BG99696A

BG99696A - Производни на 1,4-бензодиазепин,методи за тяхното получаване, съдържащи ги фармацевтични състави,използването им като сск- модулатори и метод за лечение на състояния,модулирани от сск

Info

Publication number: BG99696A
Application number: BG99696A
Authority: BG
Inventors: Duncan ARMOUR; Philip Box; Pritom Shah
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1992-12-05
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 1996-01-31
Also published as: TW237450B; NO952208D0; CZ138495A3; GB9225492D0; IL107869A0; CN1093085A; WO1994013648A1; BR9307580A; HUT71339A; NZ258874A; KR950704270A; EP0672037A1; JPH08504200A; ATE168102T1; EP0672037B1; DE69319614D1; AU5694894A; RO114446B1; US5569654A; AU688295B2

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула в която R1 представлява CH2CONR5R6 илиCH2COR7; R2 е фенилова група, евентуално заместена с 1 до 2 заместителя от групата халоген, алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, амино, заместен амино, хидрокси, алкокси, метилендиокси, алкоксикарбонил, оксазолил или оксадиазолил; А представлява С1-4 линейна или разклонена алкиленова верига; R3 и R4 независимо един от друг са водород или С1-4-алкил или R3 и R4 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват наситен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, който пръстен може да съдържа допълнителен хетероатом от групата кислород, сяра или азот; R5 e водород или C1-4-алкил; R6 е C1-4-алкил или фенил, евентуално заместен с халоген, или R5 и R6 заедно с азотния атом, с който са свързани, представляват наситен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, който евентуално може да е заместен с 1 или 2 метилови групи или да е присъединен към бензенов пръстен; R7 е група, избрана от C1-4-алкил или евентуално заместен фенил; R8 е водород или халогенен атом и n е 0, 1 или 2, и до техните физиологично приемливи соли.

Description

Това изобретение се отнася до нови аминопроизводни, метод

за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат и до тяхното приложение в медицината.

Изобретението се отнася особено до производни на 5аминоалкил-1,4-бензодиазепин, които модулират ефектите на гастрин и/или холецистокинин (ССК) при бозайници.

Изобретението осигурява съединения с обща формула (I)

(1) • · · ·

и техни физиологично приемливи соли;

където R j представлява CH2CONR5R5 или CH2COR7;

R2 представлява фенилова група, евентуално заместена с 1 до 2 заместителя от групата халоген, алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, амино, заместен амино, хидрокси, алкокси, метилендиокси, алкоксикарбонил, оксазолил или оксадиазолил;

А представлява С4.4 линейна или разклонена алкиленова верига;

R3 и R4 представляват независимо един от друг водород или С1.4алкил или R3 и R4 заедно с азотния атом с който са свързани образуват наситен 5-7-членен хетероцикличен пръстен, който пръстен може да съдържа допълнителен хетероатом от групата кислород, сяра или азот;

R5 представлява водород или €4.4-алкил;

R5 представлява С1_4-алкил или фенил, евентуално заместен с халоген или

R5 и R5 заедно с азотния атом, с който са свързани представляват наситен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, които евентуално може да е заместен с 1 или 2 метилови групи или присъединен към бензенов пръстен;

R7 представлява група, избрана от С^-алкил или евентуално заместен фенил;

R§ представлява водород или халогенен том; п е нула, 1 или 2.

Предпочитат се съединения с формула (I), които притежават най-малко един асиметричен въглероден атом (а именно въглеродния атом в З-ша позиция на диазепиновия пръстен) и така съединенията, съгласно изобретението включват всички стереоизомери и техни смеси, включващи рацематите.

• · · ·

В съединенията с формула (I), понятието алкил като група или част от група се отнася до линейна или разклонена алкилова верига, съдържаща 1 до 4 въглеродни атоми и включва метил, етил, ппропил, изопропил, п-бутил, изобутил или трет-бутил.

Халоген в дефиницията на съединенията с формула (II) може да представлява флуоро-, хлоро-, бромо- или йодозаместител.

Когато R7 представлява С4.4-алкил, подходящи групи са напр. трет-бутил.

Когато R7 представлява евентуално заместен фенил, примери за подходящи групи са фенил или фенил заместен с метилова група, напр. 2-метилфенил.

Когато NR5R6 представлява наситен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, това може да бъде напр. пиролидино, пиперидино или хексаметиленимино, чиито пръстени могат да бъдат заместени с една или две метилови групи, като напр. 2,5диметилпиролидино, 3,3-диметилпиролидино, 3,3диметилпиперидино или 4,4-диметилпиперидино.

Когато NR5R6 представлява наситен хетероцикличен пръстен, присъединен към бензенов пръстен, това може да бъде напр. група от

N.

N или

Когато NR3R4 представлява 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, това може да бъде напр. пиролидино, пиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино и техни оксиди, пиперазино или негово N-заместено производно, напр. Nметилпиперазино или N-алкоксикарбонилпиперазино.

• · ·· ···· * A

Когато R3 u R4 представляват Срд-алкил, примери за подходящи групи са метил, етил, изопропил, пропил или п-бутил.

Алкиленовата верига в съединенията с формула (I) е предимно линеен алкилен като напр. метилен, етилен, пропилен или бутилен.

Когато Rg представлява халоген, примери за подходящи групи са хлор или флуор.

Понятието оксазолил се отнася до 1,3-оксазолилова група, която е свързана с молекулната част посредством въглеродния атом в 2-ра или 5-та позиция.

Понятието оксадиазолил се отнася до 1, 2, 4-оксадиазолилова група, която е свързана с молекулната част посредством въглеродния атом в 3-та или 5-та позиция,

В съединенията с формула (I), понятието заместен амино означава Q-4-алкиламино, напр. изопропиламино, ди-С^-алкиламино, напр. диметиламино, Ср4-алканоиламино или Ср4-алкоксикарбониламино, напр, трет-бутоксикарбониламино.

Когато R2 е фенил, съдържащ един заместител, той предимно е в мета или пара позиция.

Предпочитан клас съединения с формула (I) включва такива съединения, където Rj представлява групата CH2CONR5R6. В този клас особено предпочитани съединения са тези, където Rg представлява метил или етил, a Rg представлява фенил или фенил, заместен с халогенен атом, като напр. 2-хлорофенил или предимно 4флуорофенил, или NRgRg представлява наситен хетероцикличен пръстен от групата пиролидино, 2,5-диметилпиролидино, 3,3диметилпиролидино, пиперидино, 3,3-диметилпиперидино или 1тетрахидрохинолино.

Друг предпочитан клас от съединения с формула (I) са тези съединения, където А представлява метиленова или етиленова верига, предимно метиленова верига.

• ·

Съединения с формула (I), където NR3R4 представлява 5- до 7членен наситен хетероцикличен пръстен, от групата пиролидино, пиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино или Nметилпиперазино представлява друг предпочитан клас съединения с формула (I), От този клас особено предпочитани съединения са тези, където NR3R4 представлява морфолино.

Друг предпочитан клас съединения с формула (I) са тези съединения, където R2 е фенилова група, евентуално заместена с една или две групи от групата халоген, напр. флуор, алкил, напр. метил, алкокси, напр. метокси, амино, циано, хидроксиоксазолил, трифлуорометил или 1,2,4-оксадиазол-З-ил. От този клас съединения особено се предпочитат тези съединения, където R2 е фенилова група, заместена с флуор, оксазол-5-ил или предимно метокси.

Друг предпочитан клас съединения с формула (I) са тези съединения, където Rg е флуор или хлор или предимно водород.

Предпочитана група съединения с формула (I) са тези, където R1 е групата CH2CONR5R6, където R5 и R$ имат значенията, дадени по-горе, Rg представлява водород, групата А и NR3R4 имат значенията, дадени по-горе, a R2 е фенилова група евентуално заместена с 1 или 2 заместителя от групата халоген, алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, амино, заместен амино, хидрокси, алкокси, метилендиокси или алкоксикарбонил.

Друга предпочитана група съединения с формула (I) са тези, където Rj представлява групата CH2CONR5R6, А представлява метиленова верига, NR3R4 представлява наситен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом от групата кислород, сяра или азот. От тази група особено се предпочитат съединения, където R5 е метил или етил, а R6 представлява фенил, евентуално заместен с флуор или хлор, или

NRyRf, представлява пиролидино, 2,5-диметилпиролидино, 3,3диметилпиролидино, пиперидино, 3,3-диметилпиперидино или 1тетрахидрохинолино, R2 представлява фенил, евентуално заместен с 1 или 2 групи избрани между флуор, метил, метокси, трифлуорометиламино, циано, хидрокси, оксазол-5-ил или 1,2, 4оксадиазол-3-ил и Rg представлява водород или Rs представлява флуор или хлор, а п е 1.

Особено предпочитани съединения от изобретението са

2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К-метил-М-фенилацетамид; М-метил-2-[5-морфолин-4-илметил-2-оксо-3-(3-фенилуреидо)-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил]-Н-фенилацетамид; №метил-2-{5-морфолин-4-илметил-2-оксо-3-[3-(3-трифлуорометилфенил)-уреидо]-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-?4фенилацетамид;

2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-?4-метил-1\|-фенилацетамид;

1-[5-(морфолин-4-илметил)-2-оксо-1-(2-оксо-2-пиролидин-1-ил-етил)-

2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]-3-(3-оксазол-5-илфенил)уреа;

N-етил-N- (4-флуорофенил) -2- { 3- [3- (4-флу орофенил)уреид о] -5 морфолин-4-ил-метил) -2-оксо-2,3-дихидробензо [е] [ 1,4] ди азепин-1ил}ацетамид;

и техни енантиомери; и техни физиологично приемливи соли.

физиологично приемливите соли на съединенията с формула (I) включват конвенционални соли, образувани напр. от фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини, както и четвъртични амониеви киселиноприсъединителни соли. Примери за подходящи киселини са солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, азотна, перхлорна, фумарова, оцетна, пропионова, янтарна, • · ·· ·· · · · · • · · • ···· · ···· • · · ·· ·· ·· ··· · • · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···

Ί гликолова, мравчена, млечна, малеинова, винена, лимонена, памоева, малонова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутамова, бензоена, салицилова, толуенсулфонова, метансулфонова, нафтален-2сулфонова, бензенсулфонова и др. Други киселини като оксалова, тъй като не са фармацевтично приемливи, могат да се използват при получаването на соли, които се използват като междинни съединения при получаване на съединенията от изобретението и на техните фармацевтично приемливи соли.

