DE1545965A1

DE1545965A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1545965A1
Application number: DE19651545965
Authority: DE
Inventors: Archer Giles Allan; Sternbach Leo Henryk
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-10-01
Filing date: 1965-09-28
Publication date: 1969-12-11
Also published as: DE1695143A1; GB1081635A; FR5206M; CH484162A; SE330177B; US3504014A; NO121040B; BE670394A; GB1081636A; NL6512775A; US3504013A; US3504015A; GB1081634A; IL24380A; US3317518A; DE1543655A1; DE1543654A1; GB1081637A; BR6573560D0

Description

I V 1 -ν ΐ 1 j

RAH 4008/68

IT. HQffmanH«riia,.Eoöhe <^ Co«} Aktiengesellschaft» Basel (Schvreiz)

Verfahrea zur Herstellung von Benzodiazepln-Derrvaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivatenj und zwar von 5-Aryl-l,2,4,5-tetrahydrobenzodiazepin-3-on Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R-, Wasserstoff, Halogentrifluormethyl, Fitro, Amino, Cyan, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, Rp Wasserstoff oder niederes Alkyl und A Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen» lürifluormethyl» niederem Alkyl oder niederem

BAD ORIGINAL

Alkoxy bedeuten,

sowie von entsprechenden Verbindungen, worin die Carbonylgruppe in 3-Stellung reduziert ist.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin IL in 7-Stellung ist und A eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine wie vorstehend definiert monosubstituierte Phenylgruppe bedeuten, ist bevorzugt.

Das erfindungsgemasse Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

GH₂-GOR

II

worin R.., R_? und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeutet,

intramolekular kondensiert und erwünsentenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte niedere Kohlenwasserstoffe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl» Aethyl, ^

909850ΐ?Ο

Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Fluor und Chlor; die letzteren 3 sind bevorzugt. "Niederes Alkoxy" umfasst Aetherradikale, worin der niedere Alkylrest die vorstehend angegebene Bedeutung hat, z.B. Methoxy, Aethoxy usw. "Amino umfasst unsubstituierte und substituierte Aminogruppen wie -HHp, -HH(niederes Alkyl) und -N(niederes Alkyl),,. "Aryloxy" umfasst Aetherradikale, weicheine aromatische Kchlenwasseretcffgruppe aufweisen, z. B-.. Phenoxy und dergleichen.

Verbindungen ier Formel I könnoi: erwünsch+enfalls zu der. entsprechenden 2 , Z ,L ,5-Tetrahydrc-"-ar;:2-IH-l,4-'l>3nzcdiazepinen der allgemeinen F r-.el

ii:

■ Kcrii: R, , R^ uni A iie <ih^r. ar..jre_iT--::.irj:-- Bpieutung baten, redurier"¹ Kernen. Die Roduk"-i-~n knnn :: η ar. =:.ch bekannter W°Lee z. B. ΐΓ-it Li ⁺ Liu:r.alu£:iiiiu!r.hy-5ri3 unter v.^etrerfreien Bedingungen durchgeführt w-:räer.. Lie Reaktion wir! vor⁴: eilhaft erweise in eineir. organ!rohen lösungsmittel c-'i evi:"i:' ·::· Ter.rerstur duriii-'

geführt. Eir geeignete

n^~. die

309850/^707", Z-,

BAD ORSGiNAL

der Reaktionsmischung, Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet.

