RO114446B1 - Derivati de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina si procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO114446B1
RO114446B1 RO95-01064A RO9501064A RO114446B1 RO 114446 B1 RO114446 B1 RO 114446B1 RO 9501064 A RO9501064 A RO 9501064A RO 114446 B1 RO114446 B1 RO 114446B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
methyl
oxo
Prior art date
Application number
RO95-01064A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robert Armour
Philip Charles Box
Pritom Shah
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RO114446B1 publication Critical patent/RO114446B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina utilizați ca modulator; asupra acțiunii gastrinei si/sau colecistochininei (CCK) la mamifere și la procedee pentru prepararea acestor derivați.
Se cunosc derivați de benzodiazepina substituiți in poziția 5 printr-o grupare cicloalchil, având formula generală
R-! reprezintă alchil cu 1-6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3-7 atomi de carbon, eventual substituiți;
R2 reprezintă fenil sau piridil eventual substituiți;
R3 reprezintă alchil cu 1-6 atomi de carbon sau halo;
R4 reprezintă cicloalchil cu 3-7 atomi de carbon și x reprezintă O, 1, 2 sau 3, și care prezintă activitate antagonistă asupra gastrinei sau CCK (EP A O 514 133).
Acești derivați se prepară prin reacția unui compus cu formula (A):
din formula (I) cu un izocianat având formula R2-N=C=O, fie prin reacția dintre
un compus cu formula (B):
î‘ Z/°
—\ 1 ii X_
---/==N — Y
1 R. (B)
în care Rv R3, R4 și x au semnificațiile
de mai sus și y reprezintă un carbamat activat cu o amină având formula R2NH2, în prezența unei baze.
Problema pe care o rezolvă invenția este găsirea unor noi derivați de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina netoxici și cu efect terapeutic.
prin aceea că
Rq reprezintă CH2C0NR5R6 sau CH2 C0R7 ;
R2 reprezintă o grupă fenil eventual substituită cu 1 sau 2 substituenți aleși dintre halogen, alchil, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, amino, amino substituită, hidroxi, alcoxi, metilendioxi, alcoxicarbonil, oxazolil sau oxadiazolil;
A reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată;
R3 și R4 reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1+1 atomi de carbon sau R3 și R4 împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează un heterocilclu saturat cu 5-7 atomi, care ciclu poate conține un heteroatom suplimentar ales dintre oxigen, sulf sau azot;
R5 reprezintă hidrogen sau alchil cu 1-4 atomi de carbon;
R6 reprezintă alchil cu 1-4 atomi de carbon sau fenil, eventual substituit cu halogen, sau
R5 și R6 împreună cu atomul de azot de care sunt legați reprezintă un heterociclu saturat cu 5 pană la 7 atomi și care ciclu poate »fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe metil sau poate fi condensat cu un inel benzenic;
R7 reprezintă o grupă aleasă dintre alchil cu 1-4 atomi de carbon sau eventual fenil substituit;
Re reprezintă hidrogen sau un atom de halogen;
n este O, 1 sau 2; și sărurile lor acceptabile fiziologic.
Un procedeu pentru prepararea derivaților de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina, conform invenției, constă în reacția unui compus cu formula (II);
RO 114446 Bl în conformitate cu un al treilea procedeu, derivații de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepinei, conform invenției, se prepară prin reacția dintre un compus
NRjR« (H) în care Rv A, R3> R4 și R5 au semnificațiile de mai sus și Rg reprezintă o grupă care părăsește sistemul, cum este 1-imidazol sau o grupă fenoxi eventual substituită cu o amină R2NH2 în care R2 are semnificația de mai sus, în mediu de solvent, cum ar fi o hidrocarbură halogenată, un eter, o amidă sau un amestec al acestora, la temperatura cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului și apoi, dacă este necesar sau dacă se dorește, compusul rezultat, fie înainte, fie după separare în izomeri stereochimici, este supus la una sau mai multe din operațiile următoare:
(1) transformarea compusului cu formula (I) în alt compus cu formula (I);
(2) transformarea compusului cu formula (I) intr-o sare de adiție acidă.
Un alt procedeu de preparare a derivaților de 5- aminoalchil-1,4-benzodiazepina, conform invenției, constă în reacția unui compus cu formula (III):
NRjKt (III) cu izocianatul R2NC0 sau carbamoil clorura R2NHCOCI, în care R2 are semnificația de mai sus, reacția având loc într-un solvent adecvat cum ar fi o hidrocarbură halogenată sau un eter la o temperatură cuprinsă între O și 80 °C, de preferință la temperatura camerei și apoi, dacă este necesar sau dacă se dorește, fie înainte, fie după separare în izomeri stereochimici,compusul rezultat este supus la una sau mai multe din operațiile următoare:
(1) transformarea compusului cu formula (I) în alt compus cu formula (I);
(2) transformarea compusului cu formula (I) intr-o sare de adiție acidă.
în care R^ R2 și RB au semnificațiile de mai sus, cu o amină R3R4NH în care R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, reacția fiind efectuată într-un solvent aprotic, cum ar fi o halohidrocarbură, și apoi, dacă este necesar sau dacă se dorește, fie înainte, fie după separare în izomeri stereochimici, compusul rezultat este supus la una sau mai multe din operațiile următoare:
(1) transformarea compusului cu formula (Z) în alt compus cu formula (I);
(2) transformarea compusului cu formula (I) intr-o sare de adiție acidă.
Conform invenției, se constată că derivații cu formula (I) au cel puțin un atom de carbon asimetric (atomul de carbon din poziția 3 a ciclului diazepinic) și ca atare, compușii conform invenției îi includ și pe stereoizomerii și amestecurile acestora, inclusiv racemații.
în compușii cu formula (I), prin termenul alchil, ca grup de sine stătător sau ca parte a unui alt grup, se înțelege o catenă alchil, liniară sau ramificată care conține 1-4 atomi de carbon și cuprinde de exemplu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil sau terț-butil.
Termenul de halogen în definirea compușilor cu formula (I) reprezintă fluor, clor, brom sau iod.
Dacă R7, reprezintă alchil, printre exemplele de astfel de grupe se include și t-butilul.
Dacă R7, reprezintă fenil eventual substituit exemplele de astfel de grupe cuprind și fenil sau fenil substituit cu metil, ca 2-metilfenilul.
Dacă NR5R6 reprezintă un heterociclu saturat cu 5-7 atomi această grupare poate fi de exemplu pirolidino,
RO 114446 Bl piperidino sau hexametilenimino, cicluri care pot fi substituite cu 1 sau 2 grupe metil.ca în 2,6- dimetilpirolidino, 3,3-dimetilpirolidino, 3,3- dimetilpiperidino sau
4,4-dimetilpiperidino.
Dacă NR5Rg reprezintă un heterociclu saturat condensat cu un ciclu benzenic, aceasta grupare poate fi, de exemplu:
Dacă NR3R4 reprezintă un heterociclu saturat de 5-7 atomi, aceasta grupare poate fi,de exemplu pirolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino și oxizii acesteia, piperazino sau derivații N-substituiți ai acesteia, cum ar fi N-metil-piperazino sau N-alcoxicarbonil-piperazino.
Dacă R3 și R4 reprezintă C14 alchil, exemple de astfel de grupe cuprind metil, etil, izopropil, propil și n-butil.
Catena alchilenică A din compușii cu formula (I) este de preferință o catenă alchilenică liniară cum ar fi metilen, etilen, propilen sau butilen.
Dacă R8 reprezintă halogen, exemplele de astfel de grupe cuprind clor sau fluor.
Termenul de oxazolil se referă la grupa 1,3-oxazolil, care este legată de restul moleculei prin carbonil din pozițiile 2 sau 5.
în compușii cu formula (I) termenul de amino substituit se referă la C^ alchilamino, ca izopropilamino, la diC^ alchilamino ca dimetilamino, la alcanoilamino sau C^ alcoxicarbonilamino, ca terț-butoxicarbonilamino.
Dacă R2 este un fenil care conține un singur substituent, acesta este de preferința în poziția meta sau para.
O grupă preferată de compuși cu formula (I) se referă la acei compuși în care Rn reprezintă gruparea CH2CDNR5R6. în cadrul acestei grupe compușii preferați în mod particular sunt cei în care R5 reprezintă metil sau etil, iar R6 reprezintă fenil sau fenil substituit cu un halogen, cum ar fi 2-clorfenil, sau preferabil 4-fluorfenil sau NR5R6 reprezintă un heterociclu saturat ales dintre pirolidino, 2,6-dimetilpirolidino, 3,3-dimetilpirolidino, piperidino, 3,3-dimetilpiperidino sau 1-tetrahidrochinolino.
Altă grupă preferată de compuși cu formula (I) este aceea în care A reprezintă o grupare metilenică sau etilenică, preferată fiind cea metilenică.
O altă grupă preferată de compuși cu formula (I) este aceea în care NR3R4 reprezintă un heterociclu saturat de 5-7 atomi, ales dintre pirolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino sau N-metilpiperazino. Dintre acești compuși cei cu o preferință particulară sunt compușii în care NR3Rg reprezintă morfolino.
O altă grupă preferată de compuși cu formula (I) este aceea în care R2 este o grupare fenil eventual substituită cu una sau două grupe alese dintre halogen, cum ar fi fluorul, dintre alchil cum ar fi metil, dintre alcoxi, cum ar fi metoxi, dintre amino,cian, hidroxioxazolil, trifluormetil sau 1,2,4-oxadiazol-3-il. Din această grupă de compuși, cei în care R2 este grupa fenil substituită cu fluor, oxazol-5-il și îndeosebi metoxi, sunt preferați în mod special.
□ altă grupă preferată de compuși cu formula (I) este aceea în care Rq este gruparea CH2C0R5R6 unde R5 și R6 sunt definiți anterior, R8 reprezintă hidrogen, grupările A și NR3R4 au semnificațiile date anterior, iar R2 este o grupă fenil,eventual substituită cu 1 sau 2 substituenți aleși dintre halogen, alchil, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiltio, alchilsulfinii, alchilsulfonil, amino, amino substituit, hidroxi,alcoxi, metilendioxi sau alcoxicarbonil.
O altă grupă preferată de compuși cu formula (I) este cea în care Rq este reprezentat de gruparea CH2C0N R5Rg, A reprezintă o grupare metilenică, NR3R4 reprezintă un heterociclu saturat de 5-7 atomi, care mai poate conține încă un heteroatom ales dintre oxigen, sulf sau azot. Din această grupă în mod special sunt preferați compușii în care R5 este metil sau etil și Rs este fenil
RO 114446 Bl eventual substituit cu fluor sau clor sau NR5Rg reprezintă pirolidino, 2,5- dimetilpirolidino, 3,3-dimetilpirolidino sau tetrahidrochinolino, R2 reprezintă fenil eventual substituit cu 1 sau 2 grupe alese dintre fluor, metil, metoxi, trifluormetil amino, cian, hidroxi, oxazol-5-il sau 1, 2, 4- oxadiazol-3-il și Re sau R8 reprezintă fluor sau clor și n este 1.
Compușii conform invenție preferați în mod particular sunt: 2-{3-[3-(3-metoxi-fenil)ureido]-5-morfolin4-ilmetil-2-oxo2,3-dihidrobenzo [e] [1,4]diazepin-1 -il}-N-metil-N-fenilacetamida;
N-metik2-[5-morfolinch4-ilmetil-2-oxo-3-(3fenil-ureido)2,3-dihidrobenzo [e] [1,4] diazepin-il]-N-fenil-acetamida;
N-metil-2-(5-morfolino-4-ilmetil-2-oxo-3-[3(3-trifluormetil-fenil)-ureido]-2,3dihidrobenzo[e][ 1,4]diazepin-1 -il}-N-f en ilacetamida;
2-{3-[3-{3-cian-fenil)-ureido]-5-morfolin-4ilmetil-2-oxo2,3-dihidrobenzo [e] [1,4] diazepin-1-ilFN-metil-N-fenilacetamida;
-[5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo-1 -{2-oxo-2pirolidin-1 -iletil)-2,3-dihidro-1 H-benzo (e) [ 1,4]diazepin-3-il]-3-(3-oxazol-5-ilfenilJuree;
N-eti l-N-(4-f I u o ro-f e η i I )-2-{3-[ 3-(4-f I uorofenil)-ureido]5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-il}acetamida;
și enantiomerii acestora, precum și sărurile acestora acceptabile fiziologic.
