CS260644B1 - Způsob přípravy 2-(4-chlorbutyrylamino)acetamidu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká přípravy 2-(4-chlorbutyrylaminojacetamidu působením amoniaku na 2-(4-chlorbutyrylamino)octan alkylnatý, získaný acylací glycinalkylesterhydrochloridu 4-chlorbutyrylchloridem za přítomnosti báze. ;2-(4-chlorbutyrylamino)acetamid je prekurzorem pro syntézu 2-O’Xo-l-pyrrolidinacetamidu, léčiva s nootropním účinkem.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-(4-chlorbutyrylaminojacetamidu vzorce I Cl(CH2j3CONHCH2CONH2 (I)

Látka vzorce I je klíčovým meziproduktem pro· tyntézu 2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu (III), který vykazuje nootropní účinek (Giurgea C., Current Dev.. Psychopharmacol 1976,3,221, CA 86,R 83 356], Látku III lze připravit cyklizací 2-(chlorbutyrylamino)acetamidu vzorce I v alkalickém prostředí (Slob. Djokica spal., Craotica Chem. Acta 57(2), 271, 1984). Příprava amidu vzorce I je popsána dvěma způsoby. První z nich vychází z glycinu, který po chránění karboxylové skupiny trimethylchlorsilanem za přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu reaguje s 4-chlorbutyrylchloridem za tvorby kyseliny 2-(4-chlorbutyrylamino)octové. Ta se působením fosforpentachlcridu převede na příslušný acylchlorid, který reaguje s plynným amoniakem za vzniku žádaného amidu vzorce I ve výtěžku 63 až 74 % t. Po krystalizaci z ethylacetátu taje při 128 až 130 °C.

Druhý postup spočívající v reakci 4-chlO'rbutylchloridu s glycinamidem v prostředí

Báze

C1(CH2)3COC1 + NH2CH2.COOR.HCl ---44

Ν,Ν-dimethylacetamidu a dioxanu poskytuje výtěžek amidu vzorce I do 78 % s t. t. 123 až 125 °C. Teprve po krystalizaci z ethylacetátu nebo acetonu a n-hexanu taje při 128 až 130 °C.

Oba tyto postupy jsou chráněny řadou patentů jugoslávské firmy PLIVA jednak Ger, 2,701450 (1977), CA 87, 135051, jednak patentu Belg. 850 184 (1977), CA 88,23 392.

Syntéza 2-(4-chlorbutyrylamlno)acetamldu vzorce I podle vynálezu spočívá v přípravě dosud nepopsaných 2-(4-chlorbutyrylamino )octanů alkylnatých, kde alkyl je Ci až C3, acylací snadno přístupných glycinalkylesterhydrochloridů, (Harries C., Weiss M., Ann. 327, 365, 1903), v roztoku báze, s výhodou vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, roztokem 4-chlorbutyrylchloridu v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo toluenu, za intenzivního míchání při teplotě v reakční směsi od —5° do +50°, s výhodou při +10°, a amldaci takto vzniklého 2-(4-chlorbutyrylamlmo)octanu alkylnatého amoniakem v protickém a/nebo aprotickém rozpouštědle při teplotě —10° až +80°, s výhodou při 20 °“C.

Postup syntézy znázorňuje následující schéma:

Cl (CH2)3CONHCH2COOR II

NH3

-------> CI (CH2) 3CONHCH2CONH2

II, R = alkyl Cl—C3

Touto syntézou se dosahuje výtěžku 80 až 85 % t. látky I o čistotě 99,28 až 99,91 % t. t. 129 až 132 °C.

V následujících příkladech provedení je uvedeno několik možností postupu přípravy amidu I, aniž by tím ovšem byly vyčerpány všechny možnosti aplikace vynálezu.

Příklad 1

Ethyl 2- (4-chlorbutyrylamino)acetát

Za míchání a chlazení se do· roztoku 30,0 gramu hydrogenuhličitanu sodného v 60 ml vody po částech vnese 20,0 g (144 mmoly) glycinethylesterhydrochloridu. Do tohoto roztoku se za ostrého míchání během 1 h přikape roztok 20,7 g (146,8 mmolu) 4-chlcrbutyrylchloridu ve 120 ml benzenu při 10 °C. Potom se reakční směs míchá tak, aby během 1 h její teplota dosáhla 20^p. Při této teplotě se míchá ještě 2 h. Organická vrstva se oddělí, promyje 20 ml 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 mililitrů 0,2 M vodného roztoku kyseliny vinné, 2 X 20 ml vody a vysuší nad 10,0 g bezvodého síranu sodného. Po zahuštění v rotační vakuové odparce (30°/3,3 kPa) rezultuje 29,7 g (99,3% th.) světle žluté kapaliny. Při tenkovrstvé chromatografií na Silufolu UV 254 v soustavě dichlormethan, aceton, methanol (10:10:2 obj.) při indikaci jódovými parami se produkt jeví jako jednotná látka o rf 0,62. Při frakční destilaci ve vakuu se jímá frakce t. v. 131° při 40 Pa ve výtěžku 24,1 g (80,6 % th.). Produkt je čirá bezbarvá kapalina, jemné aromatické vůně. Krystalický produkt taje 35,5 až 38,5 °C.