Wie vorstehend ausgeführt, können Verbindungen der Formel I durch intromolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Diese intromolekulare Kondensation ■ wii'd zweckmassigerwei.se durch Erhitzen einer Verbindung der Formel II in einem inerten organischen-Lösungmittel·-bewirkt. Verbindungen der Formel II, sind in Abhängigkeit von der Bedeutung von R entweder ÄminoeBüigsäuren,; Aminoace+ate (d .H.-E&ter) oder· Aminoacetamide. Obwohl die intramolekulai'e Kondensation d-urch irgend eine dieser Verbindungen bewirkt werden kann,, ist es vorteilhaft, die intramolekulare Kondensation unter Verwendung, von Aminoessigisäuren durchzuführen, d.h. mit einer Verbindung der Forme]. I, worin R. Hy..;roxy isi . In diesem Fall besteht die intramolekulare Konömsation in einer Dehydratisierung» Diese Dehydratisierung stellt eine bfyorsugte Ausführungsform des -erfind ungc- .: f.:eniäo,sen Verfahrens dar.. Sie kann in irgendeiner an sich bekannten Weise durchgeführt wurden, vorzugsweise durch Erhitzen in eii.err :;nerten organischen Löi.-ungsmit⁴ ?1. Die Trrr.peratur der Erhitzung kam: in eir.em v;ei-tc:n Forei oh s.^hwankc-r., ^z ir+ jedoch zweck.-r/Jusig, bei einer Temperatur '.ir Bereich zwischen etwa 25° C und PtWa-JOO⁰C, insbesondere zwischen -tv;a 8Q°C und etwa 200°C. zu orLei^cn. Geeignete organische Löfungsmi ttel .für di^ Dui'chfüli^ung di.r-ser Realition sind Kohlenwasserstoffe, z.B. aromatische EOh.lenwa':aerstoffe, wie Xylol und dergleichen, halogenhaltige Kohlenwasser-

909850/1707 - -

6AD ORIGINAL

stoffe wie Aethylendichlorid und dergleichen, lether wie Dioxan, Aether von Aethylenglycol, Tetrahydrofuran, Diisobutyläther und dergleichen und basische Stickstoffhaltige heterocyclische Lösungsmittel wie iyridin, Piperidin und dergleichen. Mischungen derartiger inerter organischer !lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden,

Die intramolekulare Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel 11, welche 1ster oder Amide sind, d.h. worin ■ E niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeutet, kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Die Ester und Amide der Formel II können direkt unter Bildung von entsprechenden Verbindungen der formel I cyclisiert werden. Die Cyclisation derartiger Verbindungen wird aweckmassigerwei-se durch Erhitzen in einem heterocyclischen !Lösungsmittel wie Pyridin oder vorzugsweise in O-egenwart eines Katalysators wie "Pyridinhydrochlorid durchgeführt = Man kann auch die Ister und Amide der Formel LI au den entsprechenden Aminoessigsauren hydrolysieren und diese intramolekular -kondensieren. - '' -- " '

Die Hydrolyse der Aminoacetätester oder Aminoacetamide der Formel Ι.Γ au der entsprechenden Säure wird sweckmässigerweise entweder durch eine saure oder alkalische Hydrolyse bewirkt, wobei man entweder bei Raumtemperatur oder oberhalb Oder unterhalb der Raumtemperatur"' arbeitet. V/or^ugsweise arbeitet man über Raumtemperatur, bei der HückfluBBtemperatur'" des betreffenden Esters oder

909810/170?■■·■ " · -— *

- BAD ORiGfNAf

Amids in einem sauren oder basischen wässrigen Medium.

Verbindungen der Formel II sind noch nicht in der Literatur beschrieben. Sie können hergestellt v/erden, indem man ein Ii-(2-Aroylphenyl)glycinderivat mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim umwandelt und letzteres in einer zweiten Stufe zur entsprechenden Verbindung der Formel II reduziert.

Die Qxim-Zwischenprodukte besitzen die Formel

IV

worin R, R , R„ und A die oben angegebene Bedeutung haben.

