AT269154B - Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen und deren Salzen

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AT269154B
AT269154B AT1074067A AT1074067A AT269154B AT 269154 B AT269154 B AT 269154B AT 1074067 A AT1074067 A AT 1074067A AT 1074067 A AT1074067 A AT 1074067A AT 269154 B AT269154 B AT 269154B
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] [1,4] oxazepinen und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   10-Aminoalkyl-ll-oxo-10, 11-di-   hydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in denen Am eine Aminogruppe der allgemeinen Formel :

   
 EMI1.2 
 darstellt, worin jede der Gruppen   R,   und R6 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest darstellt, wobei nur eine von den Gruppen   R   und R6 Wasserstoff sein kann, oder beide zusammengenommen einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen bivalenten aliphatischen Rest bedeuten, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden, bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeutet, und jede der Gruppen    Ph1   und   Ph   einen 1, 2-Phenylenrest darstellt, wobei mindestens einer eine Nitrogruppe aufweist, und die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, Nitro-,

   gegebenenfalls substituierte Amino- oder Trifluormethylgruppen enthalten können, deren Salzen und Antipoden von Verbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatom. 



   Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des   Dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepinringes   verbindender Alkylenrest ist insbesondere eineNiederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen   ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B. 1, 2   Äthylen-,   l-Methyl-l, 2-äthylen-,   2-Methyl-1,2-äthylen-, 1,3-Propylen-,2-Methyl-1,3-propylen-,1,3-oder1,4-Butylengruppensowie 1, 5-Pentylen- oder 1,6-Hexylengruppen. 



     DieAminogruppe eines Amino-substituiertenAlkylrestes   stellt eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe dar. Substituenten der Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten enthalten können. 

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   Solche Gruppen   sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-,   Äthyl-,   n-Propyl-,   Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, 
 EMI2.1 
 alkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome,   z. B. Methyl-,   Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamin-, Allylamin-, Piperidino-,   Morpholino- oder   4-Niederalkyl-piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome enthalten. 



   In   disubstituiertenAminogruppen   können die beidenSubstituenten zusammengenommen werden und einen bivalenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Ringgliedern, z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Äthyl-piperidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkyleniminogruppe mit 6 bis 8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoff- 
 EMI2.2 
 eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe bildet. 



   Die Verbindungen der Erfindung enthalten in den Benzoringen des tricyclischen 10,   ll-Dihydro-di-     benzo [b, f] [l, 4]   oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die   2-und/oder 7-Stellung,   aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche   oder verschiedene Substituenten, wieNiederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z. B.   Niederalk-   oxy-,   Trifluormethyl- oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen sowie gegebenenfalls substituierte, z.

   B. mono-oderdisubstituierte, Aminogruppen enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser   Anti-Acetylcholin-,     Anti-Serotonin- und   Anti-Histamin-Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften in erster Linie antidepressive Effekte, die an Hand von Tierversuchen,   z. B.   an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden können, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/ oder potenzieren die Wirkung von 3,4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.

   Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung   von Depressionszuständen   wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 bis etwa 0, 2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden. 



   Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formeln : 
 EMI2.3 
 und 
 EMI2.4 
 

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 worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Ph und Ph für eine gegebenen- falls wie oben angegeben substituierte   l,   2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen R1, R2, R3 und R4
Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet'. 



  Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 und 
 EMI3.4 
 worin Am',   A', R, R, R3   und   R4 die   oben gegebene Bedeutung haben. 



   Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 erster Linie für Wasserstoffatome stehen,   Am" für   eine Diniederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A" einen Niederalkylen- 

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 rest bedeutet, der Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt. 



   Verbindungen dieser Art sind solche der allgemeinen Formeln : 
 EMI4.1 
 und 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
    Am", A", R- 10, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4] oxazepin ; diese Verbindungen   zeigen bei oral oderparenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 bis etwa 0, 2 g hervorragende antidepressive Wirkungen. 



    DieVerbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein N- (Aminoalkyl)-N- (o-X - - benzoyl)-o-X-anilin der allgemeinen Formel :    
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder ein Phenolderivat davon ringschliesst, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoalkylgruppe in einen andern Aminoalkylrest überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren überführt. 



   Die Gruppe Xo b ist vorzugsweise die Hydroxygruppe, während   X   die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe,   z. B.   ein Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt. Die phenolische Hydroxylgruppe kann auch zu einem Salz abgewandelt sein. Das Ausgangsmaterial kann daher in der Form eines Sal- 
 EMI4.6 
 den. Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten   Kondensations- und/oder   Lösungsmittels, wie z. B. von Dimethylformamid, vorgenommen. 



   Die obigen Verfahren können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden. 

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   Das Überführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine monosubstituierte Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer disubstituierten Aminogruppe, substituieren. 