Sărurile compușilor cu formula generală (I) acceptabile din punct de vedere fiziologic se referă la sărurile obișnuite formate de exemplu cu acizii anorganici sau organici acceptabili farmaceutic, cum ar fi sărurile de adiție acidă cuaternare de amoniu. Exemplele de săruri includ pe cele cu acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, azotic, percloric,fumărie, acetic,propionic, succinic, glicolic, formic, lactic, maleic, tartric, citric, pamoic, malonic, hidroximaleic, fenilacetic, glutamic, benzoic, salicilic, fumărie, toluensulfonic, metansulfonic, nafta len-2-sulfonic, benzensulfonic și alții asemenea. Alți acizi cum ar fi acidul oxalic care nu este acceptabil farmaceutic, poate fi utilizat în prepararea sărurilor care se folosesc ca intermediari în sinteza compușilor conform invenției și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic.
Referirile la un compus conform invenției includ atât compușii cu formula (I), cât și sărurile lor acceptabile farmaceutic și solvații acestora.
Compușii conform invenției modulează efectul gastrinei și/sau CCK la mamifere.
Compușii conform invenției antagonizează gastrina așa cum s-a demonstrat prin capacitatea lor de a inhiba secreția acidă stimulată de pentagastrin din mucoasa gastrica izolată de la șobolani conform procedeului descris de J.J. Reeves si R. Stables în Br.J.Pharmac, 1985, 86, p.677-684.
Compușii conform invenției s-au dovedit a fi antagoniști ai CCK, în special ai receptorilor CCK-B, după cum s-a demonstrat, de exemplu prin capacitatea compușilor de a inhiba acțiunile contractile ale CCK-4 în prezenta unui antagonist CCK-A, în plexul mienteric cu mușchi longitudinali ai ileonului izolat al cobaiului.
Preparaea și utilizarea plexului cu mușchi longitudinali ai ileonului izolat de la cobai a fost descrisă de K-H Buchheit s.a. în Nauyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol., (1985), 329, p 36-41 și de către V.L.Lucaites s.a. (1991) în J. Pharmacol. Exp. Ther.256, 695-703. Afinitatea compusului conform invenției pentru receptorul CCK-B s-a determinat folosind și evaluarea pe cortexul cobaiului așa cum s-a descris de către G. Dai Fornoto s.a. în J. Pharmacol Exp. Ther., 261,1056-1063, 1992.
Compușii conform invenției sunt foloșiti pentru tratamentul și/sau prevenirea afecțiunilor la mamifere, în special la om, în care modificarea efectelor gastrinei sau CCK are efect terapeutic benefic. Astfel compușii conform invenției sunt utili în tratamentul tulburărilor gastrointestinale, în special a celor în care este avantajoasă micșorarea acidității gastrice. Asemenea tulburări in
RO 114446 Bl clud ulcerațiile peptice, esofagitele de reflux și sindromul Zollinger Ellison. Compușii pot fi foloșiti și pentru tratamentul afecțiunilor gastro-intestinale cum ar fi sindromul abdomenului iritabil, secreția pancreatică excesivă, pancreatita acută, tulburări de motilitate, hiperplazia celelelor G antrale.hiperplazia mucoasei fundice sau neoplasmele gastro-imtestinale. Compușii conform invenției sunt utili și pentru tratamentul tulburărilor sistemului nervos central în care este implicată gastrina sau CCK. De exemplu anxietatea (panica, agorafobia, fobia socială, fobia simplă, obsesiile, stresul post-traumatic și anxietatea în general), depresia, diskinezia tardivă, boala lui Parkinson sau psihozele. Ei pot fi folosiți și pentru tratamentul dependenței de medicamente sau substanțe de abuz și abstinența, sindromul Gilles de la Tourette sau disfuncții ale sistemului de reglare a apetitului ca și în tratamentul anumitor tumori cum ar fi ale esofagului inferior, stomacului, intestinului și colonului. Compușii conform invenției pot fi utili și pentru analgezia indusă direct sau analgezia mediată de opiacee sau neopiacee și pentru anestezie sau dispariția senzației de durere.
Invenția oferă, prin urmare, un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un solvat pentru utilizare în terapie, în special în medicina umană.
Invenția se referă și la utilizarea unui compus cu formula (I) sau a unei sări a acestuia, acceptabilă farmaceutic sau a unui solvat al acestuia pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul acelor situații în care prezintă efect terapeutic benefic modificarea efectelor gastrinei și/sau CCK.
Invenția se referă și la o metodă pentru tratamentul mamiferelor, inclusiv a omului, în special în tratamentul acelor șituatii în care prezintă efect terapeutic modificarea efectelor gastrinei și/sau CCK, metodă care cuprinde administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus cu formula (I) sau a unei sări a acestuia acceptabile farmaceutic sau a unui solvat la un pacient. Este evident specialiștilor în domeniu că prin tratament, în sensul prezentei invenții se înțelege profilaxia și tratamentul afecțiunilor sau simptomelor menționate.
Cantitatea de compus conform invenției necesară în tratament variază cu natura și condițiile de tratat, cu vârsta și situația pacientului și este în cele din urmă determinata de medic sau veterinar.
în general, dozele folosite în tratamentul uman, pentru un adult, variază în intervalul 1-2000 mg per zi, de exemplu 10-500mg per zi.
Dozele pot fi prezentate în mod convenabil sub formă de doze unice sau mai multe doze administrate la intervale adecvate, de exemplu de 2, 3, 4 sau mai multe subdoze pe zi.
Compușii conform invenției care antagonizează funcția CCK la animale pot fi folosiți ca aditivi alimentari pentru a crește consumul de hrană la animale în doze zilnice de la 1 mg/kg la 10mglkg.
Când este posibil, pentru utilizări în terapie, să se folosească compusul conform invenției, ca atare, dar este de preferat folosirea acestuia ca ingredient activ într-o formulare farmaceutică.
Invenția se referă și la o formulare farmaceutică care cuprinde un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia împreună cu unul sau mai multi purtători acceptabili farmaceutic și, eventual cu alți ingredienți terapeutici și/sau profilactici.
Compozițiile conform invenției includ cele formulate special pentru administrare orală, bucală, parenterală, implant sau rectală. Se preferă administrarea orală. Tabletele și capsulele pentru administrare orală pot conține excipienți convenționali cum ar fi lianți, de exemplu sirop, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanth, mucilagiu de amidon sau polivinilpirolidonă; agenți de umplutură cum ar fi de exemplu lactoza, zahărul, celuloza microcristalină, amidonul de porumb, fosfatul de calciu sau sorbitolul; lubrifianți ca de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic, talc, polietilenRO 114446 Bl glicol sau șilice; dezintegranți, ca de exemplu amidon de cartof sau glicolat de amidon sodiu, sau agenți de umectare ca laurii sulfat de sodiu. Tabletele pot fi acoperite prin metode cunoscute în domeniu. Preparatele orale lichide pot fi sub formă de suspensii apoase sau uleioase, emulsii, soluții, siropuri sau elixiruri sau pot fi prezentate ca produs uscat care, înainte de utilizare, se amestecă cu apa sau alți purtători adecvați. Astfel de preparate lichide pot conține aditivi convenționali cum ar fi agenții de suspendare, de exemplu siropul de sorbitol, etilceluloza, siropul de zahăr sau glucoza, gelatina, hidroxietilceluloza, carboximetil celuloza, gelul de stearat de aluminiu sau grăsimi comestibile hidrogenate; agenți de emulsionare, de exemplu lecitina, mono-oleat de sorbitan sau acacia; purtători neapoși care pot include uleiuri comestibile, de exemplu, uleiul de migdale, uleiul de cocos fracționat, esterii uleioși, propilenglicolul sau alcoolul etilic și conservanți ca, de exemplu, metil sau propil o-hidroxibenzoați sau acid ascorbic. Compozițiile pot fi formulate ca supozitoare, conținând baze pentru supozitoare convenționale cum ar fi untul de cacao sau alte gliceride.
Pentru administrare bucală compozițiile pot fi sub formă de tablete sau pastile, formulate în maniera convențională.
Compoziția conform invenției poate fi formulată pentru administrare parenterală prin injecții sau infuzie continuă. Formulările pentru injecții pot fi prezentate sub formă de doze unitare în fiole sau în containere multi-doze care conțin și un stabilizator. Compozițiile pot fi sub formă de suspensii, soluții sau emulsii în purtători apoși sau uleioși și pot conține agenți cum ar fi agenți de suspendare, de stabilizare și/sau de dispersare. Ca variantă, ingredientul activ poate fi sub formă de pulbere care se reconstituie cu un purtător adecvat, înainte de utilizare, cum ar fi de exemplu apa sterilă, fără sulf.
Compoziția conform invenției poate fi formulată și sub formă de preparate depozit. Asemenea formulări cu acțiune lungă pot fi administrate prin implantare (de exemplu subcutanat sau intramuscular] sau prin injecții intramusculare. De exemplu, compușii conform invenției pot fi formulați cu materiale hidrofobe sau polimere (de exemplu, ca emulsie într-un ulei acceptabil) sau rășini schimbătoare de ioni sau ca derivați parțial solubili, de exemplu ca săruri parțial solubile.
Compozițiile conform invenției pot conține între 0,1 și 99% ingredient activ, de obicei de la 30 la 95% pentru tablete și capsule și 3 la 50% pentru preparatele lichide.
Compușii cu formula generală (I) și sărurile acestora pot fi preparați prin metode generale prezentate în continuare. Grupele R-|-RB, atunci când nu se specifică altceva, au semnificațiile date la definirea compușilor cu formula (I).
Compușii cu formula (I) pot fi preparați prin reacția unui compus cu
formula (II):
î' /z°
x/N--C
|] 2----NHOOR,
A
NRjR, (II)
în care Rv R3, R4, Rb și A au sem-
nificațiile date la formula (1) și Rg este o
grupă labilă, cu o amină R2NH2 , în care R2 are semnificațiile de la formula (I). Exemplele de grupe labile adecvate Rg includ 1-imidazol sau o grupa fenoxi, eventual substituită.
Reacția are loc într-un solvent adecvat cum ar fi o hidrocarbură halogenată (de exemplu diclormetan), un eter (de exemplu tetrahidrofuran) sau o amidă (de exemplu N.Ndimetilformamida) sau un amestec al acestora, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului.
într-un caz particular al procedeului, când compusul cu formula (II) în care Rg este o grupa 1-imidazol, acest compus poate fi format în șitu, caz în care amina R2NH2 va reacționa cu comRO 114446 Bl pusul cu formula (III):
NRjK, (III)
în prezența unui carbonil diimidazol, în condițiile menționate anterior.
Compușii cu formula (II) pot fi preparați din compușii cu formula (III). Astfel, un compus cu formula (II) în care Rg este 1-imidazol poate fi preparat prin reacția unui compus cu formula (III) cu un carbonilimidazol, într-un solvent adecvat cum ar fi o hidrocarbură halogenată (de exemplu diclormetan) sau un eter (de exemplu tetrahidrofuran), la o temperatură în intervalul de la O°C la 8O°C, de preferință la temperatura camerei.
Compușii cu formula (II) în care Rv R3, R4 și A au semnificațiile de la formula (I) și Rg este o grupă fenoxi eventual substituită, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (III) cu un haloformiat adecvat RgCOHal, în care Hal este clor sau brom. Reacția este de preferință efectuată în prezența unei baze cum ar fi o amină terțiară, de exemplu trietilamina sau piridină și un solvent cum ar fi o halohidrocarbură, de exemplu diclormetan.
Compușii cu formula (I) mai pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (III) în care Rv Rg, R4 și A au semnificațiile date la definirea formulei (I) cu un izocianat R2NC0 sau o carbamoil clorură R2NHC0CI (în care R2 are semnificațiile date la definirea formulei (I)). Reacția are loc, în mod convenabil, în prezența unui solvent adecvat cum ar fi o halohidrocarbura (de exemplu diclormetan), un eter (de exemplu tetrahidrofuran) sau un nitril (de exemplu acetonitril), sau un amestec al acestora, la o temperatură cuprinsă în intervalul 0°C la 8C°C.
