AT269142B - Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen oder deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen oder deren SalzenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-ll-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f]- [1, 4]oxazepinen oder deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-ll-oxo- 10, 11-dihydro-dibenzo [b, fj [1, 4] oxazepinen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Am eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.2
darstellt, in welcher jede der Gruppen Rg und R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest darstellt, wobei eine der Gruppen Ra und R, auch ein Wasserstonatom bedeuten kann, oder, beide zusammengenommen, einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen, 2-7 Kettenglieder aufweisenden gesättigten, bivalenten aliphatischen Rest darstellen können, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und jede der Gruppen Phi und Ph2 einen 1, 2-Phenylenrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste Ph, und Ph2 eine Nitrogruppe aufweist,
und beide gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, Nitro-, gegebenenfalls substituiertz Amino- oder Trifluormethylgruppen enthalten können, oder von Salzen davon.
EMI1.3
Dibenzo[b, f][I, 4]oxazepinringesAlkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B. 1, 2-Äthylen-, l-Methyl-l, 2-äthylen-, 2-Methyl- 1,2-äthylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-propylen-, 1,3- oder 1, 4-Butylengruppen, sowie 1, 5-Pentylenoder 1, 6-Hexylengruppen.
Aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste Rg und R, welche weitere Substituenten enthalten können, sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B. Allyl- oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen; Cycloalkylniederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z. B.
Benzyl-, 1-Phenyläthyl-oder 2-Phenyläthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oderveresterteHydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Niederalkyl-piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome enthalten.
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Ein gesättigter bivalenter aliphatischer Rest, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkylenaminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern bildet, ist z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Äthyl-piperidino-, Hexahydroazepino-oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkylenaminogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z. B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4-ss Hydroxyäthyl-piperazino-, 4-Phenyl-piperazino-, 4-Carbäthoxy-piperazino-, 4-Methyl-N, N- (3-aza-l, 6-hexylen)-amino- oder 5-Methyl-N, N- (4-aza-l, 7- heptylen)-aminogruppe, oder eine Oxa- oder Thiaalkylenaminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedem, z. B. eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten in einem oder in beiden der Reste Phl und Ph2 vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2-und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung des tricyclischen 10, 1l-Dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]- oxazepin-Ringsystems einnehmen können. Ausser Nitro können die Reste Phl und Ph2 gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten, enthalten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z.
B. mono- oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serotoninund Anti-Histamin-Wirkungen, sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften in erster Linie antidepressive Effekte, die an Hand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden können, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3, 4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.
Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen, wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formeln I a und I b :
EMI2.1
worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Phl und Ph, für eine gegebenenfalls
EMI2.2
2-PhenylengruppeWasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI2.3
worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am'für eine Diniederalkylaminogruppe, Alkyleniniinogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-NiederaIkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht, A einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am'durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ring-
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EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
in erster Linie für Wasserstoffatome stehen, Am" für eine Diniederalkylaminogruppe,
eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A"einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am"vom RingptickFtoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom StickFtoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt. Verbindungen dieser Art sind solche der allgemeinen Formeln III a und III b :
EMI3.6
EMI3.7
Am"-A"0Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein entsprechendes 11-Oxo-10,11- dihydro-dibenzo[b, f][I, 4]oxazepin der allgemeinen Formel :
EMI3.8
worin Phi und Ph2 obgenannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols der allgemeinen Formel Am-A-OH, worin Am und A die oben gegebenen Bedeutungen haben, und Am von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoalkylgruppe in eine andere Aminoalkylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Ein Salz des Ausgangsmaterials ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natriumoder Kaliumsalz davon (welches man z. B. durch Behandeln mit einem salzbildenden Mittel, wie einem Alkalimetall, oder einem Alkalimetallhydrid, -amid, -alkoxyd oder -hydroxyd oder einer organischen Alkalimetallverbindung vor oder während der Reaktion bilden kann, letzteres z. B., indem man diese in Gegenwart eines salzbildenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallcarbonats, durchführt). Ein reaktionsfähiger Ester eines Aminoalkanols ist ein Ester mit einer Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzolsulfonoder 3-Nitrobenzolsulfonsäure.
