SK74195A3 - Amine derivatives, method of their production, their use for production of pharmaceutical agents and pharmaceutical agents with their contents - Google Patents

Description

Amínové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie ná výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových aminových derivátov, spôsobu ich výroby, ich použitia na výrobu farmaceutických prostriedkov a farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto látok, určených na moduláciu účinkov gastrinu a/alebo cholecystokininu u cicavcov.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria amínové deriváty všeobecného vzorca I r;

(I) kde

R¹ znamená skupinu CF^CONR^R^ alebo CH^COR⁷,

R znamená fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, alkyltioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupiria, metyléndioxyskupina, alkoxykarbonyl, oxazolyl alebo oxadiazolyl,

A znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ a R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spoločne s atómom dusíka, na § ktorý sú viazané, tvoria nasýtený heterocyklický kruh

S

I s obsahom 5 až 7 atómov v kruhu, pripadne obsahujúci ) ďalší heteroatóm zo skupiny kyslík, sira alebo dusík, r5 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka , r6 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu alebo spolu a R° tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, nasýtený päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, pripadne substituovaný jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo kondenzovaným benzénovým kruhom ,

R⁷ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný, o

R znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, n znamená celé číslo 0, 1 alebo 2, ako aj fyziologicky prijateľné soli týchto zlúčenín.

Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, ide o atóm uhlíka v polohe 3 diazepínového kruhu, čo znamená, že zlúčeniny podľa vynáJ lezu zahrňujú všetky stereoizoméry a ich zmesi, vrátane racemátov.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I znamená alkyl ako skupina alebo ako časť inej skupiny alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka, ide teda o metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc.butyl.

Halogénom v zlúčeninách všeobecného vzorca I môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

V prípade, že R' znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, je vhodnou skupinou napríklad terc.butyl.

V prípade, že R znamená fenyl, prípadne substituovaný, môžu byť vhodnými skupinami napríklad fenyl alebo fenyl, substituovaný metylovou skupinou, ako 2-metylfenyl.

V prípade, že skupina NR^R^ znamená nasýtený heterocyklický kruh, obsahujúci 5 až 7 atómov, môže ísť napríklad o pyrolidínový, piperidínový kruh alebo o hexametyléniminoskupinu, tieto kruhy môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, ako 2,5-dimetylpyrolidinová,

3,3-dimetylpyrolidinová, 3,3-dimetylpiperidínová alebo 4,4 dimetylpiperidinová skupina.

V prípade, že NR^R^ znamená nasýtený heterocyklický kruh, s kondenzovaným benzénovým kruhom, môže ísť napríklad o nasledujúce skupiny

alebo

V prípade, že

NR^R⁴ znamená až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, môže ísť napríklad o pyrolidínovú, pipe ridínovú skupinu, hexametyléniminoskupinu, morfolínovú alebo tiomorfolínovú skupinu a ich oxidy, piperazínovú skupinu alebo jej N-substituovaný derivát, napríklad o N-metylpiperazínovú alebo N-alkoxykarbonylpiperazínovú skupinu.

V prípade, že a R⁴ znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 4 atómami uhlíka, môžu byť vhodnými skupinami metyl, etyl, izopropyl, propyl alebo n-butyl.

Alkylénový reťazec A v zlúčeninách všeobecného vzorca I je s výhodou priamy reťazec, ide teda napríklad o metylénovú, etylénovú, propylénovú alebo butylénovú skupinu.

O

V prípade, že R° znamená atóm halogénu, ide s výhodou o atóm chlóru alebo fluóru.

Pod pojmom oxazolyl sa rozumie 1,3-oxazolylová skupina, ktorá je viazaná na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka v polohe 2 alebo 5.

Oxadiazolylovou skupinou sa rozumie 1,2,4-oxadiazolylová skupina, ktorá je viazaná na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka v polohe 3 alebo 5.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I je substituovanou aminoskupinou alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad izopropylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej čas ti, napríklad dimetylaminoskupina, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad terc.butoxykarbonylaminoskupina.

V prípade, že R znamená fenyl, obsahujúci jediný substituent, je tento substituent s výhodou viazaný v polohe me tá alebo para.

Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R¹ znamená skupinu CH₂C0NR⁵R^. Z tejto skupiny sú zvlášť výhodné tie zlúčeniny, v ktorých R$ znamená metyl alebo etyl a R^ znamená fenyl alebo fenyl, substituovaný atómom halogénu, ako 2-chlórfenyl a zvlášť 4-fluórS 6 fenyl alebo znamená skupina NR R nasýtený heterocyklický kruh zo skupiny pyrolidínová, 2,5-dimetylpyrolidínová, 3,3dimetylpyrolidínová, piperidínová, 3,3-dimetylpiperidínová alebo 1-tetrahydrochinolínová skupina.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca

I tvoria tie látky, v ktorých A znamená metylénovú alebo etylénovú skupinu, zvlášť metylénovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom NR^R⁴ znamená 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh zo skupiny pyrolidínová alebo piperidínová skupina, hexametyléniminoskupi na, morfolínová, tiomorfolínová alebo N-metylpiperazínová skupina, predstavujú ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I. Z týchto látok sú ďalej výhodné tie zlúčeniny, v ktorých NR^R⁴ znamená morfolínová skupinu.

Ďalšiu výhodnú I tvoria tie látky, substituovaný jednou skupinu zlúčenín všeobecného vzorca v ktorých R znamená fenyl, prípadne alebo dvoma skupinami zo skupiny atóm halogénu, napríklad fluóru, alkyl, napríklad metyl, alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, aminoskupina, kyanoskupi na , hydroxyoxazoly'l, trifluórmetyl alebo 1,2,4-oxadiazol-3yl. Z tejto skupiny zlúčenín sú zvlášť výhodné tie látky, v ktorých R znamená fenyl, substituovaný atómom fluóru, oxazol-5-ylovou skupinou alebo zvlášť metoxyskupinou.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca

Q

I sú tie látky, v ktorých R znamená atóm fluóru alebo chló ru, zvlášť atóm vodíka.

Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria aj tie látky, v ktorých R¹ znamená skupinu CF^CONR^R^, kde a RÓ majú vyššie uvedený význam, R® znamená atóm vodíka, A a skupina NR^R⁴ majú vyššie uvedený význam a R² znamená fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, alkyltioskupina, alkylsulfinyl, aminoskupina, alkylsulfonyl, hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, substituovaná metyléndioxyskupina alebo alkoxykarbonyl.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú tie látky, v ktorých R¹ znamená skupinu Q^CONrSr^, A znamená metylénový reťazec, skupina NR²R⁴ znamená nasýtený až 7-členný heterocyklický kruh, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm zo skupiny kyslík, síra alebo dusík. Z tejto sku piny sú zvlášť výhodnými zlúčeninami tie látky, v ktorých r zr

R znamená metyl alebo etyl a R° znamená fenyl, prípadne /

substituovaný atómom fluóru alebo chlóru alebo znamená skupina NR^RÓ pyrolidínovú, 2,5-dimetylpyrolidínovú, 3,3-dimetylpyrolidínovú, piperidínovú, 3,3-dimetylpiperidínovú alebo n l-tetrahydrochinolínovú skupinu, R znamená fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny atóm fluóru, metyl, metoxyskupina, trifluórmetyl, aminoskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, oxazol-5-yl alebo 1,2,4-oxadiQ O azol-3-yl a R znamená atóm vodíka alebo R° znamená atóm fluóru alebo chlóru a n = 1.

Zvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:

2-[3-(3-( 3 - met o xy f enyl) ure.í do) - 5 - mor f o 1 in - 4 -ylmetyl- 2- oxo-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-N-fenylacetam i d ,

N-metyl-2- [ 5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-3- (3-.fenylureido) -

2.3- dihydrobenzo[e] [ 1,4 ]diazepin-1-y1]-N-fenylacetamid,

N-metyl-2-[5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-3-(3-(3-trifluórmetylf enyl)ureido)-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]N-fenylacetamid,

2-[3-(3-(3-kyanofenyl)ureido)-5-morfolin-4-ylmety1-2-oxo-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-y1]-N-metyl-N-fenylacetamid ,

1-[5-(morfolin-4-ylmetyl)-2-oxo-l-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl) - 2,3-d.ihyd.ro-lH-benzo[e] [1,4] diazepin-3-yl ] -3 - (3-oxazol-5-ylfenyl)močovina,

N-etyl-N-(4-fluórfenyl)-2-[3-(3-(4-fluórfenyl)ureido)-5morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin1-yl]acetamid, ako aj racemáty týchto zlúčenín a ich soli, prijateľné z fyziologického hľadiska.

Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňujú bežné soli, vytvorené napríklad z farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a tiež môže ísť o adičné soli s kyselinami alebo kvartérne amóniové soli. Príkladom vhodných solí môžu byť soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chlóristou, fumarovou, octovou, propiónovou, jantárovou, glykolovou, mravčou, mliečnou, maleínovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malónovou, hydroxymaleínovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, toluénsulfónovou, metánsulfónovou, naftalén-2-sulfónovou, benzénsulfdnovou a podobne. Ďalšie kyseliny, napríklad kyselinu šťavelovú, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné je možné použiť pri výrobe solí, ktoré môžu byť použité ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prij atelných soli.

Pokiaľ sa v priebehu prihlášky opisujú zlúčeniny podľa vynálezu, ide vždy o voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I aj o ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu meniť pôsobenie gastrínu a/alebo cholecystokininu, CCK u cicavcov. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú zrejmými antagonistami gastrínu a/alebo CCK.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu antagonizovať pôsobenie gastrínu, ako bolo dokázané ich schopnosťou spôsobiť inhibíciu sekrécie kyseliny, vyvolanej pentagastrínom na izolovanej žalúdočnej sliznici potkanov za použitia spôsobu podľa publikácie J. J. Reeves a R. Stables, Br. J. Pharmac., 1985, 86, str. 677 až 684.

Bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú CCK, najmä na receptoroch CCK-B, ako bolo dokázané napríklad schopnosťou týchto látok spôsobiť inhibíciu kontrakčného účinku CCK-4 v prítomnosti antagonistov CCK-A na pozdĺžnych svaloch izolovaného morčacieho ilea a na plexus myentericus morčaťa.

