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Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b,f] [1,4] oxazepinen oder deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo f][1, 4]oxazepinen der allgemeinen Formel :
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worin Am eine Gruppe der allgemeinen Formel :
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darstellt, in welcher jede der Gruppen R, und R6 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest darstellt, wobei R auch Wasserstoff bedeuten kann, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und jede der Gruppen Ph1 und Ph2 einen l, 2-Phenylenrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste Ph1 und Ph eine Nitrogruppe aufweist und die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthalten können, oder von Salzen davon.
Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo f][l, 4]oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B. 1, 2-Äthylen-, l-Methyl-1, 2-athy- len-, 2-Methyl-l, 2-äthylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-propylen-, 1,3- oder 1,4-Butylengruppen sowie l, 5-Pentylen- oder I, 6-Hexylengruppen.
Aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste R, und R, welchem weitere Substituenten enthalten können, sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B.
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Allyl- oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3 bis 8, insbesondere
5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen ; Cycloalkyl- niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenylniederalkylreste, z. B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl-oder 2-Phenyläthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholinooder 4-Niederalkyl-piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung enthalten in den Benzoringen des tricyclischen 10, l1-Dihydro-di- benzo [b, f] [l, 4] oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2-und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z.
B. mono-oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serotoninund Anti-Histamin-Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften in erster Linie antidepressive Effekte, die an Hand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden können, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften.
So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3, 4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen. Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 bis etwa 0, 2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formeln :
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und
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worin R, R und A die oben angegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Ph1 und Ph für eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 1, 2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen R, Rz, R-und R4 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, R5" für eine Niederalkylgruppe und R"für eine Niederalkylgruppe oder Wasserstoff steht, A'einen Niederalkylenrest bedeutet, der die Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt, und jede der Gruppen R, R, R und R4 die oben erwähnte Bedeutung hat.
Verbindungen dieser Art sind solche der allgemeinen Formeln :
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R, Rg-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin und das 10- (3-Dimethylaminopropyl)-7-nitro-ll-oxo- -10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 bis etwa 0,2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man aus einem entsprechenden 10-(R0-Aminoalkyl)-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin der allgemeinen Formel :
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eine disubstituierte Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Ein abspaltbarer Rest R"ist in erster Linie eine Acyl-, insbesondere eine hydrolytisch abspaltbare
Acylgruppe, Letztere stellt besonders den Acylrest einer monoveresterten Kohlensäure, wie einen Car- bo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy-, Carbäthoxy-oder Carbo-tert.-butyloxyrest, oder einen Car- bo-2,2, 2-trichloräthoxyrest sowie den Acylrest einer Carbonsäure, wie der Ameisensäure, oder einer
Niederalkancarbonsäure, z. B. Essig-oder Propionsäure, dar. Die Acylaminobindung in einer Acylami- noalkylgruppe wird vorzugsweise hydrolytisch, insbesondere in Gegenwart von wässerigen Mineralsäuren oder wässerigen Basen, gespalten ; eine Carbo-tert. -butyloxyaminogruppe lässt sich z.
B. auch durch Be- handeln mit Trifluoressigsäure, eine Carbo-2, 2, 2-trichloräthoxyaminogruppe reduktiv, z. B. mittels eines Chrom-li-salzes, z. B. Chrom-II-acetat, spalten. Ein weiterer Rest Ro ist z. B. eine Cyangruppe, die hydrolytisch, vorzugsweise in Gegenwart von wässeriger Mineralsäure, abgespalten werden kann.
Die obige Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertempera- tur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden.
Das Überführen der monosubstituierten Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung in eine disubstituierte Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine monosubstituierte Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer disubstituierten Aminogruppe, substituieren.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin, Methansulfon-, Äthansulfon-, Äthan- -l, 2-disulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, p-Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäure.
Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdänsäure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure.
Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium- oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Säureadditionssalze umgewandelt. Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, Racemate z. B. durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
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Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, z. B. indem man
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rest, insbesondere einer organischen Carbonsäure, wie den Benzoyl- oder den Acetylrest, stehen kann, während X eine freie oder vorzugsweise eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z.
