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DieErfindungbezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,3,4-Tetrahydrosiochinolinen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, mit einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur.
Diese neuen 1, 2,3, 4-Tetrahydroisochinoline haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder nied. Alky , Rg'Hydroxy, nied. Alkoxy, Amino, Mono-oder Di- (nied.)-alkyl- amino, Aryl, Aryloxy, Halogen oder Halogen- (nied.)-alkyl, Rg Wasserstoff, Hydroxy, nied. Alkoxy oder
Halogen, Ri, Wasserstoff oder nied. Alkoxy und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Die hier verwendeten Bezeichnungen"nied. Alkyl" und"nied. Alkoxy" beziehen sich auf Gruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen ; "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Fluor oder Jod, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiele von nied. Alkylgruppen sind nied. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl oder Hexyl, vorzugsweise eine nied. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Beispiele von geeigneten nied. Alkoxygruppen sind nied. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy oder Hexyloxy ; vorzugsweise eine nied. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine nied. Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Beispiele von Halogen-(nied.)-alkylgruppen sind Halogen-(nied.)-alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Chlormethyl, Fluoräthyl, Chlorpropyl, Brompropyl, Jodbutyl, Chlorpentyl, Bromchlor- äthyl, Dichlormethyl, Dichloräthyl, Dibrommethyl, Dibromäthyl, Difluormethyl, Dichlorpropyl, Dichlorbutyl, Dibrompropyl, Difluorpropyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Trifluormethyl, Trichloräthyl oder Tribromäthyl, vorzugsweise eine Halogen- (nied.)-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Halogen- (nied.)-alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Mono-oder Di- (nied.)-alkylaminogruppen sind z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino oder Dipropylamino.
Die erfindungsgemäss erhältlichen l, 2,3, 4-Tetrahydroisochinoline. der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf die glatten Vasculär-Visceralmuskeln auf. Dementsprechend haben sie einevasodilatatorische, intestinalkontraktionsinhibierende und blasenkontraktionsinhibierende Wirkung, weisen jedoch keine bronchodilatatorische Wirkung aufund sind geeignet als vasodilatatorische, intestinalkontraktionsinhibierende und blasenkontraktionsinhibierende Mittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1, 2,3, 4-Tetrahydrolsochinoline der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Immoniumverbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Ri, Rg, RI, und X die obige Bedeutung haben, R' und R" jewells Wasserstoff oder eine hydrolytisch oder reduktiv abspaltbare Schutzgruppe der Hydroxygruppe, R"'Wasserstoff oder nied. Alkyl, R"" Aryl oder nied. Alkoxy, Rg Hydroxy, nied.
Alkoxy, Nitro, Amino, Mono-oder Di- (nied.)-alkylamino, Aryl, Aryloxy, Halogen oder Halogen- (nied.)-alkyl und Z einen Säurerest bedeuten, ein-oder zweistufig reduziert wird, erforderlichenfalls eine nicht reduktiv entfernbare Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten, und gegebenen-
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falls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Immoniumverbindungen der Formel (II), die neue Verbindungen sind, können beispielsweise durch Umsetzen von 4- (2-Aminoäthyl) -brenzkatechin oder einem Derivat hievon mit einem entsprechenden substituierten Essigsäurechlorid, Kondensieren des erhaltenen Produktes in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid und nachfolgendes Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R 111, R 1111 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
In der oberwähnten Verbindung (II) sind als geeignete Schutzgruppen einer Hydroxygruppe konventionelle
Schutzgruppen von Hydroxygruppen vorhanden, beispielsweise eine leicht entfernbare Acylgruppe, wie Ace- tyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4- Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4- (4-Mefhoxyphenylazo)-benzyloxy- earbonyl, tert.
Butoxycarbonyl, 1, 1- Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxy- carbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2, 2-Tribromäthoxycarbonyl, 3-Jod- propoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl-l-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyl- oxycarbonyl und Trifluoracetyl und weiterhin Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, Tetrahydropyranyl, 2, 4- Dinitrophenylthio, u. dgl. Eine geeignete Schutzgruppe der Hydroxygruppen von R'und R" kann beispielsweise eine Alkylengruppe sein, wie Methylen, Äthylen und Dimethyläthylen, die gebildet werden, wenn R'und R"miteinander gebunden sind.
Als Reduktionsverfahren kann eine Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid), einem Erdalkalimetallborhydrid (z. B. Kalziumborhydrid, Magnesiumborhydrid oder Bariumborhydrid), einem Alkalimetallaluminiumhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Kaliumaluminiumhydrid) oder einem Metall und einer Säure (z. B. einem Metall, wie Eisen, Zink oder Zinn, und einer Säure, wie einer anorganischen Säure [Salzsäure, Schwefelsäure od. dgl. ] oder einer organischen Säure [Essigsäure od. dgl. ]) oder eine katalytischeReduktion unter Verwendung von Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel od. dgl. als Katalysator angewendet werden.
Bei den Reduktionsverfahren, wo die Immoniumverbindung (II) mit einem Alkalimetallborhydrid, einem Erdalkalimetallborhydrid oder einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert wird, entsteht eine teilweise reduzierte Zwischenverbindung, welche anschliessend einer weiteren Reduktion mit einem andern Reduktionsmittel unterworfen wird (z. B. katalytische Hydrierung).
Die Reaktionsbedingungen, wie Lösungsmittel und Reaktionstemperatur, sollen entsprechend der angewendeten Reduktionsmethode gewählt werden. Wenn beispielsweise ein Erdalkalimetallborhydrid verwendet wird, wird die Reaktion in an sich bekannter Weise ausgeführt, d. h. in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Wenn als Lösungsmittel Wasser verwendet wird, wird es vorgezogen, eine kleine Menge Alkali zum Stabilisieren der Reagentien zuzusetzen, und wenn ein anderes Lösungsmittel verwendet wird, kann ebenfalls ein Alkali zugesetzt werden.