Príprava a použitie vyššie uvedeného preparátu s obsahom plexus myentericus a pozdĺžneho svalu izolovaného ilea morčaťa boli opísané v publikáciách K. H. Buchheit a ďalší, Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol., 1985, 329, str. 36 až 41 a V. L. Lucaites a ďalší, 1991, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695 až 703.

Afinita zlúčenín podľa vynálezu pre receptory CCK-B bola stanovená aj použitím kôry morčaťa podlá publikácie G. Dal. Fornota a ďalší, J. Pharmacol Exp. Ther., 261, 1056 až 1063, 1992.

Zlúčeniny podía vynálezu je teda možné použiť na liečenie a/alebo na prevenciu niektorých porúch u cicavcov, zvlášť u človeka, pri ktorých je možné modifikáciou účinkov gastrínu alebo CCK dosiahnuť priaznivý liečebný výsledok. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečenie porúch žalúdočnej a črevnej sústavy, najmä v tých prípadoch, kedy je výhodné znížiť kyslosť žalúdočnej šťavy. Ide najmä o vredovú chorobu, pažerákový reflux a syndróm Zollinger-Ellisonov. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné využiť aj pri ďalších poruchách tráviacej sústavy, ako je syndróm dráždivej časti β

é _ν |i hrubého čreva, príliš veľká sekrécia slinivky brušnej, akúts 't ny pankreatitis, poruchy hybnosti čriev, hyperplazia

G-buniek antra, hyperplazia sliznice fundusu alebo v prípade nádorov žalúdka a čriev. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečenie porúch centrálneho nervového systému, pri ktorých sa zúčastňuje CCK a/alebo gastrín. Ide napríklad o úzkostné stavy vrátane panických reakcií, agorafóbie, sociálnej fóbie,jednoduchej fóbie, obsesívnych porúch, poúrazového stresu a všeobecne pri úzkostných stavoch, ďalej je možné uvedené látky použiť pri depresii, dyskinézii v zmysle spomalenia, Parkinsonovej choroby a rôznych psychóz a tiež v prípade závislosti na rôznych látkach alebo drogách a pri ich vysadení, v prípade Gilles de la Tourettovho syndrómu a pri poruchách chuti k jedlu a tiež pri liečení niektorých nádorov v spodnej časti pažeráka, v žalúdku, tenkom aj hrubom čreve. Zlúčeniny podľa vynálezu priamo znižujú bolestivosť alebo zvyšujú analgetický účinok pri podaní opiátov alebo neopiátových látok a znižujú aj prah bolestivosti.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda byť použité vrátane svojich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie «

stavov, pri ktorých je vhodné modifikovať účinky gastrínu a/alebo CCK. Tieto farmaceutické prostriedky je možné použiť tak na liečenie už vzniknutej choroby alebo poruchy, ako aj na profylaxiu vyššie uvedených ochorení.

Ďalej je zrejmé, že množstvo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré je potrebné na dosiahnutie liečebného účinku sa bude meniť v závislosti na liečenom ochorení a tiež na veku a celkovom stave chorého, pričom výslednú dávku určí vždy ošetrujúci lekár alebo veterinárny lekár. Všeobecne však budú typické dávky pre dospelého človeka v rozmedzí 1 až 2000 mg denne, napríklad 10 až 500 mg denne.

Požadovanú dávku je možné podávať naraz alebo v čiastkových dávkach, podaných vo vhodných intervaloch, napríklad v dvoch, troch, štyroch alebo vo väčšom počte čiastkových dávok v priebehu dňa.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré antagonizujú funkciu

CCK u zvierat, je možné použiť vo forme doplnkového krmiva na zvýšenie príjmu potravy u zvierat, v tomto prípade je denná dávka 1 až 10 mg/kg.

Aj keď je možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu na liečebné účely priamo ako chemické látky, je výhodné ich spracovávať na vhodné liekové formy.

Podstatu vynálezu preto tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej sol, prijateľnú z farmaceutického hľadiska, spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutických nosičov a prípadne s ďalšími zložkami použitie. Použitý nosič zložkami farmaceutického na liečebné a/alebo na preventívne musí byť kompatibilný s ostatnými prostriedku a nesmie byť škodlivý pre chorého.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť upravené do liekovej formy na perorálne, parenterálne alebo rektálne podanie alebo tiež na podanie ústnou sliznicou alebo vo forme implantátu. Výhodné je najmä perorálne podanie.

Tablety a kapsle na perorálne podanie môžu obsahovať bežné pomocné činidlá, ako sú spojivá, napríklad rôzne sirupy, akáciová guma, želatína, sorbitol, tragakant, povarený škrob alebo polyvinylpyrolidón, ďalej spojivá, ako sú laktóza, sacharóza, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, ďalej klzné látky, napríklad stearan horečnatý, kyselinu stearovú, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, ďalej môže ísť o dezintegračné prostriedky, ako sú zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadlá, napríklad lauryl-síran sodný. Tablety môžu byť opatrené povlakom známym spôsobom. Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu mať napríklad formu suspenzie vo vode alebo v oleji, môže ísť o roztoky, emulzie, sirupy alebo elixíry alebo o suché produkty na rekonštitúciu vo vode alebo v inom prostredí tesne pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, ako činidlá na vznik suspenzie, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulózu, glukózový sirup, želatínu, hydroxyetylcelulózu, stearan hlinitý vo forme gélu alebo hydrogeno10

	vané jedlé tuky, ďalej emulgačné činidlá, ako sú lecitín, sorbitanmonooleát alebo akáciová guma a prostredie nevodnej povahy vrátane jedlých olejov, ako sú mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejov, propylénglykol alebo etylalkohol a konzervačné činidlá, ako sú metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina askorbová. Prostriedky môžu tiež byť spracované na čipky, ktoré obsahujú napríklad bežný základ na výrobu čipkov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy. Na podávanie ústnou sliznicou môžu byť účinné látky spracované na tablety alebo na tablety kosoštvorčekového tvaru bežným spôsobom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež spracované na parenterálne podanie vo forme injekcií alebo vo forme kontinuálnej infúzie. Prostriedky na injekčné podanie môžu byť spracované na jednotlivé dávky, dodávané v ampulách alebo na väčší počet dávok vo fľaštičkách s prísadou konzervačného činidla. Prostriedky môžu mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vo vodnom prostredí a môžu obsaho-
•	vať pomocné látky na ľahšie spracovanie, ako činidlá na
-- f	tvorbu suspenzie, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Účinná zložka môže mať tiež formu prášku na rekonštitúciu vo vhodnom prostredí, napríklad v sterilnej vode, zbavenej pyrogénnych látok tesne pred použitím. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež spracované na depotné prostriedky. Tieto prostriedky s dlhodobým účinkom môžu byť napríklad implantáty na uloženie podkožné alebo vnútrosvalovo alebo môžu byť určené na podanie vo forme vnútrosvalovej injekcie. Tieto prostriedky môžu obsahovať vhodné polymérne alebo hydrofóbne materiály (napríklad emulziu vo vhodnom oleji) alebo ionomeničové živice alebo môže ísť o málo rozpustné deriváty, napríklad o menej rozpustnú soľ. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať účinnú zložku v množstve 0,1 až 90 % hmotnostných, bežne 30 až 95 % pre tablety alebo kapsle a 3 až 50 % v prípade kvapalných prostriedkov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné pripraviť všeobecnými postupmi, ktoré budú ďalej uvedené. Ak -1 _v Q nie je uvedené inak, majú skupiny R až R význam, uvedený vo vzorci I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

NHCOR (II) kde

R^3-, R³, R⁴, R® a A majú význam, uvedený vo vzorci I a znamená lahko odštiepiteľnú skupinu,

2 s amtnom všeobecného vzorca R NH₂, v ktorom R ma význam, uvedený vo vzorci I. Ako príklady vhodných odštiepiteľných skupín vo význame je možné uviesť 1-indazol alebo fenoxyskupinu, prípadne substituovanú.

Reakcia dobre prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, napríklad v dichlórmetáne, v éteri, napríklad tetrahydrofuráne, v amide, napríklad v N,N-dimetylformamide alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel pri teplote miestnosti až pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Vo zvlášť výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu za použitia vyššie uvedeného'postupu, je možné zlúčeninu všeobecného vzorca II, v ktorom znamená 1-imidazolovú skupinu, vytvoriť priamo v reakčnej zmesi, v tomto prípade sa amin všeobecného vzorca R NH₂ nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III)

v prítomnosti karbonyldiimidazolu za vyššie uvedených podmienok .

Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca III. Zlúčeninu všeobecného vzorca I I , v ktorom znamená 1-imidazolovú skupinu, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s karbonyldiimidazolom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku ako dichlórmetáne alebo v éteri, ako napríklad tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí 0 až 80 “C, bežne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom , R⁴ a A majú význam, uvedený vo vzorci I a R^ znamená fenoxyskupinu, prípadne substituovanú, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s príslušným halogénmravčanom všeobecného vzorca R^COHal, v ktorom Hal znamená atóm chlóru alebo brómu. Reakcia sa s výhodou vykonáva v prítomnosti bázy, napríklad terciárneho amínu ako napríklad trietylamínu alebo pyridínu v rozpúšťadle, napríklad v ha’Logenovanom uhľovodíku, ako napríklad v dichlórmetáne.

Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné pripraviť tiež tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R¹, , R⁴ a A majú význam, uvedený vo vzorci

2.

I s izokyanátom vzorca R NCO a s karbamoylch'Loridom vzorca 2 2

R NHCOC1, v ktorých R má význam, uvedený vo vzorci I. Reakcia dobre prebieha v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad v prítomnosti halogenovaného uhľovodíka, napríklad dichlórmetáne, v éteri, napríklad tetrahydrofuráne alebo v nitrile, napríklad acetonitrile alebo v zmesi týchto látok pri teplote v rozmedzí 0 až 80 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripraviť hydrogenolýzou zodpovedajúceho benzylkarbamátu všeobecného vzorca IV

NHCOOCH₂Ph (IV)

7 kde R a R majú vyššie uvedený význam.

Hydrogenolýzu je možné uskutočniť za podmienok katalytickej hydrogenácie za použitia vhodného katalyzátora na báze kovu, napríklad paládia na aktívnom uhlí v rozpúšťadle, napríklad alkohole, napríklad metanole.

