Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodwuazepiny, a do kladniej, nowych racemicznych pochodnych 4-N- -acyflo-l,3,4,'5<:zterowodoro-2H - 1,4 - benzodwuazepi- noou-2 o wzorze 1, w którym Ri oznacza atoim wodoru, atom chlorowca, grupe trójfflluoroimetylo- wa, aminowa lub nitrowa, Rg oznacza atiom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy, R3 oznacza rodnik acylo- wy pochodnej kwasu weglowego lub ewentualnie podstawionego alifatycznego, cykioalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a Re oznacza rodnik fenylowy lub cMorowcofenylowy, z tym ograniczeniem, ze jezeli R2 jest nizszym rod¬ nikiem alkilowym, a R± atomem wodoru lub chlo¬ rowca, to Rs nie moze byc grupa karbaraiylowa podstawiona niziszym rodnikiem alkilowym, niz¬ szym rodnikiem alkenylowyim, rodnikiem cyklohe- ksylowym, fenylowym lub benzynowym, a jezeli R2 jest nizszym rodnikiem alkilowym, a Rx atomem chlorowca lufo grupa trójifluoroimetylowa, to R8 nie moze byc nizsza grupa alkanoiflowa.Slposoibem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez optycznie czynne pochodne 4-N^acylo-l,3,4,5- ^ziterowodoroH-2H-(l,4^benzodiazeiinonu-2 o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe torójfluorometylofwa, aminowa lub ni¬ trowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy, Ra oznacza rodnik acylowy pochodnej kwasu weglowego lub ewentualnie podstawionego alifa¬ tycznego, cyklojalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a R« oznacza rodnik feny¬ lowy lub chloroweofenylowy.Wszystkie powyzsze zwiazki sa zwiazkami no¬ wymi^ wykazujacymi czynnosc uspokajajaco-usmie- rzajaca.Dzieki znakomitym wlasciwosciom uspokajajaco- -usmierzajacym, niektóre ze znanych pochodnych 1,4-foenzodiazepiny znailazly szerokie zastosowanie praktyczne.Na podstawie badan znanych zwiazków "mozna wyciagnac wnioski dotyczace zaleznosci miedzy ich chemiczna budowa a wlasciwosciami farmakolo¬ gicznymi. Miedzy innymi stwierdzono, ze niezbed¬ nym warunkiem wysokiej aktywnosci jest obecnosc podwójnego wiazania w pozycji 4,5. Nie posiada¬ jace tego podwójnego wiazania pochodne czterowo- dorowe we wszystkich badaniach farmakologicz¬ nych wykazuja znacznie mniejsza aktywnosc niz odjpowiednie zwiazki nienasycone. Dalszy spadek aktywnosci wywoluje wprowadzenie podstawnika w polozenlie 4-N- (L. H. Sternibach i inni: Drugs Affecting the Central Neryous System, wydawca A. Burger, 1968, tom 2, strona 23ff). Powyzsze fak¬ ty wyjasniaja, dlaczego liczba dotychczas zsyntety- zowanych pochodnych czterowodorobenzodwuaizepi- ny jest znacznie mniejsza od liczby zwiazków dwuwodorowych.Dotychczas "Opracowano nastepujace sposoby otrzymywania podstawionych w polozeniu 4 po¬ chodnych czterowodaro-l,4-(benjzodwuazepiny: o- 98943s 98943 4 trzy-mywanie l^monopodstawionych i l,4-dwu|pod- stawionych pochodnych czterowodoro-l,4Hbenzo- dwuazepiny na drodze bezposredniego alkilowania l,4^zterowodorolbenjzodwuazepiny (J. Med. Chem. 7, 386, lGMifranicuskiopLs patentowy nr 1339 7'62); otrzymywanie 4-N-podstawionych (pochodnych czterowodoro-l,4Hbenzodiwiiazepinonu-2 na drodze rozszerzenia pierscienia odpowiednich pochodnych izochinoliny (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 50)li 474, otrzymywanie pochodnych czterowo- doro-fl,4-foenzodwuazepinonu-2 z podstawiona gru¬ pa karfoamyiowa w polozeniu 4 wedlug japonskie¬ go opisu patentowego nr 25190, z 19418 r.Stwierdzono, 'ze w przeciwienstwie do danych li¬ teraturowych, podstawione w polozeniu 4 pochodne czterowodoro-il,44enzodwuazepiny o wzorze 1, w którym Rl9 R2, Ra i Re maja wyzej podane znacze¬ nie, wykazuja silne dzialanie farmakologiczne.W powyzszych zwiazkach Rt moze byc atomem tar- kiego chlorowca jak (fluor, brom lub jod, a ko¬ rzystnie chlor.Rodmikiem alkilowym R2 inoze byc rodnik alki¬ lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, ko¬ rzystnie rodnik alkilowy o .1—6 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, nipropyilowy, izopro¬ pylowy, nHbultylowy izohutylowy, IllrzJbutylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy itp. Korzystnym rodnikiem alkilowym R2 jest rodnik metylowy.Rs moze byc rodnikiem acylowym kwasu weglo¬ wego i róznych jego pochodnych, takich jak fos- gen, estry kwasów cMorowicomrówkowych, ureta- ny, ureidy, semikartoaizydy itp. Sposród takich rod¬ ników nalezy wymienic grupy chlorowcokarbony- Jowe (korzystna jest chlorokaribonylowa), tienokar- bonyilowe pochodne ewentualnie podstawionych weglowodorów alifatycznych, cykloalifatycznych lub aromatycznych, grupy aminokarbonylowe, gru¬ py ammokatribonytlowe podstawione jednym z wy¬ zej wymienionych rodników weglowodorowych, grupy hydrazynokarfoonyiowe oraz grupy hydrazy- nokanbonylowe podstawione jednym z wyzej wy¬ mienionych rodników wejglowodorowych lub acylo- wych. W grupie aminokarbonylowej podstawionej rodnikiem weglowodorowym podstawnik weglowo- doroiwy moze z sasiadujacym atomem azotu two¬ rzyc pierscien, który moze obejmowac ewentualnie równiez dalszy jeden lub wieksza liczbe hetero¬ atomów,, moze miec jeden lub wieksza liczbe pod¬ stawników lub byc skondensowany z innym pier¬ scieniem. Korzystnymi pierscieniami utworzonymi przez rodnika wejglowodorowe sa 5—7 czlonowe po¬ jedyncze pierscienie, obejmujace jako dalsze hete¬ roatomy jeden lub wieksza liczbe atomów azotu, tlenu i/lub siarki.Sposród ewentualnych podstawników pierscienia mozna wymienic alifatyczne lub aromatyczne rod¬ niki wejglowodorowe, grupy karbonylowe itp.Szczególnie korzystnymi podstawnikami sa rodniki alkilowe, rodnik fenylowy i grupa karbonyiowa.Liiczlha podstawników pierscienia moze wynosic 0—3. Jak wyzej wspomniano, pierscienie utworzo¬ ne przez rodniki weglowodorowe moga byc