Wenn ein Alkalimetallaluminiumhydrid verwendet wird, wird die Reaktion ebenfalls in an sich bekannter
EMI2.2
butyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur.
Die Reduktion mit einem Metall und einer Säure oder die katalytische Reduktion wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die katalytische Reduktion kann auch unter Druck durchgeführt werden.
Die gewünschten Verbindungen der Formel (I) können, wenn notwendig, mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Weinsäure oder Pikrinsäure, in ein Salz übergeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : In 20 ml Methanol wurden 200 mg 1- (4-Chlorphenyl)-thiomethyl-2-benzyl-6, 7-dibenzyl-
EMI2.3
konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die Mischung wurde einer katalytischen Reduktion unterworfen, wobei Wasserstoffgas bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeleitet wurde. Nachdem die Absorption von Wasserstoff aufgehört hatte, wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Äther kristallisiert
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und die so erhaltenen kristallinen Stoffe wurden aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 1- (4-Chlorphenyl) - thiomethyl-6, 7-dihydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, Fp. 200bis203 C, erhalten wurde.
Beispiel 2 : a) In 10 mil Methanol wurden 100 mg 1- (4-Cblorphenyl) -thiomethyl-2-benzyl-6, 7-dibenzyloxy-3, 4-di- hydro-isochinoliniumbromid gelöst und dazu wurde ein Überschuss an Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der erhaltene Rückstand wurde durch Aluminiumoxydsäulenchromato- graphie (Entwickler Benzol) gereinigt, wobei 1- (4-Chlorphenyl)-thiomethyl-2-benzyl-6, 7-dibenzyloxy-l, 2, 3, 4- tetrahydroisochinolin, Fp. 72 bis 74 C, erhalten wurde. b) In 40 m1 Methanol wurden 500 mg 1-(4-Chlorphenyl)-thiomethyl-2-benzyl-6,7-dibenzyloxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin gelöst und dazu wurden 200 mg 10% Palladium-auf-Kohle und 2 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die Mischung wurde einer katalytischen Reduktion unterworfen, wobei Wasserstoffgas bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeleitet wurde. Nachdem die Wasserstoffabsorption beendet war, wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne ein-
EMI3.1
(4-Chlorphenyl) -thiome-Beispiele 3 bis 26 : Auf die gleiche Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurden verschiedene Verbindungen hergestellt. Die Verbindungen sind in Tabelle I angegeben.
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Tabelle
EMI4.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R'R' <SEP> R" <SEP> R"' <SEP> R"" <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> R10 <SEP> R8' <SEP> X <SEP> Eigenschaften <SEP> des
<tb> Nr. <SEP> Produktes
<tb> 3 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> S <SEP> amorph
<tb> 4 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 2-OCH3 <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> 2-OCH3 <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 199-201, <SEP> 50C <SEP>
<tb> 5 <SEP> H <SEP> C6H5CH2-C6H5CH2-H <SEP> C6H5 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 244 <SEP> - <SEP> 2450C <SEP>
<tb> 6 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 2-Cl <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 0 <SEP> Fp.
<SEP> 215 <SEP> - <SEP> 2190C <SEP>
<tb> 7 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CO-CH3 <SEP> CO-CH3-OCH3 <SEP> 3-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 99 C
<tb> 8 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 950C <SEP>
<tb> 9 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CF3 <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 2350C <SEP>
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 249-2510C
<tb> 11 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 1620C <SEP>
<tb> 12 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> S <SEP> Fp.
<SEP> 104 <SEP> - <SEP> 107 C
<tb> 13 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> S <SEP> Fp. <SEP> 193 <SEP> - <SEP> 1950C <SEP>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 2270C
<tb> 15 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> S <SEP> amorph
<tb> 16 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 2410C <SEP>
<tb> 17 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 2540C <SEP>
<tb> 18 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> 0 <SEP> Fp.
<SEP> 2620C
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 2430C <SEP>
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R' <SEP> R" <SEP> R"' <SEP> R"" <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> R10 <SEP> R8' <SEP> X <SEP> Eigenschaft <SEP> des
<tb> Nr. <SEP> Produktes
<tb> 20 <SEP> CH3 <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 1560C
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-NH2 <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 287 <SEP> - <SEP> 288 C
<tb> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH8 <SEP> 5-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> 0 <SEP> Fp.
<SEP> 231 <SEP> - <SEP> 2320C <SEP>
<tb> 255 <SEP> - <SEP> 2570C <SEP>
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CgH5 <SEP> 4-C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-C6 <SEP> H5 <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 242-245 C
<tb> 24 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-OC6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OC6H5 <SEP> O <SEP> Fp. <SEP> 222 <SEP> - <SEP> 223,5 C
<tb> 25 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 4-N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-N(CH3)2 <SEP> S <SEP> NMR:
<SEP> 6,72#[6H, <SEP> S,
<tb> -N <SEP> (CH3)2], <SEP> 3,44,
<tb> 3, <SEP> 45 <SEP> (jeweils <SEP> 1h <SEP> S,
<tb> arom-H <SEP> (5, <SEP> 8) <SEP> und
<tb> 2, <SEP> 40 <SEP> (4H, <SEP> S,
<tb> arom-H)
<tb> 26 <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> C6H5CH2- <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 3-OCH3 <SEP> O <SEP> Fp. <SEP> 229 <SEP> - <SEP> 231 C
<tb>
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Bemerkung : Die Eigenschaft des Produktes in Tabelle I wurde für das Produkt von Beispiel 19 in Form des Hydrobromids und für die Produkte der andern Beispiele in Form des Hydrochlorids gezeigt.