Reakcia dobre prebieha pri teplote v rozmedzí 20 až 100 °C v prítomnosti mravčanu amónneho.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripraviť alkyláciou zodpovedajúcich karbamátov všeobecného vzorca V

NHCOOCH ₂Ph (V)

Alky.Lačná reakcia sa s výhodou vykonáva tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca V pôsobí silnou bázou, napríklad hydridom sodíka v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad N,N-dimetylformamide s následnou reakciou s alkylačným činidlom všeobecného vzorca R^L, v ktorom má význam, uvedený vo vzorci I a L znamená odštiepiteľnú skupinu, na14 í? príklad atóm halogénu, napríklad chlóru alebo brómu.

í Reakcia sa s výhodou vykonáva pri teplote v rozmedzí ' -30 až 40 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť cyklizáciou ketónového derivátu vzorca VI

Ň1R³R⁴ (VI)

Cyklizáciu je možné uskutočniť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca VI pôsobí amoniakom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad éteri ako napríklad tetrahydrofuráne s následnou reakciou s octanom sodným v ľadovej kyseline octovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorých A znamená metylénovú skupinu, je možné pripraviť aj reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VII

NHCOOCH₂Ph (VII) s amínom všeobecného vzorca R³R⁴NH, s výhodou v rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne .

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť bromáciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII

NHCC^CHjPh (VIII)

Bromáciu je možné uskutočniť napríklad za použitia N-brómsukcínimidu alebo kyseliny 5,5-dibrómbarbiturovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom A znamená etylénovú skupinu, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII pôsobením amínu všeobecného vzorca HNR^R^ a formaldehydu za bežných podmienok pre Mannichovu reakciu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII je možné pripraviť alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

NHCO₂CH₂Ph (IX) za použitia tých istých podmienok, aké boli opísané vyššie na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca IV zo zlúčenín všeobecného vzorca V.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť kondenzáciou aminoketónu všeobecného vzorca X s benzotriazolovým derivátom vzorca XI

HO₂C-CH-NHCO₂CH₂Ph (X) (XI)

Kondenzačnú reakciu je možné uskutočniť bežným spôsobom, napríklad tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca XI v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, ktoré sú analogické postupom na výrobu známych zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená mety lénovú skupinu, je možné pripraviť reakciou brómmetylového derivátu všeobecného vzorca XII

s amínom všeobecného vzorca R^R^NH, v ktorom a majú význam, uvedený vo vzorci I. Reakcia sa s výhodou vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne. Brómmetylové deriváty všeobecného vzorca XII je možné pripraviť bromáciou zodpovedajúceho metylderivátu všeobecného vzorca XIII

(XIII)

Bromáciu je možné uskutočniť napríklad použitím kyseliny 5,5-dibrómbarbiturovej v rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne alebo chloroforme alebo v zmesi týchto látok.

Metylový derivát všeobecného vzorca XIII je možné pripraviť zo zodpovedajúceho medziproduktu vzorca VIII postupom, ktorý bol opísaný vyššie na premenu zlúčenín všeobecného vzorca IV na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné premeniť na iné zlúčeniny podľa vynálezu. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorO ca I , v ktorom R znamená fenylovú skupinu, substituovanú aminoskupinou, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých R znamená fenyl, substituovaný alkoxykarbonylaminoskupinou bežným spôsobom, napríklad hydrolýzou v kyslom prostredí. Napríklad zlúčeniny, v ktorých R znamená fenyl, substituovaný aminoskupinou, je možné pripraviť aj reakciou zodpovedajúcej terc.butylkarbonylaminozlúčeniny pôsobením kyseliny trifluóroctovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.

Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinou je možné pripraviť reakciou príslušne fyziologicky prijateľnej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s voľnou látkou, prípadne sa potom pridáva vhodné rozpúšťadlo, v ktorom výsledná soľ nie je rozpustná.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV, V, VI a VII sú nové zlúčeniny a tvoria aj súčasť podstaty vynálezu.

2

Zlúčeniny všeobecných vzorcov R NH₂, R NCO alebo

R HNCOC1 sú známe látky alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, ktoré sú používané na prípravu známych zlúčenín. Napríklad amíny všeobecného vzorca R NH₂ je možné pripraviť redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín všeobecného vzorca R N0₂. Redukciu je možné uskutočniť napríklad katalytickou hydrogenáciou za použitia vhodného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole ako napríklad etanole pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, ide o atóm diazepínového kruhu, ku ktorému je viazaná skupina substituovanej močoviny. Špecifické enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I je možné získať rozdelením racemickej zlúčeniny za použitia bežných (J postupov, napríklad tvorbou solí s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo za použitia chirálnej vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, HPLC. Požadovaný enantiomér je tiež možné pripraviť zo zodpovedajúceho enantiomérneho amínu všeobecného vzorca III za použitia ktoréhokoľvek z vyššie opísaných postupov na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I z amínu vzorca III. Enantioméry amínov vzorca III je možné pripraviť z racemického amínu vzorca III za použitia bežných postupov, napríklad tvorbou solí s vhodnou aktívnou kyselinou.

Je tiež možné nechať reagovať racemický amín vzorca III s opticky aktívnym esterom uhličitanu za vzniku opticky aktívneho karbamátu. Výsledné diastereoizoméry je potom možné oddeliť bežnými postupmi. Každý oddelený diastereoizomérny karbamát je potom možné previesť na zodpovedajúci enantiomérny amín vzorca III bežnými postupmi.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. Teploty v príkladovej časti sú uvedené v °C. V prípade, že je uvedené, že materiál bol vysušený, ide o sušenie bezvodým síranom horečnatým. Chromatografické postupy boli vykonávané na silikagéli. V príkladovej časti sú použité nasledujúce skratky:

Tlc = chromatografia na tenkej vrstve

CDI = karbonyldiimidazol

DCM = dichlórmetán

DE = dietyléter

THF - tetrahydrofurán

DMF = N, N-dimety’lf ormamid

EA = etylacetát

MeOH = metanol

CHCl^ = chloroform

NaH = hydrid sodíka

IR = spektrum v infračervenom svetle oleji, ak nie je uvedené inak.

v gáze v minerálnom

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1

Fenylmetyl-[2-[(2-acetylfenyl)amino]-1-[(1-metylety1)tio]-2oxoety1]karbamát

Suspenzia 10,49 g [(l-metyletyl)tio]-[fenylmetoxy)karbonyl]aminooctovej v 175 ml bezvodého DCM sa pri teplote 0 °C pod dusíkom zmieša s 3,93 g 4-metylmorfolinu a potom sa po kvapkách pridá 5,31 g izobutylchlórmravčanu. Zmes sa mieša 40 minút pri teplote 0 °C a potom sa po kvapkách pridá roztok 5,00 g 2-aminoacetofenónu v 60 ml bezvodého DCM. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 18 hodín pri 23 °C. Potom sa zmes premýva postupne 2 M kyselinou chlorovodíkovou, 2 N uhličitanom sodným, nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 14,82 g produktu, ktorý sa použije v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.

T.l.c. (1:1 DE a hexán), Rf = 0,3.

Medziprodukt 2

Fenylmetyl - [ 2,3 -d.ihydro-5-metyl- 2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-

3-yl]karbamát

Plynný amoniak sa nechá prechádzať roztokom 14,74 g fenylmetyl-[2-[(2-acetylfenyl)amino]-1-[(1-metylety1)tio]-2oxoetyl]karbamátu v 250 ml bezvodého THF pri teplote 0 °C celkom 1/2 hodiny. Potom sa pridá 10,00 g chloridu meďnatého a zmes sa 6 hodín energicky mieša, pričom sa stále nechá prechádzať zmesou plynný amoniak. Potom sa zmes prefiltruje cez hyflo a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí vo vákuu. Odparok sa spracováva pôsobením 290 ml kyseliny octovej a 13,35 g octanu sodného a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote 23 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou. Pri elúcii za použitia EA sa získa 5,70 r4 h ϋ p g výsledného produktu.

T.l.c. (3:2 DE a hexán), Rf = 0,4.

Medziprodukt 3

Fenylmetyl-[2,3-dihydro-5-metyl-1-[2-(metylfenylamino)-2oxoetyl ] -2-oxo-l/7-l, 4-benzodiazepin-3-yl ] karbamát

102 mg 80% hydridu sodíka v oleji sa pridá k roztoku 1,00 g fenylmetyl-[ 2,3-dihydro-5-metyl-2-oxo-l//-l, 4-benzodiazepin-3-yl]ka.rbamátu v 10 ml bezvodého DMF pod dusíkom. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote 23 °C a potom sa pridá roztok 707 mg 2-bróm-N-metyl-N-fenylacetamidu v 1 ml bezvodého DMF. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 23 °C, potom sa delí medzi fosfátový pufer s pH 6,5a EA, organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou na oxide hlinitom. Na elúciu sa použije MeOH a DCM 1:50, čím sa získa 560 mg produktu .

Medziprodukt 4

3-amino-2,3-dihydro-N,5-dimetyl-2-oxo-N-fenyl-1H- 1,4-benzodiazepin-l-acetamid

Zmes 300 mg 5% paládia na aktívnom uhlí a 500 mg fenyl -metyl- [2,3-dihydro-5-metyl-l-[2-(metylfenylamino)-2-oxoetyl]-2-oxo-1H- 1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu v 40 ml zmesi MeOH a vody 4:1 sa pri teplote 40 °C pod dusíkom zmieša s 201 mg mravčanu amónneho a potom sa zmes ešte hodinu mieša pri teplote 40 “C. Potom sa zmes ochladí na 23 °C a prefiltruje sa cez hyflo. Filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa delí medzi 2 N roztok uhličitanu sodného a chloroform. Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou, na elúciu sa použije zmes MeOH a DCM 1:9, čim sa získa 302 mg produktu.

T.l.c. (1:9 MeOH a DCM), Rf = 0,3.

!s κ

? Medziprodukt 5 y

í 2,3-dihydro-N,5-dimetyl-2-oxo-N-fenyl-[3-[[(3-kyanofenyl)amino] kar bony ljamino] -1/7-1,4-benzodiazepin-l-acetamid

144 mg 3-kyanofenylizokyanátu sa pridá k roztoku 336 mg medziproduktu 4 v 10 ml dichlórmetánu pod dusíkom a zmes sa 4 hodiny mieša. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, čím sa získa 305 mg výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 210 až 211 °C.