B. eine Carboniederalkoxy-, wie eine Carbomethoxy- oder Carbäthoxy-
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oder einem Salz davon durch Ringschluss den 4, 5-Dihydro-1, 4-oxazepinring bildet, oder c) einen o- (N-Xc Amino)-diphenyläther, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält und X einen Substituenten bedeutet, der unter den Bedingungen des Ringschlusses eine Carbonylgruppe bildet und in welchem mindestens eine der 0 t -Stellungen unsubstituiert ist, ringschliesst, oder d) in ein 11-Oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin eine Nitrogruppe einführt, oder e) ein 9-Hydroximino-xanthen, worin mindestens einer der beiden carbocyclischen aromatischen Ringe eine Nitrogruppe enthält, der Beckmann-Umlagerung unterwirft.
Ringschluss eines Ausgangsstoffes nach Verfahren a), der unter Abspaltung von Wasser bzw. eines Alkohols, einer Säure oder eines Esters vor sich geht, wobei die Gruppe X unter den Reaktionsbedingungen die Carbonylgruppe im Endstoff liefert, kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Er-
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organischen Alkalimetallverbindung, wie Phenylnatrium, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungs- mittels, durchgeführt werden.
Der Ringschluss eines Ausgangsmaterials, in welchem Xo in erster Linie ein Halogen-, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, nach b) wird z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, besonders einer Lösung eines solchen, z. B. in Wasser, durchgeführt, wobei man, wenn notwendig, bei erhöhter Temperatur arbeitet oder durch Erhitzen eines Salzes, z. B. eines Alkalimetall-, wie Natriumsalzes, des Ausgangsmaterials, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, vorgeht.
Eine Gruppe X in einem Ausgangsmaterial ist eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carboniederalkoxygruppe, kann aber auch eine mit der Aminogruppe einen Isocyanatorest bildende Carbonylgruppe sein. Ringschluss nach c) wird z. B. in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, beim Vorhandensein einer Isocyanatogruppe auch von Aluminiumchlorid durchgeführt.
Die Einführung einer Nitrogruppe nach d) wird mittels irgendeines geeigneten Nitrierverfahrens durchgeführt, welches sich zur Einführung einer Nitrogruppe in einen aromatischen Kern eignet, z. B.
Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure.
Die Beckmann-Umlagerung (Variante e) wird in an sich bekannter Weise in erster Linie durch Behandeln des 9-Hydroximino-xanthens, z. B. mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, durchgeführt. Dabei können zwei isomere 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine erhalten werden.
In ein so erhaltenes Zwischenprodukt kann z. B. eine C-Aminoalkylgruppe, worin Reinen Acylrest darstellt, durch Behandeln des N-unsubstituierten 10, 11-Dihydro-11-oxo-dibenzo [b, f] [1, 4] ox- azepins oder eines Salzes davon mit einem R -Aminoalkylhalogenid eingeführt werden.
Die in den obigen Verfahren zur Herstellung von Ausgangsstoffen verwendeten Verbindungen sind neu oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Diejenigen der Variante a) können z. B. durch Reaktion eines o- (N-X -Amino)-phenols mit einer o-Halogenbenzoesäure, wobei mindestens einer der beiden Reaktionsteilnehmer eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält, gebildet werden ; im erhaltenen Zwischenprodukt kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in einen andern, die Gruppe X. a darstellenden Substituenten umgewandelt werden.
Die in der Variante b) verwendeten Ausgangsstoffe werden z. B. erhalten, indem man ein o-Aminophenol mit einem o-X'-Benzoesäurehalogenid, besonders einem-chlorid, wobei mindestens eine der beiden Verbindungen eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält, umsetzt.
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Verbindungen, die in der Variante c) verwendet werden können, erhält man z. B. durch Umsetzen eines o-Aminodiphenyläthers, worin mindestens einer der beiden aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält, mit einer geeigneten Halogenkohlensäureverbindung, wie Chlorameisensäureäthylester.