Compușii cu formula (III) pot fi preparați prin hidrogenoliza benzii carbamatului corespunzător cu formula (IV), în care R., și R2 au semnificațiile date
Hidrogenoliza poate fi efectuata foloșind cinditii de hidrogenare catalitica cu un catalizator metalic adecvat cum ar fi paladiul pe carbon, într-un solvent cum ar fi un alcool, de exemplu metanol.
în mod convenabil, reacția este efectuată la o temperatură în intervalul 2OOC-1OO°C, în prezența formiatului de amoniu.
Compușii cu formula (IV) pot fi preparați prin alchilarea carbamaților corespunzători cu formula (V) :
t/''
(R.).+ | L / —NHCOOCH2Ph
/=N
A
NRjR, (V)
Reacția de alchilare este efectuată, de preferință, prin tratarea unui compus cu formula (V) cu o bază puternică cum ar fi hidrură de sodiu într-un solvent aprotic polar, cum ar fi N,Ndimetilformarnida, urmată de reacția cu un agent de alchilare RqLîn care R., are semnificațiile date la definirea formulei (I) și L este o grupă labilă cum ar fi un halogen, de exemplu clor sau brom.
Reacția este, de preferință, efectuată la o temperatură în intervalul -3C°C la 40°C.
Compușii cu formula (V) pot fi preparați prin ciclizarea derivatului ceto-
Ciclizarea poate fi efectuată prin tratarea compusului (VI) cu amoniac întrun solvent adecvat cum ar fi un eter, de
RO 114446 Bl
exemplu tetrahidrofuran, urmată de reacția cu acetat de sodiu în acid acetic glacial.
Compușii cu formula (IV) în care A este o grupă metilen mai pot fi preparați 5 prin reacția compusului cu formula (VII) în care R.| este definit în formula (I):
cu o amină R3R4NH, de preferință într-un solvent cum ar fi o halohidrocarbură, de 15 exemplu diclormetan.
Compușii cu formula (VII) pot fi preparați prin bromurarea compusului cu formula (VIII):
Reacția de bromurare poate fi efectuată folosind un reactiv cum ar fi Nbromsuccinimida sau acidul 5,5- dibrombarbituric. 30
Compușii cu formula (IV) în care A este o grupă etilen pot fi preparați dintrun compus cu formula (VIII) cu amina NHR3R4 și formaldehida în condițiile unei reacții Mannich convenționale. 35
Compușii cu formula (VIII) pot fi preparați prin alchilarea compusului cu
formula (IX):
H —NHCOjCHjPh 40
\_N Oi3 (IX)
folosind aceleași condiții ca cele descrise mai sus pentru prepararea compusului corespunzător cu formula (IV) din corn- 4 5 pusul (V).
Compușii cu formula (VI) pot fi preparați prin condensarea aminocetonei (X) cu derivat de benztriazol (XI).'
Reacția de condensare poate fi efectuată folosind procedee convenționale, de exemplu prin reacția compusului (X) cu (XI) în prezența diciclohexilcarbodiimidei într-un solvent cum ar fi tetrahidrofuranul.
Compușii cu formula (X) sunt fie compuși cunoscuți, fie pot fi preparați prin metode analoage celor descrise la prepararea compușilor cunoscuți.
Compușii cu formula (I) în care A reprezintă o grupa metilen mai pot fi preparați prin reacția unui derivat brommetil
în care Rn și R2 au semnificațiile de la formula (I), cu amina R3R4NH, în care R3 și R4 au semnificațiile de la formula (I). Reacția este de preferință efectuată întrun solvent aprotic cum ar fi o halohidrocarbură, de exemplu diclormetan. Derivații brommetil (XII) pot fi preparați prin bromurarea compusului metil cores punzător (XIII):
Reacția de bromurare poate fi efectuată folosind un reactant cum ar fi acidul 5,5-dibrombarbituric într-un solvent cum ar fi o halohidrocarbură, de exemplu diclormetan, cloroform sau amestecuri ale acestora.
Derivatul metil (XIII) poate fi preparat din intermediarul corespunzător (VIII) folosind procedeele generale desRO 114446 Bl crise mai sus pentru transformarea compusului cu formula (IV) într-un compus cu formula (I).
Compușii conform invenției pot fi transformați în alti compuși. Astfel, compușii cu formula (I) în care R2 este o grupă fenil substituită cu amino pot fi preparați din compusul corespunzător în care R2 este o grupă fenil substituiăa cu o grupă alcoxicarbonilamino, prin metode convenționale, cum ar fi hidroliză acidă. De exemplu, compușii în care R2 este fenil substituit cu amino pot fi preparați prin reacția compusului t-butilcarbonilamino corespunzător cu acid trifluoracetic într-un solvent adecvat cum ar fi diclormetanul.
Sărurile de adiție acidă ale compușilor cu formula (I) pot fi preparate prin reacția cu un acid acceptabil fiziologic într-un solvent adecvat, urmată, dacă este necesar, de adiția unui nesolvent adecvat.
Compușii cu formulele (II), (III), (IV), (V), (VI) și (VII) sunt noi și intră în sfera de protecție a prezentei invenții.
în general, compușii R2NH2, R2NC0 sau Rj^NHCDCI sunt fie cunoscuți, fie pot fi preparați prin metodele folosite pentru prepararea compușilor cunoscuți. De exemplu, aminele R2NH2 pot fi preparate prin reducerea compușilor nitro corespunzători R2NO2. Reducerea poate fi efectuată, de exemplu, prin hidrogenare catalitică folosind un catalizator metalic adecvat cum ar fi un alcool (de exemplu etanol), la temperatura camerei.
Compușii cu formula (I) conțin cel puțin un atom de carbon asimetric, și anume atomul de carbon din ciclul diazepinic la care este atașată grupa ureică substituită. Enantiomerii compușilor cu formula (I) pot fi obținuți prin rezoluția compusului racemic folosind procedee convenționale cum ar fi formarea unei sări cu un acid optic activ sau prin folosirea HPLC chiralic. O altă variantă este aceea a obținerii enantiomerului dorit din amina enantiomera corespunzătoare cu formula (III) folosind oricare dintre procedeele descrise mai sus pentru prepa rarea compușilor cu formula (I) din amina (III). Enantiomerii aminei (III) pot fi preparați din amina racemica (III) folosind procedee convenționale cum ar formarea unei sări cu un acid optic activ adecvat. Amina racemică (III) poate fi reacționată cu un carbonat ester optic pentru a forma un carbamat optic activ. Diastereoizomerii rezultați pot fi apoi separați prin procedee convenționale. Fiecare carbamat diastereoizomer poate, apoi, să fie transformat în amina enantiomerică corespunzătoare (III) prin procedee convenționale.
Invenția prezintă avantaje prin faptul că prin procedee simple și ușor de realizat se obțin derivați de 5- aminoalchil-1,4-benzodiazepina, netoxici și utili terapeutic.
în continuare se dau exemple de realizare a invenției, prezentandu-se în prealabil intermediarii utilizați și modul lor de obținere.
Intermediarul 1
Fenilmetil/2/(2-acetilfenil) amino/-1 -/(metiletil)tio/-2-oxoetil/ carbamat.
O suspensie de acid/(1-metiletil)tio/(fenilmetoxi)carbonil/amino/ac etic (10,49g)în DCH uscat (175 ml), la O°C și sub atmosferă de azot s-a tratat cu 4-metilmorfolina (3,93 g) urmată de adăugarea în picături a cloroformiatului de izobutil (5,31 g). Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 40 de minute după care s-a adaugat, în picături, o soluție de 2aminoacetofenona (5,00g)în DCM uscat (60 ml). Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 1 h, apoi la 23°Ctimp de 18 h. Amestecul s-a spălat cu acid clorhidric 2N, soluție de carbonat de sodiu 2N, saramura saturată și s-a uscat. Solventul s-a evaporat sub vid și s-a obtinut compusul din titlu (14,82g), care s-a folosit fără altă purificare.
T.l.c (1:1 DE-hexan) Rf 0,3
Intermediarul 2
Fenilmetil/2,3-dihidro-5-metil-2oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il/carbamat.
S-a trecut amoniac gazos printr-o soluție de fenilmetil/2-/(2-acetilfenil) amino/-1 -/(1 -metiletil)tio/2oxoetil/ carRO 114446 Bl bamat (14,74g) în THF uscat (250 ml), la 0°C, timp de 0,5h. S-a adăugat clorură mercurică (II) (10,00 g) și amestecul s-a agitat rapid timp de 6 ore, timp în care s-a continuat trecerea de amoniac gazos prin amestec. Amestecul s-a filtrat și solventul s-a îndepărtat din filtrat prin evaporae sub vid. Reziduul s-a tratat cu acid acetic (290 ml) și acetat de sodiu (13,35g), iar amestecul rezultat sa agitat timp de 18h la 23°C. Solventul s-a evaporat sub vid și reziduul s-a purificat cromatografie. Eluția cu EA a dat compusul din titlu (5,70g).
T.l.c. (3:2 EA-hexan) Rf 0,4.
Intermediarul 3
Fenilmetil/2,3-dihidro-5-metil-1 /2-(metilfenilamino}-2- oxoetil/-2-oxo-1 H1,4-benzodiazepin-3-il/carbamat.
La o soluție formată din fenilmetil/2, 3-dihidro-5-metil-2-oxo-1 H-1,4benzodiazepin -3-il/carbamat (1,00g)în DHF uscat (10 ml) s-a adaugat, sub azot, o soluție de hidrură de sodiu 80% în ulei (102 mg). Amestecul s-a agitat timp de 0,5h la 23°C și tratat cu o soluție de 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida (707 mg) în DMF uscat (1 ml). Amestecul s-a agitat 1h la 23°C și s-a extras cu soluție tampon fosfat ( pH 6, 5) și EA; faza organică s-a spălat cu apă și s-a uscat. Solventul s-a evaporat sub vid și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe alumină. Prin eluare cu MeOHDCM (1:50) s-a obținut compusul din titlu (568 mg).
T.l.c. (1:50 MeOH-DCM) Rf 0,3.
Intermediarul 4
-a m in o-2,3-d ih idro-N, 5-d i meti Ι-2-οχο-Νfenil-1 H-1,4- benzodiazepin-1-acetamida.
Un amestec format din paladiu pe cărbune 5% (300 mg) și fenilmetil/2,3dihidro-5-metil-1-/2-(metilfenilamino)-2oxoetil/-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3il/carbamat (500 mg) în MeOH-apă 4:1, la 40°C și sub atmosferă de azot, s-a tratat cu formiat de amoniu (201 mg) și amestecul s-a agitat 1h la 40°C. S-a răcit amestecul la 23°C și s-a filtrat. Filtratul s-a evaporat sub vid și reziduul sa extras cu soluție de carbonat de sodiu 2N și cloroform. Faza organică s-a uscat și solventul s-a evaporat sub vid.Reziduul s-a purificat cromatografie, s-a eluat cu
MeOH-DCM (1:9) și s-a obținut compusul din titlu (300 mg).
T.l.c. (1:9 MeOH-DCM) Rf 0,3.
Intermediarul 5
2,3-dihidro-N,5-dimetil-2-oxo-Nfenil-/3//(3-cianofenil)amino/carbonilamino/-1H-1,4-benzodiazepin-1acetamida.
La o soluție a intermediarului 4 (336 mg) în diclormetan (10 ml) s-a adaugat 3-cianofenil izocianat (144 mg) și amestecul s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacție s-a filtrat și s-a obținut compusul din titlu (305 mg) sub forma unui solid alb cu punct topire 210211°C.
Intermediarul 6
2-/5-brommetil-3-/3-(3-cianofenil)-ureido/-2-oxo-2,3-dihidro-benzo/ e//1,4/diazepin-1 -il-N-metil-fenil-acetamida.
O soluție a intermediarului 5 (2,99 g) în DCM uscat (300 ml) și CHCI3 (100 ml) s-a tratat la 23°C, sub atmosfera de azot, cu acid 5,5-dibrombarbituric (0,93 g). După 18 h s-a adaugat șilice (Merck 9385; 20 g) și amestecul s-a evaporat în vid. Amestecul s-a purificat prin cromatografie eluând cu (1 până la 2 la 5%) MeOH în DCM, rezultând compusul din titlu sub forma unei spume albe (1,86 g), punct topire 100°C, descompunere
T.l.c. (5% MeOH-DCM) Rf 0,29.
