CZ138495A3

CZ138495A3 - Amine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and the pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ138495A3
Application number: CZ951384A
Authority: CZ
Inventors: Duncan Robert Armour; Philip Charles Box; Pritom Shah
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-12-05
Filing date: 1993-12-02
Publication date: 1995-12-13
Also published as: MX9307654A; GB9225492D0; PL309281A1; JPH08504200A; KR950704270A; DE69319614D1; OA10161A; ECSP941085A; US5569654A; FI952709A0; CA2150461A1; CN1093085A; BR9307580A; NO952208L; ATE168102T1; RU95114528A; EP0672037B1; IL107869A0; RO114446B1; AU5694894A

Description

Vynález se týká nových aminových derivátu, způsobu jejich... výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek, určených pro modulaci účinků gastrinu a/nebo cholecystokininu u savců.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří aminové deriváty obecného vzorce I

(D

NRjR<

kde

R| znamená skupinu CHjCONR^Rg nebo CH^COR-, znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, triíluormethyl, trif luormethoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, methylendioxyskupina, alkoxykarbonyl, oxazolyl nebo oxadiazolyl,

A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku,

Rg a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až ------ 4 atomech uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na nšjž jsou vázány, tvoří nasycený heterocyklický kruh s obsahem 5 až. 7 atomů v kruhu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku-,

Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl,.

popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo spolu

Rg a Rg tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický'· kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo kondenzovaný a benzenovým kruhem,.

R? znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný,

R_g znamená atom vodíku nebo atom halogenu, —n-známená-ce.lé_číslo. 0. 1 nebo 2,__ jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin.

.Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, jde o atom uhlíku v poloze 3 diazepinového kruhu, což znamená, že sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny stereoisomery a jejich směsi, včetně racemátů.

Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená alkyl jako skupina nebo jako čase jiné skupiny alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-'outyl, isobutyl nebo terc.butyl.

Halogenem ve sloučeninách obecného vzorce I může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V případě, že R_? znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je vhodnou skupinou například terc.butyl.

V případě, že R? znamená fenyl, popřípadě substituovaný, mohou být vhodnými skupinami například- fenyl nebo fenyl, substituovaný methylovou skupinou·, jako 2-methylfenyl.

V případě, že skupina NR^Rg znamená nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 až 7 atomů, může jít například o pyrrolidinový, piperidinový kruh. nebo o hexamethyleniminoskupinu, tyto kruhy mohou -být substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, jako 2,5-dimethylpyrrolidinová,

3.3- dimethylpyrrolidinová, 3,3-dimethylpiperidinová nebo4.4- dimethylpiperidinová skupina.

V případě, že NR^Rg znamená nasycený heterocyklický kruh, kondenzovaný s benzenovým kruhem, může jít například o následující skupiny

V případě, že NR_gR₄ znamená 5 - 7-členný nasycený heterocyklický kruh, může jít například o pyrrolidinovou, piperidinovou skupinu, hexamethyleníminoskupinu, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu a jejich oxidy, piperazí“ novou skupinu nebo její N-substituovaný derivát, například o N-methylpiperazinovou nebo N-alkoxykarbonylpiperazinovou skupinu.

V případě, že R_g a R^ znamenají alkylové zbytky o í až 4 atomech uhlíku, mohou být vhodnými skupinami methyl, ethyl, isopropyl, propyl nebo n-butyl.

Alkylenový řetězec A ve sloučeninách obecného vzorce I je s výhodou přímý řetězec, jde tedy například o methyle- ···.#* novou, ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou skupinu. f?

V případě, že R_g znamená atom halogenu, jde s výhodou ..

o atom chloru nebo fluoru. ’^ř * ₍

Pod pojmem oxazolyl sé rozumí 1,3-oxazolylová šku- |$í pina, která je vázána ke zbytku molekuly přes atom uhlíku v poloze 2 nebo 5.

Oxadiazolylovou skupinou se rozumí 1,2,4-oxadiazolylová skupina, která je vázána na zbytek molekuly přes _atom uhlíku v poloze 3 nebo 5.

Ve sloučeninách obecného vzorce I je substituovanou aminoskupinou alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, například isopropylaminoskupina, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, například dimethylaminoskupina, alkanóylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, například terč.butoxykarbonylamínoskupina.

V případě, že znamená fenyl, obsahující jediný substituent, je tento substituent s výhodou vázán v poloze meta nebo para.

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená skupinu CHgCONRgRg. Z této skupiny jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R,. znamená »>

methyl nebo ethyl a Rg znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, jako 2-chlorfenyl a zvláště 4-fluorfenyl nebo znamená skupina NRgRg nasycený heterocyklický kruh ze skupiny pyrrolidinová, 2,5-dimethylpyrrolidinová, 3,3-dimethylpyrrolidinová, piperidinová, 3,3-dimethylpiperidinová nebo 1-tetrahydrochinolinová skupina.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž A znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, zvláště methylenovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž NR^R^ znamená

5- 7-členný nasycený heterocyklický kruh ze skupiny pyrrolidinová. nebo piperidinová skupina, hexamethyleniminoskupina, morfolinová, thiomorfolinová nebo N-methylpiperazinová skupina představují další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I. Z těchto látek jsou dále výhodné ty sloučeniny, v nichž NR3R4 znamená morfolinovou skupinu.

t

Další.výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž Rj znamená fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom halogenu, například fluoru, alkyl, například methyl, alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, aminoskupina, kyanoskupina, hydroxyoxazolyl, trifluormethyl nebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl.

Z této skupiny sloučenin jsou zvláště výhodné ty látky, v nichž R^ znamená fenyl, substituovaný atomem fluoru, oxazol-5-ylovou -skupinou nebo- zvláště methoxy skupinou.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce X jsou ty látky, v nichž Rg znamená atom fluoru nebo chloru, zvláště atom vodíku.

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří také ty látky, v nichž R^ znamená skupinu CHgCONRgRg, kde a Rg mají svrchu uvedený význam, Rg znamená atom vodíku,

A a skupina NRgR₄ mají svrchu uvedený význam a Rg znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl, nitroskupina, kyano-kvoi-------na, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, methylendioxyskupina nebo alkoxykarbonyl.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce. X 'á:· jsou tý látky, v nichž R^ znamena skupinu CHgCONRgRg, A znamená methylenový řetězec, skupina NRgR₄ znamená nasycený

5- až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Z,této * fcí skupiny jsou zvláště výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž Rg znamená methyl nebo ethyl a R_g znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo znamená skupina NRgRg pyrrolídinovou, 2,5-dimethylpyrrolidinovou,

3,3-dimethylpyrrolidinovou, piperidinovou, 3,3-dimethylpiperidinovou nebo 1-tetryhydrochinolinovou skupinu, Rg zna_mená fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinamei ze. skupiny atom fluoru, methyl, meťho xys kupl'nát trifluormethyl, aminoskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, oxazol-5-yl nebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl a R_Q znamená atom vo , -díku nebo R_o znamená atom fluoru nebo chloru a n = 1.

O

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

2-/3-(3-(3-methoxyfenyl)ureido)-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl/-N-methyl-M-fenylacetamid, *

N-methyl-2-/5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-3-(3-fenylureido)-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl/-N-fenylacetamid,

N-methyl-2-/5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-3-(3-(3-trífluormethy1feny1)ureido)-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin,1-yl/-N-fenylacetamid,

2-/3-(3-(3-kyanofenyl)ureido)-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//I,4/diazepin-l-yl/-N-methy1-N-fenylacetamid, l-/5-(morfolin-4-ylmethyl)-2-oxo-l-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-2,3-dihydro-lH-benzo-/e//l,4/diazepin-3-yl/-3-(3-oxazol-5-ylfeny1)močovina,

N-ethy1-N-(4-fluorfenyl)-2-/3-(3-(4-fluorfenyl)ureido)-5- (morf o lin-4-ylmethyl)-2-oxo-2', 3-dihydrobenzo/e//l, 4/diazepin-l-yl/acetamid., jakož i enanciomery těchto sloučenin a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce X zahrnují běžné soli, vytvořené například z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a také může jít o adiČní soli s kyselinami nebo o dvarterní amoniové soli. Příkladem vhodných solí mohou být soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, toluensulfonovou, methansulfonovou,.. naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou a podobně. Další kyseliny, například kyselinu šzavelóvou, které nejsou farmaceuticky přijatelné je možno použít při výrobě solí, které mohou být použity jako meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Pokud se v průběhu přihlášky popisují sloučeniny podle vynálezu, jde vždy o volné sloučeniny obecného vzorce li o jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny podle vynálezu mohou měnit působení gastrinu a/nebo cholecystochinínu, CCK u ssavců. Některé sloučeniny podle vynálezu jsou zřejmými antagonisty gastrinu a/nebo '

CCK.

Sloučeniny podle vynálezu mohou antagonizovat působení gastrinu, jak bylo prokázáno jejich schopností způsobit inhibici sekrece kyseliny, vyvolané pentagastrinem na izolované žaludeční sliznici krys při použití způsobu podleí ' publikace J. J. Reeves a R. Stables, Br. J. Pharmac., 19-85,

86, str. 677 - 634.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vnyálezu antagonizují CCK, zejména na receptorech CCK-B, jak bylo prokázáno například schopností těchto látek způsobit inhibici kontrakTi'Iňí.hd~ú~č'i'nku~CCK—4—v-oř-í-feomnos-t-i—an-tagonl-S-tů, CCK-A na po-_ dělných svalech izolovaného morčecího ilea a na plexus myentericus morčete.

Příprava a použití svrchu uvedeného preparátu s obsahem plexus myentericus a podélného svalu izolovaného ilea morčete byly popsány v publikacích K. H. Buchheit a další, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1985, 329, str. 36 až 41 a V. L. Lucaites a další, 1991, J. Pharmacol. Exp. Ther.,

256, 695 - 703.

