CH500220A

CH500220A - Verfahren zur Herstellung von Oxazaheterocyclen

Info

Publication number: CH500220A
Application number: CH609266A
Authority: CH
Inventors: Kuppuswamy Dr Nagarajan
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1965-06-23
Filing date: 1966-04-27
Publication date: 1970-12-15
Also published as: CH484931A; YU118666A; GB1106119A; JPS5024959B1; CH527211A; US3423402A; SE323376B; FR5726M; DK133947C; CH484178A; CS166193B2; NL6608671A; BE682969A; BR6680680D0; JPS52957B1; CS166194B2; GB1106120A; DE1670354A1; CS166195B2; NL151080B

Description

Verfahren zur Herstellung von Oxazaheterocyclen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 10-AminoalkylZ oxo -10,11 - dihydro- dibenzo[b,fl- [1,4]oxazepinen, in denen die Aminogruppe substituiert und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt ist, und die in mindestens einem der Benzoringe eine Nitrogruppe enthalten, welche eine von der 2-Stellung verschiedene Stellung einnimmt.

Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo[b,f][1,4joxazepinrings verbindender Alkylenrest, welcher die beiden Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z.B. 1,2-Äthylen-, l-Methyl-1,2-äthylen-, 2-Me thyl- 1,2-äthylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-propylen-, 1,3- oder 1,4-Butylengruppen, sowie 1,5-Pentylen- oder 1,6-Hexylengruppen.

Substituenten einer substituierten Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten enthalten können. Solche Gruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z.B. Allyl- oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z.B.

Benzyl-, l-Phenyläthyl- oder 2-Phenyläthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl., n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Niederalkyl-piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome enthalten.

In tertiären Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen bivalenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Äthyl-piperidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkyleniminogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z.B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4-f-Hydroxy- äthyl-piperazino-, 4-Phenyl-piperazino-, - 4-Carbäthoxy -piperazino-, 4-Methyl - N,N-(3-aza-l,6-hexylen) - iminooder 5-Methyl-N,N - (4-aza- 1,7- heptylen) - iminogruppe, eine Oxa- oder Thiaalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedern, z.B.

eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe bildet.

Zudem kann einer der Substituenten einer substituierten Aminogruppe einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeuten, der mit einem Kohlenstoffatom des die Aminogruppe tragenden Alkylrestes verbunden ist. Solche Gruppen sind z.B. l-Me- thyl- oder 1-Äthyl-3-pyrrolidino-, -3-piperidino- oder -4 -piperidinogruppen, welche direkt oder über einen Alkylenrest, wie eine Methylen- oder 1,2-Äthylengruppe, mit dem Ringstickstoffatom des 10,1 1-Dihydro-diben- zo[b,f][l,4joxazepins verbunden sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten in den Benzoringen der tricyclischen 10,11 -Dihy- drodibenzo[b,f][1,4joxazepin - Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine ausser der 2-Stellung, vorzugsweise die 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder veresterte Hydroxygruppen, z.B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z.B.

mono- oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demnach 10,11 -Dihydro-dibenzo[b,f][l ,4]oxazepine der Formel I
EMI2.1
worin Am eine substituierte Aminogruppe, und A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest darstellen, und worin mindestens eine der 1,2-Phenylengruppen Ph, und Ph2 durch eine Nitrogruppe substituiert ist, welche in einer Verbindung der Formel I irgendeine der von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serotonin- und Anti-Histamin Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die anhand von Tierversuchen, z.B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden können, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3,4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.

Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet werden.

Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia
EMI2.2
worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Ph1 und Ph2 für eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 1,2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen R1, R2, R5 und R4 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei in einer Verbindung der Formel Ia eine zusätzliche Nitrogruppe eine von der 2-Stellung verschiedene Stellung einnimmt.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel II
EMI2.3
worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am' für eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine Di-niederalkyl-aminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe, aber auch für eine sekundäre Aminogruppe, besonders eine Niederalkylaminogruppe steht, A' einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am' durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1,4-Oxazepinringes trennt, und jede der Gruppen Rl, R2, R2 und R4 die oben erwähnte Bedeutung hat,

