DE1670414A1 - Oxyzaheterocyclen - Google Patents

Description

stimmte Anmeldung aunt erlagen. ; · '···

Aktenzeichen: P 16 70'4Η·6 U. Zeichen : 21 Οδό«!}!*/!! 1670414

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case CIN 22

Deutschland;

Oxyzaheterocyclen.

Die vorliegende Erfindung betrifft 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][l,4!oxazepine, in denen die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und die in mindestens einem der Benzoringe eine Nitrogruppe enthalten. ■

Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo[b,f ][l,/f].oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7> vor-

Neue e

BAD ORIGINAL °^OpY

zugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z.B. 1,2-Aethy1en-, 1-Methy1-1,2-äthylen-, 2-Methyl-l,2-äthylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-propylen-, 1,3- oder 1,4-Butylengruppen, sowie 1,5-Fentylen- oder 1,6-Hexylengruppen.

Die Aminogruppe eines Amino-substituierten Alkylrestes kann unsubstituiert sein, ist aber in erster Linie substituiert und stellt daher insbesondere eine tertiäre oder eine sekundäre Aminogruppe dar. Substituenten einer substituierten Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-äüphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten enthalten können. Solche Gruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z.B. Allyl- oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoff atomen, z.B. Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z.B. Benzyl-, 1-Phenyläthylode.r 2-Phenyläthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich

009844/mO . · . .

ORIGINAL INSPECTED

Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome", z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Niederalkyl-piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome enthalten.

In tertiären Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen bivalenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Aethyl-piperidinö-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkyleniminogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z.B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino-, Jjj-Phenyl-piperazino-, H- \

Carbäthoxy-piperazino-, 4-Methyl-N,N-(3-aza-l,6-hexylen)-imino- oder 5~Methyl-N,N-(4-aza-l,7-heptylen)-iminogruppe, eine Oxa- oder Thiaalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedern, z.B. eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe bildet.

Zudem kann einer der Substituenten einer substituierten Aminogruppe einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest,

QP98U/1910

ORIGINAL INSPECTED

16704U

insbesondere einen vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeuten, der mit einem Kohlenstoffatom des die Aminogruppe tragenden Alkylrestes verbunden ist. Solche Gruppen sind z.B. 1-Methyl- oder l-Aethyl-3-pyrrolidino-, -3-piperidino- oder -4-piperidinogruppen, welche direkt oder über einen Alkylenrest, wie eine Methylen- oder 1,2-Aethylengruppe, mit dem Ringstickstoffatom des 10",ll-Dihydro-dibenzo[b,f ][ 1,4] oxazepine verbunden sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten in den Benzoringen des tricyclischen 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2- und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder veresterte Hydroxygruppen, z.B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z.B. mono- oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten,

009844/1910

, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demnach 10,ll-Dihydro-dibenzo[b,f][1,^!oxazepine der

Formel I Anr-A 0

I Il

/ίο ii\

5° -

worin Am eine Aminogruppe, und A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest bedeutet, und mindestens eine der 1,2-Phenylengruppen Ph₁ und Ph₂ durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serοtonin- und Anti-Histamin-Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die anhand von Tierversuchen, z.B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden können, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzleren die Wirkung von 3>4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem

009844/1910

* 9 · t t I

• I * t * < ■ I.I t »

Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen. Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszustanden wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formeln Ia und Ib

Am—A

und

(Ia)

worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Ph, und Ph₂ für eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 1,2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen R₁, R₂, R, und R^ Wasserstoff, eine Nieder alkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel II =

009814/1910

f f

(II)

worin eine der Gruppen R_a und R. für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatora steht. Am* für eine tertiäre Aminogruppen besonders eine Di-niederalkyl-aminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe, aber auch für eine sekundäre Aminogruppe, besonders eine Niederalkylaminogruppe steht, A* einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am* durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1,4-Oxazepinringes trennt, und jede der Gruppen R , Rp, R- und Rj. die oben erwähnte Bedeutung hat. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln Ha und Hb

(Ha)