Diese Oxime können durch Behandlung eines N-(2-Aroyl- ■ ■ · phenyl)glyeins der allgemeinen Formel -¹

HCH₂COR

C=O

9 0 9 8 B 0 / 17 ff? ' '-. -:

worin die Symbole R, R-,, Rp und A,die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz von Hydroxylamin, wie HydroxyI-hydroChlorid,in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Irgendein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel kann verwendet werden. Es ist jedoch sweckmässig, ein basischen stickstoffhaltiges Lösungsmittel wie Pyridin zu verwenden. Obwohl die Reakticnstemperatur in dieser Stufe nicht kritisch ist, wurde es als zweekmässig gefunden, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten.. Besonders bevorzugt ic¹ di?" Rückfiupstemperatur der Reaktionsmischung.

Die Reduktion des Oxi:ns zur entsprechenden Verbindung der Formel III kann entweder ^heciirjch odei· katalytisch erfolgen, wie z.B. duroh Behandlung mit Zink und wässrig··.-::, r;lj'enoiin jkeni Ammoniak . iei- dur ...·1ι kataly ti./ck erj ·.:."> ei: Wat'ijr-j-c⁴ ofi" z.B, ".:+ ein'::: Niekelk-x^J.. alypai :r c Irr --in·?!-:. P';i la-:i iur.y'K⁽.'KI · u- - u~.y. --Λ :v. F^ :!;; Vert:i:: iui-*:·¹!! irr Ferir·. I Il ij.f. l_f~r ir It·· r,>^{J 4} . r. >.r *:iA. "^r e oh enden Oxime nicht lirel't z-^r^:li:rli.ck .;.in i _r k"^T..::· r. .'L- jur·'¹·. ctkai:};⁴ ' M'^r.Oien, z.B. 3f;nd:r.r-yc-r-Reakt:i:n :·· r ^;:"¹ .■;. ··· h^riei: Ar.ino"-.'--tin.tui.ger. cd· r iur .·}: iii"· i·:⁴ ^ Einf'ii-.vuur i^fr Subt-lituer.1 en,z.B. duivh Halogen:-ru?:.' eier l'.^: trierui.g,iv-:·."· '.ell ■.rr-iv.t-:!.

Verbind ui-rei. ier ?^ir:el V l:cni-· η ·:;ί vr re/Lieder e V/ei.:e hergestellt wei'den. Kan kann c.E. von bekar.:-:*en V^-rl·indungen der Formel

BAD ORIGINAL 909850/1707 :. ' .'

C=O

VI a

worin die Symbole R,, Ep und A die vorstehende Bedeutung haben,

ausgehen. Repräsentative Verbindungen als Ausgangsmaterialien dazu sind z,B, 2"Amino-5-'Chlorbenzophenon, 2~Amino-5-methylbenzophenon, 2-Amino-5-nitrobenzophenon_i 2-Amino~5-.trifluormethyl' benzophenon, 2-Amino~5-nitro-2'-fluorbenzophenon, 2-Amino-5,2'-dichlorbenzophenon, 2-Arnino-5~chlor-2 '-fluorbenzophenon, 2-Amino-2'-fluorbenzophencn, (2-Aminobenzoyl)pyridin und (2-Amino-5-chlorbenzoyl)pyi"idin. Die neuen Verbindungen der Formel V erhält man durch Behandlung von Verbindungen der Formel VI a mit einem Alkylierungsmittcl, Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ginem niederen aliphatischen Alkoiiol, Dir-xan, Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt. Die Reaktion kann in einen grocr;en Temperaturbereich erfolgen; es ist jedoch bevorzugt bei höheren Temperaturen zu arbeiten. Eine geeignete Reaktionstemperatur ist die Rückflur;.^ritemperatur der Reaktionsmischung. Geeigne+e Alkylierunrsmittel sind z.B. Halogenessigssuren, Halogenessif?säur :-ester und acetamide, welche durch die Formel

0 9 8 5 0/170?

bad

XGH₂COR VII

worin X Halogen, d.h. Brom, Chlor, Jod oder Fluor bedeutet und R die obige Bedeutung hat, dargestellt werden.