wobei Nitrogruppen in einer Verbindung der Formel II von der 2-Stellung verschiedene Stellungen einnehmen. Verbindungen dieser Art sind solche der Formel IIa
EMI2.4
worin Am', A', R1, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, wobei Nitrogruppen in Verbindung der Formel II von der 2-Stellung verschiedene Stellungen einnehmen.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der Formel III
EMI2.5
in welcher Ra, Rb, R1, R2, Rs und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, wobei R1, R5, R3 und R4 in erster Linie für Wasserstoffatome stehen, Am" für eine Di -niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Nie deralkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A" einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1,4 Oxazepinringes trennt, wobei Nitrogruppen in einer Verbindung der Formel III von der 2-Stellung verschiedene Stellungen einnehmen.

Verbindungen dieser Art sind solche der Formel IIIa
EMI3.1
worin Am", A", Rl, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, wobei in Verbindungen der Formel IIla zusätzliche Nitrogruppen von der 2-Stellung verschiedene Stellungen einnehmen.

Insbesondere ausgeprägte antidepressive Wirkungen haben das l0-(3-Methyl-amino-propyl)-2-nitro-l l-oxo- -10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin und das 10-(3 -Dimethylamino-propyl) - 7- nitro- 11 -oxo - 10,11 - dihydro -dihydro-dibenzo[b,fj [1 ,4]oxazepin; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wer- den hergestellt, indem man ein 10-unsubstituiertes 11 -Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, das in mindestens einem der Benzoringe eine Nitrogruppe enthält die eine von der 2-Stellung verschiedene Stellung einnimmt, oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols, worin die Aminogruppe substituiert ist und von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, umsetzt. In einer erhaltenen Verbindung kann eine Aminoalkylgruppe in eine andere Aminoalkylgruppe übergeführt werden.

Ein geeignetes Salz des Ausgangsmaterials ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natriumoder Kaliumsalz. Man kann es z.B. durch Behandeln mit einem salzbildenden Mittel, wie einem Alkalimetall oder einem Alkalimetallhydrid, -amid, -alkoxyd oder -hydroxyd herstellen oder während der Reaktion bilden, z.B.

indem man diese in Gegenwart eines salzbildenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallcarbonates durchführt. Reaktionsfähige Ester von Aminoalkanolen sind solche mit Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäuren oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder 3-Nitrobenzolsulfonsäuren. Geeignete Ester sind in erster Linie Aminoalkylhalogenide, wie -chloride oder -bromide.

Das obige Verfahren kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden.

Das Überführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen.

So kann man z.B. eine sekundäre Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer tertiären Aminogruppe substituieren.

Ferner kann in einer tertiären Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl- und in erster Linie eine Methylgruppe in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z.B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold -III-chlorid oder Quccksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest einer substituierten Aminogruppe abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.

In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer tertiären Aminogruppe einen der Substituenten, z.B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden des N Oxyds, z.B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder o-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds, z.B. mit einem geeigneten, z.B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten.

Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen tert.-Aminoalkyl -Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, mit einem Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-, -tert.-butyl- oder -benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z.B.

Phosgen, oder mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktioniell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Carbäthoxy-, Carbo-tert.-butoxy- oder Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen. Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lässt sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z.B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carboxygruppe z.B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Äthan -12-disulfon-, 2-Hydroxyäthan-sulfon-, p-Toluolsulfonoder Naphthalinsulfonsäure.

Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z.B. mit Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z.B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolyb dänsäure, Chlorplatinsäure oder Reinickesäure, oder mit Perchlorsäure. Erhaltene Salze können z.B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z.B. Barium- oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden; freie Verbindungen werden z.B.

durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Säureadditionssalze umgewandelt. Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, Racemate z.B. durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe in Form eines rohen, unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches oder in Form ihrer Salze einsetzt.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die im oben erwähnten Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, indem man a) in einem N-(o-Hydroxy-phenyl)-o-XOn-benzoesäu- reamid, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält und XOa für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, oder einem Salz davon durch Ringschluss den 4,5-Dihydro-l,4-oxazepin- ring bildet, oder b) einen o-Amino-o'-XOb-diphenyläther, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält und Xob einen Substituenten bedeutet, welcher unter den Bedingungen des Ringschlusses eine Carbonylgruppe bildet, ringschliesst,

oder c) einen o-(N-XOe-Amino)-diphenyläther, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält und X0e einen Substituenten bedeutet, der unter den Bedingungen des Ringschlusses eine Carbonylgruppe bildet und in welchem mindestens eine der o'-Stellungen unsubstituiert ist, ringschliesst, oder d) in ein 1 1-Oxo-10,1 1-dihydro-dibenzo[b,fj[1,4oxa- azepin eine Nitrogruppe einführt, oder e) ein 9-Hydroximino-xanthen, worin mindestens eine der beiden carbocyclischen aromatischen Ringe eine Nitrogruppe enthält, der Beckmann-Umlagerung unterwirft.

Der Ringschluss eines Ausgangsmaterials, in welchem XOn in erster Linie ein Halogen-, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, wird z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, besonders einer Lösung eines solchen, z.B. in Wasser, durchgeführt, wobei man, wenn notwendig, bei erhöhter Temperatur arbeitet, oder durch Erhitzen eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natriumsalzes, des Ausgangsmaterials, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid.

Eine Gruppe Xob ist in erster Linie eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Carbo-niederalkoxy-, wie eine Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe, oder insbesondere eine Halogencarbonyl-, z.B. eine Chlorcarbonylgruppe. Ringschluss eines Ausgangsstoffes mit einer solchen Gruppe, welche unter den Reaktionsbedingungen in eine Carbonylgruppe umgewandelt wird, kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B.

durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.B. eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonates, -hydroxyds oder -niederalkoxyds, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels.

Eine Gruppe XOe in einem Ausgangsmaterial ist eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbo-niederalkoxygruppe, kann aber auch eine mit der Aminogruppe einen Isocyanatorest bildende Carbonylgruppe sein.

Ringschluss wird z.B. in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, beim Vorhandensein einer Isocyanatogruppe auch von Aluminiumchlorid durchgeführt.

Die Einführung einer Nitrogruppe wird mittels irgendeines geeigneten Nitrierverfahrens durchgeführt, welches sich zur Einführung einer Nitrogruppe in einen aromatischen Kern eignet, z.B. Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure.

Die Beckmann-Umlagerung (Variante e) wird in an sich bekannter Weise, in erster Linie durch Behandeln des 9-Hydroximino-xanthens z.B. mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, durchgeführt. Dabei können zwei isomere 10,1 1-Dihydro-dibenzo[b,f][1,4]- oxazepine erhalten werden.

Die in den obigen Verfahren zur Herstellung von Ausgangsstoffen verwendeten Zwischenprodukte lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Diejenigen der Variante a) werden z.B. erhalten, indem man ein o-Aminophenol mit einem o-XOa-Benzoesäurehalogenid, besonders einem -chlorid, umsetzt; mindestens eine der beiden Verbindungen enthält eine aromatisch gebundene Nitrogruppe in der entsprechenden Stellung.

Die Ausgangsstoffe der Variante b) können z.B.

durch Reaktion eines o-Amino-phenols mit einer o-Halogenbenzoesäure, wobei mindestens einer der beiden Reaktionsteilnehmer eine aromatisch gebundene Nitrogruppe in entsprechender Stellung enthält, gebildet werden; im erhaltenen Zwischenprodukt kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in die gewünschte Gruppe Xob umgewandelt werden.

Zwischenprodukte, die in der Variante c) verwendet werden können, erhält man z.B. durch Umsetzen eines o-Aminodiphenyläthers, worin mindestens einer der beiden aromatischen Reste eine Nitrogruppe in entsprechender Stellung enthält, mit einer geeigneten Halogenkohlensäureverbindung, wie Chlorameisensäureäthylenster.

