KR20010005648A - 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 그의 제조, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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세르쥬 오벵
데니 빅
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앙드레 부귄
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Abstract

본 발명은 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 그 제조 방법, 그 의약으로서의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 그의 제조, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 {Novel 2-(Iminomethyl)Amino-Phenyl Derivatives, Preparation, Application As Medicines And Pharmaceutical Compositions Containing Same}
본 발명의 주제는 일산화질소 NO를 생성하는 NO-합성효소에 대한 억제 활성 및/또는 반응성 산소 종(ROS)을 잡는 활성을 가지는 신규한 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체이다. 본 발명은 하기 일반 화학식 (I)에 해당하는 유도체, 그 제조 방법, 이를 함유하는 제약 제제 및 치료상 목적의 이들의 용도, 특히 NO-합성효소 억제제 및 반응성 산소 종의 선택적이거나 또는 비선택적인 트랩으로서의 용도에 관한 것이다. NO 및 ROS의 병태생리학에서의 잠재적인 역할이 알려졌으므로 일반식 (I)에 해당하는 기술한 신규 유도체는 이들 화학종이 포함된 병리학의 치료에 있어서 유익하거나 또는 유리한 영향을 줄 수 있다. 특히:
ㆍ 예를 들어 죽상 동맥 경화증, 편두통, 동맥성 고혈압증, 패혈증성쇽, 허혈성 또는 출혈성 심장 또는 뇌경색, 국소빈혈 및 혈전증을 포함하는 심혈관 및 뇌혈관 장애.
ㆍ 예를 들어 특히 뇌경색, 지주막하 출혈, 노화, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 크로이츠펠트 야콥병 및 프리온병을 포함하는 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경병성 질병, 및 통증, 뇌 및 골수 손상, 아편, 알코올 및 습관성 물질 탐닉, 발기 및 생식 장애, 인식 장애, 뇌질환, 비루스성 또는 독성 기원의 뇌질환과 같은 중추 및 말초 신경계 장애.
ㆍ 골격 근육 및 신경 근육 관절 (근증, 축동) 장애 및 피부병 .
ㆍ 예를 들어 죽상동맥경화증, 폐고혈압증, 호흡 곤란, 사구체신염, 문맥압 항진증, 건선, 관절증 및 류마티스성 관절염, 섬유증, 유전분증, 위장계(대장염, 크론병) 또는 폐기관 및 기도(천식, 정맥동염, 비염) 염증과 같은 증식성 및 염증성 질환.
ㆍ 기관 이식.
ㆍ 예를 들어 루프스, AIDS, 기생충성 및 비루스성 감염, 당뇨병, 다발성 경화증과 같은 자가 면역 및 비루스성 질병.
ㆍ 암.
ㆍ 중독과 연관된 신경계 질병(카드뮴 중독, n-헥산, 살충제, 제초제 흡입), 치료와 연관된 신경계 질병(방사선 치료) 또는 유전성 기원 장애(윌슨병).
ㆍ NO 및/또는 ROS 과량 생산 또는 기능부전을 특징으로 하는 모든 병리학.
이 모든 병리학에서, NO 또는 ROS가 포함됨을 증명하는 실험 증거가 있다(문헌[J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362], [Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705] 및 [The Neuroscientist (1997) 3, 327-333] 참조).
또한, NO 합성효소 억제제, 그들의 용도 및 더욱 최근에 이들 억제제와 항산화 또는 항라디칼 특성을 가지는 생성물과의 조합을 이미 이전 특허(각각 미합중국 특허 제 5,081,148호; 미합중국 특허 5,360,925호 및 미공개 특허 출원)에서 기술하였다.
본 발명의 주제는 2-(이미노메틸)아미노-페닐 유도체, 그 제조 및 치료상 용도이다.
본 발명의 화합물은 일반 화학식 (I) 또는 그 염에 해당한다.
상기 식에서,
A는 하기 라디칼 중 하나를 나타내며,
이 때,
R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4라디칼을 나타내고,
R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고;
이 때,
R3는 상기 표시된 의미를 가지며;
이 때,
R5는 수소 원자, OH기 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6 원자 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며, 이 때 아릴 라디칼은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것을 나타내고;
X는 -Z-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 -Z2-Q, 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸-피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- 또는 -S-Z2-Q- 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이 때 Q는 단일 결합, O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3를 나타내고;
Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 Z1, Z2및 Z3는 -(CH2)m-을 나타내고 이 때 m은 0과 6 사이의 정수이며;
R6는 수소 원자 또는 OH기를 나타낸다.
비대칭 중심을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 이성질체 형태이다. 이들 화합물의 라세미체 형태 및 거울상이성질체 형태 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물은 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와 함께 염기 또는 부가염의 상태로 존재할 수 있으며, 특히 수화물, 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염의 형태로 존재할 수 있다.
탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이라 함은, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시라 함은, 그 알킬 라디칼이 상기 의미를 지니는 것과 같은 라디칼을 의미한다.
할로겐이라 함은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 특별한 주제는 실시 태양에서 기술된(특정 경우에서는 염의 형태) 일반 화학식 (I)의 하기 화합물, 및 그 염, 특히 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염이다:
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
- 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- 3,4,5-트리히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드;
- N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-[4-[4-[{3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐}-1-피페라지닐]페닐]]-2-티오펜카르복시미드아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{3-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐}메틸}-우레아;
- N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-[3-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-4-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[3,4,5-트리히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}카르보닐아미노}-우레아;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-티오우레아;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸}-우레아;
- N-(4-{4-[(3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-[4-{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1H-1,4-디아제핀-1-일}페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{2-[3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- N-{4-(4-[2-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-에틸]-1-피페라지닐)페닐}-2-티오펜-카르복시미드아미드;
- 2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산염;
- 2-{3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산염;
- 2-{2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산염.
일반적으로 바람직한 일반 화학식 (I)의 화합물의 경우,
- X는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고 Y는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- 또는 -NR3-O-Z2- 라디칼을 나타내거나;
또는
- X는 -Z1-CO- 또는 -CH=CH-CO-를 나타내고 Y는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- 라디칼 또는 -NR3-CO-Q'-라디칼로서 이 때 Q'=R3-N-Z3인 것을 나타내거나;
또는
- X는 -Z1-NR3-CO-를 나타내고 Y는 -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q"-로서 이 때 Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3-인 것을 나타내거나, 또는 Y는 -NR3-SO2-NR3-Z2- 또는 -O-Z2-Q-를 나타내거나;
또는
- X는 -Z1-NH-CO-를 나타내고 Y는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- 또는 -NR3-O-Z2-라디칼을 나타내거나;
또는
- X는 -Z1-NR3-SO2-를 나타내고 Y는 -Z2-Q"-로서 이 때 Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3-인 것을 나타내거나, 또는 Y는 -NR3-Z2-Q-를 나타내거나;
또는
- X는 -Z1-를 나타내고 Y는 -O-CO-Z2-Q-를 나타내거나;
또는
- X는 -Z1-NR3-CS-를 나타내고 Y는 -NH-Z2-Q-, 또는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- 또는 -NR3-O-Z2- 라디칼을 나타내거나;
또는
- X는 결합을 나타내고 Y는 -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH를 나타낸다.
또한, X-Y 기는 바람직하게는 하기 라디칼로부터 선택되며 식에서 Z1, Z2및 R3라디칼은 상기 표시된 의미를 지닌다:
로서 이 때 T는 단일 결합, -NR3- 라디칼 또는 -CO-NR3- 라디칼을 나타내는 것,
또는
또는
로서 이 때 RP는 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 것,
또는
로서 이 때 U는 -Z2-, -NR3-CO-, -CO-Z2-O-, -CO-, -NR3- 라디칼 또는 산소 원자를 나타내는 것,
또는
또는
또는
또는
또는
.
바람직한 방식으로, 본 발명의 화합물은 다음 화합물들 중의 하나, 또는 그 염, 특히 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염일 것이다:
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- 3,4,5-트리히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드;
- N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{3-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-우레아;
- N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-[3-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-4-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-{4-[4-[3,4,5-트리히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}카르보닐아미노}-우레아.
기타 바람직한 본 발명의 화합물은 다음 화합물들 중의 하나, 또는 그 염, 특히 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염일 것이다:
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[2-[(2-티에닐-(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
- 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐-(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드.
매우 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 다음 화합물들 중의 하나, 또는 그 염, 특히 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염일 것이다:
- N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
- (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드.
최종적으로, 특히 바람직하게 다음과 같은 특징을 가지는 일반 화학식 (I)의 본 발명의 화합물이 있다:
- A는
또는
를 나타내고,
- X는 -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고,
- Y는 -NH-Z2-Q- 또는 피페라진 라디칼을 나타내고 이 때 Q는 단일 결합 또는 O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3라디칼을 나타내고 Z2및 Z3는 독립적으로 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고 R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내거나;
또는
- R6는 OH기이다.
본 발명의 주제는 또한 의약으로서의 전술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다. 이는 또한 이들 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물, 및 뉴론성 NO 합성효소 또는 유도성 NO 합성효소의 억제, 지질 과산화의 억제 또는 NO 합성효소 억제 및 지질 과산화의 이중 기능의 제공을 위한 목적의 의약을 생산하기 위한 이들 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
제약상 허용되는 염이라 함은, 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염 및 질산염과 같은 무기산 부가염, 또는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모에이트(pamoate), 옥살산염 및 스테아르산염과 같은 유기산 부가염을 특히 의미한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염 또한, 사용될 수 있는 경우에, 본 발명의 범주에 속한다. 제약상 허용되는 염의 다른 예로서 문헌["Pharmaceutical salts", J.Pharm.Sci. 66:1 (1977)]를 참조할 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐, 리포좀 또는 좌제와 같은 고체 형태일 수 있다. 적합한 고체 지지물로는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 왁스가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 예를 들어 용액, 유탁액, 현탁액 또는 시럽과 같이 액체의 형태로 존재할 수도 있다. 적합한 액체 지지물로는 예를 들어 물, 글리세롤이나 글리콜과 같은 유기 용매, 및 물 중의 다양한 비율의 이들의 혼합물이 있다.
본 발명에 따른 의약은 국소적, 경구적 또는 근육내 주사 등의 비경구적인 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 예상 투여 용량은 사용 활성 화합물의 유형에 따라 0.1 mg 내지 10 g 사이로 이루어진다.
본 발명은 또한 신규 공업 생성물로서 일반식 (I)의 생성물의 제조 중간체, 즉 일반 화학식 (II)A의 생성물, 또는 그 염을 제공하며, 단 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-니트로페닐)-벤즈아미드는 제외한다.
상기 식에서,
W는 아미노 또는 니트로 라디칼을 나타내고;
A는 하기 라디칼 중 하나를 나타내며,
이 때
R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4라디칼을 나타내고,
R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고;
이 때,
R3는 상기 표시된 의미를 가지며;
이 때,
R5는 수소 원자, OH기 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
X는 -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 -Z2-Q, 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- 또는 -S-Z2-Q- 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이 때 Q는 단일 결합, O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3를 나타내고;
Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 Z1, Z2및 Z3는 -(CH2)m을 나타내고 이 때 m은 0과 6 사이의 정수이며;
R6는 수소 원자 또는 OH기를 나타낸다.
또한 본 발명은 특히, 신규 공업 생성물로서, 일반식 (I)의 생성물의 합성 중간체인 하기 화합물들 또는 그 염을 제공한다.
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드;
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드;
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[(4-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 3,4,5-트리히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 3,4,5-트리히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀;
- 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀;
- 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메틸}-페놀;
- 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-메틸}-페놀;
- 2,6-디메톡시-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀;
- 2,6-디메톡시-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀;
- 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-(4-니트로페닐)-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드;
- 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-(4-아미노페닐)-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드;
- 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
- 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
- 1-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-4-(4-니트로페닐)-피페라진;
- 1-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-4-(4-아미노페닐)-피페라진;
- 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{3-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-3-옥소-2-프로페닐}-페놀;
- 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{3-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-3-옥소-2-프로페닐}-페놀;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(3-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(3-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)메틸]-우레아;
- N-[(4-아미노페닐)메틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아;
- 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐)-2-프로펜아미드;
- 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-아미노페닐)-2-프로펜아미드;
- 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-2-프로펜아미드;
- 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-5-아미노페닐)-2-프로펜아미드;
- 5-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-벤젠-1,2,3-트리올;
- 5-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-벤젠-1,2,3-트리올;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)카르보닐아미노]-우레아;
- N-[(4-아미노페닐)카르보닐아미노]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)메틸]-티오우레아;
- N-[(4-아미노페닐)메틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-티오우레아;
- N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[2-(4-니트로페닐)에틸]-우레아;
- N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아;
- 1-{[3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]카르보닐}-4-(4-니트로페닐)피페라진;
- 1-{[3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]카르보닐}-4-(4-아미노페닐)피페라진;
- 헥사히드로-4-(4-니트로페닐)-1H-1,4-디아제핀;
- 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]헥사히드로-4-(4-니트로페닐)-1H-1,4-디아제핀;
- 1-(4-아미노페닐)-4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀;
- N-[4-{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1H-1,4-디아제핀-1-일}페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염;
- (R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
- (R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
- (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
- (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(3-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(3-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드;
- 2-(4-니트로페닐)에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산염;
- 2-(4-아미노페닐)에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산염.
최종적으로, 본 발명은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 t-부탄올과 같은 저급 알코올, 바람직하게는 이소프로필 알코올 중에서 상기한 일반 화학식 (III)의 화합물과 일반 화학식 (IV)의 화합물을 20 내지 90℃의 온도에서, 예를 들어 50℃의 온도에서, 1 내지 48시간 동안, 바람직하게는 15 내지 24시간 동안, 임의로 DMF의 존재 하에 반응시키는 것으로 구성된, 상기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이 때 상기 일반식 (IV)의 화합물은 미네랄 산 G에 의해 임의로 조염 가능하고, B는 상기와 같은 의미를 지니고, L은 이탈기, 특히 알콕시, 티오알킬, 술폰산, 할로겐화물, 아릴 알코올 또는 토실 라디칼(본 발명에 임의로 사용 가능하고 당업자에게 공지된 기타 이탈기들은 문헌[Advanced Organic Chemistry, J.March, 3rd Edition (1985), Mc Graw-Hill, p.315]에 기술되어 있음)을 나타낸다. 바람직하게는, G는 HCl, HBr 또는 HI를 나타낸다.
기타 생산 방법을 예상할 수 잇으며 예를 들어 문헌[The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John Wiley ＆ Sons, 1991]을 참고할 수 있다.