Afinita-sloučenin podle vynálezu pro receptcry CCK-3 byla stanovena také při použití kúry morčete podle publikace G. Dal. Fornoto a další, J, Pharmacol Exp. Ther., 251, 1055 - 1063, 1992.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení a/nebo prevenci některých poruch u ssavců, zvláště člověka, při nichž je možno modifikací účinku gastrinu nebo CCK dosáhnout příznivého léčebného výsledku. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení poruch žalludeční a střevní 'soustavy, zejména v těch případech, kdy. .je .výhodné. snížit kyselost žaludeční štávy. Jde zejména o vředovou chorobu, jícnový reflux a syndrom. Zollinger-Ellisonův. Sloučeniny po-dle vynálezu je možno využít také při dalších poruchách zažívací soustavy, jako je syndrom-dráždivého tračníku, příliš velká sekrece slinivky břišní, akutní pankreatitis, poruchy hybnosti střev, hyperplasie G-buněk antra, hyperplasie sliznice fundu- nebo v případě nádorů žaludku a střev. Sloučeniny podle vynálezu jsou.vhodné také ‘pro léčení poruch centrálního nervového systému, při nichž se účastní CCK a/nebo gastrin. Jde například o úzkostné stavy včetně panických reakcí, agorafobíe, sociální fóbie, jednoduché fóbie, obsesivních poruch, poúrazového stresu a obecně při úzkostných stavech, dále je možno uvedené látky použít při depresi, dyskinesi ve smslu zpomalení, Parkinsonovy choroby a různých psychos a také v případě závislosti na různých látkách nebo drogách a při jejich vysazení, v případě Gilles de la Tourettova syndromu a při poruchách chuti k jídlu a také při léčení někte-. -rých nádorů ve spodní Části jícnu, v žaludku, tenkém i tlustém střevě. Sloučeniny podle vynálezu přímo snižují bolestivost nebo zvšují analgetický účinek při podání opiátů nebo neopiátových látek a snižují také práh bolestivosti.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být použity včetně svých farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení stavů, při nichž je vhodné modifikovat účinky gastrinu a/nebo CCK. Tyto farmaceutické prostředky je možno použít jak k léčení již vzniklé choroby nebo poruchy, tak k profylaxi svrchu uvedených onemocnění.

Dále je zřejmé, že množství sloučenin podle vynálezu,-------------jehož je zapotřebí k dosažení léčebného účinku se bude měnit v závislosti na léčeném onemocnění a také na věku a celkovéms tavu nemocného, přičemž výslednou dávku určí vždy ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně však budou typické dávky pro dospělého člověka v rozmezí 1 až 2000-mg denně, například 10 až 500 mg denně.

Požadovanou dávku je možno podávat najednou nebo v dílčích dávkách, podaných ve vhodných intervalech, například ve dvou, třech, čtyřech nebo větším počtu dílčích dávek?v průběhu dne. á'^;

Sloučeniny podle vynálezu, které antagonizují funkci CCK u zvířat, je možno použít také ve formě doplňkového krmivá ke zvýšení příjmu potravy u zvířat, v tomto případě je denní dávka 1 až 10 mg/kg.

I když je možno použít sloučeniny poóTe^-vynálezu—kléčebným účelům přímo jako chemické látky, je výhodné je zpracovávat na vhodné lékové formy.. ....

Podstatu vynálezu proto tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů a popřípadě s dalšími složkami pro léčebné a/nebo preventivní použití. Použitý nosič musí být kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a nesmí být škodlivý pro nemocného.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být upraveny do lékové formy pro perorální, parenterální nebo rektální podání nebo také pro podání ústní sliznicí nebo ve formě implantátu.' Výhodné je zejména perorální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžná pomocná činidla, jako jsou pojivá, například různé si- . rupy, akaciová guma, želatina, sorbitol, tragakant, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, dále kluzné látky, například stearan horečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dále může jít o desíntegrační prostředky, jako jsou bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze ve vodě nebo v oleji, může jít o roztoky, emulze, sirupy nebo elixíry nebo o suché produkty pro rekonstituci ve vodě nebo jiném prostředí těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako činidla pro vznik suspenze, například sorbitolový sirup, methylcelulosu, glukosový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenované jedlé tuky, dále emulgační činidla, jako jsou lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciová guma a prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a konzervační činidla, jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina askorbová. Prostředky mohou být také zpracovány na čípky, které obsahují například běžný základ pro výrobu Čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro podání ústní sliznicí mohou být účinné látky zpracovány na tablety nebo tablety kosočtverečného tvaru běžným . způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány pro parenterální podání ve formě injekcí nebo ve formě kontinuální infuze. Prostředky pro injekční podání mohou být zpracovány na jednotlivé dávky, dodávané v ampulích nebo na .

J '.ý, větší počet dávek v lahvičkách s přísadou konzeravčního .činidla. Prostředky mohou mít formu suspenze, roztoku nebo , i.™ emulze v olejovém nebo vodném prostředí a mohou obsahovat' pomocné látky pro snadnější zpracování,“ jako činidla pro tvorbu suspenze, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může mít také formu prášku pro rekonstitucí ve vhodném prostředí, například sterilní vodě, prosté pyrrogenních,. látek, . _ř._;f. těsně před použitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány na depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být například implantáty pro uložení podkožně nebo _nltrosvalově nebo mohou být určeny pro podání ve formě nitrosvalové injekce. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodné poly^ měrní nebo hydrofobní materiály {například jako emulzi ve vhodném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice, nebo může jít. o málo rozpustné deriváty., například o méně rozpustnou sůl.

'Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat účinnou složku v množství 0,1 až 90 % hmotnostních, běžně 30 až 95 % pro tablety nebo kapsle a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejích soli je možno připravit obecnými postupy, které budou dále uvedeny. Kení-li uvedeno jinak, mají skupiny R^ až Ηθ význam, uvedený ve vzorci I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II

i nr₃r<

kde

R^, Rg, R₄, Rθ a A mají význam, uvedený ve vzorci I a

R_g znamená snadno odštěpítelnou skupinu, s aminem obecného vzorce RgNH^, v němž Rj má význam, uvedený ve vzorci I. Jako příklady vhodných odštěpitelných skupin ve významu Rg je možno uvést 1-indazol nebo fenoxyskupinu, případně substituovanou.

Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu, v etheru, například tetrahyd.rof uranu, v amidu, například N,N-dimethylformamidu nebo ve směsi takových rozpouštědel při teplotě místnosti až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Ve zvláštním provedení způsobu podle vynálezu s použitím svrchu uvedeného postupu, je možno sloučeninu obecného, vzorce II, v němž R_g znamená 1-imidazolovou skupinu, vytvořit přímo v reakční směsi, v tomto případě se amin obecného vzorce RgNHg uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III

v přítomnosti karbonyldiimidazolu za svrchu uvedených podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III. Sloučeninu obecného vzorce II, v němž R_g znamená 1-imidazolovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu nebo v etheru, jako tetrah-y-d-roťu-ranu-p.ř-i_t.e.p.l.otě v rozmezí 0 až 80 °C, běžně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R^, R_g, R^·, a·

A mají'význam, uvedený ve-vzorci I a R_g znamená, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou, je možno připravit reakci sloučeniny obecného vzorce III s příslušným halogenmravenčanem obecného vzorce R_gC0Hal, v němž Hal znamená atom chloru nebo bromu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti baze, například terciárního aminu jako triethylaminu nebo pyridinu v rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu.

Sloučenina obecného vzorce I je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III, v němž R^, R^, ^4 ^{a A} raají význam, uvedený ve vzorci I s isokyanátem vzorce RjNCO nebo s karbamoylchloridem vzorce R₂NHCOC1, v nichž R₂ má význam, uvedený ve vzorci I. Reakce dobře probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku jako dichlormethanu, etheru, jako tetrahydrofuranu nebo nitrilu, jako acetonitrilu nebo ve směsi těchto látek při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.

Sloučeniny obecného, vzorce III je možno připravit hydro genolýzou odpovídajícího benzylkarbamátu obecného vzorce IV

« nr₃k, kde Rj. a R₂ mají svrchu uvedený význam.

Hydrogenolýzu je možno uskutečnit za podmínek kataly- tické hydrogenace při použití vhodného katalyzátoru na bázi kovu, například paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu.

Reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C v přítomnosti mravenčanu amonného.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit alky lácí odpovídajících karbamátů obecného vzorce V

NHCOOCH₂PE (V)

Alkylační reakce se s výhodou provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V působí silnou baží, například hydridem sodíku v polárním aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu s následnou reakcí s alkylaČním činidlem obecného vzorce R^L, v němž R^ má význam, uvedený ve vzorci I a L znamená odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebo bromu.

Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí -30 až 40 °C.

Sloučeniny obecného vzorce V je mošno připravit cyklizací ketonového derivátu vzorce VI

i

NR₃R,

Cyklízaci je možno.uskutečnit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VI působí amoniakem ve vhdoném rozpouštědle, například etheru jako tetrahydrofuranu s následnou reakcí s octaném sodným v ledové kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž A znamená methylenovou skupinu, je možno připravit také reakcí sloučenin obecného vzorce VII

s aminem obecného vzorce R^R^NH, s výhodou v rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako díchlormethanu.

Sloučeniny'obecného vzorce VII je možno připravit bromací sloučenin obecného vzorce VIII

Bromaci je možno uskutečnit například při použití N-bromsukcinímidu nebo kyseliny 5,5-dibrombarbituróvé18

Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž A znamená ethylenovou skupinu, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VIII působením aminu obecného vzorce a formaldehydu za běžných podmínek pro Mannichovu reakci.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit alkylací sloučeniny obecného vzorce IX

při použití týchž podmínek, jaké byly popsány svrchu pro .