Bevorzugte reaktionsfähige Ester von Aminoalkanolen sind Am-A-Halo-
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genide, insbesondere solche, in welchen Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt, wie-chloride und-bromide.
Das obige Verfahren kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden.
Das Überführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine monosubstituierte Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer disubstituierten Aminogruppe, substituieren.
Ferner kann in einer disubstituierten Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl- und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z. B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlorid oder Quicksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest einer substituierten Aminogruppe, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.
In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer disubstituierten Aminogruppe einen der Substituenten, z. B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden deo N-Oxyds, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie
EMI4.1
abspalten. Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen disubstituier- ten Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbe- sondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, mit einem Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-,-tert.-butyl-oder-benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B.
Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster
Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbäthoxy-, Carbo-tert.-butoxy-oder Carbob nzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen. Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lässt sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carboxygruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Äthansulfbn-, Äthan-1, 2-disulfon-, 2-Hydroxyäthan-sulfon-, p-Toluolsulfon-oder Naphthalinsulfonsäure.
Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdänsäure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure.
Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium- oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Säureadditionssalze umgewandelt. Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, Racemate z. B. durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen die Reaktionkomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, z. B. indem man a) einen o- (N-Xo-Amino)-o'-Xoa-diphenyläther, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält, und Xo in erster Linie ein Wasserstoffatom
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bedeutet, aber auch für den Acylrest, insbesondere einer organischen Carbonsäure, wie den Benzoyl- oder den Acetylrest stehen kann, während Xoa eine freie oder vorzugsweise eine funktionell abgewandelte
Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z.
B. eine Carboniederalkoxy-, wie eine Carbo- methoxy- oder Carbäthoxygruppe, darstellt, ringschliesst, oder b) in einem N- (o-Hydroxy-phenyl)-o-Xb- benzoesäureamid, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält und Xob für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, oder einem Salz davon durch Ringschluss den 4, 5-Dihydro-l, 4-oxazepinring bildet, oder c) einen o- (N-Xo'-Amino)-diphenyläther, worin mindestens einer der aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält und Xoc einen Substituenten bedeutet, der unter den Bedingungen des Ringschlusses eine Carbonylgruppe bildet und in welchem mindestens eine der o'-Stellungen unsubstituiert ist, ringschliesst, oder d) in ein 1l-Oxo-IO, Il-dihydro-dibenzo[b, f][I, 4]- oxazepin eine Nitrogruppe einführt, oder e)
ein 9-Hydroximino-xanthen, worin mindestens eine der beiden carbocyclischen aromatischen Ringe eine Nitrogruppe enthält, der Beckmann-Umlagerung unter- wirft.
Ringschluss eines Ausgangsstoffes nach Verfahren a), der unter Abspaltung von Wasser bzw. eines
Alkohols, einer Säure oder eines Esters vor sich geht, wobei die Gruppe Xoa unter den Reaktionsbedin- gungen die Carbonvlgruppe im Endstoff liefert, kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch
Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats,-hydroxyds,-amids,-hydrids oder-niederalkoxyds, oder einer organischen
Alkalimetallverbindung, wie Phenylnatrium, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgeführt werden.
Der Ringschluss eines Ausgangsmaterials, in welchem Xob in erster Linie ein Halogen-, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, nach b) wird z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- hydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, besonders einer Lösung eines solchen, z. B. in Wasser, durchgeführt, wobei man, wenn notwendig, bei erhöhter Temperatur arbeitet oder durch
Erhitzen eines Salzes, z. B. eines Alkalimetall-, wie Natriumsalzes, des Ausgangsmaterials, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, vorgeht.
Eine Gruppe Xoc in einem Ausgangsmaterial ist eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carboniederalkoxygruppe, kann aber auch eine mit der Aminogruppe einen Isocyanatorest bildende Carbonylgruppe sein. Ringschluss nach c) wird z. B. in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, beim Vorhandensein einer Isocyanatogruppe auch von Aluminiumchlorid durchgeführt.
Die Einführung einer Nitrogruppe nach d) wird mittels irgendeines geeigneten Nitrierverfahrens durchgeführt, welches sich zur Einführung einer Nitrogruppe in einen aromatischen Kern eignet, z. B. Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure.