Die 9-Hydroximino-xanthenverbindungen der Variante e) erhält man z. B. durch Behandeln eines, in mindestens einem der beiden aromatischen Ringe eine Nitrogruppe enthaltenden Xanthons oder
9-Thiono-xanthens mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, letzteres in Gegenwart einer Base, wie
Pyridin.
Die Verbindungen der Erfindung können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwen- dung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese ent- halten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Die Präparate können in fester Form, z. B. als
Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suppositorien, oder in flussiger Form, z. B. als Lösungen oder Sus- pensionen, vorliegen. Geeignete Trägerstoffe sind z. B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke,
Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Succrose, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder
Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, Gummi, Tragacanth, Wasser, Propylenglykol oder Polyalkylen- glykole.
Die Menge oder Art der Trägerstoffe kann sehr unterschiedlich sein und hängt z. B. von den
Eigenschaften oder der Grösse der Präparate sowie von der Herstellungsmethode ab. Wenn notwendig, können die Präparate auch andere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul- giermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthal- ten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, und ihre Herstellung ge- schieht nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Herstellen eines Gemisches, eines Granulates oder einer Lösung.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 4,6 g 10- (3-N-Formyl-N-methylaminopropyl) -2-nitro-11-oxo- - 10, 11-dihydro-dibenzo[b, f] [l, 4] oxazepin in 70 ml Äthanol wird mit 30 ml 6n-Salzsäure vermischt und während 6 h am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das 10- (3-Methylaminopropyl)- - 2-nitro-ll-oxo-I0, l1-dihydro-dibenzo[b, f][l, 4]oxazepin-hydrochlorid aus, wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge eines Gemisches von Äthanol und Äther gewaschen.
Die wässerige Phase des Filtrats wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert ; der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt ; man erhält so eine zusätzliche Menge des erwünschten Produktes, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Äthanol bei 215 bis 2170 schmilzt.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch einer Lösung von 5, 2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und einer Lösung von 3, 3 g o-Aminophenol in 50 ml Äther wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 6,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 50 ml trockenem Äther, welche über eine Periode einer Stunde zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird während mehreren Stunden gerührt und das kristalline Amid abfiltriert. Die Ätherschicht des Filtrates wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so eine zusätzliche Menge des N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilins, welches aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird und bei 189 bis 1920 schmilzt.
Eine Lösung von 4, 5 g N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilin in 150 ml Wasser, welche 0,8 g Natriumhydroxyd enthalten, wird unter Rühren auf einem Dampfbad während 16 h erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[b, f] [ 1, 4] oxaze- pin, welches bei 258 bis 2600 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 8,5 g 2-Nitro-xanthon und 13,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wird in 150 ml trockenem Pyridin suspendiert und während 75 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit kaltem Wasser trituriert und abfiltriert ; der Filterrückstand wird mehrere Male mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wieder mit Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge Chloroform gewaschen. Nach zwei Kristallisationen aus Chloroform schmilzt das 9-Hydroximino-2-nitro-xanthen bei 210 bis 2110.
Ein Gemisch von 1 g 9-Hydroximino-2-nitro-xanthen in 150 ml trockenem Äther wird während mehreren Tagen mit 5 g Phosphorpentachlorid gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser behandelt und
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erhält man das 2-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin,7 - Nitro-ll-oxo-l0, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4] oxazepin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol bei 315 bis 3180 schmilzt.
Durch Substitution der Methylaminogruppe in dem nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen 10- (3-Methylaminopropyl)-2-nitro-1l-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin durch eine weitere Methylgruppe kann das 10- (3-Dimethylaminopropyl)-2-nitro-ll-oxo-10, 11-dihydro-di- beI1Z0[b, f][I, 4]oxazepin erhalten werden, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 223 bis 226 schmilzt.
