AT322564B - Verfahren zur herstellung von neuen pyridopyridazinderivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Pyrido (3, 4-d) pyridazinderivaten   und ihren Salzen, welche als Diuretika wirksam sind. 



   Es wurden bisher viele verschiedene Arten von Diuretika hergestellt und manche davon auch praktisch angewendet, wie z. B. Chlorthiazidderivate, Acetazolamid, Triamteren, Trifrocin, Furosemid u. dgl. 



   Die bekannten Diuretika sind jedoch nicht zufriedenstellend, da sie Nachteile, wie die erhöhte Ausscheidung von Kalium und Natrium und damit verbundene Nebenerscheinungen, wie Erhöhung des   Blutglukose- und   Blutharnsäurespiegels, bei langfristiger Verabreichung mit sich bringen. Ausserdem sind die bekannten Diuretika von verhältnismässig geringer harntreibender Wirkung und hoher Toxizität. 



   Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines wirksamen Diuretikums, welches frei von den genannten Nach- 
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    (3, 4-d) pyridazinderivateDieneunenPyrido (3, 4-d)   pyridazinderivate entsprechen der nachstehend   angeführten allgemeinen Formel   
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 in welcher Rz eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein, gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch eineAlkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Pyridyl, R ; Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und   R4 ein   gegebenenfalls einoder mehrfach durch Methyl oder Äthyl substituiertes Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin bedeuten. 



   Als Beispiele für die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen   (R)   seinen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,   sec.-Butyl   oder tert.-Butyl genannt. 



   Als Beispiele für die Aralkylgruppe Rz seien Benzyl oder Phenäthyl genannt. 



   Beispiele für die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen   (R   sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso- 
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 oder tert.-Butoxy.Isopropyl und Chlor, Brom, Fluor oder Jod genannt. 



     Die Reste Rz   und   R4   können, wie oben angeführt, einfach oder mehrfach substituiert sein, vorzugsweise weisen sie 1 bis 2 Substituenten auf. Sind die Reste Rz und R4 mindestens durch 2 Substituenten substituiert, so können diese Substituenten gleich oder verschieden sein. 



   Zu den pharmazeutisch   verträglichensalzen der Verbindungen   der allgemeinen Formel (1) gehören die ent-   sprechenden anorganischensalze, wiedieSalzsäure, SchwefeJsäure,   Salpetersäure,   dasPhosphorsäuresalzod. dgl.,   und die entsprechenden organischen Salze, wie   die Oxalsäure,   Fumarsäure, Weinsteinsäure, Apfelsäure   od. dgl.   



   Erfindungsgemäss wird eine Verbindung der allgemeinen Forme] 
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 worin   R   bis   R   die oben angegebene Bedeutung besitzen und   R5   ein leicht abspaltbarer Kohlenwasserstoffrest ist, oxydiert. 



   Der leicht abspaltbare Kohlenwasserstoffrest R5 ist gewöhnlich eine Aralkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl oder Phenäthyl, oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie 
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 Verfahren hergestellt werden,   z. B.   in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R,      R4     Rund R   die oben angeführte Bedeutung haben, herstellt, und diese Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumschwarz, hydriert wird. 



   Die Herstellung der Verbindung XIII erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinenFormel 
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 worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,   %   die angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht mit einem gegebenenfalls durch Methyl oder Äthyl substituierten Morpholin umsetzt und die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in Gegenwart eines Katalysators wie Palladiumschwarz, hydriert wird. 



   Beim   erfindungsgemässen Verfahren   wird im allgemeinen eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit 
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 Bromsäure oder deren Salze ; ein Metallkomplex, wie Kaliumferricyanid ; ein Metallsalz, wie Eisenchlorid oder Kupfersulfat ; Sauerstoff oder ein sauerstoffhältiges Gas, wie Luft ; ein   Metalloxyd ; Nitrobenzot, eine Jodidver-   bindung oder ein anderes bekanntes Oxydationsmittel sein. Bevorzugt sind Kaliumferricyanid, Sauerstoff, Luft oder Nitrobenzol. 



   Bei Verwendung von Kaliumferricyanid empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten. 



   Jedes Lösungsmittel, das den Reaktionsablauf nicht stört, ist für diesen Zweck geeignet, als Beispiele sind Wasser, Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol od. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan od. dgl., Äther,   wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther od. dgl.   oder Gemische dieser Stoffe zu nennen. 



   Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von-10 bis 150 C, vorzugsweise zwischen 20 und 100 C, durchgeführt, die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 10 h. 



   Das Mengenverhältnis zwischen Oxydationsmittel und Ausgangsverbindung der Formel (III) liegt im allgemeinen innerhalb eines Bereiches von 1 bis 50 Mol, vorzugsweise zwischen 1, 2 und 20 Mol, pro Mol Verbindung der Formel   (III).   