Дадената по-долу справка за съединение, съгласно изобретението включва и съединения с формула (I) и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.

Съединенията от изобретението модулират ефекта на гастрин и/или ССК при бозайници. Съединенията от изобретението са антагонисти по-специално на гастрин и/или ССК.

Доказано е, че съединенията от изобретението са антагонисти на гастрин, чрез тяхната способност да инхибират стимулираната от пентагастрин киселинна секреция в стомашна лигавица, изолирана от плъх, като се използва методът, описан от J.J. Reeves and R. Stables в Br. J. Pharmac., 1985 86, p. 677-684.

Доказано е също така, че съединенията от изобретението са антагонисти на ССК, особено при ССК-В рецептори, което се демонстрира напр. от способността на съединенията да инхибират контрактилните действия на ССК-4 в присъствие на ССК-А антагонист в изолирания надлъжен мускулно-чревен плексус от илеум на морски свинчета.

Приготвянето и използването на изолиран надлъжен мускулночревен плексус от илеум на морски свинчета е описано от К-Н Buchheit et al., в Nauyn-Schmeideberg's Arch, Pharmacol., (1985), 329, p 36-41 u om V.L. Lucaites et al,, (1991) в J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703.

• ·

Афинитетът на съединението от изобретението към ССК-В рецептора е показано, като се изследва кората на главния мозък на морски свинчета според описанието на G. Dal Fornoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 261 1056-1063, 1992.

Съединенията от изобретението се използват следователно за лечение и/или предотвратяване на заболявания при бозайници, особено на хора, където модифициране на ефектите на гастрин или ССК има терапевтично действие. По такъв начин съединенията, съгласно изобретението се използват за лечение на гастроинтестинални заболявания, особено на тези, при които намаляването на стомашната киселинност е благоприятно. Такива заболявания са peptic ulceration (пептична язва), reflux oesophagitis (езофагитен рефлукс) и синдром на Zolliger Ellison. Те могат да са полезни при лечението на гастроинтестинални заболявания като irritable bowel syndrome (синдром на дразнене на червото), excess pancreatic secretion (повишена панкреасна секреция), acute pancreatitis (остър панкреатит), motility disorders (нарушения на перисталтиката), antral G cell hyperplasia (хиперплазия на антрални G клетки), fundig mucosal hyperplasia (мукозна хиперплазия на фундиса) или gastrointestinal neoplasms (гастроинтестинални неоплазми). Съединенията от изобретението са полезни също така за лечение на разстройства на централната нервна система, където участват ССК и/или гастрин, напр. неспокойствие (включително паника, агорофобия, неспокойствие от социален контакт, обикновен страх, маниакална натрапчивост, посттравматичен стрес и общо неспокойствие), депресия, късна дискинезия, паркинсонова болест или психоза. Те могат също така да се използват за лечението на лекарствена зависимост или злоупотреба с вещества и за отказване от наркотици, синдром на Gilles de la Tourette или разстройство на системите за регулиране на • · · · · · · • · · · · ···· · ···· апетита; както и за лечение на някои тумори на долната част на хранопровода, стомах, черва и колон. Съединенията от изобретението се използват също така за директна аналгезия или за подсилване на аналгезия предизвикана от опиати или неопиатни средства, както и за анестезия или загуба на чувството за болка.

Следователно изобретението осигурява съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват за приложение в терапия, особено в хуманитарната медицина.

Друг предмет на изобретението е приложението на съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол или солват за производство на лекарствено средство за лечение на състояния, при които модифицирането на ефектите на гастрин и/или ССК има терапевтичен ефект.

Друг предмет на изобретението е метод за лечение на бозайници, включително хора, особено за лечението на състояния, при които модифицирането на ефектите на гастрин и/или ССК има терапевтичен ефект, като този метод включва подаване на ефективно количество от съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол или солват на пациента.

Специалистите в тази област ще оценят, че препоръката за лечение обхваща и профилактика, както и лечение на установени болести или симптоми.

Освен това ще се оцени, че количеството от съединението, съгласно изобретението, необходимо за лечение, ще варира в зависимост от естеството на заболяването и от възрастта и състоянието на пациента и накрая от личната преценка на лекуващия лекар или ветеринар. Дозите, които се прилагат за лечение на възрастни обикновено са в интервала от 1 до 2000 mg на ден, напр, 10-500 mg на ден.

• ·

Желаната доза обикновено представлява единична доза или разделени дози, въведени в определени интервали, напр. като две, три, четири или повече части от общото количество на ден.

Съединения от изобретението, които действат антагонистично спрямо функцията на ССК в животни, могат да се използват като добавки към храната в дневни дози около 1 mg/kg до 10 mg/kg, за да се повиши поеманото количество храна от животни.

Макар че е възможно, с терапевтична цел, въвеждане на съединение от изобретението като чисто химическо съединение, предпочита се активната съставка да бъде включена във фармацевтична форма.

Така изобретението осигурява освен това фармацевтична форма, включваща съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и евентуално други терапевтични и/или профилактични съставки, Носителят(ите) трябва да бъде ’'приемлив” в смисъл на съвместим с другите инградиенти от състава и да не е вреден за този който го получава.

Съставите от изобретението са под формата на специални смеси за орално, устно, парентерално, имплантиране или ректално въвеждане. Предпочита се оралното въвеждане.

Таблетки и капсули за орално въвеждане могат да съдържат обикновени ексципиенти като свързващи вещества, напр. сироп, акация, желатин, сорбитол, трагакант, муцилаго от нишесте или поливинилпиролидон; пълнители, напр. лактоза, захар, микрокристална целулоза, царевично нишесте, калциев фосфат или сорбитол; лубриканти, напр. магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетиленгликол или силициев двуокис; дезинтегратори, напр. картофено нишесте или натриев глюконат от нишесте или умокрящи средства като натриев лаурил сулфат.

• · • ·

Таблетките могат да бъдат покрити по методи, добре известни в тази област. Оралните течни препарати могат да бъдат под формата на напр. водни или маслени суспензии, емулсионни разтвори, сиропи или елексири, или могат да присъстват като сух продукт за приготвяне с вода или други подходящи разредители преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат конвенционални добавки като суспендиращи средства, напр. сироп от сорбитол, метилцелулоза, глюкоза/захарен сироп, желатин, хидроксиетил-целулоза, карбоксиметилцелулоза, гел от алуминиев стеарат или хидрирани ядивни мазнини; емулгиращи средства, напр. лецитин, сорбитан, моноолеат или акация; неводни разредители (които могат да включват ядивни масла), напр. бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, пропиленгликол или етилов алкохол; консерватори, напр. метил или пропил р-хидроксибензоат или аскорбинова киселина. Съставите могат да се приготвят като свещички, напр. съдържащи обичайните супозиторни основни съставки, като кокосово масло или други глицериди.

За устно приемане съставите могат да бъдат под формата на таблетки или хапчета за смукане, приготвени по обичаен начин.

Съставът, съгласно изобретението може да се приготви за парентерално въвеждане посредством инжекция или непрекъсната инфузия. Инжекционните препарати могат да бъдат под формата на единични дози в ампули или като многократни дози в банки, съдържащи консерватор. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии във воден или маслен разредител и могат да съдържат формулиращи средства, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Активната съставна част може да бъде съответно в прахообразно състояние за приготвяне с подходящ разредител, напр. преди употреба приготвена стерилна, свободна от пироген вода.

• ·

Съставът, съгласно изобретението може да се приготви като депо-препарат. Такива дълго действащи форми могат да се въвеждат чрез имплантация (напр. субкутанно или интрамускулно) или чрез интрамускулни инжекции. Така напр. съединенията от изобретението могат да се приготвят с подходящи полимерни или хидрофобни материали (напр. като емулсия в подходящо масло) или ионообменни смоли, или като умерено разтворими производни, напр.

като умерено разтворима сол.

Съставите, съгласно изобретението могат да съдържат между 0,1 - 99% от активното вещество, за таблетки и капсули подходящото съдържание е от 30 до 95%, а за течни препарати - от 3 до 50%.

Съединения с обща формула (I) и техни соли могат да се получат по обичайни методи, представени по-долу. В следващото описание, групите Rj-Rg имат значенията, определени за съединения с формула (I), ако не е посочено друго.

Съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (II)

I

NR3R4

(II) където Rp R3, R4, Rg и А имат значенията, дадени във формула (I), a R9 е отцепваща се група, с амин R2NH2, където R2 има значението, дадено във формула (I), Примерите за подходяща отцепваща се група включват 1-имидазол или евентуално заместена феноксигрупа.

Обикновено реакцията се провежда в подходящ разтворител като напр. халогениран въглеводород (напр. дихлорометан), етер (напр. тетрахидрофуран) или амид (напр. Ν,Ν-диметилформамид) или тяхна смес в температурен интервал от стайна температура до температурата на кипене на разтворителя.

В случай на метод със съединение с формула (II), където R9 е 1имидазолова група, това съединение може да се образува in situ като аминът R2NH2 реагира със съединение с формула (III)

О

N nr₃r₄ (III)

в присъствието на карбонилдиимидазол при условията, споменати по-горе.

Съединения с формула (II) могат да се получат от съединения с формула (III). Така съединение с формула (II), където R9 е 1имидазол може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула (III) с карбонилдиимидазол в подходящ разтворител като халогениран въглеводород (напр. дихлорометан) или етер (напр. тетрахидро-фуран) в температурен интервал от 0°С до 80°С, обикновено при стайна температура.

Съединения с формула (II), където Rp R3, R4 и А имат значенията, дадени във формула (I), a R9 е евентуално заместена феноксигрупа, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (III) с подходящ халогеноформиат RgCOHal, където Hal е хлор или бром. Реакцията се провежда предимно в присъствието на основа, като трет. амин, напр. триетиламин или

• ···· ·· ···· nupuguH, u в разтворител като халогеновъглеводород, напр. дихлорометаи.

Съединения с формула (I) могат да се получат и чрез взаимодействие на съединение с формула (III), където Rj, Из, R4 и А имат значенията, дадени по-горе за формула (I), с изоцианат R2NCO или карбамоилхлорид R2NHCOCI (където R2 има значението, дадено във формула (I)). Реакцията се провежда в подходящ разтворител като халогеновъглеводород (напр. дихлорометаи), етер (напр. тетрахидрофуран) или нитрил (напр. ацетонитрил) или смес от тях при температура в интервала от 0°С до 80°С.