•m'.£ přípravu odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV ze slou- > čenin obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit kondenzací aminoketonu obecného vzorce X s benzotriazolovým derivátem vzorce XI

(XI)

Kondenzační reakci je možno uskutečnit běžným způsobem, například tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce λ se sloučeninou obecného vzorce XI v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce λ jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, které jsou analogické postupům pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená methylenovou skupinu, je možno připravit také reakcí brommethylo vého derivátu obecného vzorce XII

s aminem obecného vzorce RgR^NH, v němž R^ a R₄ mají význam, uvedený ve vzorci I. Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu. Brommethylované deriváty obecného vzorce XII je možno připravit bromací odpovídajícího methylderivátu obecného vzorce XIII

NHCONHRj (XIII)

Bromaci je možno uskutečnit například při použití kyseliny 5,5-dibrombarbiturové v rozpouš-ědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu nebo chloroformu nebo ve směsi těchto látek.

Methylový derivát obecného vzorce XIII je možno připravit z odpovídajícího meziproduktu vzorce Vlil postupem, který byl popsán svrchu pro přeměnu sloučenin obecného vzor ce IV na sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu je možno převádět na jiné sloučeniny podle vynálezu. Například sloučeniny obecného 2 vzorce I, v němž R znamená fenylovou skupinu, substituovanou aminoskupinou, je možno připravit z odpovídajících slou cenin, v nichž R^ znamená fenyl, substituovaný alkoxykarbonylaminoskupinou běžným způsobem, například hydrolýzou v ky selém prostředí. Například sloučeniny, v nichž znamená fenyl, substituovaný aminoskupinou, je možno připravit také reakcí odpovídající terč.butylkarbonylaminosloučeniny působ ním kyseliny trifluoroctové ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu.

AdiČni soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou je možno připravit reakcí příslušné fyziologicky přijatelné kyseliny ve vhodném rozpouštědle s volnou látkou, popřípadě se pak přidává vhodné rozpouštědlo, v němž výsledná sůl není rozpustná.

Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV, V,-VI a VII jsou.nové sloučeniny.a tvoří proto také součást podstaty vy nálezu.

Sloučeniny obecných vzorců R^NH^, R^NCO nebo R^HNCOCl jsou známé látky nebo je možno je připravit způsoby, které jsou používány pro přípravu známých sloučenin. Například aminy obecného vzorce R₂NK₂ je možno připravit redukcí odpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce RjNQj. Redukci je možno uskutečnit například katalytickou hydrogenací při použití vhodného kovového katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu jako ethanolu při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, jde o atom uhlíku diazepinového kruhu, k němuž je vázána skupina substituované močoviny. Specifické enanciomery sloučenin obecného vzorce I je možno získat rozdělením racemické sloučeniny pří použití běžných postupů, například tvorbou soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo při použití chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie, HPLC. Požadovaný enanciomer je také možno připravit z odpovídajícího enanciomerního aminu obecného vzorce III při použití kteréhokoliv ze svrchu popsaných postupů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z aminu vzorce III. Enanciomery aminů vzorce III je možno připravit z racemického aminu vzorce III při použití běžných postupů, například tvorbou soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou.

Je také možno uvést racemický amin vzorce III do reakce s opticky aktivním esterem uhličitanu za vzniku opticky aktivního karbamátu. Výsledné diastereoisomery je pak možno oddělit běžnými postupy. Každý oddělený diastereoisomerní karbamát je pak možno převést na odpovídající enanciomerní amin vzorce III běžnými postupy.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Teploty v příkladové části jsou uvedeny ve °C. V případě, že je uvedeno, že materiál byl vysušen, jde o sušení bezvodým síranem hořečnatým. Chromatografické postupy byly prováděny na silikagelu. V příkladové části jsou použity následující zkratky:

Tle = chromatografie na tenké vrstvě

GDI = karbonyldiimidazol

- DCM = dichlormethan

DE = diethylether

THE = tetrahydrofuran----------------------------------------------------------DMF = N,N-dimethylformamid

EA = ethylacetát

MeOH = methanol

CHC1_= chloroform *3 i

NaH = hydrid sodíku

IR = spektrum v infračerveném světle v mulu v minerálním oleji, není-lí uvedeno jinak.

Příklady provedeni vynálezu á

Meziprodukt 1

Fenylmethyl-/2-/(2-acetylfenyl)amino/-l-/ (1-methylethyl)thio/2-oxoethyl/karbamát

Suspenze 10,49 g/(1-methylethyl)thio/-/(fenylmethoxy)~ karbony 1 /aminooctové ve 175 ml bezvodého DCM se při teplotě 0 °C pod dusíkem smísí s 3,93 g 4-methylmorfolinu a pak se po kapkách přidá 5,31 g.isobutylchlormrayenčanu. Směs se míchá 40 minut při teplotě 0 °C a pak se po kapkách přidá roztok 5,00 g 2-aminoacetofenonu v 60 ml bezvodého DCM.

Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 18 hodin při 23 C.

Pak se směs promývá postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou,

2N uhličitanem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve-vakuu se získá 14,82 g produktu, který se užije k následující reakci bez dalšího čištění.

T.l.c. (1 : 1 DE a hexan), Rf = 0,3.

Meziprodukt 2

Fenylmethyl /2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl/karbamáť

Plynný amoniak se nechá procházet roztokem 14,74 g fenylmethyl-/2-/ (2-acetylfenyl)amino/-l-/{1-methylethyl )-thio/-2-oxoethyl/karbamátu ve 250 ml bezvodého THF při teplotě 0 °C celkem 1/2 hodiny. Pak se přidá 10,00 g chloridu měďnatého a směs .se 6 hodin energicky míchá, přičemž se stále nechá procházet směsí plynný amoniak. Pak se směs zfiltruje přes hyflo a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří ve.vakuu. Odparek se zpracovává působením 290 ml kyseliny octové a 13,35 g octanu sodného a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se-odpaří ve vakuu a odparek se Čistí chromatografií. Při eluci s použitím EA se získá 5,70 g výsledného produktu.

T.l.c. (3 : 2 EA a hexan), Rf = 0,4.

Meziprodukt 3

Feny Imethyl-/2,3-dihydro-5-methy 1-1-/2-(methylfeny lamino)-2-oxoethyl/-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl/karbamát

102 mg 80% hydridu sodíku v oleji se přidá k roztoku 1,00 g fenylmethyl-/2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl/karbamátu v 10 ml bezvodého DMF pod dusíkem. Směs. se. míchá 0,5 hodiny při teplotě 23 °C a pak se přidá roztok 707 mg 2-brom-N-methyl-N-fenylacetamídu v 1 ml bezvodého DMr. Směs se 1 hodinu míchá při teplocě 23 °C, načež se dělí mezi fosfátový pufr o pH 6,5 a ΞΑ, organická fáze se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém. K eluci se užije MeOH a DCM 1 : 50, čímž se získá 560 mg produktu. T.l.c. (1 : 50 MeOH a DCM), Rf = 0,2.

Meziprodukt 4

3-amino-2,3-dihydro-N,5-dimethyl-2-oxo-N-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-lacetamid

Směs 300 mg 5% paladia na aktivním uhlí a 500 mg fenylmethyl-/2,3-dihydro-5-me thy 1-1-/2-( methylfeny lamino)-2-oxoethyl/-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl/karbamátu ve 40 ml směsi MeOH a vody 4 : 1 se při teplotě 40 °C pod dusíkem smísí s 201 mg mravenčanu amonného a pak se směs ještě hodinu míchá při teplotě 40 °C. Pak se směs zchladí na 23 °C a zfil- ¹truje se přes hyflo. Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 2N roztok uhličitanu sodného a chloroform. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií, k eluci se užije směs MeOH a DCM 1:9, čímž se získá 302 mg produktu.

T.l.c. (1 : 9 MeOH a DCM), Rf = 0,3.

Meziprodukt 5

2,3-díhydro-N·, S.-dimethyl-2-oxo-N-f eny 1-/3-// (3-kyanofenyl) amino/karbonyl/amino/-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid

144 mg 3-kyanofenylisokyanátu se přidá k roztoku 336 mg meziproduktu 4 v 10 ml dichlormethanu pod dusíkem a směs se 4 hodiny míchá. Pak se reakční směs zfiltruje, čímž se zííská 305 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 210 až 211 °C.

Meziprodukt 6

2-( 5-brommethyl-3-/3-(3-kyanofenyl)ureido/ -2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-l-yl) -N-methyl-N-f eny láce t amid

Roztok 2,99 g meziproduktu 5 ve 300 ml bezvodéhp DCM a 100 ml chloroformu se při teplotě 23 °C pod dusíkem smísí s 0,93 g kyseliny 5,5-dibrombarbiturové. Po 18 hodinách se přidá 20 g oxidu křemičitého (Merck 9385) a směs se odpaří ve vakuu. Pak se směs čistí rychlou chromatografií, k eluci se užije 1%, 2% až 5% MeOH v DCM, čímž se získá 1,89 g produktu ve formě bílé pěny s teplotou tání 100 °C za rozkladu. T.l.C. (5% MeOH v DCM), Rf = 0,29,

Meziprodukt 7

Benzylester kyseliny 5-brommethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo-/e//l,4/diazepin-3-karbamínové

5,1 g kyseliny 5,5-dibrombarbiturové se přidá k roztoku 11 g benzylesteru kyseliny 2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-karbaminové v 750 ml bezvodého DCM při teplotě 23 °C pod dusíkem. Roztok se' postupně zakaluje a jeho barva se v průběhu 20 hodin změní na hluboce oranžovou, pak se přidá 50 g oxidu křemičitého a směs se odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém (Merck 9385, deaktivovaný Et^N) s 1% MeOH v DCM jako elučním činidlem, čímž se získá 7,1 g produktu ve formě bledežluté pevné látky s teplotou tání 154 °C za rozkladu. - -

T.l.c. Et^N-deaktivovaný SiO^ (100 : 1 DCM-MeQH), Rf - O,S5.