Medziprodukt 6

2- (5-brómmetyl)-3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

Roztok 2,99 g medziproduktu 5 v 300 ml bezvodého DCM a 100 ml chloroformu sa pri teplote 23 °C pod dusíkom zmieša s 0,93 g kyseliny 5,5-dibrómbarbiturovej. Po 18 hodinách sa pridá 20 g oxidu kremičitého (Merck 9385) a zmes sa odparí vo vákuu. Potom sa zmes čistí rýchlou chromatografiou, na elúciu sa použije 1%, 2% až 5% MeOH v DCM, čím sa získa 1,89 produktu vo forme bielej peny s teplotou topenia 100 °C za rozkladu.

T.l.c. (5% MeOH v DCM), Rf = 0,29.

Medziprodukt 7

Benzylester kyseliny 5-brómmetyl-2-oxo-2,3 - dihydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-3-karbamínovej

5,1 g kyseliny 5,5-dibrómbarbiturovej sa pridá k roztoku 11 g benzylesteru kyseliny 2,3-dihydro-5-metyl-2-oxo-1/7benzo[e][1,4]diazepín-3-karbaminovej v 750 ml bezvodého DCM pri teplote 23 °C pod dusíkom. Roztok sa postupne zakaľuje a jeho para sa v priebehu 20 hodín zmení na tmavooranžovú, potom sa pridá 50 g oxidu kremičitého a zmes sa odparí do sucha. Odparok sa chromatografuje na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktivovaný Et^N) s 1% MeOH v DCM ako elučným činidlom, čím sa získa 7,1 g produktu vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 154 °C za rozkladu.

T.l.c. Et^N-deaktivovaný SÍO2 (100:1 DCM-MeOH), Rf = 0,55.

Medziprodukt 8

Benzylester kyseliny 5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydrol/7-benzo[e] [ 1,4]diazepín-3-karbamínovej

7,5 ml morfolínu sa pridá k roztoku 6,9 g medziproduktu 7 v 190 ml bezvodého DCM pri teplote 23 °C pod dusíkom. Po 3 hodinách sa zakalená oranžová zmes vleje do 200 ml vody a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa znova extrahuje 150 ml DCM, organické extrakty sa vysušia, spoja a odparia. Odparok sa chromatografuje za použitia 2% až 3% MeOH v DCM ako elučného činidla, čím sa získa 3,38 g výsledného produktu vo forme béžovej peny s teplotou topenia 91 °C za rozkladu. T.l.c. (95:5 DCM a MeOH), Rf = 0,28.

IR: 3235, 1698, 1500, 1456, 1241, 1116 cm¹.

Medziprodukt 9

1-(3-kyanofenyl)-3-(5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydro1/7-benzo [ e ] [1,4] diazepin- 3-yl) močovina

Roztok 3,38 g medziproduktu 8 v 160 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri teplote 23 °C a tlaku 0,1 MPa v prítomnosti 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (1 g). Po 3 hodinách sa zmes prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí na purpurovú penu. Na roztok tejto peny v 54 ml MeCN sa pôsobí 1,21 g 3-kyanofenylizokyanátu a po 1 hodine sa k výslednej suspenzii pridá DE. Tuhý podiel sa odfiltruje a suší vo vákuu pri 50 °C, čím sa získa 1,44 g produktu vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 249 až 250 ’C.

I

I

T.l.c.

(9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,46.

Medziprodukt 10

1-(3-kyanofenyl)-3-[1-(3,3-dimetyl-2-oxo-butyl)-5-metyl-2oxo-2,3-dihydro-l//-benzo[e] [ 1,4] diazepin-3-yl ]močovina

278 mg 3-kyanofenylizokyanátu sa pridá k roztoku 500 mg 3-amino-2,3-dihydro-l-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-5-metyl-2OXO-1//-1,4-benzodiazepinu v 13 ml bezvodého MeCN pri 23 °C pod dusíkom. Po 30 minútach miešania hustej suspenzie s 5 ml DE sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč sa premyje EA a DE a potom sa suší vo vákuu pri 50 °C, čím sa získa 571 mg produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 246 až 247 ^qC.

T.l.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,51.

IR: 3340, 2229, 1719, 1678, 1646, 1557, 1517 cm¹.

♦ Medziprodukt 11 • 1-[5-brómmetyl-1-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-5-metyl-2-oxo-2,3- dihydro - 1/7-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl] -3 - (3-kyanofenyl) močovina mg kyseliny 5,5-dibrómbarb.iturovej sa pridá k suspenzii 100 mg medziproduktu 10 v 10 ml bezvodého DCM pri 23 “C pod dusíkom. Po 6,5 hodinách sa pridajú 4 ml bezvodého THF na vyvolanie rozpustnosti a zmes sa mieša ešte 17 hodín. K svetlooranžovému roztoku sa potom pridajú 2 g oxidu kremičitého a zmes sa odparí do sucha. Odparok sa chromatografuje za použitia 0%, 0,25%, 0,5%, 1% až 2% MeOH v DCM ako elučného činidla, čím sa získa 80 mg výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 135 °C za rozkladu.

T.l.c. (2% MeOH v DCM), Rf = 0,23.

Medziprodukt 12 benzylester kyseliny 5-brómmetyl-l-(metylfenylkarbamoylmetyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[e][1,4]diazepín-3-karbamínovej

Roztok 200 mg medziproduktu 3 v 5 ml DE a 5 ml chloroformu sa pod dusíkom spracováva pôsobením 61 mg kyseliny 5,5-d.ibrómbarbiturovej a zmes sa mieša 18 hodín pri 23 C. Potom sa pridá 5 ml MeOH a 1 g oxidu kremičitého a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje za použitia MeOH a DCM 0,2:10 ako elučného činidla, čím sa získa 175 mg produktu vo forme bielej peny.

T.l.c. (10:0,5 DCM a MeOH), Rf = 0,69.

IR: 3418, 3325, 1727, 1670, 1496, 1453 cm^-1.

Medziprodukt 13 benzylester kyseliny 1-(metylfenylkarbamoylmetyl)-5morf olin-4-ylmety 1-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-benzo[e] [1,4]diazepín-3-karbamínovej

Na roztok 2,75 g medziproduktu 12 v 50 ml DCM sa pôsobí 2,18 g morfolínu a zmes sa mieša 1 hodinu pod dusíkom pri teplote 23 °C. Potom sa zmes premyje 2 x 40 ml vody, 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje za použitia zmesi DCM a MeOH 10:0,3 ako elučného činidla, čím sa získa 2,38 g produktu vo forme oranžovej peny.

IR: (roztok v CHC1₃): 3425, 1723, 1670, 1497, 1452, 1394 cm I .

Medziprodukt 14

2- (3-am.ino-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-1-yl)-N-mety1-N-fenylacetamid

Roztok 1,82 g medziproduktu 13 v 50 ml EtOH sa hydrogenuje za použitia 250 mg 10% paládia na aktívnom uhlí pri teplote 23 “C a tlaku 0,1 MPa. Po 4 hodinách sa zmes filtruje cez hyflo a filtrát sa odparí, čím sa získa 1,35 g produktu vo forme svetložltej peny.

T.l.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,25.

IR (roztok v CHC1₃): 3395, 1669, 1598, 1497, 1451, 1116 cm ^{- 1} .

Medziprodukt 15 (4-n.itrof enyl) ester, (l-fenyletyl)ester kyseliny R-uhličitej

Roztok 500 mg (R)-sek.fenetylalkoholu a 324 g pyridínu v 15 ml DCM sa ochladí na 0 až 5 °C pod dusíkom a po kvapkách sa pridá roztok 825 mg 4-nitrofenylchlórmravčanu v 10 ml DCM. Zmes sa nechá otepliť na 23 °C a potom sa mieša 18 hodín. Potom sa zmes delí medzi fosfátový pufer s pH 6,5 a DCM. Organická fáza sa premyje 8% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa odparok, ktorý sa podrobí azeotrópnej destilácii s toluénom a potom sa čistí chromatografiou, na elúciu sa použije zmes EA a hexánu 1:9, čím sa získa výsledný produkt ako 290 mg bezfarebného oleja.

T.l.c. (1:4 EA a hexán), Rf = 0,45.

IR (film): 3086, 2986, 1765, 1526, 1349, 1258, 1220, 1064, 861, 700 cm^-1.

Medziprodukt 16

1-fenyletylester kyseliny R-5-metyl-l-(metylfenylkarbamoylmety'L) - 2-oxo-2,3-dihydro-l//- benzo [ e ] [1,4 ]diazepín-3-karbaminovej

Roztok 200 mg medziproduktu 4 a 256 mg medziproduktu 15 v 14 ml MeCN sa zmieša so 60 mg ΕΐβΝ a zmes sa 18 hodín vari pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na 23 °C a delí sa medzi fosfátový pufer s pH 6,5 a EA. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou, na elúciu sa použije zmes EA a hexánu 7:3, čím sa získa 79 mg výsledného produktu vo forme bielej peny.

T.l.c. (7:3 EA a hexán), Rf = 0,26.

IR: 3425, 3318, 1724, 1669, 1632, 1596, 1270, 1244, 1206, 1071, 766, 701 cm“¹.

Medziprodukt 17

2-(3-amino-5-mety1-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-

1- yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

442 mg medziproduktu 16 v roztoku v 14 ml EtOH sa hydrogenuje za použitia 90 mg 10% paládia na aktívnom uhlí. Po 7 hodinách sa zmes prefiltruje cez hyflo a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa výsledný produkt ako 311 mg bielej peny.

T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,24.

IR: 1660, 1595, 1317, 1275, 1251, 1200, 1122, 964, 770, 724, 702, 558 cm“¹.

Medziprodukt 18

2- (3-[3-(3-metoxyfenyl)ureido]- 5-metyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid (izomér 1)

Roztok 208 mg medziproduktu 17 v 5 ml DCE sa pod dusíkom spracováva pôsobením 92 mg 3-metoxyfenylizokyanátu a zmes sa mieša 4 hodiny pri 23 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou, na elúciu sa použije zmes MeOH a DCM 1:20, čím sa získa 221 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 238 až η

r] !,'ι ίί 239 °C. ' j T.1.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,30.