Die 9-Hydroximino-xanthen-Zwischenprodukte der Variante e) erhält man z.B. durch Behandeln eines, in mindestens einem der beiden aromatischen Ringe eine Nitrogruppe enthaltenden Xanthons oder 9-Thiono -xanthens mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, letzteres in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z.B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Suspension von 2,55 g 3-Nitro-11-oxo-l0,11- dihydro-dibenzo[b,1][l,4loxazepin in 150 ml Aceton wird während 10 Minuten auf dem Wasserbad bei 700 erwärmt und mit 4,5 ml einer 2,28-n. wässrigen Natronlaugelösung versetzt. Unter Rühren erhält man eine klare Lösung, welche mit weiteren 4,5 ml der 2,28-n. wässrigen Natronlaugelösung, gefolgt von 1,5 g 3-Dimethylamino -propylchlorid-hydrochlorid. versetzt wird. Das Gemisch wird während einer Stunde am Rückfluss (Wasserbad bei 80-850) unter Rühren gekocht. Die Zugabe von 4,5 ml der wässrigen Natronlaugelösung und 1,5 g des 3- Dimethylamino - propylchlorid - hydrochlorids, gefolgt von einstündigem Kochen am Rückfluss, wird noch 2mal wiederholt.

Schliesslich wird das Gemisch während 31/2 Stunden am Rückfluss gekocht und der Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, und durch Kühlen scheidet sich ein öl, enthaltend das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro- - 1 1-oxo- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f][l,4xazepin der Formel
EMI5.1
aus und wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässrige saure Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Äther extrahiert; die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

Der Niederschlag wird abgetrennt und nach Entfärben 2mal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus Äthanol kristallisiert; man erhält so das 10-(3-Dime thylamino-propyl)-3 -nitro- 11 -oxo- 10,11 -dihydro-dibenzo- [b,f][l ,4]oxazepin-hydrochlorid, F. 246-2490.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Das N- (2- Chlor-4-nitro-benzoyl) -2- hydroxy-anilin wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Behandeln einer Ätherlösung von 5,5 g 2-Amino- phenol mit einer Ätherlösung von 10 g 2-Chlor-4-nitro -benzoylchlorid in Gegenwart einer wässrigen Lösung von 8,4 g Natriumhydrogencarbonat erhalten. Nach Kristallisieren aus Methanol schmilzt das N-(2-Chlor-4 -nitro-benzoyl)-2-hydroxy-anilin bei 199-2000.

Eine Lösung von 10,5 g N-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl) -2-hydroxy-anilin in 15 ml einer etwa 2,3-n. wässrigen Natronlaugelösung wird zur Trockne eingedampft. Nach Entfernung der letzten Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Benzol wird das trockene Natriumsalz in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und während 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Gemisch gegeben und dieses filtriert.

Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid in Äthanol umkristallisiert; das so erhaltene 3-Nitro-l l-oxo-l0,l l-di- hydro-dibenzo[b,f][l ,4]oxazepin schmilzt bei 295-2970.

Beispiel 2
Eine Lösung von 0,65 g 7-Nitro-ll-oxo-10,11-dihy dro-dibenzoCb,fl[l,4oxazepin in 15 ml Aceton und i,15 ml 2,28-ii. wassriger Natroniauge wird unter Rühren mit 1,15 ml 2,28-n. Natronlauge und 0,4 g 3-Dime thylamino-propylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde auf dem Wasserbad unter Rühren am Rückfluss gekocht. Zugabe von weiteren 1,15 ml der 2,28-n. Natronlauge und 0,4 g des 3-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorids und Kochen am Rückfluss unter Rühren während einer Stunde wird noch zweimal wiederholt; man lässt dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Der Aceton wird abgedampft und der Rückstand wird bis pH 4 angesäuert.

Nach dem Kühlen wird unreagiertes Ausgangsmaterial abfiltriert und das klare saure Filtrat mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene ölige Rückstand wird in trockenen Äther aufgenommen, die Lösung wird filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Das ölige Produkt wird mit einem Gemisch von Äthanol und Essigsäureäthylester trituriert und kristallisiert und das erwünschte 10-(3-Dimethylami- no-propyl)-7 - nitro-l 1 - oxo - 10, 11 - dihydro-dibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-hydrochlorid der Formel
EMI5.2
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essigsäureäthylester und Äther bei 198-2000.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu auf 600 vorerhitzte 10 ml konzentrierter Salpetersäure wird unter Rühren in kleinen Portionen 1 g 11 -Oxo- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,fJ[l ,4]oxazepin zugegeben; die Zugabe dauert 10 Minuten und es bildet sich eine klare Lösung, welche nach 5 Minuten trüb wird. Das Gemisch wird unter Rühren während 10 weiteren Minuten bei 600 gehalten und während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Nach dem Verdünnen mit 25 ml eiskaltem Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert; das so erhaltene 7-Nitro - 11 -oxo- 10,11 dihydro-dibenzo[b,fl[l ,4]oxazepin schmilzt bei 315-3180.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-ll- -oxo-l0,l 1 - dihydro - dibenzo[b,f][l,4]oxazepinen, worin die Aminogruppe substituiert und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoringe eine Nitrogruppe enthält, welche eine von der 2-Stellung verschiedene Stellung einnimmt, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 0-unsubstituiertes 11-Oxo- - 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f][1 ,4oxazepin, welches in min- destens einem der Benzoringe eine Nitrogruppe enthält, die eine von der 2-Stellung verschiedene Stellung einnimmt, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen veresterten Aminoalkanol,

