DE2153349A1 - Substituierte oxazepine,ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

PATENTA ME DR. 1. MAAS

DR. W. PFEJFfER

DR. κ. V'OiTHEKLEJTNER"

a MÜNCHEN 23

25 -r TEL 39 02 36

23 877

American Cyanamid

₇ Wayne, New Jersey, V.St.A.

Substituierte Oxazepine, Ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen, nämlich 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-substituiertes-1-piperazinyl)dibenz/b,f//l,4/oxazepine, sowie Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel:

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ORIGINAL INSPECTED

worin X eine der zweiwertigen Gruppen

NH, > N-CH₃ und >» N-CH₃

bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen mäßig hoch schmelzende Feststoffe, die entweder farblos " bis blaßgelb oder gelbbraun sind. Die Basen sind im allgemeinen in Wasser wenig löslich, dagegen in niederen Alkanolen wie Methanol und Äthanol besser löslich. Die Salze, zum Beispiel die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Tartrate, Citrate und Maleate, sind in Wasser besser löslich als die Basen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder oral oder parenteral in Dosen verabreicht, die zur Erzeugung eines physiologisch vorteilhaften Effekts auf das Zentralnervensystem von Warmblütern ausreichen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden k verschiedene Methoden angewandt. Eingehender beschrieben werden Substitutionsreaktionen, die von bekannten Verbindungen wie 2-Chlordibenz^b_ff/£l,4/oxazepin-ll-(10H)-on (I), 2-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz/b,f/-/1,4/oxazepin (II, R = CH₃) und anderen 2-Chlor-ll-(4-substituiertes-1-piperazinyl)dibenz/b,f/£L,4/oxazepinen (II) ausgehen (vergl. untenstehendes Fließbild). Nitrierungen sind besonders geeignet, da diese Reaktionen unter gewöhnlichen Bedingungen, unter denen der reagierende Rest nicht in der Stellung 10 oder an dem in Stellung 11 gebundenen Substituenten protaniert wird, überwiegend 7- und 9-substituierte Derivate ergeben. Das gewünschte

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7-substituierte Isomer wird dann von der isomeren Verunreinigung durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, abgetrennt.

Die Nitrierung des Lactams (I) mit einem geeigneten Nitrierungsmittel wie Salpetersäure in Eisessig liefert eine Mischung von 7- und 9-Nitro-2-chlordibenz-/b,f_/^l,4/-oxazepin-11(lOH)-on, aus der sich das gewünschte 7-Nitroisomer (III) durch bloßes Abkühlen der Reaktionsmischung abtrennen läßt. Ebenso ergibt die Nitrierung des N-Methylpiperazinderivats (II, R = CH₃) mit beispielsweise Acetylnitrat in Essigsäure eine Mischung des 7- und 9-Nitroisomeren, deren Trennung, beispielsweise durch Verteilungschromatographie oder Dünnschichtchromatographie (tlc), hauptsächlich das gewünschte 7-Nitroisomere liefert. Nach ähnlichen allgemein bekannten Methoden werden verschiedene substituierte Piperazinderivate (II), zum Beispiel ll-(4-Trifluoracetyl-, 4-Benzyl-, 4-Carbobenzyloxy- und 4-Acetyl-l-piperazinyl)-2-chlordibenz-/b,f//l,4/oxazepin, nitriert.

Die Derivate von Verbindungen (III) und (IV) mit Substituenten in der Stellung 7 werden dann durch verschiedene Maßnahmen in die gewünschten 7-Hydroxyderivate übergeführt. Die Reduktion der Nitroderivate liefert die 7-Aminoverbindungen (V) und (VI). Besonders geeignet sind chemische Reduktionsmittel wie Eisen, Natriumdithionit und Zink, welche den aromatischen Chlorsubstituenten nicht angreifen. Zinkstaub in wässrigem Äthanol, das eine kleine Menge Calciumchlorid enthält, hat sich als wirksam erwiesen und ist ein mildes neutrales Reagens (vgl. Beispiele 3 und 4). Es ist zu beachten, daß die 7-Nitrolactamverbindung (III) durch Behandlung mit verschiedenen Iminohalogenid bildenden Mitteln wie Phosphorpentachlorid,

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Phosphoroxychlorxd, Phosphorpentabromid und dergleichen und anschließende Behandlung des "aktivierten Amids" mit dem gewünschten Piperazlnderivat in Derivate innerhalb der Piperazinylreihe umgewandelt werden kann. Die Rückumwandlung kann durch Kochen des Piperazinderivats mit verdünnten wässrigen Mineralsäuren ebenfalls durchgeführt werden.