Repräsentative Alkylierungsmittel sind z.B. Bromessigsäure, Aethylbromacetat und Bromacetamide wie a-Bromacetamid, N-niederes Alkyl α-bromacetamid und Ν,ΪΓ-di-niederes Alkyl-a-bromäcetamid. Ausser Bromverbindungen können auch andere Halogenverbindungen eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Brom- oder Chlorderivate zu verwenden.

Alternativ dazu können Verbindungen der Formel IV durch-Behandlung einer bekannten Verbindung der Formel

VI b

worin Y Nitro oder Trifluormethyl bedeutet und A und X die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

R₂NHCH₂COR VIII

worin R und R_? die obige Bedeutung haben,

909850/1707 ^8AD

gewonnen werden. Verbindungen, die der obigen Formel VIII ent- · : sprechen, sind z.B. Glycin, niedere Alkylester von Glycin, z.B.. ■ Glycinäthylester usw.' und Glycinamide, d.h. primäre, sekundäre und tertiäre Amide des Glycins.

Die Umsetzung der Verbindung gemäss Formel VI b mit einer Verbindung der Formel VIII wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethylformamid, Alkohole wie n-Butanol, Aether wie Dioxan.oder inerte organische Basen wie Pyridin, Morpholin oder Chinolin und dergleichen. Es ist zweckmässig, die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen. Sie kann jedoch auch erwünschtenfalls bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Eine zweckmässige Temperatur ist die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

In einer Folgestufe kann ein in Formel V mit R bezeichneter Substituent in einer anderen Bedeutung als Nitro oder Trifluormethyi erhalten werden, indem man die Nitrogruppe in 5-Stellung der Verbindung, die man nach Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung-der Formel VI b, worin Y Uitro ist, erhält, austauscht. Z.B.-kann die Mtrogrüppe zur Aminogruppe reduziert werden und eine solche- Aminogruppe kann

bad

. 909850/1707

weiter in andere Gruppen wie Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy und dergleichen durch an sich bekannte Abwandlungen, z.B. Sandmeyer-Reaktion verwandelt werden.

Wie vorstehend ausgeführt, können Substituenten sowohl in einen oder beide Arylringe eingeführt werden, bevor der heterocyclische Kern entsprechend der Formel I gebildet wird, d.h. bei irgend einem der verschiedenen Zwischenprodukte oder aber nach Bildung der heterocyclischen Verbindung gemass Formel I, Ausserdem können Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte der Formeln II, IV und V, welche eine primäre cder sekundäre Aminogruppe aufweisen, in bekannter Weise acyliert oder alkyliert werden. Verbindungen, welche eine Lactamgruppe aufweisen, können in ähnlicher Weise durch bekannte Verfahren !«-alkyiiert wurden.

Alle Verbindungen der Formeln 1, II, IV :iev V, welche eine basische Stickstoff gruppe aufweiten, können ii: die entsprechenden Säurcaadit:enssalze ütcr^e:'^;a.r⁴ wc.-"ieii. Säureadditionssalse können mi*, organischen ler aii-rfrar.i? ?hen Säuren,¹.; ic ::.^:: Halogenwasserstoffsäuren v;Ie Salzsäure oder Brcxwarr-erstf ff ;:äure, Maleinsäure, Zi tronencäure und dergleiehfi: herfjeetellt v;erien.

Die neue:: Eenscdiasepin—Vei*bindU3:£" :·: entsprechend der Formel I besi+r.en vrertvolle ir.ediziiiisehe Si^c-r.scfcaften; sie eignen sich insbesondere als Antikonvulsiva. Besondera wertvoll dabei ist, dass diese antikonvulsive Wirkung nur ν^r. eir-in: Minir/orr. an

909850/1707 bad

Nebenwirkungen begleitet ist. Besonders bevorzugt sind Verbin-

düngen der Formel I, worin R-, Chlor ist und sich dieses in der 7-Stellung befindet.