Съединенията с формула (III) могат да се получат чрез хидриране на съответния бензилкарбамат с формула (IV), където Rl и R2 имат значенията, дадени по-горе.

N

О

N

nr₃r₄

(IV)

Хидрирането може да се осъществи като се използват условията за каталитично хидриране с подходящ метален катализатор като паладий върху въглен в разтворител като алкохол, напр. метанол.

Реакцията се провежда обикновено при температура в интервала 20 - 100°С и в присъствие на амониев форми ат.

Съединенията с формула (IV) могат да се получат чрез алкилиране на съответните карбамати с формула (V)

(V)

Реакцията на алкилиране се провежда предимно чрез обработка на съединение с формула (V) със силна основа като натриев хидрид в полярен апротен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, последвана от реакция с алкилиращ агент RjL, където Rj, има значенията, дадени по-горе за формула (I), a L е отцепваща се група като халоген, напр. хлор или бром. Реакцията се провежда предимно при температура в интервала -30 до 40°С,

Съединението с формула (V) може да се получи чрез циклизиране на кетоновото производно (VI)

А nr₃r₄ (VI)

Циклизацията може да се проведе чрез обработка на съединение (VI) с амоняк в подходящ разтворител като етер, напр. тетрахидрофуран, и последваща реакция с натриев ацетат в ледено-оцетна киселина.

• · • · • · · ·

Съединения с формула (IV), където А е метиленова група, могат също да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (VII), където R] е дефинирано както във формула (I)

(VII) с амин R3R4NH, предимно в разтворител като халогеновъглеводород, напр. дихлорометан.

Съединения с формула (VII) могат да се получат чрез бромиране на съединение с формула (VIII).

(VIII)

Бромирането може да извърши с помощта на реагент като Nбромосукцинимид или 5,5-дибромобарбитурова киселина.

Съединения с формула (IV), където А е етиленова група, могат да се получат от съединение с формула (VIII) с амина HNR3R4 и формалдехид при обикновените условия на реакцията на Маних.

Съединенията с формула (VIII) могат да се получат чрез алкилиране на съединението с формула (IX) • · · · · ·

(ix) при същите условия, както са описани по-горе за получаване на съответното съединение с формула (IV) от съединение (V).

Съединенията с формула (VI) могат да се получат чрез кондензация на аминокетона (X) с бензотриазоловото производно

(XI)

(R₈)

(X)

HO₂C-CH-NHCO₂CH₂Ph

COANR3 R4

(XI)

Реакцията на кондензация може да се проведе с помощта на обичайни методи, например чрез взаимодействие на (X) с (XI) в присъствие на дициклохексилкарбодиимид в разтворител като

тетр ахидрофур ан.

Съединенията с формула (X) са или известни съединения или могат да се получат по аналогични методи, описани за получаване на известни съединения.

Съединения с формула (I), където А представлява метиленова група, могат също да се получат чрез взаимодействие на бромометиловото производно (XII)

СН₂Вг (XII) ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· • · · · ···· · ···· • · ·········· · ··· ···· · · ······ ·· ·· ·· ··· където Rj u Rj са дефинирани във формула (I), с амина R3R4NH, където R3 и R4 са дефинирани във формула (I). Реакцията се провежда предимно в апротен разтворител като халогеновъглеводород, напр. дихлорометан. Бромометиловите производни (XII) могат да се получат чрез бромиране на съответното метилово съединение (XIII)

(XIII) Реакцията на бромиране може да се проведе с помощта на реагент като 5,5-дибромобарбитурова киселина в разтворител като халогеновъглеводород, напр. дихлорометан или хлороформ или смес от тях.

Метиловите производни (XIII) могат да се получат от съответните междинни съединения (VIII) по общата процедура, описана по-горе за превръщане на съединението с формула (IV) в съединение с формула (I).

Съединения от изобретението могат да се превърнат в други съединения от изобретението. Тези съединения с формула (I), където R2 е фенилова група, заместена с аминогрупа, могат да се получат от съответното съединение, където R2 е фенилова група, заместена с алкоксикарбониламинова група, по обикновен начин като киселинна хидролиза. Например, съединения, където R2 е фенил, заместен с амино, могат да се получат чрез взаимодействие на съответното трет-бутилкарбониламиново съединение с трифлуороцетна киселина в подходящ разтворител като дихлорометан.

···· ··· · · · • · · · ···· · ····

Киселиноприсъединителни соли на съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие с подходяща физиологично приемлива киселина в подходящ разтворител и, ако и необходимо, с последващо прибавяне на подходящ неразтворител.

Съединенията с формула (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) са нови и представляват други предмети на изобретението.

По принцип съединенията R2NH2, R2NCO или R2HNCOCI са или известни, или могат да се получат по методи, които се използват за получаване на известни съединения. Например, амините R2NH2 могат да се получат чрез редукция на съответните нитросъединения R2NO2. Редукцията може да се осъществи например чрез каталитично хидриране с помощта на подходящ метален катализатор като паладий върху въглен в подходящ разтворител като алкохол (напр. етанол) при стайна

температура.

Съединенията с формула (I) съдържат най-малко един асиметричен въглероден атом, а именно въглеродния атом от диазепиновия пръстен, с който е свързана заместената група уреа. Специфични енантиомери от съединенията с формула (I) могат да се получат чрез разделяне на рацемичното съединение по обичайни методи като напр. образуване на сол с подходяща оптично активна киселина или чрез използване на хирална HPLC (високоразделителна течна хроматография). Желаният енантиомер може да се получи по друг начин от съответния енантиомерен амин с формула (III), като се използва един от методите, описан по-горе, за получаване на съединения с формула (I) от амина (III). Енантиомерите на амина (III) могат да се получат от рацемичните амини (III) като се използват обичайни методи като образуване на сол с подходяща оптично активна киселина.

• ·

Друга възможност е рацемичният амин (III) да реагира с оптично активен естер на въглеродната киселина за да се получи оптично активен карбамат. Получените диастереоизомери могат да се разделят по обичайни начини. Всеки разделен диастереоизомерен карбамат можа след това да се превърне по стандартни методи в съответния енантиомерен амин (III).

Следващите примери, които не са ограничителни, онагледяват изобретението. Температурите са в °C. ’'Сух” се отнася до изсушаване с безводен Mg2SO4. Всички хроматографски анализи са проведени върху силикагел. Използвани са следните съкращения: T.l.c.

- тънкослойна хроматография; CDI - карбонилдиимидазол; DCM дихлорометан; DE - диетилетер; THF - тетрахидрофуран; DMF Ν,Ν-диметилформамид; Е А - етилацетат; МеОН - метанол; CHCI3

- хлороформ; NaH - натриев хидрид; ir - инфрачервен спектър, определен в смес с минерално масло, ако не е посочено друго. Междинно съединение 1 фенилметил[2[(2-ацетилфенил) амино]-1-[( 1-метилетил)тио]-2оксоетил]к арб амат

Суспензия от [(1-метилетил)тио]-[(фенилметокси)карбонил]амино]оцетна киселина (10.49 g) в сух DCM (175 ml) се обработва при 0°С , под азот с 4-метилморфолин (3.93 g), след което на капки се добавя изобутилхлороформиат (5.31 g). Сместа се бърка 40 минути при 0°С и на капки се добавя разтвор от 2аминоацетофенон (5.00 g) в сух DCM (60 ml). Сместа се бърка 1 час при 0°С и след това 18 часа при 23°С. Сместа се измива с 2N солна киселина, 2N разтвор на натриев карбонат, наситен солен разтвор и се суши. След отделяне на разтворителя под вакуум се получава заглавното съединение (14.82 g), което се използва без допълнително пречистване.

Тънкослойна хроматография: (1:1 DE-хексан) Rf 0.3 • ·

Междинно съединение 2 фенилметил[2,3-дихидро-5-метил-2-оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]к арб амат

Газ от амоняк се пропуска през разтвор от фенилметил-[2-[(2ацетилфенил) амино]-1-[( 1-метилетил)тио]-2-оксоетил]к арб амат (14.74 g) в сух THF (250 ml) при 0°С в продължение на 0.5 часа. Добавя се живачен (II) хлорид (lO.OOg) и сместа се бърка 6 часа интензивно, като пропускането на амонячен газ през сместа продължава. Сместа се филтрува през hyflo и разтворителят се отстранява от филтрата чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се обработва с оцетна киселина (290 ml) и натриев ацетат (13.35 g) и получената смес се бърка 18 часа при 23°С. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски. След елуиране с ЕА се получава заглавното съединение (5.70 g). Тънкослойна хроматография (3:2 ЕА-хексан) Rf 0.4

Междинно съединение 3 фенилметил[2,3-дихидро-5-метил-1-[2-(метилфениламино)-2оксоетил] -2-оксо- 1Н -1,4-бензоди азепин-3-ил]к арб амат

80% натриев хидрид в масло (102 mg) се добавя под азот към разтвор от фенилметил[2,3-дихидро-5-метил-2-оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-карбамат (1.00 g) в сух DMF (10 ml). Сместа се бърка 0.5 часа при 23°С и се обработва с разтвор на 2-6poMO-N-MemuA-Nфенилацетамид (707 mg) в сух DMF (1 ml). Сместа се бърка 1 час при 23°С, разпределя се между фосфатен буферен разтвор (pH 6.5) и ЕА, органичната фаза се измива с вода и се изсушава. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречистава хроматографски върху двуалуминиев триокис. След елуиране с MeOH-DCM (1:50) се получава заглавното съединение (568 mg).

Тънкослойна хроматография (1:50 MeOH-DCM) Rf 0.2 Междинно съединение 4

З-Амино-2,3-дихидро-№5-диметил-2-оксо-К-фенил- 1H-1,4бензодиазепин- 1-ацетамид

Смес от 5% паладий/въглен (300 mg) и фенилметил[2,3-дихидро5-метил- 1-[2-(метилфениламино)-2-оксоетил]-2-оксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (500 mg) в МеОН-вода 4:1 (40 ml) при 40°С под азот се обработва с амониев формиат (201 mg) и сместа се бърка при 40°С 1 час. Сместа се охлажда до 23°С и се филтрува през hyflo. филтратът се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между 2N разтвор на натриев карбонат и хлороформ. Органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски с елуент MeOH-DCM (1:9) за да се получи заглавното съединение (302 mg).