IR: 3311, 1666, 1637, 1612, 1558, 1523, 1496, 1158, 1036, 766, 701, 557 cm^-1.

Medziprodukt 19

Benzylester kyseliny l-(metyl.fenylkarbamoylmetyl)-5-(4metylpiperazin-1-ylmetyl) - 2-oxo-2,3-dihydro-l/7-benzo[e] [1,4]diazepín-3-karbamínovej

0,51 ml N-metylpiperazínu sa pridá k miešanému roztoku

0,5 g medziproduktu 12 v 10 ml bezvodého DCM pri teplote 23 °C pod dusíkom. Po 3 hodinách sa zmes vleje do 75 ml vody a extrahuje sa 3 x 50 ml EA. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), na elúciu sa použije 2% až 4% MeOH v DCM, čím sa získa. 385 mg produktu ako oranžová pena s teplotou topenia 65 až 70 ’C.

T.l.c. SÍO2, deaktivovaný Et^N (2% MeOH v DCM), Rf — 0,39.

Medziprodukt 20

2-(3-(3 - (3 - met oxy.f enyl) ureido] -5-metyl - 2-oxo-2,3-d.ihydrobenzofe][l,4]diazepin-l-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

K roztoku 500 mg medziproduktu 4 v 10 ml bezvodého MeCN sa pridá 195 mikrolitrov 3-metoxyfenylizokyanátu a zmes sa mieša 5 hodín pod dusíkom pri 23 ’C. Potom sa pridá ešte 10 ml DE a výsledná zmes sa prefiltruje, filtračný koláč sa premyje hexánom, čim sa získa 599 mg produktu ako krémová tuhá látka s teplotou topenia 215 ’C.

T.l.c. (EA), Rf = 0,38.

f f ŕ I í> ΐ | Medziprodukt 21 )

? 3-amino-2,3-dihydro-l-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-5-metyl-2oxo-1/7-1,4-benzodiazepín

a) Benzylester kyseliny N-[5-metyl-l-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-2-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-3-yl]karbamínovej

235 mg 80% disperzie hydridu sodíka v oleji sa pridá k roztoku 2 g medziproduktu 2 v 20 ml bezvodého DMF pod dusíkom a zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli. Po 45 minútach sa pridá ešte roztok 1,23 g 1-brómpinakolónu v 5 ml bezvodého DMF a vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny a 20 minút a súčasne sa kúpeľ nechá roztopiť. Potom sa reakčná zmes delí medzi 150 ml vody a 2 x 150 ml EA, organické extrakty sa spoja, i premyjú sa 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu ^: sodného a vysušia sa. Roztok sa odparí a odparok sa chromatograf uje za použitia hexánu a EA 1:2 ako elučného činidla, f* čím sa získa 2,47 g produktu ako biela pena s teplotou topef nia 68 “C.

f.

/ b) 3-amino-2,3-dihydro-1-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-5-metyl2-oxo-l/Z-l, 4-benzodiazepín

Banka s tromi hrdlami sa dôkladne prepláchne dusíkom a postupne sa do nej vloží 1,66 g 5% paládia na aktívnom uhlí (50 %), vlhká pasta, 45 ml vody a roztok 2,42 g medziproduktu 21a) v 180 ml metanolu a 1,09 g mravčanu amónneho. Zmes sa mieša pod dusíkom 1,5 hodiny pri 40 ’C, potom sa ochladí a prefiltruje cez hyf'io. Filtrát sa odparí a odparok sa delí medzi 100 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a 2 x 150 ml EA. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia a odparia, čim sa získa 1,63 g produktu vo forme zelenkavej tuhej látky s teplotou topenia 96 až 98 ’C.

T.l.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,33.

Medziprodukt 22

Benzylester kyseliny N-[5-metyl-1-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl)-2-oxo-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]-diazepin-3-yl]karbamínovej

102 mg 80% NaH v oleji sa pridá k roztoku 1,00 g medziproduktu 2 v 10 ml bezvodého DMF pri 0 °C. Pri tejto teplote sa zmes mieša ešte 0,5 hodín a potom sa pridá roztok 596 mg 2-N-pyrolidinyl-2-oxoetylbromidu v 1 ml DMF. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 23 °C. Pridá sa ešte 50 ml fosfátového pufra s pH 6,5 a zmes sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 2 x 50 ml vody a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa chromatograf uje za použitia EA a potom MeOH a EA 1:9, čím sa získa 959 mg produktu ako biela látka s teplotou topenia 165 až 166 ’C.

T.l.c. (EA), Rf = 0,16.

IR (roztok v CHBr₃): 3147, 2974, 2874, 1719, 1683, 1654, 1057, 1449, 1079, 765 cm'¹.

Medziprodukt 23

Benzylester kyseliny N-[5-(brómmetyl)-1-(2-oxo-2-pyrolidin-

1-yletyl)-2-oxo-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-3-yl]karbamínovej

Roztok 4,00 g medziproduktu 22 v 50 ml DE a 50 ml CHC1₃ sa pod dusíkom pri teplote 26 °C spracováva, pôsobením 1,32 g kyseliny 5,5-dibrómbarbitu.rovej a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote 23 “C. Potom sa pridá 20 ml MeOH a 15 g oxidu kremičitého (Merck 9385) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje za použitia zmesi MeOH a DCM 0,2:10, čím sa získa 3,88 g produktu ako biela tuhá látka.

T.l.c. (10:0,2 DCM a MeOH), Rf = 0,36.

IR: 3389, 1733, 1686, 1662, 1650, 1596, 1330, 1217, 1200,

!) f* ä 1

I 1084, 777 cm’¹.

i g

i!

' Medziprodukt 24

Benzylester kyseliny N-[5-(morfolin-4-ylmetyl)-1-(2-oxo-2pyrolidin-1-ylety1)-2-oxo-l,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin_é 3-yl]karbamínovej

Roztok 3,78 g medziproduktu 23 v 20 ml DMF sa pod dusíkom 1 hodinu mieša. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje EA. Extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou. Pri elúcii zmesou DCM a MeOH 100:3 sa získa 1,095 g produktu ako svetlooranžová pena.

T.l.c. (100:3 DCM a MeOH), Rf = 0,27.

IR (KBr): 3426, 2979, 1723, 1688, 1661, 1510, 1453, 1394, 1323, 1116, 1090, 929 cm'¹.

Medziprodukt 25

3-amino-5-(morfolin-4-ylmetyl)-1-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl)-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-on

Roztok 3,584 g medziproduktu 24 v 100 ml EtOH sa hydrogenuje za použitia 500 mg 10% paládia na aktívnom uhli pri teplote 23 °C. Po 3,5 hodinách sa zmes prefiltruje cez hy.flo a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 2,536 g produktu vo forme béžovej peny.

T.l.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,22.

IR (KBr): 3396, 2981, 1657, 1322, 1256, 1116, 865 cm'¹.

Medziprodukt 26

Etyl-(4-fluórfenyl)amín

3,6 ml jódetánu sa pridá k zmesi 4,26 ml 4-fluóranilínu a 6,96 g uhličitanu draselného v 100 ml bezvodého DMF. Po 18,5 hodinách pri teplote 23 °C sa výsledná suspenzia vleje do 400 ml vody a zmes sa extrahuje 400 ml EA. Potom sa organické extrakty premyjú 200 ml vody, potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia a odparia. Takto získaný olej sa potom chromatografuje za použitia 2%, 3% až 4% EA v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa 3,667 g výsledného produktu vo forme žltého oleja.

T.l.c. (4:1 hexán a EA), Rf = 0,62.

Medziprodukt 27

2-bróm-N-etyl-N-(4-fluórfenyl)acetamid

Roztok 2,24 ml brómacetylbromidu v 15 ml bezvodého DCM sa v priebehu 20 minút po kvapkách pridá k roztoku 3,58 g medziproduktu 26 a 3,59 ml EtjN v 30 ml bezvodého DCM pod dusíkom pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá stáť 2,5 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa delí medzi 200 ml vody a 200 ml + 100 ml DCM. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia a odparok sa chromatografuje za použitia 10%, 15% až 20% EA v hexáne ako elučné činidla, čím sa získa 2,641 g produktu vo forme svetlooranžového oleja.

T.l.c. (9:1 hexán a EA), Rf = 0,15.

Medziprodukt 28

Benzylester kyseliny N-[1-([ety1-(4-fluórfenyl)karbamoyl]metyl)- 5-mety1-2-oxo-1,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-3-y1]karbamínovej

348 mg 80% disperzie NaH v oleji sa pridá k roztoku 2,92 g medziproduktu 2 v 30 ml bezvodého DMF pod dusíkom pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa oranžový roztok zmieša s roztokom 2,608 g medziproduktu 27 v 10 ml DMF. Roztok sa mieša pri teplote 0 °C ešte 2 hodiny a potom sa roztok vleje do 200 m'l vody a extrahuje 200 ml a 100 ml EA. Extrakty sa spo ja, premyjú sa 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa odparia. Odparok sa chromatografuje za použitia EA-DCM 4:1, čím sa získa 3,75 g produktu vo forme svetložltej peny.

T.l.c. (4:1 EA a DCM), Rf = 0,26.

IR (roztok v CHC1₃): 3425, 1724, 1671, 1515, 1510, 1248, 1094, 845 cm^-1.

Medziprodukt 29

Benzylester kyseliny N-[1-([etyl-(4-fluórfenyl)karbamoyl]metyl)-5-(morfolin-4-ylmetyl)-2-oxo-l,3-dihydrobenzo[e]- [1.4] diazepin-3-yl]karbamínovej

765 mg kyseliny 5,5-dib.rómbarbiturovej sa pridá k roztoku 2,69 g medziproduktu 28 v 30 ml CHCl^ a 30 ml DE pod dusíkom pri teplote 23 ’C. Po 30 hodinách sa pridá ešte 2,3 ml morfolínu a zmes sa mieša ďalších 16 hodín, potom sa zakalený oranžový roztok vleje do 100 ml vody. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 100 ml CHC1₃. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparok sa chromatografuje za použitia EA-DCM 3:1 ako elučného činidla, čím sa získa 2,22 g produktu ako krehká oranžová pena.