In ähnlicher Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe auch folgende Verbindungen hergestellt werden : 10- (2-Dimethylaminoäthyl)-2-nitro-1l-oxo-l0, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 250 bis 2520 schmilzt ;
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dessen Hydrochlorid bei 239 bis 2410 schmilzt ; 8-Chlor-10- (3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-II-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther als Hemihydrat bei 198 bis 1990 schmilzt ;
10- (3-Dimethylaminopropyl)-8-methyl-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther bei 125 bis 1270 schmilzt ;
10- (3-Dimethylaminopropyl)-2, 8-dinitro-ll-oxo-10, l1-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid-hydrat bei 152 bis 1540 Wasser verliert und bei 195 (mit Zersetzen) schmilzt;
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(3-Di8-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxaze- pin, dessen Hydrochlorid-hydrat bei 120 bis 1250 Wasser verliert und bei 205 bis 2070 schmilzt 10 (3-Dimethylaminopropyl)-2-nitro-6,8,9-trichlor-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]- oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1635 cm -1 und keine NH-Bande zeigt ;
10- (3-Dimethylaminopropyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzop[b,f][1,4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus Äthanol bei 246 bis 2490 schmilzt ;
10 (3-Dimethylaminopropyl)-7-methoxy-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]ox- az epin, das im Infrarotspektrum bei 1640 cm-1 eine charakteristische Bande und keine NH-Bande zeigt ;
10- (3-Dimethylaminopropyl)-11-oxo-2, 7, 9-trinitro-l0, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das bei 170 bis 1720 (Zersetzen über 1500) schmilzt ;
10- (3-Methylaminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 215 bis 2170 schmilzt ; und
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(3-Dimethylaminopropyl)-7-nitro-ll-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin,Beispiel 2 : Eine Lösung von 2,56 g 10- (3-Dimethylaminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin in 5 ml absolutem Äthanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1, 86 g Oxalsäure-dihydrat erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Äthanol und Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man das Oxalat des 10-)3-Dimethylaminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro- - dibenzo[b, f] [1. 4] oxazepin, F. 212 bis 2140 (mit Zersetzen).
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 56 g 10- (3-Dimethylaminopropyl)-2-nitro-ll-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4] oxazepin in 5 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1, 7 g Maleinsäure auf dem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert ; der Filterrückstand wird aus
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(3- 10, ll-dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin in 75 ml einer etwa 4n-Salzsäure wird während 4ham Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther geschüttelt und die einzelnen Phasen getrennt ; die wässerige Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das 10- (3-Methylaminopropyl)- - 2 nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Hydrochloridsalz wird durch Sättigen der konz. Methylenchloridlösung mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man das 10- (3-Methylaminopropyl)- - 2-nitro-11-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid erhält, welches bei 215 bis 2170 schmilzt.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 2,6 g Bromcyan in 15 ml trockenem Äther wird tropfenweise über 15 min und un-
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mertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt ; das feste Material wird abfiltriert ; es stellt das kristalline 10- (3-N-Cyan-N-methylaminopropyl) 2-nitro-1l-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f]- [1, 4] oxazepin dar.
Die Ätherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so eine weitere Menge der erwünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135 bis 136 schmilzt.
B eis pi el 5 : Ein Gemisch von 2 g 10- (3-N-Cyan-N-methylaminopropyl) -2-nitro-ll-oxo-10, 11- -dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 25g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 min bei 1400 (Ölbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 1600 erhöht und während fast 3 h gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3n-Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässerige Phase wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylaminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11- -dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, F. 215 bis 217 .
Beispiel 6 : Ein Gemisch von 1, 4 g 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methylaminopropyl) -2-nitro-ll- - oxo-10, ll-dihydro-dibenzo[b, f][ I, 4] oxazepin und 12 ml einer 481eigen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird mit 100 ml Äther verdünnt, abgekühlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organi- sche Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Das erwünschte 10- (3-Methylaminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]-
EMI9.3
101 und Äther umkristallisiert, F. 215 bis 2170.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
EMI9.4
(3-Dimethylaminopropyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f]-oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird über eine Periode von 10 min und unter Rühren mit einer ¯Lösung von 4,3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 h unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird es mit 50 ml Äther und 25 ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird unter verminder- : em Druck eingedampft und der ölige Rückstand, welcher das 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methylaminopro- oyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung rerwendet.