Intermediarul 7
Esterul benzilic al acidului 5brommetil-2-oxo-2,3-dihidro 1 H-benzo(e)[1,4]diazepin-3-carbamic
La o soluție de ester benzilic al acidului 2,3-dihidro5-metil-2-oxo-1 Hbenzo[e][1,4]diazepin -3-carbamic (11 g) în DCM uscat (750 ml) s-a adăugat la 23°C sub azot, acid 5,5- dibrombarbituric (5,1 g). Pe parcursul a 20 de h soluția devine tot mai tulbure și de culoare portocaliu intens, după care s-a adaugat silicagel (60 g) și s-a evaporat la sec. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (EtjN-dezactivat, Merck 9386) cu 1% MeOH în DCM, rezultând compusul
RO 114446 Bl din titlu (7,1 g) sub forma unui solid slab gălbui, punct topire 154°C descompunere
T.l.c. EtgN-dezactivat SiO2 (100:1 DCM;
MeOH) Rf 0,55.
Intermediarul 8
Esterul benzilic al acidului 5-morfolino-4-ilmetil-2-oxo2,3-dihidro-1 Hbenzo[e][ 1,4]diazepin-3-carbamic.
La o soluție de intermediar 7 ( 6,9 g) în DCM uscat ( 190 ml) s-a adăugat la 23°C, sub argon, morfolina (7, 5 ml). După 3 h amestecul de reacție portocaliu-tulbure s-a turnat în apă (200 ml) și straturile s-au separat.Faza apoasă s-a mai extras cu DCM (150 ml), iar fazele organice reunite și uscate s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat cu 2 pana la 3% MeOH în DCM rezultând compusul din titlu (3,38 g) sub forma unei spume bej, punct topire 91°C descompunere T.l.c. (95, 5 DCM-MeOH) Rf O, 28 I.R. 3235; 1698; 1500; 1456; 1241; 1116 cm.
Intermediarul 9
1-(3-cian-fenil)-3-(5-morfolin-4ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro1 Hbenzo[e]1,4)diazepin-3-il)-uree.
O soluție de intermediar 8 (3,35 g) în EtOH absolut (160 ml), s-a supus unei hidrogenări la 23°C, la presiunea de 1 atmosferă și în prezența unui catalizator 10% paladiu pe mangal (1 g). După 3 h amestecul s-a filtrat iar filtratul s-a evaporat rezultând o spumă roșu închis. Soluția spumei în MeCN (54 ml) s-a tratat cu 3-cianofenil-izocianat (1,21 g), iar după o h s-a adăugat DE la suspensia rezultată. Solidul s-a filtrat, s-a uscat sub vid la 50°C rezultând compusul din titlu (1,44 g) sub forma unui solid alb, p. t.249-250°C.
T.l.c. (9:1 DCM:MeOH) Rf 0,46
Intermediarul 10
-{3-ciano-fenil)-3-( 1 -{3,3-dimetil-2oxo-butil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il]-uree.
La o soluție de 3-amino-2,3-dihid ro-1 -(3,3-d i m eti l-2-oxo-buti l)-5-metil-2oxo-1 H-1,4-benzodiazepina (500 mg) în MeCN uscat (13 ml), se adaugă, sub azot la 23°C , 3- cianofenil-izocianat (278 mg). După 30 minute, amestecul noroios rezultat s-a spălat cu DE (5 ml), apoi s-a filtrat, iar masa filtrată s-a spălat cu 54 ml DE, după care s-a uscat sub vid la 50°C, rezultând compusul din titlu (571 mg) sub forma unui solid alb punct topire246-247°C.
T.l.c. (9:1 DCM:MeOH) Rf 0,51 I.R.3340; 2229; 1719; 1678; 1646; 1557; 1517 cm'1.
Intermediarul 11
-[5-brommetil-1-(3,3-dimetil-2oxo-butil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il]-3-(3-cianofenil)-uree
La o suspensie de intermediar 10 (100 mg) în DCM uscat (10 ml) s-a adăugat, sub azot, la 23°C acid 5,5dibrombarbituric (38 mg). După 6,5 h s-a adăugat pentru solubilizare, THF uscat (4 ml) iar agitarea s-a mai continuat timp de 17 ore. La soluția slab portocalie s-a adăugat silicagel (2 g) și s-a evaporat solventul. Reziduul s-a cromatografiat prin eluare cu MeOH în DCM de la O la 0,25 la 0,5 la 1 și la 2%, rezultând compusul din titlu, (80 mg), ca un solid alb, punct topire 135°C.
T. I. c. (2% MeOH-DCM) Rf O, 23.
Intermediarul 12
Esterul benzilic al acidului 5-brommetil-1-(metil-fenilcarbamoil-metil)-2-oxo2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3carbamic.
□ soluție de intermediar 3 (200 mg] în DE (5 ml) și cloroform (5 ml) s-a tratat, sub azot, cu acid 5,5- dibrombarbituric (61 mg], după care s-a agitat amestecul la 23°C, timp de 18 ore. S-a adăugat MeOH (5 ml] și silicagel (1 g] după care solventul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul s-a cromatografiat prin eluare cu MeOH-DCM (0,2:10), rezultând compusul din titlu (175 mg] sub forma unei spume albe.
T.l.c.(10:0,5 DCM:MeOH) Rf 0,69
I.R. 3418; 3325; 1727; 1670; 1496;
1453 cm’1
Intermediarul 13
Esterul benzilic al acidului 1-(metilfenil-carbamoilmetil]5-morfolin-4-ilmetil-2RO 114446 Bl oxo-2,3-dihidro-1 Hbenzo[e][1,4]diazepin-
3- carbamic.
O soluție de intermediar 12 (2,75 g) în DCM (50 ml) s-a tratat cu morfolina (2,18 g), după care amestecul s-a agitat 1 oră, sub azot, la 23°C. Amestecul s-a spălat cu apă (2 x 40 ml), cu soluție de sare (40 ml), s-a uscat și sa evaporat sub vid. Reziduul s-a cromatografiat cu DCM-MeOH (10:0,3) rezultând compusul din titlu (2,38 g) sub forma unei spume portocalii.
I.R.( soluție în CHCI3) 3425; 1723; 1670; 1497; 1452;1394 cm’1
Intermediarul 14
2-(3-amino-5-morfolin-4-ilmetil-2oxo-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1 -il)N-metil-N-fenil-acetamida
O soluție de intermediar 13 (1,82 g) în EtOH (50 ml) a fost supusă unei hidrogenari la 23°C, presiune de 1 atmosferă, pe catalizator 10% paladiu pe mangal (250 mg). După 4 h amestecul de reacție s-a filtrat, filtratul s-a evaporat, obținându-se compusul din titlu (1,35 g) sub forma unei spume slab gălbui
T.l.c. (9:1 DCM:MeOH) Rf 0,25
I.R.(soluție în CHCI3) 3395; 1669; 1598; 1497; 1451; 1116 cm’1
Intermediarul 15
Esterul (4-nitro-fenilic) și esterul (1 -fenil-etilic) al acidului R-carbamic.
O soluție de alcool R-sec-feniletilic (500 mg) și piridina (324 mg) în DCM (15 ml) s-a tratat la 0-5°C, sub azot, prin picurare, cu o soluție de cloroformiat de
4- nitrofenil (825 mg) în DCM (10 ml). Amestecul se aduce la 23°C și se agita 18 ore. Amestecul se extrage cu tampon de fosfat (pH 6,5) și DCM. Faza organică s-a spălat apoi cu soluție 3% de bicarbonat de sodiu și s-a uscat (Na2S04). După evaporarea solventului sub vid a rezultat un reziduu, care a fost distilat azeotrop cu toluen și purificat prin cromatografie. După eluare cu EAhexan (1:9) a rezultat compusul din titlu sub forma unui ulei incolor (290 mg). T.l.c. (1:4 EA-hexan) Rf 0,45
I.R.(film) 3086; 2986; 1765; 1526; 1349; 1258; 1220; 1064;861; 700 cm1
Intermediarul 16
Esterul 1-fenil-etilic al acidului R-5metil-1-(metil-fenilcarbamoil)-2-oxo-2,3dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3carbamic.
O soluție de intermediar 4 (200 mg) și intermediar 15 (256 mg) în MeCN (14 ml) s-a tratat sub azot cu Et3N (60 mg), după care s-a refluxat masa timp de 15 ore. Amestecul s-a răcit la 23°C și s-a extras cu amestec tampon de fosfat (pH 6, 5) și EA. Faza organică s-a uscat (Na2S04) și s-a evaporat sub vid. Reziduul s-a purificat prin cromatografie cu eluent EA-hexan (7:30) rezultând compusul din titlu sub forma unei spume albe (70 mg) T.l.c. (7:3 EA:hexan) Rf 0,26 I.R.3425; 3318; 1724; 1669; 1632; 1596; 1270; 1244; 1206; 1071; 766; 701 cm'1
Intermediarul 17
2-(3-amino-5-metil-2-oxo-2,3dihidro-benzo[e][1,4]diazepin1-il)-N-metilN-fenil-acetamida (Izomerul 2)
O soluție de intermediar 10 (442 mg) în EtOH (14 ml) s-a hidrogenat pe un catalizator 10% paladiu pe cărbune activ (90 mg). După 7 h amestecul s-a filtrat, iar solventul s-a evaporat sub vid, rezultând compusul di titlu sub forma unei spume albe (311 mg). T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,24 I.R.1660; 1596; 1317; 1275; 1251; 1200; 1122; 964; 770; 724; 702; 558 cm’1
Intermediarul 18
2-{3-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-5-metil-2oxo-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-il}N-metil-N-fenil-acetamida (Izomerul 1)
O soluție de intermediar 17 (208 mg) în DCM (5 ml] s-a tratat, sub azot, cu 3metoxifenil-izocianat (92 mg), după care s-a agitat amestecul 4 h la 23°C. Solventul s-a îndepărtat sub vid, iar reziduul s-a cromatografiat. După eluare cu MeOH-DCM (1:20) a rezultat compusul din titlu sub forma unui solid alb (221 mg), punct topire 238-239°C
T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,30
I.R.3311; 1666; 1637; 1612; 1558; 1523;
1496; 1158; 1036; 766; 701; 557 cm’1
RO 114446 Bl
Intermediarul 19
Esterul benzilic al acidului 1-{metilfenil-carbamoilmetil)5-(4-metil-piperazin-1ilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo [e][ 1,4]diazepin-3-carbamic
La o soluție de intermediar 12 (0,5 g) în DOM uscat (10 ml) s-a adăugat, la 23°C, sub azot, N-metil-piperazina (0,51 ml). După 3 h s-a turnat amestecul în apă (75 ml) și s-a extras cu acetat de etil (3x50 ml). Fazele organice reunite s-au spălat cu soluție de sare, s-au uscat și s-a evaporat sub vid solventul. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (Merck 9385,-Et3N dezactivat). După eluare cu MeOH în DCM 2 pana la 4% a rezultat compusul din titlu sub forma unei spume portocalii (385 mg), punct topire 65- 70°C
T.l.c. SiOp-EtgN dezactivat (2 % MeOHDCM) Rf O, 39
Intermediarul 20
2- {3-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-5metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[e)[1,4) diazepin-1-il)-N-metil-N-fenil-acetamida
O soluție de intermediar 4 (500 mg) în MeCN uscat (10 ml) s-a tratat cu
3-metoxifenilizocianat (195 ml), iar amestecul s-a agitat 5 ore, sub azot, la 23°C. S-a adăugat DE (10 ml) iar amestecul rezultat s-a filtrat. După spălarea masei rămase a rezultat compusul din titlu sub forma unui solid crem (599 mg), punct topire 215°C T.l.c. (EA) Rf O, 38
Intermediarul 21
3- amino-2,3-dihidro-1-{3,3-dimetil2-oxo-butil)-5-metil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepina
a) Esterul benzilic al acidului N-[5metil-1 -(3,3-di metil-2-oxo-buti I )-2-oxo-1,3dihidro-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-il)carbamic
La o soluție de intermediar 2 (2 g) în DMF uscat (20 ml) s-a adăugat, sub azot și pe baie de gheață, hidrură de sodiu (30% în ulei, 235 mg). După 45 min s-a adăugat o soluție de 1-brompinacolona (1,23 g) în DMF uscat (5 ml) și s-a agitat 2 h 20 min până ce baia de gheață s-a topit. Amestecul de reacție sa extras cu amestec de apă (150 ml) și
EA (2x150 ml), după care fazele organice de EA s-au spălat cu apă (100 ml), soluție de sare (100 ml) și apoi sau uscat. S-a evaporat solventul iar reziduul sa cromatografiat cu hexan-EA (1:20) rezultând compusul din titlu (2,47 g), sub forma unei spume albe, punct topire 68°C .