Die Aminoderivate (V) und (VI) werden dann durch Diazotierung und anschließenden Austausch der Diazonium-

^ gruppe auf chemischem oder photochemischem Wege in die gewünschten Hydroxyverbindungen übergeführt. Zwar kann der Austausch durch Diazotieren mit einem Alkali- oder Erdalkalinitrit in verdünnter wässriger Mineralsäure wie Schwefel- oder Phosphorsäure bei niederer Temperatur und anschließendes Kochen des entstandenen Salzes mit einem Kupfersalz, wie Cuprisulfat oder mit wässriger Schwefelsäure erfolgen, die Ausbeuten solcher Reaktionen sind jedoch schlechter als diejenigen,; die mit einer indirekten Arbeitsweise erzielt werden. Vorzugsweise wird das Aminsalz in Essigsäure gelöst und mit einem Alkylnitrit wie Butyl- oder Isoamylnitrit diazotiert. Das Diazoniumsalz wird dann in situ mit zugesetztem

ψ Acetanhydrid gekocht und das entstandene 7-Acetoxyderivat wird über Nacht mit wässrigem Natriumhydroxid oder einer anderen Hydroxylbase gerührt, wodurch das 7-Hydroxyderivat (VII) entsteht. Außerdem läßt sich das 7-Hydroxylactam nach den Methoden, die oben für das 7-Nitrolactam (III) beschrieben wurden , in das 7-Piperazinylderivat (VIII,X = > N-CH₃) überführen, obwohl es auch in diesem Fall bevorzugt wird, die Hydroxylfunktion mit einer Acetylgruppe oder einer anderen geeigneten labilen Schutzgruppe, zum Beispiel der tert.-Butylgruppe, unter Anwendung der allgemein bekannten Methoden zu "blockieren".

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Außerdem lassen sich die verschiedenen Piperazinderivate gegenseitig ineinander überführen. Beispielsweise läßt sich das 11-(1-Piperazinyl)derivat (VIII, X = NH) zu der Verbindung (VIII, X = NCH₃) methylieren, zweckmäßig durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Das N-Oxid-

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derivat (VIII, X = "^> NCH₃) läßt sich aus dem N-Methylderivat leicht durch Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid in Methanol herstellen. Das M-Oxid kann gewünschtenfalls durch Erwärmen mit Triphenylphosphin in Essigsäure oder durch bloßes Erwärmen unter vermindertem Druck wieder in die N-Methylderivate übergeführt werden. Ferner können das N-Benzyl- und N-Carbobenzyloxyderivat durch Hydrogenolyse in die sekundäre Aminoverbindung (VIII, X = NH) umgewandelt werden und die N-Trifluoracetylgruppe kann durch Hydrolyse mit wässriger Base, zum Beispiel Natrium- oder Calciumhydroxid, entfernt werden. In dem folgenden Fließbild sind die oben beschriebenen Reaktionen dargestellt.

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VII

VIII

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In dem Fließbild bedeutet R Methyl, Acetyl, Benzyl, Carbobenzyloxy oder Trifluoracetyl und X ist wie oben definiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorteilhafte Wirkungen auf das Zentralnervensystem (CNS) bei nichttoxischen Dosen auf. Sie zeigen eine oder mehrere der folgenden CWS-Wirkungen: Tranquilizerwirkung, hypnotische und/oder muskelrelaxierende Wirkungen, antiemetische Wirkung, Wirkung gegen Angst und Antidepressivumwirkung. Die Verbindungen wurden pharmakologisch auf diese Eigenschaften getestet, es wurde gefunden, daß ein wünschenswerter Abstand zwischen Dosen, die dämpfende oder sedierende Wirkung oder anti-depressive Wirkung ergeben, und solchen besteht, die toxische Symptome wie Paralyse oder letale Wirkung zur Folge haben.

Die CNS-dämpfenden Eigenschafen, zum Beispiel Tranquilizer-, Hypnoticum- und Muskelrelaxansaktivxtät, lassen sich durch verschiedene Methoden nachweisen. Ein Test, der Aktivität von der Art eines Hypnoticums und/oder Muskelrelaxans anzeigt, ist beispielsweise der im folgenden beschriebene Stabwanderungstest. Dabei werden Gruppen von jeweils wenigstens 6 Mäusen auf ihre Fähigkeit geprüft, einen horizontalen Stab in normaler Weise zu überqueren, nachdem sie abgestufte intraperitoneale Dosen einer Testverbindung erhalten haben. Daraus wird eine mittlere wirksame Dosis, die Stabwanderungsdosis (RWD), ermittelt.