Meziprodukt 3

Benzylester kyseliny 5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxc-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-karbaninové

7,5 ml morfolinu se přidá k roztoku 6,9 g meziproduktu 7 ve 190 ml bezvodého OCM při teplotě 23 °C pod dusíkem. -Po 3 hodinách se zakalená oranžová směs vlije do 200 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje 150 ml DCM, organické extrakty se vysuší, spojí a odpaří. Odparek se chromatografuje při použití 2% až 3% MeOH v DCM jako ©lučního činidla, čímž se získá 3,38 g výsledného produktu ve formě béžové pěny s teplotou tání 91 °C za rozkladu.

T.l.c. (95 : 5 DCM a MeOH), Rf = 0,28.

IR: 3235. 1698, 1500, 1456, 1241, 1116 cm¹.

Meziprodukt 9 l-( 3-kyanofenyl )-3-( 5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/e//1,4/diazep in-3-y1)močovina

Roztok 3,38 g meziproduktu 8 ve 160 ml absolutního etha nolu se hydrogenuje při teplotě 23 °C a tlaku 0,1 MPa v přítomnosti Γ0% paladia na áíTťivním^uhTí^-jako^-kata-l-yzáto-ru—(-1—g-)Po 3 hodinách se směs zfiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří na purpurovou pěnu. .Na roztok této pěny v 54 ml MeCN se působí 1,21 g 3-cyanofenylisokyanátu a po 1 hodině se k výsledné suspenzi přidá DE. Pevný podíl se odfiltruje a suší ve vakuu při 50 °C, čímž se získá 1,44 g produktu ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou- tání 249 až 250 C.

T.l.c. (9 : 1 DCM a MeOH), Rf = 0,46.

Meziprodukt 10 l-(3-kyanofenyl)-3-/1-(3, 3-dimethyl-2-oxo-'outyl)-5-methyl -2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-yl/močovina

27S mg 3-kyanofenylisokyanátu se přidá k roztoku 500 mg 3-amirto-2,3-dihydro-l-(3,3-dimethy 1-2-oxobutyl) -5-methy 1-2-oxo-lH-1,4-benzodiazepinu ve 13 ml bezvodého MeCN při 23 °C pod dusíkem. Po 30 minutách míchání husté suspenze s 5 ml DE se suspenze zfiltruje a filtrační koláč se promyje EA a DE a pak se suší ve vakuu při 50 °C, čímž se získá.571.mg produktu jako bílá pevná látka s

T.l.c. (9 : 1 DCM a MeOH), Rf =0,51.

IR: 3340. 2229, 1719, 1678, 1646, 1557, 1517 cm¹.

Meziprodukt 11

1—/5-brommethyl-l-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l ,4/díazepin-3-yl/-3-(3-kyanofenyl )močovina mg kyseliny 5,5-dibrombarbiturové se přidá k suspenzi 100 mg meziproduktu 10 v 10 ml bezvodého DCM při 23 °C pod dusíkem. Po 6,5 hodinách se přidají 4 ml bezvodého THF k vyvolání rozpustnosti a směs se míchá ještě 17 hodin. K bleděoranžovému roztoku se pak přidají 2 g oxidu křemičitého a směs se odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje při použití O, 0,25%, 0,5%, 1% až 2% MeOH v DCM jako elučního činidla, čímž se získá 80 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 135 °C za rozkladu.

T.l.c. (2% MeOH v DCM), Rf = 0,23.

Meziprodukt 12 benzylester kyseliny 5-brommethyl-l-(methylfenylkarbamoylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-karbaminové

Roztok 200 mg meziproduktu 3 v 5 ml DE a 5 ml chloroformu se pod dusíkem zpracovává působením 61 mg kyseliny

5,5-dibrombarbiturově*a směs se míchá 18 hodin při 23 °C«. .

Pak se přidá 5 ml MeOH a 1 g oxidu křemičitého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje při použití MeOH a DCM 0,2 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 175 mg produktu ve formě bílé pěny.

T.l.c. (10 : 0,5 DCM a MeOH), Rf = 0,69.

IR: 3418, 3325, 1727, 1670, 1496, 1453 cm“¹.

Meziprodukt 13

Benzylester kyseliny l-(methylfenylkarbamoylmethyl)-5~mor'řolin-4-ylmethyl-2-oxo~2,3-dihydro-lH-benzo/e//l ,4/diazepiri-3-karbaminové

Na roztok 2,75 g meziproduktu 12 v 50 ml DCM se působí 2,18 g morfolinu a směs se míchá 1 hodinu pod dusíkem při teplotě 23 °C. Pak se směs promyje 2 x 40 ml vody, 40 ml nasycenéhq roztoku chloridu^-šbdhé'ho~vysuš-í— se—a— odpař-í—ve_var^_ kuu. Odparek se chromatografuje při použití směsi DCM a MeOH 10 : 0,3 jako elučního činidla, čímž se získá 2,38 g produktu ve formě oranžové pěny.

IR: (roztok v CHC1₃): 3425, 1723, 1670, 1497, 1452, 1394 cm¹

Meziprodukt 14

2-(3-amino-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-díhydrobenzo/e/Zl,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid

Roztok 1,82 g meziproduktu 13 v 50 ml EtOK se hydrogenuje při použití 250 mg 10% paladia na aktivním uhlí pří teplotě 23 °C a tlaku 0,1 MPa. Po 4 hodinách se směs filtruje přes hyflo a filtrát se odpaří, čímž se získá 1,35 g produktu ve formě bledě.žluté pěny.

T.l.c. (9 : lDCMaMeOH), Rf.-0,25.. . _..............IR (roztok v CHClg): 3395, 1669, 1598, 1497, 1451, 1116 cm¹.

Meziprodukt 15 (4-nitrofenyl)ester, (1-fenylethyl)ester kyseliny R-uhličité

Roztok 500 mg (R)-sek.fenethylalkoholu a 324 mg pyridinu v 15 ml DCM se zchladí na 0 až 5 °C pod dusíkem a po kapkách se přidá roztok 825 mg 4-nitrofenylchlormravenčanu v 10 ml DCM. Směs se nechá zteplat na 23 °C a pak se míchá 18 hodin. Pak se směs dělí mezi fosfátový pufr o pH 6,5 a DCM. Organická fáze se promyje 8% roztokem hydrogenuhličitanu sdného a pak se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se podrobí azeotropní destilaci s toluenem a pak se čistí chromatografií, k eluci se užije směs EA a hexanu 1:9, čímž se získá výsledný produkt jako 290 mg bezbarvého oleje.

T.l.c. (1 : 4 EA a hexan), Rf = 0,45.

IR (film): 3086, 2986, 1765, 1526, 1349, 1258, 1220, 1064, 861, 700 cm¹“.

Meziprodukt 16

1- fenylethylester kyseliny R-5-methyi-l-(methylfenylkarbamoylmethyl)-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-benzo/eZ/l,4/diazepin-3-karbaminové

Roztok 200 mg meziproduktu 4 a 256 mg meziproduktu 15 ve 14 ml MeCN se smísí s 60 mg Et_gN a směs se 18 hodin vaří

------pod -zpětným-chladičem. Pak se směs zchladí na 23 °C a dělí se mezi fosfátový pufr o pH 6,5 a EA. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií, k eluci se užije směs EA a hexanu 7:3, čímž se získá 79 mg výsledného produktu ve formě jí bílé pěny.

T.l.c. (7 : 3 EA a hexan), Rf = 0,26.

IR: 3425, 3318, 1724, 1669, 1632, 1596, 1270, 1244, 1206,

1071, 766, 701 cm¹.

Meziprodukt 17 ¹ <

2- (3-amino-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid (isomer 2)

442 mg meziproduktu 16 v roztoku ve 14 ml EtOH se hydrogenuje při použití 90 mg 10% paladia na aktivním uhlí.

-Po—7—h o din ác h—se—směs zfiltruje přes hyflo a ro2poušt ě d1o se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako 311 mg bílé pěny.

T.l.c. (L : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,24.

IR: 1660, 1595, 1317, 1275, 1251, 1200, 1122, 964, 770, 724,

702, 558 cm^-1.

Meziprodukt 13

2-(3-/3-(3-methoxyfenyl)ureido/-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid (isomer 1)

Roztok 203 mg meziproduktu 17 v 5 ml DCE se pod dusíkem zpracovává působením 92 mg 3-methoxyfenylisokyanátu a směs se míchá 4 hodiny při 23 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií, k eluci se užije směs MeOH a DCM 1 : 20, čímž se získá 221 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 238 až 239 °C.

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,30.

IR: 3311, 1666, 1637, 1612, 1558, 1523, 1495, 1158, 1036,

766, 701, 557 cm¹.

Meziprodukt 19

Benzylester kyseliny l-(methylfenylkarbamoylmethyl)-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-2-oxo-2jS-dihydro-lH-benzoZeZ/i , 4/ diazepin-3-karbaminové

0,51 ml N-methylpiperazinu se přidá k míchanému roztoku 0,5 g meziproduktu 12 v 10 ml bezvodého DCM při teplotě 23 °C pod dusíkem. Po 3 hodinách se směs vlije do 75 ml vody a extrahuje se 3 x 50 ml EA. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného', vysuší a odpaří' ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), k eluci se užije 2% až 4% MeOH v DCM, čímž se získá 385 mg produktu jako oranžová pěna s teplotou tání 65 až 70 °C. T.l.c. SÍO2, deaktivovaný Et^N (2% MeOH v DCM), Rf = 0,39.

Meziprodukt 20

2- (3-/3-(3-methoxyfenyDuřeido/-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-methy1-N-fenylácetamid

K roztoku 500 mg meziproduktu 4 v 10 mi bezvodého MeCN se přidá 195 mikrolitrú 3-methoxyřenylisokyanátu a směs se míchá 5 hodin pod dusíkem pří 23 °C. Pak se přidá ještě 10 ml DE a výsledná směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje hexanem , čímž se získá 599 mg produktu jako krémová pevná látka s teplotou tání 215 °C.