skon¬ densowane z dalszym pierscieniem, korzystnie z pierscieniem benzenowym. Sposród korzystnych pierscieniowych podstawników przylaczonych do grupy karfoonylowej w polozeniu 4 pochodnej ben- zodwuazepiny nalezy wymliiendc igrupy pirolidyino, piperydyno, piperazyno, 4-metyloipi|perazyno, mor¬ fino, 4-j(ilnmetylo^24ceto-l5HfienyloczterowodoroHl4- benzodwuaizepinyl itp. R8 moze byc równiez rodni¬ kiem acylowym alifatycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego kwasu karfooksylowego.Sposród rodników acylowych alifatycznych kwa¬ sów karfooksylowych nalezy wymienic rodniki acy- lowe nasyconych kwasów jednokarboksylowych, takich jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, izomeryczne kwasy walerianowe itp. oraz rodniki acylowe nienasyconych kwaisów jednokarfooksyio- wych takich j;ak kwas akrylowy, krotonowy, winy- looctowy, metakrylowy itp. Lancuch rodnika we¬ glowodorowego tych rodników^ acyilowych moze skladac sie z 1—6 atomów wegla i byc podstawio¬ ny jednym lub wieksza liczba podstawników, ta¬ kich jak atom chlorowca (fluor, chlor, brom, lub jod), na jednym lub wiekszej liczbie atomów wegla. Przykladami tak podstawionych rodników acylowych sa: chloroacetylowy, 1,2-dwiubromopro- pionylowy, trójtfluoroacetylowy, 3-chlorobutyryiowy itp. Sposród dalszych podstawników lancucha we- glowodorowego rodników acylowych nalezy wy¬ mienic grupe karbonyiowa, aminowa i rodniki arylowe, takie jak fenylowy, dwuifenylowy, natfty- lowy itp.Fragmentem weglowodorowym rodników acylo- wych cykloaliifatycznych kwasów karboksylowych moze byc nasycony lul? nienasycony jedno- lub wielopierscieniowy rodnik weglowodorowy o 5—120 atomach wejgla, ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba rodników alkilowych, grup wo- dorotlenowych, grup kanbonylowych, atomów chlo¬ rowca itp. Sposród nich nalezy wymienic rodniki cyklopentanu, cykloheksanu, czterowodoronafitale- nu, mentanu, mentenu i dwupierscieniowych ter¬ penów, takich jak cemflan, pinian, pinen itp. 40 Rodnikami acylowymi aromatycznymi kwasów kacnboksylowych moga byc rodniki acylowe kwasu benzoesowego, dwufenylokarfooksylowelgo lufo naif- toesowego, ewentualnie podlstlawionych jednym lub wieksza liczfoa takich podstawników jak atomy 45 chlorowca, rodniki alkilowe, rodniki alkenylowe, (grupy alkoksyliowe, nitrowe, aminowe, wodorotle¬ nowe, trójfluorometylowe, cyjanowe, sulfonowe, girupy tio lub grupy kanbonylowe.Alifatyczne wejglowodorowe fragmenty rodników 50 acylowych R8 moga byc nasycone lub nienasycone.Do szczególnie korzystnych naleza rodniki alkilo¬ we, alkenylowe lub alkinilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, obejmujacymi 1—6 atomów wegla oraz cykloaliifatyczne rodniki weglowodoro- 55 we, np. wymienione przy okreslaniu rodników acylowych cykloalifatycznych kwasów karboksylo¬ wych. Korzystnymi aromatycznymi rodnikami we¬ glowodorowymi sa jedno- lufo wielopierscieniowe rodniki o 6-H14 atomach wegla, takie jak fenyio- 60 wy, dwufenylowy lufo naifitylowy, ewentualnie pod¬ stawione jednym lub wieksza liczba takich samych lub róznych podstawnków, takich jak atom chlo¬ rowca, rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy, grupa alkotosyiowa, nitrowa, anionowa, wodorotlenowa, 65 trójfluorometyHowa, cyjanowa, sulfonowa, grupa5 98943 6 tio, grupa karfoonylowa itp. Jak wyzej wspomniano, rodnik tfenylowy \R$ (moze foyc ewentualnie pod- sitiaiwiony atomem chlorowca. Podstawnikiem chlo¬ rowcowym moze byc atom fluory, chloru, bromu lufo jodu, a korzystnym miejscem podstawienia rodnika fenylowegó jest polozenie orto.Rodnikami alkilowymi moga byc przykladowo metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- ibutylowy, izobutylowy amylowy, izoamylowy lub izomeryczne rodniki hekisyOowe. Sposród grup al- koksylowych najkorzystniejsze sa grupy alkoksy- lowe o prostym lufo rozgalezionym lancuchu we¬ glowodorowym obejmujacym 1—^6 atomów we&la, takie jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo- wa, izopiropoksylowa, n4utoksylowa, izobutoksylo- wia, IHrz. butoksylowa,' amylLokisylowa, izoamylo- ksylowa lufo izomeryczne grupy hekisyfloksydowe.Sposród rodników alkenylowych nalezy wymienic allilowy, sposród grup aryloksylowych fenoksylo- wa, dwufenokisylowa i naiftoksylowa, a sposród grup aralkofcsylowych benzyloksylowa, fenetoksy- lowa, fenylopropotosylowa, fenylobutoksylowa, naf- tylometoksylowa, naityloetokisylowa, naiftylopropo- ksylowa i nafflylofoutoksylowa. Grupy te moga byc ewentualnie podstawione jednym lufo wieksza licz¬ ba podstawników, takich jak atom chlorowca, rod¬ nik ajjkllowy, grupa alkoksylowa trójfluoroimetylo- wa, wodorotlenowa, nitrowa itp.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzo¬ rze 1 sa te, w których \R± oznacza atom chlorowca lulb grupe nitrowa, «2 'Oznacza altom wodoru lub rodnik alkilowy, a R8 oznacza grupe alkoksykar- bonylowa o 1-^6 atomach wegla, taka jak etoksy- kairlhonylowa lufo butoksykarfoonylowa, grupa aral- koksykatrfoonylowa, ewentualnie z jednym lufo wieksza liczba podstawników, korzystnie grupa chlorowicofenyloalkoksykaxlbonyilowa o ii—6 weglom wym fragmencie alkilowym, taka jak ^-chloriofoen- zoksykarihonylowa, tlenokarfoonylowa pochodna nienasyconego cykloaliifatycznego weglowodoru o 5—(liO atomach wegla, korzystnie tlenokaribonylo- wa pochodna jednopierscieniowego terpenu, taka jak grupa mentylokisykairbonylowa, grupa karfoa- mylowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem alki¬ lowym o 1^-6 atomach wegla, arylowym, aralkiilo- wym lub alkiloaralkilowym, taka jak metylokar- ibamylowa, etylokairbalmylowa, butylokarfoamylowa, fenylokarfoamylowa lub metylofoenzylokarlbaimylo- wa, grupa altoilokarnonylowa, ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupa aminowa, chronio¬ na girupa aminowa ICtaka jak mp. aralkoksykarfoo- nyloaimidowa) lub rodnikiem arylowym, taka jak rodnik glicylowy, chloroacetylowy, acetylowy lub fenyloacetylowy, grupa aryiokarfoonylowa, ewen¬ tualnie podstawiona, korzystnie podstawiona ato¬ mem chlorowca grupa benzoilowa, taka jak grupa o-chlOTobenzoilowa lufo p-chlorolbenzoilowa oraz grupa formylowa.Szczególnie skuteczne sa zwiazki o wzorze 1, w których Rt oznacza atom chlorowca lufo grupe ni¬ trowa, R2 oznacza atom wodoru lufo rodnik alkilo¬ wy, a R8 oznacza grupe aikofcsykarlbonylowa o 1—16 atomach wegla, grupe karbamylowa, ewentualnie z podstawnikiem metylofenyloalkilowym, grupe al- kilokaribonylowa.