Ein Test, der Tranquilizeraktivität anzeigt, beruht auf der Messung der Verminderung der motorischen Aktivität. Dazu wird an eine Gruppe von 5 Mäusen eine Dosis von 5O mg/kg (intraperitoneal) verabreicht und dann wird eine

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5 Minuten lange Zählung der motorischen Aktivität mit Hilfe eines Actophotometers durchgeführt. Zählungen von ^- 250 gelten als Nachweis einer Verminderung der Aktivität (mehr als zwei Standardabweichungen) bei einer Dosis,die nur eine minimale Beeinträchtigung der neurologischen Funktion verursacht, wie durch das Stabwanderungsvermögen gemessen wird. Verbindungen, welche die motorische Aktivität offenbar vermindern (Zählung

«C 250),werden an weitere Gruppen von 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in der gleichen Weise ^ getestet. Daraus wird die motorikdämpfende Dosis ™ (MDD), welche eine 50-prozentige Verminderung der motorischen Aktivität verursacht, berechnet. Die Anwendung der verminderten motorischen Aktivität als Maß für die Tranguilizerwirkung ist von W.D.Gray, A. C. Osterberg und C. E. Rauh, Archives internationales et de Therapie, Bd. 134, S. 198 (1961) und von W.J. Kinnard und C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 121, S. 354 (1957) beschrieben worden.

Wenn 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz-/b,f_//l,4/oxazepin in dieser Weise getestet wird, weist es (RWD)- und (MDD)-Aktivität bei 0,7 bzw. 0,02 mg/kg auf. Wenn man damit die Aktivität der Verbindung, der lediglich die Hydroxygruppe fehlt, vergleicht, so betragen die entsprechenden Werte in den gleichen *Tests 1,7 bzw. 0,2. Im allgemeinen sind beispielsweise bei den Phenthiazintranquilizern (A.A. Manian, D. H. Efron und M. B. Goldberg, Life Sciences, Bd. 4, S. 2425 (1965)) die phenolischen Hydroxyderivate in Tierversuchen weniger wirksam als Derivate, denen dieser hydrophile Substituent fehlt.

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Zur Bestimmung der Antidepressivumeigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ihre Fähigkeit gemessen, einer Depression, die bei Tieren durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat induziert wird, entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen nach der Erfindung werden an Gruppen von jeweils 5 Mäusen nach einer Sequenzmethode, die von E.N. Greenblatt und A.C. Osterberg, Toxicology and Applied Pharmacology, Bd. 7, S. 566-578, 1965 beschrieben worden ist, verabreicht und darauf erfolgt die Verabreichung einer Tetrabenazindosis, die bekanntermaßen das Neugierverhalten von normalen Mäusen merklich herabmindert. Die mit Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen normales Neugierverhalten, während die Kontrollgruppen und Gruppen, die mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel be-' handelt wurden, nicht das normale Neugierverhalten, sondern die bekannte tiefe Depression zeigen, die durch Tetrabenazin induziert wird. Bei Prüfung nach dieser Methode zeigt 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(1-piperazinyiy-dibenz^b,f//l,4/-oxazepin Antidepressivumwirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, im allgemeinen in Form ihrer Salze, oral oder parenteral in Dosen von 0,1 mg bis 10 mg/kg und pro Tag verabreicht werden und sind wirksame Zentralnervensystemmittel, wenn sie so verabreicht werden. Eine Dosierungseinheit kann 1,0 bis 50 mg

*■
Wirkstoff enthalten. Zur oralen Verabreichung der neuen Verbindungen nach der Erfindung können sie mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder als Tropfen verabreichten Flüssigkeiten, Emulsionen, Suspensionen und Sirupen, sowie in Schokolade, Süßigkeiten, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Sie können ferner in Suppositorien und in wässrigen Lösungen zur parenteralen Injektion verabreicht werden.

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Durch die folgenden Beispiele werden verschiedene Methoden erläutert, nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können:

Beispiel 1

Herstellung von 2-Chlor~7-nitrodibenz/b,f/£L,4/oxazepin

-11(1OH)-On

Eine Lösung von 24,5 g 2-Chlordibenz/b,f/^l,4/oxazepinll(10H)-on in 1 1 Essigsäure mit 90 C wird tropfenweise mit 22,4 ml einer Acetylnitratlösung versetzt, die vorher durch langsame Zugabe von IO,4 ml roter rauchender Salpetersäure zu einer eiskalten Mischung aus 9,5 ml Essigsäure und 9,25 ml Acetanhydrid bereitet wurde. Die rote rauchende Lösung scheidet nach 5 bis 10 Minuten nahezu farblose Kristalle ab und die Zugabe erfordert etwa 30 Minuten. Nach 3 Stunden bei 9O bis 95 ⁰C wird die Mischung auf 25 ⁰C abgekühlt und filtriert. /_ Aus dem Filtrat scheidet sich beim Verdünnen mit Wasser (11) die Hauptmenge (3,4 g) des gelben 9-Nitroisomeren ab/. Der farblose kristalline Feststoff wird mit Essigsäure und Äther gewaschen und zu 17,8 g (62 %) farblosem 2-Chlor-7-nitrodibenz/b,f//l,4/oxazepin-ll(10H)-on vom Schmelzpunkt 345 bis 350 ⁰C getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 250 Teilen Essigsäure weisen die feinen farblosen Nadeln einen Schmelzpunkt von 358 bis 359 ⁰C oder einen Schmelzpunkt von 360 C nach Sublimation auf. Ultraviolett (uv) max (CH₃OH, HCl) 330, (breit, br) 295 rrya; Infrarot (ir) (KBr) 5,75, 6,45, 7,4 .u.

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Beispiel

Herstellung von 2-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-nitrodibenz/b,f_/^l,4/oxazepin

A. Eine Suspension von 5,8 g 2-Chlor-7-nitrodibenz-/b,f_/£L,4/oxazepin-ll(10H)~on (Beispiel 1) in 80 ml o-Dichlorbenzol wird erwärmt und das Lösungsmittel wird in einen Kolben abdestilliert, um Vorrichtung und Reagentien zu trocknen. Die Mischung wird abgekühlt und mit 5,9 g Phosphorpentachlorid versetzt. Dann wird die Mischung erwärmt und es werden 20 ml Destillat aufgefangen, das das während der Umsetzung gebildete Phosphoroxychlorid enthält. Die leicht abgekühlte Lösung wird mit 10 ml N-Methylpiperazin versetzt, 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Die Lösung wird zweimal mit je 100 ml 1 η Salzsäure extrahiert und die ölige Base wird aus der wässrigen (oberen) Schicht mit konzentriertem Ammoniumhydroxid ausgefällt. Die Base wird abfiltriert, in 80 ml 2 η Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und erneut ausgefällt. Durch magnetisches Rühren mit einer kleinen Menge Methanol über Nacht werden orangefarbene Kristalle von 2-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-nitrodibenz/b,f/^l,4/oxazepin vom Schmelzpunkt 161 bis 168 ⁰C erhalten; ÜV-max (CH₃OH) 352, 300 m,u; IR (KBr) 3,6, 6,3, 6,5, 7,5, 9,95 ,u.

B. Eine Lösung von 3,27 g 2-Chlor-ll-(4-methyll-piperazinyl) dibenz/b.f/^l,4/oxazepin iⁿ 3 ml Acetanhydrid und 5 ml Essigsäure bei 0 ⁰C wird mit 3 ml

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wie in Beispiel 1 hergestelltem Acetylnitrat versetzt. Die Lösung wird jeweils 1 Stunde bei O ⁰C und 25 °C gerührt und dann auf 30 g Eis gegossen. Die wässrige Schicht wird abdekantiert und das orangefarbene öl erneut mit Wasser gewaschen. Das öl wird mit verdünntem Ammoniumhydroxid gerührt, in 40 ml 10-prozentiger Salzsäure wieder gelöst und mit Ammoniumhydroxid wieder abgeschieden, wodurch 2,14 g einer Mischung aus wenigstens drei gelben Verbindungen bei Dünnschichtchromatographie (tlc) auf Kieselgelplatten, die mit 5 % Methanol in fe Äther entwickelt werden, erhalten werden. Verteilungschromatographie von 1,6 g dieser Mischung mit Heptan/ Methanol auf 1,1 kg Diatomeenerde ergibt in dem zweiten Retentionsvolumen 707 mg (27 %) 2-Chlor-ll-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-nitrodibenz/b,f//l,4/oxazepin mit Werten für Schmelzpunkt, IR und TLC, die sich von denen einer nach Methode A hergestellten Probe nicht unterscheiden lassen.

Beispiel 3

Herstellung von 7-Amino-2-chlordibenz/b,f_/^l ,4/oxazepin-

-11(1OH)-On

Eine Suspension von 5,8 g 2-Chlor-7-nitrodibenz/b,f_/-/1,4/oxazepin-ll(lOH)-on (Beispiel 1) und 42 g vorher mit verdünnter Salzsäure gewaschenem Zinkstaub wird mit 140 ml 78-prozentigem wässrigem Äthanol und 40,4 ml Kalziumchloridlösung, die durch Auflösen von 10 g Kalziumchlorid in 10 ml Wasser bereitet wurde, unter Rückfluß erwärmt. Zur vollständigen Reduktion ist intensives Rühren und Rückflußsieden während 20 Stunden erforderlich. Die Reaktionsmischung wird filtriert,und der Filterkuchen wird mit

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heißem Äthanol erschöpfend extrahiert. Durch Einengen des Filtrats wird ein Rohprodukt erhalten, das nach Waschen mit 2 η Essigsäure und Wasser zur Entfernung von Zinksalzen und anschließende Sublimation 4,7 g (90 %) 7-Amino-2-chlordibenz/b,f//l ,4/oxazepin-11(10H)-on vom Schmelzpunkt 227,5 bis 229 ⁰C liefert. UV-max (CH₃OH) 295, 247 nyi; IR (KBr) 3,15, 3,3, 6,0, 6,1, 6,5 ,u.