Тънкослойна хроматография (1:9 MeOH-DCM) Rf 0.3 Междинно съединение 5

2,3-Дихидро-Н.5-диметил-2-оксо-Ь[-фенил-[3[[(3-цианофенил)амино]к арбонил] амино]- 1Н -1,4-бензоди азепин- 1-ацетамид

3-цианофенилизоцианат (144 mg) се добавя под азот към разтвор на междинно съединение 4 (336 mg) в дихлорометан (10 ml) и сместа се бърка 4 часа. Реакционната смес се филтрува, за да се получи заглавното съединение (305 mg) под формата на бяло твърдо вещество cm. т. 210-21ГС.

Междинно съединение 6

2-{5-бромометил-3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1.4]диазепин-1-ил}-К-метил-Ь1-фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 5 (2.99 g) в сух DCM (300 ml) и СНСД (100 ml) при 23°С под азот се обработва с 5,5дибромобарбитурова киселина (0.93 g). След 18 часа се добавя силициев двуоксид (Merck 9385; 20 g) и сместа се изпарява под вакуум. Сместа се пречиства чрез бърза хроматография с елуент (1 ·· ·· ·· ♦· ·· ···· ···· · · · ··· • · · · · ··· · · ··· • · · ·· ·· · · ··· · ··· ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· go 2 go 5%) MeOH в DCM за ga се получи заглавното съединение nog формата на бяла пяна (1.89 g) с т. т. 100°С (разл.) Тънкослойна хроматография (5% MeOH-DCM) Rf 0.29

Междинно съединение 7

Бензилов естер на 2-бромометил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1.4]диазепин-3-карбамова киселина

5,5-дибромобарбитурова киселина (5.1 g) се добавя под азот към разтвор от бензилов естер на 2,3-дихидро-5-метил-2-оксо-1Нбензо[е]-[1.4]-диазепин-3-карбамова киселина (11 g) в сух DCM (750 ml) при 23°С. В течение на 20 часа разтворът става прогресивно помътен и по-тъмно оранжев, след което се прибавя силициев двуоксид (50 g) и сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (дезактивиран с Et3N, Merck 9385) с 1% МеОН в DCM като елуент, за да се получи заглавното съединение (7.1 g) като светложълто твърдо вещество с т. т. 154°С.

Тънкослойна хроматография с S1O2, дезактивиран с Et3N (100:1 DCM-МеОН) Rf 0.55.

Междинно съединение 8 Бензилов естер на 5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензо[е][1.4]-диазепин-3-карбамова киселина

Морфолин (7.5 ml) се прибавя към разтвор на междинно съединение 7 (6.9 g) в сух DCM (190 ml) при 23°С и под азот. След 3 часа мътно оранжевата смес се изсипва във вода (200 ml) и фазите се разделят. Водната фаза се реекстрахира с DCM (150 ml) и обединените изсушени органични фази се изпаряват. Остатъкът се хроматографира с 2 до 3% МеОН в DCM като елуент, за да се получи заглавното съединение (3.38 g) като бежова пяна с т. т. 91°С (разл.).

Тънкослойна хроматография (95:5 DCM-МеОН) Rf 0.28.

• ·

IR-спектър: 3235; 1698; 1500; 1456; 1241; 1116 cm'-¹

Междинно съединение 9

1-(3-цианофенил)-3-(5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензо [е] [ 1,4] -ди азепин-3-ил)уре а

Разтвор на междинно съединение 8 (3.38 g) в абсолютен етанол (160 ml) се хидрира при 23°С и 1 атмосфера налягане в присъствие на 10% паладий върху въглен като катализатор (1 g). След 3 часа сместа се филтрува през hiflo и филтратът се изпарява, за да се получи пурпурна пяна. Разтвор на пяната в MeCN (54 ml) се обработва с 3-цианофенилизоцианат (1.21 g) и след 1 час към получената суспензия се прибавя DE. Твърдото вещество се филтрува и се суши при 50°С под вакуум, за да се получи заглавното съединение (1.44 g) под формата на бяло твърдо вещество с т. т 249-50°С.

Тънкослойна хроматография (9:1 DCM-MeOH) Rf 0.46.

Междинно съединение 10

1-(3-цианофенил)-3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-метил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-бензо[е][1,4]-диазепин-3-ил]уреа

3-цианофенилизоцианат (278 mg) се добавя към разтвор от 3амино-2,3-дихидро-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-метил-2-оксо-1Н[1,4]-бензодиазепин (500 mg) в сух MeCN (13 ml) при 23°С под азот. След 30 минути получената гъста утайка се разбърква с DE (5 ml), филтрува се и филтърният кейк се измива с ЕА и DE, след това се изсушава под вакуум при 50°С, при което се получава заглавното съединение (571 mg) под формата на твърдо бяло вещество с т. т. 246-7°С.

Тънкослойна хроматография (9:1 DCM-MeOH) Rf 0,51 IR-спектър: 3340; 2229; 1719; 1678; 1646; 1557; 1517 cm-¹Междинно съединение 11

1-[5-Бромометил-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-2-оксо-2,3-дихидро1Н -бензо [е] [ 1,4 ] - д и азепин-3-ил] -3- (ци анофенил)уре а

5,5-дибромобарбитурова киселина (38 mg) се добавя към суспензия от междинно съединение 10 (100 mg) в сух DCM (10 ml) при 23°С под азот. След 6.5 часа се добавя сух THF (4 ml) за да се предизвика разтваряне и разбъркването продължава 17 часа. Към бледо оранжевия разтвор се добавя силициев двуокис (2 g) и сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира с 0 до 0.25 до 0.5 до 1 до 2% МеОН в DCM, при което се получава заглавното съединение (80 mg) под формата на бяло твърдо вещество с т. т. 135°С (разл).

Тънкослойна хроматография (2% MeOH-DCM) Rf 0,23

Междинно съединение 12

Бензилов естер на 5-бромометил-1-(метилфенилкарбамоилметил)-2оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]-диазепин-3-карбамова киселина

Разтвор от междинно съединение 3 (200 mg) в DE (5 ml) и хлороформ (5 ml) под азот се обработва с 5,5-дибромобарбитурова киселина (61 mg) и сместа се бърка при 23°С 18 часа. Добавят се МеОН (5 ml) и силициев двуокис (lg) и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира с елуент MeOH-DCM (0.2:10), при което се получава заглавното съединение (175 mg) под формата на бяла пяна.

Тънкослойна хроматография (10:0.5 DCM-МеОН) Rf 0.69 IR-спектър 3418; 3325; 1727; 1670; 1496; 1453 cm'¹.

Междинно съединение 13

Бензилов естер на 1-(метилфенилкарбамоилметил)-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]-диазепин-3-карбамова киселина

Разтвор от междинно съединение 12 (2.75 g) в DCM (50 ml) се обработва с морфолин (2.18 g) и сместа се бърка 1 час при 23°С под

азот. Сместа се измива с вода (2 х 40 ml), солен разтвор (40 ml), изсушава се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира с елуент DCM-MeOH (10:0.3), при което се получава заглавното съединение (2.38 g) под формата на оранжева пяна.

IR-спектър (разтвор в СНС1₃) 3425; 1723; 1670; 1497; 1452; 1394 cm⁴.

Междинно съединение 14

2-(3-Амино-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][ 1,4] ди азепин- 1-ил) -N -метил-N-фенил ацетамид

Разтвор от междинно съединение 13 (1.82 g) в EtOH (50 ml) се хидрира над 10% паладии/въглен (250 mg) при 23°С и налягане 1 атмосфера. След 4 часа сместа се филтрува през hyflo и филтратът се изпарява, при което си получава заглавното съединение (1.35 g) под формата на бледо жълта пяна.

Тънкослойна хроматография (9:1 DCM-MeOH) Rf 0.25

IR-спектър: (разтвор в CHCI3) 3395; 1669; 1598; 1497; 1451; 1116 cm’¹. Междинно съединение 15 (4-нитрофенил) естер (1-фенилетил)естер на R-карбоксилна киселина

Разтвор от (Rj-втор-фенилетилов алкохол (500 mg) и пиридин (324 mg) в DCM (15 ml) при 0-5°С, под азот се обработва с разтвор на капки от 4-нитрофенилхлороформиат (825 mg) в DCM (10 ml). Оставя се сместа да се затопли до 23°С и се бърка 18 часа. Сместа се разпределя между фосфатен буфер (pH 6.5) и DCM. Органичната фаза се измива с 8% разтвор от натриев бикарбонат и се суши (Na2SO4). След изпаряване на разтворителя под вакуум се получава остатък, с който се прави азеотропна смес с толуен и се пречиства хроматографски. След елуиране с ЕА-хексан (1:9) се получава заглавното съединение под формата на безцветно масло (290 mg).

• · · · · ·

Тънкослойна хроматография (1:4 ЕА-хексан) Rf 0.45

IR-спектър: (филм) 3086; 2986; 1765; 1526; 1349; 1258; 1220; 1064; 861; 700 cm'¹.

Междинно съединение 16 (1-фенилетил)естер на И-5-метил-1-(метилфенилкарбамоилметил)-

2-okco-2,3-guxugpo- 1Н -бензо [е] [ 1,4] -диазепин-3-к арб амова киселина

Разтвор от междинно съединение 4 (200 mg) и междинно съединение 15 (256 mg) в MeCN (14 ml) под азот се обработва с ΕΐβΝ (60 mg) и сместа се загрява под обратен хладник 18 часа. Сместа се охлажда до 23°С и се разпределя между фосфатен буфер (pH 6.5) и ЕА. Органичната фаза се изсушава (Na2SO4) и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски. При елуиране с ЕА-хексан (7:3) се получава заглавното съединение под формата на бяла пяна. (79 mg).

Тънкослойна хроматография (7:3 ЕА-хексан) Rf 0.26

IR-спектър: 3425; 3318; 1724; 1669; 1632; 1596; 1270; 1244; 1206; 1071; 766; 701 cm'¹.

Междинно съединение 17

2-(3-Амино-5-метил-2-оксо-2,3-дихидро-бензо[е][1,4]-диазепин-1-ил)Н-метил-1\[-фенилацетамид (изомер 2)

Разтвор от междинно съединение 16 (442 mg) в EtOH (14 ml) се хидрира върху 10% паладий/въглен (90 mg). След 7 часа сместа се филтрува през hyflo и разтворителят се изпарява под вакуум, при което се получава заглавното съединение под формата на бяла пяна (311 mg).

Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.24

IR-спектър: 1660; 1595; 1317; 1275; 1251; 1200; 1122; 964; 770; 724; 702; 558 cm'¹.

Междинно съединение 18 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · • · · · ···· · · ··· • · · ·· ·· ·· · · · · ··· ···· · · -^8.............

2- { 3- [3- (З-метоксифенил)уреид ο] -5 -метил-2-оксо-2,3-guxugpoбензо[е][1,4]-диазепин-1-ил}-К-метил-К-фенилацетамид (изомер 1)

Разтвор от междинно съединение 17 (208 mg) в DCM (5 ml) под азот се обработва с 3-метоксифенилизоцианат (92 mg) и сместа се бърка 4 часа при 23°С. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски. След елуиране с MeOHDCM (1:20) се получава заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (221 mg), с т. т. 238-9°С.

Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.30 IR-спектър: 3311; 1666; 1637; 1612; 1558; 1523; 1496; 1158; 1036; 766; 701; 557 cm’¹.

Междинно съединение 19 Бензилов естер на 1-(метилфенилкарбамоилметил)-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]-диазепин-3карбамова киселина

N-метилпиперазин (0.51 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от междинно съединение 12 (0.5 g) в сух DCM (10 ml) при 23° С под азот. След 3 часа сместа се изсипва във вода (75 ml) и се екстрахира с ЕА (50 ml х 3). Обединените органични екстракти се измиват с наситен солен разтвор, изсушават се и се изпаряват под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385- дезактивиран с Et3N) с елуент 2 до 4% МеОН в DCM, при което се получава заглавното съединение под формата на оранжева пяна (385 mg), с т. т. 65-70°С.

Тънкослойна хроматография SiO2- дезактивиран cEt3N (0.2% MeOHDCM) Rf 0.39

Междинно съединение 20 2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-метил-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]-диазепин-1-ил}-К-метил-Н-фенилацетамид • ·

Разтвор от междинно съединение 4 (500 mg) в сух MeCN (10 ml) се обработва с 3-метоксифенилизоцианат (195 μΐ) и сместа се бърка 5 часа при 23°С под азот. Добавя се DE (10 ml) и получената смес се филтрува, измива се филтърният кейк с хексан, при което се получава заглавното съединение като кремообразно вещество (599 mg) с т. т. 215 °C.

Тънкослойна хроматография (ЕA) Rf 0.38

Междинно съединение 21

3-амино-2,3-дихидро-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-метил-2-оксо-1Н-

1,4-бензодиазепин (a) бензилов естер на К-[5-метил-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-2оксо-1,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-3-ил]карбамова киселина

Натриев хидрид (80% в масло, 235 mg) се прибавя към разтвор на междинно съединение 2 (2g) в сух DMF (20 ml) под азот и се охлажда в ледена баня. След 45 минути се прибавя разтвор на 1бромопинаколон (1.23 g) в сух DMF (5 ml) и се бърка 2 часа и 20 мин. , докато ледената баня се разтопи. Реакционната смес се разпределя между вода (150 ml) и Е А (2x150 ml) и обединените Е А екстракти се мият с вода (100 ml) и с наситен солен разтвор и се сушат. Разтворът се изпарява и остатъкът се хроматографира с хексанЕА (1:2) като елуент, за да се получи заглавното съединение (2.47 g) под формата на бяла пяна с т. т. 68°С.

(b) 3-амино-2,3-дихидро-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-метил-2-оксо1Н -1,4-бензоди азепин

- 3-гърлена колба се продухва изцяло с азот и се зарежда последователно с 5%-на мокра паста паладий върху въглен (50%) (1.66 g), вода (45 ml), разтвор на междинно съединение 21а (2,42 g) в метанол (180 ml) и амониев формиат (1.09 g). Сместа се бърка при 40°С под азот в продължение на 1.5 часа, след това се охлажда и се филтрува през hiflo, филтратът се изпарява и остатъкът се ·· ····

разпределя между 2N разтвор на натриев карбонат (100 ml) и ЕА (2x150 ml). Обединените органични екстракти се мият с наситен солен разтвор (100т1), сушат се и се изпаряват , за да се получи заглавното съединение (1.63 g) под формата на твърда пяна с т. т. 96-98°С.

Тънкослойна хроматография (9:1 DCM-МеОН) Rf 0.33.

Междинно съединение 22 бензилов естер на Х-[5-метил-1-(2-оксо-2-пиролидин-1-илетил)-2оксо-1,3-дихидробензо[е] [ 1,4] ди азепин-3-ил]к арбамова киселина

NaH (80% в масло, 102 mg) се прибавя към разтвор на междинно съединение 2 (1.00 g) в сух DMF (10 ml) при 0°С. Сместа се бърка 0.5 часа при 0°С, след което се прибавя разтвор на 2-М-пиролидинил-2оксоетилбромид (596 mg) в DMF (1 ml).

Сместа се бърка 4 часа при 23°С. Прибавя се фосфатен буфер (pH = 6.5; 50 ml) и сместа се екстрахира с етилов ацетат (50 ml). Органичната фаза се мие с вода (2 х 50 ml) и се суши (Na2SO4). Разтворителят се изпарява под вакуум и полученият остатък се хроматографира с ЕА, после с МеОН-ЕА (1:9) като елуент, за да се получи заглавното съединение (959 mg) като бяло твърдо вещество с т. т. 165-166°С.

Тънкослойна хроматография (ЕА) Rf 0.16.

IR-спектър (разтвор в СНВг₃): 3147; 2974; 2874; 1719; 1683; 1654; 1057; 1449; 1079; 765 cm'¹.

Междинно съединение 23

Бензилов естер на М-[5-(бромометил)-1-(2-оксо-2-пиролидин-1илетил)-2-оксо-1,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-3-ил]карбамова киселина

Разтвор на междинно съединение 22 (4.00 g) в DE (50 ml) и СНС1₃ (50 ml) се смесва под азот и при 23°С с 5,5-дибромобарбитурова киселина (1.32 g) и сместа се бърка 18 часа при 23°С. Прибавят се МеОН (20 ml) и силициев двуоксид (Merck 9385; 15 g) и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира с MeOH-DCM (0.2:10) като елуент, за да се получи заглавното съединение като бяло твърдо вещество (3.88 g). Тънкослойна хроматография (10:0.2 DCM-MeOH) Rf 0.36 IR-спектър: 3389; 1733; 1686; 1662; 1650; 1596; 1330; 1217; 1200; 1084; 777 cm'¹.

Междинно съединение 24

Бензилов естер на К-[5-(морфолин-4-илметил)-1-(2-оксо-2пиролидин-1-илетил)-2-оксо-1,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-3ил]карбамова киселина

Разтвор на междинно съединение 23 (3.78 g) в DMF (20 ml) се смесва под азот и при 23°С с морфолин (3.21 g) и сместа се бърка 1 час. Прибавя се вода и сместа се екстрахира с ЕА. Екстрактът се мие с вода и наситен солен разтвори след това се суши (Na2SO4). Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография. След елуиране с DCM-MeOH (100:3) се получава заглавното съединение като светло оранжева пяна (1.095 g). Тънкослойна хроматография (100:3 DCM-MeOH) Rf 0.27.

IR-спектър (плочки KBr): 3426; 2979; 1723; 1688; 1661; 1510; 1453; 1394; 1323; 1116; 1090; 929 cm'¹.

Междинно съединение 25

3-амино-5-(морфолин-4-илметил)- 1-(2-оксо-2-пиролидин- 1-илетил)-

1,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-2-он

Разтвор на междинно съединение 24 (3.584 g) в EtOH (100 ml) се хидрира над 10% паладий върху въглен (500 mg) при 23°С. След 3.5 часа сместа се филтрува през hiflo и филтратът се изпарява във вакуум, за да се получи заглавното съединение като бежова пяна (2.536 g).

• · ···· ··· · · · • · · · ···· · ····

Тънкослойна хроматография (9:1 DCM-MeOH) Rf 0,22.

IR-снектър (плочки KBr): 3396; 2981; 1657; 1448; 1322; 1256; 1116; 865 _ι cm \

Междинно съединение 26 Етил(4-флуорофенил) амин

Йодоетан (3.6 ml) се прибавя към смес от 4-флуороанилин (4.26 ml) и калиев карбонат (6.9 g) в сух DMF (100 ml). След 18.5 часа при 23°С получената суспензия се изсипва във вода (400 ml) и се екстрахира с ЕА (400 ml). Органичният екстракт се мие с вода 1200 ml) след това с наситен солен разтвор (200 ml), суши се и се изпарява. Масленият остатък се хроматографира с 2 до 3 до 4% ЕА в хексан като елуент, за да се получи заглавното съединение (3.667 g) под формата на жълто масло.

Тънкослойна хроматография (4:1 хексан-ЕА) Rf 0.62.

Междинно съединение 27

2-6poMO-N-етил-N - (4-флуорофенил) ацетамид

Разтвор бромоацетилбромид (2.24 ml) в сух DCM (15 ml) се прибавя на капки в продължение на 20 мин. към разтвор на междинно съединение 26 (3.58) и ΕΐβΝ (3.59 ml) в сух DCM (30 ml) при 0°С и под азот. След 2.5 часа при 0°С разтворът се разпределя между вода (200 ml) и DCM (200 + 100 ml). Обединените органични екстракти се сушат и изпаряват и остатъкът се хроматографира с 10 до 15 до 20% ЕА в хексан като елуент, за да се получи заглавното съединение (2.641 g) под формата на светло оранжево масло.

Тънкослойна хроматография (9:1 хексан-ЕА) Rf 0.15. Междинно съединение 28

Бензилов естер на К-(1-{[етил(4-флуорофенил)карбамоил]метил}-5метил-2-оксо-1,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамова киселина • · · ·

NaH (80% в масло; 348 mg) се добавя към разтвор на междинно съединение 2 (2.92 g) в сух DMF (30 ml) при 0°С под азот. След 1 час оранжевият разтвор се обработва с разтвор на междинно съединение 27 (2.608 g) в сух DMF (10 ml). Разбъркването продължава при 0°С 2 часа, след което разтворът се изсипва във вода (200 ml) и се екстрахира с Е А (200 + 100 ml). Обединените екстракти се измиват с наситен солен разтвор (200 ml), сушат се и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира с елуент EA-DCM (4:1), при което се получава заглавното съединение (3.75 g) под формата на бледо жълта пяна.