0.09844/1910

16704U

, und R^ die oben gegebene Beworin Arn', A¹, R^, R^
deutung haben.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der Formel III

(III)

in welcher R , R_faJ R,, L, R, und

die oben erwähnte Bedeutung haben, wobei R,, Rp, R, und Rj, in erster Linie für Wasserstoffatome stehen, Am" für eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A" einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1,4-Oxazepinringes trennt. Verbindungen dieser Art sind; solche der Formeln Ilia mid IHb

(HIa)

009844/1910

(IHb)

BAD OWGINAL

worin Am", A", R,, Rp, R, und R₁, die oben gegebene Bedeutung haben.

Insbesondere ausgeprägte antidepressive Wirkungen haben das 10-(3-Dircethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10,lldihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, das 10-(3-Methylaminopropyl)-2-nitro-ll-oxo-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]C1,4] oxazepin und das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-7-nitro-lloxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man z.B. ein lO-Aminoalkyl-ll-axo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, worin die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Köhlenstoffatome getrennt ist, mit einem zur Einführung einer Nitrogruppe in einen Benzoring geeigneten Nitriermittel umsetzt, oder ein N-(Aminoalkyl)-N-(o-X_o ^a-benzoyl)-o-X_o ^b-anilin, worin die Aminogruppe vom Anilin-Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und mindestens einer der aromatischen Ringe eine Nitrogruppe als Substituenten enthält,

a b und worin eine der Gruppen X und X eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen mit dieser zusammen eine Aether-Gruppierung bildenden Rest darstellt, oder ein funktionelles Phenolderivat davon ringschliesst.

009844/1910

- ίο -

Die Ueberführung eines 10—Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]E1,43oxazepine in ein benzo-Nitroderivat wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Nitriermittels, z.B. durch Behandeln von konzentrierter, z.B. rauchender Salpeter-, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise bei niederer Temperatur durchgeführt.

Die Gruppe X ist vorzugsweise die Hydroxygruppe, während X ^a den zur Aetherbildung geeigneten Rest, in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe, d.h. ein Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt. Die phenolische Hydroxylgruppe ist vorzugsweise, d.h. funktionell, insbesondere zu einem Salz abgewandelt; das Ausgangsmaterial kann in der Form eines funktioneilen Derivates, insbesondere eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzes, verwendet werden. Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten Kondensations- und/oder Lösungsmittels, wie z.B. von Dimethylformamid, vorgenommen«

Die obigen Verfahren können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden.

Das Ueberführen eines Aminoalkyl-Substituenten in 009844/1910 BADORIS.NAT.

16704U

einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z.B. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder SuIfonat unter Bildung einer sekundären bzw. tertiären Aminogruppe, substituieren; eine primäre Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Aldehyd oder einem Keton unter gleichzeitiger oder nachfolgender Reduktion, z.B. mit katalytisch

aktiviertem Wasserstoff oder Natriumborhydrid, bei Verwendung von Formaldehyd auch mit Ameisensäure, substituiert werden*

Ferner kann in einer substituierten, insbesondere einer tertiären Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl- und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z.B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpe^rmanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, GoId-III-chlorid oder Quecksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N- {

Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, Insbesondere ein Methylrest einer substituierten Aminogruppe, abgespalten und

0Ö98U/1910

** BAD

t * J »

1 "" i

167(MU

- 12 -

durch V/asserstoff ersetzt werden. In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer tertiären Aminogruppe einen der Substituenten, z.B. eine Alkyl-, . insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppen durch Bilden des N-Oxyds, z.B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds z.B. mit einem geeigneten, z.B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten. Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen tert.-Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, mit einem Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-, tert.-butyl- oder -benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z.B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. Chlorid davon, einen Substituenten,' insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Carbäthoxy-, Carbotert.-butoxyoder Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen. Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lässt sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, z.B. durch

009844/1910

BAD ORIGINAL

16704U

ί Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyängruppe z.B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäuren eine veresterte Carboxygruppe z.B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-; Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulf on-, Aethansulfon-, Aethan-l,2-disulfon-, 2-Hydroxyäthan-sulfon-, p-Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z.B. mit Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z.B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdänsäure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure .

Erhaltene Salze können z.B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in

Q09844/1910 .

die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z.B-. Barium- oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden. z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Säureadditionssalze umgewandelt. Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn- und zweekgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, Raeemate z.B. durch Ueberfuhren in Gemische von diastereoisomer'en Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den ReaktionsTaedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

009844/1910 .

BAD ORiGiNAL

f #

- 15 -

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man N-(Aminoalkyl)-N «φ-Χ -benzoyl)-o-X -aniline erhalten, indem man z.B. ein N-(Amino-alkyl)-o-X -anilin mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer o-X -Benzoesäure, wie einem Ester oder einem Halogenid, besonders Chlorid davon, versetzt, wobei mindestens einer der beiden Reaktionsteilnehmer eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält.

10-Aminoalkyl-ll-oxo-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f1 [1,4!oxazepine, welche als Ausgangsstoffe im Nitrierverfahren verwendet werden, werden z.B. nach dem oben beschriebenen Ringschlussverfahren oder in der Anmeldung Nr. P 16 70 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei man Reaktionsteil- tt nehr.er verwendet, welche keine oder nicht die gewünschten Nitrogruppen enthalten.

Die obigen Reaktionen können vorteilhaffcerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebildenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonate oder -hydrogenearbonats, z.B. Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, durchgeführt werden.

009844/1910

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung

finden., welche sich zu enteraler, z.B. oraler, oder paren

teraler Verabreichung eignen; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Succrose, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, Gummi, Tragacanth, Wasser, Propylenglykol oder Polyalkylenglykole. Die Menge oder Art der Trägerstoffe kann sehr unterschiedlich sein und hängt z.B. von den Eigenschaften oder der Grosse der Präparate sowie von der Herstellungsmethode ab. Wenn notwendig, können die Präparate auch andere Hilfsstofe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermit-

tel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten und ihre Herstellung geschieht nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Herstellen eines Gemisches, eines Granulates oder einer Lösung.

009 844/1910

BAD ORIGINAL

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden j angegeben. . '

0 0 9 8 A 4 / 1 9 1 0

16704U

- 18 -

Beispiel 1 ·.

line Lösung von 1 g 10-(3-DimethylaminQ-propyl}-2-nitro-ll-oxo-lQ, ll-dihydro-dibenzoü b,f][1,4)oxazepin-hydrochlorid in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0° abgekühlt und mit 2 ml rauchender Salpetersäure behandelt. Nach lY2-stündigem Stehen bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit Eis behandelt und mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Die freigesetzte*Base wird mit Aether extrahiert und die AetherlSsung gewaschen, getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff säuregas gesättigt. Der gummiartige Niederschlag kristallisiert beim Verreiben mit Aethanol und wird aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2,7-dinitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo [b,f ][l,4]oxazepin-hydrochlorid der Formel

(H O)₂ITCH₀CH₀CH₀ 0

. HOl

schmilzt als Hemihydrat bei 205° (mit Zersetzen).

Durch Zugabe von Pikrinsäure zu einer wässrigen Lösung des Hydrochleridsalzes erhält man das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2,7-dinifcro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo [b,f][l,4}oxazepin-pikrat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol bei 158-16Ο⁰ (mit

009844/1910

16704U

Zersetzen) schmilzt«

Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Ein Gemisch einer Lösung von 5*2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und einer Lösung von 3,3 6 o-Aminophenol in 50 ml Aether wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren langsan mit einer Lösung von 6,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 50 ml trockenem Aether, welche über eine Periode einer Stunde zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird während mehreren Stunden gerührt und das kristalline Amid abfiltriert. Die Aetherschicht des Filtrates wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so eine zusätzliche Menge des N-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2~hydroxy-anilins, welches aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird und bei 189-192° schmilzt.