Eine Reduktion mit Zinkstaub in Essigsäure, die konzentrierte Salzsäure enthält, ist ebenfalls erfolgreich, das Produkt ist jedoch mit dem 7-Acetamidoderivat verunreinigt.

Beispiel 4

Herstellung von 7-Amino-2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl) -dibenz/b, f//_l, 4/oxazepin

Eine Suspension von 3,72 g 2-Chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl) -7-nitrobenz₁/b,f/^l,4/oxazepin in 72 ml 78-prozentigem wässrigem Äthanol wird mit 7,2 ml einer Lösung von Kalziumchlorid (Beispiel 3) und anschließend mit 21 g mit Säure gewaschenem Zinkstaub versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten und dann filtriert und eingeengt. Die Base wird in 120 ml 0,25 η Salzsäure gelöst, die ein wenig Natriumbisulf it, enthält und dann mit Ammoniumhydroxyd abgeschieden. Umkristallisieren aus Äthylacetat und aus Äthanol liefert gelbe Prismen des 7-Amino-2-chlor-11- (4-methyl-l-piperazinyl) dibenz/fc^f/^/l ,4/oxazepins vom Schmelzpunkt 214 bis 216 ⁰C; UV-max (CH₃OH) 355 (br.), 273 nyi; IR (KBr) 2,9, 3,0, 3,1, 3,6, 6,15, 6,25, 9,95 .u. ν-'

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Beispiel 5

Herste1lung von 2-Chlor-7-hydroxydibenz/b,f//1,4/oxa-

zepin-11-(IQH)-on

Eine warme Lösung von 5,2 g 7-Amino-2-chlordibenz/b,f_/-/l,4/oxazepin-ll(10H)-on in 60 ml Eisessig wird mit 22 ml 1 η Schwelfeisäure in Essigsäure versetzt und die erhaltene Suspension wird auf 20 C gekühlt. Die Mischung wird mit 4,5 ml Isoamylnitrit behandelt und 1 Stunde bei 20 bis 30 C gerührt und dann auf 60 ⁰C erwärmt, um die Di-

^ azotierung zu vervollständigen. Die Lösung wird mit 50 ml Acetanhydrid behandelt und vorsichtig auf HO ⁰C erwärmt , wobei heftige Stickstoffentwicklung erfolgt. Die Umsetzung wird durch 3O Minuten langes Rückflußsieden und anschließendes Aufgießen auf 4OO g Eis beendet. Das 7-Acetoxyderivat wird abfiltriert und dann über Nacht mit 200 ml 2 η Natriumhydroxidlösung gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (pH ca. 8) behandelt. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck sublimiert, wodurch 3,2 g (61 %) 2-Chlor-7-hydroxydibenz/b,f//I,4/oxazepin-ll(lOH)-on vom

. Schmelzpunkt 267 bis 271 ⁰C erhalten werden, die durch IR und TLC nicht von einer Probe vom Schmelzpunkt 266 bis 269 C unterschieden werden können, die folgende Kenndaten hat: ÜV-max (CH₃OH) 287 nyi und IR (KBr) 3,2, 6,0, 6,07, 6,27 Ai.

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Beispiel 6 Herstellung von 2-Chlor-7-hydroxy-ll~(4-methyl-l-piperazinyl)

dibenz/b , f/^1 _f 4/oxazepin

A. Eine Lösung von 684 mg 7-Amino-2-chlor-ll-(4-methyll-piperazinyl) dibenz/b,fy/l,4/oxazepin in 6 ml Eisessig wird unter Rühren mit 4,4 ml 1 η Schwefelsäure in Essigsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird mit 0,45 ml Isoamylnitrit behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 5 ml Acetanhydrid versetzt, vorsichtig auf 90 ⁰C erwärmt und nach Aufhören der Stickstoffentwicklung 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird mit Wasser auf 100 ml verdünnt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Der Niederschlag wird mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltene Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird dann mit jeweils 10 ml η Kaliumhydroxidlösung und Äthanol über Nacht gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und erneut mit Aktivkohle filtriert. Das Produkt wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschieden und einer präperativen TLC auf Kieselgelplatten unterworfen, die mit 10 % Methanol in Äther entwickelt werden. Die Hauptbande (durch Löschung der Fluoreszenz der TLC-Platte nachgewiesen) wird mit Methanol eluiert und das Eluat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 2 η Essigsäure aufgenommen, filtriert und mit Ammoniumhydroxid abgeschieden, wodurch 225 mg (33%) 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz/b, f_//l,4_/oxazepin vom Schmelzpunkt 247 bis 257 ⁰C (Zers.) erhalten werden. Nach Reinigung durch Sublimation zeigt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 252 bis 257 ⁰C (Zers.); UV-max (CH₃OH) 340 (br), 300 (br), 253 rtyi; IR (KBr) 3,6, 6,2, 6,8, 9,0 ,u.

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B. Eine Suspension von 606 mg 7-Acetoxy-2-chlordibenz-/b,f//l,4/oxazepin-ll(10H)-on (Schmelzpunkt 240 bis 245 °C) , das durch Kochen des 7-Hydroxylactams (Beispiel 5) mit Acetanhydrid hergestellt wird, in 15 ml Toluol wird teilweise destilliert und nach der Methode A von Beispiel 2 mit Phosphorpentachlorid und N-Methylpiperazin behandelt. Es werden 419 mg (61 %) 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-methyll-piperazinyl)dibenz/b,f//l,4/oxazepin vom Schmelzpunkt 232 bis 244 ⁰C (Zers.) ohne chromatographische Reinigung erhalten, das jedoch praktisch das gleiche IR- und TLC-Verhalten wie eine nach Methode A hergestellte Probe aufweist.

C. Etwa 23 mg 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(1-piperazinyl)dibenz-/b,f//l,4/oxazepin (Beispiel 7 ) werden mit 0,3 ml Dimethylsulfoxid und jeweils 0,1 ml 37-prozentigem Formaldehyd und 97-prozentiger Ameisensäure versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, um die Freisetzung von Kohlendioxid zu vervollständigen, mit 2 ml Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt und abgekühlt. Nach Abfiltrieren werden 19 mg (67 %) 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz-/b,f//l,4/oxazepin vom Schmelzpunkt 248 bis 250 ⁰C (Zers.) erhalten, dessen IR- und UV-Spektrum mit dem nach Methode A hergestellten Produkt identisch sind.

D. Zwei Stunden langes Erwärmen des entsprechenden N-Oxids (Beispiel 8) mit überschüssigem Triphenylphosphin in Essigsäure auf 90 bis 100 °C liefert das gleiche Produkt. Erwärmen des N-Oxids ergibt ebenfalls die oben genannte Base, eine Sublimation unter vermindertem Druck bei 190 ° i;
reiner ist.

bei 190 ist jedoch besonders wirksam, da das Produkt dann

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Beispiel? Herstellung von 2"Gh3lQr^7-hydroxy"lI,-»-(l^pipera2;invl·) •"dibenz

Die Arbeitsweise von Beispiel 6B wird mit der Ausnahme wieder* holt, daß in wasserfreiem (mit Kaliumhydroxid getrocknetem) Pyridin gelöstes Piperasin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wird. Es wird 2-Chlor-'7-»hydroxy-* 11^ (1 -piperazinyl) dibenz/b,f//l,4_/oxazepin erhalten, das nach Reinigung durch präperative TLC unter Verwendung von Methanol zur Entwicklung und Elution einen Schmelzpunkt von 259 bis 268 C aufweist; UV-max (CH₃OH), 337, 300 (br), 253 m»u? IR (KBr) 3,5, 3,6, 6,3, 9,0, 9,7 /U.

Beispiele

Herstellung von 2-Chlor-■7-hydroxy-ll- (4-methyl-l-piperazinyl) dibenz/b, f_//l, 4/oxazepin-4' -oxid-hydrat

Eine Suspension von 333 mg 2~Chlor-7-hydroxy-ll-(4-methyll-piperazinyl) dibenz/b,f//1,4/oxazepin in 4 ml Methanol, das 0,2 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid enthält, wird 15 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt hat sich das Ausgangsmaterial vollständig gelöst. Die Lösung wird auf zwei 20 χ 20 χ 0,1 cm KieseIgel-TLC-Platten aufgetragen und mit Methanol entwickelt und eluiert. Die Elution der stärker polaren Bande (12 % weniger polares Ausgangsmaterial werden zurückgewonnen) liefert nach Einengen und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther

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130 mg 2-Chlor-7-hydroxy-ll-i4-methyl"l-pipera2inyl)dibenz*' £b,f/^l,4yoxazepin~4^l-oxid'*hydrat vom Schmelzpunkt 261* bis 264 ⁰C. (Gasentwicklung); uvmax (CH₃OH) 337 (br), 300 (br), 250 nyu; IR (KBr) 3,5, 6,2, 8,0, 9,0, 10,2, 10,3 /U,

Anal. ber. für C₁₃H₁₈ClN₃O₃^₂O:

C 57,2; H 5,3; N 11,1; Cl 9,4; H₂O 4,7; gef.: C 58,5; H 5,1; N 11,2; Cl 9,1; H₂O 4,2.