Тънкослойна хроматография (4:1 EA-DCM) Rf 0.26

IR-спектър: (разтвор в CHCI3) 3425; 1724; 1671; 1515; 1510; 1248; 1094; 845 cm'¹

Междинно съединение 29 Бензилов естер на Х-{1-[етил(4-флуорофенил)карбамоил-метил]-5(морфолин-4-ил-метил)-2-оксо-1,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-3-ил}карбамова киселина

5,5-дибромобарбитурова киселина (765 mg) се добавя към разтвор на междинно съединение 28 (2.69 g) в CHCI3 (30 ml) и DE (30 ml) при 23°С под азот. След 30 часа се добавя морфолин (2.3 ml) и разбъркването продължава още 16 часа, след което мътният оранжев разтвор се изсипва във вода (100 ml), фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с CHCI3 (100 ml). Комбинираните, изсушени органични екстракти се изпаряват и остатъкът се хроматографира с елуент EA-DCM (3:1), при което се получава заглавното съединение (2.22 g) хрупкава оранжева пяна. Тънкослойна хроматография (4:1 EA-DCM) Rf 0,17

IR-спектър: (разтвор в СНС1₃) 3621; 3425; 1726; 1672; 1510; 1233;

1202; 1116; 845 cm⁴.

Междинно съединение 30 ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · ···· · · ···

2- [3-амино-5-(морфолин-4-ил-метил)-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин- l-UA]-N-emuA-N-(4-флуорофенил) ацетамид

Разтвор на междинно съединение 29 (1.444 g) в абсолютен EtOH (25 ml) се хидрира при 23°С и налягане 1 атмосфера в присъствието на 10% паладий/въглен като катализатор (160 mg). След бъркане в продължение на 6 часа и престой под водород през нощта, сместа се филтрува през hyflo и филтратът се изпарява, при което се получава заглавното съединение (879 mg) под формата на хрупкава зелено-кафява пяна с т. т. 95-9°С (разл.) Тънкослойна хроматография (9:1 DCM-MeOH) Rf 0.18 Междинно съединение 31

3- (1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламин

Разтвор от 3-(1,2,4-оксидазол-3-ил)нитробензен (3.0 g) в ЕА (50 ml) се хидрира при 1 атмосфера и 23°С над Раней-никел (1 пълна пипета). След 4.5 часа катализаторът се отстранява чрез филтруване през hyflo. филтратът се изпарява, при което се получава бледо кремообразно твърдо вещество (2.57 g), идентифицирано като хидроксиламин.

Тънкослойна хроматография (1:1 ЕА-хексан) Rf 0.27

Разтвор от хидроксиламина (2.54 g) в ЕА (40 ml) се хидрира допълнително при стайна температура и налягане над Раней-никел (1пълна пипета). След 4.5 часа, катализаторът се отстранява чрез филтруване през hyflo и филтратът се изпарява, при което се получава жълто твърдо вещество. След кристализация от ЕА се получава чисто вещество. Матерната луга се хроматографира с елуент хексан-DE (3:1), за да се получи допълнително количество от веществото, което се обединява с кристалното вещество и се получава заглавното съединение (548 mg) под формата на кремообразно вещество.

Тънкослойна хроматография (2:1 DE-хексан) Rf 0.35 • ·

Пример 1 2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-2-оксо-5-пиперидин-1-илметил-2,3дихидробензо[е][1,4]-диазепин-1-ил}-Н-метил-К-фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 6 (300 mg) в DCM (5 ml) при 23 °C под азот се обработва с пиперидин (0,27 ml). След 2 часа сместа се изсипва във вода (75 ml) и се екстрахира с ЕА (100 ml х 2), Обединените органични екстракти се измиват с наситен солен разтвор, изсушават се и се изпаряват под вакуум. Суровото вещество се пречиства частично чрез бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385 -дезактивиран с EtNs) с елуент 2% МеОН в DCM. Пълно пречистване се постига с бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385 - дезактивиран с EtN3) с елуент 1 до 2% МеОН в DCM, при което се получава заглавното съединение като кремообразно вещество (135 mg) с т. т. 145-150°С.

Ш-спектър: 3260; 2222; 1704; 1686; 1591; 1383; 1223; 1125 cm'¹. Пример 2 2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-2-оксо-5-пиролидин-1-илметил-2,3дихидробензо [е] [1,4] -ди азепин- 1-ил} -N -метил-N-фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 6 (300 mg) в DCM (5 ml) при 23°С и под азот се обработва с пиролидин (0,22 ml). След 2 часа сместа се изпарява под вакуум, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385 -дезактивиран с EtN3) с елуент 2% МеОН в DCM. Фракциите от продукта се стриват след изпарение под вакуум с ЕА-хексан, Твърдата фаза се разтваря в EA-THF (4:1; 100 ml) и разтворът се измива с вода и наситен солен разтвор, след това се изсушава и изпарява под вакуум, при което се получава заглавното съединение под формата на твърдо вещество с бледо прасковен цвят (154 mg) с т. т. 140-145°С (разл.) ·· ····

Тънкослойна хроматография S1O2 дезактивиран с EtN3 (2%МеОНDCM) Rf 0.22

IR-спектър: 3342; 2226; 1685; 1593; 1559; 1496; 1381 cm’¹

Пример 3

2- { 3- [3- (3-ци анофенил)уреид о] -5 - (изопропиламинометил) -2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К-метил-М-фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 6 (300 mg) в DCM (5 ml) при 23°С и под азот се обработва с изопропиламин (0.23 ml). След 2 часа сместа се изпарява под вакуум, при което се получава масло, което се пречиства чрез бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385 -дезактивиран с EtN3) с елуент 2% MeOH-DCM. При стриване с ЕА-хексан се получава кремообразно вещество, което се разтваря в EA-THF (4:1; 100 ml) и разтворът се измива с вода и наситен солен разтвор, след това се изсушава и изпарява под вакуум, при което се получава заглавното съединение под формата на кремообразно вещество (132 mg) с т. т. 160°С (разл.)

Тънкослойна хроматография SiC>2 дезактивиран с EtN3 (2%МеОНDCM) Rf 0.16

IR-спектър: 3316; 2231; 1674; 1591; 1561; 1455; 1432; 1384; 1240; 1198 _ι cm ¹

Пример 4 2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-2-оксо-5-[1.4]тиазинан-4-илметил-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-Х-метил-Х-фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 6 (1 g) в сух DCM (20 ml) се обработва с тиоморфолин (0.90 ml) при 23°С и под азот. След 2 часа сместа се изсипва във вода (75 ml) и се екстрахира с ЕА (3 х 75 ml). Комбинираните органични екстракти се измиват с наситен солен разтвор, изсушават се и се изпаряват под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография с елуент ЕА, при • · • ·

което се получава след стриване с ЕА-хексан заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (458 mg) с т. т. 165°С. Тънкослойна хроматография S1O2 дезактивиран с EtN3 (ЕА) Rf 0.52 IR-спектър: 3267; 2229; 1687; 1557; 1450; 1382; 1221 спТ¹.

Пример 5

1- (3-цианофенил)-3-{1-[2-(цис-2,5-диметилпиролидин-1-ил)-2оксоетил]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензо[е][1.4]диазепин-3-ил}уреа.

NaH (80% в масло; 23 mg) се добавя към суспензия от междинно съединение 9 (253 mg) в сух DMF (3 ml) при 0°С и под азот. След 30 минути полученият разтвор се обработва с разтвор от 2(цис-2,5-диметилпиролидин-1-ил)-2-оксоетилбромид (145 mg) в сух DMF (0.5 ml) и бъркането продължава при 0°С 2.25 часа и при 23°С 20 часа. Тъмният разтвор се изсипва във вода (20 ml) и се екстрахира с ЕА (2 х 30 ml), след това обединените екстракти се измиват с вода (20 ml), след това с наситен солен разтвор (40 ml), изсушават се и се изпаряват. След стриване на остатъка с ЕАхексан се получава заглавното съединение (196 mg) под формата на бяло твърдо вещество с т. т. 234-5°С (разл.) Тънкослойна хроматография (95:5 DCM-MeOH) Rf 0.26 IR-спектър: 3263; 2224; 1685; 1650; 1590; 1557; 1449; 1378; 1115; 1001 ст‘1.

Пример 6

2- { 3- [3- (3-ци анофенил)уреид о] -5 -морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-№-(4-флуорофенил)-Ь[-метилацетамид

NaH (80% в масло; 23 mg) се добавя към суспензия от междинно съединение 9 (250 mg) в сух DMF (3 ml) при 0°С и под азот. След 40 минути към получения разтвор се добавя разтвор от 2бромо-№(4-флуорофенил)-№метилацетамид (162 mg) в сух DMF (0.5 • ·

ml) u разбъркването продължава 22 часа при 23°С. Жълтият разтвор се изсипва след това във вода (20 ml) и се екстрахира с Е А (2 х 30 ml) и обединените екстракти се измиват с вода (20 ml), след това с наситен солен разтвор (40 ml), сушат се и се изпаряват. Разтвор от остатъка в МеОН се адсорбира предварително върху силициев двуокис и се хроматографира с0до2доЗдо4% МеОН в сух DCM като елуент, при което се получава заглавното съединение (260 mg) под формата на твърдо оранжево вещество с т. т. 182-4°С (разл.)

Тънкослойна хроматография (95:5 DCM-МеОН) Rf 0.19 IR-спектър: 3341; 2229; 1674; 1510; 1223; 1116 cm’¹.

Пример 7 2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-ЬТетил-К-фенилацетамид

NaH (80% в масло; 23 mg) се добавя към суспензия от междинно съединение 9 (250 mg) в сух DMF (3 ml) при 0°С и под азот. След 40 минути към получения разтвор се добавя разтвор от 2бромо-№етил)-К-фенилацетамид (160 mg) в сух DMF (0.5 ml) и разбъркването продължава 22 часа при 23°С. Жълтият разтвор се изсипва след това във вода (20 ml) и се екстрахира с ЕА (2 х 30 ml) и обединените екстракти се измиват с вода (20 ml), след това с наситен солен разтвор (30 ml), сушат се и се изпаряват. При стриване на остатъка с EA-DE се получава заглавното съединение (239 mg) под формата на твърдо бяло вещество с т. т. 211-2°С (разл.)