T.l.c. (4:1 EA a DCM), Rf = 0,17.

Medziprodukt 30

2-[3-amino-5-(morfolin-4-ylmetyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e]- [1.4] diazepin-1-yl]-N-etyl-N-(4-fluórfenyl)acetamid

Roztok 1,144 g medziproduktu 29 v 25 ml absolútneho EtOH sa hydrogenuje pri teploté 23 °C a tlaku 0,1 MPa v prítomnosti 160 mg 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Zmes sa 6 hodín mieša a potom sa nechá stáť cez noc vo vodíkovej atmosfére, potom sa prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí, čím sa získa 879 mg produktu ako krehká zelenohnedá pena s teplotou topenia 95 až 99 ’C za rozkladu.

í

F?

i)

H T.1.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,18.

•í

f) i

’ Medziprodukt 31

3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)fénylamín

Roztok 3,0 g 3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)nitrobenzénu v 50 ml EA sa hydrogenuje pri tlaku 0,1 MPa a teplote 23 °C • v prítomnosti jednej plnej pipety Raneyovho niklu. Po 4,5 hodinách sa katalyzátor odfiltruje cez hyflo. Filtrát sa odparí, čím sa získa 2,57 g svetlokrémovej tuhej látky, ktorá je požadovaným hydroxylamínom.

T.l.c. (1:1 EA - hexán), Rf = 0,27.

Roztok 2,54 g tohto hydroxylamínu v 40 ml EA sa ďalej hydrogenuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku, opäť v prítomnosti plnej pipety Raneyovho niklu. Po 4,5 hodinách sa katalyzátor odfiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí, čím sa získa žltá tuhá látka. Kryštalizáciou z EA sa získa čistý produkt. Materský lúh sa chromatografuje za použitia hexánu a DE 3:1 ako elučného činidla, čím sa získa ďalší podiel produktu, ktorý je možné zmiešať s kryštalickým materiálom, čím sa získa 548 mg produktu vo forme krémovej tuhej látky.

T.l.c. (2:1 DE a hexán), Rf = 0,35.

Príklad 1

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-2-oxo-5-piperidin-l-ylmetyl-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-N-fenyl-acetamid

Roztok 300 mg medziproduktu 6 v 5 ml DCM sa pri 23 °C pod dusíkom zmieša s 0,27 ml piperidínu. Po 2 hodinách sa zmes vleje do 75 ml vody a extrahuje 2 x 100 ml EA. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čiastočne čisti rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktivovaný EtgN), ako elučné činidlo sa použije 2% MeOH v DCM. Úplné čistenie sa uskutoční rýchlou chromatografiou na tom istom type oxidu kremičitého, na elúciu sa použije 1% až 2% MeOH v DCM, čím sa získa 135 mg produktu vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 145 až 150 °C.

IR: 3260, 2222, 1704, 1686, 1591, 1383, 1223, 1125 cm^-1.

Príklad 2

2-(3-(3-(3-kyanofenyl)ureido]-2-oxo-5-pyrolidin-l-ylmetyl-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-N-fenyl-acetamid

K roztoku 300 mg medziproduktu 6 v 5 ml DCM sa pri teplote 23 °C pod dusíkom pridá 0,22 ml pyrolidínu. Po 2 hodinách sa zmes odparí vo vákuu, čím vznikne hnedý olej, ktorý sa potom čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), na elúciu sa použije 2% MeOH v DCM. Frakcie produktu, získané odparením vo vákuu sa rozotrú so zmesou EA a hexánu. Tuhý podiel sa rozpustí v 100 ml zmesi EA a THF 4:1 a roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa výsledný produkt ako svetlobroskyňovo sfarbená tuhá látka (154 mg) s teplotou topenia 140 až 145 °C za rozkladu.

T.l.c. SÍO2 deaktivovaný Et^N (2% MeOH v DCM), Rf = 0,22. IR: 3342, 2226, 1685, 1593, 1559, 1496, 1381 cm¹.

P r í klad 3

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]- 5-(izopropylaminometyl)-2-oxo-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-y1]-N-metyl-N-fenyl-acetamid

Roztok 300 mg medziproduktu 6 v 5 ml DCM sa pri teplote 23 ’C pod dusíkom zmieša s 0,23 ml izopropylamínu. Po 2 hodinách sa zmes odparí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí tých35

S Iou chromatografiou na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktik g vovaný Et^N), na elúciu sa použije 2% MeOH v DCM. Rozotrením so zmes EA a hexánu sa získa krémová tuhá látka, ktorá sa rozpustí v 100 ml zmesi EA a THF 4:1 a premyje sa 100 ml vody, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu, čím sa získa 132 mg produktu ako krémová tuhá látka s teplotou topenia 160 °C za rozkladu.

T.l.c. SÍO2 deaktivovaný Et^N (2% MeOH v DCM), Rf = 0,16. IR: 3316, 2231, 1674, 1591, 1591, 1561, 1455, 1432, 1384, 1240, 1198 cm¹.

Príklad 4

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-2-oxo-5-[l,4] tiazinan-4-ylmetyl-2,3-díhydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-Nfenyl-acetamid

Roztok 1 g medziproduktu 6 v 20 ml bezvodého DCM sa zmieša s 0,90 ml tiomorfolínu pod dusíkom pri teplote 23 »

°C. Po 2 hodinách sa zmes vleje do 75 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 75 ml EA. Organické extrakty sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii EA, po rozotreli so zmesou EA a hexánu sa získa 458 mg produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 165 ’C. T.l.c. S1O2 deaktivovaný Et^N (EA), Rf = 0,52.

IR: 3267, 2229, 1687, 1557, 1450, 1382, 1221 cm’¹.

Príklad 5

1- (3-kyanofenyl)-3-(l-[2-(cis-2,5 -dimetyIpyrolidin-1-yl)-

2- oxoetyl ] -2-morf olin-4-ylmetyl -2-oxo-2,3-dihydro-l/fbenzo[e][1,4]diazepin-3-yl]močovina mg 80% disperzie NaH v oleji sa pridá k suspenzii 253 mg medziproduktu. 9 v 3 ml bezvodého DMF pod dusíkom pri teplote 0 ’C. Po 30 minútach sa na výsledný roztok pôsobí roztokom 145 mg 2-(cis-2,5-dimetylpyrolidin-1-yl)-2-oxoetylbromidu v 0,5 ml bezvodého DMF a zmes sa mieša pri teplote 0 °C ešte 2,25 hodín a potom ešte 20 hodín pri teplote 23 °C. Tmavý roztok sa potom vleje do 20 ml vody a zmes sa extrahuje 2 x 30 ml EA, extrakty sa spoja, premyjú sa 20 ml vody a potom 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia sa odparia. K odparku sa pridá zmes EA a DE a zmes sa rozotrie, čím sa získa 196 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 234 až 235 °C za rozkladu .

T.l.c. (95:5 DCM a MeOH), Rf = 0,26.

IR: 3263, 2224, 1685, 1650, 1590, 1557, 1449, 1378, 1115, 1001 cm’¹.

Príklad 6

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-y1]-N-(4-fluórfenyl)-Nmetylacetamid mg 80% suspenzie NaH v oleji sa pridá k suspenzii 250 mg medziproduktu 9 v 3 ml bezvodého DMF pod dusíkom pri teplote 0 °C. Po 40 minútach sa pridá ešte roztok 162 mg

2-bróm-N-(4-fluórfenyl)-N-metylacetamidu v 0,5 ml bezvodého DMF a zmes sa mieša ešte 22 hodín pri teplote 23 °C. Žltý roztok sa potom vleje do 20 ml vody a extrahuje 2 x 30 ml EA, extrakty sa spoja, premyjú sa 20 ml vody a potom 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a odparia. Roztok odparku v MeOH sa vopred adsorbuje na oxid kremičitý a chromatografuje za použitia 0% ,1%, 2%, 3% až 4% MeOH v DCM ako elučného činidla, čím sa získa 260 mg produktu vo forme oranžovej tuhej látky s teplotou topenia 182 až 184 °C za rozkladu.

T.l.c. (95:5 DCM a MeOH), Rf = 0,19.

IR: 3341, 2229, 1674, 1510, 1223, 1116 cm'¹.

ií í»· | Príklad 7 :í l· tí

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-etyl-N-fenylacetamid mg 80 % disperzie NaH v oleji sa pridá k suspenzii

250 mg medziproduktu 9 v 3 ml bezvodého DMF pod dusíkom pri teplote 0 ’C. Po 40 minútach sa k výslednému roztoku pridá roztok 160 mg 2-bróm-N-etyl-N-fenylacetamidu v 0,5 ml bezvodého DMF a zmes sa mieša 22 hodín pri teplote 23 ’C. Potom sa oranžový roztok vleje do 20 ml vody a extrahuje 2 x 30 ml EA, extrakty sa spoja, premyjú sa 20 ml vody a potom 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a odparia. Odparok sa rozotrie s EA a DE, čím sa získa 239 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 211 až 212 ’C za rozkladu.

T.l.c. (95:5 DCM a MeOH), Rf = 0,26. IR: 3294, 2225, 1684, 1666, 1456, 1203, 777 cm¹.

Príklad8 i

1-(3-kyanofenyl)-3-[1-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-5-morfolin-

4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1/7-benzo[e] [1,4] diazepin-3-y 1 ] močovina mikrolitrov morfolínu sa pridá k suspenzii 72 mg medziproduktu 11 v 2 ml bezvodého DCM pod dusíkom pri teplote 23 ’C. Po 1 hodine sa zmes vleje do 20 ml vody a extrahuje sa 20 a potom 15 ml EA. Extrakty sa spoja, premyjú sa 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa a odparia. Odparok sa rozotrie so zmesou EA a DE, tuhý podiel sa odfiltruje a suší vo vákuu, čím sa získa 53 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 168 až 169 ’C za rozkladu.

T.l.c. (95:5 DCM a MeOH), Rf = 0,26.

IR: 3279, 2229, 1688, 1455 cm’¹.