본 발명에 따라, 일반식 (I)의 화합물은 하기 과정에 의해 제조할 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물의 제조:
일반 화학식 (I)의 화합물을 도식 1에 따라 일반 화학식 (II)의 중간체로부터 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 중간체의 니트로 관능기의 환원은 일반적으로 Pd/C의 존재 하에 에탄올 중의 촉매에 의한 수소화에 의해 이루어지며, 다만 X = -CH=CH-CO- 또는 Y = -O-CH2- 인 경우에는 니트로기는 예를 들어 SnCl2를 사용하여 선택적으로 환원된다(문헌[J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930] 및 [Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842] 참조). 이어 에틸 아세테이트 중에서 가끔 에탄올을 첨가하면서 혼합물을 약 70℃까지 3시간 이상 가열하여 반응을 수행하였다.
이렇게 얻어진 일반식 (III)의 아닐린 유도체를 예를 들어 O-알킬 티오이미데이트 또는 S-알킬 티오이미데이트 유형의 일반식 (IV)의 유도체와 축합시켜 일반식 (I)의 최종 화합물을 생성할 수 있다(도식 1 참조). 예를 들면, B = 티오펜인 경우, 일반식 (III)의 유도체는 문헌[Ann. Chim. (1962), 7, 303-337]의 방법에 따라 제조된 S-메틸티오펜 티오카르복스아미드 요오드화수소산염과 축합될 수 있다. 축합 반응은 알코올(예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올) 중에서 임의적으로 DMF의 존재 하에 50 내지 100℃ 사이의 온도에서 일반적으로 수 시간 내지 일야 가열함으로써 수행될 수 있다.
도식 1:
일반 화학식 (II)의 중간체의 제조:
일반식 (II)의 중간체를, 아민, 카르복스아미드, 우레아, 티오우레아, 술폰아미드, 아미노술포닐우레아, 술파미드, 카르바메이트, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 아실우레아 등 만들 화학 관능기에 따라 다른 방법으로 제조할 수 있다.
이 때
X = 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이고,
Y = 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-이다.
도식 2의 일반식 (II)의 아민(식에서 A, X, Y 및 R6는 상기 정의와 같음)은 일반식 (VI)의 할로겐화 유도체를 일반식 (VII)의 아민으로 친핵성 치환하여 얻을 수 있다. 반응은 예를 들어 DMF 중에서 K2CO3존재 하에 20℃에서 수행된다. 일반식 (VI)의 할로겐화 유도체는 예를 들어 무수 THF 중에서 0℃에서 PBr3를 사용하여 일반식 (V)의 1차 알코올을 브롬화시켜 접근할 수 있다. 시판되지 않는 일반식 (V)의 알코올은 문헌[Tetrahedron Lett. (1983), 24, (24), 2495-2496]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 2:
Y가 호모피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘 또는 더욱 일반적으로 -NR3-Z2-NR3-를 나타내는 일반식 (VII)의 아민은 해당 시판 디아민으로부터 3단계로 합성한다. 디아민은 반응 전에 플루오로니트로벤젠, 특히 4-플루오로니트로벤젠에 친핵성 치환을 함으로써 카르밤산염의 형태로(문헌[Synthesis (1984), (12), 1032-1033] 및 [Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564] 참조) 선택적으로 단일-보호된다. 이전에 보호한 아민을 티.더블유.그린(T.W.Greene) 및 피.지.엠.워츠(P.G.M. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판 (Wiley-Interscience, 1991)]에 기술된 방법에 따라 마지막 단계에서 유리시켜 일반식 (VII)의 중간체를 생성한다.
이 때 X = -Z1-CO-, -CH=CH-CO- 이고,
Y = 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- 이다.
도식 3의 일반식 (II)의 카르복스아미드(식에서 A, X, Y 및 R6는 상기 정의와 동일함)는 일반식 (VIII)의 시판 카르복실산(식에서 X = -Z1-CO-) 및 일반식 (IX)의 시판 카르복실산(식에서 X = -CH=CH-CO-)을 일반식 (VII)의 아민과 축합시켜 제조할 수 있다. 시판되지 않는 산들은 문헌[J. Org. Chem. (1974), 39 (2), 219-222], [J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 5019-5023] 및 [CHIMIA (1991), 45 (4), 121-123](A가 6-알콕시-2,5,7,8-테트라메틸크로만 라디칼인 경우)에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 합성할 수 있다. Y가 호모피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘 또는 더욱 일반적으로 -NR3-Z2-NR3를 나타내는 일반식 (VII)의 아민은 이전 단락에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 제조한다. 카르복스아미드 결합은 THF, 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1.1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(문헌[J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472] 참조) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC 또는 WSCI)(존 존스(John Jones)의 문헌[The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)] 참조)과 같은 커플링 시약의 존재 하에 펩티드 합성을 위한 표준 조건(엠. 보단스즈키(M. Bodanszky) 및 에이. 보단스즈키(A. Bodanszky)의 문헌[The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Spring-Verlag, 1984)] 참조) 하에 형성된다.
도식 3:
식에서 X = -Z1-NR3-CO- 및 Y = -Z2-Q- 이다.
A,X,Y 및 R6가 상기 정의와 같은 일반식 (II)의 카르복스아미드는 또한 도식 4에서와 같이 일반식 (X)의 아민과 일반식 (XI)의 시판 산의 펩티드 축합 반응에 의해서 제조할 수도 있다. X = -NR3-CO- 이고 R3= H인 경우, 일반식 (X)의 화합물은 촉매 양의 Pd/C의 존재 하에 수소화에 의해 얻어지는 아닐린이고, 해당 니트로벤젠 유도체 자체는 문헌[J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226]에 기술된 방법에 따라 합성된다. X가 -NR3-CO-이고 R3가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼인 경우, 모노알킬아민은 문헌[미합중국 특허 제 3,208,859호 및 제 2,962,531호]에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다. 일반식 (XI)의 시판되지 않는 카르복실산은 문헌 [Acta Chem. Scand. (1983), 37, 911-916], [Synth. Commun. (1986), 16 (4), 479-483] 및 [Phosphorus, Sulphur Silicon Relat. Elem. (1991), 62, 269-273]에 기술된 방법을 사용하여 접근할 수 있다.
도식 4:
식에서 X = -Z1-NR3-CO- 이고,
Y = -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q-이고 Q = O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3- 이다.
A,X,Y 및 R6가 상기 정의와 같은 도식 5의 일반식 (II)의 우레아는 클로로포름과 같은 용매 중에서 20℃에서 일반식 (X)의 아민을 일반식 (XII), (XIII) 또는 (XIV)의 이소시아네이트에 첨가반응시켜 제조한다. 일반식 (XII)의 비시판용 이소시아네이트의 합성은 문헌[J. Med. Chem. (1992), 35 (21), 3745-3754]에 기술되어 있다. 이어 할로겐화 중간체 우레아 (XV) 및 (XVII)를 THF 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 예를 들어 K2CO3또는 NaH와 같은 염기의 존재 하에 일반식 (XVI)의 유도체(식에서 Q는 O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3-를 나타냄)로 치환시켜 최종적으로 일반식 (II)의 우레아를 수득한다.
도식 5:
식에서 X = -Z1-NH-CO- 이고,
Y = 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- 이다.
도식 6의 일반식 (II)의 우레아(식에서 A, X, Y 및 R6는 상기 정의와 동일함)는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 전술한 일반식 (VII)의 아민을 일반식 (XVIII)의 이소시아네이트에 첨가시켜 제조한다.
일반식 (XVIII)의 이소시아네이트는 전술한 일반식 (X)의 1차 아민, 트리포스겐 및 3차 아민으로부터 합성한다 (문헌[J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938] 참조).
Y = -NH-O-인 일반식 (VII)의 아민은 문헌[J. Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
도식 6:
식에서 X = -Z1-NR3-CO- 이고 Y = -NR3-SO2-NR3-Z2- 이다.
도식 7의 일반식 (II)의 아미노술포닐우레아(A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 전술한 일반식 (X)의 아민을 클로로술포닐이소시아네이트에 첨가반응시켜 제조한다(문헌[J. Med. Chem. (1996), 39 (6), 1243-1252] 참조). 이어 중간체 클로로술포닐우레아 (XIX)를 전술한 일반식 (VII)의 아민에 축합시켜 일반식 (II)의 아미노술포닐우레아를 생성하며, 이는 예를 들어 NaH와 같은 염기의 존재 하에 할로겐화 유도체에 의해 임의적으로 알킬화되어 일반식 (II)의 유도체를 생성한다.
도식 7:
식에서 X = -Z1-NR3-SO2- 이고,
Y = -Z2-Q-이고 Q = O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3- 이다.
도식 8의 일반식 (II)의 술폰아미드(A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 전술한 일반식 (X)의 아민을 일반식 (XX)의 할로게노알킬술포닐 염화물에 첨가반응시켜 제조한다. 이어 중간에 얻어진 일반식 (XXI)의 할로게노알킬술폰아미드를 예를 들어 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 극성 용매 중에서 예를 들어 K2CO3또는 NaH와 같은 염기의 존재 하에 일반식 (XVI)의 알코올, 아민 또는 티올에 축합반응시킨다.
도식 8:
식에서 X = -Z1-NR3-SO2- 이고,
Y = -NR3-Z2-Q- 이다.
도식 9의 일반식 (II)의 술파미드(식에서 A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 일반식 (X)의 아민 및 클로로술포닐이소시아네이트로부터 3단계로 제조한다. tBuOH와 같은 알코올을 클로로술포닐이소시아네이트의 이소시아네이트 관능기와 반응시키면(문헌[Tetrahedron Lett. (1991), 32 (45), 6545-6546] 참조) 클로로술포닐카르밤산염 유형의 중간체가 얻어지며 이는 일반식 (X)의 아민의 존재 하에 반응하여 일반식 (XXII)의 카르복실술파미드 유형의 유도체를 생성한다. 이 유도체를 강산 매질 중에서 처리하여 일반식 (XXIII)의 술파미드 유도체를 생성한다. 일반식 (XXIII)의 화합물을 극성 비양자성 용매 중에서 예를 들어 NaH와 같은 염기의 존재 하에 일반식 (XXIV)의 할로겐화 유도체로 알킬화하여 일반식 (II)의 술파미드 유도체를 얻을 수 있다.
도식 9:
식에서 X = -Z1-NR3-CO- 이고,
Y = -O-Z2-Q- 이다.
도식 10의 일반식 (II)의 카르밤산염(식에서 A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 전술한 일반식 (X)의 아민을 문헌[Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132]에 기술된 방법에 따라 제조한 일반식 (XXV)의 클로로포름산염 유도체와 반응시켜 제조한다.
도식 10:
식에서 X = -Z1-CO-, -CH=CH-CO- 이고
Y = -O-Z2-Q-이다.
도식 11의 일반식 (II)의 에스테르(식에서 A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 예를 들어 THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 및 촉매 양의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 20℃에서 일반식 (VIII) 또는 (IX)의 산과 일반식 (XXVI)의 알코올을 반응시켜 제조한다.
도식 11:
식에서 X = -Z1- 이고
Y = -O-CO-Z2-Q-이다.
도식 12의 일반식 (II)의 에스테르(식에서 A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 또한 전술한 조건 하에서 전술한 일반식 (XI)의 산을 일반식 (V)의 알코올과 반응시켜 제조할 수도 있다.
도식 12:
식에서 X = -Z1-NR3-CS- 이고
Y = -NH-Z2-Q-, 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2- 이다.
일반식 (II)의 티오우레아(식에서 A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 문헌[J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565]에 기술된 실험 과정에 따라 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용하여 전술한 우레아로부터 제조한다.
식에서 X는 결합을 나타내고
Y = -O-Z2-Q-, -S-Z2-Q- 이고 Q = -HN- 이다.
도식 13의 일반식 (II)의 에테르옥시드 또는 티오에테르옥시드(식에서 A, X, Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 K2CO3의 존재 하에(문헌[J. Heterocyclic Chem., (1994), 31, 1439-1443] 참조) 일반식 (XXVII)의 디히드로퀴논(문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (1981), 303-306] 참조) 또는 일반식 (XXVIII)의 티오페놀(문헌[Bio. Med. Chem. Letters, (1993), 3 (12), 2827-2830] 참조) 및 예를 들어 브로모아세토니트릴 또는 4-니트로페닐옥사졸리논과 같은 친전자체(E+)로부터 제조한다. 일반식 (XXIX) 또는 (XXX)의 중간체를 생성하기 위해 니트릴을 환원(수소화리튬 또는 촉매 수소화)시켜야 한다. 문헌[J. Am. Chem. Soc., (1953), 75, 4596]에 기재된 바와 같이 해당 니트로아닐린과 클로로에틸클로로포름산염의 반응에 의해 가능한, 페놀이나 티오페놀에 의한 니트로페닐옥사졸리논의 개방은 일반식 (XXIX) 또는 (XXX)의 화합물을 직접 생성하며, 이어 이는 플루오로니트로벤젠에 축합되어 일반식 (II)의 중간체를 생성한다.
도식 13:
식에서 X = -Z1-CO- 또는 -CH=CH-CO-를 나타내고
Y = -NR3-CO-Q-이고 Q = R3-N-Z3이다.
도식 14의 일반식 (II)의 아실우레아(식에서 A,X,Y 및 R6는 상기 정의와 같음)는 예를 들어 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 용매 중에서 전술한 바와 같이 펩티드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링 시약의 존재 하에 도식 3의 일반식 (VIII) 또는 (IX)의 산 및 일반식 (XXXI)의 우레아를 축합반응시켜 제조한다. 일반식 (XXXI)의 우레아는 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1985), (1), 75-79]의 방법에 따라 도식 5의 일반식 (XII)의 이소시아네이트로부터 접근 가능하다.
도식 14:
상이하게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 통상의 전문가에게 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌들은 참고로서 인용되었다.
다음의 실시예들은 상기 과정을 예시하기 위해 제시되었으며 어떠한 경우에도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
실시예 1: 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-벤즈아미드 염산염: 1
1.1) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-니트로페닐)-벤즈아미드:
1.38 g (10 밀리몰)의 4-니트로아닐린, 2.5 g (10 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산 및 2.26 g (11 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 20 ml의 THF를 함유하는 250 ml 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 나타나는 침전을 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용액을 감압 하에 농축시킨 후 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트 중에서 희석하고 불용성 부분을 걸러내었다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하고 디에틸 에테르로 충분히 헹구어 백색 분말을 생성하였으며 수득율은 65%이었다. 융점: 277-278℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 10.72 (s, 1H, CONH); 8.30 (m, 4H, Ph-NO2); 7.80 (s, 2H, Ph); 1.60 (s, 18H, 2x tBu).
1.2) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 2.4 g (6.5 밀리몰)의 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-니트로페닐)-벤즈아미드를 10% Pd/C의 존재 하에서 50 ml의 무수 에탄올/디클로로메탄 혼합물 (1/1)에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 25 ml의 1M HCl 용액에 취하였다. 형성된 침전물을 여과하고 50 ml의 디에틸 에테르 및 이어 50 ml의 에틸 아세테이트로 헹구었다. 50 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 1M NaOH 혼합물 중에서 교반하여 아민을 염으로부터 유리시켰다. 경사분리 후, 유기층을 25 ml의 1M NaOH 및 25 ml의 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨으로 건조, 여과, 헹구고 감압 하에 농축 건조시켜 1.09 g (49%)의 백색 분말을 생성하였다. 융점: 220-221℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9.80 (s, 1H, CONH); 7.78 (s, 2H, Ph); 7.05 (m, 4H, Ph-NH2); 5.02 (s, 2H, OH); 1.60 (s, 18H, 2x tBu).