   Ferner kann in einer disubstituierten Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl- und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z. B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd,   Gold-in-chlorid   oder Quecksilber-n-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest einer substituierten Aminogruppe, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.

   In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer disubstituierten Aminogruppe einen der Substituenten, z. B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden des N-Oxyds,   z. B.   mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds z. B. mit einem geeigneten, z. B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten. 



   Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen disubstituierten Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituent enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, mit einem Halogenameisensäureester, wie   Chlorameisensäureäthyl-,-tert.-butyl-oder-benzylester,   mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B. Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe,   z. B. eineCarbäthoxy-, Carbo-tert.-butoxy-oder   Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen.

   Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt   lässt sich eine so   eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben,   z. B.   durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carboxygruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten. 



   Je nach den Reaktionsbedingungen werden die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen   Säuren,   wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Äthansulfon-,   Äthan-l,   2-disulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-,   p-Toluolsulfon- oder   Naphthalinsulfonsäure. 



  Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders ge- 
 EMI5.1 
 säure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure. 



   Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium- oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Säureadditionssalze umgewandelt. Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. 



     Racematc   von erhaltenen Verbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatom können in an sich bekannter Weise,   z. B.   durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, indieoptisehen Antipoden gespalten werden. 

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 227 bis 2290 schmilzt. 



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 7, 2 g   N- (3-Dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin-dihydrobromid   in 50 ml Wasser, enthaltend 8,   4 g   Natriumhydrogencarbonat, werden 100 ml Äther gegeben, das ganze in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren portionenweise mit einer Lösung von 4, 4 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 20 ml Äther versetzt. Nach 4 h wird die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; nach dem Verdampfen wird das rückständige Öl in Äther aufgenommen, die Ätherlösung vom gummiartigen Material abdekantiert und letzteres durch Behandeln mit Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das so erhaltene   N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-N- (3-dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin   schmilzt bei 141 bis   1440.   



   In gleicher Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden : 

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   2-Nitro-ll-oxo-10- (2-piperidiiM-äthyl)-10, ll   dihydro-dibenzo   [b, f] [1, 4]   oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 235 bis 2380 schmilzt ;   10- (2-Dimethylamino-äthyl) -2-nitro-ll   oxo-10,   ll-dihydro-dibenzo     f][ 1, 4]oxazepin,   dessen Hydrochlorid bei 250 bis   2520   schmilzt ;
10-   (2-Diäthylamino-äthyl)-2-nitro-ll-oxo-10, l1-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4]   oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 181 bis 1840 schmilzt ;

   
 EMI7.1 
 pin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther als Hemihydrat bei 198 bis   1990 schmilzt ;  
10-(3-Dimethylamino-propyl)-8-methyl-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther bei 125 bis 1270 schmilzt ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)-2,8-dinitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin; sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 152 bis 1540 und schmilzt bei 1950 mit Zersetzen ;   8-Acetyl-10-   (3-dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin ;

   sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 120 bis 1250 und schmilzt bei 205 bis 2070 (mit Zersetzen) ;
10-   (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-6,   8,   9-trichlor-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4]-   oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1635   cm-1   und keine NH-Bande aufweist ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus Äthanol bei 246 bis 2490 schmilzt ;
10 (3-Dimethylamino-propyl)-7-methoxy-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1640   cm-1   und keine NH-Bande aufweist ;

  
10-   (3-Dimethylamino-propyl)-11-oxo-2,   7,   9-trinitro-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin,   das bei 170 bis 1720 schmilzt, wobei es bei   1500   zu zersetzen beginnt ; 
 EMI7.2 
 (3-Methylamino-propyl) -schmilzt ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)-7-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essigsäureäthylester und Äther bei 198 bis 2000 schmilzt ; 
 EMI7.3 
 aufweist. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 2,56 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-di-   hydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin   in 5 ml absolutem Äthanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1, 86 g Oxalsäure-dihydrat erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Äthanol und Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man das Oxalat des 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihy-   dro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin,   F. 212 bis 2140 (mit Zersetzen). 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 56 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin in 5 ml   absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1, 7 g Maleinsäure   auf dem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert ; der Filterrückstand wird aus 

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 EMI8.1 
 (3-Dimethylamino-i Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther geschüttelt und die ein- zelnen Phasen getrennt ; die wässerige Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das   10- (3-Methylamino-propyl) -     - 2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin,   wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.

   Das Hydrochloridsalz wird durch Sättigen der konz. Methylen- chloridlösung mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man das   10- (3-Methylamino-propyl)-     -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid   der Formel : 
 EMI8.2 
 erhält, welches bei 215 bis 2170 schmilzt. 



   Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von   2,     6 g Bromcyan   in 15 ml trockenem Äther wird tropfenweise über 15 min und unter Rühren zu einer Lösung von 5,6 g   10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, 11-dihydro-diben-     zo[b, f] [1, 4]oxazepin   in 25 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt ; das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline 10-   (3-N-Cyan-N-methylamino-propyl)-2-nitro-1l-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4]-   oxazepin dar. 



   Die Ätherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so eine weitere Menge der erwünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135 bis 1360 schmilzt. 



   Beispiel 5 : Ein Gemisch von 2 g   10- (3-N-Cyan-N-methylamino-propyl)-2-nitro-1l-oxo-     - 10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin   und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 min bei 1400 (Ölbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 1600 erhöht und während fast 3 h gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3nSalzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässerige Phase wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

   Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-   - 10, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4] oxazepins   wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, F. 215 bis 2170. 
 EMI8.3 
 säure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird mit 100 ml Äther verdünnt, abgekühlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

   Das erwünschte   10- (3-Methylamino-propyl) -2-nitro-1l-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo[b, f]-   
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
Eine Lösung von   3,   4   g 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f]-     [1,   4] oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird über eine Periode von 10 min und unter Rühren mit einer
Lösung von 4,3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 h unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird es mit 50 ml Äther und 25 ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird unter verminder- 
 EMI9.1 
 nigung verwendet. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-ll-oxo-lO,   ll-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]-   oxazepinen der allgemeinen Formel : 
 EMI9.2 
 in denen Am eine Aminogruppe der allgemeinen Formel : 
 EMI9.3 
 darstellt, worin jede der Gruppen   PS     und R   ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest darstellt, wobei nur eine von den Gruppen Rs und R6 Wasserstoff sein kann, oder beide zusammengenommen einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen bivalenten aliphatischen Rest bedeuten, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden,

   bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeutet und jede der Gruppen    Ph1   und   Ph   einen 1, 2-Phenylenrest darstellt, wobei mindestens einer eine Nitrogruppe aufweist, und die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, Nitro-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Trifluormethylgruppen enthalten können, oder deren Salzen, sowie die Antipoden von Verbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatom, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   N- (Aminoalkyl)-N- (o-X -benzoyl)-o-X-anilin   der allgemeinen Formel :

   
 EMI9.4 
 worin Am, A,    Ph1   und   Ph   die oben gegebene Bedeutung haben, und worin eine der Gruppen   X.   und Xob eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder ein Phenolderivat davon ringschliesst, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoalkylgruppe in einen andern Aminoalkylrest überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin X, die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 worin X, X , Am und A die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, Ph1 eine 1, 2-Phenylengruppe darstellt, die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthalten kann, und jede der Gruppen R und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    EMI10.3 Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI10.4 worin X,X , Am und A die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, Ph eine 1, 2-Phenylengruppe darstellt, die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthalten kann, <Desc/Clms Page number 11> und jede der Gruppen ! L und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Tri- fluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man i Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI11.1 worin X und Xob die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, eine der Gruppen Ra und Rb eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, Ami für eine Niederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Piperazinogruppe, eine 4-Niederalkylpiperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe steht, Al ein Niederalkylenradikal bedeutet, welches Amt vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und jede der Gruppen R,R, R und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-,
    eine Nitrooder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI11.2 EMI11.3 Anspruch 14 gegebene Bedeutung haben, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI11.4 EMI11.5 im Anspruch 14 gegebene Bedeutung haben, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 spruch 14 gegebene Bedeutung haben, Am" eine Niederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylamino - gruppe, eine Alkyleniminogruppemit4bis 6 Kettenkohlenstoffatomenim Alkylenrest, eine 4-Niederalkyl- -piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe bedeutet und A" eine Niederalkylengruppe darstellt, welche Am" vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, oder Phenolderivate da- von als Ausgangsstoffe verwendet. EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 Verbindungen der allgemeinen Formel :
    EMI12.6 worin X0a und Xob die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 14 gegebene Bedeutung haben und Am" und A" die im Anspruch 17 gegebene Bedeutung haben, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln gemäss den Ansprüchen 17,18 bzw. 19, worin X a und Xo b die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, Ra und Rb die im Anspruch 14 gegebene Bedeutung haben, jede der Gruppen R, R, Rg und R4 für Wasserstoff steht, Am" die im Anspruch 17 gegebene Bedeutung hat und A" ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am" vom Stickstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Dimethylamino-propyl)-N (5-nitro-2-X0a-benzoyl)-2-X0b-aniline, worin Xo und X0b die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-(2-X0a-benzoyl)-4-nitro-2-X0b-aniline, worin X und Xob die imAnspruch 1 gegebene Bedeutung haben, oder Phenolderivate davon als Ausgangsstoffe verwendet.
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