% o 1—6 atomach wejgla, grupa (chlorowoobenzoiliowa lufo formylowa.Jeszcze korzystniejsze sa zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza albom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza atom wodoru lufo nizszy rod¬ nik alkilowy, a R8 oznacza grupe karbamylowa ewentualnie podstawiona, Najkorzystniejsze z powyziszych zwiazków sa te, w których Rt oznacza atom chloru lufo grupe ni¬ trowa, R2 oznacza atom wodoru lulb rodnik mety¬ lowy, a R8 oznacza niepodistawiona grufce karba^ mylowa.Najaktywniejszym sposród zwiazków o wzorze 1 jest 1-metylo-44oablamyilo-(5 -ffenylo-7^chloro-l ,3,4y5- HCzterojwodoro-BH-l,44enzodwuazepinon-i2.Sfposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Rt, R2 R8 i B* maja wyzej podlane znaczenie, polega na tym, ze po* chodna l,Si,4,i5-czterowodoro-2iH-a,4-(benzodwu;azepi- nomn2 o wzorze 2, w którym Ri,' R* i R« maja wyzej podane znaczenie lub sól tego ziwiazku-pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ¬ rym R5 oznacza atom wodoru, atom metalu alka¬ licznego lufo alifatyczny, cykloaiitfatyczny lufo aro¬ matycizny rodnik weglowodorowy, a Y grupe o-wzo¬ rze NCO— lub OON—, a nastepnie zwiazek o wzorze 1, w którym Hlt R8 i R8 maja znaczenie wyzej podane, a R2 oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie alkiluje sie.Wszystkie zwiazki otrzymane wyzej opisanym sposobem sa zwiazkami nowymi.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w sposób opisany w wegierskim opisie patentowym nr Ii55\261.W zwiazkach wyjsciowych o wzorze 3, R5 moze byc atomem jakiegokolwiek metalu alkalicznego, korzystanie atomem potasu. Jezeli R5 jest alifatycz¬ nym, cytoloalifatycznym lufo aromatycznym rodni¬ kiem weglowodorowym, korzystnie jest rodnikiem 'alkilowym, alkenylowym lufo aikfciylowyim o lan¬ cuchu prostym lufo rozgalezionym, korzysltnde o 1—6 atomach weglai, nasyconym lub nienasyconym je¬ dno- lulb wdelopierscieniowym o 5-^20 atomach wejgla w przypadku rodnika cykloalifatycznego i ¦6—14 atomach wegla w przypadku rodnika aro¬ matycznego. Rodniki te moga byc ewentualnie je¬ dno- lufo wielokrotnie podstawione.Rodniki weglowodorowe i ich podstawniki sa tymi samymi, co wymienione przy definiowaniu podstawnika R8.Jesli jako sulbstrat stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom metalu alkalicznego, a Y oznacza grupe o wzorze NCO-, to zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R« maja wyzej po¬ dane znaczenie korzystnie jest stosowac w postaci addycyjnej soli z kwasem. Najodpowiedniejszymi addycyjnymi solami sa chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorki lub foromowodorki lecz stoso¬ wac mozna równiez sole z innymi nieorganicznymi lulb organicznymi kwasami, takimi jak fosforowy, octowy, propionowy, benzoesowy itp. W jednym z korzystnych sposobów realizacji procesu zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R8 maja znaczenia wyzej podane, rozpuszcza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, do roztworu wprowadza 40 145 50 55 6098943 suchy gazowy chlorowodór, odsacza wytracony chlorowodorek, bez suszenia) zawiesza w rozpusz¬ czalniku stosowanymi w nastepnym etapie reak¬ cji, a do zawiesiny wprowadza zwiaizek o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom metalu alkalicznego, a Y oznacza grupe o wzorze NGO-. Reakcje prze¬ prowadza sie w organicznych rozpuszczalnikach, obojetnych w jej warunkach. Zaleznie od charak¬ terystyki rozpuszczalnosci materialów wyjsciowych, rozpuszczalnik moze pelnic role wlasciwego roz¬ puszczalnika lub nosnika zawiesiny. Do odpowied¬ nich rozpuszczalników naleza chloroweowane we¬ glowodory, takie jak cMorofbrm, czterochlorek we¬ gla, dwucMorometan, l,2ndwuchloroeltan, trójchlo¬ roetylen dtp., weglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen, dalej aceton, eter, dioksan, czterowodorofuran, dwumetyloformamid, dwume- tylosu&fotlenek %., a szczególnie korzystny jest kwas octowy. Temperatura reakcji moze zmieniac sie w szerokich granicach i nie ma decydujacego znaczenia, lecz korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze zblizonej do pokojowej. W zalez¬ nosci od sulbstratów, rozpuszczalnika i tempera¬ tury, czas reakcji wynosi od 20 minut do 10 go¬ dzin.Powyzsza reakcje korzystnie jest przeprowadzic zawieszajac sól "zwiazku o wzorze 2 z nieorgani¬ cznym kwasem, korzystnie chlorowodorek, w or¬ ganicznym rozpuszczalniku i dzialajac na nia cy¬ jankiem potasu w temperaturze pokojowej.Jezeli jako suibsfcrat stosuje sie zwiaizek o wzo¬ rze 3, w którym R6 oznacza alifatyczny, cykioali- fatyczny lub aromatyczny rodnik weglowodorowy, a Y oznacza grupe o wzorze -*OCN, to korzystnie jest dzialac na ten zwiaizek zawiesina zwiajzku o wzorze 2, w którym Rlf R2 i R« maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obojetnym organicznym roz¬ puszczalniku, takim jak eter, czterowodorofuran, dioksan lub jakikolwiek inny z rozpuszczalników wymienionych T^jnzej. Korzystne jest stosowanie su¬ chych ((bezwodnych) rozpuszczalników. Tempera¬ tura reakcji moze zmieniac sie w szerokich grani¬ cach i nie ma decydujacego znaczenia, lecz ko¬ rzystnie jest przeprowadzac reakcje w tempera¬ turze zblizonej do pokojowej. W zaleznosci od sufo- stratów, rozpuszczalnika i temperatury, czas re¬ akcji wynosi 1—20 godzin.Powyzsza reakcje korzystnie jest przeprowadzac zawieszajac zwiazek o wzorze 2 w organicznym rozpuszczalniku, takim jak suchy eter i dzialajac na zawiesine izocyjanianem alfcilu w temperatu¬ rze pokojowej. Jezeli to jest pozadane, kazdy ze zwiazków o wzorze 1, w którym Rlf R8 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodo¬ ru, mozna aUkilowac, otrzymujac odpowiednia po¬ chodna, w której R2 oznacza rodnik ailkilowy. W reakcji tej mozna stosowac konwencjonalne czyn¬ niki alkilujace, takie jak halogenki alkilu, korzy¬ stnie jodki alkilu lub siarczany dwualkilowe.Powyzszy wariant mozna realizowac np. naj¬ pierw przeprowadzajac zwiazek o wzorze 1 w pochodna z metalem alkalicznym i dzialajac na tak otrzymany zwiazek odpowiednim czynnikiem alkilujacym. Zwiazek z metalem alkalicznym mo¬ zna otrzymac njp. dzialajac na zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Ri, Rj i R« maja wyzej podane znaczenie, metalem alkalicz¬ nym, wodorkiem metalu alkalicznego lub amidem metalu alkalicznego*-'korzystnie sodem lub zwiaz- kiem sodu, w terajperaturze 0—ll|50oC, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetylo- ^ormamid, benzen lub toluen.Przy przerobie mieszaniny reakcyjnej produkt reakcji otrzymuje sie zwykle w postaci krystali- cznej. W przypadku otrzymania substancji oleistej, mozna ja zwykle bardzo latwo doprowadzic do po¬ staci krystalicznej, stosujac konwencjonalne roz¬ puszczalniki, np. alifatyczne lub pierscieniowe ete¬ ry, .takie jak eter dwuetylowy, dioksan, czterowo- t5 dorofuran itp. Jezeli to jest konieczne, zwiazki o wzorze (1, w którym Rx, R* R« i Rf maja wyzej podane znaczenie, mozna poddac dalszym opera¬ cjom oczyszczania, takim jak rekrystalizacja Mo¬ zna w tym celu uzyc takich rozpuszczalników jak alifatyczne alkohole, np. metanol luib etanol, aro¬ matyczne weglowodory, np. benzen, ketony, np. laceton, alifatyczne estry, szczególnie estry kwasów alkanokarboksyloywch, np. octan etylu, alifaty¬ czne weglowodory, szczególnie nasycone aiifaty- czne weglowodory o 5—10 atomach wejgla, np. he¬ ksan, etery, szczególnie etery dwualkilowe, np. eter dwuetylowy, nasycone etery pierscieniowe, np. czterowodorofuran oraz acetonitryl, jak równiez mieszaniny tych rozpuszczalników, np. -mieszanine czteTowodorafuranu z heksanem lub mieszanine octanu etylu z eterem. ^ Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 z wysoka wydajnoscia i w sta¬ nie umozliwiajacym latwa identyfikacje. Analiza elementarna otrzymanych substancji daje wyniki zgodne z wartosciami teoretycznymi. W zaleznosci od tego, czy substrat reakcji o wzorze 2 jest ra- icematem, czy zwiazkiem optycznie czynnym, rów¬ niez koncowy produkt o wzorze 1 otrzymuje sie 40 w postaci racematu lub w /postaci optycznie czyn¬ nej.Podstawione w polozeniu 4 .pochodne 1,3,4,5- ^zterowodoro-^H-l^^benizodwufazepinonu^ wy¬ kazuja znakomita czynnosc uspokajajajco^usmrie- 45 rzajaca. Najcenniejszym przedstawicielem tych zwiazków jest l-metylo^^ar!bamylo-5-(fenylo-7- HcMcro-lyM^zteixwodoro-G^ nonH2.Zwiazki'otrzymane sposobem wedlug wynalazku 50 poddano badaniom farmakologicznym,1 w których jako zwierzeta doswiadczalne stosowano myszy CELP obu plci o wadze 18-^22 g. W badaniach skriningowych zwiazki wprowadzano dootrzewno- wo, na godzine przed przeprowadzeniem próby. w Najaktywniejszy ze zwiazków, l-metylo-4-kartoa- myloH5-fenylOH*7^hloro-4,3,4£^ozterowodoro-0H- -toenzodwuazepinon-a i zwiazki porównawcze (Dia- zepam i Chlorodlazepoxide) wlprowadzano doustnie, na godzine przed przeprowadzaniem próby. 60 (Badanie czynnosci przeciwkonwulsyjnej 4) Pierwsza serie badan przeprowadzono sposo¬ bem Everetta i Riohardsa R. K.: J. Pharm. Exp. Tlier. 81, 402, 1944). Podda¬ nym badaniom awierzetóm wprowadffloino pod- fl5 skórnie metraaol, w dawce 1(25 irtg/kg. Po uply-9 wie godziny przeliczono zwierzeta nie ulegle kur¬ czom stalym prostownika) i zwierzeta, które prze¬ zyly próbe. Metodami anailiizy statystycznej obli<- czono z tych danych wartosci ED50. 2) Sposobem Swinyarda i innych (Swinyard E. A,, Brown W. C, Goodman L. S.: J. Pharmiacol. 106, 3|19, li952) poddano zwierzeta maksymalnemu bodz¬ cowi elektrowistrizajsowemu (100 Hz, 30 V, 0,2 sek).Jiako wskaznik ochrony 'zwierzat przyjeto* briak skuinczoweigo wyprostu tylnej konczyny po poda¬ niu ibodzca.Czynnosc antygonizujaca skurcz strychnimowy, Kurcze stale prostownika wywolywano dootrzew¬ nowym podaniem strychniny w dawce 2 rmg/kg (Kerley T. L., Richards A. G., Begley R. W., A/bren B. E. i Weaver L. C: J. Bharmacol. Exp.Ther. 1,32, 360, 1061).Badanie bezladu roichowelgo miesni i ataksji. a) Próba z obracanym (prejtem: badania przepro¬ wadzono sposobem Kinnarda i Carra (Brit. J.Pharmacol. Exp. Ther. 101/ 354, 1957). Zwierzeta kontrolne utrzymywaly sie w ciagu 120 sek na precie obracanym z szybkoscia 12 obrotów na mi¬ nute. Wartosci ED50 cMkazono z procentu zwierzat spadajacych z pretu w czasie krótszym od 120 sek. ib) Próba trakcyjna: badania przeprowadzono sposobem Theobaida i innych (Arch. Int. Phar- macodyn. 148, 560, 1(964). Badane zwierzeta umiesz- ozano na poziomym precie w taki sposóib, by mogly one objac go obiema przednimi konczyna¬ mi. Zwierzeta kontrolne obejmowaly pret tylny¬ mi konczynami w craaisie nie dluzszym niz 5 sek.Wartosci ED50 obliczono z procentu zwierzat rea¬ gujacych negatywnie.Badanie czynnosci wzmacniania narkozy.Jak wiadomo', watroba nie metabolizuje barbi- turaniu sodu (Ebert A. G., Yim G. K. W., Miya T. S.: Biocheim. Phairmacol. 