Die Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

JLue der vorstellenden Beschreibung geht auch Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel III sind, welche bekannte pharmakologisch wertvolle Verbindungen umfassen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs-

909850/1707 bad original

gemässe Verfahren, Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1

Eine Mischung von 23,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 150 ml Aethanol und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat wird gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann setzt man tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten 10,1 ml (16,7 g; 0,1 Mol) Aethylbromacetat zu. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt während 30 Stunden zum Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus je 100 ml Aethanol umkristallisiert und liefert N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester vom Schmelzpunkt 103-105 . Die reine Verbindung erhält man nach Umkristallisieren aus Aethanol; Schmelzpunkt 104-106°.

Eine Lösung von 95,4 g (0,300 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl) glycinäthylester in 500 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 23,1 g (0,330 Mol) Hydroxylaminhydrοchlorid behandelt und gerührt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann destilliert man während 3 bis 4 Stunden etwa 200-250 ml Pyridin über eine kurze niedere Kolonne ab. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird in das 10-20 fache Volumen Wasser gegossen und gerührt, bis der erhaltene Niederschlag völlig kristallin ist. Das rohe Reaktionsprodukt wird

909850/1707 V — —-·

. BAD ORfGfNAL

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim vom Schmelzpunkt 110-115°. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Hexan erhält man ein beinahe reines Produkt in Form von cremefarbigen Prismen vom Schmelzpunkt 132-134°.

Zu 83,2 g (0,25 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim in 2 Liter Methanol gibt man eine Suspension von 12,5 g 10 jS-igem Palladium auf Kohlekatalysator in 100 ml 6-normaler Salzsäure. . Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach der Aufnahme der 2-molaren Menge Wasserstoff (6,5 Stunden) wird die Reduktion unterbrochen, der Katalysator über ein Filterhilfsmittel abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Filtrate werden im Vakuum unter 30 eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Wasser (stark sauer infolge der vorhandenen HCl) und Aether verteilt. Die wässrige saure Schicht wird gekühlt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält N-[2-(cz-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]-glycinethylester in Form von schwach-gelbbraunen Kristallen, welche nach Umkristallisieren aus Aether/Pentan farblose Prismen vom Schmelzpunkt 87-89° liefern. Die wässrige alkalische Schicht wird nach Extraktion mit Methylenchlorid mit verdünnter Essigsäure neutralisiert (pH 6), wobei man einen kristallisierten Niederschlag der Aminosäure N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]-glycin vom Schmelz-

^909850/170' 8ADORlG₁NAL

punkt 183-185° erhält.

44,0 g (0,151 Mol) N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]~ glycln wird durch Erhitzen zum Rückfluss in 880 ml Xylol unter Verwendung eines Wasserabscheiders cyclisiert, Nach 2 bis 3 Stunden scheidet sich kein Wasser mehr ab, worauf die Lösung langsam durch Entfernung von Xylol aus dem Abscheider eingeengt wird, bis das Volumen des zum Rückfluss erhitzten Lösungsmittels sich auf etwa 440 ml vermindert hat. Liese Lösung wird heiss filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich 7-Chlor-l,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-on in Form von schwachcremefarbigen Prismen vom Schmelzpunkt 181-184° ab. Durch Verdünnen der Mutterlaugen mit Hexan erhält man weiteres Reaktionsprodukt in Form von braungefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 160-170 . Dieses wird durch Lösen in Methylen'-hlorid, Filtrieren über neutralen: Aluminiumoxyd, Aktivitätsgrad III, Einengen der Eluate und Zusatz von Hexan gereinigt; man erhält cremef arbigf-Prismen vom Sehr.-1 spunkt 179-182 .

s·- Ί

Man stellt eine Suspension von 0,80 g (20 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran her, indem man eine halbe Stünde unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann bei Raumtemperatur gerührt und -im Verlaufe von 10 Minuten mit einer Lösung von 2,73 g 7-Chlor-l,"£_i4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran

9 0 9850/170? "_ßAD original

"behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt 4 Minuten, zum Rückfluss, lässt 5 Minuten auskühlen und kühlt sodann rasch auf Raumtemperatur ab und rühret 45 Minuten. Anschliessend wird die 'Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 7 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung- behandelt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Man versetzt mit wasserfreiem Natriumsulfat um die Lösung zu trocknen und filtriert die anorganischen Salze über einem Filterhilfsmittel ab und wäscht mit Aether. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Aether und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässrige saure Schicht

wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die freie Base 7-Chlor-2,3»4,5-tetrahydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in Form eines gummiartigen Produktes erhält. Ein Teil dieses Produktes wird in das Hydrochlorid übergeführt, indem man es in der berechneten Menge methanolischer Salzsäure löst und das Hydrochlorid durch Zusatz von Aether fällt. Durch Umkristallisieren aus Methanol/ •Aceton, erhält maji_geXblxch« ÄLätt-ehen vom-^hmel-z^wnkt 259-261°.

Beispiel 2

3,19 g (10 mMol) N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]-glycinäthylester in 60 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 1,16 g (10 mMol) PyridinhydrοChlorid und 1,36 g (10 mMol) feingepulvertem "Drierit" behandelt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 18

909850/1707 bad OR.O.NAL

Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei man vor atmosphärischer Feuchtigkeit schützt. Das lösungsmittel wird sodann im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Essigsaure (pH etwa 4) verteilt. Man filtriert das "Brierit" ab,wäscht die MethylenChloridschicht nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Sie wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und über eine kurze Kolonne von 50 g neutralem Aluminiumoxyd, Aktivitätsgrad III,filtriert. Durch Eindampfen der Eluate erhält man ein schwach braungefärbtes OeI. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan und aus Aceton/Hexan erhält man 7-Chlor-l,2,4,5-tetrahydro-5--phenyl·- 3H-l,4-benzodiazepin-3-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 185-187°.

Beispiel 3

Man hydrolysiert 54,7 g (0,171 Mol) N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycinäthylester durch Erhitzen zum Rückfluss in einer Mischung von 400 ml Aethanol und 200 ml (0,200 Mol) normaler Natronlauge während 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum unter Entfernung der Hauptmenge des Aethanols eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt, durch Zusatz von verdünnter Essigsäure (pH 5-6) angesäuert und abgekühlt. Man erhält N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycin in Form eines farblosen kristallisierten Niederschlages vom Schmelzpunkt 185-187°· Eine Analysenprobe erhält man durch Um-

909850/1707 ^ßAD original

kristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol/Aethanol/Hexan und aus Wasser; farblose Prismen vom.Schmelzpunkt 178-180°,

Die erhaltene Verbindung kann nach den Angaben in Beispiel 1 in das entsprechende Benzodiazepin-Derivat übergeführt werden.

Beispiel 4

Man behandelt 3,33 g (10 mMol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylesteroxim in einer Mischung von 35 ml !ethanol und 80 ml 28 tigern, wässrigem Ammoniak mit 0,7 g Ammoniumchlorid. Die Reaktionsmischung wird gerührt, zum Rückfluss erhitzt und portionsweise mit 5 g Zinkstaub im Verlaufe von-1 1/2 - 2 Stunden versetzt. Man setzt das Rühren unter Erhitzen zum Rückfluss während weiteren 4 Stunden fort, worauf man die Reaktionsmischung filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum eingeengt und in Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man das rohe Reaktionsprodukt in Form eines gelben schaumartigen Produktes. Dieses wird durch Behandlung in einer zum Rückfluss erhitzten Mischung von 6 ml normaler Natronlauge und 12 ml Aethanol im Verlauf von 3 Stunden zur Aminosäure N-[2-(a-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl]glycin hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 3 Λ Essigsäure (pH 5-6) angesäuert. Man* erhält rohes F-[2-(oc-Aminobenzyl)-4-chlorphenyl}glycin, das nach Umkristallisieren aus Methanol/

909850/1707

Methylenchlorid/Hexan cremefarbige Prismen vom Schmelzpunkt 176-179° liefert.

Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht die Hydrolyse des Glycinäthylesters in einer früheren Stufe des Verfahrens.

(A) Eine Mischung von 25 g N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinäthylester, 200 ml Dioxan, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus; dieses wird aus Acetonitril umkristallisiert und liefert gelbe Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycin vom Schmelzpunkt 188-189°.

(B) 100 g (0,314 Mol) N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinäthylester gibt man zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in einer Mischung von 1,5 Liter Wasser und 50 ml Aethanol.

Die Reaktionsmischung wird gerührt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann kühlt man und säuert mit 6 η Salzsäure an. Der .erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man gelbe · Kristalle von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycin vom Schmelzpunkt 179-182^C erhalt. 90 9850/1707 "BAD ORIGINAL

(C) Eine Lösung von 3,327 g (10. mMol) N-(2-benzoyl-4-

chlorphenyl)glycinäthylesteroxim in einer Mischung von 200 ml Aethanol und 50 ml Wasser wird in einem Wasserbad bei 55-60° erwärmt und unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator mit 0,1 normaler Natronlauge titriert, wobei man die rötliche Farbe der Lösung zwischen jedem Zusatz von Alkali verblassen lässt. Die berechnete Menge der Natriumhydroxydlösung (100 ml 0,1 normale Lösung) wird im Verlaufe von 5-6 Stunden verbraucht. Sodann wird die Lösung im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das rohe Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein gelbliches gummiartiges Produkt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man cremefarbige Prismen von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)glycinoxim vom Schmelzpunkt 160-163 · Durch weiteres Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/ Hexan und aus wässrigem Aethanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165-168°.

Beispiel 6.

Eine Lösung von-52 g (20OmMoI) 2-Chlor-5-nitrobenzophenon und 41 g (400 mMol) Glycinäthylester in 50 ml wasserfreiem Pyridin wird 4 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man versetzt zusätzlich mit 21 g Glycinäthylester und setzt das Erhitzen zum Rückfluss während weiteren 6 Stunden fort. Sodann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und auf Wasser ge-

909850/1707 - - - *·

BAD OR)GiWAL

gössen. Man.versetzt mit Natronlauge im Ueberschuss und extrahiert die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol gelöst und diese Lösung langsam zu 450 ml gut gerührter eiskalter N normaler Salzsäure zugesetzt. Sodann rührt man 17 Stunden bei 25 · Die Reaktionsmischung wird im Vakuum bei 25 eingeengt um die Hauptmenge des Methanols zu entfernen. Anschliessend kühlt man und stellt durch Zusatz von verdünnter Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, bis das Reaktionsprodukt in Form eines OeIs vorliegt. Dieses wird durch Filtrieren einer Benzollösung über eine kurze Kolonne.von 260 g neutralem Aluminium oxyd, Aktivitätsgrad III, gereinigt. Nach Eindampfen der Benzoleluate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylester in "Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 124-127°. Eine Analysenprobe erhält man durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid/HexanJ gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 128-130°.

Eine Mischung von 30,0 g (91,4 mMol) N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylester und 6,95 g (100 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 150 ml wasserfreiem Pyridin wird 21 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann durch langsame Destillation durch eine kurze niedere Kolonne eingeengt, bin etwa 100-110 ml übergegangen Bind. Die eingeengte Lösung

9 0 9 8 50/1707 bad ^

wird in 500 ml Eiswasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)glycinäthylesteroxim vom Schmelzpunkt 167-169°· Weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 173-175 · Das Reaktionsprodukt kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 in ein Benzodiazepin-Derivat umgewandelt werden.