1.3) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-벤즈아미드 염산염: 1
880 mg (3.08 밀리몰)의 S-메틸-2-티오펜티오카르복시미드 염산염 (문헌[Ann. Chim. (1962), 7, 303-337] 참조)을 20 ml의 2-프로판올 중의 1.05 g (3.08 밀리몰)의 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 용액을 함유하는 100 ml 플라스크에 도입하였다. 50℃에서 15시간 가열한 후 반응 매질을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 탄산 나트륨 포화 용액 중에 취하였다. 경사분리 후, 유기 층을 50 ml의 탄산 나트륨 포화 용액, 50 ml의 물 및 50 ml의 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨으로 건조, 여과하고 감압 하에 증발시켰다.얻어진 결정을 디에틸 에테르 중에 취하고 여과하고 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 연속적으로 세척하였다. 0.77 g의 염기를 얻었으며 수득율은 58%이었다.
0.77 g (1.71 밀리몰)의 염기를 60 ml의 메탄올에 녹이고 무수 디에틸 에테르 중의 3.42 ml (3.42 밀리몰)의 HCl 몰 용액의 존재 하에 조염하여 염산염을 제조하였다. 주위 온도에서 30분간 교반한 후 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르의 존재 하에 침전시켰다. 얻어진 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 충분히 헹구어 건조 후 최종적으로 0.65 g (43%)의 담황색 분발을 생성하였다. 융점: 290-291℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.55 (s, 1H, NH+); 10.40 (s, 1H, CONH); 9.83 (s, 1H, NH+); 8.85 (s, 1H, NH+); 8.21 (m, 2H, 티오펜); 7.70 (s, 2H, Ph); 7.67 (m, 4H, Ph-NH); 7.60 (s, 1H, OH); 7.40 (m, 1H, 티오펜); 1.42 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3624 cm-1, 3430 cm-1; υC=O(아미드): 1653 cm-1; υC=N(아미딘): 1587 cm-1.
실시예 2: 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드 염산염: 2
2.1) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드:
1.88g (10 밀리몰)의 p-니트로벤질아민 염산염, 2.5g (10 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산, 1.38 ml (10 밀리몰)의 트리에틸아민 및 2.26g (11 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 25 ml의 THF를 함유하는 250 ml 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 나타나는 침전을 여과하여 최소량의 에틸 아세테이트로 헹구었다. 용액을 감압 하에 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (1/4) 혼합물로부터 침전시키고 여과하였다. 결정을 디에틸 에테르로 충분히 세척하여 건조 후 최종적으로 백색 분말을 생성하였으며 수득율은 74% (2.85 g)이었다. 융점: 230-231℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.85 (m, 4H, Ph-NO2); 7.69 (s, 2H, Ph); 6.82 (m, 1H, NHCO): 5.67 (s, 1H, OH); 4.75 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 6.5 Hz); 1.49 (s, 18H, 2x tBu).
2.2) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 2.85 g (7.4 밀리몰)의 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드를 10% Pd/C의 존재 하에서 30 ml의 무수 에탄올/디클로로메탄 혼합물 (1/1) 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 증발 잔류물이 저절로 결정화하였다. 일야 방치 후 결정을 걸러내고 디에틸 에테르(45 ml) 및 아세톤 (5 ml)의 혼합물로 헹구었다. 1.63 g (62%)의 백색 분말을 얻었다. 융점: 188-189℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.62 (s, 2H, Ph); 6.95 (m, 4H, Ph-NH2); 6.20 (m, 1H, NHCO); 5.58 (s, 1H, OH); 4.50 (d, 2H, CH2-NHCO, J=6.5 Hz); 3.70 (wide s, 2H, NH2); 1.47 (s, 18H, 2x tBu).
2.3) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드 염산염: 2
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰 용액으로 조염 후에 백색 분말을 얻었으며 수득율은 56%이었다. 융점: 218-219℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.60 (s, 1H, NH+); 9.83 (s, 1H, NH+); 9.02 (s, 1H, CONH); 8.90 (s, 1H, NH+); 8.18 (m, 2H, 티오펜); 7.70 (s, 2H, Ph); 7.42 (m, 6H, 티오펜, Ph-NH, OH); 4.50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5.7 Hz); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3624 cm-1, 3424 cm-1; υC=O(아미드): 1644 cm-1; υC=N(아미딘): 1568 cm-1.
실시예 3: 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드: 3
3.1) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조산:
100 ml 플라스크에서, 질소 대기 하에 1.50g (7.57 밀리몰)의 시린지산(syringic acid)을 15 ml의 무수 피리딘에 녹였다. 0.86 ml (9.08 밀리몰)의 아세트산 무수물을 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 25 ml의 디클로로메탄 중에 취하고 10 ml의 HCl 몰 용액에 이어 2 x 10 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 1.72 g (95%)의 베이지색 분말을 얻었다. 융점: 181-183℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8.15 (s, 1H, CO2H); 7.40 (s, 2H, Ph); 3.90 (s, 6H, 2x OCH3); 2.40 (s, 3H, CH3).
3.2) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 2.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤조산 대신 4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조산으로 대체하였다. 무색 오일을 얻었으며 수득율은 28%이었다.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9.26 (t, 1H, NHCO, J = 6.0 Hz); 7.91 (m, 4H, Ph-NO2); 7.31 (s, 2H, Ph); 4.65 (d, 2H, CH2, J = 6.0 Hz); 3.83 (s, 6H, 2x OCH3); 2.28 (s, 3H, CH3).
3.3) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[(4-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드 대신 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 무색 오일을 얻었으며 수득율은 82%이었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
3.4) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드: 3
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[(4-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 베에지색 분말 형태의 염기 3를 얻었으며 수득율은 65%이었다. 융점: 47-48℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9.08 (wide s, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, 티오펜); 7.62 (m, 1H, 티오펜); 7.30 (s, 2H, Ph); 7.10 (m, 1H, 티오펜); 7.07 (m, 4H, Ph-N); 6.48 (wide s, 2H, NH2); 4.50 (d, 2H, CH2, J = 4.6 Hz); 3.80 (s, 6H, 2x OCH3); 2.30 (s, 3H, CH3).
IR: υC=O(에스테르): 1760 cm-1; υC=O(아미드): 1630 cm-1; υC=N(아미딘): 1540 cm-1.
실시예 4: 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드: 4
50 ml 플라스크에서, 1 ml (2 밀리몰)의 2N 염산을 5 ml의 에탄올 중의 0.59 g (1 밀리몰)의 화합물 3의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발, 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄(5 ml) 중에 취하고 몰 소다 용액(3 x 5 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 건조시키고 얻어진 오일을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용출제: 디클로로메탄/메탄올: 9/1). 순수 분획을 모으고 진공 하에서 증발 후 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 60%였다. 융점: 55-58℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8.92 (s, 1H, OH); 8.84 (m, 1H, CONH); 7.75 (m, 1H, 티오펜); 7.63 (m, 1H, 티오펜); 7.26 (s, 2H, Ph); 7.10 (m, 1H, 티오펜); 7.05 (m, 4H, Ph-N); 6.50 (s, 2H, NH2); 4.45 (d, 2H, CH2, J = 5.7 Hz); 3.81 (s, 6H, 2x OCH3).
IR: υOH: 3300 cm-1; υC=O(아미드): 1630 cm-1; υC=N(아미딘): 1590 cm-1.
실시예 5: 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐-(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 염산염: 5
5.1) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드:
2.02 g (10 밀리몰)의 4-니트로펜에틸아민 염산염, 2.5g (10 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤조산, 1.38 ml (10 밀리몰)의 트리에틸아민 및 2.26 g (11 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 20 ml의 THF를 함유하는 100 ml 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 나타나는 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 후 잔류물을 디에틸 에테르로부터 침전시켰다. 여과에 의해 고체를 회수하고 디에틸 에테르로 헹구었다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 73%이었다. 융점: 204-206℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (s, 2H, Ph); 6.85 (m, 4H, Ph-NO2); 6.02 (m, 1H, NHCO); 3.62 (m, 2H, CH2-NHCO); 2.82 (m, 2H, CH2-Ph-NO2); 1.48 (s, 18H, 2x tBu).
5.2) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드 대신 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 76%이었다. 융점: 193-195℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (m, 4H, Ph-NH2); 7.55 (s, 2H, Ph); 6.10 (m, 1H, NHCO); 5.55 (s, 1H, OH); 3.75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3.10 (m, 2H, CH2-Ph-NH2); 1.50 (s, 18H, 2x tBu).
5.3) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 염산염: 5
0.78 g (2.74 밀리몰)의 S-메틸-2-티오펜-티오카르복시미드 염산염(문헌[Ann. Chim. (1962), 7, 303-337] 참조)을 20 ml의 2-프로판올 중에 녹은 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드 1.01 g (2.74 밀리몰)을 함유하는 50 ml 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 50 ml의 물/에틸 아세테이트 혼합물 (1/1)의 존재 하에서 침전시켰다. 형성된 결정을 여과시키고 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하였다. 건조 후, 담황색의 분말을 얻었으며 수득율은 68%이었다. 융점: 185-186℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9.80 (s, 1H, NH+); 8.88 (s, 1H, NH+); 8.40 (s, 1H, CONH); 8.12 (m, 2H, 티오펜); 7.60 (s, 2H, Ph); 7.42 (m, 6H, 티오펜, Ph-NH, OH); 3.52 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5.9 Hz); 2.90 (m, 2H, CH2-Ph-NH); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3624 cm-1, 3423 cm-1; υC=O(아미드): 1636 cm-1; υC=N(아미딘): 1569 cm-1.
실시예 6: 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 푸마르산염: 6
3.1) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 5.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤조산 대신 4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조산(중간체 3.1)으로 대체하였다. 무색 오일을 얻었으며 수득율은 70%이었다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
6.2) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드 대신 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 무색 오일을 얻었으며 수득율은 정량적이었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
6.3) 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]-페닐]에틸}-벤즈아미드 푸마르산염: 6
유리 염기를 생성하기 위해 사용한 실험 과정은 화합물 1의 합성에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드로 대체하였다.
반응 생성물을 에탄올 중의 동등한 몰 량의 푸마르산의 존재 하에 환류하며 조염하였다. 베이지색 분말의 형태로 화합물 6을 얻었으며 수득율은 74%이었다. 융점: 178-180℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8.60 (m, 1H, CONH); 7.75 (m, 1H, 티오펜); 7.64 (d, 1H, 티오펜, J = 5.0 Hz); 7.20 (s, 2H, Ph); 7.11 (t, 1H, 티오펜, J = 9.0 Hz); 7.02 (m, 4H, Ph-N); 6.61 (s, 2H, CH=CH 푸마르산염); 3.81 (s, 6H, 2x OCH3); 3.50 (q, 2H, CH2-N, J = 6.5 Hz); 2.82 (t, CH2-Ph, J = 7.0 Hz); 2.27 (s, 3H, CH3).
IR: υC=O(에스테르): 1750 cm-1; υC=O(아미드): 1640 cm-1; υC=N(아미딘): 1550 cm-1.
실시예 7: 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 염산염: 7
50 ml 플라스크에서, 1.40 ml (2.80 밀리몰)의 2N 염산 용액을 5 ml의 에탄올 중의 유리 염기 형태의 화합물 6 0.64 g (1.37 밀리몰) 용액에 적가하였다. 반응 매질을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발, 건조시키고 증발 잔류물을 5 ml의 2N 소다 용액 및 10 ml의 디클로로메탄 혼합물로부터 침전시켰다. 여과 후, 고체를 (4N) 염산 에탄올 중에 취하였다. 이어 가벼운 침전물을 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 아세톤 중에 취하였다. 염산염의 형태로 침전된 생성물 7을 얻었으며 수득율은 58%였다. 융점: 164-167℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9.80 (wide s, 1H, NH+); 8.90 (s, 2H, NH+, OH); 8.54 (m, 1H, CONH); 8.18 (s, 1H, 티오펜); 8.16 (s, 1H, 티오펜); 7.40 (m, 4H, Ph-N); 7.21 (s, 2H, Ph); 7.11 (m, 1H, 티오펜); 3.81 (s, 6H, 2x OCH3); 3.51 (q, 2H, CH2-N, J = 7.0 Hz); 2.92 (t, CH2-Ph, J = 7.0 Hz).
IR: υOH: 3300 cm-1; υC=O(아미드): 1620 cm-1; υC=N(아미딘): 1560 cm-1.
실시예 8: 3,4,5-트리히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 헤미-푸마르산염: 8
8.1) 3,4,5-트리히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드:
2 g (11.5 밀리몰)의 갈산, 2.5 g (11.5 밀리몰)의 4-니트로펜에틸아민 염산염, 1.8 g (11.5 밀리몰)의 수화 1-히드록시벤조트리아졸, 2.25g (11.5 밀리몰)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 3.3 ml (23 밀리몰)의 트리에틸아민을 30 ml의 무수 DMF를 함유하는 100 ml 플라스크에 도입하였다. 얻어진 주황색 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하고 디클로로메탄(50 ml) 및 물(30 ml)의 혼합물에서 희석하였다. 경사분리 후, 유기 층을 중성이 될 때까지 염산 몰 용액(20 ml) 및 물(3 x 20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과 및 진공 하 농축 후에 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 디클로로메탄/메탄올: 9/1). 기대한 생성물을 무색 오일의 형태로 얻었으며 수득율은 42%이었다(1.57 g).
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8.95 (m, 3H, 3x OH); 7.85 (m, 4H, Ph-NO2); 6.80 (s, 2H, Ph); 3.36 (m, 2H, CH2-N); 2.97 (t, 2H, CH2-Ph, J = 6.0 Hz).
8.2) 3,4,5-트리히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드 대신 3,5-트리히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 89%이었다. 융점: 167-169℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8.80 (m, 3H, OH); 8.07 (t, 1H, NHCO, J = 5.0 Hz); 6.81 (s, 2H, Ph); 6.68 (m, 4H, Ph-NH2); 3.28 (m, 2H, CH2-N); 2.60 (t, 2H, CH2-Ph, J = 7.0 Hz).
8.3) 3,4,5-트리히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]-페닐]에틸}-벤즈아미드 헤미-푸마르산염: 8
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3,4,5-트리히드록시-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 1 당량의 푸마르산의 존재 하에 에탄올로 환류하며 가열함으로써, 조염된 분말 형태의 염기 8을 얻었다. 염은 20℃에서 저절로 결정화하였다. 여과하고 에탄올로 세척한 후에 기대한 생성물을 베이지색 분말의 형태로 얻었으며 수득율은 53%이었다. 융점: 245-246℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8.85 (m, 3H, 3x OH); 8.14 (t, 1H, NHCO, J = 5.0 Hz); 7.73 (s, 1H, 티오펜); 7.60 (d, 1H, 티오펜, J = 5.0 Hz); 7.16 (s, 2H, Ph); 7.09 (t, 1H, 티오펜, J = 4.0 Hz); 6.80 (m, 4H, Ph-N); 6.59 (wide s, 2H, 1/2-CH=CH, NH); 3.41 (m, 3H, CH2-N+NH); 2.76 (t, 2H, CH2, J = 7.5 Hz).
IR: υOH: 3300 cm-1; υC=O(아미드): 1620 cm-1; υC=N(아미딘): 1590 cm-1.
실시예 9: N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 9
9.1) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-페놀:
2.07 g (10 밀리몰)의 1-(4-니트로페닐)피페라진, 2.5 g (10 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산 및 2.26g (11 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 25 ml의 DMF를 함유하는 100 ml 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 나타나는 침전을 여과하여 에틸 아세테이트로 헹구었다. 침전물을 감압 하에 농축시킨 후 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트 중에서 희석하고 새로운 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로부터 침전시켰다. 고체를 여과하고 2 x 20 ml 의 에틸 아세테이트로 헹구어 황색 분말을 얻었으며 수득율은 89% 이었다. 융점: 159.5-160.5℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (m, 4H, Ph-NO2); 7.30 (s, 2H, Ph); 5.50 (s, 1H, OH); 3.85 (m, 4H, 피페라진); 3.55 (m, 4H, 피페라진); 1.46 (s, 18H, 2x tBu).
9.2) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 2.19 g (5.0 밀리몰)의 중간체 9.1을 10% Pd/C의 존재 하에서 50 ml의 무수 에탄올 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 25 ml의 디에틸 에테르 중에 취하고 여과하고 2 x 20 ml의 디에틸 에테르로 헹구었다. 연분홍색 분말을 얻었으며 수득율은 82%이었다. 융점: 221-222℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.30 (s, 2H, Ph); 6.75 (m, 4H, Ph-NH2); 5.45 (s, 1H, OH); 3.80 (m, 4H, 피페라진); 3.10 (m, 4H, 피페라진); 1.49 (s, 18H, 2x tBu).
9.3) N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 9
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀로 대체하였다. 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰 용액으로 처리 후에 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 75%이었다. 융점: 235-236℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.45 (s, 1H, NH+); 9.78 (s, 1H, NH+); 8.75 (s, 1H, NH+); 8.19 (m, 2H, 티오펜); 7.29 (m, 5H, Ph-N, 티오펜); 7.10 (s, 2H, Ph); 5.60 (wide s, 1H, OH); 3.70 (m, 4H, 피페라진); 3.30 (m, 4H, 피페라진); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3633 cm-1, 3433 cm-1; υC=O(아미드): 1617 cm-1; υC=N(아미딘): 1590 cm-1.
실시예 10: N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 10
10.1) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-브로모메틸페놀:
질소 대기 하의 250 ml 삼구 플라스크에서, 2.36 g (10 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질 알코올을 25 ml의 무수 THF 중에 녹였다. 얼음 중탕을 사용하여 용액을 냉각시킨 후 25 ml의 무수 THF로 희석한 0.95 ml (10 밀리몰)의 삼브롬화인을 적가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후, 용액을 100 ml의 디클로로메탄으로 희석하고 3 x 30 ml의 물에 이어 30 ml의 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 생성하였으며 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
10.2) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메틸}-페놀:
30 ml의 DMF 중의 2.99 g (10 밀리몰)의 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-브로모메틸페놀 용액을 함유하는 100 ml 플라스크에 1.38 g (10 밀리몰)의 탄산 칼륨 및 2.07 g (10 밀리몰)의 1-(4-니트로페닐)피페라진을 연속적으로 가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 150 ml의 디클로로메탄으로 희석하고 3 x 40 ml의 물에 이어 40 ml의 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 갈색 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 석유 에테르(비등점 40-70℃)/에틸 아세테이트: 8/2). 순수한 분획을 농축한 후, 2.31 g(54%)의 갈색 분말을 얻었다. 융점: 177.5-178.5℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.50 (m, 4H, Ph-NO2); 7.12 (s, 2H, Ph); 5.19 (s, 1H, OH); 3.50 (s, 2H, CH2-Ph); 3.49 (m, 4H, 피페라진); 2.60 (m, 4H, 피페라진); 1.49 (s, 18H, 2x tBu).
10.3) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-메틸}-페놀:
사용한 실험 과정은 중간체 9.2에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀 대신 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐]-메틸}-페놀로 대체하였다. 연분홍색 분말을 얻었으며 수득율은 75%이었다. 융점: 152-154℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.12 (s, 2H, Ph); 6.78 (m, 4H, Ph-NH2); 3.59 (s, 2H, CH2-Ph); 3.18 (m, 4H, 피페라진); 2.70 (m, 4H, 피페라진); 1.47 (s, 18H, 2x tBu).
10.4) N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 10
0.43 g (1.5 밀리몰)의 S-메틸-2-티오펜-티오카르복시미드 요오드화수소산염(문헌[Ann. Chim. (1962), 7, 303-337] 참조)을 20 ml의 2-프로판올 중의 0.59 g (1.5 밀리몰)의 중간체 10.3을 함유하는 100 ml 플라스크에 도입하였다. 환류하며 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 진공 하에 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 디클로로메탄/에탄올: 90/10). 순수한 분획을 진공 하에 농축하고 증발 잔류물을 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰 용액의 존재 하에 조염하였다. 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 40%이었다. 융점: 234-236℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.60 (s, 1H, NH+); 11.40 (s, 1H, NH+); 9.75 (s, 1H, NH+); 8.70 (s, 1H, NH+); 8.17 (m, 2H, 티오펜); 7.39 (s, 2H, Ph); 7.38 (m, 1H, 티오펜); 7.24 (m, 5H, 티오펜, Ph-N, OH); 4.26 (d, 2H, CH2-Ph, J = 4.6 Hz); 3.90 (m, 2H, 피페라진); 3.35 (m, 4H, 피페라진); 3.15 (m, 2H, 피페라진); 1.41 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3624 cm-1, 3418 cm-1; υC=N(아미딘): 1610 cm-1.
실시예 11: N-{4-[4-[3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 11
11.1) 2,6-디메톡시-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-페놀:
100 ml 플라스크에서, 0.99 g (5 밀리몰)의 시린지산(syringic acid), 0.74 g (5.5 밀리몰)의 히드록시벤조트리아졸, 1.10 g (5.5 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 1.04 g (5 밀리몰)의 1-(4-니트로페닐)피페라진을 10 ml의 DMF 중에 녹였다. 주위 온도에서 7시간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 침전물을 20 ml의 DMF에 이어 100 ml의 클로로포름으로 헹구었다. 약 20%의 디시클로헥실우레아를 함유하는 2 g의 황색 분말을 얻었다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 7.69 (m, 4H, Ph-NO2); 6.88 (s, 2H, Ph); 5.72 (m, 1H, OH); 3.91 (s, 6H, 2x OCH3); 3.75 (m, 4H, 피페라진); 3.49 (m, 4H, 피페라진).
11.2) 2,6-디메톡시-4-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-페놀:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 2 g의 중간체 11.1을 10% Pd/C의 존재 하에서 40 ml의 무수 에탄올/DMSO (1/3) 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 갈색 증발 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 20 ml의 에틸 아세테이트로 헹구고 여과물을 2 x 25 ml의 HCl 몰 용액으로 추출하였다. 수용액층을 탄산나트륨 분말을 가하여 알칼리화하고 2 x 50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축하였다. 얻어진 분말을 3 ml의 메탄올을 함유하는 20 ml의 디에틸 에테르 중에 취하고 여과하고 디에틸 에테르를 사용하여 헹구었다. 400 mg (2단계에 걸쳐 22%)의 갈색 결정을 얻었다. 융점: 182-183℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 6.80 (s, 2H, Ph); 6.74 (m, 4H, Ph-NH2); 4.80 (m, 2H, NH2); 3.91 (s, 6H, 2x OCH3); 3.77 (m, 4H, 피페라진); 3.08 (m, 4H, 피페라진).
11.3) N-{4-[4-[3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 11
0.32 g (1.13 밀리몰)의 S-메틸-2-티오펜티오카르복시미드 요오드화수소산염(문헌[Ann. Chim. (1962), 7, 303-337] 참조)을 10 ml의 2-프로판올 중의 0.4 g (1.13 밀리몰)의 중간체 11.2 용액을 함유하는 100 ml 플라스크에 도입하였다. 50℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 진공 하에 농축시켜 건조하였다. 이어 증발 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트/탄산나트륨 포화 용액 혼합물(1/1) 중에 취하였다. 나타나는 침전물을 여과하고 20 ml의 물, 20 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 에테르로 연속적으로 헹구었다. 얻어진 염기를 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰용액의 존재 하에 조염하였다. 여과하고 10 ml의 아세톤으로 헹구고 건조한 후, 0.12 g (20%)의 담황색 분말을 얻었다. 융점: 184-185℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.47 (s, 1H, NH+); 9.78 (s, 1H, NH+); 8.76 (s, 1H, NH+); 8.18 (m, 2H, 티오펜); 7.37 (m, 1H, 티오펜); 7.28 (m, 4H, Ph-N); 6.74 (s, 2H, Ph); 4.27 (wide s, 1H, OH); 3.80 (s, 6H, 2x OCH3); 3.70 (m, 4H, 피페라진); 3.33 (m, 4H, 피페라진).
IR: υOH: 3423 cm-1; υC=O(아미드): 1610 cm-1; υC=N(아미딘): 1587 cm-1.
실시예 12: 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-{4-[(2-티에닐 (이미노)메틸)아미노]페닐}-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드 염산염: 12
12.1) 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-(4-니트로페닐)-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드:
100 ml 플라스크 중에서, 1.62 g (10 밀리몰)의 1.1'-카르보닐-디이미다졸을 25 ml의 THF 중의 2.5 g (10 밀리몰)의 Trolox용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 20 ml의 THF 중의 4-니트로아닐린 용액을 적가하였다. 15시간 동안 계속하여 교반하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄 중에 희석하고 25 ml의 염산 몰용액, 25 ml의 물 및 25 ml의 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 상에서 정제하였다(용출제: 석유 에테르(비등점 40-70℃)/에틸 아세테이트: 7/3). 순수한 분획을 농축한 후, 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 77%이었다. 융점: 150-151℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8.68 (s, 1H, CONH); 7.91 (m, 4H, Ph); 4.59 (s, 1H, OH); 2.95-0.87 (m, 16H, Trolox).
12.2) 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-(4-아미노페닐)-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 9.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-페놀 대신 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-(4-니트로페닐)-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드로 대체하였다. 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 석유 에테르(비등점 40-70℃)/에틸 아세테이트: 6/4). 순수한 분획을 모으고 진공 하에 용매를 증발시킨 후 무색 오일을 얻었으며 수득율은 45%이었다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8.19 (s, 1H, CONH); 7.00 (m, 4H, Ph); 4.59 (s, 1H, OH); 3.65 (wide s, 2H, NH2); 2.95-0.87 (m, 16H, Trolox).
12.3) 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-{4-[2-티에닐(이미노메틸)아미노]페닐}-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드 염산염: 12
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-(4-아미노페닐)-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드로 대체하였다. 융점: 279-280℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 9.80 (s, 1H, NH+); 9.50 (s, 1H, NH+); 8.73 (s, 1H, NHCO); 8.18 (m, 2H, 티오펜); 7.60 (s, 1H, OH); 7.59 (m, 4H, Ph); 7.36 (m, 1H, 티오펜); 2.60-1.57 (m, 16H, Trolox).
IR: υOH: 3236 cm-1; υC=O(아미드): 1683 cm-1; υC=N(아미딘): 1577 cm-1.
실시예 13: N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 13
13.1) 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올:
100 ml 플라스크 중에서, 1.62 g (10 밀리몰)의 1.1'-카르보닐-디이미다졸을 25 ml의 THF 중의 2.5 g (10 밀리몰)의 Trolox용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 10 ml의 DMF 중의 1-(4-니트로페닐)피페라진 용액을 적가하였다. 15시간 동안 계속하여 교반한 후 반응 매질을 진공 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄 중에 녹이고 3 x 25 ml의 물 및 25 ml의 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 30 ml의 (95/5) 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로부터 침전시키고 고체를 여과하고 2 x 20 ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 79%이었다. 융점: 199-200℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (m, 4H, Ph); 4.41-3.35 (m, 8H, 피페라진); 2.95-1.25 (m, 16H, Trolox).
13.2) 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드 대신 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올로 대체하였다. 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 디클로로메탄/메탄올: 9/1). 순수한 분획을 모으고 진공 하에 용매를 증발시킨 후 갈색 오일을 얻었으며 수득율은 66%이었다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 6.70 (m, 4H, Ph); 4.15-2.97 (m, 8H, 피페라진); 2.80-0.90 (m, 18H, Trolox).
13.3) N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 13
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올로 대체하였다. 그러나, 반응은 느리고 15시간의 가열을 요구하였다. 추출 후 얻어진 염기를 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 석유 에테르(비등점 40-70℃)/에틸 아세테이트: 3/7). 순수한 분획을 진공 하에 농축시키고 증발 잔류물을 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰용액의 존재 하에 조염하였다. 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 40%이었다. 융점: 210-211℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.50 (s, 1H, NH+); 9.79 (s, 1H, NH+); 8.69 (s, 1H, NH+); 8.19 (m, 2H, 티오펜); 7.38 (m, 1H, 티오펜); 7.20 (m, 4H, Ph); 4.58 (wide s, 1H, OH); 4.11 (m, 2H, 피페라진); 3.61 (m, 2H, 피페라진); 3.19 (m, 4H, 피페라진); 2.62-1.55 (m, 16H, Trolox).
IR: υOH: 3410 cm-1; υC=O(아미드): 1642 cm-1; υC=N(아미딘): 1613 cm-1.
실시예 14: N-{4-[4-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드: 14
14.1) 1-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-4-(4-니트로페닐)-피페라진:
100 ml 플라스크 중에서, 1.62 g (10 밀리몰)의 1.1'-카르보닐-디이미다졸을 10 ml의 THF 중의 2.05 g (10 밀리몰)의 5-메톡시인돌-3-아세트산 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 10 ml의 DMF 중의 1-(4-니트로페닐)피페라진 용액을 적가하였다. 15시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어 반응 매질을 진공 하에 농축시키고 증발 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트/물 (1/1) 로부터 침전시켰다. 여과 후, 고체를 50 ml의 물, 50 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 디클로로메탄으로 연속하여 헹구었다. 진공 하에 건조 후, 황색 분말을 얻었으며 수득율은 91 %이었다. 융점: 239-240℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO, d6, δ): 10.90 (m, 1H, NH); 7.63 (m, 4H, Ph-NO2); 7.40-7.15 (m, 3H, 인돌); 6.87 (dd, 1H 인돌, Jortho= 8.7 Hz, Jmeta= 2.8 Hz); 3.90 (s, 2H, CH2-CO); 3.88 (s, 3H, OCH3); 3.79 (m, 4H, 피페라진); 3.50 (m, 4H, 피페라진).
14.2) 1-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-4-(4-아미노페닐)-피페라진:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 1 g (2.53 밀리몰)의 중간체 14.1을 10% Pd/C의 존재 하에서 30 ml의 DMSO 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 50 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 3 x 50 ml의 물로 세척하였다. 이어 유기층을 2 x 25 ml의 HCl 몰 용액으로 추출하였다. 산 용액을 2 x 25 ml의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 분말 형태의 탄산나트륨을 사용하여 알칼리화하였다. 생성물을 2 x 50 ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 재추출한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 디클로로메탄/메탄올: 98/2). 순수한 분획을 모으고 진공 하에 용매를 증발시킨 후 0.39 g의 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 46%이었다. 융점: 119-120 ℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (s, 1H, 인돌 NH); 7.27-6.80 (m, 4H, 인돌); 6.69 (m, 4H, Ph-NH2); 3.82 (s, 3H, OCH3); 3.80 (s, 2H, CH2-CO); 3.80 (m, 2H, 피페라진); 3.62 (m, 2H, 피페라진); 3.48 (s, 2H, NH2); 2.90 (m, 4H, 피페라진).
14.3) N-{4-[4-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드: 14
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 1-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-4-(4-아미노페닐)-피페라진으로 대체하였다. 예상한 생성물을 유리 염기의 형태로 단리하였으며 수득율은 20%이었다(담황색 분말). 융점: 221-222℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 10.78 (s, 1H, 인돌 NH); 7.72 (m, 1H, 티오펜); 7.59 (m, 1H, 티오펜); 7.22 (d, 1H, 인돌, J = 8.7 Hz); 7.19 (m, 1H, 티오펜); 7.09 (m, 2H, 인돌); 6.82 (m, 4H, Ph); 6.72 (m, 1H, 인돌); 6.35 (s, 2H, NH2); 3.80 (s, 2H, CH2); 3.73 (s, 3H, CH3); 3.62 (m, 4H, 피페라진); 2.95 (m, 4H, 피페라진).
IR: υOH: 3414 cm-1; υC=O(아미드): 1628 cm-1; υC=N(아미딘): 1590 cm-1.
실시예 15: N-{4-[4-[{3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐}-1-피페라지닐]-페닐]]-2-티오펜카르복시미드아미드 푸마르산염: 15
15.1) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{3-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐] -3-옥소-2-프로페닐}-페놀:
사용한 실험 과정은 중간체 11.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 시린지 산 대신 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시신남산으로 대체하였다. 오일을 얻었으며 수득율은 60%이었다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.71 (d, 1H, C=CH, J = 15.0 Hz); 7.51 (m, 4H, Ph-NO2); 7.38 (s, 2H, Ph); 6.69 (d, 1H, HC=C, J = 15.0 Hz); 5.50 (s, 1H, OH); 3.88 (m, 4H, 피페라진); 3.53 (m, 4H, 피페라진); 1.47 (s, 18H, 2x tBu).
15.2) 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{3-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐] -3-옥소-2-프로페닐}-페놀:
냉각기가 장치된 30 ml 플라스크에서, 0.5 g (1 밀리몰)의 중간체 15.1을 5 ml의 진한 염산 및 5 ml의 무수 에탄올 중에 녹였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1.69 g (7.5 밀리몰)의 염화주석(이수화물)을 여러 부분으로 나누어 가하였다. 이 첨가 후, 반응 매질을 환류하며 30분간 가열하였다. 이어 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 15 ml의 물에 취하고 2N 소다로 중화하고 20 ml의 디클로로메탄으로 희석하였다. 얻어진 침전물을 셀릿에서 여과하고 여과물을 경사분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 0.3 g (67%)의 황색 오일을 얻었다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.66 (d, 1H, C=CH, J = 15.0 Hz); 7.37 (s, 2H, Ph); 6.75 (m, 4H, Ph-NH2); 6.30 (d, 1H, HC=C, J = 15.0 Hz); 5.46 (s, 1H, OH); 3.80 (m, 4H, 피페라진); 3.06 (m, 4H, 피페라진); 1.46 (s, 18H, 2x tBu).
15.3) N-[4-[4-[{3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-페닐]-1-옥소 -2-프로페닐}-1-피페라지닐]-페닐]]-2-티오펜카르복시미드아미드 푸마르산염: 15
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-{3-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-3-옥소-2-프로페닐}-페놀로 대체하였다.
반응 생성물을 에탄올 중의 동등한 몰량의 푸마르산의 존재 하에 환류하며 조염하였다. 융점: 170.5-173℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, d6, δ): 7.77 (s, 1H, 티오펜); 7.67 (d, 1H, 티오펜, J = 5.0Hz); 7.48 (d, 1H, C=CH, J = 15.0 Hz); 7.39 (s, 2H, Ph); 7.34 (wide s, 1H, OH); 7.13 (t, 1H, 티오펜, J = 4.0 Hz); 7.05 (d, 1H, HC=C, J = 15.0 Hz); 6.92 (m, 4H, Ph-N); 6.60 (s, 2H, CH=CH 푸마르산염); 3.78 (m, 4H, 피페라진); 3.13 (m, 4H, 피페라진); 1.41 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3619 cm-1, 3300 cm-1; υC=O(아미드): 1640 cm-1; υC=C: 1600 cm-1; υC=N(아미딘): 1570 cm-1.
실시예 16: 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{3-[[(2-티에닐-(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드 염산염: 16
16.1) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(3-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 2.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 4-니트로벤질아민 염산염 대신 3-니트로벤질아민 염산염으로 대체하였다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 63%이었다. 융점: 210-211℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO, δ): 9.12 (m, 1H, NH); 8.25 (m, 2H, Ph-NO2); 7.80 (m, 4H, Ph-NO2+ Ph-OH); 7.60 (wide s, 1H, OH); 4.68 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 1.55 (s, 18H, 2x tBu).
16.2) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(3-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 2.40 g (6.2 밀리몰)의 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(3-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드를 10% Pd/C의 존재 하에 45 ml의 무수 에탄올/THF 혼합물 (1/2) 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 농축, 건조시키고 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 헵탄/에틸 아세테이트: 60/40). 순수한 분획을 모으고 감압 하에 농축하여 0.94 g (45%)의 백색 분말을 생성하였다. 융점: 171-172 ℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.20 (m, 2H, Ph-NH2); 6.70 (m, 4H, Ph-NH2+ Ph-OH); 6.34 (m, 1H, NH); 5.55 (s, 1H, OH); 4.56 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz); 3.70 (wide s, 2H, NH2); 1.49 (s, 18H, 2x tBu).
16.3) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{3-[[(2-티에닐-(이미노)메틸)-아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드 염산염: 16
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(3-아미노페닐)메틸]-벤즈아미드로 대체하였다. 아세톤/무수 메탄올 혼합물 중의 HCl 몰 용액으로 조염 후, 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 50%이었다. 융점: 226-227℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, d6, δ): 11.71 (s, 1H, NH+); 9.93 (s, 1H, NH+); 9.10 (s, 1H, CONH); 9.00 (s, 1H, NH+); 8.18 (m, 2H,티오펜); 7.70 (s, 2H, Ph); 7.42 (m, 6H, 티오펜, Ph-NH, OH); 4.50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5.4 Hz); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3420 cm-1; υC=O(아미드): 1639 cm-1; υC=N(아미딘): 1578 cm-1.
실시예 17: N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-우레아 염산염: 17
17.1) 4-아미노-2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-페놀:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 3.6 g (14 밀리몰)의 4-니트로-2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-페놀 (문헌[J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226] 참조)을 촉매 양의 10% Pd/C의 존재 하에 60 ml의 에탄올 및 디클로로메탄 (2/1) 혼합물 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 감압 하에서 농축, 건조시켰다. 얻어진 적갈색 분말을 헵탄(30 ml) 중에 현탁하고 여과하고 동일한 부피의 헵탄으로 헹구었다. 예상한 생성물을 연어살빛 분말의 형태로 얻었으며 수득율은 50% (1.56 g)이었다. 융점: 123-124 ℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 6.60 (s, 2H, Ph); 4.65 (wide s, 1H, OH); 3.15 (wide s, 2H, NH2); 1.42 (s, 18H, 2x tBu).
17.2) 4-니트로페닐아세트산 염화물:
디클로로메탄 중의 3.75 ml (7.5 밀리몰)의 2 M 염화옥살릴 용액을 20℃에서 10 ml의 디클로로메탄 및 0.5 ml의 DMF로 구성된 혼합물 중의 0.9 g (5 밀리몰)의 4-니트로페닐아세트산 용액에 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 용액을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 황색 오일을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
17.3) 4-니트로벤질이소시아네이트:
무수 아세톤(7.5 ml) 중의 4-니트로페닐아세트산 염화물 용액을 0.75 g (11.5 밀리몰)의 소듐 아지드 수용액에 서서히 가하고 0℃로 냉각하였다. 첨가가 완료된 후 0-5℃에서 1시간동안 매질을 교반했다. 이어 반응 매질을 30 ml의 클로로포름으로 희석하고 경사분리하고 유기층을 물(20 ml)에 이어 염화나트륨 포화 용액(20 ml)으로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조한 후, 유기 용액을 여과하고 진공 하에서 부분적으로 농축하였다(20 ml).
이어 클로로포름 중의 아실아지드 용액을 1시간동안 환류하며 가열하였다. 용액 중에 얻어진 이소시아네이트를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
17.4) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)메틸]-우레아:
1.1 g (5 밀리몰)의 4-아미노-2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-페놀을 20 ml의 클로로포름 중의 이소시아네이트 용액 (중간체 17.3)(이론상 5 밀리몰)에 한 번에 가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 나타나는 침전물을 여과하고 클로로포름 (2 x 20 ml)으로 헹구었다. 황색 분말을 얻었으며 수득율은 72%이었다. 융점: 240-241℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO, d6, δ): 8.60 (s, 1H, NH-Ph); 8.01 (m, 4H, Ph-NO2); 7.30 (s, 2H, Ph-OH); 6.77 (m, 1H, NH-CH2); 6.71 (s, 1H, OH); 4.52 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz); 1.49 (s, 18H, 2x tBu).
17.5) N-[(4-아미노페닐)메틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아:
100 ml 가압멸균기에서, 0.55 g (1.38 밀리몰)의 N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)메틸]-우레아를 10% Pd/C의 존재 하에 에탄올 및 에틸 아세테이트의 2/1 혼합물에 녹였다. 20 PSI, 20℃에서 1시간 반 동안 수소화 후에, 혼합물을 셀릿에서 여과하고 여과물을 진공 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 20 ml의 디에틸 에테르로 희석하고 예상한 생성물이 저절로 결정화하였다. 결정을 여과하고 20 ml의 디에틸 에테르로 헹구었다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 60% (0.31 g)이었다. 융점: 194-195℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.08 (s, 2H, Ph-OH); 6.87 (m, 4H, Ph-NH2); 6.15 (s, 1H, NH-Ph); 5.14 (s, 1H, OH); 4.89 (m, 1H, NH-CH2); 4.41 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz); 3.65 (wide s, 2H, NH2); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
17.6) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[2-티에닐(이미노-메틸)아미노]페닐}메틸}-우레아 염산염: 17
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 N-[(4-아미노페닐)메틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아로 대체하였다. 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰 용액으로 조염 후, 백색 분말을 얻었으며 수득율은 45%이었다. 융점: 236-237℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.42 (wide s, 1H, NH+); 9.77 (wide s, 1H, NH+); 8.92 (wide s, 1H, NH+); 8.54 (s, 1H, NH-Ph); 8.11 (m, 2H,티오펜); 7.41 (m, 5H, Ph-NH, 티오펜); 7.19 (s, 2H, Ph); 6.70 (m, 1H, NH-CH2); 6.60 (s, 1H, OH); 4.35 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz); 1.34 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3420 cm-1; υC=O(우레아): 1644 cm-1; υC=N(아미딘): 1569 cm-1.
실시예 18: N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소 -2-프로페닐}-아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 18
18.1) 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐)-2-프로펜아미드:
1.78 g (6.4 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시신남산, 10 ml의 DMF 중에 미리 희석시킨 0.99 g (6.4 밀리몰)의 4-아미노-2-니트로페놀, 0.86 g (6.4 밀리몰)의 히드록시벤조트리아졸 및 1.32 g (6.4 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 10 ml의 THF를 함유하는 50 ml 플라스크에 도입하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 15시간 교반하고, 나타나는 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 감압 하에 용액을 농축한 후, 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트 중에 희석하고 불용성 부분을 다시 여과하였다. 여과물을 20 ml의 탄산나트륨 포화 용액에 이어 20 ml의 물 및 20 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조 후, 유기 용액을 여과하고 감압 하에 농축, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 헵탄/에틸 아세테이트: 8/2). 순수한 분획을 모으고 진공 하에 농축시켜 황색-주황색 분말 형태로 1.95 g (47%)의 예상 화합물을 생성하였다. 융점: 231-232℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 10.45 (s, 1H, NH); 8.45 (d, 1H, Ph-NO2, J = 1.7 Hz); 7.98 (dd, 1H, Ph-NO2, J = 1.7 Hz 및 J = 6.8 Hz); 7.78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10.5 Hz); 7.75 (s, 1H, OH); 7.40 (s, 2H, Ph-OH); 7.20 (d, 1H, Ph-NO2); 6.48 (d, 1H, -CH=CH-); 5.51 (s, 1H, OH); 1.50 (s, 18H, 2x tBu).
18.2) 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-아미노페닐)-2-프로펜아미드:
냉각기가 장치된 100 ml 플라스크에서, 0.9 g (2.18 밀리몰)의 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐)-2-프로펜아미드를 20 ml의 에틸 아세테이트 중에 녹이고 2.46 g(10.9 밀리몰)의 염화 주석(이수화물)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 중탄산나트륨 교반 용액(0.1 M)에 따르고 형성된 침전을 셀릿에서의 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 경사분리하고 수용액층을 20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함께 모으고 20 ml의 물에 이어 20 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후, 유기 용액을 부분 진공 하에서 농축 건조시켰다. 증발 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (1/1) 중에 현탁하고 여과하여 황색을 띤 분말을 생성하였으며 수득율은 53%이었다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
18.3) N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 18
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-아미노페닐)-2-프로펜아미드로 대체하였다. 유리 염기를 실리카 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 헵탄/에틸 아세테이트: 35/65). 순수한 분획을 모으고 감압 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 10 ml의 아세톤 중에 희석하고 전술한 바와 같이 무수 에테르 중의 HCl 몰용액으로 조염하였다. 0.35 g (62%)의 황색 분말을 얻었다. 융점: 199-200℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, δ): 11.11 (s, 1H, NH+); 10.29 (s, 1H, NH+); 10.17 (s, 1H, NH+); 9.71 (s, 1H, CONH); 8.61 (wide s, 1H, OH); 8.14 (m, 2H, 티오펜); 7.79 (s, 1H, Ph-N); 7.53 (m, 1H, Ph-N); 7.48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14.7 Hz); 7.37 (m, 4H, Ph-tBu + OH + Ph-N); 7.05 (m, 1H, 티오펜); 6.68 (d, 1H, -CH=CH-); 1.41 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3624 cm-1, 3415 cm-1; υC=O(아미드): 1656 cm-1; υC=C: 1616 cm-1; υC=N(아미딘): 1587 cm-1.
실시예 19: N-[3-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소 -2-프로페닐}-아미노]-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐}-아미노]-4-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 19
19.1) 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-2-프로펜아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 18.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 4-아미노-2-니트로페놀 대신 2-아미노-4-니트로페놀로 대체하였다. 연황색 분말을 얻었으며 수득율은 25%이었다. 융점: 256-257℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, δ): 11.79 (wide s, 1H, OH); 9.59 (s, 1H, NH); 9.21 (wide s, 1H, Ph-NO2); 7.90 (분리가 불량한 dd, 1H, Ph-NO2, J = 8.1 Hz); 7.52 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15.5 Hz); 7.47 (s, 1H, OH); 7.42 (s, 2H, Ph-OH); 7.15 (d, 1H, -CH=CH-); 7.04 (d, 1H, Ph-NO2); 1.42 (s, 18H, 2x tBu).).
19.2) 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-5-아미노페닐)-2-프로펜아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 18.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐)-2-프로펜아미드 대신 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-5-니트로페닐)-2-프로펜아미드로 대체하였다. 황색 분말을 얻었으며 수득율은 74%이었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
19.3) N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}-아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 19
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-5-아미노페닐)-2-프로펜아미드로 대체하였다. 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰용액으로 조염 후, 황색 분말을 얻었으며 수득율은 54%이었다. 융점: 256-257℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.32 (s, 1H, NH+); 10.67 (s, 1H, NH+); 9.69 (s, 1H, NH+); 9.55 (s, 1H, CONH); 8.70 (wide s, 1H, OH); 8.19 (m, 2H, 티오펜); 7.48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15.5 Hz); 7.40 (s, 2H, Ph-tBu); 7.37 (m, 2H, Ph-N); 7.34 (s, 1H, OH); 7.13 (d, 1H, -CH=CH-); 7.10 (m, 1H, Ph-N); 6.99 (m, 1H, 티오펜); 1.41 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3623 cm-1, 3410 cm-1; υC=O(아미드): 1652 cm-1; υC=C: 1616 cm-1; υC=N(아미딘): 1587 cm-1.
실시예 20: N-{4-[4-[3,4,5-트리히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 20
20.1) 5-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-벤젠-1,2,3-트리올:
사용한 실험 과정은 중간체 8.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 4-니트로펜에틸아민 대신 1-(4-니트로페닐)피페라진으로 대체하였다. 여전히 약간의 불순물을 함유하는 황색 분말을 얻었으며 수득율은 43%이었다.
NMR1H (100 MHz, DMSO, δ): 9.17 (wide s, 2H, 2x -OH); 8.55 (wide s, 1H, -OH); 7.57 (m, 4H, Ph-NO2); 6.40 (s, 2H, Ph-OH); 3.59 (분리가 불량한 m, 8H, 피페라진).
20.2) 5-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-벤젠-1,2,3-트리올:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드 대신 5-{[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-벤젠-1,2,3-트리올로 대체하였다. 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 61%이었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
NMR1H (100 MHz, DMSO, δ): 9.12 (wide s, 2H, 2x -OH); 8.55 (wide s, 1H, -OH); 6.61 (m, 4H, Ph-NH2); 6.34 (s, 2H, Ph-OH); 3.59 (m, 4H, 피페라진); 2.89 (m, 4H, 피페라진).
20.3) N-{4-[4-[3,4,5-트리히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 20
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 5-{[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-벤젠-1,2,3-트리올로 대체하였다. 무수 디에틸 에테르 중의 HCl 몰용액으로 처리 후, 갈색 분말을 얻었으며 수득율은 25%이었다. 융점: 198-205℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.38 (s, 1H, NH+); 9.75 (s, 1H, NH+); 9.00 (wide s, 1H, OH); 8.75 (s, 1H, NH+); 8.15 (m, 2H, 티오펜); 7.39 (m, 1H, 티오펜); 7.22 (m, 4H, Ph-N); 6.40 (m, 2H, Ph); 5.11 (wide s, 2H, 2 x OH); 3.65 (m, 4H, 피페라진); 3.29 (m, 4H, 피페라진).
IR: υOH: 3399 cm-1; υC=O(아미드): 1696 cm-1; υC=N(아미딘): 1588 cm-1.
실시예 21: N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}카르보닐아미노}-우레아 염산염: 21
21.1) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)-카르보닐아미노]-우레아:
0.22 g (0.73 밀리몰)의 트리포스겐을 아르곤 대기 하 20℃에서 추가적인 깔때기가 장치된 50 ml 삼구 플라스크에 녹였다. 1시간 동안 7 ml의 무수 디클로로메탄 중의 0.44 g (2 밀리몰)의 4-아미노-2,6-비스-(1,1-디메티에틸)-페놀(중간체 17.1) 및 0.38 ml (2.2 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민 용액을 이 혼합물에 적가하였다. 이 첨가가 끝난 뒤 5분 후에, 4ml의 무수 DMF 중의 0.36 g (2 밀리몰)의 4-니트로벤조일-히드라지드 및 0.38 ml (2.2 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민 용액을 한 번에 첨가하였다. 20℃에서 4시간 교반 후, 반응 매질을 감압 하에 농축 건조하였다. 증발 잔류물을 40 ml의 에틸 아세테이트 중에 희석하고 유기 용액을 20 ml의 물로 3회 및 20 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조 후, 유기 용액을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축 건조하였다. 얻어진 잔류물을 헵탄 중에 현탁하고 교반하고 여과하여 황색 분말을 생성하였으며 수득율은 86%이었다. 융점: 163-164℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 10.65 (wide s, 1H, NH 아미드); 8.72 (s, 1H, NH-Ph); 8.38 (m, 4H, Ph-NO2); 8.20 (s, 1H, CO-NH-NH); 7.36 (s, 2H, Ph-OH); 6.78 (s, 1H, OH); 1.50 (s, 18H, 2x tBu).
21.2) N-[(4-아미노페닐)카르보닐아미노]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸) -4-히드록시페닐]-우레아:
250 ml 파(Parr) 플라스크에서, 0.72 g (1.68 밀리몰)의 N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)카르보닐아미노]-우레아를 10% Pd/C의 존재 하에 30 ml의 무수 에탄올 중에 녹였다. 혼합물을 20 PSI 수소 하 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 셀릿에서 여과 후, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르(20 ml) 중에 현탁하고 교반하고 여과하여 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 75%이었다. 융점: 245-246 ℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 9.84 (wide s, 1H, NH 아미드); 8.56 (s, 1H, NH-Ph); 7.85 (m, 2H, Ph-NH2); 7.74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7.38 (s, 2H, Ph-OH); 6.78 (s, 1H, OH); 6.60 (m, 2H, Ph-NH2); 5.80 (wide s, 2H, NH2); 1.50 (s, 18H, 2x tBu).
21.3) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐 (이미노)메틸)아미노]페닐}카르보닐아미노}-우레아 염산염: 21
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 N-[(4-아미노페닐)카르보닐아미노]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아로 대체하였다. 유리 염기를 실리카 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 헵탄/에틸 아세테이트: 1/1). 순수한 분획을 모으고 감압 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 15 ml의 아세톤 중에 희석하고 전술한 바와 같이 무수 에테르 중의 HCl 몰용액으로 조염하였다. 0.40 g (58%)의 황색 분말을 얻었다. 융점: 254-255℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, δ): 11.68 (wide s, 1H, NH+); 10.32 (s, 1H, NH 아미드); 9.94 (wide s, 1H, NH+); 9.13 (wide s, 1H, NH+); 8.68 (s, 1H, NH-CO); 8.18 (m, 2H, 티오펜); 8.07 (m, 3H, CO-NH-NH + Ph-NH); 7.58 (m, 2H, Ph-NH); 7.39 (m, 1H, 티오펜); 7.22 (s, 2H, Ph-OH); 6.60 (s, 1H, OH); 1.36 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3627 cm-1; υC=O(아미드), υC=O(우레아): 1654 cm-1, 1602 cm-1; υC=N(아미딘): 1599 cm-1.
실시예 22: N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-티오우레아 염산염: 22
22.1) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)메틸]-티오우레아:
문헌[J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565]에 기술된 실험 과정에 따라 라웨슨 시약을 중간체 17.4에 작용시켜 화합물 22.1을 얻었다. 연황색 분말을 얻었으며 수득율은 80%였다. 융점: 218-220℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.85 (m, 4H, Ph-NO2); 7.70 (s, 1H, NH-Ph); 7.05 (s, 2H, Ph-OH); 6.21 (m, 1H, NH-CH2); 5.40 (s, 1H, OH); 5.00 (d, 2H, CH2, J = 6.5 Hz); 1.41 (s, 18H, 2x tBu).
22.2) N-[(4-아미노페닐)메틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-티오우레아:
사용한 실험 과정은 중간체 18.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3-[(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐)-2-프로펜아미드 대신 중간체 22.1로 대체하였다. 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 70%이었다. 융점: 167-169℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.48 (wide s, 1H, NH-Ph); 6.95 (s, 2H, Ph-OH); 6.81 (m, 4H, Ph-NH2); 5.98 (m, 1H, NH-CH2); 5.28 (s, 1H, OH); 4.69 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz); 3.62 (wide s, 2H, NH2); 1.40 (s, 18H, 2 x tBu).
22.3) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐 (이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-티오우레아 염산염: 22
사용한 실험 과정은 중간체 17.6에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, N-[(4-아미노페닐)메틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아 대신 중간체 22.2로 대체하였다. 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 15%이었다. 융점: 203-205℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.52 (wide s, 1H, NH+); 9.86 (wide s, 1H, NH+); 8.98 (wide s, 1H, NH+); 8.39 (s, 1H, NH-Ph); 8.16 (m, 2H, 티오펜); 7.46 (m, 6H, Ph-N, 티오펜, NH-CH2); 7.18 (s, 2H, Ph); 6.92 (s, 1H, OH); 4.80 (wide s, 2H, CH2); 1.35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: υOH: 3630 cm-1; υC=O(우레아): 1649 cm-1; υC=N(아미딘): 1600 cm-1.
실시예 23: N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸}-우레아 염산염: 23
23.1) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[2-(4-니트로페닐)에틸]-우레아:
사용한 실험 과정은 중간체 21.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 4-니트로벤조일-히드라지드 대신 4-니트로펜에틸아민으로 대체하였다. 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 80%이었다. 융점: 185-187℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.75 (m, 4H, Ph-NO2); 7.00 (s, 2H, Ph-OH); 6.05 (s, 1H, OH); 5.18 (s, 1H, NH); 4.68 (m, 1H, NH-CH2); 3.50 (m, 2H, NH-CH2); 2.92 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 18H, 2 x tBu).
23.2) N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N'-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-우레아:
사용한 실험 과정은 중간체 21.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-[(4-니트로페닐)-카르보닐아미노]-우레아 대신 중간체 23.1로 대체하였다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 56%이었다. 융점: 192-194℃.
NMR1H (100 MHz, DMSO d6, δ): 8.25 (wide s, 1H, Ph-NH-CO); 7.22 (s, 2H, Ph-OH); 6.79 (m, 4H, Ph-NH2); 6.65 (s, 1H, OH); 5.92 (m, 1H, NH-CH2); 4.98 (wide s, 2H, -NH2); 3.31 (m, 2H, NH-CH2); 2.65 (m, 2H, CH2); 1.48 (s, 18H, 2 x tBu).
23.3) N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸}-우레아 염산염: 23
사용한 실험 과정은 화합물 1에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 중간체 23.2로 대체하였다. 유리 염기를 실리카 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 헵탄/에틸 아세테이트: 1/1). 순수한 분획을 모으고 감압 하에 농축하였다. 증발 잔류물을 15 ml의 아세톤 중에 희석하고 전술한 바와 같이 무수 에테르 중의 HCl 몰용액으로 조염하였다. 최종적으로, 0.25 g (24%)의 담황색 분말을 얻었다. 융점: 207-210℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.48 (wide s, 1H, NH+); 9.83 (wide s, 1H, NH+); 8.95 (wide s, 1H, NH+); 8.50 (s, 1H, NH-CO); 8.18 (m, 2H, 티오펜); 7.38 (m, 5H, Ph-NH + 티오펜); 7.18 (s, 2H, Ph-OH); 6.55 (s, 1H, OH); 6.21 (m, 1H, CO-NH-CH2); 3.35 (m, 2H, NH-CH2); 2.78 (m, 2H, CH2); 1.36 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3631 cm-1; υC=O(우레아): 1654 cm-1, 1600 cm-1; υC=N(아미딘): 1560 cm-1.
실시예 24: N-(4-{4-[(3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 24
24.1) 1-{[3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]카르보닐}-4-(4-니트로페닐)피페라진:
사용한 실험 과정은 중간체 13.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, (±)-Trolox대신 (±)-3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카르복실산(문헌[CHIMIA (1991), 45 (4), 121-3]에 따라 제조)으로 대체하였다. 황색 분말을 얻었다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (m, 4H, Ph); 3.60 (s, 3H, CH3O); 3.40 (m, 4H, 피페라진); 3.00 (m, 4H, 피페라진); 2.50-1.60 (m, 16H, Trolox).
24.2) 1-{[3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]카르보닐}-4-(4-아미노페닐)피페라진:
실험 과정은 중간체 13.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올 대신 중간체 24.1로 대체하였다. 오일을 얻었으며 다음 단계에 직접 사용하였다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 6.70 (m, 4H, Ph); 3.90 (wide d, 4H, 피페라진); 3.60 (s, 3H, CH3O); 3.45 (wide s, 2H, NH2); 2.90 (m, 4H, 피페라진); 2.60-1.60 (m, 18H, Trolox).
24.3) N-(4-{4-[(3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 24
사용한 실험 과정은 화합물 13에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올 대신 중간체 24.2로 대체하였다. 담황색 분말을 얻었다. 융점: 190-195℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, δ): 11.35 (wide s, 1H, NH+); 9.70 (wide s, 1H, NH+); 8.70 (wide s, 1H, NH+); 8.15 (wide s, 2H, 티오펜); 7.35 (wide s, 1H, 티오펜); 7.17 (m, 4H, Ph); 3.90 (wide d, 4H, 피페라진); 3.50 (s, 3H, CH3O); 3.15 (m, 4H, 피페라진); 2.55-1.55 (m, 16H, Trolox).
IR: υC=O(아미드): 1642 cm-1; υC=N(아미딘): 1618 cm-1.
실시예 25: N-[4-{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1H-1,4-디아제핀-1-일}페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 25
25.1) 헥사히드로-4-(4-니트로페닐)-1H-1,4-디아제핀:
3.37 g (24.4 밀리몰)의 탄산칼륨 및 1.89 g (13.4 밀리몰)의 4-니트로플루오로벤젠을 50 ml의 DMF 중의 2.44 g (12.2 밀리몰)의 (1,1-디메틸)에틸 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산염 용액에 가하였다. 반응 매질을 100℃에서 16 시간 가열하였다. 냉각 후, 25 ml의 에틸 아세테이트 및 50 ml의 물을 첨가하였다. 유기층을 경사분리하고 수용액층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 함께 모으고 50 ml의 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 3.7 g의 밝은 황색 고체를 얻었으며 수득율은 95%이었다. 이어 고체를 100 ml의 용매 혼합물(디클로로메탄/에틸 아세테이트 1:1)에 녹이고 여기에 20 ml의 6N 염산 수용액을 0℃에서 적가하였다. 20℃에서 1시간 격렬히 교반 후, 반응 매질을 경사분리하였다. 수용액층을 4N 소다로 pH = 11로 염기화하고 50 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모으고 50 ml의 물에 이어 50 ml의 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 최종적으로 여과하고 진공 하에 농축하였다. 1.78 g의 밝은 황색 분말을 얻었으며 수득율은 66%이었다. 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8.10 (m, 2H, Ph); 6.65 (m, 2H, Ph); 3.70 (q, 4H, CH2N, J = 5.2 Hz); 3.10 (t, 2H, CH2N); 2.85 (t, 2H, CH2N); 1.95 (q, 2H, C-CH2-C); 1.65 (wide s, 1H NH).
25.2) 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐] 헥사히드로-4-(4-니트로페닐)-1H-1,4-디아제핀:
50 ml 플라스크에서, 0.71 g (4.4 밀리몰)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 8 ml의 무수 THF 중의 1.07 g (4.3 밀리몰)의 (±)-Trolox용액에 가하였다. 20℃에서 1시간 교반 후, 4 ml의 DMF 중의 0.95 g (4.3 밀리몰)의 중간체 25.1 용액을 적가하였다. 반응 매질을 20℃에서 16시간 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 30 ml의 용매 혼합물(디클로로메탄/물 1:2) 중에 취하였다. 경사분리 후, 유기층을 20 ml의 물로 2회 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축하였다. 담황색 분말을 얻었으며 총 수득율은 97%이었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 8.10 (m, 2H, Ph); 6.60 (m, 2H, Ph); 4.40 (wide s, 1H, OH); 3.50 (m, 8H, CH2N); 2.50-1.50 (m, 18H, Trolox+ CH2).
25.3) 1-(4-아미노페닐)-4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸 -2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐] 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀:
실험 과정은 중간체 13.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올 대신 중간체 25.2로 대체하였다. 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다(용출제: 에틸 아세테이트/석유 에테르 3:2). 오일을 얻었으며 수득율은 57%이었다.
25.4) N-[4-{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1H-1,4-디아제핀-1-일}페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염:
4 ml의 이소프로판올 중의 0.52 g (1.22 밀리몰)의 중간체 25.3 및 0.35 g (1.22 밀리몰)의 S-메틸-2-티오펜 티오카르복시미드 요오드화수소산염 혼합물을 50℃에서 40 시간동안 가열하였다. 이어 반응 매질을 여과하고 얻어진 고체를 4 ml의 탄산나트륨 포화수용액 및 4 ml의 에틸 아세테이트 중에 취하였다. 혼합물을 50℃에서 30분간 가열한 후 경사분리하였다. 유기층을 10 ml의 물로 2회에 이어 10 ml의 염수로 세척하였다. 유기층을 모으고 황산 나트륨으로 건조, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼으로 정제하였다(용출제: 에틸 아세테이트/석유 에테르 5:1). 0.5 g의 생성물을 얻었으며 수득율은 77%이었다. 이어 0.15 g (0.29 밀리몰)의 이 생성물을 2 ml의 아세톤 중에 녹였다. 무수 에틸 에테르 중의 0.84 ml (0.84 밀리몰)의 1N 염산 용액을 적가하였다. 전체를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 여과하였다. 침전물을 분쇄하고 3회 5 ml의 에틸 에테르 및 5 ml의 아세톤으로 연속적으로 세척하였다. 암황색 분말을 진공 하 70℃에서 48 시간동안 건조하였다. 얻어진 수득율은 80%였다. 융점: 180-185℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO, δ): 11.15 (wide s, 1H NH+); 9.60 (wide s, 1H NH+); 8.55 (wide s, 1H NH+); 8.10 (wide s, 2H, 티오펜); 7.35 (wide s, 1H, 티오펜); 7.02 (m, 4H, Ph); 4.80 (wide s, 1H, OH); 3.70 (m, 8H, CH2N); 2.50-1.40 (m, 18H, Trolox+ CH2).
IR: υOH: 3412 cm-1; υC=O(아미드): 1613 cm-1; υC=N(아미딘): 1613 cm-1.
실시예 26: (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 26
26.1) (R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올:
사용된 실험 과정은 화합물 13.1에 관해 기술한 바와 같고 단, (R)-Trolox가 (±)Trolox를 대체하였다. 밝은 황색 분말을 얻었으며 수득율은 98%이었다. 융점: 102-105℃.
26.2) (R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올:
사용된 실험 과정은 중간체 2.2에 관해 기술한 바와 같고 단, 중간체 26.1이 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드를 대체하였다. 분홍색 분말을 얻었으며 수득율은 75%이었다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. 융점: 103-105℃.
26.3) (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 26
사용된 실험 과정은 화합물 13에 관해 기술한 바와 같고 단, 중간체 26.2가 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올을 대체하였다. 생성물을 담황색 분말의 형태로 얻었으며 이는 공기 중에서 수화된다. 융점: 195-197℃.
NMR 및 IR 분석은 화합물 13과 동일하다.
[α]D 20= -43.5° (c=0.11; DMSO)
실시예 27: (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 이염산염: 27
27.1) (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올:
사용된 실험 과정은 화합물 13.1에 관해 기술한 바와 같고 단, (S)-Trolox가 (±)Trolox를 대체하였다. 황색 분말을 얻었으며 수득율은 73%이었다. 융점: 110-111℃.
27.2) (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올:
사용된 실험 과정은 중간체 2.2에 관해 기술한 바와 같고 단, 중간체 27.1이 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)메틸]-벤즈아미드를 대체하였다. 실리카겔 컬럼(헵탄/에틸 아세테이트: 2/8) 상에서 정제하고 순수한 분획을 모으고 진공 하에 증발시킨 후, 베이지색 분말을 얻었으며 수득율은 54%이었다. 융점: 109-111℃.
27.3) (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 이염산염: 27
사용된 실험 과정은 화합물 13에 관해 기술한 바와 같고 단, 중간체 27.2가 3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올을 대체하였다. 생성물을 담황색 분말의 형태로 얻었으며 이는 공기 중에서 수화된다. 융점: 210.6-211.8℃.
NMR 및 IR 분석은 화합물 13과 동일하다.
[α]D 20= +76.2° (c=0.17; DMSO)
별법으로, 화합물 27을 다음 방법으로 제조할 수 있다:
27.4) 메틸 2-티오펜 카르복시미데이트:
10.91 g (0.1 몰)의 2-티오펜 카르보니트릴, 100 ml의 무수 에틸 에테르 및 4.5 ml (0.11 몰)의 메탄올을 아르곤으로 퍼지(purge)한 250 ml 삼각플라스크에 도입하였다. 용액을 얼음 중탕을 사용하여 0℃로 냉각하고 무수 HCl 기체 스트림으로 45분간 포화시켰다. 반응매질을 0℃에서 추가로 1시간, 및 20℃에서 일야 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 에테르로 세척하고 건조하였다. 얻어진 염산염을 100 ml의 물 및 150 ml의 에틸 에테르의 혼합물에 분배하였다. 매질을 8.4 g (0.1 몰)의 무수 NaHCO3를 가하여 중화하였다. 경사분리 및 분리 후, 유기층을 2 x 30 ml의 물 및 30 ml의 염수로 연속하여 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조 후, 유기 용액을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 무색 오일을 얻었으며 수득율은 66%이었다.
NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (wide s, 1H, =N-H); 7.42 (m, 1H, 티오펜); 7.37 (m, 1H, 티오펜); 7.01 (m, 1H, 티오펜); 3.86 (s, 3H, OCH3).
IR: υC=N(카르복시미데이트): 1630 cm-1.
27.5) (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 이염산염: 27
150 ml 삼각플라스크에서, 아르곤 스트림 하에, 8.2 g (20 밀리몰)의 (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올 (중간체 13.2로서, 단 (S)-Trolox로부터 얻음)을 60 ml의 메탄올 중에 녹이고 4.2 g (30 밀리몰)의 메틸 2-티오펜 카르복시미데이트를 첨가하였다. 반응 매질을 18시간동안 환류하며 가열하였다. 메탄올을 진공 하에 증발시키고 오일성 갈색 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하였다(용출제: 디클로로메탄/에탄올 95/5). 순수한 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 생성하였으며 수득율은 68%이었다. 이 오일을 HCl (1.3N) 에탄올성 용액 22 ml 중에 취하고 180 ml의 무수 아세톤으로 희석하였다. 반응 매질을 0℃에서 1시간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 아세톤 및 에틸 에테르로 연속하여 세척하였다. 건조 후, 이염산염을 담황색 분말 형태로 얻었으며 수득율은 53%였다.
실시예 28: 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{2-[3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 염산염: 28
28.1) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(3-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 5.1에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 4-니트로펜에틸아민 대신 3-니트로펜에틸아민(문헌[J. Med. Chem. (1968), 11 (1), 21-26] 참조)으로 대체하였다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 50%이었다. 융점: 195-197℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.86 (m, 4H, Ph-NO2); 7.50 (s, 2H, Ph); 6.10 (m, 1H, NHCO); 5.54 (s, 1H, OH); 3.75 (m, 2H, CH2-NHCO); 3.08 (m, 2H, CH2-Ph-NO2); 1.42 (s, 18H, 2 x tBu).
28.2) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(3-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드:
사용한 실험 과정은 중간체 5.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드 대신 중간체 28.1로 대체하였다. 백색 분말을 얻었으며(수득율은 40%) 충분히 순수하여 다음 단계에 직접 사용하였다.
28.3) 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{2-[3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드 염산염: 28
사용한 실험 과정은 중간체 1.3에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 중간체 28.2로 대체하였다. 담황색 분말을 얻었으며 수득율은 35%이었다. 융점: 205-207℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.59 (wide s, 1H, NH+); 9.89 (s, 1H, NH+); 8.95 (s, 1H, NH+); 8.46 (s, 1H, CONH); 8.17 (m, 2H, 티오펜); 7.54 (s, 2H, Ph-OH); 7.39 (m, 6H, 티오펜, Ph-NH, OH); 3.51 (m, 2H, CH2-NHCO); 2.89 (m, 2H, CH2-Ph-NH); 1.38 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3624 cm-1; υC=O(아미드): 1631 cm-1; υC=N(아미딘): 1577 cm-1.
실시예 29: N-{4-(4-[2-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-에틸]-1-피페라지닐)페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염: 29
사용한 실험 과정은 화합물 9에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 합성의 제 1단계에서 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산 대신 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐아세트산으로 대체하였다. 황색 분말. 융점: 176-180℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.30 (wide s, 1H, NH+); 9.70 (wide s, 1H, NH+); 8.65 (s, 1H, NH+); 8.10 (wide s, 2H, 티오펜); 7.35 (wide s, 1H, 티오펜); 7.12 (m, 4H, Ph-N); 6.95 (s, 2H, Ph-OH); 6.80 (wide s, 1H, OH); 3.60 (wide s, 6H, 피페라진, CH2CO); 3.10 (m, 4H, 피페라진); 1.35 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υOH: 3620 cm-1; υC=O(에스테르): 1638 cm-1; υC=N(아미딘): 1612 cm-1.
실시예 30: 2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산 염산염: 30
30.1) 2-(4-니트로페닐)에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산염:
아르곤 대기 하에 80 ml의 THF를 함유하는 250 ml 플라스크에, 2.45 g (9.8 밀리몰)의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산, 1.8 g (10.8 밀리몰)의 4-니트로벤젠-에탄올 및 2.2 g (10.8 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드를 교반하며 연속적으로 도입하였다. 반응 매질을 20℃에서 15시간 교반하고, 나타나는 침전물을 여과하였다. 여과물을 2 x 30 ml의 NaCl 포화 용액으로 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하였다. 이어 잔류물을 디-이소프로필 에테르를 사용하여 결정화하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고 건조 후 2.4 g (62%)의 백색 결정을 얻었다. 융점: 123.5-124.5℃.
NMR1H (100 MHz, CDCl3, δ): 7.85 (m, 4H, Ph-NO2); 7.80 (s, 2H, Ph-OH); 5.70 (s, 1H, OH); 4.50 (m, 2H, O-CH2); 3.20 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
30.2) 2-(4-아미노페닐)에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산염:
사용한 실험 과정은 중간체 2.2에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[(4-니트로페닐)-메틸]-벤즈아미드 대신 중간체 30.1로 대체하였다. 백색 분말을 얻었으며 수득율은 50%이었다. 융점: 135-136℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 7.75 (s, 2H, Ph-OH); 6.70 (m, 4H, Ph-N); 4.90 (wide s, 1H, OH); 4.25 (m, 2H, O-CH2); 3.30 (wide s, 2H, NH2); 2.80 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 18H, 2 x tBu).
30.3) 2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산 염산염: 30
사용한 실험 과정은 중간체 1.3에 대해 기술한 것과 동일하고 다만, 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-아미노페닐)-벤즈아미드 대신 중간체 30.2로 대체하였다. 백색 고체를 얻었으며 수득율은 26%이었다. 융점: 145-150℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.50 (wide s, 1H, NH+); 9.80 (wide s, 1H, NH+); 8.90 (wide s, 1H, NH+); 8.20 (wide s, 2H, 티오펜); 7.85 (s, 1H, OH); 7.75 (s, 2H, Ph-OH); 7.47 (m, 5H, Ph-N, 티오펜); 4.41 (m, 2H, O-CH2); 3.08 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 18H, 2x tBu).