Тънкослойна хроматография (95:5 DCM-МеОН) Rf 0.26 IR-спектър: 3294; 2225; 1684; 1666; 1456; 1203; 777 cm'¹.

Пример 8 1-(3-цианофенил)-3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-морфолин-4илметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1.4]диазепин-3-ил}уреа.

Морфолин (62 μΐ) се добавя към суспензия от междинно съединение 11 (72 mg) в сух DCM (2 ml) при 23°С под азот. След 1 час сместа се изсипва във вода (20 ml) и се екстрахира с ЕА (20 4- 15 ml). Обединените екстракти се измиват с наситен солен разтвор (20 ml), изсушават се и се изпаряват. Остатъкът се стрива с EA-DE, филтрува се и се суши под вакуум, при което се получава заглавното съединение (53 mg) под формата на бяло твърдо вещество с т. т. 168-9°С (разл.)

Тънкослойна хроматография (95:5 DCM-MeOH) Rf 0.26 IR-спектър: 3279; 2229; 1688; 1455 cm^-1.

Пример 9 2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К-метил-К-фенилацетамид

3-метоксифенилизоцианат (53 mg) се добавя към разтвор от междинно съединение 14 (150 mg) в DCM (5 ml) под азот. Разтворът се бърка 3 часа при 23°С, Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски. След елуиране с МеОНDCM (1:20) се получава заглавното съединение под формата на твърдо вещество с бледо сламено оцветяване (176 mg) с т. т. 164-6 (разл.)

Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.25

IR-спектър (разтвор в СНС1₃): 3431; 1670; 1599; 1495; 1454; 1425; 1392; 1289; 1158; 1116 cm’¹.

Пример 10 К-метил-2-[5-морфолин-4-илметил-2-оксо-3-(3-фенилуреидо)-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил]-М-фенилацетамид фенилизоцианат (42 mg) се добавя към разтвор на междинно съединение 14 (150 mg) в MeCN (5 ml) под азот и сместа се бърка 2 часа при 23°С. Добавя се DE и сместа се филтрува, при което се • ♦··

получава заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (160 mg) с т. т. 157-8 (разл.)

Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.33

IR-спектър (разтвор в СНС1₃): 3430; 1670; 1599; 1498; 1452; 1392; 1311; 1292; 1116; 1002 ст'¹.

Пример 11 Х-метил-2-[5-морфолин-4-илметил-2-оксо-3-[3-(3-трифлуорометилфенил)уреидо]-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил]-Н-фенилацетамид

3-трифлуорометилфенилизоцианат (103 μΐ) се добавя на капки при разбъркване към разтвор на междинно съединение 14 (300 mg) в сух DCM (3 ml). Сместа се бърка 18 часа при стайна температура и под азот. След пречистване с колонна хроматография с елуент DCM-MeOH- 880 амоняк (94.5:5:0.5) се получава заглавното съединение (87 mg) под формата на бяло твърдо вещество с т. т.

190°С (разл.)

Тънкослойна хроматография (94.5:5:0.5 DCM-MeOH- 880 амоняк) Rf

0.22

IR-спектър: 2924; 2854; 1688; 1671; 1450; 1339; 1116 cm’¹.

Пример 12

Трет-бутилестер на (3-{3-[(1-(метилфенилкарбамоилметил)-5морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил] -уреид о) фенил)к арб амова киселина

Карбонилдиимидазол (97 mg) се добавя към разтвор на междинно съединение 14 (230 mg) в THF (10 ml) под азот и сместа се бърка 1 час при 23°С. Добавя се трет-бутилестер на (3аминофенил)карбамова киселина (114 mg) и сместа се загрява 18 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда до 23°С и се разпределя между вода и ЕА. Органичната фаза се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява под вакуум, при което се получава • · остатък, който се пречиства хроматографски. При елуиране с MeOH-DCM (1:20) се получава заглавното съединение под формата на твърдо вещество с цвят на слама (78 mg).

Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.32 Масспектър: МН⁺ (измерено) 656

Пример 13 2-{3-[3-(3-аминофенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К-метил-К-фенилацетамид

Разтвор от пример 12 (70 mg) в DCM (5 ml) се обработва с трифлуороцетна киселина (0.3 ml) и се бърка 1 час. Добавя се Е А, сместа се измива с 2N разтвор на натриев карбонат, суши се (ИазЗОД и се изпарява под вакуум. Остатъкът се стрива с DE, при което се получава заглавното съединение под формата на бежово твърдо вещество (31 mg), с т. т. 158-60°С

Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.22 IR-спектър: 3353; 1667; 1613; 1596; 1556; 1496; 1321; 1204; 1115;773ст1

Пример 14 (+)-2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-

2,3-ди-хидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-ГЧ-метил-К-фенилацетамид

3-метоксифенилизоцианат (106 mg) се добавя при разбъркване към разтвор на междинно съединение 14 (300 mg) в DCM (10 ml) под азот и сместа се бърка 2 часа при 23°С. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски. При елуиране с MeOH-DCM (1:20) се получава твърдо вещество с цвят на слама (205 mg), от което една част (75 mg) се пречиства допълнително чрез хирална високоразделителна течна хроматография, при което се получава заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (26 mg) с т. т. 169-70 (разл.) Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.25 • · • · · ·

IR-спектър (разтвор в CHCI3): 3431; 1670; 1600; 1496; 1454; 1427; 1289; 1158; 1116; 1002 cm’¹.

Високоразделителна течна хроматография, колона: CHIRALCELOD 25ст х 4.6 mmid

Елуент EtOH-хексан (1:1)

Скорост: 1 ml/min Дължина на вълната: 230 пт Температура: 23°С R_t: 4.96 min

Пример 15 (+)-2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-

2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-№метил-№фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 18 (189 mg) в хлороформ (8 ml) и DE (3 ml) под азот се обработва с 5,5-дибромобарбитурова киселина (56 mg) и сместа се бърка 18 часа при 23°С на тъмно. Добавя се морфолин (68 mg) и сместа се бърка 2 часа при 23°С. Сместа се разпределя между Е А и фосфатен буфер (pH 6.5). Органичната фаза се изсушава (Na2SO4) и разтворителят се изпарява под вакуум, при което се получава остатък, който се пречиства хроматографски. След елуиране с ЕА, след това с МеОНDCM (1:20) се получава заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (147 mg) с т. т. 164-6 (разл.) Тънкослойна хроматография (1:20 MeOH-DCM) Rf 0.35 IR-спектър: 3339; 1668; 1598; 1549; 1290; 1203; 1156; 1115; 771^0^4 Пример 16 2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-Н-метил-Ь1-фенилацетамид

Разтвор от междинно съединение 19 (352 mg) в EtOH (20 ml) се хидрира при 23°С 1 атмосфера налягане, като се използва • ·

катализатор 10% паладий/въглен (80 mg). След 7 часа сместа се филтрува през hyflo и се изпарява, при което се получава суров амин (319 mg) под формата на оранжево-червено масло. То се разтваря отново в сух MeCN (3 ml) и се обработва с 3-цианофенилизоцианат (85 mg) при 23°С и под азот. След 2 часа сместа се изпарява под вакуум, при което се получава червено масло, което се пречиства с бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385 дезактивиран с Et3N) и се елуира с 2 до 5 до 10% МеОН в DCM. След стриване с De-хексан се получава заглавното съединение като кремообразно вещество (171 mg) с т. т. 152-155°С.

Тънкослойна хроматография*. S1O2 - дезактивиран с Et3N (5% МеОНDCM) Rf 0.20

IR-спектър 3338; 2228; 1671; 1594; 1557; 1496; 1455 cm⁴.

Пример 17 2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-Н-метил-Х-фенилацетамид

Смес от междинно съединение 20 (100 mg) и ешенмозерова сол (46 mg) в диметоксиетан (5 ml) се загрява до кипене под обратен хладник 4 часа, след това се изсипва в ЕА (50 ml) и се екстрахира с 2 N HCI (25 ml х 2), Обединените водни екстракти се алкализират до pH 8 с 2N разтвор на ХазСОз, след това се екстрахират с ЕА (30 ml х 2). Обединените органични екстракти се изсушават и изпаряват под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силициев двуокис (Merck 9385 - дезактивиран с Et3N), елуира се с 2 до 3 до 4 до 5% МеОН в DCM, при което се получава заглавното съединение като кремообразно вещество (31 mg) с т. т. 134°С.

Тънкослойна хроматография: S1O2 - дезактивиран с Et3N (5% МеОНDCM) Rf 0.13

IR-спектър: (разтвор в СНС1₃) 2954; 1670; 1600; 1495; 1455; 1158 cm⁴.

·· ····

Пример 18 2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-Х-метил-К-фенилацетамид

Разтвор на междинно съединение 14 (113 mg) в DCM (5 ml) се обработва с 3-цианофенилизоцианат (39 mg) и сместа се бърка 18 часа под азот при 23°С Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира с елуент EA-EtOH (10:0,5), при което се получава заглавното съединение (64 mg) под формата на бяло твърдо вещество с т. т. 165-7°С.

Тънкослойна хроматография: (10:0.5 EA-EtOH) Rf 0.24 IR-спектър: 3264; 2225; 1677; 1460; 1378 cm’¹.

Пример 19

1- [5 - (морфолин-4-илметил) -2-оксо-1- (2-оксо-2-пиролидин- 1-илетил) -

2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил]-3-(3-оксазол-5-илфенил)уреа

Разтвор от 3-(оксазол-5-ил)фениламин (250 mg) в THF (6 ml) под азот при 0°С се обработва с Et₃N (79 mg) последвано от трифосген (77 mg). Добавя се още Et₃N (79 mg) и сместа се бърка 0.5 часа при 0°С. Добавя се разтвор на междинно съединение 25 (125 mg) в THF (5 ml) и сместа се бърка 2 часа при 23°С. Добавя се фосфатен буфер (pH 6.5; 30 ml) и сместа се екстрахира с ЕА (30 ml). Органичната фаза се суши (Na2$O4) и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира. След елуиране с МеОНЕА (0.5:10), след това с MeOH-DCM (0.5:10) се получава заглавното съединение под формата на твърдо вещество с бледо сламен цвят (199 mg), с т. т. 208-9°С.