b) 3-amino-2,3-dihidro-1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-5-metil2-oxo-1 H-1,4benzodiazepina
Un vas de reacție cu 3 gâturi purjat cu azot s-a încărcat succesiv cu paladiu pe cărbune 5% sub forma de pastă umedă (1,66 g), apă (45 ml), o soluție de intermediar 21a (2, 42 g) în metanol (180 ml) și formiat de amoniu (1,09 g). Amestecul s-a agitat la 40°C sub atmosferă de azot timp de 1,5 h, după care sa răcit și filtrat. Filtratul s-a evaporat și reziduul s-a extras cu soluție de carbonat de sodiu 2N (100 ml) și EA (2x150 ml). Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură saturată (100 ml), s-au uscat și evaporat pentru a forma compusul din titlu (1,63 g) sub forma unui lichid cafeniu cu punct topire 96-98°C T.l.c. (9:1 DCM-MeOH) Rf O, 33
Intermediarul 22
Benzii esterul acidului N-/5-metil-1-{2oxo-2-pirolidin-1 -il-etil)-2-oxo-1,3-dihidrobenzo/e/1,4/-diazepin-3-il/carbamic
La o soluție a intermediarului 2 (1,00 g)în DMF uscat (10 ml) s-a adăugat, la OaC, NaH ( 80% în ulei, 102 mg). Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 0,5h, după care s-a adăugat o soluție de 2-N-pirolidinil-2-oxo-etilbromura (596 mg) în DMF (1 ml). Amestecul s-a agitat la 23°C timp de 4 ore. S-a adăugat tampon fosfat (pH 6,5; 50 ml) și s-a extras amestecul cu acetat de etil (50 ml). Faza organică s-a spălat cu apă (2x50 ml) și s-a uscat (Na2S04). După evaporarea solventului în vid s-a obținut un reziduu care s-a cromatografiat cu EA, apoi cu MeOHEA (1:9), ca eluent, obținându-se compusul din titlu (959 mg), sub forma unui solid alb cu punct topire 165-166°C. T.l.c. (EA) Rf 0.16
I.R. (Soluție în CHBr3) 3147; 2974;
2874; 1719; 1683; 1654; 1057;
RO 114446 Bl
1449; 1079; 75 cm’1
Intermediarul 23
Benzii esterul acidului N-/5(bromo-metiiy 1 -(2-oxo-2- pirolidin-1 -il-etil)-
2- oxo-1,3-dihidrObenzo/e/1,4/diazepin-
3- il/-carbamic
O soluție a intermediarului 22 (4,00 g) în DE (50 ml) și CHCI3 (50 ml) s-a tratat, sub azot la 23°C, cu acid 5,5dibrombarbituric (1,32 g) și amestecul s-a agitat timp de 18 h la 23°C. S-a adăugat MeOH (20 ml) și șilice (Merck 9385; 15 g) și s-a evaporat solventul sub vid. Reziduul s-a cromatografiat folosind ca eluent MeOH-DCM (0,2:10), obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid alb (3, 88 g).
T.l.c. (10:0,2 DCM-MeOH) Rf 0,36
I.R. 3389 1733 1686; 1662; 1650; 1596; 1330; 1217; 1200; 1084;
777 cm1
Intermediarul 24
Benzilesterul acidului N-/5-(morfolin-4-il-metil)-1 Ț2-oxo2-pirolidin-1 -il-etil}-2oxo-1,3-dihidrobenzo/e/1,4/diazepin-3il/-carbamic
O soluție a intermediarului 23 (3, 78 g) în DMF (20 ml) s-a tratat la 23°C sub atmosferă de azot cu morfolina (3, 21 g) și amestecul s-a agitat timp de 1 oră. S-a adăugat apă și amestecul s-a extras cu EA. Extractul s-a spălat cu apă și saramură saturată apoi s-a uscat (Na3 S04). Solventul s-a evaporat în vid și reziduul s-a purificat prin cromatografie. Eluția s-a făcut cu DCM-MeOH (100:3) și s-a obținut compusul din titlu sub forma unei spume portocalii (1,095 g ) T.l.c. (100:3 DCM-MeOH) Rf 0,27 I.R. (disc de KBr) 3426; 2979; 1723; 1688; 1661; 1510; 1453; 1394; 1323; 1116; 1090; 929 cm1
Intermediarul 25
3-amino-5-{morfolin-4-il-metil)-1 -{2oxo-2-pirolidin-1 -iletil)-1,3-dihidrobenzo/ e/1,4/diazepin-2-ona
O soluție a intermediarului 24 (3,584 g) în EtOH (100 ml) s-a hidrogenat pe paladiu pe cărbune 10% (500 mg), la 23°C. După 3,5 h amestecul s-a filtrat și filtratul s-a evaporat sub vid obținându-se compusul din titlu sub forma unei spume bej (2, 536 g).
T.l.c. (9:1 DCM-MeOH) Rf 0,22
I.R. (disc de KBr) 3396; 2981; 1657;
1448; 1322; 1256; 1116; 865 cm’1
Intermediarul 26
Etil-(4-fluorfenil)amina
La un amestec format din 4-fluoranilina (4,26 ml) și carbonat de potasiu (6,9g) în DMF uscat (100 ml) s-a adăugat iodetan (3, 6 ml). După 18,5 h la 23°C suspensia rezultată s-a turnat în apă (400 ml) și s-a extras cu EA (400 ml). Extractul organic s-a spălat cu apă (200 ml), apoi cu saramură saturată (200 ml), s-a uscat și s-a evaporat. Uleiul rezidual s-a cromatografiat folosind ca eluent 2 până la 3 până la 4% EA în hexan obținându-se compusul din titlu (3,667 g) sub forma unui ulei galben. T.l.c. (4:1 hexan-EA) Rf 0,62
Intermediarul 27
2-Brom-N-etil-N-(4-fluorofenil)acetamida
La o soluție a intermediarului 26 (3, 58 g) și EtgN (3, 59 ml) în DCM uscat (30 ml) s-a adăugat, la 0° și sub atmosferă de azot, o soluție de bromură de bromacetil (2,24 ml) în DCM uscat (15 ml). După 2, 5 h la 0°C s-a extras soluția cu apă (200 ml) și DCM (200 + 100 ml). Extractele organice combinate s-au uscat și evaporat după care reziduul s-a cromatogrfiat cu 10 până la 15 până la 20% EA în hexan, ca eluent, obținându-se compusul din titlu (2,641 g) sub forma unui ulei oranj.
T.l.c. ( 0,1 hexan-EA) Rf 0,15.
Intermediarul 28
Benzii esterul acidului NȚ1-(/etil-
4-fluorofenil)carbamoil/-metil}-5-metil-2oxo-1,3-dihidrobenzo/e//1,4/diazepin3-il)-carbamic.
La o soluție a intermediarului 2 (2, 92 g)în DMF uscat (30 ml] s-a adăugat NaH (80% în ulei; 348 mg), la 0°C și sub azot. După 1 h, soluția oranj s-a tratat cu o soluție a intermediarului 27 (2,608 g) în DMF uscat (10 ml). S-a continuat agitarea la 0° timp de 2 h după care soluția s-a turnat în apă (200 ml) și s-a extras cu EA (200+100 ml). Extractele organice combinate s-au spăRO 114446 Bl lat cu saramură saturată (200 ml), s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat cu EA-DCM (4:1), ca eluent, obținându-se compusul din titlu (3,75 g) sub forma unei spume galbene. T.l.c. (4:1 EA-DCM) Rf 0,26.
I.R. (Soluție în CHCI3) 3425; 1724; 1671; 1515; 1510; 1248; 1094;
845 cm’1.
Intermediarul 29
Benzii esterul acidului N-{1 -/etil(4-fluorofenil)carbamoil-metil/-5-(morfolin-4-il-metil)-2-oxo-1,3-dihidrobenzo/ e//1,4/diazepin-3-il}-carbamic.
La o soluție de intermediar 28 (2,69 g)în CHCI3’(30 ml) și DE (30 ml), s-a adăugat la 23°C, sub azot, acid 5,5dibrombarbituric (765 mg). După 30 h s-a adăugat morfolina (2,3 ml) după care s-a continuat agitarea încă 16 ore, iar apoi soluția tulbure de culoare portocalie s-a turnat în apă (100 ml). S-au separat straturile și faza apoasă s-a spălat cu CHCI3 (100 ml). Fazele organice reunite și uscate s-au evaporat iar. reziduul s-a cromatografiat cu EA-DCM (3:1) rezultând compusul din titlu (2,27 ) sub forma unei spume oranj afânate.
T.l.c. (4:1 EA-DCM) Rf 0,17
I.R. (soluție în CHCI3) 3621; 3425; 1726; 1672; 1510; 1233; 1202; 1116; 845 cm’1.
Intermediarul 30
2- [3-(amino-5-(morfolin-4-ilmetil)-2oxo-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-il]N-etil-N-(4-fluoro-fenil)acetamida.
O soluție de intermediar 29 (1,144 g) în EtOH absolut (25 ml) a fost supusă unei hidrogenari la 23°C, presiunea de 1 atmosferă, în prezența unui catalizator 10% paladiu pe mangal (160 mg). După ce s-a agitat 6 h și s-a lăsat să stea peste noapte sub hidrogen s-a filtrat amestecul iar solventul din filtrat s-a evaporat cu obținerea compusului din titlu (879 mg) sub forma unei spume brun verzui afânate, punct topire 95-9° descompunere T.l.c. (9:1 DCM-MeOH) Rf 0,18.
Intermediarul 31
3- ( 1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenilamina O soluție de 3-( 1,2,4-oxadiazol-3 il)-nitrobenzen (3,0 g) în EA (50 ml) a fost supusă unei hidrogenari la o atmosferă și 23°C, pe Ni-Raney (1 plin de pipetă). După 4,5 h s-a separat catalizatorul prin filtrare. După evaporarea filtratului a rezultat un produs solid crom pal (2,57 g), care a fost identificat ca fiind o hidroxilamină.
T.l.c. (1:1 EA-hexan)Rf 0,27
Soluția de hidroxilamină (2,54 g) în EA (40 ml) s-a hidrogenat în continuare la temperatura și presiunea camerei pe catalizator Ni-Raney (un plin de pipetă). După 4,5 h amestecul s-a filtrat, iar după evaporarea solventului din filtrat a rezultat un solid galben. După cristalizare din EA s-a obținut produsul pur. Soluția mumă rămasă s-a cromatografiat cu hexan-DE (93:1), iar produsul obținut a fost amestecat cu cel anterior, obținându-se compusul din titlu (548 mg) sub forma unui solid crem. T.l.c. (2:1 DE:hexan) Rf 0,35.
Exemplul 1
2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-2-oxo-
5-piperidin-1-ilmetil-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-il}-N-metil-N-fenilacetamida
S-a tratat o soluție de intermediar 6 (300 mg) în DCM (5 ml), la 23°C, sub azot, cu piperidina (0,27 ml). După 2 h amestecul s-a turnat în apă (75 ml) și sa extras cu EA (2x100 ml). Fazele organice reunite s-au spălat cu soluție saturată de sare, s-au uscat și s-au evaporat sub vid. Produsul brut s-a purificat parțial prin cromatografie pe silicagel (Merck 9386-EtgN-dezactivat) cu 2% NaOH în DCM. Purificarea finală s-a realizat prin cromatografie pe silicagel (Merck 9385 EtgN- dezactivată) cu 1 la 2% MeOH în DCM, rezultând compusul din titlu sub forma unui solid crem (135 mg), punct topire 148-150°C.
I.R. 3260; 2222; 1704; 1686; 1591; 1383; 1223; 1125 cm1.
Exemplul 2
2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-2-oxo5-pirolidin-1-ilmetil-2,3-dihidro-benzo [e] [ 1,4]diazepin-1 -il}-N-metil-N-fenilacetamida.