IR: υC=O(에스테르): 1700 cm-1; υC=N(아미딘): 1592 cm-1.
실시예 31: 2-{3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산 염산염: 31
사용한 실험 과정은 화합물 30에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 합성의 제 1단계에서 4-니트로벤젠-에탄올 대신 3-니트로벤젠-에탄올로 대체하였다. 담황색 분말. 융점: 145-148℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.50 (wide s, 1H, NH+); 9.82 (wide s, 1H, NH+); 8.99 (wide s, 1H, NH+); 8.15 (m, 2H, 티오펜); 7.81 (s, 1H, OH); 7.75 (s, 2H, Ph-OH); 7.41 (m, 5H, Ph-N, 티오펜); 4.41 (m, 2H, O-CH2); 3.08 (m, 2H, CH2); 1.38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: υOH: 3620 cm-1; υC=O(에스테르): 1707 cm-1; υC=N(아미딘): 1654 cm-1.
실시예 32: 2-{2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산 염산염: 32
사용한 실험 과정은 화합물 30에 대해 기술한 것과 동일하고, 다만, 합성의 제 1단계에서 4-니트로벤젠-에탄올 대신 2-니트로벤젠-에탄올로 대체하였다. 베이지색 분말. 융점: 139-145℃.
NMR1H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11.50 (wide s, 1H, NH+); 9.80 (wide s, 1H, NH+); 8.65 (wide s, 1H, NH+); 8.15 (m, 2H, 티오펜); 7.80 (s, 1H, OH); 7.70 (s, 2H, Ph-OH); 7.60 (m, 1H, Ph); 7.45 (m, 3H, Ph); 7.35 (s, 1H, 티오펜); 4.40 (m, 2H, O-CH2); 3.00 (m, 2H, CH2); 1.35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: υC=O(에스테르): 1728 cm-1; υC=N(아미딘): 1649 cm-1.
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
쥐의 소뇌의 뉴론성 구성 NO 합성효소에 대한 효과 연구
브렛트(Bredt)와 스나이더(Snyder) (문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685] 참조)의 개량 방법에 따라 NO 합성효소에 의한 [3H]L-아르기닌에서 [3H]L-시트룰린으로의 전환에 대한 효과를 측정함으로써 본 발명의 생성물의 억제 활성을 결정하였다. 스프라그-돌리 쥐(300 g - 챨스 리버)의 소뇌를 재빨리 제거하고 4℃에서 절단하고 1 부피의 추출 완충액(HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, 펩스타틴 A 10 mg/ml, 류펩틴 10 mg/ml) 중에서 균질화하였다. 이어 균질화물을 4℃에서 15분간 21000 g로 원심분리하였다. 100 mM의 HEPES (pH 7.4), 2 mM의 EDTA, 2.5 mM의 CaCl2, 2 mM의 디티오쓰레이톨, 2 mM의 환원 NADPH 및 10 ㎍/ml의 칼모듈린을 함유하는 100 ㎕의 배양 완충액이 분배된 유리 시험관에서 조제를 행하였다. 100nM의 [3H]L-아르기닌(특이적 활성: 56.4 Ci/밀리몰, 아머샴사) 및 40μM의 비방사능 L-아르기닌을 함유하는 25 ㎕의 용액을 첨가하였다. 50 ㎕의 균질액을 첨가하여 반응을 개시하였으며 최종 부피는 200 ㎕ (빠진 25 ㎕는 물 또는 시험 생성물임)가 되었다. 15분 후, 2 ml의 정지 완충액 (20 mM의 HEPES, pH 5.5, 2 mM의 EDTA)으로 반응을 정지시켰다. 시료를 1 ml DOWEX 수지 컬럼에 가한 후, 액체 섬광 분광기로 방사능을 정량하였다. 상기한 실시예 6,7,13 및 14의 화합물들은 3.5 μM 미만의 IC50을 나타내었다.
쥐의 대뇌 피질의 지질 과산화에 대한 효과 연구
말론디알데히드(MDA)의 농도에 의해 결정되는 지질 과산화 정도에 대한 효과를 측정함으로써 본 발명의 생성물의 억제 활성을 결정하였다. 불포화 지방산의 과산화에 의해 생성된 MDA는 지질 과산화에 대한 양호한 지표가 된다(에이치 에스터바우어(H Esterbauer) 및 케이에이치 치즈먼(KH Cheeseman)의 문헌[Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421] 참조). 200 내지 250 g의 수컷 스프라그 돌리 쥐(챨스 리버)를 참수하여 희생시켰다. 대뇌 피질을 제거한 후 토마스 포터(Thomas potter)를 사용하여 20 mM Tris-HCl 완충액, pH = 7.4 중에서 균질화하였다. 균질액을 4℃에서 10분간 50000 g로 2회 원심분리하였다. 펠릿을 -80℃에서 유지시켰다. 실험 당일, 펠릿을 1 g/15 ml 농도의 현탁액 중에 대치하고 4℃에서 10분간 515 g로 원심분리하였다. 상청액을 즉시 사용하여 지질 과산화도를 측정하였다. 쥐의 대뇌 피질 균질액(500 ㎕)을 시험할 화합물 또는 용매 (10 ㎕)의 존재 하에 37℃에서 15분간 배양하였다. 50 ㎕의 1 mM의 FeCl2, 1 mM의 EDTA 및 4 mM의 아스코르브산을 첨가하여 지질 과산화 반응을 개시하였다. 37℃에서 30분간 배양 후, 50 ㎕의 히드록실화 디-tert-부틸톨루엔 (BHT, 0.2 %) 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 발색 시약 (R), N-메틸-2-페닐인돌 (650 ㎕)을 200 ㎕의 균질액과 45℃에서 1시간동안 반응시킴으로써 비색 정량 시험을 사용하여 MDA를 정량하였다. MDA 1 분자와 시약 R의 2 분자의 축합에 의해 최대 흡수 파장이 586 nm인 안정한 발색단이 생성된다(칼드웰(Caldwell) 등의 문헌[European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206] 참조). 상기한 실시예 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 26 및 27의 화합물들은 모두 30 μM 미만의 IC50을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 일반 화학식 (I)에 해당하는 것을 특징으로 하는 생성물 또는 그 염.
    〈화학식 (I)〉
    상기 식에서,
    A는 하기 라디칼 중 하나를 나타내며,
    이 때,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
    R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4라디칼을 나타내고,
    R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고;
    이 때,
    R3는상기표시된 의미를 가지며;
    이 때,
    R5는 수소 원자, OH기 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
    B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6 원자 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며, 이 때 아릴 라디칼은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것을 나타내고;
    X는 -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- 또는 단일 결합을 나타내고;
    Y는 -Z2-Q, 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸-피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- 또는 -S-Z2-Q- 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이 때 Q는 단일 결합, O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3를 나타내고;
    Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 Z1, Z2및 Z3는 -(CH2)m-을 나타내고 이 때 m은 0과 6 사이의 정수이며;
    R6는 수소 원자 또는 OH기를 나타낸다.
    단, 본 발명에서 다음 화학식의 화합물은 제외한다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 생성물 또는 그 염 중 하나로서 특히 그 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염.
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-벤즈아미드;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
    - 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
    - 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - 3,4,5-트리히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드;
    - N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-[4-[4-[{3-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐}-1-피페라지닐]페닐]]-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{3-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
    - N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-우레아;
    - N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-[3-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-4-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[3,4,5-트리히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}카르보닐아미노}-우레아;
    - N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-티오우레아;
    - N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸}-우레아;
    - N-(4-{4-[(3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-[4-{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1H-1,4-디아제핀-1-일}페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{2-[3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - N-{4-(4-[2-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-에틸]-1-피페라지닐)페닐}-2-티오펜-카르복시미드아미드;
    - 2-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산염;
    - 2-{3-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산염;
    - 2-{2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}에틸-3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤조산염.
  3. 제 1항에 있어서,
    - X는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고 Y는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- 또는 -NR3-O-Z2- 라디칼을 나타내거나;
    또는
    - X는 -Z1-CO- 또는 -CH=CH-CO-를 나타내고 Y는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q- 라디칼 또는 -NR3-CO-Q'-라디칼을 나타내고 이 때 Q'=R3-N-Z3이거나;
    또는
    - X는 -Z1-NR3-CO-를 나타내고 Y는 -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q"-를 나타내고 이 때 Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3-이거나, 또는 Y는 -NR3-SO2-NR3-Z2- 또는 -O-Z2-Q-를 나타내거나;
    또는
    - X는 -Z1-NH-CO-를 나타내고 Y는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- 또는 -NR3-O-Z2-라디칼을 나타내거나;
    또는
    - X는 -Z1-NR3-SO2-를 나타내고 Y는 -Z2-Q"-를 나타내고 이 때 Q" = O-Z3-, R3-N-Z3- 또는 S-Z3-이거나, 또는 Y는 -NR3-Z2-Q-를 나타내거나;
    또는
    - X는 -Z1-를 나타내고 Y는 -O-CO-Z2-Q-를 나타내거나;
    또는
    - X는 -Z1-NR3-CS-를 나타내고 Y는 -NH-Z2-Q-, 또는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸-피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- 또는 -NR3-O-Z2- 라디칼을 나타내거나;
    또는
    - X는 결합을 나타내고 Y는 -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH를 나타내는 것을 특징으로 하는 생성물.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    - A는
    또는
    를 나타내고;
    - X는 -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고;
    - Y는 -NH-Z2-Q- 또는 피페라진 라디칼을 나타내고 이 때 Q는 단일 결합 또는 O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3라디칼을 나타내고 Z2및 Z3는 독립적으로 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고 R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 생성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 생성물, 또는 그 염, 특히 그 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염.
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - 3,4,5-트리히드록시-N-{4-[2-[(2-티에닐(이미노)메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]-페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}-2H-1-벤조피란-2-카르복스아미드;
    - N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-{3-[[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐]메틸}-벤즈아미드;
    - N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}메틸}-우레아;
    - N-[5-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-2-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-[3-[{3-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐}아미노]-4-히드록시페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-{4-[4-[3,4,5-트리히드록시벤조일]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - N-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N'-{{4-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]페닐}카르보닐아미노}-우레아;
    - (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)-카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 생성물, 또는 그 염, 특히 그 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염.
    - 4-아세톡시-3,5-디메톡시-N-{4-[2-[2-티에닐-(이미노메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드;
    - 3,5-디메톡시-4-히드록시-N-{4-[2-[2-티에닐-(이미노메틸)-아미노]페닐]에틸}-벤즈아미드.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, N-{4-[4-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드인 것을 특징으로 하는 생성물, 또는 그 염, 특히 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 생성물, 또는 그 염, 특히 염산염, 이염산염, 푸마르산염 또는 헤미-푸마르산염.
    - N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - (R)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드;
    - (S)-N-{4-[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복시미드아미드.
  9. 신규 공업 생성물로서, 하기 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 생성물, 또는 그 염.
    - 1-{[3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]카르보닐}-4-(4-니트로페닐)피페라진;
    - 1-{[3,4-디히드로-6-메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]카르보닐}-4-(4-아미노페닐)피페라진;
    - 헥사히드로-4-(4-니트로페닐)-1H-1,4-디아제핀;
    - 1-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]헥사히드로-4-(4-니트로페닐)-1H-1,4-디아제핀;
    - 1-(4-아미노페닐)-4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀;
    - N-[4-{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카르보닐]-1H-1,4-디아제핀-1-일}페닐]-2-티오펜카르복시미드아미드 염산염;
    - (R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
    - (R)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
    - (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
    - (S)-3,4-디히드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-{4-[(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}-2H-1-벤조피란-6-올;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(3-니트로페닐)에틸]-벤즈아미드;
    - 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-[2-(3-아미노페닐)에틸]-벤즈아미드;
    - 2-(4-니트로페닐)에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산염;
    - 2-(4-아미노페닐)에틸 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산염.
  10. 신규 공업 생성물로서, 일반 화학식 (II)A에 해당하는 것을 특징으로 하는 생성물, 또는 그 염.
    〈화학식 (II)A〉
    상기 식에서,
    W는 아미노 또는 니트로 라디칼을 나타내고;
    A는 하기 라디칼 중 하나를 나타내며,
    이 때
    R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
    R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4라디칼을 나타내고,
    R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고;
    이 때,
    R3는 상기 표시된 의미를 가지며;
    이 때,
    R5는 수소 원자, OH기 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
    X는 -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- 또는 단일 결합을 나타내고;
    Y는 -Z2-Q, 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- 또는 -S-Z2-Q- 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이 때 Q는 단일 결합, O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3를 나타내며;
    Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 Z1, Z2및 Z3는 -(CH2)m-을 나타내고 이 때 m은 0과 6 사이의 정수이다.
    단, 본 발명에서 3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-N-(4-니트로페닐)-벤즈아미드 및
    및
    에 해당하는 화합물은 제외한다.
  11. 일반식 (III)의 화합물과 미네랄 산 G, 바람직하게는 HCl, HBr 또는 HI로 임의로 조염된 일반식 (IV)의 화합물이 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 t-부탄올과 같은 저급 알코올, 바람직하게는 이소프로필 알코올 중에서 반응하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 생성물을 제조하는 방법.
    〈화학식 (III)〉
    〈화학식 (IV)〉
    상기 식에서,
    A는 하기 라디칼 중 하나를 나타내며,
    이 때,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타내고,
    R3는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -COR4라디칼을 나타내고,
    R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내며;
    이 때,
    R3는 상기 표시된 의미를 가지며;
    이 때,
    R5는 수소 원자, OH기 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
    B는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, O, S, N으로부터 선택된 이종원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6 원자 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸로서, 그 탄소가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 것을 나타내고;
    L은 이탈기, 특히 티오알킬, 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 할로겐화물, 아릴 알코올 또는 토실 라디칼을 나타내고;
    X는 -Z1-, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- 또는 단일 결합을 나타내고;
    Y는 -Z2-Q, 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸-피페라진, 4-아미노피페리딘, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- 또는 -S-Z2-Q- 를 나타내고, 이 때 Q는 단일 결합, O-Z3, R3-N-Z3또는 S-Z3를 나타내고;
    Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고;
    R6는 수소 원자 또는 OH기를 나타낸다.
  12. 의약으로서 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 생성물, 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염.
  13. 유효 성분으로서 제 12항에 따른 생성물을 하나 이상 함유하는 제약 조성물.
  14. 뉴론성 NO 합성효소를 억제할 목적의 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 생성물 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 유도 가능한 NO 합성효소를 억제할 목적의 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 생성물 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 지질 과산화 반응을 억제할 목적의 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 생성물 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. NO 합성효소 억제 활성 및 지질 과산화 억제 활성 양자를 가지는 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 생성물 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
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