13, 2161, 19(64). W go¬ dzine po wprowadzeniu badanego zwiazku, w róz¬ nych dawkach, dootrzewnowo podawano zwierze¬ tom barbituran sodu w dawce 100 mg(/k|g. War¬ tosci ED50 badanych zwiazków Obliczano z procen¬ tu zwierzat uspionych (zwierzeta kontrolne, któ¬ rym podawano jedynie barbituran sodu, w takiej samej dawce, nie usypialy).Czynnosc wzmacniania narkozy heksoibarbitailo- wej oznaczano sposobem Ruemkego i innych {Arch.Int. Piharmaccdyn. 146, 10, 1063) wprowadzajac my¬ szom heksobarbital w dawicie 60 mfg/kg do zyly ogonowej w godzine po podaniu badanego zwiazku.Zimiane czasu snu wyrazono w procentach war¬ tosci kontrolnej.Badanie ostrej toksycznosci.Badania przeprowadzono w temperaturze poko¬ jowej (04°C), liczac zwierzeta padle w ciajgu tyigod- nia.Dane farmakologiczne lnmetylo-4-kariba ifenylo-7^chlloro-l ^,4,5HCzterowodoro-BiH-\l,4-foemzo- dwuazeplinonu-fi (zwiazek „A"), oznaczone w po¬ wyzszych próbach, przedstawiono w tablicy 1. Dla celów porównawczych przedstawiono w niej rów¬ niez odpowiednie dane zwiazków porównawczych (Dwuazepam i CMorodwuazepoxide).Jak wynika z danych przedstawionych w taibli- 98943 Tabil ii ca 1 40 45 50 55 60 65 Wlasciwosci farmakologiczne l-metylo^-karibamy- ilo^5-fenylo-7^hloTO-l^,4^-czteTowodioro-2H-:l,4- Hdwuazeiptoonu-2 i zwiazków porównawczych Próba Czynnosc przeciw- metrazto^ Iowa Czynnosc przeciw- elektro- wstrza* sowa Czynnosc | przeoiw- strychni- nowa Próbai z obracanym pretem Próba trakcyjna Czynnosc (wzmacnia¬ nia nar¬ kozy Zanik re- . flefcsu . rówmowa- zacegio Ostra tok¬ sycznosc ULD50) KD5(ym jOwu- r azepam - '0,715 <0,4^-a;04) 8,29 (5,97^10,98) ,71 h- 34 (1,81^4,2) 4,4. (3,2^5,7) 3,9 <1,7^6,1) 238 (193,9^- -^275,3) 815 . Doustne (granice ufnosci 95% CMoro- dwuazepo- xide 2,47 (1,06—6,41) 03,5 (15,9^34,3) ,88,4 ?— 12£ t «— 01,2 (7,53-^52,55) 8,1 (4,4/1^11,53) 435,6 (327,2— -h5M/7) 850 (691^1040) Zwiazek 0,66 <0;26-^93) - 18,3' <(K3,2^25,5) 26,0 — 6,7 (5,5—11,7) 26,9 | (16,4—41,7) 8,8 (4,0—13,2) % 1400 — 1678 (1516—2/564) cy 1, czynnosc przeciwiskurczowa l-metylo-4-kaT- bamylo-SHfenyflio^-chloro-M^jSJczterowodoro^H- -)l,44)enzodwuaizeplmonu-2, noweigo zwiazku wytwo¬ rzonego spoisobem wedlug wynalazku, jest .prak¬ tycznie identyczna z wykazyfwana przez Diazepam, natomiast czynnosc 'Odprezania miesni i ujst)okaJa¬ nia nowy zwiazek wykazuje jedynie w Wiekszych dawkach. Czynnosc nowego zwiazku jest bardziej ziblizcma do czynnosci Chlorodiaize(poxioj niz do czynnosci Diazepamu,; natomiast stosunek dawek wywolujacych zanik koordynacji miesni, odpreze¬ nie miesni i wzmocnienie narkozy do dawek wy¬ wolujacych czynnosc przeciwiskurczowa jest w przypadku noweigo -zwiazku znacznie korzystniej¬ szy niz dla substancji porównawczych. Wartosci stosunków .powyzszych dawek zestawiono w tabli¬ cy 2. . (1) ED50 w próbie z obracanym pretem: BDW czyn¬ nosci przeciwmetrazolow^j (2) ED50 czynnosci przeciwstrychninowej: ED60 czynnosci przeciwmetiraizolowej98943 11 12 Tablica 2 Wartosci stosunku dawek wyrazonych w EDM wywolujacych r6zne efekty farmakologiczne Zwiazek Dwuaze- pain Chloaro- dwu- azepoaride Zwiazek »»A ^) 4,3 4.9 ,2 <2) ,7.6 . 11,5 39,4 (3) .2 3,3 13,3 <3) EDM w próbie .wzmacniania narkozy: EDso czynnosci przeciwmetrazoloweij Podsumowujac, czynnosc (przeciwskurczowa 1- -imetylo-4jkarfoamylo-6-{fe^ rowodoaro-2H-l,4Jbeinizodwuaizep(inoinu-2 jest identy¬ czna z wykazywana przez Dwuazepaim, natomiast jego dzialanie uspokajajace i zimniejszajace napre¬ zenie miesni jest znacznie mniejsze i korzystniej¬ szy jest wskaznik terapeutyczny. Jednorazowa d^w- ka nowego zwiazku wielkosci 5 mg/kig chroni 50% zwierzat przeciw skurczowi metrazoiowemu, nawet po uplywie 7 godzin, od wprowadzenia.Wlasciwosci ^farmakologiczne niektórych innych 4-NHpodstawionych pochodnych l,44enzodwuaze- pinonu-2, oznaczone w wyzej opisanych próbach, zestawionio w tablicy 3. 1.IV V VI VII IX XV 2. 3. 4.XIX XX 12y5 4,0 19,5 4,1 14,0 13,5 , 7,0 14fi 3,4 1,65 2,2 14,0 14,0 14,0 00 14,0 ,0 6,4 Uwaga: dawki wyrazono w mg/kg 1. 4^eftoksykarbofiylo-5Hfeny^ wodoro-EHHl,4-toerizodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 130-h132°C. 2. lnmeftylo^-aic^tyao^Hfenyito^ rowodcw:o^2H-jl,445enzodwiiazepinon-2 o temperatu- rze topnienia 201^203°C. 3. l-metylo^^onchloroifoenB^ Hly3,4v5Hczteenzodwuazepin)on^ o temperaturze topnienia 250—253°C. 4. rl-metylo-4-ifoirmylo-'5-ltenyllo^7^chlloro-«ly3,4,'5- a -czterowodoiio^2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 167—il69°C. niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuja nieco slabsza czyn¬ nosc przeoiwmetrazolowa niz Chlorodiazepoxlde, jednakowoz, w przeciwienstwie do Diazepaimu, nie wykazuja lub wykazuja jedynie nieznaczna czyn¬ nosc uspokajajaca lub czynnosc rozprezenia mies¬ ni.Efektywna dawka zwiazków wedlulg wynalazku wynosi zwykle 2^20 mg, korzystnie 2,5—15 mg dziennie. Tte ilosc czynnego skladnika moze byc wprowadzona w dawce jednorazowej lub podzie¬ lona na kluka- porcji. Rzeczywista dawke nalezy kazdorazowo okreslic na podstawie ^potrzebo¬ wania pacjenta i doswiadczenia lekarza', zlgodinie z typem i ostroscia zaburzen. Wynalazek w zadnym przypadku nie jest ograniczony wyzej podanymi dawkami.Tablica 3 Wlasciwosci £airmakolo#czne 4-N-podstawionych pochodnych l,4^benzOdwuazelpinonu-2 Zwiazek (nr przykladu lub zwiazku) Czynnosc przeciwimetra- zolowa ED50 Czynnosc prze- ciwelektro- wistrzasowa Próba z obracanym pretem EDM Wzmocnienie dzialania' heksobanbitalu »/o doofcrzewmowo zwiazki o wzorze 1, w którym Rlt R2, R8 i R« maija wyzej podane znaczenie, mozna formulowac w preparaty farmaceutyczne do stostowan doust¬ nych, dojelitowych