Eine Lösung von 4,5 g N-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilin in 150 ml Wasser, welche 0,8 g Natriumhydroxyd enthalten, wird unter Rühren auf einem Dampfbad während l6 Stunden erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Nitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, welches bei 258-260° schmilzt.

Ein Gemisch von 3 g 2-Nitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-

009844/1910

ORIGlMAL IMSPECtED

dibenzo[b,f][l,4]oxazepin und 4,7 g 3-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid in 1.8 ml Wasser, welches 1,8 g· Natriumhydroxyd enthält, und 30 ml Aceton wird unter Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit W.asser verdünnt. Unter Kühlen scheidet sich ein OeI ab, welches mit Aether extrahiert wird. Die Aetherlösung, enthaltend das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][1,4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure geschüttelt, wobei sich das Hydrochloridsalz des erwünschten Produktes abscheidet. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird mit Aether und Salzsäure gewaschen und aus absolutem Aethanol umkristallisiert. Das erwünschte 10- (3-Dime thylamino-propyl.) -2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-hydrochlorid schmilzt bei 223-226°.

Das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2,7-dinitro-lloxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin wird ebenfalls erhalten, wenn man das 10-(3-Dimethylamino-propyl)-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin bei 0° mit rauchender Salpetersäure in Gegenv/art von konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird als kristallines Pikrat charakterisiert und seine Identität mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und des Infrarot-Absorptionsspektrums festgestellt.

0098AA/1910

Das Ausgangsmaterial für diese Verfahrensvariante wird durch Behandeln von ll-Oxo-lOjll-dihydro-dibenzofbjf]Elj4] oxazepin mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, gefolgt von Erhitzen in Gegenwart von 3~Dimethylamino-propyl-chlorid, erhalten; das erhaltene 10-(3-Dimethylamino-propyl)-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin wird als kristallines Maleat charakterisiert, welches bei 124-126 schmilzt.

Beispiel 2 i

Eine Lösung von 3*2 g 2-Acetylamino-!lQ-(3-diinethylamino-propyl)-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin in 10 ml konzentrierter Salpetersäure wird während einer Stunde bei 0 stehengelassen und dann mit Eis, gefolgt von Ammoniumhydroxyd, behandelt. Die freie Base, wird in Aether aufgenommen und in ihre Hydrojodid übergeführt; das so erhaltene 2-Acetylamino-10-(3-dimethylamino-propyl)-3-nitroll-oxo-10,ll-dihydro-dibenso[b,f][1,4]oxazepin-hydrojodid

der Formel

NHCOCE, 3

HI

0 9 8 4 4/1910

BAD

16704U

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Aethanol und Aether bei 156-159°·

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 11,3 S 10-{3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo[ b, f 3 [ 1,4 ] oxazepinhydrochlorid in 250 ml Methanol wird während lY2 Stunden in Gegenwart von 0,3 g eines Platinoxydkatalysators in Wasserstoff von etwa 4,3 Atmosphären Druck und bei 29° geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert; das 2-Amino-10-(3-dimethylamino-propyl)-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-hydrochlorid schmilzt bei 222-224°.

Die aus 3*5 g des Salzes freigesetzte Base wird mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Triäthylamin behandelt und während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von V/asser wird der Ueberschuss an Essigsäureanhydrid mit Natriumhydrogencarbonat zersetzt und das erhaltene 2-Acetylamino-10-(3-dimethylamino-propyl)-ll-oxo-10,ll-dihydro- dibenzo[b,f][l,4]oxazepin mit Aether extrahiert und als farbloses, dickflüssiges OeI ohne Weiterreinigung verwendet.

009844/1910

167(KU

Beispiel 3 :

Eine Lösung von 0,38 g N-(2-Chlor-5-nitro-benzoyl) N-(3-dirr.ethylan;ino-propyl)-2-hydroxy-anilin in 5,2 ml 0,2-n. wässriger natronlauge wird während 75 Minuten bei 70° erhitzt; die trübe Lösung wird mit Aether extrahiert und die Aetherlcsung mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das 10-(3-Dimethylariir.o-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo [b,f3[1,43oxazepin-hydrochlorid der Formel

HCl

welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether bei 227-229° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 7*2 g N-(3-Dimethylamino-propyl)-2-hydrcxy-anilin-dihydrobromid in 50 ml Wasser, enthaltend S,4 g Natriur-hycirogencarbonat, werden 100 ml Aether gegeben, das ganze in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren portionenweise ir.it einer Lösung von 4,4 g 2-Chlor-5-nitrofcensoylenloric in 20 ml Aether versetzt. Nach 4 Stunden wird die Aetherlcsung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; nach der; Verdampfen wird das rückständige OeI in Aether

0098Ai/1910

16704U

aufgenommen, die Aetlierlösung vom gummiartigen Material
abdekantiert und letzteres durch Behandeln mit Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das so erhaltene N-(2-Chlor-5-nitro-benzoyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin schmilzt bei l4l-l44°.

In analoger Weise bei Wahl der geeigneten Ausgangsstoffe und Versuchsbedingungen folgende Verbindungen ebenfalls erhalten werden:

009844/1910

6AD OBIGINAL

2-Nitro-11-oxo-10-(2-piperidino-Äthyl)-10,11»dibydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, dessen Hydrochloric bei 235 - 238⁰ schmilzC;

10-(2-Dimethylaniino-äthyl)-2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f3EIj4loxazepin, dessen Hydroehlorid bei 250 - 252° schmilzt;

10-(2-Diäthylamino-äthyl)-2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f][!,^joxazepin, dessen Hydrochlorid bei I81 schmilzt; ' ·

10-(2-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10_J1ll-dihydrodibenzo[b,f][l,^]oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 239 schmilz.t; " * ·

8-Chlor-10-(3-ⁱdimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][lj4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether als Keraihydrat bei I98 - 199° schmilzt; 10-(3-Dimethylamino-propyl)-8-methyl-2-nitro-ll-oxo-10,11-dihydro-dibenzoCbjf][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Aethanol und

Äther bei 125-127° schmilzt;

10-(3-Dimethylamino-propyl)-2,8-dinitro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fICl^^oxazepin; sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 152-15^° und schmilzt bei 195°(mit Zersetzen);

009844/1910

16704U

8-Acetyl-10-(3-dimethylamIno-propyl)-2-nitro~ll-oxo-10j,ll-" dihydro~dibenzo[b,fJ[1,4]oxazepine sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 120-125° und schmilzt bei 205-207° (mit Zersetzen);

lO-C^-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-6,8,9-trichlor-ll-oxolOjH-dihydra-aibenzoEbifHlj^oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei l635 cm" und keine NH-Bande aufweist;

10-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-ll-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus Äthanol bei 246-249 schmilzt; 10- (3-Dimethylamino-propyl)-7-methoxy-2-nitro-ll-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][l,43oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei l64O cm" und keine NH-Bande aufweist;

10-(3-Dimethylamino-propyl)-ll-oxo-2,7,9-trinitro-10_illdihydro-dibenzotbjfltl^loxazepin, das bei 170-172° schmilzt, wobei os bei 150 zu zersetzen beginnt; 10-(3-Methylamino-propyl)~2-nItro-ll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristalli-

Ii it

sieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 215-217° schmilztj

009844/1910

BAD ORIGINAL

167(MH

10-(3-Dircethylarcino-propyl)-7-nitro-ll-oxo-10,11-dihydro- · dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkri-

n
süallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essigsäureäthyl-

M _o .

ester und Äther bei 198-200 schmilzt; iO-(2-r-'.orpholino-äthyl)-2-nitro-ll -oxo-10,11 -dihydro -dibenzo [b,f][l,^]oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 254-256° schmilzt; 10-[2-(4-Möthyl-l-piperazinyl)-äthylJ-2-nitro-ll-oxo-lO,11-

» dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, dessen Dihydrochlorid bei

2o5-2o8 schmilzt; und

10-(2-Thiamorpholino-äthyl)-2-nitro-ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzotb,f][l,4]oxazepin, das im Infrarotspektrum u.a. charakteristische Banden bei 163O-I65O cm und bei 16OO cm aufweist.

009844/1910

Claims (32)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-ll-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepinen, worin die Ami nogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoringe eine Nitrogruppe enthält, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10-Äminoalkyl-ll- oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin, worin die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, mit einem zur Einführung einer Nitrogruppe in einen Benzoring geeigneten Nitriermittel umsetzt, oder ein N-(Aminoalkyl)-N-Co-X ^a-benzoyl)-o-x -anilin, worin die Aminogruppe vom Anilin-Stickstoffatom durch mindestens 2 Stickstoffatome getrennt ist und mindestens einer der aromatischen Ringe eine Nitrogruppe als Substituenten ent-

a b hält, und v/orin eine der Gruppen X und X eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen mit dieser zusammen eine Aethergruppierung bildenden Rest darstellt, oder ein funktionelles Phenclderivat davon ringschliesst, und, wenn ervrinecht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoalkylgruppe in einen anderen Amincalkylrest überführt, und/oder, v;enn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein 3alz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Mischung von Ico-

0098 U/1910 nrlagen iArt j fi Ai*. 2 tn.\ i»u

BAD ORJGiNAi.

16704U

meren in die einzelnen Isomeren überführt. " .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man rauchende Salpetersäure als Nitriermittel verwendet.

3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitriermittel in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung bei niederer Temperatur verwendet wird.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X im Ausgangsmaterial eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass X im Ausgangsmaterial eine mit einer Halogenwasserstoff säure, insbesondere Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

^009844/1910

16704U

7· Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5' und 6, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial die Hydroxylgruppe in Form einer funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe vorliegt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5-7* dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet.

9· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial in Form eines Natriumsalzes verwendet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9* dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine primäre oder sekundäre Aminogruppe in eine sekundäre bzv/. tertiäre Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, überführt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9* dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einem Aldehyd oder einem Keton unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion substituiert.

00984 A/ 19 10 · _βΑΓ1Λ

8AD ORIGINAL

16704H

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9/ dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent, wie eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, in einer substituierten Aminogruppe, insbesondere einer tertiären Aminogruppe, durch Wasserstoff ersetzt wird.

IJ. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent oxydativ, z.B. durch Behandeln ir.it Kaliur.perrr.an£anat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chrc.T.säure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlorid oder Quecksilber-II-acetat, wenn notwendig, gefolgt von hydrolytischer Atspaltung einer Acylgruppe aus einer gebildeten Acylarr.inogruppe, entfernt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Behandeln mit einem Ester der Azcdicarbcnsäure entfernt wird.

15· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Uelerführen der erhaltenen Ver'cir.aur.c in das li-Oxyd und Behandeln von diesem mit einem geeignete:". Oxydationsmittel, insbesondere mit einem Reagens, welches trivaientes Eisen enthält, entfernt wird.

0098U/1910

.1670AU

16. Verfahren na;h Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, einem Halogenameisensäureester, einem Kohlensäuredlhalogenid oder einer geeigneten Carbonsäure, einem Anhydrid oder einem Halogenid davon, und hydrolytischer Abspaltung der eingeführten Cyangruppe, einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe oder einer Aoylgruppe entfernt wird.

17. Verfahren nach den Ansprüchen I-16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine als Zwischenprodukt während des Verfahrens erhaltene Verbindung verwendet oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe während der Reaktion gebildet oder in Form ihrer Derivate verwendet werden.

19· Verfahren nach den Artsprüchen I-I8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

Am-A O

i υ
N—C

Hi₁ Ph₀ (I)

oder Salze davon herstellt, worin Am eine Aminogruppe dar-

0098 A4/1910

BAD ORIGINAL

16704U

stellt, und A für eine Alkylengruppe steht, .welche Am vom Ringstickstoff atom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, X für 2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, und mindestens eine der zwei Gruppen Ph, und Ph_, welche je eine 1,2-Phenylengruppe darstellen, durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

20. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia

Am—A

(Ia)

oder Salze davon herstellt, worin Am eine Aminogruppe dar- · stellt, A für eine Alkylengruppe steht, welche Am vom Ringst ickstcff atom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet und jede der Gruppen R, und R₂^ ein Wasserstoff atom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

21. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib

4/1910

(Ib)

oder Salze davon herstellt, worin Am eine Aminogruppe darstellt, A für eine Alkylengruppe steht, welche Am vom Ringstickst off atom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, P einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeuein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluorinethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet .

tet und jede der Gruppen R, und

22. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

Am'-A¹ 0

(II)

oder Salze davon herstellt, worin eine der Gruppen R und R, eine Nitrogruppe und die andere ein V/assers toff atom oder eine Nitrogruppe bedeuten, Am¹ für eine tertiäre oder sekun-

009844/ 1910

BAD ORIGINAL

16704U

däre Aminogruppe steht, A ein Niederalkylenradikal bedeutet, welches Am' vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und jede der Gruppen R,, R~, R und R, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Nieder alkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Amino gruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

23. Verfahren nach den Ansprüchen I-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ha

(Ha)

oder Salze davon herstellt, worin Am^!, A¹, R , R₃, R und Rj, die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben.

24. Verfahren nach den Aasprüchen I-I8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Hb

(Hb)

009844/1910

167ÜAU -36 -

oder Salze davon herstellt, worin Am, A, R,, Rg, R, und Rh die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben.

25. Verfahren nach den Ansprüchen I-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln II, Ha und Hb gemäss den Ansprüchen 22, 23 bzw. 24 oder Salze davon herstellt, worin R , R_fe, A¹, R,, R₂, R^ und R₂^ die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben, und Am¹ für eine Niederalkylaminogruppe, eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Piperazinogruppe, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe steht.

26. Verfahren nach den Ansprüchen I-I8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III

Am"-A^If 0

(III)

oder Salze davon herstellt, worin R , R , R R., R_T und R,.

SL D 1. id j *f

die im Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben, Am" eine Niederalkylarnincgruppe, eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alk;/lenirr.inc:;ruppe Kit 4-6 Kettenkohlenstoff at einen im Alkylenrest, eine 4-Uiederalkyl-piperazinogruppe oder eine Mor-

00984A/1910

BAD ORIQtNAt

pholinogruppe bedeutet und A" eine Niederalkylengruppe darstellt, welche Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt.

27. Verfahren nach den Ansprüchen I-I8.» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IHa

(IHa)

^V2 4

oder Salze davon herstellt, worin R,, Rp, R-, und Ru die im

Anspruch 22 angegebene Bedeutung haben und Am" und A" die im Anspruch 26 gegebene Bedeutung haben.

28. Verfahren nach den Ansprüchen I-18, dadurch ge-' kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IHb

Am"-A" α

(IHb)

oder Salze davon herstellt, worin R,,

R-, und

die-im

Anspruch 22 gegebene Bedeutung haben und Am" und A" die im Anspruch 26 gegebene Bedeutung haben.

009344/1910

167Ü4H

29· Verfahren nach den Ansprüchen l-l8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln III, IHa und IHb gemäss den Ansprüchen 26, 27 bzw. 28 oder Salze davon herstellt, worin R und R, die im Anspruch 22 gegebene

a ο

Bedeutung haben, jede der Gruppen R₁, R_?, R, und Rk für Wasserstoff steht, Am" die im Anspruch 26 gegebene Bedeutung hat und A" ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am" vom Ringstickstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.

30. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitroll-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin oder Salze davon herstellt.

31. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2,7-dinitro-ll-oxo-10.,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin oder Salze davon herstellt.

32. Das in den Beispielen beschriebene Verfahren.

33· Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-32 erhältlichen Verbindungeil.

3^. Die nach dem Verfahren der Beispie?·,·. -zv\ ältlichen Verbindungen

003844/1910

G ORIGINAL

i. ■. Γ?

35· Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen.

009844/1910