Príklad 9

2-(3-[3-(3-metoxyfenyl)ureido]-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-N-fenylacetamid mg 3-metoxyfenylizokyanátu sa pridá k roztoku 150 mg medziproduktu 14 v 5 ml DCM pod dusíkom. Roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote 23 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou. Pri elúcii zmesou MeOH a DCM 1:20 sa získa 176 mg výsledného produktu vo forme svetloslamovej tuhej látky s teplotou topenia 164 až 166 °C za rozkladu.

T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,25.

IR (roztok v CHC1₃): 3431, 1670, 1599, 1495, 1454, 1425, 1392, 1289, 1158, 1116 cm¹.

Príklad 10

N-metyl-2-[5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-3-(3-fenylureido)-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-y1]-N-fenylacetamid mg fenylizokyanátu sa pridá k roztoku 150 mg medziproduktu 14 v 5 ml MeCN pod dusíkom a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 23 °C. Potom sa pridá DE a zmes sa prefiltruje, čím sa získa 160 mg výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 157 až 158 °C za rozkladu. T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,33.

IR (roztok v CHC1₃): 3430, 1670, 1599, 1498, 1452, 1392, 1311, 1292, 1116, 1002 cm^-1.

Príklad 11

N-metyl-2-[5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-3-[3-(3-trifluórmetylfenyl)ureido]- 2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]N-fenylacetamid ; - 39 I & 130 mikrolitrov 3-trifluórmetylfenylizokyanátu. sa po d

k í kvapkách pridá k miešanému roztoku 300 mg medziproduktu 14 v 3 ml bezvodého DCM. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti pod dusíkom. Po čistení chromatografiou na stĺpci za použitia zmesi DCM, MeOH a 0,88 amoniaku v pomere 94,5:5: 0,5 ako elučného činidla sa získa 87 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 190 °C za rozkladu.

T.l.c. (95,5:5:0,5 DCM, MeOH a 0,880 amoniak), Rf = 0,22. IR: 2924, 2854, 1688, 1671, 1450, 1339, 1116 cm¹.

Príklad 12

Terc.butylester kyseliny (3-(3-[1-(metylfenylkarbamoylmetyl) -5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl]ureido)fenyl)karbamínovej mg karbonyldiimidazolu sa pridá k roztoku 230 mg medziproduktu 14 v 10 ml THF pod dusíkom a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 23 °C. Potom sa pridá 114 mg terc.butylesteru kyseliny (3-aminofenyl)karbamínovej a zmes sa varí 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu 23 °C a delí sa medzi vodu a EA. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na odparok, ktorý sa čistí chromatografiou. Elúciou zmesou MeOH a DCM (1:20) sa získa 78 mg produktu ako slamovo sfarbenej tuhej látky.

T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,32. Hmotnostné spektrum MH⁺ (nájdené) 656.

Príklad 13

2-(3 -[3-(3-aminofenyl)ureido]-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

K roztoku 70 mg produktu z príkladu 12 v 5 ml DCM sa pridá 0,3 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa 1 hodinu mieša. Pridá sa EA, zmes sa premyje 2 N roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Odparok sa rozotrie s DE, čím sa získa 31 mg produktu ako béžovej tuhej látky s teplotou topenia 158 až 160 'C.

T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,22.

IR: 3353, 1667, 1596, 1556, 1496, 1321, 1204, 1115, 773 ,-ι cm

Príklad 14 ( + ) - 2-(3-[3-(3-metoxyfenyl)ureido]-5-morfolin-4-ylmetyl-2oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

106 mg 3-metoxyfenylizokyanátu sa pridá k miešanému roztoku 300 mg medziproduktu 14 v 10 ml DCM pod dusíkom a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 23 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou. Pri elúcii zmesou MeOH a DCM 1:20 sa získa 250 mg slamovo sfarbenej tuhej látky. Podiel 75 mg tejto látky sa ďalej čistí chirálnou HPLC, čím sa získa 26 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 169 až 170 °C za rozkladu.

T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,25.

IR (roztok v CHClj): 3431, 1670, 1600, 1496, 1454, 1427, 1289, 1158, 1116, 1002 cm'¹.

HPLC: stĺpec: Chiralcel, vnútorný priemer 4,6 mm, výška 25 cm .

Elučné činidlo: EtOH a hexán (1:1).

Prietok: 1 ml/min.

Vlnová dĺžka: 230 nm.

Teplota: 23 °C.

Doba retencie : 4,96 min.

Príklad 15 ( + )- 2-(3-[3 - (3-metoxyfenyl) ureido] -5-mor.folin-4-ylmetyl-2oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenyl acetamid

Roztok 189 mg medziproduktu 18 v zmesi 8 ml chloroformu a 3 ml DE sa pod dusíkom spracováva pôsobením 56 mg kyseliny 5,5-dibrómbarbiturovej a zmes sa mieša 18 hodín v tme pri teplote 23 °C. Potom sa pridá 68 mg morfolínu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 23 °C. Potom sa zmes delí medzi EA a fosfátový pufer s pH 6,5. Organické fázy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa odparok, ktorý sa čistí chromatografiou. Na elúciu sa použije EA a potom zmes MeOH a DCM 1:20, čím sa získa 147 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 164 až 166 °C za rozkladu.

T.l.c. (1:20 MeOH a DCM), Rf = 0,35.

IR: 3339, 1688, 1598, 1549, 1290, 1203, 1156, 1115, 771, 703 „-1 cm

Príklad 16

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-5-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)- 2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-Nmetyl-N-fenylacetamid

Roztok 352 mg medziproduktu 19 v 20 ml EtOH sa hydrogenuje pri teplote 23 °C a tlaku 0,1 MPa za použitia 80 mg 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Po 7 hodinách sa zmes prefiltruje cez hyflo a odparí sa, čím sa získa 319 mg surového amínu vo forme oranžovočerveného oleja. Tento olej sa znova rozpustí v 3 ml bezvodého MeCN a potom sa pridá 85 mg 3-kyanofenylizokyanátu pod dusíkom pri teplote 23 °C. Po 2 hodinách sa zmes odparí vo vákuu, čím sa získa červený olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), na elúciu sa použije 2%, 5% až 10% MeOH v DCM. Rozotretím so zmesou DE a hexánu sa získa 171 mg produktu ako krémová látka s teplotou topenia 152 až 155 'C.

T.l.c. SÍO2, deaktivovaný Et^N (5% MeOH a DCM), Rf = 0,20.

ä i

&

j IR: 3338, 2228, 1671, 1594, 1557, 1496, 1455 cm ^x.

ŕ i: P r í k 1 a d 17

2-(3-[3-(3-kyanofenyl)ureido]-5-(2-dimetylaminoetyl)-2-oxo-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

Zmes 100 mg medziproduktu 20 a 46 mg Eschenmoserovej soli v 5 ml dimetoxyetánu sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom, potom sa zmes vleje do 50 ml EA a extrahuje 2 x 25 ml 2 M roztoku HC1. Vodné extrakty sa spoja, alkalizujú na pH 8 pridaním 2 N roztoku Na₂CO₃ a potom sa zmes extrahuje 2 x 30 ml EA. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), na elúciu sa použije 2%, 3%, 4%, až 5% MeOH v DCM, čím sa získa 31 mg produktu ako krémová tuhá látka s teplotou topenia 134 ’C.

T.l.c. Si0₂, deaktivovaný Et^N (5% MeOH a DCM), Rf = 0,13.

i IR (roztok v CHCI-J : 2954, 1670, 1600, 1495, 1455, 1158 cm” .

Príklad 18

2-(3 -[3-(3-kyanofenyl)ureido]-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-

2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl)-N-metyl-N-fenylacetamid

K roztoku 113 mg medziproduktu 14 v 5 ml DCM sa pridá 39 mg 3-kyanofenylizokyanátu a zmes sa mieša 18 hodín pod dusíkom pri teplote 23 ’C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa chromatografuje za použitia EA a EtOH 10:0,5 ako elučného činidla, čím sa získa 64 mg produktu ako biele tuhá látka s teplotou topenia 165 až 167 ’C.

T.l.c. (10:0,5 EA a EtOH), Rf - 0,24.

IR: 3264, 2225, 1677, 1460, 1378 cm'¹.

í?

ii Príklad 19 •í

1- [5- (moríolin-4-ylmetyl) -2-oxo-l- (2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl) -2,3-dihydro-l//-benzo[e ] [1,4 ]diazepín-3-yl ] - 3- (3-oxazol-5-ylfenyl)močovina

K roztoku 250 mg 3-(oxazol-5-yl)fenylamínu v 6 ml THF sa pod dusíkom pri teplote 0 °C pridá 79 mg Et^N a potom ešte 77 mg trifosgénu. Potom sa pridá ešte 79 mg Et^N a zmes sa mieša pol hodiny pri teplote 0 “C. Potom sa pridá roztok 125 mg medziproduktu 25 v 5 ml THF a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 23 °C. Potom sa pridá ešte 30 ml fosfátového pufra s pH 6,5 a zmes sa extrahuje 30 ml EA. Organická fáza sa vysuší síranom sodným s rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje. Elúciou zmesou MeOH a EA 0,5:10 a potom MeOH a DCM 0,5:10 sa získa 199 mg produktu vo forme ? svetloslamovej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 209 °C.

T.l.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,42.

j IR: 3284, 1683, 1663, 1551, 1499, 1324, 1205, 1116, 1003, í 774 cm^-1.

Príklad 20

1-[5-(morfolin-4-ylmetyl)-2-oxo-l-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl) -2,3-d.ihydro-l//-benzo[e] [1,4] diazepín-3-yl ] -3 - [ 3(1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]močovina

K roztoku 100 mg medziproduktu 31 v 6 ml THF sa pri teplote 0 °C pod dusíkom pridá 63 mg Et^N. Potom sa pridá ešte 62 mg trifosgénu a potom ešte 62 mg Et^N. Zmes sa mieša pol hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa pridá roztok 200 mg medziproduktu 25 v 5 ml THF á zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 23 ’C. Potom sa pridá ešte 30 ml fosfátového pufra s pH 6,5 a zmes sa extrahuje 30 ml DCM. Organická fáza sa vysuší, síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na odparok, ktorý sa chromatografuje za použitia zmesi MeOH a DCM 0,5:10 až 1:10 ako elučného činidla, čim sa získa 97 mg výsledného produktu vo forme svetloslamovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 197 až 199 °C za rozkladu.

T.l.c. (10:0,5 DCM a MeOH), Rf = 0,27.

IR (roztok v DMSO): 1684, 1656, 1615, 1599, 1568, 1540, 1510, 1347, 1204 cm^-1.

Príklad 21

N-etyl-N-(4-fluórfenyl)-2-(3-[3-(4-fluórfenyl)ureido]-5(morfolin-4-ylmetyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin1-yl)acetamid mg 4-fluórfenylizokyanátu v 0,5 ml bezvodého MeCN sa pridá k roztoku 150 mg medziproduktu 30 v 1 ml bezvodého MeCN pod dusíkom pri teplote 23 ‘C. Po jednej hodine sa pridajú 3 ml DE a tuhý podiel sa odfiltruje a vysuší vo vákuu, čím sa získa 100 mg výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 197 °C za rozkladu.

T.l.c. (9:1 DCM a MeOH), Rf = 0,51.

IR: 3340, 2926, 1672, 1509, 1461, 1378 cm^-1.

Príklad 22 (+)-2-(3-[3-(3-metoxyfenyl)ureido]- 5-morfolin-4-ylmetyl-2oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-y1)-N-metyl-N-fenylacetamidhydrochlorid

K roztoku 200 mg (+)-2-(3-[3-(3-metoxyfenyI)ureido]-5morfolin-4-yImetyl- 2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1yl)-N-metyl-N-fenylacetamidu v 20 ml bezvodého DCM sa pod dusíkom pridá 0,77 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a roztok sa mieša 5 minút. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa podrobí azeotrópnej destilácii s 2 x 10 ml toluénu, čim sa získa 215 mg produktu vo forme svetloslamovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 160 až 170 °C za rozkladu.

Príklady farmaceutických prostriedkov

Tablety

a)

účinná zložka	50	mg
bezvodá laktóza USP	163	mg
mikrokryštalická celulóza NF	69	mg
vopred gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	15	mg
stearan horečnatý USP	3	mg

celková hmotnosť pri lisovaní

300 mg

Účinná celulóza, laktóza a vopred gelatinizovaný škrob sa pretlačí sitom s priemerom ôk 500 mikrometrov a zmes sa mieša vo vhodnom miešacom zariadení. Stearan horečnatý sa preoseje sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a zmieša sa so zmesou účinnej látky. Výsledná zmes sa lisuje na tablety za použitia razníc vhodného rozmeru.

zložka, mikrokryštalická pretlačí a zmes sa mieša vo sa preosej e

b) účinná zložka monohydrát laktózy USP vopred gelatinizovaný škrob Ph.Eur. zosietený polyvinylpyrolidón NF stearan horečnatý USP celková hmotnosť pri lisovaní

50	mg
120	mg
25	mg
8	mg
2	mg
200	mg

Účinná zložka, laktóza a vopred gelatinizovaný škrob sa zmieša a zmes sa granuluje za použitia vody. Vlhká hmota sa suší a melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa preosejú sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a potom sa pridajú ku granulátu. Výsledná zmes sa lisuje na tablety za použitia razníc vhodného rozmeru.

Kapsle

a) účinná zložka 50 mg vopred gelatinizovaný škrob Ph.Eur. 148 mg stearan horečnatý USP 2 mg celková hmotnosť pri plnení 200 mg

Účinná zložka a vopred gelatinizovaný škrob sa preosejú sitom s priemerom ôk 500 mikrometrov a získaná zmes sa premieša a zmieša so stearanom horečnatým, vopred preosiatym cez sito s priemerom ôk 250 mikrometrov. Výsledná zmes sa plní do kapslí z tvrdej želatíny vhodného rozmeru.

účinná zložka	50	mg
monohydrát laktózy USP	223	mg
polyvinylpyrolidón USP	12	mg
zosietený vinylpyrolidón NF	12	mg
stearan horečnatý USP	3	mg

celková hmotnosť pri plnení 300 mg

Účinná zložka a laktóza sa zmieša a zmes sa granuluje za použitia roztoku polyvinylpyrolidónu. Vlhká hmota sa suší a melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a zmieša sa s granulátom. Výsledná zmes sa plní do kapslí z tvrdej želatíny vhodného rozmeru.

Výhodnou účinnou zložkou na použitie vo farmaceutických prostriedkoch je zlúčenina z príkladu 14.

Väzba na receptor CCK-B

Afinita väzby zlúčenín podľa vynálezu na receptor CCK-B z mozgovej kôry morčaťa bola stanovená spôsobom podľa publikácie G. Dal Forno a ďalší, J. Pharmacol. Exp. and Ther., 261, 1056 až 1063. Hodnoty pKi, ktoré boli stanovené | za použitia reprezentačných zlúčenín podľa vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

zlúčenina z príkladu pKi

1	9
2	8,4
3	8,6
4	8,8
5	8,5
6	8,7
7	8,8
8	8,8
9	8,9
10	9,1
11	9,3
13	8,2
14	9
16	8,3
17	8,6
18	8,9
19	8,5

Amínové deriváty podľa vynálezu sú v podstate netoxické pri použití v dávkach, ktoré prichádzajú do úvahy na liečebné použitie.

Napríklad nebolo možné dokázať žiadne nežiaduce účinky v prípade, že bola zlúčenina z príkladu 14 podávaná potkanom alebo psom v dávkach, pri ktorých má táto látka antagonistický účinok na CCK-B.

Claims (14)

1. Aminové deriváty všeobecného vzorca I

NHCONHR (I) kde r! znamená skupinu d^CONR^RÓ alebo Ci^COR^,

O

R znamená fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, alkyltioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, metyléndioxyskupina, alkoxykarbonyl, oxazolyl alebo oxadiazolyl,

A znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ a R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria nasýtený heterocyklický kruh s obsahom 5 až 7 atómov v kruhu, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm zo skupiny kyslík, sira alebo dusík,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka ,

R³ znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu alebo spolu

R³ a R³ tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, nasýtený päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo kondenzovanýmm benzénovým kruhom ,

R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný,

I R⁸ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, y

n znamená celé číslo 0, 1 alebo 2, ako aj fyziologicky prijateľné soli týchto zlúčenín.

2. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku

1, v ktorých R¹ znamená skupinu CH₂CONR⁵R⁶, v ktorej R⁵ znamená metyl alebo etyl a R*⁷ znamená fenyl, prípadne substitu« ovaný atómom halogénu alebo znamená NR^R^ nasýtený heterocyklický kruh zo skupiny pyrolidínový, 2,5-dimetylpyrolidínový, 3,3-dimetylpyrolidínový, piperidínový, 3,3-dimetylpiperidínový alebo 1-tetrahydrochinolínový kruh.

3. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R^z znamená fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma zvyškami zo skupiny atóm halogénu, alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluórmetyl, oxazolyl alebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl.

4. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niekto- í rého z nárokov 1 až 3, v ktorých R znamená fenyl, substituovaný atómom fluóru, oxazol-5-ylovou skupinou alebo metoxyskupinou.

5. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých A znamená metylénový reťazec .

6. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých skupina NR^R⁴ znamená pyrolidínovú, piperidínová skupinu, hexametyléniminoskupinu, morfolínová, tiomorfolínovú alebo N-metylpiperazínovú skupinu.

7. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorých skupina NR^R⁴ znamená morfolínový zvyšok.

8. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niekto-

O rého z nárokov 1 až 7, v ktorých R znamená atóm vodíka.

9. Amínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, 2 - [ 3-(3-(3-metoxyfenyl)-ureido)-5-morfolin-4-yl-metyl-2-oxo-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-N-fenyl-acetamid, jeho (+)-enantiomér a jeho fyziologicky prijateľné so- li.

10. Amínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny

N-mety1-2-[5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-3-(3-fenylureido)-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-y1]-N-fenylacetamid,

N-metyl-2-[5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-3-(3-(3-trifluórmetylfenyl)ureido)-2,3 -dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]N-fenylacetamid,

2-(3-(3-(3-kyanofenyl)ureido)-5-morfolin-4-ylmetyl-2-oxo-

2.3- dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-1-yl]-N-metyl-N-fenylacetamid,

1-[5-(morfolin-4-ylmetyl)-2-oxo-l-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl) -2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-y1]-3-(3-oxazol-5-ylfenyl)močovina,

N-etyl-N-(4-fluórfenyl)-2-(3-(3-(4-fluórfenyl)ureido)-5mor.f olin -4-ylmetyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[e] [1,4] diazepin1-yl]acetamid, ako aj racemáty týchto zlúčenín a ich .fyziologicky prijateľné soli .

11. Spôsob výroby amínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II

NHCOR (II) kde

R¹, , R⁴, R® a A majú význam, uvedený vo vzorci I a znamená lahko odštiepitelnú skupinu,

2 2 s aminom všeobecného vzorca R NH2, v ktorom R má význam, uvedený vo vzorci I alebo sa

b) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III (III) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci I, /v 2 s izokyanátom všeobecného vzorca R NCO alebo karbamoylchlo-

2 2 ridom všeobecného vzorca R HNCOC1, v ktorých R má význam, uvedený vo vzorci I alebo sa

c) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XII

NHCONHR²

CH₂Br (XII) a kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci I, | s amínom všeobecného vzorca R³R⁴NH, v ktorom R³ a R⁴ majú 'i význam, uvedený vo vzorci I , potom sa v prípade potreby uskutočnia pred alebo po rozdelení na stereochemické izoméry, jedna alebo obe nasledujúce reakcie

1) premena zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčenír nu všeobecného vzorca I,

2) premena zlúčeniny s kyselinou. všeobecného vzorca I na adičnú soľ 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú c i s a tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje amínový de-

rivát podľa niektorého z nárokov 1 až 10 v zmesi s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.

13. Amínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na použitie na liečebné účely.

j: c i

f

14. Použitie amínových derivátov všeobecného vzorca ; r

I podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie stavov, pri ktorých môže mať priaznivý účinok modifikácia účinku gastrínu a/alebo CCK.

15. Spôsob liečenia cicavcov vrátane—-človeka pri stavoch, pri ktorých môže-mať priaznivý vplyv modifikácia účinku gastrínu a/aleboCGK'ý^v y ž n-a. č ujúci sa tým, že sa podáva^úč'inné množstvo amínových derivátov všeobecného vzor.Ga'! podľa niektorého z nárokov 1 až 10. -