Тънкослойна хроматография: (9:1 DCM-МеОН) Rf 0.42 IR-спектър: 3284; 1683; 1663; 1551; 1499; 1324; 1205; 1116; 1003; 774 cm

Пример 20

• ·

1-[5-(морфолин-4-илметил)-2-оксо-1-(2-оксо-2 -пиролидин- 1-илетил)-

2,3-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]-3-[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)]уреа

Разтвор от междинно съединение 31 (100 mg) в THF (6 ml) се обработва под азот при 0°С с Et3N (63 mg). След това се прибавя трифосген (62 mg), последвано от още Et3N (62 mg). Сместа се бърка 0.5 часа при 0°С. Разтвор от междинно съединение 25 (200 mg) в THF (5 ml) се добавя и сместа се бърка 2 часа при 23°С. Добавя се фосфатен буфер (pH 6.5; 30 ml) и сместа се екстрахира с DCM (30 ml). Органичната фаза се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява под вакуум, при което се получава остатък, които се хроматографира с MeOH-DCM (0.5:10 до 1:10) като елуент, при което се получава заглавното съединение (97 mg) под формата на твърдо вещество с бледо сламен цвят, с т. т. 197-9°С (разл,). Тънкослойна хроматография: (10:0.5 DCM-МеОН) Rf 0,27 IR-спектър: (разтвор в DMSO) 1684; 1656; 1615; 1599; 1568; 1540; 1510; 1347; 1204 cm'¹

Пример 21

N-Етил-N - (4-флуорофенил) -2- { 3- [3- (4-флуорофенил)уреид о] -5 (морфолин-4-илметил)-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1.4]диазепин-1-ил}~ аиетамид

4-флуорофенилизоцианат (49 mg) в сух MeCN (0.5 ml) се добавя към разтвор на междинно съединение 30 (150 mg) в сух MeCN (1 ml) при 23°С под азот. След 1 час се добавя DE (3 ml) и твърдото вещество се филтрува и суши под вакуум, при което се получава заглавното съединение (100 mg) под формата на бяло твърдо вещество с т. т. 197 (разл.).

Тънкослойна хроматография: (9:1 DCM-МеОН) Rf 0,51 IR-спектър: 3340; 2926; 1672; 1509; 1461; 1376 cm'¹

Пример 22

(+)-2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-

2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-М-метил-К-фенилацетамид хидрохлорид

Разтвор на (+)-2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4илметил-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К-метил-Нфенилацетамид (200 mg) в сух DCM (20 ml) се обработва под азот с 1М хлороводород в диетилов етер (0.77 ml) и разтворът се бърка 5 минути. Разтворителят се отстранява под вакуум и се прави азеотропна смес от остатъка с толуен (2 х 10 ml) и се получава заглавното съединение (215 mg) под формата на твърдо вещество с бледо сламен цвят с т. т. 160-170°С (разл.).

Фармацевтични примери

Таблетки

а.

активно вещество	50 mg
безводна лактоза USP	163 mg
микрокр. целулоза NF	69 mg
желирано нишесте Ph. Еиг.	15 mg
магнезиев стеарат USP	3mg
тегло след пресоване	300 mg

Активното вещество, микрокристалинната целулоза, лактозата и желираното нишесте се пресяват през сито с размер на отворите 500 микрона и се смесват в подходящ смесител. Магнезиевият стеарат се пресява през сито с размер на отворите 250 микрона и се смесва с активната част. Сместа се пресова в таблетки като се използват подходящи матрици.

б.

·· ···· • · • ··· • · • ·

активно вещество	50 mg
лактоза монохидрат USP	120 mg
желирано нишесте Ph. Еиг.	20 mg
кросповидон NF	8 mg
магнезиев стеарат USP	2 mg
тегло след пресоване	200 mg

Активното вещество, лактозата и желираното нишесте

се смесват заедно и се гранулират с вода. Мократа маса се суши и смила. Магнезиевият сулфат и кросповидонът се пресяват през сито с размер 250 микрона и се смесват с гранулата. Получената смес се пресова, като се използват подходящи матрици за таблетки.

Капсули
a.	активно вещество	50 mg

желирано нишесте Ph. Еиг. магнезиев стеарат USP общо тегло

148 mg mg

200 mg

Активното вещество и желираното нишесте се пресяват през сито с размер на отворите 500 микрона, смесват се заедно и се лубрикират с магнезиев стеарат (пресят през сито - 250 микрона). Сместа се пълни в твърди желатинови капсули с подходящ размер.

б. активно вещество mg

лактоза монохидрат	223 mg
повидон USP	12 mg
кросповидон NF	12 mg
магнезиев стеарат USP	3mg

общо тегло

300 mg

Активното вещество и лактозата се смесват заедно и се гранулират с разтвор на повидон. Мократа маса се суши и смила.

• ·

Магнезиевият стеарат и кросповидонът се пресяват през сито с размер на отворите 250 микрона и се смесват с гранулите.

Получената смес се пълни в твърди желатинови капсули с подходящ размер.

Предпочитано активно вещество за приложение във фармацията е съединението от пример 14,

ССК-В-рецепторно свързване

Афинитетът на свързване на съединенията от изобретението за ССК-В рецептор (морски свинчета изследване на мозъчната кора) се определя като се използва метода на G Dal Forno et al., J. Pharmacol. Exp. & Theor. 261 - 1056-1063. Стойностите pKi, определени c представителни съединения от изобретението са както следват:

Съединение Пр.	pKi
No.
1	9
2	8.4
3	8.6
4	8.8
5	8.5
6	8.7
7	8.8
8	8.8
9	8.9
10	9.1
11	9.3
13	8.2
14	9
16	8.3
17	8.6
18	8.9
19	8.5

• · · ·

Съединенията от изобретението са в основата си нетоксични в терапевтично приложими дози. Така напр, не са открити неблагоприятни ефекти, когато съединението от пример 14 се даде на плъхове и кучета в дози, при които съединението действа като ССК-В- антаг онист.

Claims

1, Съединения с обща формула (I) *1 О

А

I

NRjR₄ (I) и техни физиологично приемливи соли;

където Rj представлява CHACON R5R5 или CH2COR7;

А представлява Cj_4 линейна или разклонена алкиленова верига;

R5 представлява водород или С1_4-алкил;

R<5 представлява С1.4-алкил или фенил, евентуално заместен с халоген или

R5 и R^ заедно с азотния атом, с който са свързани представляват наситен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, които евентуално може да е заместен с 1 или 2 метилови групи или присъединен към бензенов пръстен;

·· ·· • · ··· · • · • ···

R7 представлява група, избрана от Ср4-алкил или евентуално заместен фенил;

Rg представлява водород или халогенен том;

п е нула, 1 или 2.

2. Съединения, съгласно претенция 1, където R ; е CH2CONR5R5, a R5 представлява метил или етил, и Re представлява фенил, евентуално заместен с халоген или NR5R6 представлява наспитен хетероцикличен пръстен избран между пиролидино, 2,5диметилпиролидино, 3,3-диметилпиролидино, пиперидино, 3,3диметилпиперидино или 1-тетрахидрохинолино.

3. Съединения, съгласно претенции 1 и 2, където R2 е фенил или фенил заместен с една или две групи, избрани между халоген, алкил, алкокси, амино, циано, хидрокси, трифлуорометил, оксазолил или

1,2,4-оксади азол-3-ил.

4. Съединения, съгласно една от претенциите от 1 до 3, където R2 е фенил заместен с флуор, оксазол-5-ил или метокси.

5. Съединения, съгласно една от претенциите от 1 до 4, където А е метиленова верига.

6. Съединения, съгласно една от претенциите от 1 до 5, където

NR3R4 представлява една от групите пиролидино, пиперидино, хекса-метиленимино, морфолино, тиоморфолино или N метилпипер азино.

7. Съединения, съгласно една от претенциите от 1 до 6, където NR3R4 е морфолино.

8. Съединения, съгласно една от претенциите от 1 до 7, където Rg е водород.

9. 2-{3-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-

2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-Н-метил-1Ч-фенилацетамид, негов (+) енантиомер и негови физиологично приемливи соли.

10. Съединение, избрано от

N-метил-2- [5 -морфолин-4-илметил-2-ок со-3- (3-фенилуреи g о) -2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил]-К[-фенилацетамид;

№метил-2-{5-морфолин-4-илметил-2-оксо-3-[3-(3-трифлуорометилфенил)-уреидо]-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К1фенилацетамид;

2-{3-[3-(3-цианофенил)уреидо]-5-морфолин-4-илметил-2-оксо-2,3дихидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-К-метил-№фенилацетамид; 1-[5-(морфолин-4-илметил)-2-оксо-1-(2-оксо-2-пиролидин-1-ил-етил)-

№етил-Щ4-флуорофенил)-2-{3-[3-(4-флуорофенил)уреидо]-5морфолин-4-ил-метил)-2-оксо-2,3-дихидробензо[е][1,4]диазепин-1ил}ацетамид;

11. Метод за получаване на съединения, дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че включва

а) взаимодействие на съединения с формула (II), където Rp A, R3, R4, и R§ имат значенията, дадени във формула (I), a R9 е отцепваща се група.

R

N nr₃r₄ (П) с амин R2NH2, където R2 има значението, дадено във формула (I);

б) взаимодействие на съединение с формула (III), където Rp R3, R4, Rg и А имат значенията, определени във формула (I) • · (Ш) c изоцианата R2NCO или карбамоилхлорид R2HNCOCI (където R2 има значението, определено във формула (I);

в) взаимодействие на съединение с формула (XII), където Rp R2 и R§ имат значенията, определени във формула (I)

NHCONHR₂ (XII) с амина R3R4NH, където R3 и R4 имат значенията, определени във формула (I);

и след това, ако е необходимо или желано, полученото съединение се подлага преди или след разделянето му на неговите стереохимични изомери на една или повече от следните операции.

(1) превръщане на едно съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I).

(2) превръщане на съединение с формула (I) в негова киселино присъединителна сол.

12. фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че включват съединение, съгласно една от претенциите от 1 до 10 в смес с един или повече физиологично приемливи носители или пълнители,

13. Съединения, съгласно една от претенциите от 1 до 10 за терапевтично приложение.

14. Приложение на съединение, съгласно една от претенциите от 1 до 10 в производството на лекарство за лечение на състояния, при които модифицирането на ефектите на гастрин и/или ССК има терапевтичен ефект.

15. Метод за лечение на бозайници, включително хора за състояния, при които модифицирането на ефектите на гастрин и/ири ССК има терапевтичен ефект, характеризиращо се с това, че се въвежда ефективно количество от съединението, съгласно една от претенциите от 1 до 10.