T.l.c. (EA). Rf = 0,38.

Meziprodukt 21

3- amino-2,3-dihydro-l-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl )-5-methyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin

a) 3enzylester kyseliny N-/5-methyl-l-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-l,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-3-yl/karbaminové

235 mg 80% disperze hydridu sodíku v oleji se přidá k roztoku 2 g meziproduktu 2 ve 20 ml be2vodého DMF pod dusíkem a směs se- zchladí na ledové lázni. Po 45 minutách se při/iaAíešTě-Tčž2ťk>R~r723—g~I=bTQrnpTnakoionu—v—5—m-1—bezvodého DMF a vzniklá směs se míchá 2 hodiny a 20 minut a současně se lázeň nechá, roztát. Pak se reakční směs dělí mezi 150 ml vody a 2 x 150 ml EA, organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Roztok se odpaří a odparek se chromatografuje s použitím hexanu a EA 1 : 2 jako elučního činidla, Čímž se získá 2,47 g produktu jako bílá pěna s teplotou tání 68 °C

b) 3-amíno-2,3-dihydro-l-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-5-methyl-2-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin

Baňka se třemi hrdly se důkladně propláchne dusíkem a postupně se do ní vloží 1,56 g 5% paladia na aktivním uhlí (50 %) , vlhká pasta, 45 ml vody a roztok 2,42 g meziproduktu 21a) ve 180 ml methanolu a 1,09 g mravenČanu amonného. Směs se míchá pod dusíkem 1,5 hodiny při 40 ^UC, pak se zchladí a zfiltruje přes hyflo. Filtrát se odpaří a odparek se dělí mezi 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a 2 x 150 ml EA. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 1,63 g produktu ve formě zelanvě zbarvené pevné látky s teplotou tání 96 až 98. °C.......

T.l.c.: (9 : 1 DCM a MeOH), Rf = 0,33...

Meziprodukt 22

Benzylester kyseliny N-/5-methyl-l-(2-oxo-2-pyrroiidin-L-yl- ethyl)-2-oxo-l ,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-3-yl/karbaminové

102 mg 80% NaH v oleji se přidá k roztoku 1,00 g meziproduktu 2 v 10 ml bezvodého DMF při 0 °C. Při této teplotě se směs míchá ještě 0,5 hodina a pak se přidá roztok 596 mg 2-N-pyrrolidinyl-2-oxoethylbromidu v 1 ml DMF. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 23 °C. Přidá se ještě 50 ml fosfátového pufru o pH 6,5 a směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 2 x 50 ml vody a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje při použití EA a pak MeOH a EA 1 : 9, Čímž se 2Íská 959 mg produktu jako bílá látka s teplotou táni 165 až 166 °C.

T.l.c. (EA), Rf = 0,16.

IR (rozcok v CHBrg): 3147, 2974, 2874, 1719, 1683, 1654, 1057, 1449, 1079, 765 cm^-1......

Meziprodukt 23

3enzylester kyseliny N-/5-(brommethyl)-l-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2-oxo-l,3-dihydrobenzo/eú/ /1,4/diazepin-3-yl/karbaminové

Roztok 4,00 g meziproduktu 22 v 50 ml DE a 50 ml CHCl^ se pod dusíkem při teplotě 26 °C zpracovává působením 1,32 g kyseliny 5,5-dibrombarbi turové a směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 °C, Pak se přidá 20 ml MeOH a 15 g oxidu křemičitého (Merck 9385) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje při použití směsi MeOH a DCM 0,2 : 10, čímž se získá 3,88 g produktu jako bílá pevná látka.

T.l.c. (10 : 0,2 DCM a MeOH), Rf = 0,36.

IR: 3389, 1733, 1686, 1662, 1650, 1596, 1330, 1217, 1200, ...

1084, 777 cm¹.

Meziprodukt 24

Benzylester kyseliny N-/5-(morfolin-4-ylmethyl)-l-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-2-oxo-l,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-3-yl/karbaminové

Roztok 3,78 g meziproduktu 23 ve 20 ml DMF se pod dusíkem při 23 °C zpracovává působením 3,21 g morfolinu a směs se 1 hodinu míchá. Pak se přidá voda a směs se extrahuje EX1 Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší' síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu- a odparek se čistí chromatografií. Při eluci směsi DCM a MeOH 100 : 3 se získá 1,095 g produktu jako bleděoranžová pěna.

T.l.c. (100 : 3 DCM a MeOH), Rf = 0,27.

IR (KBr): 3426, 2979, 1723, 1683, 1661, 1510, 1453, 1394, 1323, 1115, 1090, 929 cm¹.

Meziprodukt 25

3-amino-5-(morfolin-4-ylmethyl)-l-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-l ,3-dihydrobenzo/e//l, 4/diazepin-2-on

Roztok 3,584 g meziproduktu 24 ve 100. ml. EtOH se hydrogenuje při použití 500 mg 10% paladia na aktivním uhlí při . /“V teplotě 23 ^UC. -Po 3,5-hodinách se směs zf litrů je ' přes hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,536 g produktu ve formě béžové pěny.

T.l.c. (9 : 1 DCM a MeOH), Rf = 0,22.

IR (KBr): 3396, 2981, 1657, 1322, 1256,,1116, 865 cm¹.

Meziprodukt 26

Ethyl-(4-fluorfeny1)amin

3,6 ml jodethanu se přidá ke směsi 4,26 ml 4-fluoranilinu a 6,96 g uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého DMF. Po 18,5 hodinách při teplotě 23 °C se výsledná suspenze vlije do 400 ml vody a směs se extrahuje 400 ml EA. Pak se organické extrakty promyjí 200 ml vody, pak 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. Takto získaný olej se pak chromatografuje při použití 2% až 3% až 4% EA v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 3,667 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.

T.l.c. (4 : 1 hexan a EA), Rf = 0,62.

Meziprodukt 27

2-brom-N-ethyl-N-(4-fluorfenyl)acetamid

Roztok 2,24 ml bromacetylbromidu v 15 ml bezvodého DCM se v průběhu 20 minut po kapkách přidá k roztoku 3,56 g meziproduktu 26 a 3,59 ml Et^N ve 30 ml bezvodého DCM pod dusíkem při teplotě 0°C. Směs se nechá stát 2,5 hodin pří teplotě 0 °C a pak se dělí mezi 200 ml vody a 200 ml + ?LOC ml“

DCM. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří a odparek se chromatografuje při použití 10% až 15% až 20% EA v hexanu jako elucního činidla, čímž se získá 2,641 g produktu ve formě bleděoranžového oleje.

T.l.c. (9 : 1 hexan a EA), Rf = 0,15.

Meziprodukt 28

Benzylester kyseliny N-(l-(/Ethyl-(4-fluorfenyl)-karbamoyl/methyl)-5-methyl-2-oxo-l,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin~3-yl)karbaminové

348 mg 80% disperze NaH v oleji se přidá.k roztoku 2,92 g meziproduktu 2 ve 30 ml bezvodého DMF pod dusíkem při teplotě 0 °C. Po 1 hodině se oranžový roztok smísí s roztokem 2,608 g meziproduktu 27 v 10 ml DMF. Roztok se míchá při tepTďfέ~0^_ο0^'β·5ťě~2-hodiny-a-pak— se—roz-tok—vl.ij.e_do_

200 ml vody a extrahuje 200 ml a 100 ml EA. Extrakty se spojí, promyji.se 2.00 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje při použití EA-DCM 4 : l, čímž se získá 3,75 g produktu ve formě bleděžluté pěny.

T.l.c. (4 ; 1 EA)a DCM, Rf = 0,26.

IR (roztok v CHC1₃): 3425, 1724, 1671, 1515, 1510, 1248,

1094, 845 cm^-1.

Meziprodukt 29

Benzylester kyseliny N-(l-/ethyl-(4-fluorfenyl)karbamoylmethyl/-5-(morfolin-4-yimethyl)-2-oxo-l,3-díhydrobenzo/e//l,4/diazepin-3-yl)karbaminové

765 mg kyseliny 5,5-dibrombarbiturové se přidá k roztoku 2,69 g meziproduktu 28 ve 30 ml CHCl^ a 30 ml DE pod dusíkem při teplotě 23 °C. Po 30 hodinách se přidá ještě

2,3 ml morfolinu a směs· se míchá dalších·16 hodin, pak se zakalený oranžový roztok vlije do 100 mi vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml CHCl^. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří a odparek se chromatogra fuje s použitím Ea - DCM 3 : 1 jako elúčního činidla, čímž se získá 2,22 g produktu jako křehká oranžová pěna.

T.l.c. (4 ; lEAa DCM), Rf = 0,17.

IR (roztok v CHC1₃): 3621, 3425, 1726, 1672, 15101233, 1202, 1116, .845 .cm¹.

Meziprodukt 30

2-/3-amino-5-(morfolin-4-ylmethyl)-2-oxo-2,3-díhydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl/-N-ethyl-N-(4-fluorfenyl)acetamid

Roztok 1,144 g meziproduktu 29 ve 25 ml absolutního EtOH se hydrogenuje při teplotě 23 °C a tlaku 0,1 MPa v přítomnosti 160 mg 10% paladia na aktivním uhlí jako kataly zatoru. Směs se 6 hodin míchá a pak se nechá stát přes noc ve vodíkové atmosféře, načež se zfiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří, čímž se získá 879 mg produktu jako křehká zelenohnědá pěna s teplotou tání 95 až 99 °C za rozkladu. T.l.c. (9 : 1 DCM a MeOH), Rf = 0,18.

Meziprodukt 31

3-(1,2,4-oxačiazol-3-yl)fenylamin

Roztok 3,0 g 3-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)nitrobenzenu v 50 ml EA se hydrogenuje při tlaku 0,1 MPa a teplotě 23 °C v přítomnosti jedné plné pipety Raneyova niklu. Po 4,5 hodinách se katalyzátor odfiltruje přes hyflo. Filtrát se odpaří, čímž se získá 2,57 g bleděkrémové pevné látky, která je požadovaným hydroxylaminem.

T.l.c. (1 1 EA - hexan), Rf = 0,27.

Roztok 2,54 g tohoto hydroxylaminu ve 40 ml EA sď dále hydrogenuje při teplotě místností a za atmosférického '5 tlaku, opět v přítomnosti plné pipery Raneyova niklu. Po .

4,5 hodinách se katalyzátor odfiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří, čímž se získá žlutá pevná látka. Krystalizací z EA se získá Čistý produkt. Matečný louh se chromatografuje při použití hexanu a DE 3 : 1 jako elučního činidla, čímž _;,ť..

se získá další podíl produktu, který je možno smísit s krystalickým materiálem, čímž se získá 548 mg produktu ve formě krémové pevné látky.

T.l.c. (2 : 1 DE a hexan), Rf = 0,35.

Příklad Γ

2-(3-/3-(3rkyanofenyl)ureido/-2-oxo-5-piperidin-l-ylmethyl-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/dlazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid

Roztok 300 mg meziproduktu 5 v 5 ml DCN se při 23 °C pod dusíkem smísí s 0,27 ml piperiidinu. Po 2 hodinách se směs vlije do 75 ml vody a extrahuje 2 x 10C ml EA. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří ve vakuu. Surový produkt se částečně čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 9335, deaktivovaný Et^N), jako eluční činidlo se užije 2% MeOH v DCM. Úplné čištění se uskuteční rychlou chromatografií na tomtéž typu oxidu křemičitého, k eluci se užije 1% až 2% MeOK v DCM, čímž se získá 135 mg produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 145 až 150 °C.

IR: 3260, 2222, 1704, 1686, 1591, 1383, 1223, 1125 cm^-1.

Příklad 2

2-(3-/3-(3-kyanofenyl)ureido/-2-oxo-5-pyrrolidin-l-ylmethyl-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid

K roztoku 300. mg.meziproduktu 6 v 5 ml DCM se při teplotě 23 °C pod dusíkem přidá 0,22 ml pyrrolidinu. Po 2 hodinách se směs odpaří ve vakuu, čímž vznikne hnědý olej, .kte’ rý se pak Čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), k eluci se užije 2% MeOH v DCM. Frakce produktu, získané odpařením ve vakuu se rozetrou se směsí EA a hexanu. Pevný podíl se rozpustí ve 100 ml směsi EA a THF 4:1a roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako bleděbroskvově zbarvená pevná látka (154 mg) s teplotou tání 140 až 145 °C za rozkladu.

T.l.c. Si0₂ deaktivovaný Et^N (2% MeOH v DCM), Rf = 0,22.

IR: 3342, 2226, 1685, 1593, 1559, 1496, 1381 cm¹.

Příklad 3

2-( 3-/3-(3-kyanofenyl)ureido/-5-(isopropylaminomethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepín-l-yl )-?J-methyl-fenylacetamid

Roztok 300 mg meziproduktu δ v 5 ml DCM se při teplotě 23 °C pod dusíkem smísí s o,23 ml isopropylaminu. Po 2 hodinách se směs odpaří ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 9335, daktivovaný Et^N) k eluci se užije 2% MeOH v DCM. Rozetřením se směsí EA a hexanu se získá krémově zbarvená pevná látka, která se rozpustí ve 100 ml směsi EA a THF 4:1a promyje se 100 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 132 mg produktu jako krémově zbarve- . ná pevná látka s teplotou tání 160 °C za rozkladu.

T.l.c. SiOj, deaktivovaný Et^M (2% MeOH v DCM), Rf = 0,16.

IR: 3316, 2231, 1674, 1591, 1561, 1455, 1432, 1334, 1240, _i *

1198 cm .

Příklad 4

2-(3-/3-( 3-kyanof eny 1} ur a i do- 2 - cxc - 5 - /1,4 /1 h i az i nan-4-y 1 methyl-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-l-yl )-N-methyl-N-fenylacetamid_

Roztok 1 g meziproduktu 6 ve 20 ml bezvočého DCM se smísí s 0,90 ml thiomorfolinu pod dusíkem-při teplotě 23 °C.

Po 2 hodinách se směs vlije do 75 ml vody a směs se extrahuje 3 x 75 ml EA. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu.

Surový produkt se čistí rychlou chromatografií při eluci EA, po rozetření se směsí Ea a hexanu se získá 458 mg produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 165 °C.

T.l.c. Si0₂ deaktivovaný Et^N (EA), Rf - 0,52.

IR: 3267, 2229, 1687, 1557, 1450, 1382, 1221 cm'¹.

Příklad 5

1— (3-kyanofenyl)-3-(1-/2-(cis-2,5-dímethylpyrrolidin-l-yl)-2-oxcethyI/-2-morfoiin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-yl)močovina mg 80% disperze NaH v oleji se přidá k suspenzi 253 mg meziproduktu 9 ve 3 ml bezvodého' DMF pod dusíkem při teplotě 0 °C. Po 30 minutách se na výsledný roztok působí roztokem 145 mg 2-(cis-2,5-dimethypyrrolidin-l-yl)-2-oxoethylbromidu v 0,5 ml bezvodého DMF a směs se míchá při teplotě 0 °C ještě 2,25 hodin a pak ještě 20 hodin při teplotě 23 °C. Tmavě zbarvený roztok se pak vlije do 20 ml vody a směs se extrahuje 2 x 30 ml EA, extrakty se spojí, promyjí se 20 ml vody.a pak 40 ml-nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří. K odparku se přidá směs EA a DE a směs se rozetře, čímž se získá 196 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 234 až 235 °C za rozkladu T.l.c.. (95 : 5 DCM a MeOH), Rf = 0,26.

IR: 3263, 2224, 1685, 1650, 1590, 1557, 1449, 1378, 1115,

1001 cm'¹.

Příklad 6

2- (3-/3-(3-kyanofenyl)ureido/-5-morfolin-4-ylmethy1-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-(4-fluorfenyl)-N-methylacetamid mg 80% suspenze NaH v oleji se přidá k suspenzi 250 mg meziproduktu 9 ve 3 ml bezvodého DMF pod sudíkem při.

teplotě 0 °C. Po 40 minutách se přidá ještě roztok 162 mg 2-brom-N-(4-fluorfenyl)-N-methylacetamidu v 0,5 ml bezvodého DMF a směs se míchá ještě 22 hodin při teplotě 23 °C. Žlutý' roztok se pak vlije do 20 ml vody a extrahuje 2 x 30 ml EA, extrakty se spojí, promyjí se 20 ml vody a pak 4Q ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Roztok odparku v MeOH se předem adsorbuje na oxid křemičitý a chromatografuje při použití 0, 1%, 2%, 3% až 4% MeOH v DCM jako elučního Činidla, čímž se získá 260 mg produktu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 182 až 184 °C za rozkladu.

T.l.c. (95 : 5 DCM a MeOH), Rf = 0,19.

IR: 3341, 2229, 1674, 1510, 1223, 1116 cm^-1.

Příklad 7

2-(3-/3-( 3-kyanof enyl )ureido/-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l, 4/diazepin-l-yl) -N-ethyl-N-fenylacetamid ^v mg 80% disperze NaH v oleji se přidá k suspenzi 250 mg meziproduktu 9 ve 3 ml bezvodého DMF pod dusíkem při teplotě 0 °C. Pů 40 minutách se k výslednému roztoku přidá roztok 160 mg 2-brom-N-ethyl-N-fenylacetamidu v 0,5 ml bez-V-odéhO—DME a směs se míchá 22 hodin při teplotě 23 °C. Pak se oranžový roztok vlije do 20 ml vody a extrahuje 2 x 30 ml EA, extrakty se spojí, promyjí se 20 ml vody a pak 30 ml nasyceného roztoku chloridu'sodného, vysuší se a-odpaří. Odparek se rozetře s EA a DE, čímž se získá 239 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 211 až 212 °C za rozkladu.

T.l.c. (95 : 5 DCM a MeOH), Rf = 0,26.

IR: 3294, 2225m 1684, 1666, 1456, 1203, 777 cm

Příklad 8

1- (3-kyanofeny1)-3-/1-( 3,3-ďimethyl-2-oxobu~y1)-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-yl/močovina mikrolitrů morfolinu se přidá k suspenzi 72 mg meziproduktu 11 ve 2 ml bezvodého DCM pod dusíkem při teplotě 23 °C. Po 1 hodině, se směs vlije do 20 ml vody a extrahuje se 20- a pak 15 ml EA. Extrakty se spojí, promyjí se 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří-. Odparek se rozetře se směsí EA a DE, pevný podíl se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 53 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 168 až 169 °C za rozkladu.

T.l.c. (95 : 5 DCM a MeOH), Rf = 0,26..

IR: 3279, 2229, 1688, 1455 cm¹.

Příklad 9

2- (3-/3-(3-methoxyfenyl)ureído/-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid mg 3-methoxyfenylisokyanátu se přidá k roztoku 150 mg mezíprduktu 14 v 5 ml DCM pod dusíkem. Roztok se míchá 3 hodiny pří teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií. Při eluci směsí MeOH a DCM 1 : 20 se získá 176 mg výsledného produktu ve formě bledě slímově zbarvené pevné látky s teplotou tání 164 až 166 °C za rozkladu.

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,25.

IR: (roztok v CHClg): 3431, 1670, 1599, 1495, 1454, 1425, 1392, 1289, 1158, 1116.cm¹.

Příklad 10

M-methyl-2-/5-morfolin-4-ylmethyi-2-oxo-3-(3-íenylureido)-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl/-M-fenylacetamid mg fenylisokyanátu se přidá k roztoku 150 mg meziproduktu 14 v 5 ml MeCN pod dusíkem a směs se míchá 2 hodiny. při teplotě 23 °C. Pak se přidá DE a směs se zfiltruje, čímž se získá 160 mg výsledného produktu ve forměbílé pevné látky s teplotou tání 157 až 158 °C za rozkladu.