Die Beckmann-Umlagerung (Variante e) wird in an sich bekannter Weise, in erster Linie durch Behandeln des 9-Hydroximino-xanthens z. B. mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, durchgeführt. Dabei können zwei isomere 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine erhalten werden.
Die in den obigen Verfahren zur Herstellung von Ausgangsstoffen verwendeten Verbindungen sind neu oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Diejenigen der Variante a) können z. B. durch Reaktion eines o- (N-Xo-Amino)-phenols mit einer o-Halogenbenzoesäure, wobei mindestens einer der beiden Reaktiorsteilnehmer eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält, gebildet werden ; im erhaltenen Zwischenprodukt kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in einen anderen, die Gruppe Xoa darstellenden Substituenten umgewandelt werden.
Die in der Variante b) verwendeten Ausgangsstoffe werden z. B. erhalten, indem man ein o-Aminophenol mit einem o-Xob-Benzoesäurehalogenid, besonders einem-chlorid, wobei mindestens eine der beiden Verbindungen eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält, umsetzt.
Verbindungen, die in der Variante c) verwendet werden können, erhält man z. B. durch Umsetzen eines o-Aminodiphenyläthers, worin mindestens einer der beiden aromatischen Reste eine Nitrogruppe enthält, mit einer geeigneten Halogenkohlensäureverbindung, wie Chlorameisensäureäthylester.
Die 9-Hydroximino-xanthen-Verbindungen der Variante e) erhält man z. B. durch Behandeln eines, in mindestens einem der beiden aromatischen Ringe eine Nitrogruppe enthaltenden Xanthons oder 9-Thiono-xanthens mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, letzteres in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Kapseln, Tabletten, Dragées oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Geeignete Trägerstoffe sind z B. Stärken, wie Mais-, Weizen-oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Succrose, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, Gummi, Tragacanth, Wasser, Propylenglykol oder Polyalkylenglykole.
Die Menge oder Art der Trägerstoffe kann sehr unterschiedlich sein und hängt z. B. von den Eigenschaften oder der Grösse der Präparate sowie von der Herstellungsmethode ab. Wenn notwendig, können die Präparate auch andere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungs-
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vermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten und ihre Herstellung geschieht nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Herstellen eines Gemisches, eines Granulates oder einer Lösung.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Ein Gemisch von 3 g 2-Nitro-ll-oxo-10, 1l-dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin und 4, 7 g 3-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser, welche 1, 8 g Natriumhydroxyd enthalten, und 30 ml Aceton wird unter Rückfluss während 5 h erhitzt. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Unter Kühlen scheidet sich ein Öl ab, welches mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung, enthaltend das 10- (3-Dimethylaminopropyl)-2- nitro-ll-oxo-10, 1l-dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin, wird mit Wasser gewaschen und dann mit konz.
Salzsäure geschüttelt, wobei sich das Hydrochloridsalz des erwünschten Produktes abscheidet. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird mit Äther und Salzsäure gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das erwünschte 10- (3-Dimethylamiuo-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo-
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Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch einer Lösung von 5, 2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und einer Lösung von 3, 3 g o-Aminophenol in 50 ml Äther wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 6, 6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 50 ml trockenem Äther, welche über eine Periode 1 h zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird während mehreren Stunden gerührt und das kristalline Amid abfiltriert. Die Ätherschicht des Filtrates wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so eine zusätzliche Menge des N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilins, welches aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird und bei 189-1920 schmilzt.
Eine Lösung von 4, 5 g N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilin in 150 ml Wasser, welche 0, 8 g Natriumhydroxyd enthalten, wird unter Rühren auf einem Dampfbad während 16 h erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin der Formel
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welches bei 258-2600 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 8, 5 g 2-Nitro-xanthon und 13, 8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wird in 150 ml trockenem Pyridin suspendiert und während 75 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit kaltem Wasser trituriert und abfiltriert ; der Filterrückstand wird mehrere Male mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wiederum mit Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge Chloroform gewaschen. Nach 2 Kristallisationen aus
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Ätherwirdfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol erhält man das 2-Nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, F. 245 bis 2500 ; es ist mit dem nach dem obigen Verfahren erhaltenen Produkt identisch (Mischschmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie).
Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten werden :
Eine Suspension von 0, 7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 10 ml o-Dichlorbenzol wird über eine Periode von 10 min und unter Rühren mit einer Lösung von 1, 25 g 2-Isocyanato-4'-nitro-diphenyläther in 5 ml o-Dichlorbenzol behandelt, wobei man die Temperatur bei 100 (Ölbad) hält. Das Gemisch wird dann langsam auf 150 (Ölbadtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur während 1 h unter Rühren
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gehalten. Nach dem Abkühlen wird es mit eiskalter verdünnter Salzsäure zersetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt ; das Gemisch wird zur Entfernung von etwas unlöslichem Material filtriert. Die Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.
Nach Verdünnen mit n-Hexan erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol unter Verwenden von Aktivkohle umkristallisiert wird ; das erhaltene 2-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4joxazepin schmilzt bei 260-261, 5 und ist mit dem nach den obigen Verfahren erhaltenen Produkt identisch.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfat aus dem 2-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin folgende Verbindungen : 2-Nitro-ll-oxo-10- (2-piperidino äthyl)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f) [l, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 235-2380 schmilzt ;
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chlorid bei 181-184 schmilzt ; 10- (2-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 239-2410 schmilzt ;
10-(2-Morpholino-äthyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 254-2560 schmilzt ;
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spektrum bei 1630-1650 cm-1 und 1600 cm-1 charakteristische Banden aufwebt.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 2, 56 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro- dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin in 5 ml absolutem Äthanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1, 86 g Oxal'3äure-dihydrat erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Äthanol und Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man das Oxalat des 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, F. 212-214 (mit Zersetzen).
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 56 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro- dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin in 5 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1, 7 g Maleinsäure auf dem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert ; der Filterrückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert und man erhält so das 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2- nitro-ll-oxo-10, 1l-dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin-maleat, F. 166-168 o.
Beispiel 4 : Ein Gemisch von 5, 8 g 8-chlor-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin und 12, 56 g 3-Dimethylamino-propyl-chlorid-hydrochlorid in 60 ml Wasser, enthaltend 5, 2 g Natriumhydroxyd, und 140 ml Aceton wird unter Rühren während einigen Stunden am Rückfluss gekocht. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Durch Abkühlen scheidet sich ein Öl aus, welches mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung, welche das 8-Chlor- 10-(3-dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin enthält, wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mittrockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristalli-
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-chlor-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, welches bei über 3200 schmilzt, wird nach dem im Beispiel l beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man das 5-Chlor-N- (2-chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilin, F. 221-222 , als Zwischenprodukt verwendet.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 5, 4 g 8-Methyl-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin und 9, 5 g 3-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Wasser, enthaltend 3, 6 g Natriumhydroxyd, und 100 ml Aceton wird während 6 h unter Rückfluss gekocht. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und Wasser zum Rückstand gegeben. Durch Abkühlen scheidet sich ein Öl aus, welches mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung, enthaltend das 10- (3-Dimethylamino- porpyl)-8-methyl-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas
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gesättigt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von absolutem Äthanol. und Äther umkristallisiert ; man erhält so das 10- (3-Dimethylamino-propyl) -8-methyl-2-nitro-ll-oxo- 10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
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zeigt.
Das Ausgangsmaterial wird wie oben erwähnt hergestellt, indem man eine Ätherlösung von 9, 2 g 2-Amino-4-nitrophenol mit einer Ätherlösung von 13, 2 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in Gegenwart einer wässerigen Lösung von 11 g Natriumbicarbonat behandelt. Das aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisierte N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-5-nitro-anilin schmilzt bei 239 bis 244 .
Eine Lösung von 20 g N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl) -2-hydroxy-5-nitro-anilin in 60 ml In wässeriger Natronlauge wird zur Trockne eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt, das trockene Natriumsalz wird in 150 ml Dimethylformamid suspendiert und während 2 hunter Rückfluss gekocht ; ein kristalliner Niederschlag bildet sich während dieser Operation.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2, 8-Dimtro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4Joxazepin, welches bei über 3300 schmilzt.
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von N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-5-acetyl-anilin, F. 230-231 , als Zwischenprodukt ; und 2-Nitro-6, 8, 9-trichlor-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f][1, 4] oxazepin, F. 320-322 , unter Verwendung von N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-3, 5, 6-trichlor-anilin, F. 199-2020, als Zwischenprodukt.