O soluție de intermediar 6 (300 mg)
RO 114446 Bl în DCM (5 ml) s-a tratat, sub azot, cu pirolidona (0,22 ml). După 2 h s-a evaporat sub vid solventul, iar uleiul maro rămas s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (Merck 9385-EtgN37 dezactivat) cu 2% MeOH în DCM. Fracțiunile de produs, după evaporare, s-au triturat cu EA-hexan. Produsul solid a fost dizolvat în EA-THF (4:1; 100 ml), iar soluția s-a spălat cu apă și soluție saturată de sare, iar după uscare și evaporare sub vid a rezultat compusul din titlu sub forma unui solid de culoare piersic pal (154 mg), punct topire 140145°C, descompunere
T.l.c. EtgN Si02 dezactivat (2% MeOHDCM) Rf O, 22
I.R. 3342; 2226; 1685; 1593; 1539; 1496; 1381 cm'1.
Exemplul 3
2-(3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-5(izo pro pi la m i n o-metil )-2-oxo-2,3-di h idrobenzo[e)[1,4)diazepin-1 -il)-N-metil-N-fenilacetamida
O soluție de intermediar 6 (300 mg) în DCM (5 ml) s-a tratat sub azot, la 23°C cu izopropilamina (0,23 ml). După 2 h s-a evaporat solventul sub vid obținându-se un ulei care s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (Merck 9385Et^N dezactivat) cu 2% MeOH-DCM. După triturare cu EA-hexan a rezultat un produs solid crem, care s-a dizolvat în EA-THF (4:1; 100 ml), s-a spălat cu apă (100 ml), soluție saturată de sare de bucătărie, s-a uscat, apoi s-a evaporat solventul sub vid și s-a obținut compusul din titlu (132 mg), sub forma de solid crem (132 mg], punct topire 160°C. T.l.c. SiO^EtgN descompus ( 2% MEOHDCM] Rf 0,16.
I.R. 3316; 2231; 1674; 1591; 1561; 1455; 1432; 1384; 1240; 1198 cm’1
Exemplul 4
2-{3-[3-(3-ciano-fenil}-ureido)-2-oxo5-[ 1,4]tiazinan-4-ilmetil-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1 -il}-N-metil-Nfenilacetamida
O soluție de intermediar 6(1 g] în DCM (20 ml), s-a tratat, la 23°C, sub azot, cu tiomorfolina (0,90 ml). După 2 h masa de reacție s-a turnat în apă (75 ml) și s-a extras cu EA (3 x 75 ml). Fazele organice reunite s-au spălat cu soluție saturată de sare, s-au uscat, iar apoi s-a evaporat sub vid solventul. Produsul brut s-a cromatografiat cu EA, rezultând după triturare cu EAhexan, compusul din titlu sub forma unui solid alb (435 mg), punct topire 165°C. T.l.c. SiO^tgN dezactivat (EA) Rf O, 52 I.R. 3267; 2229; 1687; 1557; 1450; 1382; 1221 cm’1
Exemplul 5
-(3-ciano-fenil)-3-{1 -[2-(cis-2,5dimetil-pirolidin-1-il)2-oxo-etil}-5-morfolin-
4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[e] [1,4] diazepin-3-il}uree.
La o suspensie de intermediar 9 (253 mg) în DMF uscat (3 ml), s-a adăugat la 0°C, sub azot, NaH(80% în ulei; 23 mg). După 30 de minute s-a tratat soluția rezultată cu o soluție de 2-{cis2,5-dimetilpirolidin-1-il)-2-oxo etil-bromură (145 mg) în DMF uscat (0,5 ml), după care s-a continuat agitarea 2,25 h la 0°C și încă 20 de h la 23°C. Soluția obținută s-a turnat în apă (20 ml), după care s-a extras cu EA (2x30 ml), iar fazele organice reunite s-au spălat întâi cu apă (20 ml), apoi cu soluție saturată de sare (40 ml), după care s-au uscat și s-a evaporat solventul sub vid. După triturarea reziduului cu EA-DE a rezultat compusul din titlu (196 g) sub forma unui solid alb, punct topire 234-235°C dese .
T.l.c.(95:5 DCM-MeOH) Rf 0,26
I.R. 3263; 2224; 1685; 1650; 1590; 1557; 1449; 1378; 1115; 1001 cm’1
Exemplul 6
2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-3morfolin-4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[e][ 1,4]diazopin-1 -il}-N-(4-fluorofenil)-Nmetil-acetamida.
La o suspensie de intermediar 9 (250 mg) în DMF uscat (3 ml) s-a adăugat la 0°C, sub azot, NaH(80% în ulei; 23 mg). După 40 min s-a mai adăugat o soluție de 2-brom-N-(4- fluorfenil)-N-metilacetamida (162 mg) în DMF uscat (0,5 ml), iar agitarea s-a mai continuat 22 h la 23°C. Soluția galbenă rezultată s-a turnat apoi în apă (20 ml), s-a extras cu
RO 114446 Bl
EA (2x30 ml), iar fazele organice reunite s-au spălat cu apă (20 ml), cu soluție saturata de sare (40 ml), apoi s-au uscat și s-a evaporat solventul. Reziduul s-a dizolvat în MeOH, s-a preabsorbit pe silice și s-a cromatografiat prin eluare cu NaOH în DCM în concentrații de la O la 1 la 2 la 3 la 4% NaOH, rezultând compusul din titlu, (260 mg) sub forma unui solid portocaliu, punct topire 182-4°C descompunere
T.l.c. (95:5 DCM-MeOH) Rf 0,19 I.R. 3341; 2229; 1674; 1510; 1223; 1116 cm·1.
Exemplul 7
2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-3morfolin-4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo [e][ 1,4]diazepin-1-il}-N-etil-N-fenilacetamida
La o suspensie de intermediar 9 (250 mg) în DMF uscat (3 ml) s-a adăugat, la 0°C sub azot, NaH (80% în ulei; 23 mg). La soluția rezultată după 40 min s-a adăugat o soluție de 2-bromN-etiFN-feniFacetamida (160 mg) în DMF uscat (0,5 ml) și s-a continuat agitarea 22 h la 23°C. Soluția portocalie s-a turnat în apă (20 ml) și s-a extras cu EA (2x30 ml), după care fazele organice reunite s-au spălat cu apă (20 ml), cu soluție saturată de sare (30 ml), s-au uscat și s-a evaporat solventul. După triturare cu EA-DE a rezultat compusul din titlu (239 mg) sub forma unui solid alb, punct topire 211-212°C descompunere T.l.c. (95:5; DCM-MeOH) Rf 0,26 I.R. 3294; 2225; 1684; 1666; 1456; 1203; 777 cm1.
Exemplul 8 /3-ciano-fenil)-3-[1 -{3,3-dimetil-2oxo-butil)-5-morfolin4-ilmetil-2-oxo-2,3dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il] uree.
La o suspensie de intermediar 11 (72 mg) în DCM (2 ml) uscat, s-a adăugat la 23°C, sub argon, morfolina (62 pl). După o h s-a turnat masa de reacție în apă (20 ml) și s-a extras cu EA (20+15 ml). Fazele organice reunite s-au spălat cu soluția de sare saturată (20 ml), s-au uscat și s-a evaporat solventul. Reziduul s-a triturat cu EA-DE, s-a filtrat, s-a uscat sub vid, rezultând compusul din titlu (53 mg) sub forma unui solid alb, punct topire 168-169°C descompunere
T.l.c. (95:5; DCM-MeOH) Rf 0,26 I.R. 3279; 2229; 1688; 1455 cm1.
Exemplul 9
2-{3-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-5morfolin-4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[e][ 1,4)diazepin-1 -il }-N-etil-N-fen ilacetamida
La o soluție de intermediar 14 (150 mg) în DCM uscat (5 ml), se adaugă sub azot, 3-metoxifenil-izocianat (53 mg). Soluția s-a agitat 3 h la 23°C. Solventul s-a evaporat sub vid, iar reziduul s-a purificat prin cromatografie. După eluare cu MeOH-DCM (1:20) a rezultat compusul din titlu sub forma unui solid de culoare pai-pal, punct topire 164-6°C descompunere T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,25 I.R. (soluție în CHCI3) 3431; 1670; 1599; 1495; 1454; 1425; 1392; 1289; 1158; 1116 cm'1.
Exemplul 10
N-metil-2-[5-morfolin-4-ilmetil-2oxo-3-(3-fenil-ureido)2,3-dihidrobenzo [e] [1,4]diazepin-1-il]-N-fenil-acetamida.
La o soluție de intermediar 14 (150 mg) în MeCN (5 ml) sub azot, s-a adăugat fenil-izocianat (42 mg) după care s-a agitat amestecul 2 h la 23°C.
S-a adăugat DE și amestecul s-a filtrat rezultând compusul din titlu sub forma unui solid alb (160 mg), punct topire 157-8°C descompunere T.l.c. (1:20 MeOH:OCM) Rf 0,33 I.R. (soluție în CHCI3) 3430; 1670; 1599; 1498; 1452; 1392; 1311; 1292; 1116; 1002 cm1.
Exemplul 11
N-metil-2-{5-morfolin-4-ilmetil-2oxo-3-{3-(3-trifluormetilfenil)-ureido/-2,3dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-il}-Nfenilacetamida.
La o soluție de intermediar 14 (300 mg) în DCM uscat (3 ml), aflată sub agitare, s-a adăugat în picături, 3trifluormetilfenil-izocianat (103 μΙ). Soluția s-a mai agitat 18 h la temperatura camerei, sub azot. După purificare prin
RO 114446 Bl cromatografie pe coloană cu DCMMeOH-amoniac.88O (94,5:5:0,5) ca eluent, a rezultat compusul din titlu (87 mg) sub forma unui solid alb, punct topire 190°C descompunere
T.l.c. (94,5:5:0,5) DCM-MeOH-amoniac.880) Rf 0,22
I.R. 2924; 2854; 1688; 1671; 1450; 1339; 1116 cm’1.
Exemplul 12
Esterul tert-butilic al acidului 3-{3[1-(metil-fenilcarbamoilfenil)-5-morfolin-4ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 Hbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3=il]ureido}-fenil-carbamic.
La o soluție de intermediar 14 (230 mg) în THF (10 ml) sub argon, s-a adăugat carbonil-diimidazol (97 mg) iar amestecul s-a agitat 1 h la 23°C. Apoi s-a adăugat esterul tert-butilic al acidului (3-amino-fenil)-carbamic (114 mg) iar masa rezultată s-a refluxat 18 ore. Amestecul s-a răcit la 23°C și s-a extras cu amestec de apă și EA. Faza organică s-a uscat (Na2SO4), eventual s-a evaporat sub vid și a rezultat un reziduu care s-a cromatografiat. După eluare cu MeOHDCM (1:20) a rezultat compusul din titlu sub forma unui solid colorat pai (78 mg). T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,32 Spectroscopia de masa MH+ (observat) 656
Exemplul 13
2-{3-[3-(3-amino-fenil)-ureido]-5morfolin-4-ilmetil-2-oxo2,3-dihidrobenzo [e][ 1,4]diazepin-1-il}-N-etil-N-fenilacetamida
O soluție a compusului din exemplul 12 (70 mg) în DOM (5 ml ) s-a tratat cu acid trifluoracetic (0,3 ml) și s-a agitat timp de 1 oră. S-a adăugat EA, amestecul s-a spălat cu o soluție 2N de carbonat de sodiu, s-a uscat (NazS04) SI s-a evaporat sub vid. Reziduul s-a triturat cu DE obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid bej (31 mg), cu punct topire 158-160°C.
T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,22
I.R. 3353; 1667; 1613; 1596; 1556; 1496; 1321; 1204; 1115; 773 cm1.
Exemplul 14 (+)2-{3Ț3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-5morfolin-4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro benzo[e][1,4]diazepin-1-il}-N-etil-N-fenilacetamida
La o soluție a intermediarului 14 (300 mg) în DCM (10 ml) s-a adăugat, sub agitare și în atmosfera de azot, 3metoxifenilizocianat (106 mg). Amestecul s-a agitat 2 h la 23°C. Solventul s-a evaporat sub vid și reziduul s-a purificat cromatografie. Eluarea s-a făcut cu MeOH-DCM (1:20) obținându-se un solid de culoarea paiului (205 mg), din care o porțiune (75 mg) s-a purificat în continuare prin h.p.l.c. chiralic pentru a se obține compusul din titlu sub forma unui solid alb (26 mg), cu punct topire 169170°C (dese) .