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,33.

IR (roztok v CHClg): 3430,' 1670, 1599, 1498, 1452, '1392, 1311, 1292, 1116, 1002 cm^-1. ř

Příklad 11

N-methyl-2-(5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-3-/3-(3-trifluormethylfenyl)ureido/2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-fenylacetamid

130 mikrolitrů 3-trifluormethylfenylisokyanátu se po kapkách řidá k míchanému roztoku 300 mg meziproduktu 14 ve 3 ml bežvodéno DCM. Směs sa míchá.18 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem. Po čištění chromatografií na sloupci při p.oužití směsi DCM, 'MeOH a 0,880 amoniaku v poměru 94,5 : 5

0,5 jako elučního činidla se získá 87 mg produktu“Ve“formě bílé pevné látky s teplotou tání 190 °0 za rozkladu.

T.l.c. (94,5 : 5 : 0,5DCM, MeOH a 0,880 amoniak), Rf = 0,22 IR: 2924, 2854, 1688, 1671', 1450, 1339, 1116 cm“¹.

Příklad 12

Terč.butylester kyseliny (3-(3-/l-(methylfer.ylkarbamoylmethyl) -5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo/s//1,4/diazepin-3-yl/ureido)fenyl)karbaminové mg karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 230 mg meziproduktu 14 v 10 ml THF pod dusíkem a směs se míchá jednu hodinu při teplotě 23 °C. Pak se přidá 114 mg terč.butylesteru kyseliny (3-aminofenyl)karbaminové a směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se. směs. zchladí-na tep-lo-tu-23 °C a dělí se mezi vodu a EA. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na odparek, který se čistí chromatografií. Elucí směsi MeOH a DCM (1 : 20) se získá 78 mg produktu jako slámově zbarvené pevné látky.

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM). Rf = 0,32. .

Hmotové spektrum MH⁺ (nalezeno)656.

Příklad 13

2-(3-/3-(3-aminofenyl)-ureido/-5-morfolin-4-ylmethyl~2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l ,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid

K roztoku 70 mg produktu z příkladu 12 v 5 ml DCM se přidá 0,3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 1 hodinu míchá. Přidá se EA, směs se promyje 2N roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s DE, čímž se získá 31 mg produktu jako béžové pevné látky s teplotou tání 158 až 160 °C.

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,22.

IR: 3353, 1667, 1613, 1596, 1556, 1496, 1321, 1204, 1115,

773 cm^-1.

Příklad 14 (+)-2-(3-/3-(3-methoxyfenyl)ureido/-5-morfolín-4-ylmethyl-2-OXO-2,3-dihydrobenzo/e//l, 4/diazepin-l-yl )-M-methyl-M-fenylacetamid

106 mg 3-methoxyfenylisokyanátu se přidá k míchanému . _____roztoku. 300 mg. meziproduktu 14 v 10 ml DCM pod dusíkem a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií. Při eluci směsí MeOH a DCM 1 : 20 se získá 250 mg slámově zbarvené pevné látky. Podíl 75 mg této látky se dále čistí chirální HPLC, čímž sé získá 26 mg produktu ve formě bílé pevné lát- . ky s teplotou tání 169 až 170 °C za rozkladu.

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,25.

IR (roztok v CHC1₃): 3431, 1670, 1600, 1496, 1454, 1427, 1289, 1158, 1116, 1002 cm¹.

HPLC: sloupec: Chiralcel, vnitřní průměr 4,6 mm, výška 25cm. Eluční Činidlo: EtOH a hexan (1 : 1).

Průtok: 1 ml/min.

Vlnová délka: 230 nm.

Teplota: 23 °C.

-Doba-iretence R^: 4,96 min.___

Příklad 15 (+)-2-(3-/3-(3-methoxyfeny1)-ureido/-5-morfoíin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid

Roztok 189 mg meziproduktu 18 ve směsi 8 ml chloroformu a 3 ml DE se pod dusíkem zpracovává působením 56 mg kyseliny

5,5-dibrombarbiturové a směs se míchá 18 hodin ve tmě při teplotě 23 °C. Pak se přidá 68 mg morfolinu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 23 °C. Pak se směs dělí mezi EA a fosfátový pufr o pH 6,5. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografií. K eluci se užije EA a pak směs MeOH a DCM 1 : 20, čímž se získá 147 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 164 až 166 °C za rozkladu.

f

T.l.c. (1 : 20 MeOH a DCM), Rf = 0,35.

IR: 3339, 1688, 1598, 1549, 1290, 1203, 1156, 1115, 771,

703 cm^-1.

Příklad 16

2-(3-/3-(3-kyanofenyl)ureido/-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl) -2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l ,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid

.. Roztok 352. mg meziproduktu 19 ve 20 ml EtQH se hydrogěnu je při teplotě 23 °C a tlaku 0,1 MPa při použití 80 mg 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Po 7 hodinách se směs zfiltruje přes hyflo a odpaří, čímž se získá 319 mg surového aminu ve formě oranžověčerveného oleje. Tento olej se znovu rozpustí ve 3 ml bezvodého MeCN a pak se přidá 85 mg 3-kyanofenylisokyanátu pod dusíkem při teplotě 23 °C. Po 2 hodinách se směs odpaří ve vakuu, čímž se získá červený olej, který se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 9385, daktivovaný Et^N), k eluci se užije 2% až 5% až 10% MeOH v DCM. Rozetřením se směsí DE a hexanu se získá 171 mg produktu jako krémová látka s teplotou tání 152 až 155 °C.

T. 1

IR:

c. SiO₂, deaktivovaný Ξ 3338, 2228, 1571, 1594, t₃?f (5% MeOH 1557, 1495, v DCM), Rí - 0,20. 145= C7,\

Příklad 17

2-(3-/3-(3-methoxyfenylJureido/-5-(2-dimethylamincethyl)-2-OXO-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-M-fenylacetamid - - · - - ------- --------------------------Směs 100 mg meziproduktu 20 a 46 mg Eschenmoserovy soli v 5 ml dirnethoxy ethanu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se směs vlije do 50 ml £A a extrahuje 2 x 25 ml

Λ

2N roztoku HC1. Vodné extrakty se spojí, alkalizují na pH 8 přidáním 2N roztoku Na₂C0₃ a pak se směs extrahuje 2 x 30 ml EA. Organické extrakty se spojí, vysuší a aodpaří ve vakuu. Surový produkt se Čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 9385, deaktivovaný Et^N), k eluci se užije 2% až 3% až 4% až 5% MeOH v DCM, čímž se získá 31 mg produktu jako krémová pevná látka s teplotou tání 134 °c.

T.l.c. SiO₂, deaktivovaný Et^N (5% MeOH v DCM), Rf = 0,13.

IR (roztok v CHC1₃): 2954, 1670, 1600, 1495, 1455, 1158 cm^-1.

Příklad 18 '2^C3~/'3^(-3=kyanOfeny-l-)uTei-do-/--5 - mo r-fo-l-i n- 4^-v.l me.t hvLl^2-o x o -2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl)-N-methyl-N^fenylacetamid

K roztoku 113 mg meziproduktu 14 v 5 ml DCM se přidá 39 mg 3-kyanofenylisokyanátu a směs se míchá 18 hodin pod dusíkem při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje při použití EA a EtOH 10 : 0,5 jako elučního činidla, Čímž se získá 64 mg produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 165 až 167 °C.

T.l.c. (10 : 0,5 EA a EtOH), Rf = 0,24.

IR: 3264, 2225, 1677, 1460, 1378 cm^-L.

Příklad 19

-/5-( morfolin-4-ylmethyl)-2-oxo-l-(2-oxo-2-pyrrolídin-1-ylethyl )-2,3-čihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-yl/-3- (3-oxazol-5-ylfeny1) močovina

K roztoku 250 mg 3-(oxazol-5-yl)fenylaminu v 6 ml THF se pod dusíkem 'při teplotě 0'°C přidá 79 mg Et^Ň a pak ještě 77 mg trifosgenu. Pak se přidá ještě 79 mg Et^N a směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 °C. Pak se přidá roztok 125 mg meziproduktu 25 v 5 ml THF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 23 °C. Pak se přidá ještě 30 ml fosfátového pufru o pH 6,5 a směs se extrahuje 30 ml EA. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje. Elucí směsí MeOH a EA 0,5 : TO a pak MeOH a DCM 0,5 : 10 se získá 199 mg produktu ve formě bleděslámově zbarvené pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C.

T.l.c. (9 1 DCM a MeOH), Rf = 0,42.

IR: 3284, 1683, 1563, 1551, 1499, 1324, 1205, 1116, 1003,

774 cm^-1.

Příklad 20 l-/5-(morfolin-4-ylmethyl)-2-oxo-l-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-2,3-dihydro-lH-benzo/e//l,4/diazepin-3-yl/-3-/3-(1,2,4 -oxadiazol-3-yl)feny1)/močovina

K roztoku 100 mg meziproduktu 31 v 6 ml THF se -při teplotě 0 °C pod dusíkem přidá 63 mg .EtgN. Pak se přidá ještě 62 mg trifosgenu a pak ještě 62 mg Et-,Ν. Směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 °C. Pak se přidá roztok 200 mg meziproduktu 25 v 5 ml THF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 23 °C. Pak se přidá ještě 30 ml fosfátového pufru o pH

6,5 a směs se extrahuje 30 ml DCM. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na odparek, který se chromatografuje při použití směsi MeOH a DCM 0,5 : 10 až 1 : 10 jako elúčního činidla, Čímž se získá 97 mg výsledného produktu ve formě bleděslámově zbarvené pevné látky s teplotou tání 197 až 199 °C za rozkladu.