Beispiel 7 : Eine Suspension von 3 g lO- (3-N-Cyan-N-methylaminopropy1) -2-nitro-ll-oxo-lO, 1l- dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin in 75 ml einer etwa 4n-Salzsäure wird während 4 h am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther geschüttelt und die einzelnen Phasen getrennt ; die wässerige Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro- dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.
Das Hydrochloridsalz wird durch Sättigen der konz. Methylenchloridlösung mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man das 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-hvdrochlorid der Formel
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erhält, welches bei 215-2170 schmilzt.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2, 6 g Bromcyan in 15 ml trockenem Äther wird tropfenweise über 15 min und unter
Rühren zu einer Lösung von 5, 6 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo- [b, f][1, 4]oxazepin in 25 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt ; das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline 10-(3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin dar.
Die Ätherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so eine weitere Menge der erwünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135--136 schmilzt.
Beispiel 8 : Ein Gemisch von 2 g 10-(3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 min bei
140 (Ölbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 160'erhöht und während fast 3 h gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3-n-Salzsäure behan- delt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässerige Phase wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestzllt und das abgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Das Hydrochlorid des 10-f3-Methylamino-propyl)-2-nitro-l l-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo[b, f][1, 4]oxazepins wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217 o.
Beispiel 9 : Ein Gemisch von 1, 4 g 10-(3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo- 10, 1l-dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin und 12 ml einer 48% igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wird mit 100 ml Äther verdünnt, abgekühlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Das erwünschte 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinhydrochlorid scheidet als kristalliner Niederschlag aus und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217 o.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3, 4 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird über eine Periode von 10 min und unter Rühren mit einer Lösung von 4, 3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 h unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird es mit 50 ml Äther und 25 ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand, welcher das 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)-2- nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung verwendet.
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Beispiel 10 : Eine Suspension von 2, 55 g 3-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 150 ml Aceton wird während 10 min auf dem Wasserbad bei 700 erwärmt und mit 4, 5 ml einer 2, 28n wässerigen Natronlaugelösung versetzt. Unter Rühren erhält man eine klare Lösung, welche mit weiteren
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chlorid, versetzt wird. Das Gemisch wird während 1 h am Rückfluss (Wasserbad bei 80-85 ) unter Rühren gekocht. Die Zugabe von 4, 5 ml der wässerigen Natronlaugelösung und 1, 5 g des 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid, gefolgt von einstündigem Kochen am Rückfluss, wird noch zweimal wiederholt.
Schliesslich wird das Gemisch während 3t h am Rückfluss gekocht und der Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, und durch Kühlen scheidet sich ein Öl, enthaltend das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin der Formel
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aus und wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässerige saure Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Äther extrahiert ; die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Der Niederschlag wird abgetrennt und nach Entfärben zweimal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus Äthanol kristallisiert ; man erhält so das 10- (3-Dimethylaminopropyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-hydrochlorid, F. 246-249 o.
Nach dem obigen Verfahren erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe ebenfalls
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in der Form eines Säureadditionssalzes, z. B. als Hydrochlorid, identifizert wird.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Das N-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)-2-hydroxy-anilin wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Behandeln einer Ätherlösung von 5, 5 g 2-Aminophenol mit einer Ätherlösung von 10 g 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid in Gegenwart einer wässerigen Lösung von 8, 4 g Natriumhydrogencarbonat erhalten. Nach Kristallisieren aus Methanol schmilzt das N- (2-Chlor-4-nitro-benzoyl)-2-hydroxy- anilin bei 199-200 .
Eine Lösung von 10, 5 g N-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)-2-hydroxy-anilin in 15 ml einer etwa 2, 3n wässerigen Natronlaugelösung wird zur Trockne eingedampft. Nach Entfernung der letzten Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Benzol wird das trockene Natriumsalz in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und während 20 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Gemisch gegeben und dieses filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid in Äthanol umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin schmilzt bei 295-297 .
Nach dem obigen Verfahren erhält man ebenfalls das 7-Methoxy-2-nitro-11-oxo-10, ll-dihydro- dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin, F. 292-2940 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol, wobei man das N-(2-Chlor-5-nitro-benzoyl)-2-hydroxy-4-methoxy-anilin, F. 195-197 , nach Umkristallisieren aus Äthanol, als Zwischenprodukt verwendet.