lufo pozajeliltowych, stosujac w celu konwencjonalne, nietoksyczne, obojetne, stale lub ciekle nosniki (i/lub substancje pomocnicze.Farmaceutyczne preparaty moga 'zawierac jeden lub wiejklsza liczbe zwiazków o wzorze 1 lub zwiaz¬ ki o wzorze Iw polaczeniu z innymi cfiarmaceutyicz- blica 3 iogiozne 4-N-podstawionych foenzOdwuazelpinonu-2 ze- a Próba z obracanym pretem EDM 13,5 23 7,0 13,0 Wzmocnienie dzialania' heksobarbitalu Vt 166 d9 75 93 104 77 96 105 85 no 368 112 '¦ 1 LDM doobrzewmowo 1600 366,6 936 500 800 320 271,1 312,4 160O 687,6 011,2 811,2 65 nie czynnymi substancjami. Jako nosniki mozna stosowac np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, pek¬ tyny, stearynian magnezu, kwas stearowy, taUk, oleje roslinne, takie jak olej arachidowy, Oliwko¬ wy itp., gume arabska, glikole polialkilenowe, wa¬ zeline lip. Czynne skladniki moga byc (formulowa¬ ne w preparaty o postaci stalej, takie jak tablet¬ ki, pastylki, drazetki, kapsulki, pigulki itp. lub cieklej, np. w oleiste lub wodne zawiesiny, emulsje, blic .0#CZJ foenzti ^•^— 6513 98943 14 syropy, kapsulki z miejkkielj zelatyny, wodne lub oleiste zawiesiny lub roztwory do iniekcji. Ilosc stalego nosnika moze wahac sie w szerokich gra¬ nicach. Korzystna iloscia stalego nosnika w poje¬ dynczej dawce flest 0,1025 do II ig. iBreparaty mo¬ ga ewentualnie zawierac Ikme zwykle stosowane w fannaioji materialy pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, utrwalajace, zwilzajace lu(b emul¬ gujace, sole do korekcji cisnienia osmotycznego, bufory, srodki zapachowe, substancje aromatyczne Mp.Farmaceutyczne preparaty moga byc sporzadza- ne konwencjonalnymi sposobami, takimi jak prze¬ siewanie, mieszanie, granulacja, sprasowywanie i/ /lub rozpuszczalnie. Jezeli to jest konieczne, prepa¬ raty moga byc poddawane dalszej olbróbce farma¬ ceutycznej (np. sterylizacji).Wynalazek jest zilustrowany ponizej przedsta¬ wionymi, nie ograniczajacymi jego zakresu, przy¬ kladami.Stopien czystosci wytworzonych substancji ozna¬ czono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Wartosci Rf oznaczano na plytach pokrytych ze¬ lem krzemionkowym „C" wedlug Stahla, produkcji firmy Merck, stosujac jako faze tozwijajaca je¬ den z nastepujacych ukladów: (1) m-heksan/octan etylu/chloroform $1:A:&), i(2) n-heksan/kwas octo- wyAihloroiform : 1) i (4) metanoli. Chromatoigiramy wywolywano za pomoca chloru li tolidyny. TempeTatuire topnienia oznaczono za pomoca aparatu typu dr Tottoli (war¬ tosci podane w przykladach sa wartosciami nie korygowanymi). W pewnych (przypadkach przepro¬ wadzono badania strukturalne za pomoca spektro¬ skopii w podczerwieni; spektroskolpii magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego lufo spektroskppM maso¬ wej.Przyklad I* ilHmetylo-4-kanbamylo-5-fenylo- -7^hloro-l^,4,i5-czte«)wodoiix)^2H^l,4Hbenziodwua- zepinon-2 Przez roztwór 5,712 g (0,02 mola) l^metyloHS-feny- lo-7^MoroHl,My5HCztercwodo(ro-aH-il^-benzodiaze- pimonu-2 w 20 ml cMoroformu przepuszcza sie w ciagu kilku minut istrumien suchego chlorowo¬ doru, po czym odsacza wytracony chlorowodorek i zawiesza go w I2O0 ml kwasu octowego. Do zawie¬ smy dodaje sie 4,5 g stalelgo cyjanku potasu li ca¬ losc miesza w ciagu (2 godzin w temperaturze po¬ kojowej. W ciajgu tego czasu zawieSiina rozpuszcza sie. (Roztwór oziebia sie, zobojetnia istezonym amo¬ niakiem, odsacza wytracony produkt i przemywa go woda, otrzymujac 6,0 g (wydajnosc 94,9%) a- -metylo-4-karbamyloH5^enylo-f7^chloroHl,3,4,.5HCzte- rowodc^HSHHl^-benzodwuazepinoniu^. Po prze- kTystaiizowaniu z etanolu produkt ma temperature topnienia 217—019°C. R2f=0,a8.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17HidOiN;*Gl (ciezar czasteczkowy 3E9,7i6): C 01,06%, H 4^/tt, iN ilfi,7%, wartosci znalezione: C Gl,|9i0%, H 4,0%, N ill3,0%.W podobny sposób, z odlpowiednich suibstratów, otrzymuje sfie zwiazki scharakteryzowaiie w przy¬ kladach n-^iv.Przykilaid - II. 4^rbamylo^5-(fenylo^7-nitro¬ wiy3A5^zterowodoro*^^,4-lbmzod Wydajnosc 73,5%, temperatura topnienia 239— 241°C (po iprzekryistalizowaniu z etanolu), R2f=0^22 Analiza elementarna;' wartosci obliczone dla C16H14N404 (ciezar czasteczkowy 3126,32): O 58,85%, h 4,3%, jn iw% wartosci znalezione: C 59,1%, H 4,5%, N 16,8%.Przyklad HI. 4-kairtoamyloH5nfenylo^ly3,4y5- HCzterowodoro-^-ilv4Hbenzodwuazepinon-2 Wydajnosc 74,2%, temperatura topnienia 227— 228°C (po przekrysltalizowaniu z etanolu), R2f=0,45 Analiza elementarna; warfosci obliczone dla CieH15(OfN3 (ciezar czasteczkowy 2fll,3i0): C 08,3%, H 5,4%, N K5/)% wartosci znalezione: C 68,0%, H 5,2%, N 15,0%.PrizyfeJad IV. 4^kanbamylo-|5^fenyllo-7-chloro- -l,34^-czterowodoron2H-il44enzodwuazepinon-l2 Wydajnosc 98,5%, temperatura topnienia 241— 245°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), IR2f=0,35 Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CleH14iC^NaCi (ciezar czajsteczkowy 9115,76) C 60,75%, H 4^5%, N 15,3%, wairtosci znalezione: C '60,4%, H 4^°/o, N il50%.Przyklad V. 4^metylokaroamylo-5-lfienylo-7- HnitroHl^3,4;5-czterowodoroH2[HHl,4-benzodwuazepi- non-2 iW 25 ml suchego eteru zawiesza sie 5,6 g (0;02 mola) 7^itro-5-fenyloHl,34,5HOzterowodoro-aH-il,4- -benzodwuazepinonu-2, a do zawiesimy dodaje 4,8 ml (0,0® moila) izocyjanianu metylu. Calosc miesza sie w ciajgu 116 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza krysztaly i przemywa je eterem.Otrzymuje sie 6,03 g (wydajnosc 96,7%) 4-metylo- karbamylOH5-fenylo-7-mtro^ -d,4nbenzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnie¬ nia 17$—iflO^C. Po przekrystalizowaniu z etanolu produkt topnieje w H7&-H180°IC. R2f=0y4.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci7lH1ri04N4 (ciezar czasteczkowy 312,31): C 60/)%, 40 « 4,7%, N a<6,46%, iwartosci znalezione: C 60,3%, H 4,6%, N 16,2%.W podobny sposób, z odpowiednich substratów, otrzymuje sie zwiazki scharakteryzowane w przy¬ kladach VI—XVI. 45 Przyklad VI. 4Hmetylokarbamylo-5-fenyllo-il, 3,4,5-czterowodoro-l2iHHl,4-toenzodwuazepinon-2 Wydajnosc 9(6,4%, temperatura topnienia 14(0— 144°C (po iprzekrystaHizowaniu z acetonifcrylufc R2f= =0,4 w Ainadiza elementarna; wartosci obliczone dla C1TH1708lN3 (ciezar czajsteczkowy 205,313): C 69,15%, H 5,8%, N 14,3%, wartosci znalezione: C 68,97%, H 6/7%, JN 14,5%.Przyklad VII. 4-metylokarbamylo-5-fenylo-7-: w -cMoroHly3^4^HCzterowodoro-l2H^,4-benzodlwuaz^^ pimon-<2 Wydajnosc <88,6%, temperatura topnienia 235— 238°C (jpo przekrylstalizowaniu z etanolu), R2f=0,35 Analiza elementarna; wairtosci obliczane dla 60 dTHniNaO^Ol (cttezar czasteczkowy 329,73): C 611,85%, H 4,9%, N 12^%, wairtosci znalezione: C 61^58%, H 4,5%, N 112^7%.P r z y to 1 ad VIII. 4^etylokarbamylo-5-ifenylo^7- -nitiroHl,3y4;5HczteT)owodor^^ 65 nonn215 98943 16 Wydajnosc 72,5%, temperatura topnienia 185— 1j89°C ((po przekryistalizowaniu z etanolu), R2f=0,£.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CigHisÓ^ (ciezar czasteczkowy 3i54$6): C 61,0%, H i5;l%, N 15y8%, 5 wartosci znalezione: C 61,3%, H 4,3%, N 1(6,0%.Przyklad IX. 4-nnbutylokarbamylo-5Hfenylo- -7^tirbHl,3,4,5Hczterowodoro-2H^^ non-2 Wydajnosc 82,3%, temperatura, topnienia 204— 1( 208°'C ifipo przekrystalizowaniu z acetonitryau), R2*= =0,3.Analiza elementarna; wartosci idbliiczone dla C^HdO^jN/ {ciezar czasteczkowy 382^4): C 62,75%, H 5,8%, N 14,7%, " wartosci znalezione: C 162,95%, H 6J2%, N ,14,8%.Przyklad X. 4-n-(butylotoaribamylo-5-fenylo-l, 3,4,5^czteTowodoro^2H^l,44enzodwuazepinon-2 Wydajnosc 87,0%, temperatura topnienia 202— 204°C (po przekrystaliizowaniu z acetónitryllu), 2& R2f=0;Q5.Analiza elementarna; 'Wartosci obliczone dla C20H28O2N3 (ciezar czasteczkowy 337,41): C 71,3%, « i6,0%, iN 12,5%, wartosci znalezione: C 71jl%, H 6,3%, N 12,5%. 25 Przyklad XI. 4-n4yutylokarbaimylo-5-ifenylo- -7^hloro-l,3,4,5^rcterowodOTO^^ pimon-2 Wydajnosc 91,5%, temperatura topnienia 2126— 229°C l(po przekrystalizowaniu z etanolu), R2f=0,76. 3° Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CsoHa/W^Cl (idiezar czasteczkowy 3f3!l,«6): C 64,6%, H 6j0%, N 11,3%, wartosci znalezione: C ©4,8%, H 6^1%, N 11,4%.Przyklad XII. 4-fenylokarbiamylo^5-tfenylo-7- 35 -nitroHl,3,4,5-czterowodoro^^^ nonn2 Wydajnosc 63,3%, temperatura topnienia 2(22.— 224°1C (po przekrystalizowainiu z mieszaniny czte- rowodorofuranu z heksanem), R2^=|0,6.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CfcHtfO^ (ciezar czasteczkowy 4*02,411): C 6^t&°/of H 4,5%, N (14,0%, wartosci znalezione: C 65,8%, JI 4,7%, N 13,7%.Pr z y k l ai d XIII. 4nfenylokaribamylOH5-fenylo- ^l,3,4,5HCzterowodoroH2H-a,4-ibenzo<^^ Wydajnosc i84,i8%, temperatura topnienia 2127— 228°C =0,72. w.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CriH1902N3 (ciezar czasteczkowy 357,39): C 74,0%, H 5,4%, W 111,8%, wartosci znalezione: C 73,6%, H 6,4%, N 11,6%.Przyklad XIV. 4^fenylokarbamylOH5^fenylo- 55 ^7-chlloro-(l,3,4j5-czterowodoro-l2HJ,l^4enzodwuaze- pinon-2 Wydajnosc 82,2%, temperatura topnienia 232— 237°C i(po przekrystalizowaniu z acetonitrylu), R2f= =0,7. 6o Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C^H^O^C! (ciezar czasteczkowy 1391,88): C 67,45%, ,H 4y5%, UST 10,7%, wartosci znalezione: C 67,8%, H 5,3%, N 111,05%.Pnzyfclad XV. l-metylo-4-i/l-metylo/benzylo- »5 40 45 karbamylo^Hfenylo-7^cMoro-l^,4,5HCzterowodoro- -2H-fl,4^enzodwuazepinonr-i2 Wydajnosc 75,7%, temperatura topnienia 163— 165°C ((po Iprzekrystalizowanliu z octanu etylu), (R2f— =0,6.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C2^H2/DjN301 {ciezar czasteczkowy 483,92); C 69,16%, H 5,6%, N 0,7fA, wartosci znalezione: C 68,9%, H 5,6%, N 9,7%, Przyklad XVI. 4n/il-meltyloyibenzylolkarfoaimylo- ^-fenylo-7^cMorc^l,3,4,5^(ttterowodoroHM4)enizo- drwuazeipinonH2 Wydajnosc 78%, temperatura topnienia 170— 172°C iflpo przekrystalizowaniu z raiieszanliny octanu etylu z eterem), R2f=0,55.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C^H^O^C! (ciezar czasteczkowy 419,90); C 68,6%, H 5,05%, N 00,0%, wartosci znalezione: ,C 68,21%, H 4,9%, N 10,4%.Sposobem opisanym w przykladzie V, z odpo¬ wiednich suibstratów, otrzymuje sie "zwiazki scha¬ rakteryzowane w przykladach XVII i XVIII.P, n z y k(l,a d XVII. 1nmetylo-4VnaftyQo/karba- mylo^^enylo^7^hloroHl,84,5-czte!rowodoro-flH-|l4- -"benzodwuazeipinon-2 Wydajnosc 72%, temperatura topnienia 2(7d-— 27i3°C <|po przekrystalizowaniu z dwuTnetyloforma- midu), R2f=0,30.Analiza elementarna; wartosci .Obliczone dla CziHtfijNz (tóiezar czasteczkowy 455,96): C 711,13%, H 4,96%, N 9,120%, wartosci znalezione: C 711,512%, H 4,150%, N 9jK8%.Przyklad XVIII. 4-/H-naftylo/kairbaimylo-5- ^fenylo-7nnitro-l,3,4,5^zterowodo]XH2H-l,4-toeniZO- .dwuaze|pinon-2 Wyidaijmosc 95%, temperatura topnienia K94— 196°C i(po przekrystalizowaniu z octanu etylu), R2f= =0,70.