T.l.c. (10 : 0,5 DCM a MeOH). Rf = 0,27.

IR (roztok v DMSO): 1684, 1656, 1615, 1599, 1568, 1540, 1510,

1347, 1204 cm^-1.

’ ^r« «Κ

Příklad 21 řř

N-ethyl-N-(4-fluorfenyl)-2-(3-/3-(4-fluorfenyl)ureido/-5(morfolin-4-ylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l ,4/diazepin- -1-yl)acetamid mg 4-fluorfenylisokyanátu v 0,6 ml bezvodého MeCN· se přidá k roztoku 150 mg meziproduktu 30 v 1 ml bezvodého MeCN pod dusíkem při teplotě 23 °C. Po jedné hodině se prodaji 3 ml DE a pevný podíl se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 100 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 197 °C za rozkladu.

T.l.c. (9 : 1 DCM a MeOH), Rf = 0,51.

IR: 3340, 2926, 1672, 1509,. 1461, 1378 cm“¹.

Příklad 22 (+)-2-(3-/3-(3-methoxyfeny1)ureido/-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-1-yl )-N-methyl-N-fenylacetamidhydrochlorid

K roztoku 200 mg (+)-2-(3-/3-(3-methoxyfenyl)ureido/-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrober.zo/e//l,4/diazepin-l-y1)-N-methyl-N-fenylacetamídu ve 20 ml bezvodého DCM se pod dusíkem přidá 0,77 ml 1M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a roztok se míchá 5 minut. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se podrobí azeotropní destilaci s 2 x 10 ml toluenu, čímž se získá 215 mg produktu ve formě bleděslámově zbarvené pevné látky s teplotou tání 160 až 170 °C za rozkladu.

příklady -farmaceutickýchprostředků ,

Tablety

účinná složka bezvodá laktosa USP	50 mg 163 mg
mikrokrystalická celulosa NF	69 mg
předem gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	15 mg
stearan hořečnatý USP	. 3 mg
celková hmotnost při lisování	300 mg

Účinná složka, mikrokrystalická celulosa, laktosa a předem gelatinizovaný škrob se protlačí sítem s průměrem ok 500 mikrometrů a směs se mísí ve vhodném mísícím zařízení. Stearan horečnatý se prošije sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a smísí se se směsí s obsahem účinné látky. Výsledná směs se lisuje na tablety při použití raznic vhodného rozměru. . ...

b.	účinná složka	50 mg
	monohydrát laktosy USP	120 mg
	předem gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	20 mg
	zesítěný polyvinylpyrrolidon NF	8 mg
	stearan hořečnatý USP	2 mg
celková hmotnost při lisování	200 mg

Účinná složka, laktosa a předem gelatinizovaný škrob se smísí a směs se granuluje při použizí vody. Vlhká hmota se suší a mele. Stearan horečnatý a zesítěr.ý polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem s průměrem ok 250 mikrometrů a pak se přidají ke granulátu. Výsledná směs se lisuje při použití raznic vhodného rozměru.

Kapsle

a. účinná složka 50 mg předem gelatinizovaný škrob Ph.Eur. 148 mg stearan hořečnatý USP 2 mg hmotnost při plnění 200 mg

Účinná složka a předem gelatinizovaný škrob se prošijí sítem s průměrem ok 500 mikrometrů a získaná směs se promíchá a smísí se stearanem hořecnatým, předem p.rosátým pres síto s průměrem ok 250 mikrometrů. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru.

b. Účinná složka 50 mg monohydrát laktosy USP 223 mg polyvinylpyrrolidon USP 12 mg zesítěný vinylpyrrolidon NF 12 mg stearan hořečnatý 3 mg hmotnost při plnění 300~mgÚčinná látka a laktosa sě smísí a granulují při- použi-r tí roztoku polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlačí sítem s průměrem ok 250 mikrometrů a smísí s granulátem. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru.

Výhodnou účinnou složkou pro použití ve farmaceutických prostředcích je sloučenina z příkladu 14.

Vazba na receptor CCK-B

Afinita vazby sloučenin podle vynálezu na receptor CCK-3 . z mozkové kůry morčete byla stanovena způsobem podle publikace G. Dal Forno a další, J. Pharmacol. Exp. and Ther., 261,

1056 až 1063. Hodnoty pKi, které byly stanoveny pří použití representativních sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce: - .....

sloučenina z příkladu pKi . .....

1	9
2	. ⁸>⁴
3	8,6
4	8,8
5	8,5
6	8,7
7	8,8
8	8,8
9	8,9
10	9,1
11	9,3
13	8,2
14	9
16	8,3
17	8,6
18	8,9
19 --------	........8,5

Aminové deriváty podle xické při použití v dávkách, né použití.

vynálezu jsou v podstatě netokteré padají v úvahu pro léčebNapříklad nebylo možno prokázat žádné nežádoucí účinky v případě, že byla sloučenina z příkladu 14 podávána krysám nebo psům v dávkách, při nichž má tato látka antagonistický účinek na CCK-B,

Zastupuje:

Claims

1. Aminové deriváty obecného vzorce I i

nr₃r<

kde

R, znamená skuoinu CH-CONR-R, nebo CK-COR-, i 2 □ o 2 t

R₃ znamená fsnyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluornethoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskuplna, methylendioxyskupina, alkoxykarbonyl, oxazolyl hebo oxadiazolyl,

R^ a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až

4 atomech uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na nšjž jsou vázány, tvoří nasycený heterocyklícký kruh s obsahem 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě obsahující další hetaroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

a.

R.

znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 azcmech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo spolu

R_ a R- tvoří soolečně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,

O O nasycený pětičienný až sedmičlenný heterocyklický kruh, _ .______popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo kondenzovaný a benzenovým kruhem,

Ry znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný,

R_a znamená atom vodíku nebo atom halogenu, znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jakož i fyziologicky přijatelné solí těchto sloučenin.

2. Aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená skupinu CH„CONR_R_, v níž R_ znamená methyl ¢-0 0 O· nebo ethyl a Ηθ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo znamená NRgRg nasycený heterocyklický kruh ze skupiny pyrrolidinový- 2.5-dimethylpyrrolidinový, 3,3-dimethylpyrrolidinový, piperidinový, 3,3-dimethylpiperidinový nebo 1-tetrahydrochinolinový kruh.

3. Aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a 2, v nichž R₂ znamená fenyl,. .popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, oxazolyl nebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl.

4. Aminové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R₂ znamená fenyl, substituovaný atomem fluoru, oxazol-5-ylovou skupinou nebo methoxyskupinou.

5. Aminové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž A znamená methylenový řetězec.

6. Aminové deriváty obecného vzorce I podle nároků

1 až 5, v nichž skupina NR_gR₄ znamená pyrrolidinovou, piperidinovou skupinu, hexamethyleniminoskupinu, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo N-methylpiperazinovou skupinu.

7. Aminové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v nichž skupina NR^R^ znamená morfolinový zbytek. ........... .

8. Aminové deriváty obecného vzorce I podle některého . z nároků 1 až 7, v nichž R_g znamená atom vodíku.

9. Aminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-(3-/3-(3-methoxyfenyl)ureido/-5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepín-l-yl)-N-methyl-N-fenylacetamid, jeho (+)-enanciomer a jeho fyziologicky přijatelné soli.

10. Aminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

N-methyl-2-/5-morfolin-4-ylmethyl-2.-oxo-3-(3-fenylureido)-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/diazepin-l-yl/-N-fenylacetamid,

N-methyl-2-(5-morfolin-4-ylmethyl-2-oxo-3-/3-(3-trifluormethylfenyl)ureido/-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-l-yl)-N-fenylacetamid,

2-(3-/3-(3-kyanofenyl)ureido/-5-morfolín-4-ylmethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//1,4/diazepin-l-yl)-N-methy1-N-fenylacetamid, l-/5-(morfolin-4-ylmethyl)-2-oxo-l-(2-oxc-2-?yrrclidín-1-ylethyl )-2,3-díhydro-lH-benzo/e//l, 4/diazepir.-3-yl/-3-(3-oxazol-5-ylfenyl)močovina,

N-ethyl-M-(4-fluorfenyl)-2-(3-/3-(4-fluorfenyl)ureido/-5-(morřclin-4-ylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/e//l,4/-diazs?in-l-yl)acetamid, jakož i enanciomery těchto sloučenina jejich fyziologicky přijatelné soli.

11. Způsob výroby aminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

NR₃R4 kde_____

R₁, A, R₃, R₄ a Rθ mají význam, uvedený ve vzorci I á R_g znamená odštěpítelnou skupinu, s aminem obecného vzorce RgNH^, v němž R^ má význam, uvedený ve vzorci I, nebo se

b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, s ísokyanátem obecného vzorce R^NCO nebo karbamoylchloridem obecného vzorce R^HNCOCl, v nichž R^ má význam, uvedený ve vzorci I, nebo se

c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII nhoonhr₂ pai) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v. e vzorci I, s aminem obecného vzorce R^R^NH, v němž a R^ mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se v případě potřeby uskuteční před nebo po rozdělení na stereochemické isomery jedna nebo obě následující reakce

1) přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I,

2) přeměna sloučeniny obecného vzorce 1 na adiční sůl s kyselinou.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje aminový —derivát podle některého z nároků 1 až 10 ve směsi s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

13. Aminové deriváty podle některého z nároků 1 až 10, pro použití k léčebným účelům.

14. Použití aminových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení stavů, při nichž může mít příznivý účinek modifikace účinku gastrinu a/nebo CCK.

Způsob léčeni ^savcú včetně čldvěka^Jlůi^žs-tu^dUh, pří nichž může mít příznivý vliy_jaeďtTíkace účinku gastrinu a/nebo CCK, v v z ru-a-č^u^j lcí se tím, že se podává úČinné^mfttrSství aminových derivátů obecného vzorce I podle -ríekte.rého z nároků 1 až 10.