T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,25
I.R. (Soluție în CHCI3) 3431; 1670; 1600; 1496; 1454; 1427; 1289; 1158; 1116; 1002 cm’1
H. p.l.c. Coloana:CHIRACEL-OD 25 cm x 4,6 mm diametru interior
Eluent: EtOH-Hexan (1:1) Debit; 1 ml/min
Lungimea de undă: 230 nm Temperatura: 23°C Rt: 4, 96 min.
Exemplul 15 (+)2-{3-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-5morfolin-4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo [e][ 1,4)diazepin-1-il}-N-etil-N-fenilacetamida
O soluție a intermediarului 18 (189 mg) în cloroform (8 ml) și DE (3 ml) s-a tratat, sub azot, cu acid 5,5dibrombarbituric (56 mg) și amestecul sa agitat la întuneric timp de 18 h la 23°C. S-a adăugat morfolina (68 mg) și amestecul s-a agitat 2 h la 23°C. Amestecul s-a extras cu EA și tampon fosfat (pH 6,5). Faza organică s-a uscat (Na2S04) și solventul s-a evaporat sub vid obținându-se un reziduu care s-a purificat cromatografie. Eluția s-a făcut cu EA, apoi cu MeOH-DCM (1:20), obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid alb (147 mg) cu punct topire 164-166°C descompunere
T.l.c. (1:20 MeOH-DCM) Rf 0,35
I. R. 3339; 1668; 1598; 1549; 1290; 1203; 1156; 1115; 771; 703 cm'1
RO 114446 Bl
Exemplul 16
2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-5-(4metil-piperazin-1 -ilmetil-2-oxo-2,3dihidrobenzo[e][ 1,4]diazepin-1 -il}-N-etilNfenil-acetamida
O soluție a intermediarului 19 (352 mg) în EtOH (20 ml) s-a hidrogenat la 23°C și 1 atm folosind catalizator de paladiu pe cărbune 10% (80 mg). După h s-a filtrat amestecul și s-a evaporat obținându-se amina brută (319 mg) sub forma unui ulei roșu-portocaliu. Acesta sa redizolvat în MeCN uscat (3 ml) și s-a tratat cu 3-cianofenil izocianat (35 mg) la 23°C sub azot. După 2 h s-a evaporat amestecul sub vid obținându-se un ulei roșu care s-a purificat prin cromatografie pe silice ( Merck 9385-EtgN dezactivat). Eluția s-a făcut cu 2 la 5 la 10% în DCM. Prin triturare cu DE-hexan s-a obținut compusul din titlu sub forma unui solid crem (17 mg) cu punct topire 152155°C.
T.l.c. SiOg-EtgN dezactivat (5% MeOHDCM) Rf ),20
I.R. 3338; 2228; 1671; 1594; 1557; 1496; 1458 cm’1
Exemplul 17
2-{3-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-5(2-dimetilamino-etil)-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1 -il}-N-etil-N-fenilacetamida
Un amestec format din intermediarul 20 (100 mg) și sarea lui Eschenmoser (46 mg) în dimetoxietan (5 ml) s-a încălzit la reflux timp de 4 h după care s-a turnat în EA (50 ml) și s-a extras cu HCI 2N (25ml x 2). Extractele apoase combinate s-au alcalinizat la pH cu soluție 2N de Na2CO3, după care sau extras cu EA (30 ml x 2). Extractele organice combinate s-au uscat și s-au evaporat sub vid. Produsul brut s-a purificat cromatografie prin cromatografie pe silice (Merck 9365-Et3N dezactivat). Eluarea s-a făcut cu 2 la 3 la 4 la 5% MeOH în DCM obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid crem (31 mg) cu punct topire 134°C.
T .l.c. SiOp-EtgN dezactivat ( 5% MeOHDCM) Rf 0,13
I.R. ( Soluție în CHCI3) 2594; 1670;
1600; 1495; 1455; 1158 cm'1
Exemplul 18
2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-ureido)-5morfolin-4-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[e)[ 1,4]diazepin-1 -il}-N-etil-N-fen ilacetamida
O soluție a intermediarului 14 (113 mg) în DCM (5 ml) s-a tratat cu 3cianofenil izocianat (39 mg) și amestecul s-a agitat la 23°C, sub azot, timp de 18 ore. Solventul s-a îndepărtat în vid și reziduul s-a cromatografiat folosind ca eluent EA-EtOH (10:0,5) obținându-se compusul din titlu (64 mg) sub forma unui solid alb cu punct topire 165-167°C T.l.c. (10:0,5 EA-EtOH) Rf 0.24
I.R. 3264; 2225; 1677; 1460; 1378 cm'1
Exemplul 19 /-5-( m o rf o I i η-4-i l-meti I )-2-oxo-2pirolidin-1 -iletil)-2,3-dihidro-1 H-benzo/ e/1,4/diazepin-3-il}-3-(3-oxazol-5-ilfenil)uree.
O soluție de 3- (oxazol-5-il) fenilamina (250 mg) în THF (96 ml) s-a tratat, sub azot, la 0°C cu EtgN (79 mg) urmată de trifosgen (77 mg). S-a adăugat în continuare EtgN (79 mg) și amestecul s-a agitat timp de 0,5h la°C. S-a adăugat o soluție a intermediarului 25 (125 mg) în THF (5 ml) și amestecul s-a agitat 2 h la 23°C. S-a adăugat tampon fosfat (pH 6,5; 30 ml) și amestecul s-a extras cu EA (30 ml). Stratul organic s-a uscat (Na2S04) și solventul s-a evaporat sub vid. Reziduul s-a cromatografiat. Eluarea s-a făcut cu MeOH-EA (0,5:10), apoi cu MeOH-DCM (0,5:10) obținânduse compusul din titlu sub forma unui solid de culoarea paiului (199 mg) cu punct topire 208-209°C.
T.l.c. (9:1 DCM-MeOH) Rf 0,42
I.R. 3284; 1683; 1663; 1551; 1499; 1324; 1205; 1116; 1003; 774 cm'1
Exemplul 20
-/5-(morfolin-4-il-metil)-2-oxo-1 (2-oxo-pirolidin-1 -iletil)-2,3-dihidro-1 Hbenzo/e//1,4/diazepin-3-il/-3-/3- (1,
2,4-oxadiazol-3-il fenil)/-uree □ soluție a intermediarului 31 (100 mg] în THF s-a tratat la 0°C, sub azot, cu EtgN ( 63 mg). S-a adăugat apoi
RO 114446 Bl sub forma unui solid de culoare pai cu punct topire 160-170°C descompunere în continuare se prezintă exemple de compoziții farmaceutice sub diverse forme trifosgen (62 mg) după care s-a adăugat din nou EtgN (62 mg). Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 0,5 ore. S-a adăugat o soluție a intermediarului 25 (200 mg) în THF (5 ml) și amestecul s-a agitat la 23°C timp de 2 ore. S-a adăugat tampon fosfat (pH 6,5; 30 ml) și amestecul s-a extras cu DCM (30 ml). Faza organică s-a uscat (Na2S04) și solventul s-a evaporat sub vid obținânduse un reziduu care s-a cromatografiat folosind ca eluant MeOH-DCM (0,5:10 la 1:10). S-a obținut compusul din titlu (97 mg) sub forma unui solid de culoare pai cu punct topire 197-199°C descompunere
T.l.c. (10:0,5 DCM-MeOH) Rf 0,27
I.R. (Soluție în DMSO) 1684 ;1656; 1615; 1599; 1568; 1540; 1510; 1347; 1204 cm1.
Exemplul 21
N-etil-N-(4-fluoro-fenil)-2-{3-/3-(4fluoro-fenil)-ureido/5-(morfolin-4-il-metil)2-oxo-2,3-dihidrobenzo[e][ 1,4]diazepin-1 il}-N-etil-N-fenil-acetamida
La o soluție a intermediarului 30 (150 mg) în MeCN uscat (1 ml) s-a adăugat la 23°C, sub azot, 4-fluorofenil izocianat (49 mg) în MeCN uscat (0,5 ml). După o h s-a adăugat DE (3 ml) și solidul s-a filtrat și s-a uscat în vid obținându-se compusul din titlu (100 mg) sub forma unui solid alb cu punct topire 197°C descompunere T.l.c. (9:1 DCM-MeOH) Rf O, 51
I.R. 3340; 2926; 1672; 1509; 1461; 1378 cm’1
Exemplul 22
Clorhidratul (+)2-{3-(3-{3-metoxifenil)-ureido)-5-morfolin4-ilmetil-2-oxo-2,3dihidrobenzo(e)[1,4]diazepin-1-il)-Netil-Nfenil-acetamidei
O soluție de(+)2-{3-(3-(3-metoxifenil)-ureido]-5-morfolin-4-ilmetil-2-oxo2,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-il}-Netil-N-fenil-acetamida (200 mg) în DCM (20 ml] uscat s-a tratat, sub azot, cu acid clorhidric 1N în dietil eter (0,77 ml) și soluția s-a agitat 5 minute. Solventul sa îndepărtat sub vid și reziduul s-a tratat azeotrop cu toluen (2 x 10 ml) obținându-se compusul din titlu (215 mg)
Tablete
a) Ingredient activ 50 mg
Lactoza anhidră USP 1 63 mg
Celuloza microcristalină NF 69 mg Amidon pregelatinizat Ph.Eur. 15 mg Stearat de magneziu USP 3 mg Greutate de compimare 300 mg
Ingredientul activ, celuloza microcristalină, lactoza și amidonul pregelatinizat s-au șitat printr-o sită de 500 microni și s-au amestecat într-un amestecător adecvat. Stearatul de magneziu s-a sitat printr-o sită de 250 microni și s-a mestecat cu amestecul activ, după care s-a comprimat sub formă de tablete prin procedee cunoscute.
b) Ingredient activ 50mg
Lactoza monohidrat USP 120 mg
Amidon pregelatinizat Ph. Eur. 20 mg Crospovidona NF8 mg
Stearat de magneziu 2mg
Greutate de comprimare 200 mg
Ingredientul activ, lactoza și amidonul pregelatinizat s-au amestecat și sau granulat cu apa. Masa umedă s-a uscat și măcinat. Stearatul de magneziu și Crospovidona s-au sitat printr-o sită de 250 microni și s-au amestecat cu granulele. Amestecul rezultat s-a comprimat folosind procedee cunoscute de obținere a tabletelor.
Capsule
a) Ingredient activ 50mg
Amidon pregelatinizat 148mg
Stearat de magneziu USP 2 mg Greutate de umplere 200mg
Ingredientul activ și amidonul pregelatinizat s-au sitat printr-o sită de
500 microni, s-au amestecat cu stearatul de magneziu (sitat printr-o sită de
250 microni). Amestecul s-a introdus în
RO 114446 Bl capsule de gelatină tare de mărime adecvata.
b) Ingredient activ 50mg
Lactoza monohidrat USP 223 mg
Amidon pregelatinizat Ph. Eur. 12 mg Crospovidona NF 12mg
Stearat de magneziu 3mg
Greutate de comprimare 300 mg
Ingredientul activ și lactoza s-au amestecat și granulat cu o soluție de povidona. Masa umedă s-a uscat și măcinat. Stearatul de magneziu și Crospovidona s-au sitat printr-o sită de 250 microni și s-au amestecat cu granulele. Amestecul rezultat s-a introdus în capsule gelatinoase tari de mărime adecvată.
Un ingredient activ adecvat preferat pentru utilizare în exemplele farmaceutice este compusul din exemplul 14.
Legarea receptorului CCK-B
Afinitatea de legere a compușilor conform invenției față de receptorul CCKB (încercări pe cortexul cobailor) s-a determinat folosind procedeul lui G Dai Forno s.a. J.Pharmacol.Exp. & Ther, 261, 1056-1063. Valorile pKi determinate cu compușii reprezentativi ai invenției au fost următoarele:
Compus ex.nr. pKi
28,4
38,6
48,8
58,5
68,7
78,8
88,8
98,9
109,1
119,3
138,2
149
168,3
178,6
188,9
198,5 netoxici și utili terapeutic. Nu s-a observat nici un efect dezagrebil când compusul din exemplul 14 s-a administrat la șobolani și la câini în doze la care compusul prezintă activitate antagonistă CCK-B.