Elementární analýza pro C8H14CINO3 (207,66)

Vypočteno:

C 46,27 %,

H 6,79%,

N 6,74 %,

Cl 17,08

Nalezeno:

C 46,67 %,

H 6,79 %,

N 6,57%,

Cl 16,99 %

IC spektra (cm^-1)

R—COOR‘ —NH—CO— —NH—

030, 1 200, 1 743 1 540, 1 655 3 305

Příklad 2

Ethyl 2- (4-chlorbutyrylamino) acetát

Za míchání a chlazení se do roztoku 36,35 gramu (300 mmolů) Ν,Ν-dimethylanilinu ve 100 ml benzenu vnese 20,0 g (144 mmoly) glycinenthylesterhydrochlc-ridu. Po 1 h míchání při 20 °C se do této směsi během 1 h přikape roztok 20,7 g (146,8 mmolu) 4-chlorbutyrylchloridu ve 100 ml benzenu při 10 °C. Potom se reakční směs míchá 10 h při 15 ^aC až 25 °^!C. Reakční směs se promyje 3 X 30 milimetrů vody, 3 X 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, 2 X 30 ml vody a 3 X 30 ml 10 % vodného- roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad 10 gramů bezvodého síranu sodného. Potom se t-ato organická vrstva buď zahustí ve vakuu (5070,3 kPa) do odparku 23,5 g (78,6 % th.j, anebo se přímo použije k následné amidaci podle příkladu 4.

P ř í k 1 -a d 3

2- (4-chlorbutyrylamino-)acetamid (I)

Do- roztoku 27,4 g (132 mmoly) 2-(4-chlorbutyrylamino) octanu ethylnatého (II) ve 270 ml methanolu se za- míchání a chlazení při teplotě 20 °C uvádí plynný amoni-ak po dobu 4 h. Po odstavení chladicí lázně se reakční směs míchá ještě 2 h při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí ve vakuu (4073,3 kPa). Získá se pevný produkt v kvantitativním výtěžku t-a-jící 120° až 128 °C. Rozpuštěním surového produktu v 500 ml -acetonu za ho-rka, filtrací s 1 g aktivního uhlí a přilitím 100 ml n-hex-anu do čirého filtrátu po ochlazení na teplotu místnosti vykrysta-luje 14,84 g (64% th.j ami-du I s t. t. 129 až 132 C. Matečné louhy se při 30 °C sfiltrují s 1 g aktivního uhlí přes 2 centimetry vysokou vrstvu c-xidu hlinitého (Brockmann ΓΙ—III), zahustí ve v-akuu 3,3 kP-a z vodní lázně do teploty 40° na objem 150 ml a zředí 50 ml n-hexanu. Dvanáctihodinovou kryst-a-Iizací pří +4 °C se získá ještě 4,65 g produktu t. t. 129° až 131 °C. Celkoivý výtěžek amidu I činí 19,49 g (84 % th.) s -t. t. 129 -až 132 °C. Krystalizaci z ethylacetátu (1:60) se získá -analyticky čistý vzorek t. t. 132,5 °C.

Elementární analýza pro C6H11CIN2O2 (178,62)

Vypočteno:

C 40,34 %,

H 6,21 %,

N 15,68 %,

Gl 19,85 %

Nalezeno:

C 40,16 %, .

H 6,02 %,

N 15,84%,

Cl 19,71 %

IC spektra (cm¹)

1 320, 1 548	R—NH—(COR‘
1 526, 1 644	—CONH2
1 660	—CONH—
3 190, 3 3-80	—NH2
3 328	—NH—
Příklad 4
2- (4-chlorbutyrylamino jacetamid (1}
Do roztoku 20,0 g	(143 m-moly) glycine

thylesterhydroohloridu v 60 ml vody a 19,8 gramu (180 mimolů) uhličitanu sodného se při 10° až 15 °C za ostrého- míchání během 1 h přikape roztok 20,7 g (147 mmolů) 4-chlorbutyrylchloridu ve 100 ml toluenu. Tato reakční směs se míchá při teplotě 15 -až 17 °C 1 h a ještě 3 h při teplotě 20 až 24 °C. Organická vrstva se postupně promyje 20 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, 20 ml 0,2 M vodného- roztoku kyseliny vinné, 2 X 20 ml v-ody. Potom se zředí 200- ml methanolu a za míchání a chlazení se uvádí plynný amoniak 4 h při teplotě 20 až 23 °C. -Amoniakální rozto-k se ponechá stát při teplotě laboratoře přes noc. Při 30 °C se zfiltruje se 2 g aktivního uhlí přes 5 cm vysoký sloupec oxidu hlinitého (Brockmann II—-III). Po- zahuštění čirého filtrátu na -objem 100 ml za sníženého tl-aku (3,3 kPa) z vodní lázně db teploty 30 °C po 0chl-azení na 20 ^CC vykrystaluje produkt ve výtěžku 20,7 g (81 %) tající při 126 až 131 stupňů Celsia. Krystalizaci z ethylacetátu (1 : 60) se získá analytický čistý produkt t. t. 132,5 °C.

Claims (6)

1. předmEt

   1. Způsob přípravy 2-(4-chlorbutyrylaminojacetamidu vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-chlorbutyrylchlorid a glycinalkylesterhydrochloridem, kde alkyl je Ci až C3, za přítomnosti báze a na vzniklý 2-(4-chlorbutyrylamino]octan alkyinatý se působí amoniakem.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se roztok glycinethylesterhydrochloridu za přítomnosti silné organické báze, jako Ν,Ν-dimethylanilinu, .acyluje roztokem 4-chlorbutyrylchloridu v aprotickém rozpouštědle, jako benzenu nebo toluenu.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se roztok glycinethylesterhydrochloridu za přítomnosti anorganické báze, jako·

   VYNÁLEZU hydrogenuhličitanu sodného, acyluje roztokem 4-chlorbutyrylchloridu v protickém rozpouštědle, jako vodě.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se působí amoniakem na roztok 2- (4-chlorbutyrylamino) octanu ethylnatého v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se působí amoniakem na roztok 2- (4-chlorbutyrylamino) octanu ethylnatého v aprotickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, benzenu, toluenu.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí bez izolace meziproduktu.