Beispiel 11 : Durch Behandeln von 11-Oxo-2,7,9-trinitro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin mit 3-Dimethylamino-propylchloridhydrochlorid in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumhydroxyd, nach dem oben beschriebenen Verfahren, wobei man Ausgangsstoffmengen verwendet, die denjenigen der
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charakterisiert wird.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
5 g 2-Nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin werden mit einer eiskalten Mischung von 50 ml konz. Salpetersäure und 50 ml konz. Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird
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bis zur Bildung einer dunkelgelben Lösung auf 60-70'erhitzt, dann lässt man während i h bei Zimmertemperatur stehen und giesst in eine überschüssige Menge Wasser aus. Das leicht gelbliche feste Material wird abfiltriert, aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol kristallisiert und so ein Dinitro-2-nitro-ll-
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Beispiel 12 : Eine Lösung von 0, 65 g 7-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 15 ml Aceton und 1, 15 ml 2, 28 n wässeriger Natronlauge wird unter Rühren mit 1, 15 ml 2, 28 n-Natronlauge und 0, 4 g 3-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während l h auf dem Wasserbad unter Rühren am Rückfluss gekocht. Zugabe von weiteren 1, 15 ml der
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28nunter Rühren während 1 h wird noch zweimal wiederholt ; man lässt dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Der Aceton wird abgedampft und der Rückstand wird bis pH-Wert 4 angesäuert. Nach dem Kühlen wird unreagiertes Ausgangsmaterial abfiltriert und das klare saure Filtrat mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Der nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene ölige Rückstand wird in trockenen Äther aufgenommen, die Lösung wird filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Das ölige Produkt wird mit einem Gemisch von Äthanol und Essigsäureäthylester trituriert und kristallisiert und das erwünschte 10- (3-Dimethy1amino-propyl) -7-nitro-ll-oxo-lO, 1l- dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin-hydroch10rid der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essigsäureäthylester und Äther bei 198-200 .
Das Ausgangsmaterial wird wi < folgt hergestellt :
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0 vorerhitzte 1010, 1l-dihydro-dibenzo[b, f][l, 4]oxazepin zugegeben ; die Zugabe dauert 10 min und es bildet sich eine klare Lösung, welche nach 5 min trüb wird. Das Gemisch wird unter Rühren während 10 weiteren Minuten bei 600 gehalten und während 30 min bei Zimmertemperatur weitergerührt. Nach dem Verdünnen mit 25 ml eiskaltem Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert ; das so erhaltene 7-Nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin schmilzt bei 315-318 o.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen der allgemeinen Formel EMI11.5 worin Am eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI11.6 darstellt, in welcher jede der Gruppen Rs und Rr einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest darstellt, wobei eine der Gruppen Rs und R, auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder, beide zusammengenommen, einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen, 2-7 Kettenglieder ausweisenden gesättigten, bivalenten, aliphatischen Rest darstellen können, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und jede der Gruppen Phi und Ph.einen 1, 2-Phenylenrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste Phl und Ph2 eine Nitrogruppe aufweist und beide gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 der allgemeinen Formel :EMI12.2 worin Ph, und Ph2 obgenannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols der allgemeinen Formel Am-A-OH, worin A und Am die oben gegebenen Bedeutungen haben und Am von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoalkylgruppe in einen andern Aminoalkylrest überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von lO-Aminoalkyl-2-nitro-ll-oxo-lO, 1l-dihydro- dibenzo[b, f][1, 4]oxazepinen der allgemeinen Formel EMI12.3 EMI12.4 gruppen substituiert sein können, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitro- 1l-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin der allgemeinen Formel :EMI12.5 worin Phl obgenannte Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols der allgemeinen Formel Am-A-OH, worin A und Am die oben gegebenen Bedeutungen haben und Am von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, behandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz des Ausgangsmaterials verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz des Ausgangsmaterials verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natriumsalz des Ausgangsmaterials verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natriumsalz des Ausgangsmaterials verwendet.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen EMI12.68. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwendet.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols mit einer starken organischen Sulfonsäure verwendet.