   Nach Beeindigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt im allgemeinen aus der Reaktionsmischung in Form einer freien Base nach bekannten Verfahren, wie Konzentrieren, Kristallisieren, Chromatographie   od. dgl.   gewonnen. Das Reaktionsprodukt in freier basischer Form kann natürlich auch nach an sich bekannten Verfahren in eines der oben angeführten pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt werden. 
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 die vor liegenden Verbindungen nachstehend angeführte Eigenschaften auf :1. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen starke diuretische Wirksamkeit auf ; 2. sie sind von ausserordentlich geringer Toxizität ;   3.   sie bewirken die Ausscheidung von grossen Mengen Natriumionen bei gleichzeitig geringer Ausscheidung an Kaliumionen, die für den menschlichen Körper wichtig sind, im Harn.

   Das Ausscheidungsverhältnis   von Na+/K+ imHarn ist daher beiden vorliegenden Verbindungen verhältnismässig hoch.    



  4. Die vorliegenden Verbindungen können bei Tieren, bei welchen mit bekannten Diuretika die maximale
Harnausscheidung herbeigeführt wurde, eine starke zusätzliche diuretische Reaktion verursachen. Aus dieser Tatsache lässt sich schliessen, dass der Mechanismus der diuretischen Wirksamkeit der vorliegen- den Verbindungen verschieden von jenem der bekannten Verbindungen ist. Daher kann durch Kombina- 

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 tion der vorliegenden Verbindungen mit bekannten Diuretika eine stark erhöhte diuretische Wirksamkeit erzielt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher als Diuretika verwendet werden, sie werden zu diesem Zweck für sich allein oder in Form einer pharmazeutisch verträglichen Komposition vermischt mit einem geeigneten, herkömmlichen Trägermittel oder Hilfsstoff verabreicht. 



   Die pharmazeutische Komposition kann die Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln oder Injektionen haben und entweder peroral oder parenteral verabreicht werden. 
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 10   Vol.-Teilen   Methanol gelöst. Das Gemisch wird 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand werden 50   Vol.-Teile Hydrazinhydrat und   10 Vol. -Teile Wasser hinzugefügt, die entstandene Mischung wird 7, 5 h lang am Rückfluss gekocht. Nach dem 
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9,0 Gew.-Teile des Produktes werden in einer   zuigen   Salzsäure suspendiert und die Mischung wird 5 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wobei man 7,3 Gew.-Teile 1,4-Dihydroxy-5-benzyl-7-phenylpyrido(3,4-d) pyridazin erhält. 



   7,3 Gew.-Teile dieses Produktes werden zu einem Gemisch von 70 Vol.-Teilen Phosphoroxychlorid und 14   Vol.-Teilen   Dimethylanilin hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wird 1 h lang auf   110 C   erhitzt, dann wird der Überschuss an Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Eis- 
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 wird1500C erhitzt, dann   der Überschuss   an Morpholin unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Äthanol hinzugefügt, diese Mischung lässt man bei Raumtemperatur stehen. Der kristalline Niederschlag wird abfil- 
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 hinzugefügt. Die katalytische Hydrierung wird bei atomosphärischem Druck durchgeführt.

   Nach 21stündiger Hy-   drierung wird der Katalysatorabfiltriert. das Filtrat   wird konzentriert und   manerhälteinenNiederschlag   in Form von gelben Kristallen. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen, man erhält 1   Gew.-Teil 1, 4-Dimorpholino-   
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5-benzyl-5, 6-dihydro-7-phenylpyrido (3, 4-d) pyridazinBenzolschicht entfernt, mit 10   Vol.-Teilen   einer   looien,   wässerigen Natriumhydroxydlösung und dann 2mal   mit50Vol.-TeilenWasser   gewaschen. Dann wird die Benzolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck konzentriert.

   Der Rückstand   wu. rad   aus Äther umkristallisiert, man erhält 0,25 Gew.-Teile 1,4-Dimorpholino-7-phenylpyrido(3,4-d) pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 175 bis   176 c.   
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  Elementaranalyse <SEP> Cz1 <SEP> H2J'1s0z. <SEP> 1/2 <SEP> HP <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 18. <SEP> 
<tb> 
 
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2 : l Gew.-Teill, 4-Dimorpholino-7-phenylpyrido (3, 4-d) pyridazinwirdin50Vol.-Teilenchlorid inForm von orangefarbenen Nadeln von sehr hohem Reinheitsgrad mit einem Schmelzpunkt von 176 bis   181 C.   
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  Elementaranalyse <SEP> C <SEP> H <SEP> ONgCl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5.84; <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 72. <SEP> 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido- (3, 4-d) pyridazinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rz für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder ein, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Pyridyl, R, für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 für ein, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl oder Äthyl substituiertes Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin stehen, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R bis R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Rf ein leicht abspaltbarer Kohlenwasserstoffrest ist, oxydiert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) gegebenenfalls in ihr Salz überführt. EMI4.3

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 4-Dimorpholino-5-benzyl- -5,6-dihydro-7-phenylpyrido-(3,4-d)pyridazin mit Kaliumferricyanid oxydiert.