Beispiel 9

Herstellung von 2-Chlor-7-hydroxydibenz/b,f/_l/l,4/oxazepin

-H(IOH)-Qn

Eine Lösung von 3O g m-Chlorphenol in 30 g Eisessig wird auf -15 °C gekühlt und bei -15 bis -10 ⁰C in einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 32 ml konzentrierter Salpetersäure in 90 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird die Lösung mit 250 ml Wasser verdünnt und anschließend wird 1 Stunde lang eine fe intensive Wasserdampfdestillation zur Entfernung des unerwünschten Isomeren durchgeführt. Die restliche wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und zweimal sublimiert, wodurch etwa 8,5 g 3-Chlor-4-nitrophenol vom Schmelzpunkt 122 bis 123 °C erhalten werden.

Eine Mischung von 65,7 g des Natriumsalzes von 3-Chlor-4-nitrophenol, das aus dem Phenol mit NaOMe in MeOH bei 0 ⁰C hergestellt wird, und 130 ml Dimethylsulfat wird 4 Stunden in einem ölbad auf 120 bis 130 ⁰C erwärmt, abgekühlt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen.

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Nachdem 6 1 Destillat aufgefangen sind, wird die gekühlte (O bis 5°) Mischung filtriert, wodurch 26,1 g (42 %) 3-Chlpr-4-nitroanisol vom Schmelzpunkt 53 bis 55 C erhalten werden. Eine Lösung von 18,7 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-nitroanisol in 100 ml Dimethylformamid wird mit 19 g (0,15 Mol) p-Chlorphenol und anschließend mit 14 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und in einem ölbad 5 Stunden auf 130 bis 135 ⁰C erwärmt. Die Mischung wird zur Trockne eingeengt und zwischen 50 ml Wasser und 100 ml Benzol verteilt. Die Benzolschicht wird zweimal mit je 50 ml 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung, etwas konzentrierter Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle filtriert und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol/Hexan werden 19,9 g (71 %) farbloses 2-(p-Chlorphenoxy)-4-methoxy-r
erhalten.

methoxy-1-nitrobenzol vom Schmelzpunkt 75 bis 76 ⁰C

Eine Mischung aus 42 g mit Säure gewaschenem Zink, 14,5 ml 40-prozentiger wässriger CaCl₂-Lösung und 190 ml 78-prozentigem Äthanol wird zum Rückflußsieden erwärmt und tropfenweise während 30 Minuten mit einer Lösung von 5,6 g (0,02 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-4-methoxy-l-nitrobenzol in 2O ml Benzol versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rückflußsieden wird die Lösung mit Natriummetabisulfit behandelt, filtriert und eingeengt. Das Produkt wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und erneut eingeengt, wodurch das braunschwarze 2-(p-Chlorphenoxy)-4-methoxyanilin erhalten wird.

Eine Lösung des Anilins in 10 ml o-Dichlorbenzol wird zu 16,7 ml einer 2,4 m Phosgenlösung (auf das Gewicht bezogen, 2 Äquivalente) in o-Dichlorbenzol gegeben, die bei 0 C und unter N„ gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird in einem ölbad auf 150 ⁰C erwärmt, an der Luft abgekühlt und mit 5,3 g (2 Äquivalente) Aluminiumchlorid

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behandelt. Die Mischung wird 2 Stunden auf 180 ⁰C erwärmt, abgekühlt , mit 26 g Eis behandelt, zum Klären der Emulsion auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und filtriert. Die purpurne Festsubstanz wird bei 230 °/10 mm sublimiert, wodurch 1,8 g (35 % ) 2-Chlor-7-hydroxydibenz/b,f/-/l,4/oxazepin-ll(10H)-on vom Schmelzpunkt 276 bis 277 ⁰C erhalten werden. Das Infrarotspektrum und das Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie sind mit denen einer nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellten Probe identisch.