Beispiel 7

Eine Mischung von 52 g (0,2 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzophenon, 20 g (0,22 Mol) Sarcosin, 250 ml Aethanol und 29 ml (40,5 g; 0,4 Mol) Triäthylamin wird 27 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Aether verteilt. Man filtriert etwas ungelöstes Material ab und trennt die beiden Schichten des Filtrats. Der Niederschlag wird mit der wässrigen Schicht vereinigt und die erhaltene Mischung mit 3 normaler Essigsäure auf einem pH-Wert von etwa 4 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man gelbe Prismen von N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methylglycin vom Schmelzpunkt 161-163 , das entsprechend den Angaben in Beispiel 1 in ein Benzodiazepin-Derivat übergeführt werden kann. ^ -

909850/1707

-.'■ Beispiel 8

Zu einer Lösung von 27,2 g (0,100 Mol)¹ 7-Chlor-l,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazep±n-3-on in 200 ml Tetrahydrofuran setzt man 2_f7 g 10 ?Sigen Palladium/Kohlekatalysator und 15 g (0,153 Mol) Kaliumacetat zu. Die Reaktionsmischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 25 und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Aufnahme (55 Stunden) geschüttelt. Sodann wird der Katalysator über einen Filterhilfsstoff abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und verworfen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und liefern ein rohes Reaktionsprodukt von l,2,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-on in Form eines leicht braun gefärbten Rückstandes. Durch Umkristallisation aus Aceton/Aether erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 187-188°.

Dasselbe Reaktionsprodukt kann man auch entsprechend den Angaben in Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Aminobenzophenonen als Ausgangsmaterial erhalten.

BAD QRK3._fNAL

90 98 50/1707

Claims

Pat ent ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N CH₂—COR

worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Cyan, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl, A Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und

Off
R niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino

bedeuten,
intramolekular kondensiert und erwünschtenfalls die erhaltene

Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt ,fluid das Reaktioner produkt in ein Salz Überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel gemäss Anspruch 1, worin R Hydroxy ist, verwendet und die Kondensation durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

909850/1707 . .bad original

dass man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter wasserfreien Bedingungen durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-CH₂-COR CH-NH₂

worin R^ Wasserstoff oder Chlor und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino ist, als Ausgangsmaterial verwendet.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R, R-, , Rp und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der „allgemeinen

9 0 9 8 5 0/1707 bad W

Formel

COR

σ—ο

worin R , R_, R und A die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylamin unter Bildung eines Oxims der allgemeinen Formel

ι²

,NCH₂COR.

¹NOH

worin R,, R„, R und A die obige Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Oxim mit einem Reduktionsmittel behandelt und erwünscht enf alls den mit R-, bezeichneten Substituenten umwandelt oder einführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

909850/17 07

HH-CH-COR

worin R_ Wasserstoff oder Chlor und R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten, als Ausgangsmaterial einsetzt.

7- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

allgemeinen Formel

IU

CH₂COR

„ worin R, R,„ R_? und A die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen haben,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

909850/1707

worin die Symbole R, , Rp und A die obige Bedeutung habeja, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel

XCH₂COR

worin X Halogen bedeutet und R die obige Bedeutung hat, umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Bromessigsäure, Aethylbromacetat, a-Bromacetamid, N-niederes Alkyl-a-bromaeetamid oder N,lT-diniederes Alkyl-a-bromacetamid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminobenzophenon oder 2-Amino-5-chlorbenzophenon als Ausgangsmaterial verwendet.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NCH₂COR

worin R, R₂ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen

909850/1707

_ 29 -

Formel

C=O

worin A und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂EHCH₂COR

worin R und R„ die obige Bedeutung haben,

umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH- CH₂- COR

worin R Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy or Amino bedeutet,
als Ausgangsmaterial verwendet.

12. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

90 9850/170 7

BAD ORIGINAL

Vie es hiervor, insbesondere in den Beispielen, beschrieben ist,

909850/1707