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine monosubstituierte Aminogruppe in eine disubstituierte Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, überführt. <Desc/Clms Page number 13>12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent, wie eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, in einer disubstituierten Aminogruppe durch Wasserstoff ersetzt wird.13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent oxydativ, z. B. EMI13.1 tung einer Acylgruppe aus einer gebildeten Acylaminogruppe, entfernt wird.14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure entfernt wird.15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Überführen der erhaltenen Verbindung in das N-Oxyd und Behandeln von diesem mit einem geeigneten Oxydationsmittel, insbesondere mit einem Reagens, welches trivalentes Eisen enthält, entfernt wird.16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, einem Halogenameisen- säureester, einem Kohlensäuredihalogenid oder einer geeigneten Carbonsäure, einem Anhydrid oder einem Halogenid davon, und hydrolytischer Abspaltung der eingeführten Cyangruppe, einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe oder einer Azylgruppe ertfernt wird.17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI13.2 worin Ph, eine 1, 2-Phenylengruppe darstellt, die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthalten kann, und jede der Gruppen Rg und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel Am-A-OH, worin Am und A die im Anspruch l gegebene Bedeutung haben, umsetzt.18. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI13.3 worin Ph2 eine 1, 2 Phenylengruppe darstellt, die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, EMI13.4 methylgruppen enthalten kann, und jede der Gruppen R, und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel Am-A-OH, worin Am und A die im Anspruch l gegebene Bedeutung haben, umsetzt.19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI13.5 worin eine der Gruppen Ra und Rb eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, und jede der Gruppen Ri, R , Rg und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel Am'-A'-OH, worin EMI13.6 <Desc/Clms Page number 14> gruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe steht, A'ein Niederalkylenradikal bedeutet, welches Am'von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, umsetzt.20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI14.1 oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.2 haben.21. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI14.3 oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel Am'-A'-OH umsetzt, worin Am', A', Ra, Rn Rz, Rg und R4 die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben.22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI14.4 EMI14.5 gruppe bedeutet und A"eine Niederalkylengruppe darstellt, welche Am" von der Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, umsetzt.23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI14.6 oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.7 i, Rg, RgAm" und A" die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben.24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI14.8 oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel Am"-A"-OH, umsetzt, worin Ri, R2, R3 und R die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben und Am" und A" die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben. <Desc/Clms Page number 15>25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel gemäss den Ansprüchen 22,23 bzw. 24 oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Am"-A"-OH umsetzt, worin Ra und Rb die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben, jede der Gruppen R1, , Ra und R für Wasserstoff steht, Am" die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung hat und A"ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am" von der Hydroxygruppe durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel gemäss Anspruch 23 oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel AM"-A"-OH umsetzt, worin R3 und R für Wasserstoff atome stehen, Ri und R2 die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben, Am" eine Diniederalkyl-aminogruppe, eine EMI15.1 gruppe oder eine Morpholinogruppe bedeutet und A"die im Anspruch 25 gegebene Bedeutung hat.27. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel gemäss Anspruch 23 oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Am"-A"-OH umsetzt, worin R1, , R3 und R für Wasserstoffatome stehen, Am" die im Anspruch 26 und A" die im Anspruch 25 gegebene Bedeutung hat.28. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro- EMI15.2 des 3-Dimethylamino-propanols umsetzt.29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-ll-oxo-lO, 1l-dihydro-dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Dimethylamino-propanols umsetzt.30. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man aus der Dimethylaminogruppe des nach Anspruch 29 erhaltenen 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo- 10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins eine Methylgruppe abspaltet.31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin oder ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Dimethylamino-propanols umsetzt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH880565A CH484177A (de) | 1965-06-23 | 1965-06-23 | Verfahren zur Herstellung von Oxazaheterocyclen |
| CH609266A CH500220A (de) | 1965-06-23 | 1966-04-27 | Verfahren zur Herstellung von Oxazaheterocyclen |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT269142B true AT269142B (de) | 1969-03-10 |
Family
ID=25698957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT594366A AT269142B (de) | 1965-06-23 | 1966-06-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen oder deren Salzen |
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1966
- 1966-06-22 ES ES0328271A patent/ES328271A1/es not_active Expired
- 1966-06-22 AT AT594366A patent/AT269142B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES328271A1 (es) | 1967-08-01 |
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