Beispiel 10 Herstellung von Σ-ΡίοϊιΙοΓ^-ΙΐγάΓΟχγ-ΙΙ- (1-piperazinyl) ·

dibenz^b,f_/£L, 4/oxazepin

Eine Lösung von 7-Araino-ll-(4-alpha,alpha,alpha-trif luoracetyl-1-piperazinyl) dibenz/bif/^l ,4/oxazepin in Eisessig wird mit je ein Äquivalent Mineralsäure und anschließend Isoamylnitrit versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Rückfluß erwärmt, um die Freisetzung von Stickstoffgas zu vervollständigen. Die umgesetzte Mischung wird zur Trockne eingeengt und mit einer Mischung aus gleichen Teilen Äthanol und 1 η Natriumhydroxidlösung etwa 16 Stunden lang gerührt, mit Aktivkohle filtriert und zur Gewinnung des Produkts mit gesättiger Ammoniumchloridlösung angesäuert . Reinigung durch Chromatographie und/oder,.. Sublimation liefert 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(piperazinyldibenz/bify/l,4/oxazepin, Schmelzpunkt 259 bis 268 °C, UV-max (CH₃OH) 337, das mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch ist.

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Beispiel' 11 Rezeptur? für 2-Chlor"?-hydroxy-11- U-methyl'-l-piperazinyl)

Eine Suspension von 2-Chlor-7""hydroxy-ll-(4-methyl-lpiperazinyl)dibenz/b,f//l,4yoicazepin wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

-ll-(4-methyl- -1-piperazinyl) dibenz/b »f/^1 _f 4_/-

oxazepin 31,42 g

70-prozentige wässrige Sorbitlösung 714,29 g

Glycerin U.S.P, 185,35 g

Akazienguinrai (10-prozentige tösung) 100 ©1

Polyvinylpyrrolidon 0,5 g

Butylparahydroxybenzoat 0,172 g

Propylparahydroxybenzoafc 0,094 g destilliertes Wasser ad 1 1

Dieser Suspension können nach Wahl verschiedene Süßstoffe und Aromamittel, sowie annehmbare Farbstoffe zugesetzt werden. Die Suspension enthält etwa 25 mg 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-aethyl-l-piperazinyl)dibeni-/b,f/£l,4/oxazepin pro Milliliter.

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B ei Sp" i e 1 12 . ■■ -..-><- ---· ;?.

Reaeptur für 2-Chlor-7-hydfoxyl^ (1-piperazjnyl) dibenzo-

^b,f//l,4/oxazepin ,ν

Eine Tab lettengrundmi schling wird durch Vermischen der folgenden Beetandteile in den angegebenen Gewichteverhältnissen hergestellt:

Saccharose U.S.P. ₍ 80,3

Tapiocastärke ■ [ 13,2

Nagnesiumstearat \ 0,5

In diese Grundaischung wird sjoviel 2-Chlor-7-hydroxyil {1-pipera-inyl) dibenz^b,f/l_l, 4/oxazepin eingemischt, daß Tabletten mit einem Gehalt des Wirkstoffs von 25, 10Ö und 250 zog erhalten werden.

Beispiel 13 »eaeptur füg 2»Chlor»7-hydroxy-11 -14-giethyX-I-pjpera-

* zinyl)dibenz/b,f/£L,4/oxaiepin-4'-oaid

Aus den folgenden Bestandteilen tfitfd in den angegebenen Gewichtsverhfiltniseen eine Mischung hergestellt:

Calciwcarbonat U.S.	9	•	P.	ORIGINAL	17,6
DicalciuSiphosphat				1	18,8
Magneeiusttrlsllicat	ü	.S.		5,2
Lactoa O.S.P.			BAD	5,2
Kdjrtoffelstärke			123	5,2
Magnesiumstearat				1,15
2098	1	8/

Dieser Mischung wird soviel ^-Chlor-V-hydroxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz/bjf/^l ,4/oxazepin-4'-oxid zugesetzt, daß Kapseln mit einem Gehalt an Wirkstoff von 25, 100 und 250 mg erhalten werden.

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Claims (6)

1. Pat entansprüche

   worin X eine der zweiwertigen Gruppen

   E,

   und

   H.

   bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Chlor-7-hydroxy-11-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz^b,^/-_i/l ,4/-oxazepin.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Chlor-7-hydroxy-11 (1-piperazinyl) dibenz^b, f//_1 ,£/oxazepin.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Chlor-7-hydroxy-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)dibenz/[b,f/_</l, 4/-oxazepin-4'-oxid.

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   - 25 -
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   worin X.^^NH oder """""-HCH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Acetoxy-2-chlordibenz^b,:f//l,4/oxazepinll(10H)-on mit Phosphorpentachlorid und anschließend mit einem Piperazin der Formel

   HN

   worin X₁ wie oben definiert ist, umsetzt, Und das Produkt gewinnt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methylpiperazin verwendet.

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