worin die Aminogruppe substituiert und von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man ein Alkalimetallsalz des Ausgangsmaterials verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz des Ausgangsmaterials verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols mit einer starken organischen Sulfonsäure verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in eine anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines während der Reaktion herstellbaren rohen Reaktionsgemisches oder in Form ihrer Salze einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I EMI6.1 oder Salze davon herstellt worin Am eine substituierte Aminogruppe darstellt, A für eine Alkylengruppe steht, welche Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und mindestens eine der zwei Gruppen Ph1 und Ph2, welche je eine 1,2-Phenylengruppe darstellen, durch eine Nitrogruppe substituiert ist, wobei in Verbindungen der Formel I Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia EMI6.2 oder Salze davon herstellt, worin Am und A die im Unteranspruch 7 gegebenen Bedeutungen haben, Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet und jede der Gruppen R1 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei in Verbindungen der Formel Ia Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedene Stellungen einnehmen.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI6.3 oder Salze davon herstellt, worin eine der Gruppen Ra und Rb eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, Am' für eine tertiäre oder sekundäre Aminogruppe steht, A' ein Niederalkylenradikal bedeutet, welches Am' vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und jede der Gruppen R1, R2, R2 und R4 ein Halogenatom bedeutet, wobei in Verbindungen der Formel II Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch geennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.4 oder Salze davon herstellt, worin Am', A', R1, R2, R8 und R4 die im Unteranspruch 9 gegebene Bedeutung haben, wobei in Verbindungen der Formel IIa zusätzliche Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln II und IIa gemäss den Unteransprüchen 9 bzw. 10 oder Salze davon herstellt, worin Ra, Rb, A', R1, R2, R8 und Ri die im Anspruch 9 gegebenen Bedeutungen haben, und Am' für eine Niederalkylaminogruppe, eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Piperazinogruppe, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe steht, wobei in Verbindunggen der Formeln II bzw. IIa Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III EMI7.1 oder Salze davon herstellt, worin Ra, Rb, R1, R2, Rs und R4 die im Unteranspruch 9 gegebenen Bedeutungen haben, Am" eine Niederalkylaminogmppe, eine Di-niederalkyl-aminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe bedeutet und A" eine Niederalkylengruppe darstellt, welche Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, wobei in Verbindungen der Formel III Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 oder Salze davon herstellt, worin Rl, R2, R3 und R4 die im Unteranspruch 9 gegebenen Bedeutungen haben und Am" die im Unteranspruch 12 gegebene Bedeutung haben, wobei in Verbindungen der Formel IIIa zusätzliche Nitrogruppen die von der 2-Stellung verschiedenen Stellungen einnehmen.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Fonneln III und IIIa gemäss Unteranspruch 12 bzw. 13 oder Salze davon herstellt, worin Ra und Rb die im Unteranspruch 9 gegebenen Bedeutungen haben, jede der Gruppe Rl, R2, Rs und R4 für Wasserstoff steht, Am" die im Unteranspruch 12 gegebene Bedeutung hat und A" ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am" vom Ringstickstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, wobei in Verbindungen der Formel III, eine Nitrogruppe Ra eine von der 2-Stellung verschiedene Stellung einnimmt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 10.(Dimethylamino-propyl) -7 - nitro-1 1 - oxo-10,1 1 - dihy- dro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin oder Salze davon herstellt.