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CaoHgoO^ ((ciezar czasteczkowy 4i32y47): C 69,02%, H 4;5i6%, N H2,38^/o, wartosci znalezione: C 169,36%, H 4j38S/o, N 12,012%.Sposobem opisanym w przykladzie V,f z odpo¬ wiednich isuibstratów, otrzymuje sie 'zwiazki scha¬ rakteryzowane w przykladach XIX i XX.P r, z y to l a. di XIX. /+/-Hnmetylo-4-kartoaimylo-5- Hfenyao-7^haoro-l,3,4,5HCzterowodoro^2H^,4Hbeaizo- dwuazepinonH2 Substrat: /—M^metylo-5Hfenylo^7-chloro-a^3,4^5- -czterowodoro-2H-d.,4Hbenzodwuazepinon-a (otrzy¬ many w sposób opisany w wegierskim patencie 160 769).Wydajnosc 77,4%, temperatura topnienia- (po prz^toryistalizowandu z etanolu) 2(1(5—B17°C. /oi/25d = =+m&$±!20 (c=l, chloroform).P rz y k¦ l ad XX. /—/^l-onetylo^^karibamylo-S- ^fenylo-7HcMoroHly3,4j5HCzterowodoro^HJl^-toeozo- dfwuaze|pinon-2 Substrat: /+^ilnmetylo-5-fenylo-7^chloro-(ly3,4^5- ^zterowodoro-2Hnl^-ibenzodwuaizepinon-fi (otrzy¬ many w sposób opisany w wejgienskim patencie 160769).Wydajnosc 89^2%, temperatura topnienia 2)18— ^17°C, /a/25D=-612,3lj20 j(c=l, cMorofonm).17 Przyklad XXI. l-metylo-44rarbaniylo-i5-/l2'- ^cMoa^enyflo/-7-cMoaxwl,3^ ^benzodwuazepinon-2 iPostepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, z tym ze jako zwiiaizek wyjsciowy zamiast Inmety- lo-5nfenylo«7HcMoro^34,6-czter^ nbenzodwuazepinon-2 stosuje sie równowazna ilosc l^me'tylo^^/2/^haorofenytto/-7^hiloroHly3y4^^zitero- wodaro^^-M^benzodwuazepinonu-2. Otrzytmuffe sie produflrt; o inaiste(piu|jaicejj charakterystyce: Widmo iw podczerwieni (KBr): vas {NHg) : 3860 cm"1 vs amid 1 : liGGO cm-1 Pasmo aromatyczne: lft&6, ;1|5I82, 1436, 830, 755 cm-1 Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (w dwumetylosuiMotlenku — de) 8 (CH3) 2,512 ppm «3H), singlet 8 iCH2) 4,0 ppm 02H), auatrtet 8 (OH*) 6,2 ppm (2H), singlet 8 (CH) 6,45 ppm ((ilH), singlet 7 ArH: 4110-^470 Hz (7H), m.Przyklad XXIII. 4-ka^bamylo^5^2,Hchloirofe- nylo/-7^Moro-l,3,4^^zterowodoroH2H-kl,4-(benzo- dwiuazepinon-2 3yl g tf0,0!l (mola) i5^HcMorofenylo/-7^hloro-l,3,4, ^raterowodow)H2HHl,i4T4enzodw^ trak¬ tuje sie 21 ml metanolowego roztworu chlorowo¬ doru i mieszanine miesza isie, oziebiajac, w ciagu kilku minut. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie eteru, wytracony ichlorowodorek odsa¬ cza siie i zawiesza w 30 ml kwasu octowego. Do zawiesiny dodaje sie 2 g krystalicznego cyljanku potasu i miesza ja w ciagu nocy. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna neutralizuje sie dodatkiem mie¬ szaniny stezonego wodorotlenku amonowego i wo¬ dy w stosunku ii: 1. Wytracony staly produkt .od¬ sacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 3,415 g produktu (£8,6% wydajnosci teoretycznej), który po rekrystalizacji z mieszaniny dwumetyloformamiidu i wody ma temperature topnienia i371-^273°C. R*= =10,4..Analiza elementarna. Dla CifilriNjOfil (390^21): Obliczono: C 54,88«/o, H 3,74»/a, N ,12,00tyo Znaleziono: C 54,60%, H 3,69%, N 12,20% Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przerobic na doustne preparaty farmaceu¬ tyczne, np. na przedstawiony w ponizszym przy¬ kladzie.Przyklad XXIV. Wytwarzanie tabletek W zwykly sposób sporzadza sie tabletka o na- stejpujacym skladzie: l-metylo-4-karbamylo^-(fenylo-7^hloro -il,3,4,6^zterowodoro^2H-ll,44)enzodwu- azepinonH2 0^0)10 g lattoza 0,226 g skrobia 0,125 g zelatyna 0,004 g talk 0,012 g stearyna 0,004 g ultraamylopektyna 0,012 g koloidalna krzemionka 0,002 g 98943 18 " Z a s t r ¦ ze z e ni ia patentowe ¦1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych i optycznie czynnych 4npodstawionyteh pochodnych ljS^jS^zterowodoro^aH-il^Jbenzodwuazepinonu-^ o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, a- tom chlorowca', grupe itrójifluorometylowa, amino¬ wa lub nitrowa, R* oznacza tatom wodoru lub rod- io nik alkilowy, R3 oznacza rodnik acylowy pochod- nej kwasu weglowego lub ewentualnie podstawio¬ nego alifatycznego cykloafllifatycznego lub aroma¬ tycznego kwasu karfooksylowelgo, a Re oznacza rod- mik fenylowy lub chlorowcotfenylowy, z tym ogra- niczeniiem, ze jezeli1 zwiazek o wzorze 11 jest race- miczny, 1R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca', to Rf nie moze oznaczac grupy karbamylowej podstawionej niz¬ szym rodnikiem .alkilowym, nizszym rodnikiem al- kenylowym, rodnikiem cyfcloheksylowyim, fenyio- wym lub benzylowym lub ijezeli zwiazek o wzo¬ rze /l jest racemiczny R2 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a RA oznacza atom chlorowca lub grupe trójtfluorometylowa, to R3 nie moze oznaczac niz- szej grupy alkanollowej, znamienny itym, ze race- miczna lub optycznie czynna pochodna (1,3,4,5-czte- rowodoro^2H^l,4-foenzodwuazepinonu-2 O wzorze 2, w którym \RU Rg i Re maja wyzej Ipodane znacze¬ nie lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lufo alifatyczny, cykoaiifatyczny lufo aromatyczny rodnik weglowo¬ dorowy, a Y oznacza gru|pe o wzorze iNOO— lub OCN—, a nastepnie otrzymany racemliczny lub op¬ tycznie czynny zwiazek o wzorze ;1, w którym Ri, R3 i Re maja wyzej podane znaczenie, a Ra ozna¬ cza atom wodoru, ewentualnie alkiluje sie. 2. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R^ i Re maja 40 . znaczenie podane w zastrz. I, poddaje sie reakcji z kwasem, korzystnie kwasem chlorowcowodoro- wym a otrzymana sól poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom me¬ talu alkalicznego, a Y oznacza grupe o wzorze 45 NCO—. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R2 i Re maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaije sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza alifatyczny, cykloallifatyczny lub aromatyczny rod¬ nik weglowodorowy, a Y oznacza grupe o wizorze OCN—. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze M reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, mieszaninie rozpuszczalników lub w czynniku rozpuszczajajcym, obojetnym w warunkach reakcji.. Sposób wedlug zastnz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi slie w cMorowcowanym .wejgjLo- 60 wodorze, korzystnie chloroformie, alifatycznym lub pierscieniowym eterze, korzystnie eterze dwuety- lowym lub czterowodorofuranie albo w mieszani¬ nie tych rozpuiszczalników. 5098943 f2 ¦N CO I R6 R3 V / I \ *3 Wzór 1 R2 -N CO ^ ^ yCH2 Rr^^^CH NK I H R6 R5"Y Wzór 2 Wzór 3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 365/78 Cena 45 zl PL PL