Claims (2)

  1. Revendicări
    1. Derivați de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepină cu formula generală (I):
    caracterizați prin aceea că.'
    R.| reprezintă CH2CONR5R6 sau CH2 C0R7 ;
    R2 reprezintă o grupă fenil eventual substituită cu 1 sau 2 substituenți aleși dintre halogen, alchil, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, amino, amino substituită, hidroxi, alcoxi, metilendioxi, alcoxicarbonil, oxazolil sau oxadiazolil;
    A reprezintă o catenă alchil liniară sau ramificată;
    R3 și R4 reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1-4 atomi de carbon sau R3 și R4 împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează un heterocilclu saturat cu 5-7 atomi, care ciclu poate conține un heteroatom suplimentar ales dintre oxigen, sulf sau azot;
    R5 reprezintă hidrogen sau alchil cu 1-4 atomi de carbon;
    RB reprezintă alchil cu 1-4 atomi de carbon sau fenil, eventual substituit cu halogen, sau
    R5 și R6 împreună cu atomul de azot de care sunt legați reprezintă un heterociclu saturat cu 5 până la 7 atomi și care ciclu poate fi eventual substituit cu 1 sau 2 grupe metil sau poate fi condensat cu un inel benzenic;
    R7 reprezintă o grupă aleasă dintre alchil cu 1-4 atomi de carbon sau eventual fenil substituit;
    Rs reprezintă hidrogen sau un
    Compușii conform invenției sunt
    RO 114446 Bl atom de halogen;
    n este O , 1 sau 2; și sărurile acestora acceptabile fiziologic.
    2. Derivați de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepina, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I) Rt este CH2CONR5R6, R5 reprezintă metil sau etil și R6 reprezintă fenil eventual substituit cu halogen sau NR5R6 reprezintă un heterociclu saturat ales dintre pirolidina, 2,5-dimetil-pirolidina, 3,3-dimetilpirolidina, piperidina, 3, 3-dimetil-piperidina sau 1-tetrahidrochinolina.
    3. Derivați de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepina, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), R2 este fenil sau fenil substituit cu una sau două grupe alese dintre halogen, alchil, alcoxi, amino, cian, hidroxi, trifluormetil, oxazolil sau 1,2,4oxadiazol-3-il, de preferință R2 este fenil substituit cu fluor, oxazol-5-il sau metoxi și A este o catenă metilenică.
    4. Derivat de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepina, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, NR3R4 reprezintă o grupă pirolidino, piperidino, ' hexametilenimino, morfolino, trimorfolino sau Nmetilpiperazino, de preferință NR3R4 este morfolino și Ra este hidrogen.
    5. Derivați de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepina, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este 2-{3[3-(3- metoxi-fenil]-ureido]-5-morfolino-4ilmetil-2-oxo-2,3- dihidro-benzo [e] [1,4] diazepin-1 -il}-N-metil-N-fenil acetamida, enantiomerul (+) al acesteia și sărurile ei acceptabile fiziologic.
    6. Derivați de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepina, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, sunt aleși dintre:
    N-metih2-[5-morfolino-4-ilmetil-2-oxo-3-{3fenil-ureido)2,3-dihidrObenzo [e] [1,4] diazepin-il]-N-fenil-acetamida;
    N-metil-2-{5-morfolino-4-ilmetil-2-oxo-3-[3(3-trifluormetil-fenil)-ureido]-2,3-dihidrobenzo[e][1,4)diazepin-1 -il}-N-fenilacetamida;
    2-{3-[3-(3-ciano-fenil}-ureido]-5-morfolin-444 ilmetil-2-oxo2,3-dihidrobenzo [e] [1,4] diazepin-1-il]-N-metil-N-fenilacetamida;
    1 -[5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo-1 -{2-oxo-2pirolidin-1 -iletil}-2,3-dihidro-1 H-benzo [e] [1,4]diazepin-3-il]-3-[3-oxazol-5-ilfenil]uree;
    N-etil-N-(4-fluoro-fenil)-2-{3-[3-[4-fluorofenil]-ureido]-5-(morfolin-4-il-metil)-2-oxo2,3-dihidrobenzo[e]( 1,4]diazepin-1 -il}acetamida, enantiomerii acestora, precum și sărurile lor acceptabile fiziologic.
    7. Derivați de 5-aminoalchil-1,4benzodiazepina, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, sunt destinați utilizării sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu unul sau mai mulți purtători sau excipienți acceptabili fiziologic, pentru obținerea unui medicament pentru tratamentul situațiilor în care modificarea efectelor gastrinei și/ sau CCK este benefică terapeutic.
    8. Procedeu pentru prepararea derivaților de 5-aminoalchil1,4-benzodiazepina, cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, un compus cu formula [II]·.
    nr5r« (ii) în care Rq, A, R3, R4 și R5 au semnificațiile de mai sus și Rg reprezintă o grupă care părăsește sistemul, cum este 1 -imidazol sau o grupă fenoxi eventual substituită, reacționează cu o amină R2NH2, în care R2 are semnificația de mai sus, în mediu de solvent cum ar fi o hidrocarbură halogenată, un eter, o amidă sau un amestec al acestora, la temperatura cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului și apoi, dacă este necesar sau dacă se dorește, compusul rezultat, fie înainte, fie după separare în izomeri stereochimici, este supus la una sau mai multe din operațiile următoare:
    [1] transformarea compusului cu formula [1] în alt compus cu formula [I];
    [2] transformarea compusului cu formula
    RO 114446 Bl (2) transformarea compusului cu formula (I) intr-o sare de adiție acidă.
    10. Procedeu pentru prepararea derivaților de 5-aminoalchil1,4-benzodia(I) intr-o sare de adiție acidă.
    9. Procedeu pentru prepararea derivaților de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepin cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, un compus cu for- 5 mula (III);
    NR3R4 (III) reacționează cu izocianatul R2NCO sau carbamoil clorură R2NHC0CI, în care R2 15 are semnificația de mai sus, reacția având loc într-un solvent adecvat cum ar fi o hidrocarbură halogenată, un nitril, un eter sau un amestec al acestora, la o temperatură cuprinsă între □ și 80 °C, 20 de preferință la temperatura camerei și apoi, dacă este necesar sau dacă se dorește, fie înainte, fie după separare în izomeri stereochimici, compusul rezultat este supus la una sau mai multe din 25 operațiile următoare:
    (1) transformarea compusului cu formula (I) în alt compus cu formula (I);
    zepin cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, un compus cu for mula (XII).'
    NHOONHR, (XII) în care Rv R2 și Re au semnificațiile de mai sus, reacționează cu o amină R3R4NH în care FȚ și R4 au semnificațiile de mai sus, reacția fiind efectuată într-un solvent aprotic, cum ar fi o halohidrocarbură, și apoi, dacă este necesar sau dacă se dorește,fie înainte, fie după separare în izomeri stereochimici, compusul rezultat este supus la una sau mai multe din operațiile următoare:
    (1) transformarea compusului cu formula (1) în alt compus cu formula (I);
  2. (2) transformarea compusului cu formula (I) într-o sare de adiție acidă.
RO95-01064A 1992-12-05 1993-12-02 Derivati de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina si procedee pentru prepararea acestora RO114446B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929225492A GB9225492D0 (en) 1992-12-05 1992-12-05 Amine derivatives
PCT/EP1993/003381 WO1994013648A1 (en) 1992-12-05 1993-12-02 1,4-benzodiazepine derivatives and their use as cck-modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO114446B1 true RO114446B1 (ro) 1999-04-30

Family

ID=10726205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01064A RO114446B1 (ro) 1992-12-05 1993-12-02 Derivati de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina si procedee pentru prepararea acestora

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5569654A (ro)
EP (1) EP0672037B1 (ro)
JP (1) JPH08504200A (ro)
KR (1) KR950704270A (ro)
CN (1) CN1093085A (ro)
AT (1) ATE168102T1 (ro)
AU (1) AU688295B2 (ro)
BG (1) BG99696A (ro)
BR (1) BR9307580A (ro)
CA (1) CA2150461A1 (ro)
CZ (1) CZ138495A3 (ro)
DE (1) DE69319614D1 (ro)
EC (1) ECSP941085A (ro)
FI (1) FI952709A7 (ro)
GB (1) GB9225492D0 (ro)
HU (1) HUT71339A (ro)
IL (1) IL107869A (ro)
MX (1) MX9307654A (ro)
NO (1) NO952208L (ro)
NZ (1) NZ258874A (ro)
OA (1) OA10161A (ro)
PE (1) PE54294A1 (ro)
PL (1) PL309281A1 (ro)
RO (1) RO114446B1 (ro)
RU (1) RU95114528A (ro)
SK (1) SK74195A3 (ro)
TW (1) TW237450B (ro)
WO (1) WO1994013648A1 (ro)
ZA (1) ZA939068B (ro)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9314981D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Spa Chemical compounds
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5795887A (en) * 1994-04-15 1998-08-18 Glaxo Wellcome Inc. Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
AUPO284396A0 (en) * 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
CA2285659A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
EP0975625A1 (en) 1997-04-14 2000-02-02 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
EP0977772A1 (en) 1997-04-14 2000-02-09 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) * 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
KR100911779B1 (ko) * 2001-05-25 2009-08-12 세파론, 인코포레이티드 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
CA2589271A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EP1824843A2 (en) * 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2009522363A (ja) * 2006-01-04 2009-06-11 ローカス ファーマシューティカルズ、インク． プロテインキナーゼの阻害剤
GB201414116D0 (en) * 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9201180D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0672037B1 (en) 1998-07-08
DE69319614D1 (de) 1998-08-13
HU9501622D0 (en) 1995-08-28
GB9225492D0 (en) 1993-01-27
IL107869A (en) 1998-10-30
OA10161A (en) 1996-12-18
AU688295B2 (en) 1998-03-12
NO952208D0 (no) 1995-06-02
MX9307654A (es) 1994-06-30
WO1994013648A1 (en) 1994-06-23
CZ138495A3 (en) 1995-12-13
JPH08504200A (ja) 1996-05-07
IL107869A0 (en) 1994-04-12
EP0672037A1 (en) 1995-09-20
BR9307580A (pt) 1999-06-29
HUT71339A (en) 1995-11-28
BG99696A (bg) 1996-01-31
ATE168102T1 (de) 1998-07-15
ECSP941085A (es) 1994-12-15
NO952208L (no) 1995-08-02
PL309281A1 (en) 1995-10-02
CN1093085A (zh) 1994-10-05
AU5694894A (en) 1994-07-04
NZ258874A (en) 1996-09-25
CA2150461A1 (en) 1994-06-23
PE54294A1 (es) 1995-01-06
ZA939068B (en) 1994-08-09
SK74195A3 (en) 1995-11-08
FI952709A7 (fi) 1995-08-01
FI952709A0 (fi) 1995-06-02
TW237450B (ro) 1995-01-01
RU95114528A (ru) 1997-06-10
KR950704270A (ko) 1995-11-17
US5569654A (en) 1996-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO114446B1 (ro) Derivati de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina si procedee pentru prepararea acestora
US5585376A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity
EP1326849B1 (en) Benzodiazepine derivatives as inhibitors of gamma secretase
US5618812A (en) Benzodiazepine derivatives
US5795887A (en) Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds
RU2124009C1 (ru) Производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтическая композиция
US5451582A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
JP2003534333A (ja) Ａｐｐ修飾物質としてのベンゾジアゼピン誘導体
KR100347287B1 (ko) 콜레시스토키닌또는가스트린의길항물질로서유용한1,5-벤조디아제핀유도체
JPH07500589A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用
DE69510545T2 (de) Cck oder gastrin modulierende 5-heterocyclicyl-1,5-benzodiazepine
US5686449A (en) 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists
US5696110A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
SK125495A3 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB2290788A (en) Benzazepine CCK and gastrin antagonists
US5910495A (en) Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying
HRP940330A2 (en) Amine derivatives
AP479A (en) Amine derivatives.
JP2008518915A (ja) バソプレシンｖ２受容体アンタゴニストとしての新規な［１，４］ベンゾジアゼピン
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives