenter 3,208,859 og 2,962,531). De ikke-kommersielle karboksylsyrer med den generelle formel (XI) kan fremstilles ved anvendelse av metoder beskrevet i litteraturen { Acta Chem. Scand. (1983), 37, 911-916; Synth. Commun. (1986), 16 (4), 479-483; Phophorus, Sulphur Silicon Relat. Bern. (1991), 62, 269-273).
Diagram 4:
Ureaene med den generelle formel (II), diagram 5, hvor A, X, Y og Pt6 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved tilsetning av et amin med den generelle formel (X) til et isocyanat med den generelle formel (XII), (XIII) eller (XIV) i et løsningsmiddel så som kloroform ved 20° C. Syntese av ikke-kommersielle isocyanater med den generelle formel (XII) er beskrevet i litteraturen (J. Med. Chem. (1992), 35 (21), 3745-3754). De halogenerte mellomprodukt-ureaer (XV) og (XVII) blir deretter substituert med et derivat med den generelle formel (XVI), hvor Q representerer 0-Z3-, R3-N-Z3- eller S-Z3-, i nærvær av en base som for eksempel K2CO3eller NaH i et aprotisk løsningsmiddel så som THF eller DMF, for til slutt å gi ureaer med den generelle formel (II).
Når: X = -ZrNH-CO-
og Y = piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-Ureaene med den generelle formel (II), diagram 6, hvor A, X, Y og R6er som definert ovenfor, blir fremstilt ved tilsetning av et amin med den generelle formel (VII), beskrevet tidligere, til en isocyanat med den generelle formel (XVIII) i nærvær av en base så som diisopropyletylamin.
Isocyanatene med den generelle formel (XVIII) blir syntetisert fra primære aminer med den generelle formel (X), beskrevet tidligere, trifosgen og et tertiært amin(J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938).
Aminene med den generelle formel (VII) hvor Y = -NH-O- blir fremstilt i henhold til en metode beskrevet i litteraturen ( J. Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352).
Når: X = -ZrNR3-CC-
og Y = -NR3-SO2-NR3-Z2-
Aminosulfonylureaene med den generelle formel (II), diagram 7, hvor A, X, Y og R6er som definert ovenfor, blir fremstilt ved tilsetning av aminer med den generelle formel (X), beskrevet tidligere, til klorsulfonylisocyanat { J. Med. Chem.
(1996), 39 (6), 1243-1252). Mellomproduktet klorsulfonylurea (XIX) blir deretter kondensert med aminene med den generelle formel (VII), beskrevet tidligere, for å gi aminosulfonylureaene med den generelle formel (II) som eventuelt kan alkyleres med et halogenen derivat i nærvær av en base som for eksempel NaH for å oppnå derivater med den generelle formel (II).
Sulfonamidene med den generelle formel (II), diagram 8, hvor A, X, Y og Ftø er som definert ovenfor, blir fremstilt ved tilsetning av aminer med den generelle formel (X), beskrevet tidligere, til halogenoalkylsulfonylklorider med den generelle formel
(XX). Halogenoalkylsulfonamidene med den generelle formel (XXI), oppnådd som mellomprodukter, blir deretter kondensert til alkoholen, et amin eller et tiol med den generelle formel (XVI) i nærvær av en base som for eksempel K2CO3eller NaH, i et polart løsningsmiddel som for eksempel acetonitril eller DMF.
Sulfamidene med den generelle formel (II), diagram 9, hvor A, X, Y og P16 er som definert ovenfor, blir fremstilt i tre trinn fra aminer med den generelle formel (X) og klorsulfonylisocyanat. Reaksjonen av alkoholen, så som tBuOH, med isocyanat-gruppen til klorsulfonylisocyanat ( Tetrahedron Lett. (1991), 32 (45), 6545-6546) fører til et mellomprodukt av klorsulfonylkarbamattypen, som reagerer i nærvær av et amin med den generelle formel (X) og gir et derivat av karboksylsulfamidtypen med den generelle formel (XXII). Behandlingen av dette mellomproduktet i et sterkt surt medium gir sulfamid-derivatet med den generelle formel (XXIII). Alkylering av forbindelsene med den generelle formel (XXIII) med de halogenerte derivater med generelle formel (XXIV) i nærvær av en base, som for eksempel NaH, i et polart aprotisk løsningsmiddel gjør det mulig å oppnå sulfamid-derivater med den generelle formel (II).
Karbamatene med den generelle formel (II), diagram 10, hvor A, X, Y og Re er som definert ovenfor, blir fremstilt ved reaksjon av aminer med den generelle formel (X), beskrevet tidligere, med klorformiatderivater med den generelle formel (XXV) fremstilt i henhold til én metode beskrevet i litteraturen ( Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132).
Diagram 10:
og Y = -O-Z2-Q-
Estrene med den generelle formel (II), diagram 11, hvor A, X, Y og P»6 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved reaksjon av syrer med den generelle formel (VIII) eller (IX) og alkoholer med den generelle formel (XXVI) i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og av en katalytisk mengde av 4-dimetylaminopyridin i et løsningsmiddel som for eksempel THF eller DMF ved 20° C.
Diagram 11:
Estrene med den generelle formel (II), diagram 12, hvor A, X, Y og Ffe er som definert ovenfor, kan også fremstilles ved reaksjon av syrer med den generelle formel (XI), beskrevet tidligere, med alkoholene med den generelle formel (V) under betingelsene som er beskrevet tidligere.
Diagram 12:
R,
Når: X = -Z1-NR3-CS-
og Y = -NH-Z2-Q-, piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-,
-NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-
Tioureaene med den generelle formel (II) hvor A, X, Y og Ftø er som definert ovenfor, blir fremstilt fra ureaene beskrevet tidligere ved anvendelse av Lawessons reagens, ved å følge en eksperimentell forskrift beskrevet i litteraturen ( J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565).
Når: X representerer en binding
Eteroksydene eller tioeteroksydene med den generelle formel (II), diagram 13, hvor A, X, Y og Ffe er som definert ovenfor, blir fremstilt fra dihydrokinoner med den generelle formel (XXVII) ( J. Chem. Soc, Perkin Trans. /, (1981), 303-306) eller tiofenoler med den generelle formel (XXVIII) ( Bio. Med. Chem. Letters, (1993), 3 (12), 2827-2830) og en elektrofil (E<+>) som for eksempel bromacetonitril eller 4-nitrofenyloksazolinon, i nærvær av K2CO3(J. Heterocyklisk Chem., (1994), 31, 1439-1443). Nitrilene må reduseres (litiumhydrid eller katalytisk hydrogenering) til mellomprodukter med den generelle formel (XXIX) eller (XXX). Åpningen av nitrofenyloksazolinonene, tilgjengelige ved omsetning av de tilsvarende nitroanilinene med kloretylklorformiat som beskrevet i litteraturen ( J. Am. Chem. Soc.,(1953), 75, 4596), med fenoler eller tiofenoler fører direkte til forbindelser med den generelle formel (XXIX) eller (XXX), som deretter blir kondensert med fluornitrobenzen til mellomprodukter med den generelle formel (II).
Acylureaene med den generelle formel (II), diagram 14, hvor A, X, Y og Pi6 er som definert ovenfor blir fremstilt ved kondensering av syrer med den generelle formel (VIII) eller (IX), diagram 3 og ureaer med den generelle formel (XXXI) i nærvær av et koblingsmiddel normalt anvendt i peptidsyntese, som beskrevet tidligere, i et løsningsmiddel som for eksempel diklormetan eller DMF. Ureaene med den generelle formel (XXXI) er tilgjengelige fra isocyanater med den generelle formel (XII), diagram 5, i henhold til en metode fra litteraturen ( J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1985), (1), 75-79).
Hvis ikke de er definert på annen måte, har alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her samme betydning som det som vanligvis forståes av en normal spesialist på området som oppfinnelsen henhører til. Tilsvarende er alle publikasjoner, patent-søknader, patenter og andre referanser nevnt heri inntatt som referanse.
De følgende eksempler er fremlagt for å illustrere fremgangsmåtene ovenfor.
Eksempler:
Eksempel 1: 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl}-benzamid hydroklorid: 1
1.1) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-nitrofenyl)-benzamid:
1,38 g (10 mmol) 4-nitroanilin, 2,5 g (10 mmol) 3,5-di-fetr-butyl-4-hydroksybenzosyre og 2,26 g (11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid blir innført i en 250 ml kolbe inneholdende 20 ml THF. Reaksjonsmediet blir rørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, og fellingen som oppstår blir filtrert fra og skyllet med etylacetat. Etter at løsningen er konsentrert under redusert trykk, blir residuet fortynnet i 20 ml etylacetat, og den uløselige del blir filtrert fra. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum, og residuet blir utfelt fra dietyleter. Det faste stoffet utvinnes ved filtrering, skylles grundig med dietyleter og gir et hvitt pulver i et utbytte på 65 %. Smeltepunkt: 277-278° C.
NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, 5): 10,72 (s, 1H, CONH); 8,30 (m, 4H, Ph-N02); 7,80 (s, 2H, Ph); 1,60 (s, 18H, 2x tBu).
1.2) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid:
I en 250 ml Parr-kolbe blir 2,4 g (6,5 mmol) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-nitrofenyl)-benzamid løst i 50 ml av en absolutt etanol/diklormetan-blanding (1/1) i nærvær av 10% Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen ved 30° C i én time. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet blir tatt opp i 25 ml av en 1M HCI løsning. Fellingen som dannes blir filtrert og skyllet med 50 ml dietyleter fulgt av 50 ml etylacetat. Aminet blir frigjort fra sitt salt ved røring i en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml 1M NaOH. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med 25 ml 1M NaOH og 25 ml saltvann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert, skyllet og inndampet til tørrhet under redusert trykk og gir 1,09 g (49 %) av et hvitt pulver. Smeltepunkt: 220-221° C.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6, 6): 9,80 (s, 1H, CONH); 7,78 (s, 2H, Ph); 7,05 (m, 4H, Ph-NH2); 5,02 (s, 2H, OH); 1,60 (s, 18H, 2x tBu).
1.3) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl}-benzamid-hydroklorid: 1
880 mg (3,08 mmol) S-metyl-2-tiofentiokarboksimid hydrojodid (Ann. Chim. (1962), 7,303-337) blir innført i en 100 ml kolbe inneholdende en løsning av 1,05 g (3,08 mmol) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid i 20 ml 2-propanol. Etter oppvarmning ved 50° C i 15 timer blir reaksjonsmediet inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet blir tatt opp i 50 ml etylacetat og 50 ml av en
mettet løsning av natriumkarbonat. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket suksessivt med 50 ml av en mettet løsning av natriumkarbonat, 50 ml vann og 50 ml saltvann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Krystallene oppnådd blir tatt opp i dietyleter, filtrert og vasket suksessivt med etylacetat og aceton. 0,77 g base blir oppnådd i et utbytte på 58 %.
Hydrokloridet blir fremstilt fra 0,77 g (1,71 mmol) base løst i 60 ml metanol og saltdannet i nærvær av 3,42 ml (3,42 mmol) av en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter. Etter røring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur blir løsningsmidlet avdampet under vakuum og residuet utf elt i nærvær av dietyleter. Krystallene som oppnåes blir filtrert og skyllet rikelig med dietyleter for å til slutt etter tørking gi 0,65 g (43 %) av et blekgult pulver. Smeltepunkt: 290-291 ° C.
NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,55 (s, 1H, NH<+>); 10,40 (s, 1H, CONH); 9,83 (s, 1H, NH<+>); 8,85 (s, 1H, NH<+>); 8,21 (m, 2H, tiofen);
7,70 (s, 2H, Ph); 7,67 (m, 4H, Ph-NH); 7,60 (s, 1H, OH);
7,40 (m, 1H, tiofen); 1,42 (s, 18H, 2x tBu).
IR:V0h: 3624 cm'<1>, 3430 cm"<1>; vc=o(amid): 1653 cm'<1>; vc=n(amidin): 1587 cm"<1>.
Eksempel 2: 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tlenyl-(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid hydroklorid: 2
2.1) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid: 1,88 g (10 mmol) p-nitrobenzylamin-hydroklorid, 2,5 g (10 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzosyre, 1,38 ml (10 mmol) trietylamin og 2,26 g (11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid blir innført i en 250 ml kolbe inneholdende 25 ml THF. Reaksjonsmediet blir rørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, fellingen som oppstår blir filtrert fra og skyllet med minimumsmengden av etylacetat. Etter konsentrasjon av løsningen under redusert trykk blir residuet utfelt fra en blanding av etylacetat/- dietyleter (1/4) og filtrert. Krystallene blir vasket rikelig med dietyleter og gir til slutt etter tørking et hvitt pulver i et utbytte på 74 % (2,85 g). Smeltepunkt: 230-231 ° C. NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 5): 7,85 (m, 4H, Ph-N02); 7,69 (s, 2H, Ph);
6,82 (m, 1H, NHCO); 5,67 (s, 1H, OH); 4,75 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 6,5 Hz); 1,49 (s, 18H,2xtBu).
2.2) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-aminofenyl)metyl]-benzamid:
I en 250 ml Parr-kolbe blir 2,85 g (7,4 mmol) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid løst i 30 ml av én absolutt etanol/diklormetan- blanding (1/1) i nærvær av 10% Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen ved 30° C i én time. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet krystalliserer spontant. Det får stå i ro natten over, krystallene blir filtrert fra og skyllet med en blanding av dietyleter (45 ml) og aceton (5 ml). 1,63 g (62 %) av et hvitt pulver blir oppnådd. Smeltepunkt: 188-189° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,62 (s, 2H, Ph); 6,95 (m, 4H, Ph-NH2);
6,20 (m, 1H, NHCO); 5,58 (s, 1H, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 6,5 Hz); 3,70 (bred s, 2H, NH2); 1,47 (s, 18H, 2x tBu).
2.3) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]metyl}-benzamid hydroklorid: 2
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik som den som er beskrevet for forbindelse 1, idet 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-aminofenyl)metyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Etter saltdannelse med en molar løsning av HCI i vannf ri dietyleter blir et hvitt pulver oppnådd i et utbytte på 56 %. Smeltepunkt: 218-219° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,60 (s, 1H, NH<+>); 9,83 (s, 1H, NH<+>); 9,02 (s, 1H, CONH); 8,90 (s, 1H, NH<4>); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofen, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,7 Hz); 1,40 (s, 18H, 2x tBu).
IR:Voh: 3624 cm'<1>, 3424 cm'<1>; vc=o(amid): 1644 cm"<1>; vc=n(amidin): 1568 cm"<1>.
Eksempel 3: 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl]metyl}-benzamid: 3
3.1) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-benzosyre:
I en 100 ml kolbe blir under en nitrogen-atmosfære, 1,50 g (7,57 mmol) syringinsyre løst i 15 ml tørr pyridin. 0,86 ml (9,08 mmol) eddiksyreanhydrid blir tilsatt dråpevis, og blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Pyridinet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp i 25 ml diklormetan og vasket med 10 ml av en molar løsning av HCI og deretter med 2 x 10 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. 1,72 g (95 %) av et beige pulver blir oppnådd. Smeltepunkt: 181-183° C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 8): 8,15 (s, 1H, C02H); 7,40 (s, 2H, Ph);
3,90 (s, 6H, 2x OCH3); 2,40 (s, 3H, CH3).
3.2) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.1, idet 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-benzosyre erstatter 3,5-di-fert-butyl-4-hydroksy-benzosyre. En farveløs olje blir oppnådd i et utbytte på 28 %.
NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, 8): 9,26 (t, 1H, NHCO, J = 6,0 Hz);
7,91 (m, 4H, Ph-N02); 7,31 (s, 2H, Ph); 4,65 (d, 2H, CH2, J = 6,0 Hz);
3,83 (s, 6H, 2x OCH3); 2,28 (s, 3H, CH3).
3.3) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-aminofenyl)metyl]-benzamid:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2, idet 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. En farveløs olje blir oppnådd i et utbytte på 82 %. Produktet blir anvendt direkte i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
3.4) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienyl (imino)metyl)amino]-fenyl]metyl)-benzamid: 3
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1, idet 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[(4-aminofenyl)metyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Basen 3 i form av et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 65 %. Smeltepunkt: 47-48° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 9,08 (bred s, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofen); 7,62 (m, 1H, tiofen); 7,30 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, tiofen); 7,07 (m, 4H, Ph-N); 6,48 (bred s, 2H, NH2); 4,50 (d, 2H, CH2, J = 4,6 Hz); 3,80 (s, 6H, 2x OCH3); 2,30 (s, 3H, CH3).
IR: Vc=o(ester): 1760 cm'<1;>Vc=o(amid): 1630 cm"<1;>Vc=n(amidin):
1540 cm"<1>.
Eksempel 4: 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino)metyl) amino]fenyl]metyl}-benzamid: 4
I en 50 ml kolbe blir 1 ml (2 mmol) 2N saltsyre innført dråpevis i en løsning av 0,59 g (1 mmol) av forbindelse 3 i 5 ml etanol. Reaksjonsmediet blir rørt i 18 timer ved 50° C. Løsningsmidlene blir inndampet til tørrhet, residuet blir tatt opp i diklormetan (5 ml) og vasket med molar sodaløsning (3x5 ml). Etter tørking av den organiske fasen, blir filtrering og inndamping til tørrhet utført, og den oppnådde oljen blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 9/1). De rene fraksjoner blir oppsamlet, og etter inndamping under vakuum blir et beige pulver oppnådd i et utbytte på 60%. Smeltepunkt: 55-58° C.
NMR 1H (400MHz, DMSO d6, 8): 8,92 (s, 1H, OH); 8,84 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofen); 7,63 (m, 1H, tiofen); 7,26 (s, 2H, Ph);
7,10 (m, 1H, tiofen); 7,05 (m, 4H, Ph-N); 6,50 (s, 2H, NH2); 4,45 (d, 2H, CH2,
J = 5,7 Hz); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3).
IR: v0h: 3300 cm'<1;>vc=o(amid): 1630 cm'<1;>vc=n(amidin): 1590 cm"<1>.
Eksempel 5: 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino) metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid hydrojodid: 5
5.1) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-benzamid: 2,02 g (10 mmol) 4-nitrofenetylamin-hydroklorid, 2,5 g (10 mmol) 3,5-di-tetr-butyl-4-hydroksy-benzosyre, 1,38 ml (10 mmol) trietylamin og 2,26 g (11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid blir innført i en 100 ml kolbe inneholdende 20 ml THF. Reaksjonsmediet blir rørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, fellingen som oppstår blir filtrert fra og skyllet med etylacetat. Etter konsentrasjon av filtratet under redusert trykk blir residuet utfelt fra dietyleter. Det faste stoffet utvinnes ved filtrering og skylles med dietyleter. Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 73 %. Smeltepunkt: 204-206° C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,52 (s, 2H, Ph); 6,85 (m, 4H, Ph-N02); 6,02 (m, 1H, NHCO); 3,62 (m, 2H, CH2-NHCO); 2,82 (m, 2H, CH2-Ph-N02); 1,48 (s, 18H, 2x tBu).
5.2) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-benzamid: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2, idet 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 76%. Smeltepunkt: 193-195° C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 6): 7,80 (m, 4H, Ph-NH2); 7,55 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,55 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3,10 (m, 2H, CH2-Ph-NH2); 1,50 (s, 18H, 2xtBu).
5.3) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl}-benzamid hydrojodid: 5
0,78 g (2,74 mmol) S-metyl-2-tiofen-tiokarboksimid hydrojodid (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) blir innført i en 50 ml kolbe inneholdende 1,01 g (2,74 mmol) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-benzamid løst i 20 ml 2-propanol. Reaksjonsmediet blir oppvarmet ved 40° C i 4 timer. Løsningsmidlet blir avdampet under vakuum, og residuet blir utfelt i nærvær av 50 ml av en vann/etyl-acetatblanding (1/1). Krystallene som dannes filtreres fra og vaskes suksessivt med etylacetat og dietyleter. Etter tørking blir et blekgult pulver oppnådd i et utbytte på 68%. Smeltepunkt: 185-186° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 9,80 (s, 1H, NH<+>); 8,88 (s, 1H, NH<+>);
8,40 (s, 1H, CONH); 8,12 (m, 2H, tiofen); 7,60 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofen, Ph-NH, OH); 3,52 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,9 Hz); 2,90 (m, 2H, CH2-Ph-NH); 1,40 (s, 18H, 2x tBu).
IR: Voh". 3624 cm"<1>, 3423 cm'<1>; vc=o(amid): 1636 cm'<1>; vc=n(amidin): 1569 cm'<1>.
Eksempel 6: 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid fumarat: 6
6.1) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-benzamid:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 5.1, med 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-benzosyre (mellomprodukt 3,1) erstatter 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy benzosyre. En farveløs olje blir oppnådd i et utbytte på 70 %. Produktet blir anvendt direkte i de følgende trinn.
6.2) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-benzamid:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2, idet 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. En farveløs olje blir oppnådd i et kvantitativt utbytte. Produktet blir anvendt direkte i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
6.3) 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl]etyl}-benzamid fumarat: 6
Den anvendte eksperimentelle forskrift for å produsere den frie basen er lik den som er beskrevet for syntesen av forbindelse 1, idet 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid.
Produktet av reaksjonen saltdannes i nærvær av en ekvimolar mengde av fumarsyre i etanol under tilbakeløp. Forbindelse 6 blir oppnådd i form av et beige pulver i et utbytte på 74%. Smeltepunkt: 178-180° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 8,60 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofen); 7,64 (d, 1H, tiofen, J = 5,0 Hz); 7,20 (s, 2H, Ph); 7,11 (t, 1H, tiofen, J = 9,0 Hz); 7,02 (m, 4H, Ph-N); 6,61 (s, 2H, CH=CH fumarat); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3); 3,50 (q, 2H, CH2-N, J = 6,5 Hz); 2,82 (t, CH2-Ph, J = 7,0 Hz);
2,27 (s, 3H, CH3).
IR: Vc=o (ester): 1750 cm"<1>; Vc=o(amid): 1640 cm'<1>; vc=n(amidin): 1550 cm'<1>.
Eksempel 7: 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamidhydroklorid: 7
I en 50 ml kolbe blir 1,40 ml (2,80 mmol) av en løsning av 2N saltsyre satt dråpevis til en løsning av 0,64 g (1,37 mmol) av forbindelse 6 i form av den frie basen i 5 ml etanol. Reaksjonsmediet blir rørt i 18 timer ved 50° C. Løsningsmidlene blir inndampet til tørrhet, og inndampingsresiduet blir utfelt fra en blanding av 5 ml av en 2N løsning av soda og 10 ml diklormetan. Etter filtrering blir det faste stoffet tatt opp i (4N) saltsur etanol. En lys felling blir deretter fjernet. Løsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet tatt opp i aceton. Produkt 7 utfelt i form av hydrokloridet blir oppnådd i et utbytte på 58 %. Smeltepunkt: 164-167° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 9,80 (bred s, 1H, NH<+>); 8,90 (s, 2H, NH<+>, OH); 8,54 (m, 1H, CONH); 8,18 (s, 1H, tiofen); 8,16 (s, 1H, tiofen);
7,40 (m, 4H, Ph-N); 7,21 (s, 2H, Ph); 7,11 (m, 1H, tiofen); 3,81 (s, 6H, 2x OCH3); 3,51 (q, 2H, CH2-N, J = 7,0 Hz); 2,92 (t, CH2-Ph, J = 7,0 Hz).
IR: Voh: 3300 cm"<1>; vc=o(amid): 1620 cm"<1>;Vc=n(amidin): 1560 cm"<1.>
Eksempel 8: 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}benzamid-hemifumarat: 8
8.1) 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-nitrof enyl)etyl]-benzamid:
2 g (11,5 mmol) gallinsyre, 2,5 g (11,5 mmol) 4-nitrofenetylamin-hydroklorid, 1,8 g (11,5 mmol) hydratisert 1-hydroksybenzotriazol, 2,25 g (11,5 mmol) 1 -(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 3,3 ml (23 mmol) trietylamin blir innført i en 100 ml kolbe inneholdende 30 ml vannfri DMF. Den oransje-fargete oppnådde løsning blir rørt ved 20° C i 20 timer og fortynnet i en blanding av diklormetan (50 ml) og vann (30 ml). Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med en molar løsning av saltsyre (20 ml) og med vann (3x20 ml) inntil nøytral reaksjon blir oppnådd. Etter tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat, fulgt av filtrering og konsentrasjon under vakuum, blir residuet renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 9/1). Det forventete produkt blir oppnådd i form av en farveløs olje i et utbytte på 42 % (1,57 g).
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6, 8): 8,95 (m, 3H, 3x OH); 7,85 (m, 4H, Ph-N02); 6,80 (s, 2H, Ph); 3,36 (m, 2H, CH2-N); 2,97 (t, 2H, CH2-Ph, J =6,0 Hz).
8.2) 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-benzamid:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2, idet 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1 - dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. Et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 89 %. Smeltepunkt: 167-169° C.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6, 8): 8,80 (m, 3H, OH); 8,07 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81 (s, 2H, Ph); 6,68 (m, 4H, Ph-NH2); 3,28 (m, 2H, CH2-N);
2,60 (t, 2H, CH2-Ph, J =7,0 Hz).
8.3) 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl]etyl}-benzamidhemifumarat: 8
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1, idet 3,4,5-trihydroksy-N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Base 8 blir oppnådd i form av et pulver som blir saltdannet ved oppvarmning under tilbakeløp med etanol, i nærvær av én ekvivalent fumarsyre. Saltet krystalliserer spontant ved 20 °C. Etter filtrering og vasking med etanol blir det forventete produkt oppnådd i form av et beige pulver i et utbytte på 53 %. Smeltepunkt: 245-246° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 5): 8,85 (m, 3H, 3x OH); 8,14 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73 (s, 1H, tiofen); 7,60 (d, 1H, tiofen, J = 5,0 Hz);
7,16 (s, 2H, Ph); 7,09 (t, 1H, tiofen, J = 4,0 Hz); 6,80 (m, 4H, Ph-N);
6,59 (bred s, 2H, 1/2-CH=CH, NH); 3,41 (m, 3H, CH2-N<+>NH);
2,76 (t, 2H, CH2, J = 7,5 Hz).
IR: v0h: 3300 cm"<1>; vc=o(amid): 1620 cm'<1>; vc=n(amidin): 1590 cm"<1>.
Eksempel 9: N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]-1 - piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid-hydroklorid: 9
9.1) 2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-fenol: 2,07 g (10 mmol) 1-(4-nitrofenyl)piperazin, 2,5 g (10 mmol) 3,5-di-tetr-butyl-4-hydroksybenzosyre og 2,26 g (11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid blir innført i en 100 ml kolbe inneholdende 25 ml DMF. Reaksjonsmediet blir rørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, fellingen som oppstår blir filtrert fra og skyllet med etylacetat. Etter konsentrasjon av filtratet under redusert trykk blir residuet fortynnet i 20 ml etylacetat, og et nytt uoppløselig produkt fjernes ved filtrering. Løsningsmidlet blir avdampet under vakuum, og residuet blir utfelt fra dietyleter. Det faste stoffet blir filtrert, skyllet med 2x20 ml etylacetat og gir et gult pulver i et utbytte på 89 %. Smeltepunkt: 159,5-160,5° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 5): 7,58 (m, 4H, Ph-N02); 7,30 (s, 2H, Ph); 5,50 (s, 1H, OH); 3,85 (m, 4H, piperazin); 3,55 (m, 4H, piperazin); 1,46 (s, 18H, 2x tBu).
9.2) 2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-{[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-fenol: I en 250 ml Parr-kolbe blir 2,19 g (5,0 mmol) mellomprodukt 9.1 løst i 50 ml absolutt etanol i nærvær 10 % Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen, ved 30° C i én time. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet blir tatt opp i 25 ml dietyleter, filtrert og skyllet med 2x20 ml dietyleter. Et blekt lyserødt pulver blir oppnådd i et utbytte på 82%. Smeltepunkt: 221-222° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,30 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH2); 5,45 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazin); 3,10 (m, 4H, piperazin); 1,49 (s, 18H, 2x tBu).
9.3) N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]-fenyl>-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 9
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1, idet 2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-{[4-(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-fenol erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Etter behandling med en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter, blir et beige pulver oppnådd i et utbytte på 75 %. Smeltepunkt: 235-236° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,45 (s, 1H, NH<+>); 9,78 (s, 1H, NH<+>);
8,75 (s, 1H, NH<+>); 8,19 (m, 2H, tiofen); 7,29 (m, 5H, Ph-N, tiofen);
7,10 (s, 2H, Ph); 5,60 (bred s, 1H, OH); 3,70 (m, 4H, piperazin); 3,30 (m, 4H, piperazin); 1,40 (s, 18H, 2xtBu).
IR: v0h: 3633cm'1, 3433 cm'<1>; vc=o(amid): 1617 cm"<1>; Vc=n(amidin): 1590 cm"<1>.
Eksempel 10: N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 10
10.1) 2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-brommetylfenol:
I en 250 ml trehalset kolbe under en nitrogen-atmosfære blir 2,36 g (10 mmol) 3,5 di-tert-butyl-4-hydroksybenzylalkohol løst i 25 ml vannfritt THF. Løsningen blir avkjølt ved anvendelse av et isbad før dråpevis tilsetning av 0,95 ml (10 mmol) fosfortri-bromid fortynnet med 25 ml vannfritt THF. Etter 15 minutter røring ved 0° C blir løsningen fortynnet med 100 ml diklormetan og vasket med 3x30 ml vann fulgt av 30 ml saltvann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum, og gir en brun olje som blir anvendt direkte i de følgende trinn.
10.2) 2,6-bis-0,1 -dimetyletyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-metyl}-fenol:
I en 100 ml kolbe inneholdende en løsning av 2,99 g (10 mmol) 2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-brommetylfenol i 30 ml DMF blir 1,38 g (10 mmol) kaliumkarbonat og 2,07 g (10 mmol) 1-(4-nitrofenyl)piperazin tilsatt suksessivt. Etter røring i to timer ved omgivelsestemperatur blir reaksjonsmediet fortynnet med 150 ml diklormetan og vasket suksessivt med 3x40 ml vann fulgt av 40 ml saltvann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det brune oppnådde residue blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: petroleter (K.p. 40-70° C) / etylacetat: 8/2). Etter konsentrasjon av de rene fraksjoner blir 2,31 g (54%) av et brunt pulver oppnådd. Smeltepunkt: 177,5-178,5°
C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 5): 7,50 (m, 4H, Ph-N02); 7,12 (s, 2H, Ph); 5,19 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 2H, CH2-Ph); 3,49 (m, 4H, piperazin); 2,60 (m, 4H, piperazin); 1,49 (s, 18H, 2xtBu).
10.3) 2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-{[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-metyl}-fenol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 9,2 idet 2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-{[[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl]-metyl}-fenol erstatter 2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinylj-karbonyl}-fenol. Et blekt lyserødt pulver blir oppnådd i et utbytte på 75 %. Smeltepunkt: 152-154° C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,12 (s, 2H, Ph); 6,78 (m, 4H, Ph-NH2); 3,59 (s, 2H, CH2-Ph); 3,18 (m, 4H, piperazin); 2,70 (m, 4H, piperazin); 1,47 (s, 18H, 2x tBu).
10.4) N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1 -piperazinyl]-! enyl}-2-tiofenkarboksimidamidhydroklorid: 10
0,43 g (1,5 mmol) S-metyl-2-tiofen-tiokarboksimid hydrojodid (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) blir innført i en 100 ml kolbe inneholdende 0,59 g (1,5 mmol) av mellomprodukt 10.3 i 20 ml 2-propanol. Etter oppvarmning under tilbakeløp i 15 timer blir reaksjonsmediet inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet blir renset
på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 90/10). De rene fraksjoner blir inndampet under vakuum, og inndampingsresiduet blir saltdannet i nærvær av en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter. Et blekt gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 40 %. Smeltepunkt: 234-236° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,60 (s, 1H, NH<+>); 11,40 (s, 1H, NH<+>);
9,75 (s, 1H, NH<+>); 8,70 (s, 1H, NH<+>); 8,17 (m, 2H, tiofen); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,38 (m, IH, tiofen); 7,24 (m, 5H, Ph-N, OH); 4,26 (d, 2H, CH2-Ph,
J = 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, piperazin); 3,35 (m, 4H, piperazin); 3,15 (m, 2H, piperazin); I, 41 (s, 18H, 2xtBu).
IR: Voh: 3624cm"<1>, 3418 cm"<1>; vc=n (amidin): 1610 cm"<1>.
Eksempel 11: N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]-fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 1_1
II. 1) 2,6-dimetoksy-4-{[4-(4-nitrofenyl)-1 -pjperazinyl]karbonyl}-fenol:
1 en 100 ml kolbe oppløses 0,99 g (5 mmol) syringinsyre, 0,74 g (5,5 mmol) of hydroksybenzotriazol, 1,10 g (5,5 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 1,04 g (5 mmol) 1-(4-nitrofenyl)piperazin i 10 ml DMF. Etter røring ved omgivelsestemperatur i 7 timer blir blandingen filtrert og fellingen skyllet med 20 ml DMF fulgt av 100 ml kloroform. 2 g av et gult pulver blir oppnådd, inneholdende omtrent 20% dicykloheksylurea. Produktet blir anvendt som det er i de følgende trinn.
NMR<1>H (100MHz, DMSO d6, 8): 7,69 (m, 4H, Ph-N02); 6,88 (s, 2H, Ph);
5,72 (m, 1H, OH); 3,91 (s, 6H, 2x OCH3); 3,75 (m, 4H, piperazin);
3,49 (m, 4H, piperazin).
II. 2) 2,6-dimetoksy-4-{[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-fenol:
I en 250 ml Parr-kolbe blir 2 g mellomprodukt 11.1 løst i 40 ml absolutt etanol/DMSO (1/3) i nærvær av 10% Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen ved 25° C i 15 timer. Etter filtrering gjennom blir celite filtratet inndampet under vakuum. Det brune inndampingsresidue blir tatt opp i 50 ml etylacetat, fellingen som dannes fjernes ved filtrering, skylles med 20 ml etylacetat og filtratet ekstraheres med 2x25 ml av en molar løsning av HCI. Den vandige fasen gjøres alkalisk ved tilsetning av pulverisert natriumkarbonat og ekstraheres med 2x50 ml etylacetat. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Pulveret som oppnåes blir tatt opp i 20 ml dietyleter inneholdende 3 ml metanol, filtrert og skyllet ved anvendelse av dietyleter. 400 mg (22 % over de to trinn) brune krystaller blir oppnådd. Smeltepunkt: 182-183° C.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6, 8): 6,80 (s, 2H, Ph); 6,74 (m, 4H, Ph-NH2);
4,80 (m, 2H, NH2); 3,91 (s, 6H, 2x OCH3); 3,77 (m, 4H, piperazin);
3,08 (m, 4H, piperazin).
11.3) N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]-fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 11_
0,32 g (1,13 mmol) S-metyl-2-tiofentiokarboksimidhydrojodid [ Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) blir innført i en 100 ml kolbe inneholdende en løsning av 0,4 g (1,13 mmol) mellomprodukt 11.2 i 10 ml 2-propanol. Etter oppvarmning ved 50° C i 15 timer blir reaksjonsmediet inndampet til tørrhet under vakuum. Inndampingsresiduet blir deretter tatt opp i 100 ml av en etylacetat/mettet løsning av natriumkarbonat blanding (1/1). En felling fremkommer som blir filtrert og skyllet suksessivt med 20 ml vann, 20 ml etylacetat og 50 ml eter. Basen oppnådd blir saltdannet i nærvær av en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter. Etter filtrering, rensing med 10 ml aceton og tørking blir 0,12 g (20%) av et blekt gult pulver oppnådd. Smeltepunkt: 184-185° C. NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,47 (s, 1H, NH<+>); 9,78 (s, 1H, NH<+>);
8,76 (s, 1H, NH<+>); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,37 (m, 1H, tiofen); 7,28 (m, 4H, Ph-N); 6,74 (s, 2H, Ph); 4,27 (bred s, 1H, OH); 3,80 (s, 6H, 2x OCH3);
3,70 (m, 4H, piperazin); 3,33 (m, 4H, piperazin).
IR: v0h: 3423 cm"<1>; vc=o(amid): 1610 cm"<1>; vc=n(amidin): 1587 cm"<1>.
Eksempel 12: 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{4-[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl}-2H-1-benzopyran-2-karboksamidhydroklorid: 12
12.1) 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-(4-nitrofenyl)-2H-1-benzopyran-2-karboksamid: I en 100 ml kolbe blir 1,62 g (10 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol satt til en løsning av 2,5 g (10 mmol) Trolox® i 25 ml THF. Etter røring ved omgivelsestemperatur i én
time blir en løsning av 4-nitroanilin i 20 ml THF tilsatt dråpevis. Røringen fortsettes i 15 timer og løsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir fortynnet i 50 ml diklormetan og vasket suksessivt med 25 ml av en molar løsning av saltsyre, 25 ml vann og 25 ml saltvann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen oppnådd blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: petroleter (K.p. 40-70° C)/etylacetat: 7/3). Etter konsentrasjon av de rene fraksjoner blir et blekt gult pulver oppnådd i et utbytte på 77%. Smeltepunkt: 150-151° C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3( 6): 8,68 (s, 1H, CONH); 7,91 (m, 4H, Ph);
4,59 (s, 1H, OH); 2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
12.2) 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-(4-aminofenyl)-2H-1 - benzopyran-2-karboksamid: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 9.2 idet 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-(4-nitrofenyl)-2H-1 -benzopyran-2-karboksamid erstatter 2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-{[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-fenol. Produktet fra reaksjonen blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: petroleter (K.p. 40-70° C) / etylacetat: 6/4). De rene fraksjoner blir oppsamlet, og etter inndamping av løsningsmidlet under vakuum blir en farveløs olje oppnådd i et utbytte på 45 %.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 8,19 (s,1 H, CONH); 7,00 (m, 4H, Ph);
4,59 (s, 1H, OH); 3,65 (bred s, 2H, NH2); 2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
12.3) 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{4-[2-tienyl-(iminometyl) amino]fenyl}-2H-1 -benzopyran-2-karboksamid hydroklorid: 12
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse i, idet 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-(4-aminofenyl)-2H-1-benzopyran-2-karboksamid erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Smeltepunkt: 279-280° C.
NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, 8): 9,80 (s, 1H, NH<+>); 9,50 (s, 1H, NH<+>);
8,73 (s, 1H, NHCO); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,60 (s, 1H, OH); 7,59 (m, 4H, Ph); 7,36 (m,1H, tiofen); 2,60-1,57 (m, 16H, Trolox®)."
IR: Voh: 3236 cm"<1>;Vc=o(amid): 1683 cm"<1>;Vc=n(amidin): 1577 cm"<1>;
Eksempel 13: N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 - benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl)-2-tiofenkarboksimidamid-hydroklorid: 13
13.1) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinylj-karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol: I en 100 ml kolbe blir 1,62 g (10 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol satt til en løsning av 2,5 g (10 mmol) Trolox® i 25 ml THF. Etter én time røring ved omgivelsestemperatur blir en løsning av 1-(4-nitrofenyl)piperazin i 10 ml DMF tilsatt dråpevis. Røring blir fortsatt i 15 timer, og reaksjonsmediet blir deretter inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet blir løst i 50 ml diklormetan og vasket suksessivt med 3x25 ml vann og 25 ml saltvann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen oppnådd blir utfelt fra 30 ml av en (95/5) etylacetat/metanol blanding, det faste stoffet blir filtrert fra og vasket med 2x20 ml etylacetat. Et blekt gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 79 %. Smeltepunkt: 199-200° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,45 (m, 4H, Ph); 4,41-3,35 (m, 8H, piperazin); 2,95-1,25 (m, 16H, Trolox®).
13.2) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2 idet 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)-metylj-benzamid. Produktet fra reaksjonen blir renset på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 9/1). De rene fraksjoner blir oppsamlet og goir etter inndamping av løsningsmidlet under vakuum å gi en brun olje i et utbytte på 66 %.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 6,70 (m, 4H, Ph); 4,15-2,97 (m, 8H, piperazin); 2,80-0,90 (m,18H, Trolox®).
13.3) N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamidhydroklorid: 13
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelsen 1 idet 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-amino-fenyl)-benzamid. Imidlertid er reaksjonen langsommere og krever 15 timer oppvarmning. Basen som blir oppnådd etter ekstraksjon, blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: petroleter (K.p. 40-70° C) / etylacetat: 3/7). De rene fraksjoner blir inndampet under vakuum, og inndampingsresiduet blir saltdannet i nærvær av en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter. Et blekt gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 40 %. Smeltepunkt: 210-211 ° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 5): 11,50 (s, 1H, NH<+>); 9,79 (s, 1H, NH<+>);
8,69 (s, 1H, NH<+>); 8,19 (m, 2H, tiofen); 7,38 (m, 1H, tiofen); 7,20 (m, 4H, Ph);
4,58 (bred s, 1H, OH); 4,11 (m, 2H, piperazin); 3,61 (m, 2H, piperazin); 3,19 (m, 4H, piperazin); 2,62-1,55 (m, 16H, Trolox®).
IR: Voh: 3410 cm'1: vc=o(amid): 1642 cm'<1:>Vc=n(amidin): 1613 cm'<1>.
Eksempel 14: N-{4-[4-[(5 metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-1 -piperazinyl]f enyl}-2-tiof enkarboksimidamid: 14
14.1) 1 -[(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-4-(4-nitrofenyl)-piperazin:
I en 100 ml kolbe blir 1,62 g (10 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol satt til en løsning av 2,05 g (10 mmol) 5-metoksyindol-3-eddiksyre i 10 ml THF. Etter én time røring ved omgivelsestemperatur blir en løsning av 1-(4-nitrofenyl)piperazin i 10 ml DMF tilsatt dråpevis. Rø ringen fortsetter i 15 timer. Reaksjonsmediet blir deretter inndampet under vakuum, og inndampingsresiduet blir utfelt fra 50 ml av en etylacetat/vann blanding (1/1). Etter filtrering blir det faste stoffet skyllet suksessivt med 50 ml vann, 50 ml etylacetat og 50 ml diklormetan. Etter tørking under vakuum blir et gult pulver
oppnådd i et utbytte på 91 %. Smeltepunkt: 239-240° C.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6, 8): 10,90 (m, 1H, NH); 7,63 (m, 4H, Ph-N02);
7,40-7,15 (m, 3H, indol); 6,87 (dd, 1H indol, Jort0= 8,7 Hz, Jmeta = 2,8 Hz); 3,90 (s, 2H, CH2-CO); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,79 (m, 4H, piperazin);
3,50 (m, 4H, piperazin).
14.2) 1 -[(5 metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)-piperazin:
I en 250 ml Parr-kolbe blir 1 g (2,53 mmol) mellomprodukt 14.1 løst i 30 ml DMSO i nærvær av 10%Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen, ved 25 °C, i 7 timer. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet blir fortynnet i 50 ml etylacetat og vasket med 3x50 ml vann. Den organiske fasen blir deretter ekstrahert med 2 x 25 ml av en molar løsning av HCI. Etter den sure løsning blir det vasket med 2x25 ml etylacetat, og det blir gjort alkalisk ved anvendelse av natriumkarbonat i pulverform. Straks produktet er re-ekstrahert ved anvendelse av 2x50 ml etylacetat, blir den organiske løsningen tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 98/2). De rene fraksjoner blir oppsamlet og etter inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk blir 0,39 g av et blek gult pulver oppnådd i et utbytte på 46 %.
Smeltepunkt: 119-120° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 8,32 (s, 1H, indolic NH); 7,27-6,80 (m, 4H, indol); 6,69 (m, 4H, Ph-NH2); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,80 (s, 2H, CH2-CO);
3,80 (m, 2H, piperazin); 3,62 (m, 2H, piperazin); 3,48 (s, 2H, NH2);
2,90 (m, 4H, piperazin).
14.3) N-{4-[4-[(5 metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid: 14
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelsen 1 idet 1-[(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-4-(4-aminofenyl)-piperazin erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid.Det forventete produkt blir isolert i form av den frie basen i et utbytte på 20 % (blek gult pulver). Smeltepunkt: 221-222° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 10,78 (s, 1H, indolic NH);
7,72 (m, 1H, tiofen); 7,59 (m, 1H, tiofen); 7,22 (d, 1H, indol, J = 8,7 Hz); 7,19 (m, 1H, tiofen); 7,09 (m, 2H, indol); 6,82 (m, 4H, Ph); 6,72 (m, 1H indol); 6,35 (s, 2H, NH2); 3,80 (s, 2H, CH2); 3,73 (s, 3H, CH3); 3,62 (m, 4H, piperazin); 2,95 (m, 4H, piperazin).
IR: v0h: .3414 cm"<1:>VC=o(amid): 1628 cm'1: vc=n (amidin): 1590 cm'<1>.
Eksempel 15: N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1 -okso-2-propenyl}-1 -piperazinyl]-fenyl]]-2-tiofenkarboksimidamid fumarat: 15
15.1) 2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-{3-[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-3-okso-2-propenyl}-fenol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 11.1 idet 3,5-di-tetr-butyl-4-hydroksykanelsyre erstatter syringinsyre. En olje blir oppnådd i et utbytte på 60 %.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,71 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,51 (m, 4H, Ph-N02); 7,38 (s, 2H, Ph); 6,69 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,50 (s, 1H, OH);
3,88 (m, 4H, piperazin); 3,53 (m, 4H, piperazin); 1,47 (s, 18 H, 2x tBu).
15.2) 2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-{3-[4-(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-3-okso-2-propenylj-fenol: I en 50 ml kolbe utstyrt med en kjøleanordning blir 0,5 g (1 mmol) mellomprodukt 15,1 løst i 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml absolutt etanol. Blandingen blir avkjølt ned til 0° C, og 1,69 g (7,5 mmol) tinnklorid (dihydrat) blir tilsatt i flere porsjoner. Etter denne tilsetningen blir reaksjonsmediet oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningsmidlene blir deretter avdampet under vakuum, residuet blir tatt opp i 15 ml vann, nøytralisert med 2N soda og fortynnet med 20 ml diklormetan. Fellingen oppnådd blir filtrert på celite og filtratet dekanteres. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og gir 0,3 g (67 %) av en gul olje.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,66 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,37 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH2); 6,30 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46 (s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazin); 3,06 (m, 4H, piperazin); 1,46 (s, 18 H, 2x tBu).
15.3) N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1 -dirnetyletyl)-4-hydroksy-fenyl]-1 -okso-2-propenyl}-1-piperazinyl]-fenyl]]-2-tiofenkarboksimidamidfumarat: 15
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1, idet 2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-{3-[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-3-okso-2-propenyl}-fenol erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Produktet fra reaksjonen saltdannes i nærvær av en ekvimolar mengde av fumarsyre 1 etanol under tilbakeløp. Forbindelse 15 blir oppnådd i form av et gult pulver i et utbytte på 22%. Smeltepunkt: 170,5-173° C.
NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, 6): 7,77 (s, 1H, tiofen); 7,67 (d, 1H, tiofen, J = 5,0 Hz); 7,48 (d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,34 (bred s, 1H, OH); 7,13 (t, 1H, tiofen, J= 4,0 Hz); 7,05 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92 (m, 4H, Ph-N); 6,60 (s, 2H, CH=CH fumarat); 3,78 (m, 4H, piperazin); 3,13 (m, 4H, piperazin); 1,41 (s, 18 H, 2x tBu).
IR: v0h: 3619 cm"<1>, 3300 cm"<1>; vc=o(amid): 1640 cm"<1:>vc=c: 1600 cm'<1>;vc=n (amidin): 1570 cm"<1>.
Eksempel 16: 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid hydroklorid: 16
16.1) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(3-nitrofenyl)metyl]-benzamid: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.1 idet 3-nitrobenzylamin-hydroklorid erstatter 4-nitrobenzylamin-hydroklorid. Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 63 %. Smeltepunkt: 210-211 ° C.
NMR 1H (100 MHz, DMSO, 6): 9,12 (m, 1H, NH); 8,25 (m, 2H, Ph-N02); 7,80 (m, 4H, Ph-N02+ Ph-OH); 7,60 (bred s, 1H, OH); 4,68 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 1,55 (s, 18H, 2 x tBu).
16.2) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(3-aminofenyl)metyl]-benzamid:
I en 250 ml Parr-kolbe blir 2,40 g (6,2 mmol) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(3-nitrofenyl)metyl]-benzamid løst i 45 ml av en absolutt etanol/THF blanding (1/2) i nærvær av 10% Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen ved 30° C i tre timer. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet til tørrhet, og residuet blir renset på en silika-kolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 60 /40). De rene fraksjoner blir oppsamlet og konsentrert under redusert trykk og gir 0,94 g (45%) av et hvitt pulver. Smeltepunkt: 171-172° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,20 (m, 2H, Ph-NH2); 6,70 (m, 4H, Ph-NH2+ Ph-OH); 6,34 (m, 1H, NH); 5,55 (s, 1H, OH); 4,56 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3,70 (bred s, 2H, NH2); 1,49 (s, 18H,2xtBu).
16.3) 3,5-bis-(1,1 •dimety!etyl)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]metyl}-benzamidhydroklorid: 16
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse i idet 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(3-aminofenyl)metyl]-benzamid erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Etter saltdannelse med en molar løsning av HCI i en aceton/vannfri-metanolblanding blir et blekt gult pulver oppnådd i et utbytte på 50 %. Smeltepunkt: 226-227° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,71 (s, 1H, NH<+>); 9,93 (s, 1H, NH<+>);
9,10 (s, 1H, CONH); 9,00 (s, 1H, NH<+>); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofen, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5,4 Hz);
1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: v0h: 3420 cm'<1:>vc=o (amid): 1639 cm'<1:>vc=n(amidin): 1578 cm"<1>.
Eksempel 17: N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}metyl}-urea- hydroklorid: 17
17.1) 4-amino-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-fenol:
I en 250 ml Parr-kolbe blir 3,6 g (14 mmol) 4-nitro-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-fenol ( J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) løst i 60 ml av en (2/1) blanding av etanol bg diklormetan i nærvær av en katalytisk mengde av 10% Pd/C. Blandingen blir rørt i 2 timer ved 20° C under 1,36 atm. hydrogen. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde rød-brune pulver blir oppslemmet i heptan (30 ml), filtrert og skyllet med samme volum heptan. Det forventete produkt blir oppnådd i form av et lakserødt pulver i et utbytte på 50 %
(1,56 g). Smeltepunkt: 123-124° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (bred s, 1H, OH);
3,15 (bred s, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2xtBu).
17.2) 4-nitrofenyleddiksyreklorid:
3,75 ml (7,5 mmol) av en 2M løsning av oksalylklorid i diklormetan blir satt ved 20° C til en løsning av 0,9 g (5 mmol) 4-nitrofenyleddiksyre i en blanding sammensatt av 10 ml diklormetan og 0,5 ml DMF. Etter røring i 30 minutter blir løsningen inndampet under vakuum. Den oppnådde gule olje blir anvendt uten ytterligere rensning i de følgende trinn.
17.3) 4-nitrobenzylisocyanat:
Kloridet av 4-nitrofenyleddiksyre i løsning i tørr aceton (7,5 ml) blir langsomt satt til en vandig løsning av 0,75 g (11,5 mmol) av natriumazid avkjølt til 0° C. Røring av mediet blir opprettholdt i én time etter at tilsetningen er fullført ved 0-5° C. Reaksjonsmediet blir deretter fortynnet med 30 ml kloroform, dekantert, og den organiske fasen vasket med vann (20 ml) fulgt av en mettet løsning av natriumklorid (20 ml). Etter tørking over natriumsulfat blir den organiske løsningen filtrert og delvis inndampet ( = 20 ml) under vakuum.
Denne løsningen av acylazidet i kloroform blir deretter oppvarmet under tilbakeløp i én time. Det oppnådde isocyanat blir anvendt direkte i løsning i de følgende trinn.
17.4) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)metyl]-urea: 1,1 g (5 mmol) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-fenol blir satt i én porsjon til isocyanatløsningen (mellomprodukt 17.3) (teoretisk 5 mmol) i 20 ml kloroform. Etter røring i 2 timer ved 20° C blir fellingen som oppstår filtrert fra og skyllet med kloroform (2x20 ml). Et gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 72 %. Smeltepunkt: 240-241° C.
NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, 6): 8,60 (s, 1H, NH-Ph); 8,01 (m, 4H, Ph-N02); 7,30
(s, 2H, Ph-OH); 6,77 (m, 1H, NH-CH2); 6,71 (s, 1H, OH); 4,52 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,49 (s, 18H,2xtBu).
17.5) N-[(4-aminofenyl)metyl]-N'-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-urea: I en 100 ml autoklav blir 0,55 g (1,38 mmol) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)metyl]-urea løst i en 2/1 blanding av etanol og etylacetat i nærvær av 10% Pd/C. Etter hydrogenering i én og en halv time ved
20° C under 1,36 atm. blir blandingen filtrert gjennom celite, og filtratet blir inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet blir fortynnet i 20 ml dietyleter, og det forventete produkt krystalliserer spontant. Krystallene filtreres fra og skylles med 20 ml dietyleter. Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 60 % (0,31 g). Smeltepunkt: 194-195° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,08 (s, 2H, Ph-OH); 6,87 (m, 4H, Ph-NH2); 6,15 (s, 1H, NH-Ph); 5,14 (s, 1H, OH); 4,89 (m, 1H, NH-CH2); 4,41 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,65 (bred s, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2x tBu).
17.6) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[2-tienyl(imino-metyl)amino]fenyl}metyl}-ureahydroklorid: 17
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1 idet N-[(4-aminofenyl)metyl]-N'-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-urea erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Etter saltdannelse med en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter blir et hvitt pulver oppnådd i et utbytte på 45 %. Smeltepunkt: 236-237° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,42 (bred s, 1H, NH<+>); 9,77 (bred s, 1H, NH<+>); 8,92 (bred s, 1H, NH<+>); 8,54 (s, 1H, NH-Ph); 8,11 (m, 2H, tiofen); 7,41 (m, 5H, Ph-N, tiofen); 7,19 (s, 2H, Ph); 6,70 (m, 1H, NH-CH2); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 1,34 (s, 18H, 2x tBu).
IR: v0h: 3624 cm"<1>; vc=o (urea): 1644 cm"1: Vc=n (amidin): 1569 cm"<1>.
Eksempel 18: N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl)-amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 18
18.1) 3-[(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-2-propenamid: 1,78 g (6,4 mmol) 3,5-di-fe/f-butyl-4-hydroksykanelsyre, 0,99 g (6,4 mmol) 4-amino-2-nitrofenol, forut fortynnet i 10 ml DMF, 0,86 g (6,4 mmol) hydroksybenzotriazol og 1,32 g (6,4 mmol) dicykloheksylkarbodiimid blir innført i en 50 ml kolbe inneholdende 10 ml THF. Reaksjonsmediet blir rørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, fellingen som oppstår blir filtrert og vasket med etylacetat. Etter konsentrasjon av løsningen
under redusert trykk blir residuet fortynnet i 20 ml etylacetat og den uoppløselige del blir filtrert igjen. Filtratet blir vasket med 20 ml av en mettet løsning av natriumkarbonat fulgt av 20 ml vann og 20 ml av en mettet løsning av natriumklorid. Etter tørking over natriumsulfat blir den organiske løsningen filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 8/2). De rene fraksjoner blir oppsamlet og inndampet under vakuum og gir 1,95 g (47 %) av den forventete forbindelse i form av et gul-oransje pulver. Smeltepunkt: 231-232° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 10,45 (s, 1H, NH); 8,45 (d, 1H, Ph-N02, J = 1,7 Hz); 7,98 (dd, 1H, Ph-N02, J = 1,7 Hz og J = 6,8 Hz); 7,78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75 (s, 1 H, OH); 7,40 (s, 2H, Ph-OH); 7,20 (d, 1H, Ph-N02); 6,48 (d, 1H, -CH=CH-); 5,51 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
18.2) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(4-hydroksy-3-aminofenyl)-2-propenamid: I en 100 ml kolbe utstyrt med en kjøleanordning blir 0,9 g (2,18 mmol) 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-2-propenamid løst i 20 ml etylacetat, 2,46 g (10,9 mmol) tinnklorid (dihydrat) blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved 70° C i tre timer. Etter tilbakevenning til omgivelsestemperatur blir reaksjonsmediet hellet i en rørt løsning av natriumbikarbonat (0,1 M), en felling dannessom fjernes ved filtrering gjennom celite. Filtratet er dekanteres og den vandige fasen blir ekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske fasene blir oppsamlet og vasket med 20 ml vann fulgt av 20 ml av en mettet løsning av natriumklorid. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering blir den organiske løsningen inndampet til tørrhet under delvis vakuum. Inndampingsresiduet blir oppslemmet i en heptan/etylacetat blanding (1/1) og filtrert og gir et gulaktig pulver i et utbytte på 53 %. Produktet blir anvendt som det er i de følgende trinn.
18.3) N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 18 Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1, idet 3-[(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(4-hydroksy-3-aminofenyl)-2-propenamid erstatter 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-
benzamid. Den frie basen blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 35/65). De rene fraksjoner blir oppsamlet og konsentrert under redusert trykk. Inndampingsresiduet blir fortynnet i 10 ml aceton og saltdannet med en molar løsning av HCI i vannfri eter som beskrevet tidligere. 0,35 g (62%) av et gult pulver blir oppnådd. Smeltepunkt: 199-200° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO, 5): 11,11 (s, 1H, NH<+>); 10,29 (s, 1H, NH<+>);
10,17 (s, 1H, NH<+>); 9,71 (s, 1H, CONH); 8,61 (bred s, 1H, OH); 8,14 (m, 2H, tiofen); 7,79 (s, 1H, Ph-N); 7,53 (m, 1H, Ph-N); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-,
J = 14,7 Hz); 7,37 (m, 4H, Ph-tBu + OH + Ph-N); 7,05 (m, 1H, tiofen);
6,68 (d, 1H, -CH=CH-); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: v0h: 3624 cm'<1>, 3415 cm'<1>; vc=o(amid): 1656 cm'<1:>vc=c: 1616 cm"<1>;vc=n(amidin): 1587 cm'<1>.
Eksempel 19: N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-4-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 19
19.1) 3-[(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(2-hydroksy-5-nitrofenyl)-2-propenamid:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 18.1 idet 2-amino-4-nitrofenol erstatter 4-amino-2-nitrofenol. Et lyst gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 25 %. Smeltepunkt: 256-257° C. NMR<1>H (400 MHz, DMSO, 8): 11,79 (bred s, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9,21 (bred s, 1H, Ph-NOz); 7,90 (dårlig oppløst dd, 1H, Ph-N02, J = 8,1 Hz); 7,52 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,47 (s, 1H, OH); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,15 (d, 1H, -CH=CH-); 7,04 (d, 1H, Ph-N02); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu). 19.2) 3-[(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(2-hydroksy-5-aminofenyl)-2-propenamid: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 18.2 idet 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(2-hydroksy-5-nitrofenyl)-2-propenamid erstatter 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-2-propenamid . Et gujt pulver blir oppnådd i et utbytte på 74 %. Produktet blir anvendt uten ytterligere rensning i de følgende trinn.
19.3) N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamidhydroklorid: 19
Deri anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse i idet 3-[(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(2-hydroksy-5-aminofenyl)-2-propenamid erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Etter saltdannelse med en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter blir et gult pulver oppnådd i et utbytte på 54 %. Smeltepunkt: 256-257° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,32 (s, 1H, NH<+>); 10,67 (s, 1H, NH<+>); 9,69 (s, 1H, NH<+>); 9,55 (s, 1H, CONH); 8,70 (bred s, 1H, OH); 8,19 (m, 2H, tiofen); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,40 (s, 2H, Ph-tBu);
7,37 (m, 2H, Ph-N); 7,34 (s, 1H, OH); 7,13 (d, 1H, -CH=CH-); 7,10 (m, 1H, Ph-N); 6,99 (m, 1H, tiofen); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: Voh'- 3623 cm"<1>, 3410 cm'<1>; vc=o(amid):. 1652 cm'1: vc=c'-1616 cm'<1>; vc=n(amidin): 1587 cm"<1.>
Eksempel 20: N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid-hydroklorid: 20
20.1) 5-{[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-benzen-1,2,3-triol:
Den eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 8.1 idet 1-(4-nitrofenyl)piperazin erstatter 4-nitrofenetylamin. Et gult pulver som fortsatt inneholder spor av forurensninger blir oppnådd i et utbytte på 43 %.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO, 8): 9,17 (bred s, 2H, 2x -OH); 8,55 (bred s, 1H, -OH); 7,57 (m, 4H, Ph-N02); 6,40 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (dårlig oppløst m, 8 H, piperazin).
20.2) 5-{[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl}-benzen-1,2,3-triol:
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2 idet 5-{[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-benzen-1,2,3-triol erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. Et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 61 %. Dette blir anvendt direkte i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
NMR 1H (100 MHz, DMSO, 8): 9,12 (bred s, 2H, 2x -OH); 8,55 (bred s, 1H, -OH); 6,61 (m, 4H, Ph-NH2); 6,34 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (m, 4H, piperazin); 2,89 (m, 4H, piperazin).
20.3) N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamidhydroklorid: 20
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1 idet 5-{[4-(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]karbonyl}-benzen-1,2,3-triol erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Etter behandling med en molar løsning av HCI i vannfri dietyleter blir et brunt pulver oppnådd i et utbytte på 25%. Smeltepunkt: 198-205° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,38 (s, 1H, NH<+>); 9,75 (s, 1H, NH<+>); 9,00 (bred s, 1H, OH); 8,75 (s, 1H, NH<+>); 8,15 (m, 2H, tiofen); 7,39 (m, 1H, tiofen); 7,22 (m, 4H, Ph-N); 6,40 (s, 2H, Ph); 5,11 (bred s, 2H, 2 x OH); 3,65 (m, 4H, piperazin); 3,29 (m, 4H, piperazin).
IR: v0h: 3399 cm"<1;>vc=o(amid): 1696 cm'<1:>vc=n(amidin): 1588 cm"<1>.
Eksempel 21: N-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}karbonylamino}-urea hydroklorid: 21
21.1) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)-karbonylamino]-urea: 0,22 g (0,73 mmol) trifosgen blir ved 20° C løst i en 50 ml trehalset kolbe utstyrt med en tilsetningstrakt under en argonatmosfære. I løpet av én time blir en løsning av 0,44 g (2 mmol) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)-fenol (mellomprodukt 17,1) og 0,38 ml (2,2 mmol) diisopropyletylamin i 7 ml vannfri diklormetan satt dråpevis til denne blandingen. Fem minutter etter slutten av denne tilsetningen blir en løsning av 0,36 g (2 mmol) 4-nitrobenzoyl-hydrazid, og 0,38 ml (2,2 mmol) diisopropyletylamin i 4 ml vannfritt DMF tilsatt i én porsjon. Etter røring i fire timer ved 20° C blir reaksjonsmediet inndampet til tørrhet under redusert trykk. Inndampingsresiduet blir fortynnet i 40 ml etylacetat, og den organiske løsningen blir vasket suksessivt med 3 ganger 20 ml vann og 20 ml av en mettet løsning av natriumklorid. Etter tørking over natriumsulfat blir den organiske løsningen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet
under redusert trykk. Residuet oppnådd blir oppslemmet i heptan, rørt og filtrert og gir et gult pulver i et utbytte på 86 %. Smeltepunkt: 163-164° C.
NMR 1H (100 MHz, DMSO d6, 8): 10,65 (bred s, 1H, NH amid); 8,72 (s, 1H, NH-Ph); 8,38 (m, 4H, Ph-N02); 8,20 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,36 (s, 2H,
Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
21.2) N-[(4-aminofenyl)karbonylamino]-N'-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-urea: I en 250 ml Parr-kolbe blir 0,72 g (1,68 mmol) N-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)karbonylamino]-urea løst i 30 mi absolutt etanol i nærvær av 10% Pd/C. Blandingen blir rørt under 1,36 atm. hydrogen, ved 30° C i to timer. Etter filtrering gjennom celite blir filtratet inndampet under vakuum. Inndampingsresiduet blir oppslemmet i dietyleter (20 ml), rørt og filtrert og gir et blekt gult pulver i et utbytte på 75 %. Smeltepunkt: 245-246 °C.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6, 8): 9,84 (bred s, 1H, NH amid); 8,56 (s, 1H, NH-Ph); 7,85 (m, 2H, Ph-NH2); 7,74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,38 (s, 2H,
Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 6,60 (m, 2H, Ph-NH2); 5,80 (bred s, 2H, NH2); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
21.3) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl) amino]fenyl}karbonylamino}-urea hydroklorid: 21
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1 idet N- [(4-aminofenyl) karbonylamino] -N'-[3,5-bis- (1,1-dimetyletyl) -4-hydroksy fenyl]-urea erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Den frie basen blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 1/1). De rene fraksjoner blir oppsamlet og konsentrert under redusert trykk. Inndampingsresiduet blir fortynnet i 15 ml aceton og saltdannet med en molar løsning av HCI i vannfri eter som beskrevet tidligere. 0,40 g (58 %) av en gult pulver blir oppnådd. Smeltepunkt: 254-255° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO, 8): 11,68 (bred s, 1H, NH<+>); 10,32 (s, 1H, NH amid); 9,94 (bred s, 1H, NH<+>); 9,13 (bred s, 1H, NH<+>); 8,68 (s, 1H,
NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofen); 8,07 (m, 3H, CO-NH-NH + Ph-NH);
7,58 (m, 2H, Ph-NH); 7,39 (m, 1H, tiofen); 7,22 (s, 2H, Ph-OH);
6,60 (s, 1H, OH); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: Voh: 3627 cm"<1>; Vc=o (amid), vc=o(urea): 1654 cm"<1>,1602 cm"<1:>Vc=n(amidin): 1559cm"<1>.Eksempel 22: N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}metyl}-tiourea hydroklorid: 22 22.1) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N*-[(4-nitrofenyl)metyl]-tiourea: Forbindelse 22.1 blir oppnådd ved innvirkning av Lawesson's reagens på mellomprodukt 17.4 i henhold til en eksperimentell protokoll beskrevet i litteraturen ( J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565). Et lysegult pulver blir oppnådd i et utbytte på 80 %. Smeltepunkt: 218-220° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3>5): 7,85 (m, 4H, Ph-N02); 7,70 (s, 1H, NH-Ph); 7,05 (s, 2H, Ph-OH); 6,21 (m, 1H, NH-CH2); 5,40 (s, 1H, OH); 5,00 (d, 2H, CH2,
J = 6,5 Hz); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
22.2) N-[(4-aminofenyl)metyl]-N'-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-tiourea: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 18.2 idet mellomprodukt 22.1 erstatter 3-[(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-2-propenamid. Et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 70 %. Smeltepunkt: 167-169° C.
NMR 1H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,48 (bred s, 1H, NH-Ph); 6,95 (s, 2H,
Ph-OH); 6,81 (m, 4H, Ph-NH2); 5,98 (m, 1H, NH-CH2); 5,28 (s, 1H, OH); 4,69 (d, 2H, CH2, J = 5,5 Hz); 3,62 (bred s, 2H, NH2); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
22.3) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino) metyl)amino]fenyl}metyl}-tiourea hydroklorid: 22
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 17.6 idet mellomprodukt 22.2 erstatter N-[(4-aminofenyl)metyl]-N'-[3,5-bis-(1,1- dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-urea. Et blekt gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 15%. Smeltepunkt: 203-205° C.
NMR 1H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,52 (bred s, 1H, NH<+>); 9,86 (bred s, 1H, NH<+>); 8,98 (bred s, 1H, NH<+>); 8,39 (s, 1H, NH-Ph); 8,16 (m, 2H, tiofen); 7,46 (m, 6H, Ph-N, tiofen, NH-CH2); 7,18 (s, 2H, Ph); 6,92 (s, 1H, OH); 4,80 (bred s, 2H, CH2); 1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: Voh: 3630 cm"<1>; Vc=o (urea): 1649 cm"<1:>Vc=n(amidin): 1600 cm"<1>.
Eksempel 23: N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{2-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl}-urea hydroklorid: 23
23.1) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-urea: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 21.1 idet 4-nitrofenetylamin erstatter 4-nitrobenzoyl-hydrazid. Et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 80 %. Smeltepunkt: 185-187° C. NMR<1>H (100 MHz, CDCI3,8): 7,75 (m, 4H, Ph-N02); 7,00 (s, 2H, Ph-OH); 6,05 (s, 1H, OH); 5,18 (s, 1H, NH); 4,68 (m, 1H, NH-CH2); 3,50 (m, 2H,
NH-CH2); 2,92 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
23.2) N-[2-(4-aminofenyl)etyl]-N'-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-urea: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 21.2, idet mellomprodukt 23.1 erstatter N-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-[(4-nitrofenyl)-karbonylamino]-urea . Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på
56 %. Smeltepunkt: 192-194° C.
NMR<1>H (100 MHz, DMSO d6,8): 8,25 (bred s, 1H, Ph-NH-CO); 7,22 (s, 2H, Ph-OH); 6,79 (m, 4H, Ph-NH2); 6,65 (s, 1H, OH); 5,92 (m, 1H, NH-CH2); 4,98 (bred s, 2H, - NH2); 3,31 (m, 2H, NH-CH2); 2,65 (m, 2H, CH2);
1,48 (s, 18H,2xtBu).
23.3) N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletylH-hydroksyfenyl]-N'-{2-{4-[(2-tienyl(imino) metyl)amino]fenyl}etyl}-urea hydroklorid: 23
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 1 idet mellomprodukt 23.2 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Den frie basen blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 1/1). De rene fraksjoner blir oppsamlet og inndampet under redusert trykk. Inndampingsresiduet blir fortynnet med 15 ml aceton og saltdannet med en molar løsning av HCI i vannfri eter som beskrevet tidligere. Til slutt blir 0,25 g (24 %) av eet blekt gult pulver oppnådd. Smeltepunkt: 207-210° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 5): 11,48 (bred s, 1H, NH<+>); 9,83 (bred s, 1H, NH<+>); 8,95 (bred s, 1H, NH<+>); 8,50 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofen); 7,38 (m, 5H, Ph-NH + tiofen); 7,18 (s, 2H, Ph-OH); 6,55 (s, 1H, OH); 6,21 (m, 1H, CO-NH-CH2); 3,35 (m, 2H, NH-CH2); 2,78 (m, 2H, CH2); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: v0h: 3631 cm"<1>; vc=o(urea): 1654 cm"1,1600 cm"1;vc=n (amidin): 1560 cm"<1>.
Eksempel 24: N-(4-{4- [(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)karbonyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenkarboksimid amidhydroklorid: 24
24.1) 1 -{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl]karbonyl}-4-(4-nitrofenyl)piperazin: Den eksperimentelle forskrift er identisk med den som er beskrevet for mellomprodukt 13.1 idet (±)-3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-karboksylsyre (fremstilt i henhold til CHIMIA (1991), 45 (4), 121-3) erstatter (±)-Trolox®. Et gult pulver blir oppnådd.
NMR 1H (100MHz, CDCI3, 8): 7,45 (m, 4H, Ph); 3,60 (s, 3H, CH3O);®3,40 (m, 4H, piperazin); 3,00 (m, 4H, piperazin); 2,50-1,60 (m, 16H, Trolox®).
24.2) 1 -{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl]karbonyl}-4-(4-aminofenyl)piperazin: Den eksperimentelle forskrift er identisk med den som er beskrevet for mellomprodukt 1.2 idet mellomprodukt 24.1 erstatter 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-
2-{4-[(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol. En olje oppnåes som blir anvendt direkte i de følgende trinn.
NMR<1>H (100MHz, CDCI3, 8): 6,70 (m, 4H, Ph); 3,90 (bred d, 4H, piperazin); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,45 (bred s, 2H, NH2); 2,90 (m, 4H, piperazin);
2,60-1,60 (m, 18H, Trolox®).
24.3) N-(4-{4- [(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)karbonyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 24
Den eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 13 idet mellomprodukt 24.2 erstatter 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol. Et blekt gult pulver blir oppnådd. Smeltepunkt: 190-195° C.
NMR<1>H (400MHz, DMSO, 8): 11,35 (bred s, 1H, NH<+>); 9,70 (bred s, 1H, NH<+>); 8,70 (bred s, 1H, NH<4>); 8,15 (bred s, 2H, tiofen); 7,35 (bred s, 1H, tiofen); 7,17 (m, 4H, Ph); 3,90 (bred d, 4H, piperazin); 3,50 (s, 3H, CH30); 3,15 (m, 4H, piperazin); 2,55-1,55 (m, 16H, Trolox®).
IR: vc=o(amid): 1642 cm'<1:>vc=n(amidin): 1618 cm'<1>.
Eksempel 25; N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-y l)karbonyl]-1 H-1,4-diazepin-1 -yl}fenyl]-2-tiofenkarboksimid amid hydroklorid: 25
25.1) heksahydro-4-(4-nitrofenyl)-1 H-1,4-diazepin:
3,37 g (24,4 mmol) kaliumkarbonat og 1,89 g (13,4 mmol) 4-nitrofluorbenzen blir satt til en løsning av 2,44 g (12,2 mmol) (1,1-dimetyl)- etyl-heksahydro-1H-1,4-diazepin-1-karboksylat i 50 ml DMF. Reaksjonsmediet blir oppvarmet ved 100° C i 16 timer. Etter avkjøling blir 25 ml etylacetat og 50 ml vann tilsatt. Den organiske løsningen dekanteres, og den vandige fasen ekstraheres med 3 ganger 50 ml etylacetat. De organiske fasene blir slått sammen og vasket med 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. 3,7g av et lyst gult fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 95 %. Dette faste stoffet blir deretter løst i 100 ml av en blanding av løsningsmidler (diklormetan/etylacetat 1:1) til hvilken 20 ml av en 6N vandig løsning av saltsyre blir satt dråpevis ved 0° C. Etter kraftig røring ved 20° C i 1 time dekanteres reaksjonsmediet. Den vandige fasen blir gjort basisk til pH = 11 med 4N soda og ekstrahert med 3 ganger 50 ml diklormetan. De organiske fasene blir oppsamlet, vasket med 50 ml vann fulgt av 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat og til slutt filtrert og inndampet under vakuum. 1,78 g av en lyst gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 66 %. Produktet blir anvendt direkte i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
NMR<1>H (100MHz, CDCI3, 8): 8,10 (m, 2H, Ph); 6,65 (m, 2H, Ph);
3,70 (q, 4H, CH2N, J = 5,2 Hz); 3,10 (t, 2H, CH2N); 2,85 (t, 2H, CH2N);
1,95 (q, 2H, C-CH2-C); 1,65 (bred s, 1H NH).
25.2) 1 -[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)karbonyl] heksahydro-4-(4-nitrofenyl)-1 H-1,4-diazepin: I en 50 ml kolbe blir 0,71 g (4,4 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol satt til en løsning av 1,07 g (4,3 mmol) (±)-Trolox® i 8 ml vannfritt THF. Etter røring i én time ved 20° C blir en løsning av 0,95 g (4,3 mmol) av mellomprodukt 25.1 i 4 ml DMF tilsatt dråpevis. Reaksjonsmediet blir rørt i 16 timer ved 20° C. Etter avdampning av løsningsmidlene under vakuum blir residuet tatt opp i 30 ml av en blanding av løsningsmidler (diklormetan/vann 1:2). Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med 2 ganger 20 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Et blekt gult pulver blir oppnådd med et utbytte på 97 %. Produktet blir anvendt direkte i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
NMR<1>H (100MHz, CDCI3, 8): 8,10 (m, 2H, Ph); 6,60 (m, 2H, Ph); 4,40 (bred s, 1H, OH); 3,50 (m, 8H, CH2N); 2,50-1,50 (m, 18H, Trolox®+CH2).
25.3) 1 -(4-aminof enyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 - benzopyran-2-yl)karbonyl] heksahydro-1 H-1,4-diazepin: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 13.2 idet mellomprodukt 25.2 erstatter 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol. Produktet fra reaksjonen blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: etylacetat/petroleter 3:2). En olje blir oppnådd i et utbytte på 57 %.
25.4) N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5J,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)karbonyl]-1 H-1,4-diazepin-1 -yl}fenyl]-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: En blanding av 0,52 g (1,22 mmol) mellomprodukt 25.3 og 0,35 g (1,22 mmol) S-metyl-2-tiofentiokarboksimid-hydrojodid i 4 ml isopropanol blir oppvarmet ved 50° C i 40 timer. Reaksjonsmediet filtreres deretter, og det faste stoffet som oppnåes blir tatt opp i 4 ml av en mettet vandig løsning av natriumkarbonat og 4 ml etylacetat. Blandingen blir oppvarmet ved 50° C i 30 minutter og deretter dekantert. Den organiske fasen blir vasket to ganger med 10 ml vann fulgt av 10 ml saltvann. De organiske fasene blir oppsamlet, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det faste stoffet oppnådd blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: etylacetat/petroleter 5:1). 0,5 g produkt blir oppnådd i et utbytte på 77 %. 0,15 g (0,29 mmol) av dette produktet blir deretter løst i 2 ml aceton. 0,84 ml (0,84 mmol) av en 1N saltsyreløsning i vannfri etyleter blir tilsatt dråpevis. Det hele blir rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. En gul felling dannes som blir filtrert. Fellingen blir gnidd ut og vasket suksessivt med 3 ganger 5 ml etyleter og 5 ml aceton. Det mørkegule pulver blir tørket under vakuum ved 70° C i 48 timer. Det oppnådde utbytte er 80 %. Smeltepunkt: 180-185° C.
NMR ^ (400MHz, DMSO, 8): 11,15 (bred s, 1H, NH<+>); 9,60 (bred s, 1H, NH<+>); 8,55 (bred s, 1H, NH<+>); 8,10 (bred s, 2H, tiofen); 7,35 (bred s, 1H, tiofen); 7,02 (m, 4H, Ph); 4,80 (bred s, 1H, OH); 3,70 (m, 8H, CH2N); 2,50-1,40 (m, 18H, Trolox® + CH2).
IR: vqh: 3412 cm"<1:>vc=o(amid): 1613 cm"<1:>vc=n(amidin): 1613cm"<1>.
Eksempel 26: (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 - benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimid amid hydroklorid: 26
26.1) (fl)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 13.1 idet (ft>Trolox® erstatter (±)Trolox®. Et lyst gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 98%. Smeltepunkt: 102-105° C. 26.2) (/7)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl)-2H-1 -benzopyran-6-ol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2 idet mellomprodukt 26.1 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. Et lyserødt pulver blir oppnådd i et utbytte på 75%. Produktet blir anvendt som det er i de følgende trinn. Smeltepunkt: 103-105° C.
26.3) (R)-N-{4-[4-[(3J4-dihydro-6-hydroksy-2,5J7J8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 26 Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 13 idet mellomprodukt 26.2 erstatter 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol. Produktet blir oppnådd i form av et blekt gult pulver som hydratiserer i luft. Smeltepunkt: 195-197° C.
NMR og IR analysene er identiske med forbindelse 13.
[a]<*>°= -43.5 ° (c=0.11 ; DMSO)
rai
Eksempel 27: (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid-dihydroklorid: 27
27.1) (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 13.1 idet (S>Trolox® erstatter (±)Trolox®. Et gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 73%. Smeltepunkt: 110-111° C. 27.2) (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2 idet mellomprodukt 27.1 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)metyl]-benzamid. Etter rensning på en silikagel-kolonne (heptan/etylacetat: 2/8), samling og inndamping under vakuum av de rene fraksjoner blir et beige pulver oppnådd i et utbytte på 54%. Smeltepunkt: 109-111° C.
27.3) (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid dihydroklorid: 27 Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 13 idet mellomprodukt 27.2 erstatter 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol. Produktet blir oppnådd i form av et blekt gult pulver som hydratiserer i luft. Smeltepunkt: 210,6-211,8° C.
NMR og IR analysene er identiske med forbindelse 13.
[a]<*>°=+76.2° (c=0.17; DMSO)
Alternativt kan forbindelse 27 fremstilles i henhold til den følgende forskrift:
27.4) metyl 2-tiofenkarboksimidat:
10,91 g (0,1 mol) 2-tiofenkarbonitril, 100 ml vannfri etyleter og 4,5 ml (0,11 mol) metanol blir innført i en 250 ml erlenmeyerkolbe spylt med argon. Løsningen blir avkjølt til 0° C ved anvendelse av et isbad og mettet med en strøm av vannfritt gassformig HCI i 45 minutter. Reaksjonsmediet blir rørt i en ytterligere time ved 0° C og natten over ved 20° C. Fellingen som dannes blir filtrert fra, vasket med etyleter og tørket. Hydrokloridet som oppnåes, blir fordelt i en blanding av 100 ml vann og 150 ml etyleter. Mediet blir nøytralisert ved tilsetning av 8,4 g (0,1 mol) tørt NaHC03. Etter dekantering og separering blir den organiske fasen vasket suksessivt med 2 x 30 ml vann og 30 ml saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat blir den organiske løsningen filtrert og inndampet under vakuum. En farveløs olje blir oppnådd i et
utbytte på 66 %.
NMR<1>H (400 MHz, CDCI3>5): 7,58 (bred s, 1H, =N-H); 7,42 (m, 1H, tiofen); 7,37 (m, 1H, tiofen); 7,01 (m, 1H, tiofen); 3,86 (s, 3H, OCH3).
IR: vc=n(karboksimidat): 1630 cm'<1>.
27.5) (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid dihydroklorid: 27 I en 150 ml erlenmeyerkolbe under en strøm av argon blir 8,2g (20 mmol) fS>3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-kart)onyl}-2H-1-benzopyran-6-ol (oppnådd som mellomprodukt 13.2, men fra ^-Trolox®), løst i 60 ml metanol og 4,2 g (30 mmol) metyl-2-tiofenkarboksimidat blir tilsatt. Reaksjonsmediet blir oppvarmet i 18 timer under tilbakeløp. Metanolen blir fordampet under vakuum, og den oljeaktige brune rest blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 95/5). De rene fraksjoner blir oppsamlet og inndampet under vakuum og gir en brun olje i et utbytte på 68 %. Denne oljen blir tatt opp i 22 ml av en etanolisk løsning av HCI (1,3N) og fortynnet med 180 ml vannfritt aceton. Reaksjonsmediet blir rørt i 1 time ved 0° C. Fellingen
som dannes blir filtrert og vasket suksessivt med aceton og etyleter. Etter tørking blir dihydrokloridet oppnådd i form av et blekt gult pulver i et utbytte på 53 %.
Eksempel 28: 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{2-[3-[(2-tienyl(imino>-metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamidhydroklorid: 28
28.1) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(3-nitrofenyl)etyl]-benzamid: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 5.1 idet 3-nitrofenetylamin ( J. Med. Chem. (1968), 11 (1), 21-26) erstatter 4-nitrofenetylamin. Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 50 %. Smeltepunkt: 195-197° C.
NMR 'H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,86 (m, 4H, Ph-N02); 7,50 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H, NHCO); 5,54 (s , 1H, OH); 3,75 (m, 2H, CH2-NHCO);
3,08 (m, 2H, CH2-Ph-N02); 1,42 (s, 18H, 2 x tBu).
28.2) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(3-aminofenyl)etyl]-benzamid: Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 5.2 idet mellomprodukt 28.1 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-benzamid. Et hvitt pulver blir oppnådd (utbytte på 40 %) som er tilstrekkelig rent til å anvendes direkte i de følgende trinn.
28.3) 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{2-[3-[(2-tienyl(imino)metyl>-amino]fenyl]etyl}-benzamidhydroklorid: 28
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.3 idet mellomprodukt 28.2 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Et blekt gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 35 %. Smeltepunkt: 205-207° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,59 (bred s, 1H, NH<+>); 9,89 (s, 1H, NH<+>); 8,95 (s, 1H, NH<+>); 8,46 (s, 1H, CONH); 8,17 (m, 2H, tiofen); 7,54 (s, 2H, Ph-OH); 7,39 (m, 6H, tiofen, Ph-NH, OH); 3,51 (m, 2H, CH2-NHCO);
2,89 (m, 2H, CH2-Ph-NH); 1,38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: vqh: 3624 cm"<1:>vc=o(amid): 1631 cm<*1:>vc=n(amidin): 1577 cm"<1>.
Eksempel 29: N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-etyl]-1-piperazinyl)fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid: 29
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelsen 9, idet 3,5-di-fetr-butyl-4-hydroksyfenyleddiksyre erstatter 3,5-di-ferf-butyl-4-hydroksybenzosyre i det første trinn av syntesen. Gult pulver. Smeltepunkt: 176-180° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,30 (bred s, 1H, NH<+>); 9,70 (bred s, 1H, NH<+>); 8,65 (bred s, 1H, NH<+>); 8,10 (bred s, 2H, tiofen); 7,35 (bred s, 1H, tiofen); 7,12 (m, 4H, Ph-N); 6,95 (s, 2H, Ph-OH); 6,80 (bred s, 1H, OH); 3,60 (bred s, 6H, piperazin, CHzCO); 3,10 (m, 4H, piperazin); 1,35 (s, 18H,
2x tBu).
IR: v0h: 3620 cm"<1:>vc=o(ester): 1638 cm'<1;>vc=n(amidin): 1612 cm"<1>.
Eksempel 30: 2-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat hydroklorid: 30
30.1) 2-(4-nitrofenyl)etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoat:
I en 250 ml kolbe inneholdende 80 ml THF under en argonatmosfære blir 2,45 g (9,8 mmol) 3,5-di-te/T-butyl-4-hydroksybenzosyre, 1,8 g (10,8 mmol) 4-nitrobenzen-etanol og 2,2 g (10,8 mmol) dicykloheksylkarbodiimid innført suksessivt under røring. Reaksjonsmediet blir rørt i 15 timer ved 20° C, og fellingen som oppstår blir filtrert fra. Filtratet blir vasket med 2 x 30 ml av en mettet NaCI løsning, den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet blir deretter krystallisert ved anvendelse av di-isopropyleter. Det faste stoffet utvinnes ved filtrering, og 2,4 g (62%) hvite krystaller blir oppnådd etter tørking. Smeltepunkt: 123,5-124,5° C.
NMR<1>H (100 MHz, CDCI3, 8): 7,85 (m, 4H, Ph-N02); 7,80 (s, 2H, Ph-OH); 5,70 (s, 1H, OH); 4,50 (m, 2H, 0-CH2); 3,20 (m, 2H, CH2); 1,40 (s , 18H,
2x tBu).
30.2) 2-(4-aminofenyl)etyl 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat:
Den eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.2 idet mellomprodukt 30.1 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[(4-nitrofenyl)-metyl]-benzamid. Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 50 %. Smeltepunkt: 135-136° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 6,70 (m, 4H, Ph-N); 4,90 (bred s, 1H, OH); 4,25 (m, 2H, 0-CH2); 3,30 (bred s, 2H, NH2);
2,80 (m, 2H, CH2); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
30.3) 2-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat hydroklorid: 30
Den eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.3 idet mellomprodukt 30.2 erstatter 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-aminofenyl)-benzamid. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 26%. Smeltepunkt: 145-150° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,50 (bred s, 1H, NH<+>); 9,80 (bred s, 1H, NH+); 8,90 (bred s, 1H, NH<+>); 8,20 (bred s, 2H, tiofen); 7,85 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 7,47 (m, 5H, Ph-N, tiofen); 4,41 (m, 2H,
0-CH2); 3,08 (m, 2H, CH2);1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: vc=o(ester): 1700 cm"<1:>vc=n(amidin): 1592 cm"<1>.
Eksempel 31: 2-{3-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1 - dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoathydroklorid: 3J.
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelsen 30 idet 3-nitrobenzen-etanol erstatter 4-nitrobenzen-etanol i det første trinn av syntesen. Blek gult pulver. Smeltepunkt: 145-148° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 11,50 (bred s, 1H, NH<+>); 9,82 (bred s, 1H, NH<+>); 8,99 (bred s, 1H, NH<*>); 8,15 (m, 2H, tiofen); 7,81 (s, 1H, OH); 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 7,41 (m, 5H, Ph-N, tiofen); 4,41 (m, 2H, 0-CH2); 3,08 (m, 2H, CH2); 1,38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: vqh: 3620 cm~<1:>vc=o(ester): 1707 cm'<1>,vc=n(amidin): 1654 cm"<1>.
Eksempel 32:2-{2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoathydroklorid: 32
Den anvendte eksperimentelle forskrift er lik den som er beskrevet for forbindelse 30^idet 2-nitrobenzen-etanol erstatter 4-nitrobenzen-etanol i det første trinn av syntesen. Beige pulver. Smeltepunkt: 139-145° C.
NMR<1>H (400 MHz, DMSO d6, 5): 11,50 (bred s, 1H, NH<+>); 9,80 (bred s, 1H, NH<+>); 8,65 (bred s, 1H, NH<+>); 8,15 (m, 2H, tiofen); 7,80 (s, 1H, OH); 7,70 (s, 2H, Ph-OH); 7,60 (m, 1H, Ph); 7,45 (m, 3H, Ph); 7,35 (s, 1H, tiofen); 4,40 (m, 2H, 0-CH2); 3,00 (m, 2H, CH2); 1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: vc=o(ester): 1728 cm"<1:>vc=n(amidin): 1649 cm"<1>.
Farmakologisk studium av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse Studium av effektene på neuronal konstitutiv NO- syntase i en rottes cerebellum
Den hemmende aktivitet av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ved å måle deres effekter på omdannelsen med NO syntase av [<3>H]L-arginin i [<3>H]L-citrullin i henhold til den modifiserte metoden til Bredt og Snyder ( Proe. Nati. Acad. Sei. USA, (1990) 87: 682-685). Cerebellums av Sprague-Dawley rotter (300g - Charles River) blir raskt fjernet, dissekert ved 4° C og homogenisert i et volum av ekstraksjon buffer (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A
10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenisater blir deretter sentrifugert ved 21000 g
1 15 min ved 4° C. Dosering blir utført i glasstestrør hvor 100 ul inkuberingsbuffer inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCI2, 2 mM ditiotreitol, 2 mM redusert NADPH og 10 ug/ml calmodulin er fordelt. 25 ul av en løsning inneholdende 100 nM [<3>H]L-arginin (Spesifikk aktivitet: 56,4 Ci/mmol, Amersham) og 40 uM ikke-radioaktiv L-arginin blir tilsatt. Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av 50 ul homogenisat, idet det endelige volum er 200 ul (de manglende 25 ul er enten vann eller testet produkt). Etter 15 min blir reaksjonen stanset med 2 ml stoppe-buffer (20 mM HEPES, pH 5,5,2 mM EDTA). Etter plasering av prøvene på en 1 ml kolonne av DOWEX harpiks blir radioaktiviteten kvantifisert med et væske- scintillationsspektrometer. Forbindelsene fra eksemplene 6,7,13 og 14 beskrevet ovenfor viser en IC50lavere enn 3,5 uM.
Studium av effektene på lipid peroksvderina av den cerebrale cortex av en rotte
Den hemmende aktivitet av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ved måling av deres effekter på graden av lipid peroksydering bestemt ved konsentrasjonen av malondialdehyd (MDA). Det produserte MDA ved peroksydering av umettete fettsyrer er en god indikasjon på lipid peroksydering (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Sprague Dawley hannrotter på 200 til 250 g (Charles River) ble avlivet ved halshugging. Den cerebrale cortex ble fjernet, deretter homogenisert ved anvendelse av en Thomas potter i en 20 mM Tris-HCI buffer, pH = 7,4. Homogenisatet ble sentrifugert to ganger ved 50000 g i 10 minutter ved 4° C. Pelleten blir holdt på -80° C. På forsøksdagen blir pelleten erstattet i suspensjon i en konsentrasjon på 1 gl 15 ml og sentrifugert ved 515 g i 10 minutter ved 4° C. Supernatanten blir anvendt umiddelbart for å bestemme lipid-peroksyderingen. Homogenisatet av rotters cerebrale cortex (500 pl) blir inkubert ved 37° C i 15 minutter i nærvær av forbindelsene som skal testes eller av løsningsmiddel (10 pl). Lipid-peroksyderingsreaksjonen igangsettes ved tilsetning av 50 pl FeCl2på 1 mM, EDTA på 1 mM og askorbinsyre på 4 mM. Etter 30 minutter inkubering ved 37° C blir reaksjonen stanset ved tilsetning av 50 pl av en løsning av hydroksylert di-tert-butyl-toluen (BHT, 0,2 %). MDA blir kvantifisert ved anvendelse av en kolorimetrisk test ved omsetning av et kromogent reagens (R), N-metyl-2-fenylindol (650 pl) med 200 pl homogenatet i 1 time ved 45° C. Kondensering av et MDA-molekyl med to molekyler reagens R gir en stabil kromofor hvis maksimum-absorbens-bølgelengde er lik 586 nm. (Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Forbindelsene fra Eksemplene 5, 8, 9, 10,12, 13,14,16,17,18,19, 20, 21, 26 og 27 beskrevet ovenfor viser alle en IC50lavere enn 30 pM.

Claims (19)

1. Produkt,karakterisert vedden generelle formel (I) (I) hvor: A representerer: enten en rest hvor Ri og R2uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, R3representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4rest, R4representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor R3har betydningen angitt ovenfor eller en rest hvor R5representerer et hydrogenatom, OH-gruppen eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 ledd inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen-, f uran-, pyrrol- eller tiazolrestene, idet arylresten er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra lineære eller forgrenete alkyl-, alkenyl- eller alkoksyrester som har fra 1 til 6 karbonatomer; X representerer-Zi-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- eller en enkeltbinding; Y representerer en rest valgt fra -Z2-Q, piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetyl-piperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- eller-S-Z2-Q-rester, hvor Q representerer en enkeltbinding, O-Z3, R3-N-Z3eller S-Z3; Z1, Z2og Z3representerer uavhengig en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; fortrinnsvis representerer Z1, Z2og Z3- (CH2)m-. 'det m er et helt tall fra 0 til 6; R6representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe; eller et salt av et produkt med den generelle formel (I), med unntak imidlertid av forbindelsen med følgende formel:
2. Produkt ifølge krav 1,karakterisert vedat det er en av de følgende forbindelser: - 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}-benzamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino)metyl)am benzamid; - 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[[(2-tienyl(imino - 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[[(2-ti^ - 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fen benzamid; - 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl)-1 -piperazinyl]-fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]-fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{4-[(2-tienyl (imino)metyl)amino]fenyl}-2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1 -okso-2-propenyl}-1-piperazinyl]-fenyl]]-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl]metyl}-benzamid; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyljmetylj-urinstoff; - N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-4-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy^ fenyljkarbonylaminoj-urinstoff; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyljmetylj-tiourinstoff; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N42-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino fenyl}etyl}-urinstoff; - N-(4-{4- [(3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl) karbonyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,573-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl) karbonyl]-1 H-1,4-diazepin-1 -yl}fenyl]-2-1iofenkarboksimidamid; - (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2)5,7I8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{2-[3-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl}-benzamid; - N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1-okso-etyl]-1-piperazinyl)-fenyl}-2-tiofen-karboksimidamid; - 2-{4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat; - 2-{3-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat; - 2-{2-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl}etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat; eller et av saltene av et av de sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av et av de sistnevnte.
3. Produkt ifølge krav 1,karakterisert vedat: - X representerer en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og Y representerer en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpipérazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-eller -NR3-O-Z2- rest; eller - X representerer -Z1-CO- eller -CH=CH-CO- og Y representerer en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -IMR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -0-Z2-Q-rest eller -NR3-CO-Q'-rest med Q'= R3-N-Z3; eller - X representerer -Z1-NR3-CO- og Y representerer -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q"- med Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- eller S-Z3- eller Y representerer -NR3-SO2-NR3-Z2-eller -O-Z2-Q-; eller - X representerer -Z1-NH-CO- og Y representerer en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- eller -NR3-0-Z2-rest; eller - X representerer -Z1-NR3-SO2- og Y representerer -Z2-Q"- med Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- eller S-Z3- eller Y representerer -NR3-Z2-Q-; eller - X representerer -Z-|- og Y representerer -O-CO-Z2-Q-; eller - X representerer -Z1-NR3-CS- og Y representerer -NH-Z2-Q- eller en piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetyl-piperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- eller -NR3-0-Z2-rest; eller - X representerer en binding og Y representerer -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH-.
4. Produkt ifølge krav 1,2 eller 3,karakterisert vedat: - X representerer -CO- eller -NH-CO-; - og Y representerer en -NH-Z2-Q- eller piperazinrest, Q representing en binding, en O-Z3, R3-N-Z3eller S-Z3-rest og Z2og Z3representerer uavhengig en binding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, og R3representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer.
5. Produkt ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det er en av de følgende forbindelser: - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl-(imino)metyl)amino3fenyl]-etylj-benzamid; - 3,4,5-trihydroksy-N-{4-[2-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{4-[(2- tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl}-2H-1-benzopyran-2-karboksamid; - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[(5 metoksy-1 H-indol-3-yl)metylkarbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-{3-[[(2-tienyl-(imino)metyl)amino]fenyl]-metyl}-benzamid; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl}metyl}-urinstoff; - N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-2-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-1 -okso-2-propenyl}-amino]-4-hydroksyfenyl]-2-tiofenkarboksimidamid; - N-{4-[4-[3,4,5-trihydroksybenzoyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - N-[3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N'-{{4-[(2-tienyl(imino)metyl)-amino]fenyl}karbonylamino}-urinstoff; - (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-^ karbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2)5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)- karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; eller et sart av et av de sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av et av de sistnevnte.
6. Produkt ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det er en av de følgende forbindelser: - 4-acetoksy-3,5-dimetoksy-N-{4-[2-[2-tienyl-(iminometyl)-amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 3,5-dimetoksy-4-hydroksy-N-{4-[2-[2-tienyl-(iminometyl)-amino]fenyl]etyl}- benzamid; eller et salt av de sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av en av de sistnevnte.
7. Produkt ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det er N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; eller et salt av det sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av det sistnevnte.
8. Produkt ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det er en av de følgende forbindelser: - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (R)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; - (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid; eller et salt av et av de sistnevnte, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat av et av de sistnevnte.
9. Produkt ifølge krav 8,karakterisert vedat det er (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5J,8-tetrametyl-2H-1-ben2opyran-2-yl)-karbonyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid eller et salt derav, spesielt et hydroklorid, dihydroklorid, fumarat eller hemi-fumarat derav.
10. Som et nytt industrielt produkt, et produkt,karakterisert vedat det er en av de følgende forbindelser: 1 -{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl]karbonyl}-4-(4-nitrofenyl)piperazin; 1 -{[3,4-dihydro-6-metoksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl]karbonyl}-4-(4-aminofenyl)piperazin; - heksahydro-4-(4-nitrofenyl)-1 H-1,4-diazepin; 1 -[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)karbonyl] heksahydro-4-(4-nitrofenyl)-1 H-1,4-diazepin; 1- (4-aminofenyl)-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran- 2- yl)karbonyl] heksahydro-1 H-1,4-diazepin; - N-[4-{4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2- yl)karbonyl]-1 H-1,4-diazepin-1 -yl}fenyl]-2-tiofenkarboksimidamid hydroklorid; (f?)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}-2H- 1-benzopyran-6-ol; - (/<=>?)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl}- 2H-1 -benzopyran-6-ol; (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]- karbonyl}- 2H-1 -benzopyran-6-ol; - (S)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4-[(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]- karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol; - 3,5-bis-(1,1-dimétyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(3-nitrofenyl)etyl]-benzamid; - 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-N-[2-(3-aminofenyl)etyl]-benzamid; - 2-(4-nitrofenyl)etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksybenzoat; - 2-(4-aminofenyl)etyl 3,5-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoat; eller et salt av en av de sistnevnte.
11. Som et nytt industrielt produkt,karakterisert vedat det svarer til den generelle formel (ll)A:
hvor: W representerer en amino- eller nitrorest, A representerer: enten en
rest hvor Ri og R2representerer, uavhengig, et hydrogenatom, et halogen, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, R3representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4rest, R4representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en
rest hvor R3har betydningen angitt ovenfor eller en
rest hvor R5representerer et hydrogenatom, OH-gruppen eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; X representerer-Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- eller en enkeltbinding; Y representerer en rest valgt fra -Z2-Q, piperazin-, homopiperazin-, 2-metylpiperazin-, 2,5-dimetylpiperazin-, 4-aminopiperidin-, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- eller -S-Z2-Q-restene, hvor Q representerer en enkeltbinding, O-Z3 , R3-N-Z3eller S-Z3; Z1, Z2og Z3representerer uavhengig en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; fortrinnsvis representerer Z1, Z2og Z3-(CH2)m-. idet m er et helt tall fra 0 til 6; R6representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe; med unntak imidlertid av 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-N-(4-nitrofenyl)-benzamid; eller et salt av et produkt med den generelle formel (ll)A, med unntak imidlertid av forbindelsene svarende til de følgende formlene :
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et produkt ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (III)
blir omsatt i en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropylalkohol eller t-butanol, fortrinnsvis i isopropylalkohol, med en forbindelse med den generelle formel (IV)
idet nevnte forbindelse med den generelle formel (IV) eventuelt er saltdannet med en mineralsyre G, fortrinnsvis HCI, HBr eller Hl, idet forbindelsene med den generelle formlene (III) og (IV) er slik at: A representerer: enten en
rest, Ri og F?2 representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogen, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, en lineær eller forgrenet alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, R3representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4-rest, og R4representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en
rest hvor R3har betydningen angitt ovenfor eller en
rest hvor R5representerer et hydrogenatom, OH-gruppen eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk a ry I med 5 eller 6 ledd inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt: tiofen, furan, pyrrol eller tiazol, hvis karbonatometer eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra en alkyl-, en alkenyl- eller en alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og er lineær eller forgrenet; L representerer en utgående gruppe og spesielt en tioalkyl, sulfonsyre-, trifluormetansulfonsyre-, halogenid-, arylalkohol- eller tosylrest; X representerer-Zi-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- eller en binding; Y representerer -Z2-Q, piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetyl-piperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -0-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- eller -S-Z2-Q-, idet Q = en binding, O-Z3, R3-N-Z3eller S-Z3; Z1, Z2og Z3representerer uavhengig en binding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; R6representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe.
13. Som et medikament, et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller et farmasøytisk godtagbart salt av dette produktet.
14. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder som aktiv bestanddel minst ett produkt ifølge krav 13.
15. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder som aktiv bestanddel (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 - benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1 -piperazinyl]fenyl}-2-tiofenkarboksimidamid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
16. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller av et farmasøytisk godtagbart salt av dette produktet, for fremstilling av et medikament for å hemme neuronal NO- syntase.
17. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller av et farmasøytisk godtagbart salt av dette produktet, for fremstilling av et medikament for å hemme induserbar NO-syntase.
18. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller av et farmasøytisk godtagbart salt av dette produktet for fremstilling av et medikament for å hemme lipid-peroksydasjon.
19. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 eller av et farmasøytisk godtagbart saft av dette produktet, for fremstilling av et medikament som har både en NO-syntase- hemmende aktivitet og en lipid-peroksydasjonshemmende aktivitet.
NO19994620A 1997-03-24 1999-09-23 Nye 2-(iminometyl)amino-fenyl-derivater, fremstilling, medikamenter inneholdende disse, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikament NO324065B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703528A FR2761066B1 (fr) 1997-03-24 1997-03-24 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1998/000288 WO1998042696A1 (fr) 1997-03-24 1998-02-16 Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994620D0 NO994620D0 (no) 1999-09-23
NO994620L NO994620L (no) 1999-11-10
NO324065B1 true NO324065B1 (no) 2007-08-06

Family

ID=9505089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994620A NO324065B1 (no) 1997-03-24 1999-09-23 Nye 2-(iminometyl)amino-fenyl-derivater, fremstilling, medikamenter inneholdende disse, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikament

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6340700B1 (no)
EP (1) EP0973763B1 (no)
JP (1) JP4469424B2 (no)
KR (1) KR100431917B1 (no)
CN (1) CN1143854C (no)
AR (1) AR012102A1 (no)
AT (1) ATE241612T1 (no)
AU (1) AU733173B2 (no)
BR (1) BR9808427B1 (no)
CA (1) CA2285037C (no)
CZ (1) CZ297562B6 (no)
DE (1) DE69815094T2 (no)
DK (1) DK0973763T3 (no)
ES (1) ES2200318T3 (no)
FR (1) FR2761066B1 (no)
HK (1) HK1027563A1 (no)
HU (1) HU228929B1 (no)
IL (1) IL131915A (no)
MY (1) MY124146A (no)
NO (1) NO324065B1 (no)
NZ (1) NZ338016A (no)
PL (1) PL194688B1 (no)
PT (1) PT973763E (no)
RU (1) RU2183211C2 (no)
SK (1) SK282773B6 (no)
TR (1) TR199902382T2 (no)
TW (1) TW587080B (no)
UA (1) UA56219C2 (no)
WO (1) WO1998042696A1 (no)
ZA (1) ZA982203B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
RU2380362C2 (ru) * 1999-10-11 2010-01-27 Сосьете Де Консей Де Решерш З Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
SE9904677D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
SE9904676D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Ab Novel compounds
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
EP1265891B1 (fr) * 2000-03-16 2004-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives heterocycliques ou benzeniques de l'acide lipoique, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2812198B1 (fr) 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
AU2001282829A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Astrazeneca Ab Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase
US7078407B2 (en) * 2001-11-23 2006-07-18 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE10240735A1 (de) * 2002-08-29 2004-03-18 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung
EP1577289A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
EP1764094A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel multi-cyclic compounds and their use
EP1764096A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
EP1764093A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel aromatic compounds and their use in medical applications
HUE033757T2 (en) * 2012-07-12 2017-12-28 Khondrion Ip B V Chromanil derivatives for the treatment of mitochondrial disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
ATE231126T1 (de) * 1993-08-12 2003-02-15 Astrazeneca Ab Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease- aktivität
CA2188680A1 (en) * 1994-05-07 1996-01-25 James Edwin Macdonald Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase

Also Published As

Publication number Publication date
ZA982203B (en) 1998-09-16
IL131915A (en) 2004-06-01
FR2761066A1 (fr) 1998-09-25
HUP0001438A3 (en) 2001-09-28
ATE241612T1 (de) 2003-06-15
HUP0001438A1 (hu) 2001-05-28
DE69815094T2 (de) 2004-02-05
US6340700B1 (en) 2002-01-22
FR2761066B1 (fr) 2000-11-24
CN1253555A (zh) 2000-05-17
SK282773B6 (sk) 2002-12-03
PL194688B1 (pl) 2007-06-29
JP2001518114A (ja) 2001-10-09
TR199902382T2 (xx) 2000-06-21
CZ337399A3 (cs) 2000-06-14
CA2285037A1 (fr) 1998-10-01
PL335838A1 (en) 2000-05-22
NO994620D0 (no) 1999-09-23
AU6404398A (en) 1998-10-20
JP4469424B2 (ja) 2010-05-26
SK129899A3 (en) 2000-05-16
NO994620L (no) 1999-11-10
TW587080B (en) 2004-05-11
KR100431917B1 (ko) 2004-05-20
WO1998042696A1 (fr) 1998-10-01
RU2183211C2 (ru) 2002-06-10
KR20010005648A (ko) 2001-01-15
DE69815094D1 (de) 2003-07-03
DK0973763T3 (da) 2003-09-29
NZ338016A (en) 2000-01-28
HK1027563A1 (en) 2001-01-19
BR9808427B1 (pt) 2010-08-24
ES2200318T3 (es) 2004-03-01
CZ297562B6 (cs) 2007-02-07
CA2285037C (fr) 2007-02-13
IL131915A0 (en) 2001-03-19
CN1143854C (zh) 2004-03-31
AU733173B2 (en) 2001-05-10
EP0973763B1 (fr) 2003-05-28
UA56219C2 (uk) 2003-05-15
BR9808427A (pt) 2000-05-23
AR012102A1 (es) 2000-09-27
HU228929B1 (en) 2013-06-28
MY124146A (en) 2006-06-30
EP0973763A1 (fr) 2000-01-26
PT973763E (pt) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324065B1 (no) Nye 2-(iminometyl)amino-fenyl-derivater, fremstilling, medikamenter inneholdende disse, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikament
US7553976B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
RU2238939C2 (ru) Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция
US6586454B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
ES2310045T3 (es) Derivados de n-(iminometil)aminas, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
NO315321B1 (no) Nye 2-(iminometyl)amino-fenylderivater, fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat
CZ20023105A3 (cs) Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
MXPA99008724A (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
RU2233840C2 (ru) Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
MXPA01003006A (en) Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees