JP2003534333A - Ａｐｐ修飾物質としてのベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Ａｐｐ修飾物質としてのベンゾジアゼピン誘導体

Info

Publication number
JP2003534333A
JP2003534333A JP2001586273A JP2001586273A JP2003534333A JP 2003534333 A JP2003534333 A JP 2003534333A JP 2001586273 A JP2001586273 A JP 2001586273A JP 2001586273 A JP2001586273 A JP 2001586273A JP 2003534333 A JP2003534333 A JP 2003534333A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
oxo
dihydro
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001586273A
Other languages
English (en)
Inventor
カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス
チヤーチヤー，イアン
ギブリン，アレクサンダー・リチヤード
ハーリソン，テイモシー
ケラー，ソニア
マデイン，アンドリユー
ナデイン，アラン・ジヨン
オーエンズ，アンドリユー・ペイト
スパリー，テイモシー・ジエイソン
テイール，マーチン・リチヤード
ウイリアムズ，スザンナ
Original Assignee
メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク シャープ エンド ドーム リミテッド filed Critical メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Publication of JP2003534333A publication Critical patent/JP2003534333A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規のクラスの１，４−および１，５−ベンゾジアゼピンを開示する。この化合物は、γセクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを調節し、したがって、アルツハイマー病など、βアミロイド沈着に関する治療または予防への使用が可能である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規のクラスの化合物、その塩、これらを含む薬剤組成物、これら
を作製する方法、および人体の治療にこれらを使用することに関する。特に、γ
セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、したがってアルツハイマー
病の治療または予防に有用な化合物に関する。
【０００２】 アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆で最も一般的である。ＡＤは、主に高齢者
の疾患であり、６５才を超えた人口の最高で１０％が罹患しているが、遺伝素質
のあるかなりの若年層の患者も罹患している。ＡＤは、神経変性疾患であり、臨
床的には、記憶および認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には、罹患者
の脳の皮質領域および連合領域において細胞外にタンパク質の斑が沈着すること
を特徴とする。この斑がＡＤの発症および進行で果たす正確な役割は完全にわか
っていないものの、このような斑は、主にβアミロイドペプチド（Ａβ）の原線
維凝集体を含み、Ａβ分泌を抑制し、または弱化することが、該状態を緩和また
は予防する有望な手段であることが一般に認められている。（たとえば、ＩＤ
ｒｅｓａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９６年 １（２）：１〜７ページ、ＩＤ ｒ
ｅｓａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９７年 ２（１）：１〜８ページ、Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄ
ｒｕｇｓ １９９９年 １（３）：３２７〜３３２ページ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ ２０００年１月、２８〜３１ページを参照されたい。
）
【０００３】 Ａβは、それよりかなり大きいアミロイド前駆体タンパク質がタンパク質分解
を受けて生成される、３９〜４３個のアミノ酸残基を含むペプチドである。アミ
ロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、外部ドメイン、膜貫通領
域、および短い細胞質内末端をもつ受容体様構造を有する。単一の遺伝子の３個
のエクソンが代替スプライシングされる結果として異なるＡＰＰアイソフォーム
が生じ、それぞれ６９５、７５１、７７０個のアミノ酸を有する。
【０００４】 Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両方の部分を含
むため、Ａβドメインの遊離は、そのＮＨ２末端およびＣＯＯＨ末端を生じる２
種の異なるタンパク質分解がおこることを示唆する。少なくとも２種の分泌機構
が存在し、これが膜からＡＰＰを遊離させ、可溶性のＣＯＯＨ切断型ＡＰＰを生
じる。膜からＡＰＰおよびその断片を遊離させるプロテアーゼを「セクレターゼ
」と称する。大部分のＡＰＰは、推定上のαセクレターゼによって遊離するが、
これはＡβドメイン内（Ｌｙｓ１６とＬｅｕ１７の間）を切断してα−ＡＰＰを
遊離させ、無傷のＡβは遊離させない。少数のＡＰＰタンパク質は、βセクレタ
ーゼによって遊離するが、これはＡβのＮＨ２末端付近を切断し、Ａβドメイン
全体を含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生する。このような断片が細胞外区
画で見出されることにより、通常の条件下で別のタンパク質分解活性（γセクレ
ターゼ）が存在し、ＡβのＣＯＯＨ末端が生成され得ることを示唆する。
【０００５】 γセクレターゼ自体の活性は、プレセニリン−１に依存すると考えられている
。完全にはわかっていないがある方式で、全長プレセニリン−１が切断されてＣ
末断片およびＮ末断片となる。
【０００６】 細胞ベースのアッセイで測定した、βまたはγセクレターゼへの阻害活性を有
する化合物の文献は、比較的少ない。これらは上記で引用した論文に出ている。
関連化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００７】 ＥＰ−Ａ−１６７９１９、ＷＯ９５／１４４７１、およびＷＯ９５／１４６７
６は、抗不整脈薬の３−アシルアミノベンゾジアゼピン類のクラスを開示してい
るが、γセクレターゼの阻害、またはその活性の他のどんな変調も開示していな
い。
【０００８】 本発明は、推定上のγセクリターゼによってＡＰＰのプロセシングを調節し、
それによりＡβの産生を阻止することによって、ＡＤの治療または予防に有用な
非ペプチド化合物の新規のクラスを提供する。
【０００９】 本発明では、βアミロイドの沈着に伴う状態を治療または予防する医薬品を製
造するための、次式Ｉの化合物
【００１０】
【化７】 ［式中、ｎは０〜３であり、 各Ｒｘは、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル
、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、またはＣ１〜４アルコキシを表し、 −Ａ−Ｂ−は次式を表し、
【００１１】
【化８】
【００１２】 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒａを表し、Ｒａは、Ｒ１と合同で縮合イミダゾー
ル環または４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成し、 Ｙは、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ ＯＣＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＯＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｏ−
、または−Ｓ−を表し、ｘは０または１であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜６アル
キルまたはＣ２〜６アルケニルを表し、このいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４アルコキシ
カルボニルで場合によっては置換され、Ｒｃは、Ｒｂまたはトリス（Ｃ１〜６ア
ルキル）シリルを表し、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、またはポリフルオロＣ１〜６アルキルを表し、前記ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３ Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で
場合によっては置換され、あるいはＸがＮ−Ｒａであるとき、Ｒ１は、Ｒａと合
同で縮合イミダゾール環または４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成し、 Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＯＲ７、−Ｏアリール、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＮＲ６ＣＯＲ９を表し
、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６ 、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７ 、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６ ）２で場合によっては置換され、 Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、あるいはＲ２およびＲ２ａは、
合同でＣ３〜６シクロアルキル基を完成し、 Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６ アルキルを表し、 Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアル
キル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＯＲ８、または−Ｎ（Ｒ８）２を表し、前記アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、
ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７ 、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ ）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で場合によっては置換され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ
、およびメトキシからそれぞれ独立に選択された最高で３個の置換基を場合によ
っては含むベンジルを表し、 各Ｒ６は、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、またはハロゲン、−ＣＮ、−
ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、モルホリン−４−イル、チオモ
ルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキ
ル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯＮ（Ｃ１〜４ アルキル）２で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルを表し、あるいは１
個の窒素原子に結合した２個のＲ６基が、前記窒素を含み、残りの原子がＣ、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系を完成
し、この複素環または縮合複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６ アルキル、Ｃ２〜７アシル、−ＯＨ、および−ＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選
択された最高で３個の置換基を場合によっては含み、 Ｒ７は、Ｈ以外のＲ６を表し、 Ｒ８は、Ｒ６、アリール、またはヘテロアリールを表し、 Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、または−ＯＲ７ を表し、 「アリール」は、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択された最
高で３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよい飽和
または不飽和の５〜７員環に場合によっては縮合したフェニルを指し、前記フェ
ニルおよびオプションの縮合環は、［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−
ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アル
キル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜４ アルキル）２で場合によっては置換された］Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６ アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、
−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、お
よび−Ｎ（Ｒ６）２からそれぞれ独立に選択された合わせて０〜３個の置換基を
有し、 「ヘテロアリール」は、５員または６員のヘテロ芳香環であって、少なくとも
１個のメンバーが、窒素、酸素、または硫黄であり、残りは炭素であり、前記の
環が、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択された最高で３個のヘ
テロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよい飽和または不飽和
の５〜７員環に場合によっては縮合した環を指し、 このヘテロ芳香環およびオプションの縮合環は、［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２ 、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−Ｃ
ＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で場合によっては置換された］Ｃ１〜６アルキル、
ポリフルオロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−Ｃ
ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７ 、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−Ｓ
Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からそれぞれ独立に選択された合わせて０〜３個の
置換基を有し、 ただし、Ｙが−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（ＮＯＲｂ）−
を表すとき、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールを表す］またはその薬剤とし
て許容される塩の使用を提供する。
【００１３】 好ましい実施形態では、Ｙが−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ
（ＮＯＲｂ）−を表すとき、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、およびＣＦ３から選択された１
〜３個（好ましくは２個）の置換基を含むフェニルを表す。
【００１４】 式Ｉの化合物のサブセットにおいて、 Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、または−Ｓを表し、 Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｏアリール、−
Ｎ（Ｒ８）２、または−ＮＲ６ＣＯＲ９を表し、前記のアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリー
ル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣ
ＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（
Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で場合によっては置換さ
れ、 Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、 あるいはＲ２およびＲ２ａは、合同でＣ３〜６シクロアルキル基を完成し、 各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ
（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ
ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２ で場合によっては置換された、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、またはＣ１ 〜６ アルキルをそれぞれ独立に表し、 あるいは１個の窒素原子に結合した２個のＲ６基が、前記窒素を含み、残りの
原子がＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系
を完成し、この複素環または縮合複素環系は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロ
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７アシル、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に
選択された最高で３個の置換基を場合によっては含んでよい。
【００１５】 状態は、アルツハイマー病など、βアミロイドの沈着を伴う神経障害であるこ
とが好ましい。
【００１６】 また、アルツハイマー病に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療方法で
あって、その対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩を
投与することを含む方法も開示する。
【００１７】 本発明はまた、ｎが０であり、ＸがＯを表し、Ｒ１がＨまたはメチルを表し、
Ｒ２ａがＨを表し、Ｒ３がフェニルを表し、Ａ−Ｂが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−（Ｒ４ はフェニルである）を表すとき、Ｒ２がアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルア
ミノを表さないことを更なる条件とする上記で定義した式Ｉの化合物またはその
薬剤として許容される塩を提供する。
【００１８】 本発明はさらに、ヒトまたは動物の治療に使用する、特にβアミロイド沈着を
伴う状態の治療に使用するための、先の段落で定義した化合物またはその薬剤と
して許容される塩を提供する。その状態は、アルツハイマー病など、βアミロイ
ドの沈着を伴う神経障害であることが好ましい。
【００１９】 本発明は、１種または複数の本発明の化合物またはその薬剤として許容される
塩と、薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物も提供する。
【００２０】 式Ｉまたはその置換基に変動が複数生じた場合、その変動の個々の発生は、別
段の指定がない限り互いに無関係である。
【００２１】 本明細書では、語句「Ｃ１〜ｘアルキル」（ｘは１より大きい整数である）は
、それを構成する炭素原子数が１〜ｘの範囲である直鎖および分枝鎖のアルキル
基を指す。アルキル基は詳細には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、およびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６ アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、
および「Ｃ１〜６アルコキシ」など、派生する語句は、同様に解釈されよう。
【００２２】 本明細書では、語句「ポリフルオロＣ１〜６アルキル」は、少なくとも１個の
−ＣＦ２−および／または−ＣＦ３基を含む上記で定義したアルキル基を指す。
【００２３】 本明細書では、語句「Ｃ２〜７アシル」は、カルボニル基を含めて、最高で７
個の炭素原子の、芳香族ケト基、または線状、分枝鎖、もしくは環状脂肪族ケト
基を指す。ハロゲン化誘導体も含まれる。例には、アセチル、トリフルオロアセ
チル、ベンゾイル、ｎ−プロパノイル、イソプロパノイル、およびシクロペンタ
ノイルが含まれる。
【００２４】 本明細書では、語句「Ｃ３〜ｘシクロアルキル」（ｘは３より大きい整数であ
る）は、３〜ｘ個の環上原子を含む非芳香族炭化水素の環系を指す。指定環上原
子数に反しない場合、この定義には、スピロ環系、（シクロアルキル基の結合を
介するのは非芳香環という条件付きで、ベンゾ縮合系を含む）オルト縮合系、お
よび橋かけビシクロ環系を含む多環系が含まれる。「スピロ環」は、１個の原子
を共通に有する１組の環を指す。「オルト縮合」は、２個の近接する原子を共通
して有する１組の環を指す。「橋かけビシクロ」は、少なくとも３個の近接する
原子を共通して有する１組の環を指す。したがって、シクロアルキル基の例には
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル、インダニル、デカリニル、およびビシクロ［２，２，１］ヘプト−１
−イルが含まれる。
【００２５】 本明細書では、語句「複素環系」は、炭素、酸素、窒素、および硫黄から選択
された環上原子を含み、少なくとも１個の環が非芳香族であり、かつ少なくとも
１個の炭素以外の環上原子を含む単環系または縮合環系を指す。縮合環系には、
スピロ環系、オルト縮合系、および橋かけビシクロ環系が含まれる。ベンゾ縮合
系も含まれる。ただし複素環系の結合を介するのは非芳香環である。例には、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、インドリン、および３−アザ
ビシクロ［３，２，２］ノナンが含まれる。
【００２６】 本明細書では、語句「アリール」は、炭素環であっても窒素、酸素、および硫
黄から選択された最高で３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換
されていてよい飽和または不飽和の５〜７員環に場合によっては縮合したフェニ
ルを指し、前記フェニルおよびオプションの縮合環は、先に記載したように０〜
３個の置換基を共同で有する。したがってこの定義には、置換および非置換のフ
ェニルおよびナフチル基が含まれ、また飽和または不飽和の炭素環または複素環
に縮合したフェニル環を含む基も含まれる。ただしアリール基の結合を介するの
はフェニル環である。縮合環はオキソ置換されていてよく、したがって環状ラク
トンまたはラクタムでよい。そのためアリール基の例には、メチレンジオキシフ
ェニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニ
ル、インドリル、および１−オキソイソインドリルも含まれる。
【００２７】 本明細書では、語句「ヘテロアリール」は、５員または６員のヘテロ芳香環で
あって、少なくとも１個のメンバーが、窒素、酸素、または硫黄であり、残りは
炭素であり、前記の環が、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れた最高で３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよ
い飽和または不飽和の５〜７員環に場合によっては縮合した環を指し、このヘテ
ロ芳香環およびオプションの縮合環は、先に記載したように０〜３個の置換基を
共同で有する。一般に、ヘテロ芳香環の４個以下、好ましくは３個以下の原子は
、炭素以外である。ヘテロ芳香環が２個以上の炭素でない原子を含む場合、１個
以下の前記原子は窒素以外である。ヘテロ芳香環の例には、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オ
キサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、１，２，４−
トリアジン、および１，３，５−トリアジンが含まれる。オプションの縮合環は
、飽和でも不飽和でもよく、これにはそれ自体（ヘテロ）芳香族である環が含ま
れる。したがって、たとえば上記で挙げたヘテロ芳香環のベンゾ縮合誘導体（こ
れらが考えられる場合）は、この定義の内に含まれる。ただし、ヘテロアリール
基の結合を介するのはヘテロ芳香環である。
【００２８】 ヒドロキシ置換基がヘテロ芳香環上に存在し、ケト−エノール互変異性が考え
られるとき、どちらの互変異体も本発明の範囲内に入るものと見なす。
【００２９】 本明細書では、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が
含まれる。
【００３０】 医薬品への使用では、式Ｉの化合物を薬剤として許容される塩の形にすると有
利である。しかし他の塩は、式Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩の
調製に有用である。本発明の化合物に適した薬剤として許容される塩には、酸の
付加塩が含まれ、これはたとえば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸など、薬剤として許容される酸の溶液を混
合することによって生成してよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する
場合、適切なその薬剤として許容される塩には、アルカリ金属の塩、たとえば、
ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属の塩、たとえば、カルシウムま
たはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成された塩、たとえば、
第４級アンモニウム塩が含まれる。
【００３１】 本発明による化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する場合、それに応じ
て、鏡像異性体として存在する。２個以上の不斉中心を有する場合、本発明によ
る化合物は、さらにジアステレオ異性体として存在する。そのような異性体およ
びそのあらゆる比率の混合物はすべて、本発明の範囲に含まれることを理解され
たい。しかし、式Ｉ中のアスタリスク（＊）を記した位置の立体化学は、次式Ｉ
ａに示すとおりであることが好ましい。
【００３２】
【化９】
【００３３】 式Ｉの化合物において、ｎは、好ましくは０〜２、最も好ましくは０または１
である。
【００３４】 Ｒｘは、好ましくはハロゲンまたはＣ１〜６アルキル、最も好ましくはハロゲ
ン、特に塩素である。ｎが１であるとき、この置換基Ｒｘは、７位（すなわち、
Ｒ１に結合した窒素原子に対してパラ）にあることが好ましい。
【００３５】 −Ａ−Ｂ−は、次式を表すことが好ましい。
【００３６】
【化１０】
【００３７】 −Ａ−Ｂ−は、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−を表すことが
最も好ましい。
【００３８】 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒａを表し、Ｒａは、Ｒ１と合体して縮合イミダゾ
ールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成している。通常、ＸはＯまた
はＮ−Ｒａであり、好ましくは、ＸはＯである。
【００３９】 Ｙは、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ ＯＣＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＯＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｏ−
、または−Ｓ−を表し、ｘは０または１であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜６アル
キルまたはＣ２〜６アルケニルを表し、このいずれかがハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４アルコキシカ
ルボニルで場合によっては置換され、Ｒｃは、Ｒｂまたはトリス（Ｃ１〜６アル
キル）シリルを表す。通常、Ｒｂは、Ｈ、（メチル、エチル、プロピルなど）Ｃ１〜４ アルキル、（ビニルまたはアリルなど）Ｃ２〜４アルケニル、または（ブ
ロモメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシエチルなど）置換アルキルを表す。
通常、Ｒｃは、Ｈ、（メチルなど）Ｃ１〜４アルキル、またはトリス（Ｃ１〜６ アルキル）シリル（特にｔ−ブチルジメチルシリル）を表す。Ｙで表される基の
例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ［ＯＳｉ（Ｍ
ｅ）２ ｔＢｕ］−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｂｒ）−、−ＣＨ
（ＣＨ＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨＣＨＯ）、および−Ｃ
Ｈ（ＯＳＯ２ＮＨ２）−が含まれる。Ｙの好ましい実施形態には、−ＣＨ２−、
−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｂｒ）−、−
ＣＨ［ＯＳｉ（Ｍｅ）２ ｔＢｕ］−、および−Ｃ（＝ＮＯＨ）−が含まれる。
【００４０】 通常、Ｒ１は、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルを
表し、これはハロゲン、ＣＮ、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６ ）２、−ＯＲ７、または−Ｎ（Ｒ６）２で場合によっては置換され、ヘテロアリ
ール、Ｒ６、およびＲ７は上記で定義したとおりであり、あるいはＲ１は、Ｘと
合体して縮合イミダゾールまたは４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成してい
る。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ア
ルキルを表し、これが−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６ 、Ｃ１〜６アルコキシ、またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで場合によって
は置換され、あるいはＲ１は、Ｘと合体して縮合イミダゾールまたは４，５−ジ
ヒドロイミダゾール環を完成している。Ｒ１の具体的な実施形態には、Ｈ、メチ
ル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、カルバモ
イルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメ
チル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、
Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルメチル、ピロリジン−１−イルカルバモイルメチル
、モルホリン−４−イルカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、ピリジ
ルメチル、５−クロロ−１，２，３−チアジアゾル−４−イルメチル、４−メト
キシベンジル、２−オキソプリピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル、２−ブロモ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−アセトキシエチル、メトキシカルボニルメチル、３−（モルホリン−４
−イル）プロピル、および３−ジメチルアミノプロピルが含まれる。Ｒ１の好ま
しい実施形態には、Ｈ、メチル、カルバモイルメチル、ピリジルメチル、および
２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００４１】 Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＯＲ７、−Ｏアリール、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＮＲ６ＣＯＲ９を表し
、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、および アルキニル基は、ハロゲン
、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、
−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、
−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、および−Ｎ（Ｒ６ ）２から選択された置換基を場合によっては含み、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は上
記で定義したとおりである。通常、Ｒ２は、（ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、
−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で場合によっては置換された）Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール
、−ＯＲ７、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＨＣＯＲ９を表す。好ま
しくは、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリ
ール、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１〜６アルコキシカルボ
ニルアミノを表す。
【００４２】 Ｒ２で表されるアルキルおよび置換アルキル基の例には、メチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、およびジメチルアミノメチルが含まれる。
【００４３】 Ｒ２で表されるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル
、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００４４】 Ｒ２で表されるアルケニル基の例には、アリルが含まれる。
【００４５】 Ｒ２で表されるアルキニル基の例には、プロパルギルが含まれる。
【００４６】 Ｒ２で表されるポリフルオロＣ１〜６アルキル基の例には、トリフルオロメチ
ルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００４７】 Ｒ２で表される典型的なアリール基には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ
、メトキシ、トリフルオロメチル、および−ＯＨから選択された０〜３個（好ま
しくは０〜２個）の置換基を含むフェニルが含まれる。好ましい例には、フェニ
ル、クロロフェニル、ブロモフェニル、およびフルオロフェニルが含まれ、置換
基は、使用可能ないずれかの位置を占有するが、パラ位が好ましく、ジフルオロ
フェニル、特に２，５−ジフルオロフェニルが含まれる。
【００４８】 Ｒ２で表される典型的なヘテロアリール基には、場合によっては置換されたピ
リジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリ
ルが含まれる。（存在する場合）典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１〜６アル
キル、ＣＮ、メトキシ、およびトリフルオロメチルが含まれる。Ｒ２で表される
ヘテロアリール基の好ましい例には、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニ
ル、および２−メチルチアゾル−４−イルが含まれる。
【００４９】 Ｒ２で表されるＣ１〜６アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、および
ｎ−ブトキシが含まれる。好ましい例はメトキシである。
【００５０】 Ｒ２が−Ｎ（Ｒ６）２を表すとき、各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ポリフル
オロＣ１〜６アルキル、または場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルを表
し、あるいはＲ６基は、結合している窒素と合同で複素環または縮合複素環系を
形成している。通常、Ｒ６基は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、あるいは合
同で複素環または縮合複素環系を完成している。Ｒ２で表される−Ｎ（Ｒ６）２ 基の例には、アミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、および１，３−ジヒドロ
イソインドール２−イルが含まれる。
【００５１】 Ｒ２が−ＮＨＣＯＲ９を表すとき、Ｒ９は、好ましくは−ＯＲ７を表し、Ｒ７ は、好ましくはｔ−ブチルまたはベンジルを表す。
【００５２】 Ｒ２の好ましい意味には、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピ
ル、アリル、フェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニ
ル、ピリジル、チエニル、２−メチルチアゾル−４−イル、アミノ、ジメチルア
ミノ、ジメチルアミノメチル、ピロリジニル、１，３−ジヒドロイソインドール
２−イル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、およびメトキシ、特に、メチル、フ
ェニル、チエニル、４−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニル
が含まれる。
【００５３】 Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１〜４アルキル
、特にＨまたはメチルを表す。最も好ましくは、Ｒ２ａはＨを表す。
【００５４】 あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが合同で、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなど、シクロアルキル環を完成していてもよい。
【００５５】 Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６ アルキルを表していてよく、通常（ｎ−プロピルなど）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ
Ｆ３など）ポリフルオロＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールを
表す。特に、Ｒ３は、ハロゲン原子およびトリフルオロメチルから選択された、
好ましくは２個以下であるが最高で３個の置換基を場合によっては含むフェニル
を表す。Ｒ３の好ましい実施形態には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフ
ェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フ
ェニル、ジクロロフェニル、およびジフルオロフェニルが含まれる。特に好まし
い実施形態には、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３
，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４（トリフルオロメチ
ル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、および４
−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルが含まれる。
【００５６】 Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアル
キル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＯＲ８、または−Ｎ（Ｒ８）２を表し、前記アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、およびアルキニル基は、前述のように場合によっては置換されてい
る。通常、Ｒ４は、ハロゲン（特にＣｌ）、場合によっては置換されたアルキル
、場合によっては置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、また
は−Ｎ（Ｒ８）２を表す。
【００５７】 Ｒ４で表されるアルキル基は、通常、非置換であり、またはカルバモイル基で
置換されている。例には、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが
含まれる。
【００５８】 Ｒ４で表されるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびビシクロ［２，２，１］
ヘプチルが含まれる。
【００５９】 Ｒ４で表されるアリール基は、通常、最高で３個のハロゲン原子、またはＣ１ 〜６ アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、ポリフル
オロＣ１〜６アルコキシから選択された最高で２個の置換基で場合によっては置
換されたフェニル基；カルバモイル基、アミノスルホニル基、およびへテロアリ
ール基である。その代わりとして、または追加として、Ｒ４を具体的に表すフェ
ニル基は、そこに縮合した飽和または不飽和の環を有してもよい。適切な縮合環
の例には、１，３−ジオキソラン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン
、ピリジン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロペンテン、１，４−
ジオキサン、ピラノン、および５員もしくは６員の環状ラクタムが含まれる。典
型的なヘテロアリール置換基には、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、お
よびイソオキサゾリル、特にピラゾリルが含まれる。Ｒ４で表されるアリール基
の詳細な例には、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニ
ル、メトキシフェニル、アミノスルホニルフェニル、トリフルオロメチルフェニ
ル、トリフルオロメトキシフェニル、カルバモイルフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ
ニル、３，４−（ジフルオロメチレン）ジオキシフェニル、キノリン−５−イル
、４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル、１−インダノン−５−イル、３−メ
チル−１Ｈ−インデン−６−イル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール５−イル、１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル、および１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノ
リン−６−イルが含まれる。
【００６０】 Ｒ４で表される典型的なヘテロアリール基には、ハロゲン、カルバモイル、メ
トキシ、またはＣ１〜６アルキルで場合によっては置換されたピリジル、ピリミ
ジニル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、およびこれらのベンゾ縮合
誘導体が含まれる。具体的な例には、ピラゾル−３−イル、ベンゾチオフェン−
２−イル、４−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、およびピリミジン−５
−イルが含まれる。
【００６１】 Ｒ４が−Ｎ（Ｒ８）２を表すとき、各Ｒ８は通常、それぞれ独立に、Ｈ、場合
によっては置換されたＣ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールから
選択され、あるいは２個のＲ８基は、結合している窒素と合同で場合によっては
置換された複素環または縮合複素環系を完成する。したがって、Ｒ４で表される
−Ｎ（Ｒ８）２の例には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルア
ミノ、カルバモイルベンジルアミノ、アニリノ、およびカルバモイルフェニルア
ミノが含まれる。２個のＲ８基が、このＲ８基が結合した窒素を含み、残りの原
子がＣ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素
環系を完成し、この複素環または縮合複素環系が、Ｃ１〜６アルキル、ポリフル
オロＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、Ｃ２〜７アシル、および−ＣＯＮＨ２から選択
された最高で３個の置換基を場合によっては含むことが非常に適切である。適切
な複素環の例には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれる。適切な縮合複素環系の例
には、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナンおよび１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ［４，５］デカンが含まれる。典型的なオプションの置換基には、メチ
ル、トリフルオロメチル、アセチル、ヒドロキシル、およびカルバモイルが含ま
れる。Ｒ４で表される好ましい複素環基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、４−メチ
ルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−トリフ
ルオロメチルピペリジニル、２，４，６−トリメチルピペリジニル、３−アザビ
シクロ［３，２，２］ノナン−３−イル、および１，４−ジオキサ−８−アザス
ピロ［４，５］デカン−８−イルが含まれる。
【００６２】 Ｒ４の詳細な実施形態には、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロヘプチル、フェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、４−
カルバモイルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフル
オロメチレン）ジオキシフェニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５
］デカン−８−イル、４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル、１−インダノン
−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インデン−６−イル、５−オキソ−５，６，７
，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イ
ル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール５−イル、１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、および１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルが含まれる。
【００６３】 通常、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または場合によっては置換されたベン
ジルを表す。Ｒ５の詳細な実施形態には、Ｈ、メチル、イソプロピル、ベンジル
、およびトリメトキシベンジルが含まれる。
【００６４】 式Ｉの化合物のサブセットは、次式ＩＩによる。
【００６５】
【化１１】 ［式中、Ｙ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ４は、前と同じ意味を
有する。］ 式ＩＩの化合物のサブクラスは、次式ＩＩａで表される。
【００６６】
【化１２】 ［式中、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、およびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、また
はハロゲンであり、 Ｙ１は、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲｂ ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、ま
たは−Ｏ−であり、 Ｒ１ａは、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ
ゲン、アリール、ヘテロアリール、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、もしくはジメチル
アミノで場合によっては置換されたＣ１〜４アルキルであり、 Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、（Ｒ６ａ）２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロ
アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ７ａ、およ
び場合によってはハロゲンで置換されたフェニルから選択され、 Ｒ４ａは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６ａ）２ 、場合によってはメトキシで置換されたピリジル；ハロゲン、メトキシ、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３、およびカルバモイルから選択された最高で２個の置換基で場合に
よっては置換されたフェニル；または複素環もしくはオキソ置換された炭素環に
縮合したフェニルから選択され、 各Ｒ６ａは、それぞれ独立に、Ｈ、または場合によってはＣＯＮＨ２で置換さ
れたＣ１〜６アルキルを表し、あるいは２個のＲ６ａ基が、共通に結合している
窒素原子と合同で、前記窒素原子を含み、残りの原子がＣ、Ｏ、Ｎ、およびＳか
ら選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系を完成し、この複素環ま
たは縮合複素環系は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｏ
Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択された最高で３個の置換基を場合によっては含
み、 Ｒ７ａは、ｔ−ブチルまたはベンジルを表す］。
【００６７】 通常、Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ
）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−
、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｂｒ）、または−Ｃ（＝ＮＯＨ）
−である。
【００６８】 通常、Ｒ４ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６ａ ）２、場合によってはメトキシで置換されたピリジル；あるいはハロゲン、メト
キシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびカルバモイルから選択された最高で２個の基で
場合によっては置換され、または１，３−ジオキソラン、２，２−ジフルオロ−
１，３−ジオキソラン、ピリジン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シク
ロペンテン、１，４−ジオキサン、ピラノン、および５員もしくは６員の環状ラ
クタムから選択された環に縮合したフェニルである。
【００６９】 式ＩＩａの化合物のサブセットでは、 Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、およびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロゲンであり
、 Ｙ１は、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｏ−であり、 Ｒ１ａは、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−ＣＮ、カル
バモイル、もしくはジメチルアミノで場合によっては置換されたＣ１〜４アルキ
ルであり、 Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル、（Ｒ６ａ）２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６ アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＮＨ
ＣＯ２Ｒ７ａ、および場合によってはハロゲンで置換されたフェニルから選択さ
れ、 Ｒ４ａは、−Ｎ（Ｒ６ａ）２；ハロゲンもしくはカルボニルで場合によっては
置換され、または５員もしくは６員の環状ラクタムに場合によっては縮合したフ
ェニル；あるいは場合によってはメトキシで置換されたピリジルから選択されて
いる。
【００７０】 式ＩＩａの化合物のもう一つのサブセットは、次式ＩＩｂで定義される。
【００７１】
【化１３】 ［式中、Ｒ１０およびＲ１１は両者ともＨであり、あるいはＲ１０およびＲ１１ は、合同で５員または６員の環状ラクタムを完成し、 Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｙ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ｂは、前と同じ意味を有する。
］ 式Ｉの化合物の更なるサブセットは、次式ＩＩｃによる。
【００７２】
【化１４】 ［式中、ｎ、Ｒｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ５は、前と同じ意味を有
する。］ 式ＩＩｃの好ましい化合物は、次式ＩＩｄによる。
【００７３】
【化１５】 ［式中、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｙ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５は、前と同じ意
味を有する。］ 式ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｄの化合物では、ＲｚがハロゲンまたはＣＦ３ であり、ＲｖおよびＲｗの一方がＨ、他方がハロゲンまたはＣＦ３であることが
好ましい。Ｒｚ、Ｒｖ、およびＲｗの１つ以下がＣＦ３を表していることが好ま
しい。好ましい一実施形態では、ＲｚおよびＲｗは、両者とも塩素、または両者
ともフッ素であり、ＲｖはＨである。もう一つの好ましい実施形態では、Ｒｚお
よびＲｗの一方がＣＦ３、他方がフッ素であり、ＲｖがＨである。Ｒｙは、好ま
しくはＨまたは塩素、最も好ましくはＨである。
【００７４】 式ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｄの化合物の特定の実施形態では、Ｙ１は、−
ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−を表す。
【００７５】 本発明に使用できる化合物の例には、本明細書に添付する実施例で開示するも
の、およびその薬剤として許容される塩が含まれる。
【００７６】 本発明は、１種または複数の本発明の化合物、および薬剤として許容される担
体を含む薬剤組成物も提供する。そのような組成物は、経口、非経口、経鼻、舌
下、もしくは直腸投与、または吸入剤もしくは吹入剤による投与のための、錠剤
、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、計量エ
アロゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注射装置、
座剤などの剤形単位であることが好ましい。錠剤など、固体組成物の調製では、
活性主成分と、薬剤用担体、たとえば、トウモロコシデンプン、ラクトース、ス
クロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
リン酸二カルシウム、ゴムなど、従来の打錠成分、またはモノオレイン酸ソルビ
タン、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤と、他の薬剤用希釈剤、たとえ
ば水を混合して、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩の均質な混
合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。このような予備処方組成物が均質
であるという場合、活性成分が組成物中に均等に分散しており、組成物が錠剤、
丸剤、カプセル剤など、同程度に有効な剤形単位へと容易に小分けできることを
意味する。次いで、その固体予備処方組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約
５００ｍｇ含む上述のタイプの剤形単位に小分けする。典型的な剤形単位は、活
性成分を１〜１００ｍｇ、たとえば、１、２、５、１０、２５、５０、または１
００ｍｇ含んでいる。この新規の化合物の錠剤または丸剤は、コーティングし、
または別の方法で配合を行って、徐放作用という利点をもたらす剤形にすること
ができる。たとえば、その錠剤または丸剤は、内部投与成分と外部投与成分を含
み、後者を前者の外皮の形にすることができる。２種の成分は、胃での崩壊に耐
え、内部成分をそのまま十二指腸に通過させ、あるいは放出を遅らせるように働
く腸溶性の層で隔てることができる。そのような腸溶性の層またはコーティング
には、様々な材料を使用することができ、そうした材料には、数種の重合体の酸
、および重合体の酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料
の混合物が含まれる。
【００７７】 この新規の本発明の組成物を入れることができる、経口投与または注射による
投与用の液体剤形には、水溶液、適切に味付けしたシロップ、水性または油性の
懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油など、食用油を含む味付けし
た乳濁液、ならびにエリキシルおよび類似の薬剤用賦形剤が含まれる。水溶液用
の適切な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシアゴム、アルギン酸
塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース
、ポリ（ビニルピロリドン）、ゼラチンなど、合成または天然のゴムが含まれる
。
【００７８】 アルツハイマー病の治療または予防のための適切な用量レベルは、１日約０．
０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に
１日約０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇである。この化合物は、１日１〜４回のレジ
メンで投与してよい。しかし、この範囲から外れる用量が用いられる場合もある
。 式Ｉの化合物の合成は、通常、以下で記載するような３−アミノベンゾジアゼ
ピン誘導体とカルボン酸の結合を伴う。関連したアミノベンゾジアゼピン類への
適切な経路は、たとえば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、３２
３２ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第６０巻、７３０ページ；Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、４２７６ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９４年、第３７巻、７１９ページ；Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１９９３年、第３巻、１９１９ページ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １ １９９５年、２０３ページ；Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、１９９４年、５０５ページ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年、６
７７ページ；ＷＯ９３／０７１３１、ＷＯ９４／０３４３７、ＷＯ９５／１４４
７１、ＷＯ９５／１４４７３、ＷＯ９６／４０６５５、ＷＯ９７／４８６８６、
およびＥＰ２８４２５６で開示されている。
【００７９】 本発明の化合物の多くを合成する際に鍵となる中間体は、次式ＩＩＩによる化
合物である。
【００８０】
【化１６】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＹは、前と同じ意味を有
する。］式ＩＩＩの化合物は、それ自体が発明の化合物であり、ＸがＯであり、
−Ａ−Ｂ−が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−を表し、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物で
ある。
【００８１】 式ＩＩＩの化合物は、次式ＩＶの化合物と次式Ｖの化合物を反応させて調製す
ることができる。
【００８２】
【化１７】 ［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ 、Ｒ３、およびＹは、前と同じ意味を有する。］まず、式ＩＶの化合物を酸（た
とえば、酢酸中ＨＢｒ）で処理して、保護基Ｚを除去し、得られた第１級アミン
とカルボン酸Ｖを結合させてアミドＩＩＩを生成する。ジクロロメタン中の１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）
、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、およびトリエチルアミン
での処理や、アセトニトリル中のヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾル−
１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）およびト
リエチルアミンでの処理など、標準のどの結合方法を利用してもよい。
【００８３】 式ＩＶの化合物は、次式ＶＩの化合物を環化させることによって得られる。
【００８４】
【化１８】 ［式中、Ｂｔは、ベンゾトリアゾル−１−イルを表し、Ｚ、Ｒｘ、ｎ、およびＲ１ は、前と同じ意味を有する。］ＤＭＳＯなどの溶媒中、約１８０℃で約２０分
間加熱して環化させることができる。
【００８５】 式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物と化合物ＶＩＩＩを結合させて得られる
。
【００８６】
【化１９】 ［式中、Ｂｔ、Ｚ、Ｒｘ、ｎ、およびＲ１は、前と同じ意味を有する。］まず、
（たとえば、非プロトン性溶媒中０℃で、塩化オキサリルで処理することによっ
て）ＶＩＩＩのカルボン酸基を酸塩化物に変換し、次いで、好ましくは第４級ア
ミンの存在下、ｉｎ ｓｉｔｕでアミンＶＩＩと反応させる。２−（ベンゾトリ
アゾル−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（化合物ＶＩ
ＩＩ）の合成は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０年、
第５５巻、２２０６ページに記載されている。
【００８７】 化合物ＩＩＩを（たとえば、１００℃で約１０分間）過剰の塩化ホスホリルで
処理すると、次式ＩＸの化合物が得られる。
【００８８】
【化２０】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＹは、前と同じ意味を有
し、この化合物は、Ｒ４が塩素である式ＩＩの化合物と等価である。］ Ｐｄ（０）触媒の存在下、化合物ＩＸをボロン酸Ｒ４ｂ−Ｂ（ＯＨ）２または
そのジエステル（Ｒ４ｂはアリールまたはヘテロアリールを表す）で処理すると
、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式ＩＩの化合物が得られる。好ま
しいＰｄ（０）触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４であり、この反応は、通常、弱塩基
の存在下、密閉容器において窒素中で実施する。
【００８９】 あるいは、シアン化物イオン、Ｒ８ＯＨ、または（Ｒ８）２ＮＨと反応させる
ことによって、化合物ＩＸの塩素原子を置換すると、Ｒ４がＣＮ、−ＯＲ８、ま
たは−Ｎ（Ｒ８）２（Ｒ８は前と同じ意味を有する）である式ＩＩの化合物が得
られる。この反応は、通常、温度を高くして、たとえば６０℃で、密閉管におい
て実施する。
【００９０】 別の代替形態では、式ＩＸの化合物とＲ４ＣＯＮＨＮＨ２を反応させて、次式
Ｘの化合物が得られる。
【００９１】
【化２１】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、およびＹは、前と同じ意
味を有する。］ この反応は、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標）Ａなど、不活性溶媒中、高温（たとえ
ば、約１９０℃）で実施することができる。
【００９２】 式ＩＩの化合物の代替合成経路は、カルボン酸Ｖと次式ＸＩの化合物の反応を
含む。
【００９３】
【化２２】 ［式中、Ｚ、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、およびＲ４は、前と同じ意味を有する。］酸で処
理して保護基Ｚを除去した後、何らかの標準の結合技術、特に、上記で化合物Ｉ
ＩＩに関して記載したものを利用してよい。Ｒ１がＨ以外である場合、化合物Ｘ
Ｉは、式ＸＩＩの化合物とＲ１−Ｇ（Ｇは、トシラートまたはハロゲン化物など
の脱離基、特にヨウ化物を表す）を反応させて調製することができる。この反応
は、ＤＭＦなど、非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムなど、強塩基の存在
下、周囲温度で実施することができる。
【００９４】 Ｒ４がハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ８、または−Ｎ（Ｒ８）２以外である式ＸＩＩ
の化合物は、化合物ＶＩＩＩと次式ＸＩＩＩの化合物の反応から得られる。
【００９５】
【化２３】 ［式中、Ｒｘおよびｎは前と同じ意味であり、Ｒ４ｂは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｏ
Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ８）２以外の先に定義したＲ４である。］このプロセスは
、ＶＩＩとＶＩＩＩの反応で利用したものと同様の方法を利用して、カルボン酸
ＶＩＩＩを対応する酸塩化物に変換し、アミンＸＩＩＩと結合させることを含む
。その後、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７３０〜４ページ
に記載の条件下、アンモニアで処理すると、化合物ＸＩＩが得られる。
【００９６】 式ＸＩの化合物の代替経路は、次式ＸＩＶの化合物にアジド基を導入してから
、そのアジ化物を対応する第１級アミンに還元し、そのアミンをベンジルオキシ
カルボニル誘導体として保護することを必要とする。
【００９７】
【化２４】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、およびＲ４は、前と同じ意味を有する。］アジド基の
導入は、非プロトン性の条件下、低温（たとえば、−７８℃）で、ＸＩＶを強塩
基（たとえば、カリウムヘキサメチルジシラジド）で処理してから、アジ化トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることによって実施することができ
る。アジド基の還元は、Ｐｄ／Ｃ上での水素化など、標準の方法によって容易に
実施され、得られたアミンの保護は、クロロギ酸ベンジルまたは二炭酸ジ−ｔ−
ブチルで処理することによって実施される。
【００９８】 Ｒ４がＨ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ８、または−Ｎ（Ｒ８）２以外の式ＸＩＶ
の化合物は、次式ＸＶの化合物とＲ４ｂＭｇＢｒを反応させてから、酸で処理す
ることによって得る。
【００９９】
【化２５】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、およびＲ４ｂは、前と同じ意味であり、Ｂｏｃはｔ−
ブトキシカルボニルを表す。］グリニャール試薬Ｒ４ｂＭｇＢｒは、標準の条件
下でＲ４ｂＢｒから調製し、これを、通常、非プロトン性の条件下、低温（たと
えば、−７８℃）でＸＶと反応させる。（たとえば、冷却した酢酸エチル溶液中
でＨＣｌガスをバブルすることによって、）得られた付加生成物を酸で処理して
、Ｂｏｃ保護基を除去し、ＸＩＶに変換できるようにする。式ＸＶの化合物の合
成は、ＷＯ９７／４９６９０に記載されている。
【０１００】 式ＩＩＩの化合物の代替合成経路では、無水イサト酸誘導体ＸＶＩを２，４，
６−トリメトキシベンジルアミンと反応させて、次のアミドＸＶＩＩを得る。
【０１０１】
【化２６】 ［式中、Ｒｘおよびｎは前と同じ意味であり、ＴＭＢは２，４，６−トリメトキ
シベンジルを表す。］温度をそれほど高くせずに、たとえば、終夜酢酸エチルを
還流させて反応を起こす。ＸＶＩＩと臭化ブロモアセチルを反応させると、対応
するブロモアセトアミドが得られ、これをアルコキシドイオンで処理して環化す
ると、次のベンゾジアゼピンジオンＸＶＩＩＩになる。
【０１０２】
【化２７】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、およびＴＭＢは、前と同じ意味を有する。］ブロモアセトア
ミドの調製は、二相系（ＣＨ２Ｃｌ２／１０Ｎ ＮａＯＨ）で実施してよく、水
素化ナトリウムのイソプロパノール溶液を還流させることによって粗生成物を環
化させることができる。望むなら、化合物ＸＶＩＩＩは、ＸＩＩのＸＩへの変換
について上記で記載したとおり、塩基の存在下でＲ１−Ｇと反応させることによ
って１位をアルキル化し、その後、強塩基の存在下、アジ化トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルで処理することによって次のアジ化物ＸＩＸに変換してよい。
【０１０３】
【化２８】 ［式中、Ｒ１、Ｒｘ、ｎ、およびＴＭＢは、前と同じ意味である。］この反応は
、カリウムｔ−ブトキシドを塩基として使用して、無水条件下、−７８℃で実施
すると好都合である。標準の方法（たとえば、水性有機溶媒中、周囲温度でのト
リフェニルホスフィン処理）を利用して、このアジ化物を還元し、ＩＩＩのＩＶ
からの生成に関して上記で述べたように、得られた第１級アミンとカルボン酸Ｖ
を結合させる。得られた化合物は、本発明によるもの（式Ｉ、Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ５−を表し、Ｒ５はトリメトキシベンジルである）であるが、望むなら
、水性条件下、トリフルオロ酢酸および硫化ジメチルで処理することによってＴ
ＭＢ基を開裂させると、化合物ＩＩＩを得ることができる。Ｒ５がＨまたはＴＭ
Ｂ以外である他のこのクラスの化合物は、ＸＶＩとの反応でトリメトキシベンジ
ルアミンの代わりにＲ５ＮＨ２を用いて、同じ経路で調製することができる。
【０１０４】 Ａ−Ｂが−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物は、カルボン酸Ｖと次のア
ミンＸＸを結合させて調製することができる。
【０１０５】
【化２９】 ［式中、Ｒｘ、ｎ、Ｒ１、およびＲ５は、前と同じ意味を有する。］このアミン
ＸＸは、ＷＯ９６／４０６５５に記載の方法によって調製することができ、Ｖと
の結合反応は、ＶとＩＶの結合について先に述べたように実施する。
【０１０６】 ＸがＳを表す式Ｉの化合物は、ＸがＯを表す対応する化合物をＬａｗｅｓｓｏ
ｎ試薬で処理することによって調製できる。別法として、または追加として、こ
の反応は、式ＸＩの化合物など、このような化合物の合成前駆体で実施してもよ
い。その反応は、ＷＯ９５／１４６９３に記載のとおりに実施することができる
。ＸがＮ−Ｒａ（Ｒａは前と同じ意味を有する）を表す式Ｉの化合物またはその
前駆体は、ＷＯ９５／１４６９３に記載の方法を利用して、ＸがＳを表す対応す
る化合物から調製することができる。
【０１０７】 知られている合成技術（たとえば、上記でまとめて示した化合物ＩＩＩおよび
ＩＸの化合物の変換を参照されたい）を適用することによって、式Ｉによる所与
の化合物を式Ｉの別の化合物に変換できることは理解されよう。この原理の別の
実例として、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物を、アリ
ールまたはヘテロアリール環に１個または複数の置換基を導入し、あるいはそこ
にすでに存在する置換基を異なる置換基に変換する反応にかけてもよい。
【０１０８】 あるいは、中間体ＸＩでそのような変換を行ってからそれをＶと結合させると
より好都合となる。このプロトコルの実例として、Ｒ４が４−（４，４−ジメチ
ル−４，５−ジヒドロオキサゾル−３−イル）フェニルである化合物ＸＩを、対
応する安息香酸（Ｒ４は４−カルボキシフェニル）に変換し、それから対応する
ベンズアミド（Ｒ４は４−カルバモイルフェニル）に変換する。ジヒドロオキサ
ゾールのカルボン酸への変換は、希塩酸、塩化アセチル、および希水酸化ナトリ
ウムで連続して処理することによって実施でき、カルボン酸のカルボキサミドへ
の変換は、ＥＤＣおよび塩化アンモニウムとの反応など、よく知られているどの
手段で実施してもよい。別の実例として、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）、および第４級アミンの存在下、Ｒ４が４−ブロモフェニ
ルである式ＸＩの化合物を、一酸化炭素およびヘキサメチルジシラザンと反応さ
せることによって、Ｒ４が４−カルバモイルフェニルである対応する化合物に変
換してもよい。
【０１０９】 また、Ｒ４がＣｌ（またはそれをＢＯＣで保護したもの）である化合物ＸＩを
、実施例のスキーム８に記載のとおりに調製し、化合物ＩＩＩと同じ化学的変換
を施してから、酸Ｖと結合させてもよい。
【０１１０】 同様に、酸Ｖを関連したベンゾジアゼピン誘導体と結合させる前、またはその
後に、Ｙ基が関与する変換を実施することができる。そのような変換の例には、
Ｙがａ−ＣＨＯＨ−基を含んだ化合物を酸化させて、対応するケトンを得、順次
、ヒドロキシルアミンで処理することによってオキシムに変換することが含まれ
る。アルキル化、アシル化、またはシリル化の標準の方法によって、Ｙの部分を
形成するヒドロキシル基を、それぞれ、エーテル、エステル、またはシリルエー
テル基に変換することができる。標準の方法、たとえば、水素化ホウ素ナトリウ
ムとの反応によって、Ｙの部分を形成するケトン基を−ＣＨＯＨ−に還元するこ
とができる。Ｙがアルケニル基を含む場合（たとえば、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２ ）−である場合）、そのオレフィン基について、水素化および求電子付加など
、標準の手順を実施することができる。Ｙが−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−である場
合の特に有用なプロセスには、オゾン分解してから、得られたアルデヒドをホウ
素水素化物で還元して、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−である化合物を得ることが
含まれる。この第一級アルコール基は、標準の方法によってアルキル化またはア
シル化しても、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンでの処理によって臭素
で置換してもよい。得られたブロモメチル誘導体を水素化トリブチルスズで処理
することによって、対応するメチル誘導体に還元することができる。これらのプ
ロセスは、実施例のスキーム５により詳細に記載している。
【０１１１】 出発材料Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＶは、市販されていない
場合、当技術分野でよく知られている標準の手順、または以下で詳細述するもの
と類似の方法によって調製することができる。たとえば、カルボン酸Ｖは、市販
されていない場合、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第５３巻、
１１０９ページ；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９０年、第６８巻、８３９０ページ
；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、第５７巻、２７６８ページ；Ａｌｄｒｉ
ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９８２年、第５３巻、２３ページ；Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１年、第１１３巻、４０２６ページ；およびＪ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９４年、１１４１〜７ペー
ジに記載のものと同様の方法によって調製することができる。
【０１１２】 Ｒ２ａがＨであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−を表すカルボン酸Ｖは、次
のアリルエステルＸＸＩを転移させることによって調製できる。
【０１１３】
【化３０】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は、前と同じ意味を有する。］この転移は、実施例のス
キーム５に記載するとおり、キラルなホウ素試薬の存在下で実施することができ
、エナンチオ選択性が高度である。
【０１１４】 反応から複数の異性体が得られた場合、従来の手段によって、得られた異性体
混合物を分離できることは理解されよう。
【０１１５】 本発明による化合物を調製する上述のプロセスによって立体異性体の混合物が
生じた場合、分取クロマトグラフィなど、従来の技術によってその異性体を分離
することができる。この新規の化合物をラセミ体で調製しても、エナンチオ特異
的合成または分割によって個々の鏡像異性体を調製してもよい。この新規の化合
物は、たとえば、分取ＨＰＬＣなど、標準の技術によって、あるいは、（−）−
ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−
ｌ−酒石酸など、光学的に活性な酸と塩を形成させてから、分別結晶および遊離
塩基の再生を行ってジアステレオ異性体の対を生成することによって、それを構
成する鏡像異性体に分割することができる。ジアステレオ異性体のエステルまた
はアミドを生成した後、クロマトグラフィによって分離し、キラル補助剤を除去
することによって、この新規の化合物を分割してもよい。
【０１１６】 上記のどの合成手順の際にも、心配される分子があればその感受性または反応
性のある基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい。これは、「Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）
およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載のものなど、従来の保護基に
よって実現することができる。保護基は、当分野で知られている方法を利用して
、後続の好都合な段階で除去してよい。
【０１１７】 本発明の化合物の活性レベルを決定するために使用できる典型的なアッセイは
、以下のとおりである。
【０１１８】 （１）無菌の１０ｍＭ 酪酸ナトリウムの存在下、５０〜７０％の集密度で、
ヒトａｐｐ６９５を発現するマウス神経芽細胞腫ニューロ２ａ細胞を培養する。
【０１１９】 （２）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）５０
ｍＭ、グルタミン１％、Ｇ４１８抗生物質０．２ｍｇ／ｍｌ、酪酸ナトリウム１
０ｍＭを補給した最小必須培地（ＭＥＭ）（フェノールレッドフリー）において
、細胞を３０，０００／ウェル／１００μＬで９６ウェルプレートに載せる。
【０１２０】 （３）化合物プレートを希釈する。保存溶液を５．５％ＤＭＳＯ／１１０μＭ
化合物に希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保存する。
【０１２１】 （４）ウェルあたり化合物１０μＬを加える。プレートを簡単に混合し、３７
℃の恒温器中で１８時間放置する。
【０１２２】 （５）培養上清９０μＬを除去し、２５ｍＭの氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ．３）、
０．１％のＢＳＡ、１．０ｍＭのＥＤＴＡ（＋広スペクトルプロテアーゼ阻害剤
反応混液、９６ウェルプレートに予め分注したもの）で１：１に希釈する。混合
し、氷上に置いておく、または−８０℃で凍結させる。
【０１２３】 （６）ＦＢＳ １０％、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）５０ｍＭ、グルタミン１％
、Ｇ４１８ ０．２ｍｇ／ｍｌ、酪酸ナトリウム１０ｍＭを補給した温ＭＥＭ
１００μＬを各ウェルに戻し、プレートを３７℃の恒温器に戻す。
【０１２４】 （７）アミロイドペプチドのレベルを、たとえば、ＥＬＩＳＡアッセイによっ
て決定するために必要な試薬を調製する。
【０１２５】 （８）化合物が細胞障害性でないか判定するために、酸化還元色素の還元を利
用して、化合物投与後の細胞生存度を評価する。典型例は、酸化還元色素ＭＴＳ
（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子結合試薬ＰＥＳの組み合わせである。製造者の説明書
にしたがってこの混合物を作製し、室温で放置する。
【０１２６】 （９）標準のＥＬＩＳＡ技術により、適切な量の希釈培養培地を使用して、ア
ミロイドベータ４０および４２ペプチドを定量する。
【０１２７】 （１０）１５μＬ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を細胞に加え、混合し、３７
℃で放置した。
【０１２８】 （１１）吸光度の値がほぼ１．０になったときにプレートを読み取る（読み取
り前に簡単に混合して、還元されたホルマザン生成物を分散させる）。
【０１２９】 代替のアッセイは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、３９（３０）、
８６９８〜８７０４ページに記載されている。
【０１３０】 本発明の実施例はすべて、少なくとも１種類の上記のアッセイにおいて、ＥＤ５０ が１０μＭ未満であり、好ましいケースでは１μＭ未満、最も好ましいケー
スでは１００ｎＭ未満であった。
【０１３１】 実施例 以下のスキームは、本発明の化合物を調製するために使用される方法の代表例
である。
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】 ステップ１Ａ 窒素存在下の、２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジ
ヒドロオキサゾール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４年、第３９巻、２７９０
ページ）（９．１５ｇ、３６．０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、マ
グネシウム切削くず（９５０ｍｇ、４３．２ミリモル）およびいくらかのヨウ素
結晶を加えた。激しく攪拌したこの混合物を穏やかに暖めて反応を起こした。混
合物を２０分間自己還流させ、室温でさらに１時間攪拌した。得られた暗褐色の
溶液を、カニューレを通して、１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ＷＯ９７／４９６９０）（９．５０ｇ、３２．８ミリモル）をＴＨＦ（
１００ｍｌ）に溶かした−７８℃の溶液に加え、−７８℃で２０分間攪拌した。
冷浴を取り外し、反応物をさらに２時間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１
００ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）での抽出にかけ、
有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化し、カラムクロマトグラフィ（Ｓ
ｉＯ２；エーテル）によって精製して、付加生成物１２．０５ｇ（７９％）をオ
フホワイトの固体として得た。（１Ｈ、ＣＤＣｌ３）［約４：１の回転異性体混
合物として存在−多い方の回転異性体のデータのみを報告］８．０３（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｍ
）、７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，６
Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，４Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、
１．４０（９Ｈ，ｓ）および１．３９（６Ｈ，ｓ）。−５℃に冷却した、酢酸エ
チル（６００ｍｌ）にＢｏｃ保護アミン（１２．０ｇ、２６ミリモル）を溶かし
た攪拌溶液に、ＨＣｌガスを２．５時間バブルした。その後、溶媒を気化して固
体を得、これをＴＨＦ（２００ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）の
混合物に再度溶解させた。混合物を１時間激しく攪拌し、酢酸エチル（２×３０
０ｍｌ）での抽出にかけた。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化すると、生成物が固体
として得られた（８．９ｇ、９９％）。（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．９６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．５Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）
、３．４３（３Ｈ，ｓ）および１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０１３４】 ステップ１Ｂ ステップ１Ａからのベンゾジアゼピノン（１０．６ｇ、３０ミリモル）をＴＨ
Ｆ（３００ｍｌ）に溶かした−７８℃の攪拌溶液に、カリウムヘキサメチルジシ
ラジド（０．５Ｍトルエン溶液、８６ｍｌ、４３ミリモル）を１５分間かけて少
量ずつ加え、この混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ溶液（
７５ｍｌ）としてのアジ化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（
１０．８６ｇ、３５ミリモル）を、カニューレを通して加え、反応物をさらに１
０分間攪拌した。次いで、氷酢酸（４ｍｌ）とＴＨＦ（７５ｍｌ）の混合物を加
え、冷浴を取り外し、混合物を９０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０
０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）での抽出にかけた。有
機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して固体を得、これをエーテルで摩
砕して、所望のアジ化物を無色の固体として得た（９．１ｇ、７７％）。（１Ｈ
，ＣＤＣｌ３）７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）、３．４９（３Ｈ，ｓ
）および１．４０（６Ｈ，ｓ）。このアジ化物（５．９５ｇ、１５ミリモル）の
エタノール（１５０ｍｌ）溶液を、窒素を１０分間バブルして脱気し、次いで５
％パラジウム担持木炭（１００ｍｇ）を加え、この混合物を３５ｐｓｉのＨ２で
１時間水素化にかけた。混合物を、エタノールでよく洗浄しながらセライトパッ
ドで濾過し、有機物を合わせて気化すると、アミンが得られた（５．５ｇ、９９
％）。（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、３．４８（３Ｈ
，ｓ）および１．４０（６Ｈ，ｓ）。このアミン（５．６ｇ、１５．４ミリモル
）および炭酸ナトリウム（１．９７ｇ、１８．６ミリモル）を、ジオキサン（２
００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物に溶かした０℃の攪拌溶液に、クロロギ
酸ベンジル（２．４ｍｌ、１６．８ミリモル）を滴下した。混合物を０℃で７５
分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でクェンチし、酢酸エチ
ル（２×２００ｍｌ）での抽出にかけた。有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、気化すると、生成物が泡沫として得られた（７．７ｇ、９９％）。（１Ｈ，
ＣＤＣｌ３）７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５〜７．５９（３Ｈ，
ｍ）、７．３９〜７．２３（８Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．１４（２
Ｈ，ｓ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）および１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０１３５】 ステップ１Ｃ ステップ１Ｂからのオキサゾリン（７．７ｇ、１５．５ミリモル）ジオキサン
（５０ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）の混合物に溶解させ、周囲温度で２
４時間攪拌した。その後、この混合物を炭酸ナトリウム溶液で慎重に塩基性にし
、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２×１００ｍｌ）での
抽出にかけた。有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化し、次いでジ
クロロメタン（１００ｍｌ）に再度溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、トリ
エチルアミン（１．４ｍｌ、１０ミリモル）および塩化アセチル（０．６６ｍｌ
、９．２ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を気
化し、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）の混合物中に
取り、混合物をさらに１８時間攪拌した。その後、エーテル（１００ｍｌ）で溶
液を洗浄し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ２にし、酢酸エチル（３×１
００ｍｌ）での抽出にかけた。酢酸エチル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
気化すると、生成物が油として得られた（３．５ｇ、５１％）。（１Ｈ，ＣＤＣ
ｌ３）８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５〜７．５９（４Ｈ，ｍ
）、７．４１〜７．２４（７Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５
．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）および３．４８（
３Ｈ，ｓ）。
【０１３６】 ステップ１Ｄ ステップ１Ｃからのカルボン酸（４．２５ｇ、９．６ミリモル）をＤＭＦ（７
５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、塩化アンモニウム（５．０ｇ、９５ミリモル）
、ＥＤＣ（２．２１ｇ、１１．５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．５６ｇ、１１．５
ミリモル）、およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を周囲温
度で１８時間攪拌した。溶媒を気化し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に取
り、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）、およ
び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して
黄色の粉末を得、これをエーテルで摩砕して、オフホワイトの粉末を得た（２．
７ｇ、６４％）。（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
、７．７５〜７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．２３（７Ｈ，ｍ）、６．７
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．６５（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）およ
び３．４８（３Ｈ，ｓ）。このカルバミン酸ベンジル（１．４５ｇ、３．３ミリ
モル）に、ＨＢｒ（酢酸中４５％、９ｍｌ）を加え、出発材料がすべて溶解する
まで（３５分間）混合物を周囲温度で攪拌した。得られた鮮橙色の溶液を氷冷エ
ーテル（１５０ｍｌ）に注ぎ、０℃で１０分間激しく攪拌し、濾過した。得られ
た淡黄色の固体を、４Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ
）に分配し、各層を分離し、水層を別のジクロロメタン（３×１００ｍｌ）およ
び１０容量％のメタノール／ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）での抽出にかけ
た。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して黄色の半固体を得、これ
をエーテルで摩砕すると、生成物がオフホワイトの粉末として得られた（８５０
ｍｇ、８４％）。（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ
，ｂｒ ｓ）、５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）および３．
４８（３Ｈ，ｓ）。
【０１３７】 ステップ１Ｅ 代表的な手順 ｉ、ステップ１Ｄからのアミン（０．３ミリモル）を窒素存在下のジクロロメ
タンまたはＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、カルボン酸（０．３３ミリ
モル）、ＥＤＣ（０．３３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．３３ミリモル）、および
トリエチルアミン（０．６ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１２〜２
４時間攪拌した。混合物を別のジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２５ｍｌ）［塩基性中心を含む生成物ではこの洗浄を省く］、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（２５ｍｌ）、およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化
する。適切な溶離液を使用する、シリカでのＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィ
、または分取薄層クロマトグラフィによって、その残渣を精製した。
【０１３８】 ｉｉ、ステップ１Ｄからのアミン（０．３ミリモル）を窒素存在下のアセトニ
トリル（５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、カルボン酸（０．３３ミリモル）、Ｈ
ＢＴＵ（０．３３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．６ミリモル）を加
え、この混合物を周囲温度で１２〜２４時間攪拌した。水（１ｍｌ）を加え、混
合物を凍結乾燥し、適切な溶離液を使用するＨＰＬＣによって残渣を精製した。
【０１３９】 ステップ１Ｄの生成物（Ａと示す）は、あるいは、スキーム２に示す経路によ
って調製することもできる。
【０１４０】
【化３２】
【０１４１】 ステップ２Ａ ［５−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル ２−アミノ−４’−ブロモベンゾフェノン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９５年、２０３〜２１２ページ）と２−（ベンゾト
リアゾル−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（Ａ．Ｒ．
Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、第５５巻、２２
０６ページ）をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第６０巻、７３０〜４ペー
ジに記載のものと同様に反応させて、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）５．０２〜５．０７（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．６７（１４Ｈ，ｍ）、
８．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０１４２】 ステップ２Ｂ ［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ベン
ジルエステル ステップ２Ａの生成物（８ｇ、０．０１７２モル）をＤＭＦ（１２０ｍｌ）に
溶解させ、６０％の水素化ナトリウムの鉱油（７６０ｍｇ、０．０１９モル）分
散液、次いでヨードメタン（２．９４ｇ、０．０２１モル）で処理し、周囲温度
で１６時間攪拌した。反応物を水（１００ｍｌ）でクェンチし、酢酸エチル（２
×１００ｍｌ）での抽出にかけた。有機層を合わせて、水（１００ｍｌ）および
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気化する。
クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１％ジエチルエーテル／ジクロロメタン）によっ
て精製してから、エーテルで摩砕して、表題の化合物（３．５ｇ、４３％）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．３８（３Ｈ，ｓ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、
５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４〜７．６８（１３Ｈ，ｍ）、
８．５０（１Ｈ，ｄ）。
【０１４３】 ステップ２Ｃ ［５−（４−カルバモイル−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−カルバミ
ン酸ベンジルエステル ステップ２Ｂの生成物（３．５ｇ、０．００７３モル）、１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン（３０５ｍｇ、０．０００７３モル）、へキサメチ
ルジシラザン（１０．８ｍｌ、０．０１４６モル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．５ｍｌ、０．０１４６）をＤＭＦに溶かした溶液を、窒
素を１０分間バブルして脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６２ｍｇ、０．
０００７３モル）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。反応混合物に、一酸
化炭素ガスを室温で５分間、次いで１１℃で６時間バブルした。その後、反応混
合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。水層
を別のジクロロメタン（３×５０ｍｌ）での抽出にかけ、有機層を合わせて、水
（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、真空中で気化する。残渣をＴＨＦ（１５０ｍｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）
の混合物中に取り、周囲温度で１時間攪拌した。次いで、真空中でＴＨＦを気化
し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）に分配し
た。水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）での抽出にかけ、有機層を合わせて
洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気化する。クロ
マトグラフィ（ＳｉＯ２、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製すると、
表題の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．３１（３Ｈ，ｓ
）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．８０（１２
Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ
）、８．５０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４４３。
【０１４４】 ステップ２Ｄ ４−（３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド ステップ２Ｃの生成物（４００ｍｇ、０．９ミリモル）に臭化水素（酢酸中４
５重量％、２ｍｌ）を加え、溶解しきるまで（３０分間）この混合物を攪拌した
。その後、この橙色の溶液を氷冷エーテル（２０ｍｌ）中に注ぎ、１０分間激し
く攪拌した。得られた沈殿を濾過し、冷えたエーテルで洗浄して、表題の化合物
（２２０ｍｇ、８０％）を臭化水素酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）３．０８（３Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｖ ｂｒ
ｓ）、６．１５（１Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ）、７．２０〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７
．５７〜７．８５（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝３０９。
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】 ステップ３Ａ ベンゾトリアゾル−２−イル−［（２−カルバモイル−フェニル）−メチル−
カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グ
リシン（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年
、第５５巻、２２０６ページ）（５０ｇ、０．１５モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ
）に溶かした０℃の溶液を、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、８１ｍ
ｌ、０．１６モル）およびＤＭＦ（１ｍｌ）でゆっくりと処理した。反応混合物
を０℃で２時間攪拌し、次いで、２−（メチルアミノ）ベンズアミド（２３ｇ、
０．１５モル）および４−メチルモルホリン（３８ｍｌ、０．３５モル）をＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）に溶かした溶液で処理した。反応混合物を４０℃で終夜攪拌し
、次いで濾過した。残渣を水と温酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルでの
抽出に３回かけ、抽出物をまとめて、元の濾液と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、真空中で気化する。酢酸エチルで摩砕すると、生成物が白色の粉末と
して得られた（２３ｇ、３３％）。母液を気化し、カラムクロマトグラフィによ
って精製すると、更なる量の生成物（２１ｇ、３０％）が得られた。（１Ｈ Ｎ
ＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３（１Ｈ，ｄ）、８．８（１Ｈ，ｄ）、８．１５〜
６．９０（１５Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。
【０１４７】 ステップ３Ｂ （１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル ステップ３Ａの生成物（２３ｇ、０．０５モル）を１８０℃のＤＭＳＯ（５０
０ｍｌ）に加えた。反応混合物を１８０℃で２０分間攪拌し、冷却し、１Ｍ Ｎ
ａＯＨ（水性）およびエーテルで希釈した。水相を酢酸エチルでの抽出にかけ（
５回）、有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、気化する。カ
ラムクロマトグラフィによって精製すると、生成物（５．８ｇ、３４％）が黄色
の固体として得られた。（１Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、９．０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７５〜７．６８（２Ｈ，
ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５〜７．４１（１Ｈ，ｍ
）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４（３Ｈ，ｓ）。
【０１４８】 ステップ３Ｃ ３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２Ｒ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２
，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド ステップ３Ｂの生成物（３．２７ｇ、９．６４ミリモル）を４８％のＨＢｒ−
ＡｃＯＨに溶解させ、３５分間攪拌し、多量の氷冷エーテル中に注いだ。得られ
た沈殿を濾過して収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。生成物が白色
の固体として得られた（２．６５ｇ、９６％）。（１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ）８
．７３（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７４−７．３２（１０Ｈ、ｍ
）、５．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、７．８Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）
、３．３１（３Ｈ、ｓ）。ＭＨ＋＝３４０、ＭＮａ＋＝３５２。標準の条件下（
ステップ１Ｅを参照のこと）、この生成物を（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸に結合させて、所望の生成物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２
４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５８〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．
８６〜２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、５．４２〜５．５３（１
Ｈ，ｍ）、５．８２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．１８（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ）
、６．９０〜７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．５
７〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【０１４９】 ステップ３Ｄ Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニ
ル）−２Ｒ−メチル−プロピオンアミド ステップ３Ｃの生成物（１．０ｇ、２．３８ミリモル）をＰＯＣｌ３（１５ｍ
ｌ）に溶かした溶液を、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢
酸エチルで希釈し、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。有機相をブラインで洗浄
し（２回）、乾燥し、濾過し、真空中で気化する。得られた材料と、ステップ３
Ｃの別の生成物（１．５ｇ、３．５７ミリモル）で前述の手順を踏んで得られた
同様の材料とを合わせ、全部をカラムクロマトグラフィによって精製して、塩化
イミドイル生成物（２．０３ｇ、７９％）を淡黄色の泡沫として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ、（１：１ ジアステレオマーの混合物，ＣＤＣｌ３）δ１．１８〜１．２
８（３Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．０４（１Ｈ
，ｍ）、３．４４（１．５Ｈ，ｓ）、３．４７（１．５Ｈ，ｓ）、５．３４（０
．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．４１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．００〜７．３８（６Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．８３
〜７．８７（１Ｈ，ｍ）。
【０１５０】 ステップ３Ｅ 代表的な手順 厚口フラスコに入れたステップ３Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．２３ミリモル
）、リン酸三カリウム（８４ｍｇ、０．４ミリモル）、ボロン酸４−ピリジル（
４３ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびＤＭＦ（４ｍｌ）を窒素で脱気した。Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４を加え、容器を密閉し、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷
却し、水／酢酸エチル中に取った。有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、真空中で気化する。酢酸エチルを溶離液とするフラッシュシリカ
カラムによって精製すると、表題の化合物が１：１のジアステレオ異性体混合物
として得られた。
【０１５１】 ステップ３Ｆ 代表的な手順 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オ
キソ−５−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１
，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド 密閉管中で、ステップ３Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および
ピロリジン（２ｍｌ）を、６０℃で３０分間一緒に加熱した。真空中で気化し、
クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。
【０１５２】 ステップ３Ｇ 代表的な手順 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−５−イル）−プロピオンアミド ステップ３Ｄの生成物（５０ｍｇ）およびギ酸ヒドラジド（５０ｍｇ）をＤｏ
ｗｔｈｅｒｍ Ａ（２ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を１９０℃で１時間加熱した。
反応混合物を冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって直接に精製し
て、表題の化合物（３２ｍｇ、６３％）をジアステレオ異性体混合物として得た
。
【０１５３】
【化３４】
【０１５４】 ステップ４Ａ ２−アミノ−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）ベンズアミド 酢酸エチル（５０ｍｌ）中の無水イサト酸（４．６ｇ、０．０２８モル）、２
，４，６−トリメトキシベンジルアミン塩酸塩（６ｇ、０．０２６モル）、およ
びトリエチルアミン（２．６ｇ、０．０２６モル）を、８５℃で１６時間加熱し
た。反応混合物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気
化し、次いでジエチルエーテルで摩砕し、乾燥すると、生成物が固体として得ら
れた（６．８ｇ、７７％）。（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ３．７５〜３．７８
（９Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．３２（２Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、６．
３０（２Ｈ，ｂｓ）、６．４５（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｍ）
。
【０１５５】 ステップ４Ｂ ４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン 窒素の存在下、ステップ４Ａの生成物（１６．２ｇ、０．０５１モル）をジク
ロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（
１１．３ｇ、０．０５６２モル）、次いで１０Ｍ ＮａＯＨ（７．７ｍｌ、０．
０７７モル）を滴下した。反応物が室温に達するようにし、３０分間放置し、次
いで希釈した（水／ジクロロメタン）。有機層を洗浄し（水、ブライン）、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気化し、次いでジエチルエーテルで摩砕して、所望
の縮合物を得た。これを、水酸化ナトリウム（６０％の鉱油分散液）（６．１ｇ
、０．１５３モル）のイソプロパノール（２００ｍｌ）溶液に加え、３０分間還
流した。残渣を真空中で気化してから、水／酢酸エチル中に取った。次いで、有
機層を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気化し、摩砕する
と（酢酸エチル／ジエチルエーテル）、生成物が固体として得られた（８ｇ、４
４％）。（１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６）３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．７４（
６Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、６．２３（２Ｈ，
ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．４
５（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．２３（１Ｈ，
ｓ）。
【０１５６】 ステップ４Ｃ １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（２，４，６−トリメトキシ
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジ
オン 窒素の存在下、ステップ４Ｂの生成物（６ｇ、０．０１７モル）を室温のＤＭ
Ｆ（４０ｍｌ）に溶解させた。炭酸セシウム（８．２ｇ、０．０２５モル）、次
いでヨウ化トリフルオロエチル（８．８ｇ、０．０２５モル）を加え、この混合
物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／水中に取り、有機層
を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気化する。クロマ
トグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製すると、生
成物が白色の固体として得られた（２．６ｇ、３５％）。（１Ｈ ＮＭＲ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．６８〜３．８３（１１Ｈ，ｍ）、４．１３〜４．１７（１Ｈ，ｍ
）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．８４〜４．８８（１Ｈ，ｍ
）５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、６．１３（２Ｈ，ｓ）、７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．９６（
１Ｈ，ｍ）。
【０１５７】 ステップ４Ｄ ３−アジド−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（２，４，６−
トリメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２，５−ジオン ステップ４Ｃの生成物（１ｇ、０．００２３モル）を窒素存在下のＴＨＦ（３
０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液としてのカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｇ、０．００２５モル）を１０分間かけて加
えた。ＴＨＦ（５ｍｌ）中アジ化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニル（１．６５ｇ、０．００５モル）を滴下し、混合物を１０分間攪拌した。氷
酢酸（０．６ｍｌ）を加え、反応混合物が室温に達するようにし、放置して、４
時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、抽出（酢酸エチ
ル×２）にかけた。有機層を合わせて、洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、真空中で気化すると、所望のアジ化物が得られ、これをそれ以上精製せず
に使用した。
【０１５８】 ステップ４Ｅ ３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（２，４，６−
トリメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２，５−ジオン ４Ｄの生成物をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１
．２ｇ、０．００４６モル）および水（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で
終夜攪拌し、次いで真空中で気化する。残渣を１Ｎ ＨＣｌ中に取り、エーテル
で２回洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（×２）およ
びジクロロメタン（×２）での抽出にかけ、有機層を合わせて、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で気化する。ジエチルエーテルで摩砕すると
、生成物が固体として得られた（０．３５ｇ、３５％）。
【０１５９】 ステップ４Ｆおよび４Ｇ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，５−ジオキソ−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチルプロパンアミド （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸を
使用して、ステップ４Ｅの生成物（０．３５ｇ、０．０００７７モル）を、ステ
ップ１Ｅに記載の手順と同様に反応させた。窒素の存在下、室温で、この反応の
粗生成物をトリフルオロ酢酸／水／硫化ジメチルの９５／５／５ ｖ／ｗ混合物
（８ｍｌ）で５時間かけて処理した。真空中で気化し、クロマトグラフィ（Ｓｉ
Ｏ２、酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、生成物（０．１７５ｇ
、５０％）を得た。（１Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６）［１：１ ジアステレオ
マーの混合物］δ８．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）、８．８５（０．５Ｈ
，ｄ，Ｊ＝４．７）、８．７３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、８．６０（０．
５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．７３〜７．４４（５Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１
４（２Ｈ，ｍ）、５．４４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９）、５．３８
（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８）、５．１６〜５．０９（１Ｈ，ｍ）、
４．７４〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．７４（３Ｈ，ｍ）、１．００
（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）、０．８６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）。ｍ／
ｚ：実測値４８８（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２Ｆ３＋Ｈ＋の計算値
４８８。
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】 ステップ５Ａ ３，４−ジフルオロケイ皮酸（２０．０ｇ、１０９ミリモル）をＤＭＦ（８０
ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、炭酸カリウム（１６．５ｇ、１２０ミリモル）お
よびヨウ化メチル（７．４５ｍｌ、２１０ミリモル）を加え、得られた懸濁液を
室温で２時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（２×２０
０ｍｌ）での抽出にかけた。エーテル層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍ
ｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、気化して、粗メチルエステル（１３．７ｇ）を無色の粉末として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．３３（１
Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）および３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０１６２】 窒素の存在下、１リットル容フラスコにこの粗メチルエステル（１５．２ｇ、
７７ミリモル）を装入し、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を−
１０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１Ｍ、１８０ｍｌ、１８０ミ
リモル）を１時間かけて少量ずつ加えた。添加の終わりに、反応物を−１０℃で
さらに１時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。メタノール（５０ｍｌ）を１
０分間かけて慎重に滴下し、次いで冷浴を取り外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０
０ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物の内部温度が０℃に近づき、激しい
発熱反応が起こると、溶媒が沸騰し始め、濃厚なゲルが形成した。発熱反応が一
度治まってから、混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、１時間激しく攪拌
し、その後、ゲルの性質が粒状になった。混合物をセライト（登録商標）パッド
で濾過し、セライトパッドをエーテル、次いでエーテル：メタノール（１：１
ｖ／ｖ）でよく洗浄した。濾液を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化すると
、アルコール（１２．８ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２２
〜７．０４（３Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、６．２９
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．７，６．１Ｈｚ）および４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．１Ｈｚ）。
【０１６３】 ４−フルオロフェニル酢酸（１２．２ｇ、７９ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（２０
０ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、塩化オキサリル（７．８ｍｌ、８９ミリモル
）およびＤＭＦ（０．３ｍｌ）を加え、得られた発泡性の混合物を、０℃で３０
分間、次いで周囲温度でさらに４５分間攪拌した。その後この発泡が止み、溶媒
を気化した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、溶媒を気化した。繰り返しト
ルエンを加え、気化すると、塩化４−フルオロフェニルアセチルの残渣が残った
。
【０１６４】 この酸塩化物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−プロポ−２−エノール（上記で調製した、１２．８ｇ、７５ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１４ｍｌ、１００ミリモル）をＤＣＭ（３００
ｍｌ）に溶かした予め冷却した（０℃）溶液に、カニューレを通して加えた。反
応物を、０℃で３０分間、次いで周囲温度で２時間攪拌した。その後、混合物を
、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）、およびブライ
ン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して、残った残渣を、
フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、エーテル：ＤＣＭ：ヘキサン、１：１
：６ ｖ／ｖ／ｖ）によって精製した。ヘキサンで再結晶を行って、所望のエス
テルを得た（１５．０ｇ、３段階で４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．
２８〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜６
．９９（４Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．１７（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．２Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
）および３．６４（２Ｈ，ｓ）。
【０１６５】 ステップ５Ｂ （Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
］スルホニルアミノ］−１，２−ジフェニルエタン（１５．６ｇ、２０．４ミリ
モル）を窒素存在下の乾燥ＤＣＭ（７００ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、三臭化
ホウ素（１Ｍ ＤＣＭ溶液４１ｍｌ、４１ミリモル）を加え、得られた淡褐色の
溶液を周囲温度で２１時間攪拌した。残留する褐色粉末が空気と接触するのを徹
底的に防止しながら、真空中で溶媒を除去した。フラスコを窒素で満たしながら
、この粉末に窒素存在下の乾燥ＤＣＭ（７００ｍｌ）をさらに加え、溶媒を再度
気化した。カニューレを通して乾燥トルエン（６００ｍｌ）を加え、油浴でフラ
スコを穏やかに加熱して６０℃にし、固体をすべて溶解させた。次いで、フラス
コを−７８℃に冷却し、ステップ５Ａの生成物（５．６７ｇ、１８．５ミリモル
）の乾燥トルエン（１００ｍｌ）溶液を、カニューレを通してゆっくりと加えた
。１８時間かけてこの混合物がゆっくりと室温まで温まるようにし、次いで２Ｎ
ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。各層に分離し、水
相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）での抽出にかけた。有機物を合わせて、２Ｎ
ＨＣｌ（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化すると、２１ｇ
の油性残渣が残った。これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、エーテル：ＤＣＭ：
ヘキサン、１：０：３〜１：１：３の勾配）にかけると、回収された（Ｓ，Ｓ）
−１，２−ビス［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル
アミノ］−１，２−ジフェニルエタン（ＤＣＭ：ヘキサンでの再結晶後１３．２
ｇ）およびビニル基を含む酸の生成物（４．５ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜６．９６（
５Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．５，７．５Ｈｚ）
、４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．０Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１７．５，１．０Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５
Ｈｚ）および３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）。［その後ホモキラルな
アミンに結合させると、１種の異性体のみが得られ、このビニル基を含む酸の生
成物のｅ．ｅが＞９５％になることを示唆した。］
【０１６６】 ステップ５Ｃ ステップ５Ｂの生成物（１６７ｍｇ、０．５５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２０
ｍｌ）溶液に、アミノベンゾジアゼピンＢ（１４５ｍｇ、０．５５ミリモル）、
ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ミリモル）、およびＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６
０ミリモル）を加え、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶液を、
１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、気化する。残渣をエーテル：ヘキサン（２：１ ｖ／ｖ）で摩砕す
ると、生成物が無色の固体として得られた（２７１ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）７．５４〜７．１０（１５Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９８（２
Ｈ，ｍ）、５．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．５，８．０）、５．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）
、４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１
．０，８．０Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）および３．３６（３
Ｈ，ｓ）。
【０１６７】 ステップ５Ｄ 窒素の存在下、ステップ５Ｃの生成物（２７０ｍｇ、０．４９ミリモル）のＭ
ｅＯＨ（４ｍｌ）／ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。オゾナイザ
ーを使用して、混合物に酸素を５分間バブルし、次いでオゾンをさらに２０分間
バブルした。その後、青色を呈した。オゾンのバブルは停止したが、窒素のバブ
ルはこの青色が消散するまで−７８℃で続けた。水素化ホウ素ナトリウム（１８
５ｍｇ、４．９ミリモル）を加え、冷浴を取り外し、反応物を周囲温度で２時間
攪拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、再度
溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ
（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化する。クロマトグラフィ（
ＳｉＯ２、エーテル：ＤＣＭ、１：１ ｖ／ｖ）によって精製すると、生成物が
無色の粉末として得られた（１８０ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）７．５４〜７．１７（１５Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．００（２Ｈ，ｍ）、５．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、
３．６１〜３．５６（３Ｈ，ｍ）および３．３６（３Ｈ，ｓ）。
【０１６８】 ステップ５Ｅ ステップ５Ｄからの生成物（３７ｍｇ、０．７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（５ｍ
ｌ）に溶かした攪拌溶液に、三臭化炭素（２６ｍｇ、０．０８ミリモル）、次い
でトリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８ミリモル）を加え、得られた黄
色の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって出発材料が残ってい
ることが示されたため、三臭化炭素（２６ｍｇ、０．０８ミリモル）、次いでト
リフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８ミリモル）をさらに加え、混合物を
９０分間穏やかに還流した。混合物を冷却し、気化し、クロマトグラフィ（Ｓｉ
Ｏ２、エーテル：ＤＣＭ、１：１、次いでＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ １：１ ｖ／ｖ
）にかけて、所望の臭化物（３５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）７．５２〜７．１６（１５Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、
５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ）、３．８２〜３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５
，３．０Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）および３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０
．５，７．５Ｈｚ）。
【０１６９】 臭化物（上記のように調製したもの、２８ｍｇ、０．０５ミリモル）を乾燥ベ
ンゼン（５ｍｌ）に溶解させ、水素化トリブチルスズ（０．０１８ｍｌ、０．０
７ミリモル）およびＡＩＢＮ（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。次いで、
窒素の存在下でこの混合物を２．５時間還流し、次に冷却し、気化する。分取Ｔ
ＬＣ（ＳｉＯ２、エーテル：ＤＣＭ：ヘキサン、１：１：２ ｖ／ｖ）によって
精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５１〜７．１０（１
５Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．００（２Ｈ，ｍ）、５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）および１．０４（３Ｈ
，ｍ）。
【０１７０】
【化３６】
【０１７１】 ステップ６Ａ ４−フルオロフェニル酢酸（１１．２ｇ、７３ミリモル）を窒素存在下の０℃
のＴＨＦ（１２５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、塩化オキサリル（７．１ｍｌ、
８２ミリモル）、次いでＤＭＦ（４滴）を加え、得られた発泡性の混合物を、０
℃で３０分間、次いで周囲温度でさらに１時間攪拌した。その後、この発泡が止
み、溶媒を気化した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、溶媒を気化した。繰
り返しトルエンを加え、気化すると、塩化４−フルオロフェニルアセチルの残渣
が残った。
【０１７２】 窒素の存在下、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１１
．７ｇ、６６ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し
た。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液４６ｍｌ、７４ミリモル）を１５分間
かけて滴下し、得られた淡橙色の溶液を、−７８℃でさらに１５分間攪拌した。
その後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液としての（上記で調製した）酸塩化物を、カニ
ューレを通して加え、この混合物を−７８℃で４５分間、次いで室温で１時間攪
拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を加えて反応をクェンチし、有機物
を気化する。残渣をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）での抽出にかけ、有機層を合わせ
て乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して、残った残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ 、エーテル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ））によって精製すると、生成物が無色
の結晶として得られた（１６．５ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７
．３３〜７．２２（５Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜
７．０１（２Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２５〜４．１６（３Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ）および２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，
９．５Ｈｚ）。
【０１７３】 ステップ６Ｂ ステップ６Ａの生成物（１０．２８ｇ、３３ミリモル）を窒素存在下の０℃の
ＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、ジブチルホウ素トリフラート（１
．０Ｍ ＤＣＭ溶液３９ｍｌ、３９ミリモル）、次いでトリエチルアミン（６．
０ｍｌ、４３ミリモル）を加えた。溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８
℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液としての３，４−ジフルオロベンズアルデ
ヒド（５．３６ｇ、３８ミリモル）を、カニューレを通して加えた。−７８℃で
さらに３０分間攪拌を続け、次いで冷浴を取り外し、反応物を２．５時間熟成（
ａｇｅ）させた。ｐＨ７の緩衝液（５０ｍｌ）を加えてから、容量比２：１のＭ
ｅＯＨ：２８％Ｈ２Ｏ２水溶液１００ｍｌ［注意−非常に発熱性］を慎重にゆっ
くりと加えることによって、反応をクェンチした。混合物を室温で１時間攪拌し
、次いで有機層を気化し、残渣をエーテル（２×１００ｍｌ）での抽出にかけた
。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、気化して個体を得、これをエーテル：ヘキサン（１：２ ｖ／
ｖ、１００ｍｌ）で摩砕し、濾過すると、所望の生成物が無色の粉末として得ら
れた（１２．０ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３７〜７．３２
（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．１２〜６．９４（７Ｈ，
ｍ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ）、４．６７〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．０５（２Ｈ，ｍ）
、３．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈ
ｚ）および２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ）。
【０１７４】 ステップ６Ｃ ステップ６Ｂの生成物（１３．２ｇ、２９ミリモル）を窒素存在下の０℃のＤ
ＣＭ（７５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、２，６−ルチジン（８．４ｍｌ、７３
ミリモル）、次いでＴＢＳＯＴｆ（１３．３ｍｌ、５８ミリモル）を加え、この
混合物を０℃で３時間攪拌した。反応物をエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、１
０％ＫＨＳＯ４溶液（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化すると、固体（２０．３ｇ）が得られ
た。この固体はシリル残基を含んでいたが、それ以上精製せずに使用した。
【０１７５】 ステップ６Ｄ 窒素の存在下、ステップ６Ｃの粗生成物（２０．３ｇ、２９ミリモル［理論値
］）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに過酸化水素（
２８％水溶液１４．１ｍｌ、１６ミリモル）、次いでＬｉＯＨ（９０４ｍｇ、３
８ミリモル、水溶液として、３０ｍｌ）を加え、得られた２相の混合物を激しく
攪拌し、３時間かけて室温に達するようにした。その後、亜硫酸ナトリウム（１
４．６ｇ、１１６ミリモル、水溶液として、５０ｍｌ）を加え、真空中で有機物
を除去した。水性残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とし、次いでＤＣＭ（
３×１００ｍｌ）での抽出にかけ、有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気
化し、残った残渣（１９．６ｇ）をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、エーテル：Ｄ
ＣＭ：ヘキサン、１：１：２ ｖ／ｖ）によって精製すると、生成物１１．３ｇ
が得られた（２ステップで９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３３〜７
．２８（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９８（５Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．６９（９Ｈ，
ｓ）および０．００（６Ｈ，ｓ）。
【０１７６】 上述のものからのカルボン酸（１１．３ｇ、２７．５ミリモル）にＴＢＡＦ（
１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１４０ｍｌ、１４０ミリモル）を加え、この混合物を周
囲温度で１８時間攪拌し、次いで気化する。残渣をエーテル（２００ｍｌ）と２
Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に分配し、各層を分離し、水層をさらにエーテル（１
００ｍｌ）での抽出にかけた。有機層を合わせて、水（２×２００ｍｌ）および
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して、残渣を（
９．４７ｇ）得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、エーテル：ＤＣＭ：ヘキ
サン：酢酸、２５：２５：５０：１ ｖ／ｖ）によって精製した。溶媒を除去し
た後、得られた固体をトルエン（３×１００ｍｌ）との共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐ
ｏｒａｔｅ）にかけて、酢酸残基を除去すると、生成物が白色の固体として得ら
れた（６．２ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２８〜６．９６（
７Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）および３．８１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１７７】
【化３７】
【０１７８】 ステップ７Ａ １−メチル−２−オキソ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン（ＷＯ９５１４４７３）（３．４ｇ）溶液を乾燥ＴＨＦ（１２０
ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（１９ｍｌ、ＴＨＦ中１．
０Ｍ）溶液を滴下した。この溶液を−３０℃に温め、５分間この温度に保ち、次
いで−７８℃に再冷却した。反応混合物をトリシルアジド（５．５６ｇ）のＴＨ
Ｆ（６０ｍｌ）溶液で処理した。５分後、氷酢酸（８．５ｍｌ）を加え、反応混
合物を放置して、終夜室温に温めた。真空中で溶媒を部分的に除去し、残渣を酢
酸エチル−ブライン−水中に取った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥
し、濾過し、気化する。フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると
、アジ化物（２．３ｇ、５７％）が得られた。
【０１７９】 ステップ７Ｂ 前述のアジ化物（０．６７ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を、ＢＯＣ２Ｏ
（０．６３ｇ）およびＰｔＯ２（２０．６ｍｇ）で処理し、室温で４時間、４０
ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル
で洗浄した。反応混合物を真空中で気化し、カラムクロマトグラフィによって精
製して、ＢＯＣカルバマート（０．５８ｇ、６７％）を得た。
【０１８０】 ステップ７Ｃ（代表的な手順） 前述のＢＯＣカルバマート（２３０ｍｇ）の混合物を、２−（１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７５０８〜７５１０ページを参照のこと）（１９３ｍ
ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ ｍｇ）、２Ｎの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０６
ｍｌ）、およびＤＭＥ（２ｍｌ）で処理し、脱気し、１００℃で１０分間加熱し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エチルでの抽出にかけ、ブラインで洗浄し、乾燥
し、濾過し、気化する。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィによって精製す
ると、結合した生成物（３２０ｍｇ、１００％）が得られた。
【０１８１】 ステップ７Ｄ（代表的な手順） 前述の結合生成物（３０４ｍｇ）の２０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液を、室温で１時
間攪拌し、真空中で気化し、トルエンと共沸させ、カラムクロマトグラフィによ
って精製して、アミン（１５４ｍｇ、６８％）を得た。
【０１８２】 ステップ７Ｅ（代表的な手順） 前述のアミン（７０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を、ＥＤＣ（５６ｍｇ）、
ＨＯＢＴ（３９ｍｇ）、および（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）プロピオン酸（４６ｍｇ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、酸、塩基、ブラインで洗浄し、乾燥した。気化し
、カラムクロマトグラフィによって精製すると、生成物（４０ｍｇ、３７％）が
ジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１８３】
【化３８】
【０１８４】 ステップ８Ａ （市販の）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジ
オン、ＰＭＢＣｌ（２３ｍｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｇ）をＤＭＦ（７５０ｍ
ｌ）に懸濁させた懸濁液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中
で気化し、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機
層を合わせて乾燥し、濾過し、真空中で気化する。ヘキサンで摩砕すると、アル
キル化ラクタム（２５ｇ）が得られた。カラムクロマトグラフィによってさらに
生成物が得られて、合計で３５ｇ（６９％）の収量を得た。
【０１８５】 ステップ８Ｂ 前述のアルキル化ラクタム（４ｇ）、Ｎ−Ｎジメチルアニリン（３．７ｍｌ）
、ＰＯＣｌ３（１．３５ｍｌ）、およびベンゼンの溶液を、７時間還流し、次い
で一晩中冷えるようにした。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５ｍｌ）で処理
し、反応混合物が室温に達するまで３０分間攪拌した。反応混合物を追加の水お
よびエーテル中に注いだ。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、気化する
。クロマトグラフィによって精製すると、クロロイミダート（３．５ｇ、７７％
）が得られた。（３６０ＭＨｚ ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．７３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．５）、７．６１〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３０（１Ｈ
，ｍ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
）、５．３（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．９（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．４５（１Ｈ，ｂｒ
ｄ）、３．８５（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）。
【０１８６】 ステップ８Ｃ 前述のクロロイミダート（２４ｇ）溶液をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解させ、
−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１２２ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）溶液で処理し
た。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでトリシルアジド（２８ｇ）
のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液で処理し、−７８℃で４０分間攪拌した。反応混合
物を酢酸（７０ｍｌ）で処理し、室温に温め、終夜攪拌した。反応混合物を、真
空中で部分的に気化し、酢酸エチル−水中に取り、洗浄し、乾燥し、濾過し、真
空中で気化する。クロマトグラフィによって精製すると、アジ化物（２５ｇ、９
２％）が得られた。
【０１８７】 ステップ８Ｄ 前述のアジ化物（２５ｇ）のジオキサン（３００ｍｌ）溶液を、ＢＯＣ２Ｏ（
２５ｇ）、ＰｔＯ２（２．５ｇ）で処理し、室温で３．５時間、４０ｐｓｉで水
素化した。反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｂ
ＯＣ−カルバマート（２２ｇ、７３％）を得た。（３６０ＭＨｚ ＮＭＲ，ｄ６
−ＤＭＳＯ）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）、７．７８〜７．６８（３Ｈ，
ｍ）、７．４１〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、
６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５）、５
．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５）、３．
６７（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０１８８】 ステップ８Ｅ（代表的な手順） 前述のＢＯＣ−カルバマート（１ｇ）溶液を、アセトニトリル（４５ｍｌ）お
よび水（１５ｍｌ）に溶解させ、−１５℃に冷却した。硝酸アンモニウムセリウ
ム（ＩＶ）（１０ｇ）水溶液を一度に加え、反応混合物を１時間攪拌し、次いで
酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。摩砕と
クロマトグラフィの組み合わせによって精製すると、未変化の出発材料（３３０
ｍｇ、３３％）と共に脱保護クロロイミダート（３６０ｍｇ、５１％）が得られ
た。（４００ＭＨｚ ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．０３（１Ｈ，ｓ）、７．
８５〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７
．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０１８９】 ステップ８Ｆ（代表的な手順） 前述の脱保護クロロイミダート（６００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、
ヨードアセトアミド（３９４ｍｇ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）で処理し、
室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈し、洗浄
し、乾燥し、濾過し、気化する。カラムクロマトグラフィによって精製するとア
ルキル化クロロイミダート（６２０ｍｇ、８７％）が得られた。
【０１９０】 （４００ＭＨｚ ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．９１〜７．８３（２Ｈ，ｍ）
、７．７７〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４８〜７．４
３（２Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｄ）、４．４６（１
Ｈ，ｄ）、４．３３（１Ｈ，ｄ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０１９１】 ステップ８Ｇ（代表的な手順） 前述のアルキル化クロロイミダート（２００ｍｇ）の混合物を、ボロン酸４−
ピリジル（１０１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）、２Ｎ水性Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（１ｍｌ）、およびＤＭＥ（２ｍｌ）で処理し、脱気し、８０℃で１２０分
間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルでの抽出にかけ、ブラインで洗浄
し、乾燥し、濾過し、気化して、粗結合カルバマート（１００ｍｇ）を得た。
【０１９２】 ステップ８Ｈ（代表的な手順） 前述の結合カルバマート（１００ｍｇ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液を室温で１
０分間攪拌し、真空中で気化し、トルエンと共沸させ、カラムクロマトグラフィ
によって精製して、アミン（４０ｍｇ、２４％）を得た。
【０１９３】 ステップ８Ｉ（代表的な手順） 前述のアミン（４０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を、ＥＤＣ（３０ｍｇ）、
ＨＯＢＴ（２１ｍｇ）、および（２Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（トリフル
オロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸（３５ｍｇ）で処理し、室温で
２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩基、ブラインで洗浄し、
乾燥した。気化し、カラムクロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物
（３５ｍｇ、５１％）がジアステレオ異性体混合物として得られた。（３６０Ｍ
Ｈｚ ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．３（０．５Ｈ，ｄ）、９．２（０．５Ｈ，
ｄ）、８．６８〜８．６４（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．２６（１１Ｈ，ｍ）、
５．４０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、５．３９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
）、４．６５〜４．３９（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．
７５〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、１．０６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７）、１．０
２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７）。
【０１９４】 ステップ８Ｊ（代表的な手順） 前述のアルキル化クロロイミダート（１５０ｍｇ）の混合物をモルホリン（５
ｍｌ）で処理し、密閉管中で、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中
で気化し、カラムクロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物（１１０
ｍｇ、６４％）が得られた。
【０１９５】
【化３９】
【０１９６】 ステップ９Ａ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル）プロパンアミド（１．０ｇ）をＤＭＦに溶解させ、炭酸セシウム（２．１
ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（２００□ｌ）で処理し、次いで放置して
室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を洗浄し（
水、ブライン）、乾燥し（亜硫酸マグネシウム）、真空中で気化する。フラッシ
ュシリカクロマトグラフィによって精製して、｛３−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−５−フェニル−
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル｝−酢酸メチ
ルエステルを得た。
【０１９７】 ステップ９Ｂ ステップ９Ａの生成物（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、Ｎ
，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２ｍｌ）で処理した。密閉管中で反応混合物
を７０℃で５時間加熱した。混合物を真空中で気化し、フラッシュシリカクロマ
トグラフィによって精製して、３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛１
−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２−オキソ−５
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３
−イル｝−２−メチルプロピオンアミドを得た。
【０１９８】
【化４０】
【０１９９】 ステップ１０Ａ （Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９９５年、２
０３ページ、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第６０巻、７３０ペー
ジと同様の用法を利用して、４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼ
ンから調製した）（５−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン３−イル）−カル
バミン酸ベンジルエステル（４ｇ）を、ステップ９Ａと同様にして、（５−ベン
ゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１， ４］ジアゼピン−１−イル）
−酢酸メチルエステルに変換した。
【０２００】 ステップ１０Ｂ ステップ１０Ａの生成物をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、メチルアミン（
１ｍｌ）で処理した。出発材料が完全に消費されるまで、密閉管中で反応混合物
を５０℃で加熱した。混合物を真空中で気化し、フラッシュシリカクロマトグラ
フィによって精製して、（５−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−１−メ
チルカルバモイルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］
［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０２０１】 ステップ１０Ｃ ステップ１０Ｂの生成物を、ステップ２Ｄ（スキーム２）のようにＨＢｒで脱
保護し、ステップ１Ｅ（スキーム１）のようにカルボン酸に結合させた。
【０２０２】 略語： ＥＤＣ− １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩 ＨＯＢｔ− ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＢＴＵ− ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ＴＭＢ− ２，４，６−トリメトキシベンジル トリシル− ２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル ＤＭＳ− 硫化ジメチル ＴＨＦ− テトラヒドロフラン ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＡＩＢＮ− アザイソブチロニトリル ＤＣＭ− ジクロロメタン ＴＢＡＦ− フッ化テトラブチルアンモニウム ＴＢＳ− テトラブチルジメチルシリル ＰＭＢ− パラメトキシベンジル ＣＡＮ− 硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ） ＴＦＡ− トリフルオロ酢酸 ＤＭＥ− ジメトキシエタン ＢＯＣ− ｔｅｒｔブトキシカルボニル ＯＴｆ− トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート） スキーム１〜４に記載の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【０２０３】 注：実施例中でＢと称する（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンは、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、９５５および３２３２ページに記
載のとおりに調製した。
【０２０４】
【化４１】
【０２０５】 アミド生成反応（たとえば、ステップ１Ｅ、ステップ３Ｃ）で使用したカルボ
ン酸は、文献（たとえば、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第５
３巻、１１０９ページ）のよく知られている方法を利用して調製した。
【０２０６】 実施例１ （±）−４−［３−（２，３−ジフェニルプロピオニルアミノ）−１−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−
５−イル］−ベンズアミド スキーム１に示すステップ１Ｅの手順を使用して、アミンＡと２，３−ジフェ
ニルプロピオン酸を反応させて調製した。
【０２０７】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［ｃａ．３：１ ジアステレオマーの混合物］７．８０
（２Ｈ，ｍ）、７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４〜７．１（１４Ｈ，ｍ）、６．１
８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，副生ジ
アステレオマー）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、
３．４２（３Ｈ，ｓ，主要ジアステレオマー）、３．４０（３Ｈ，ｓ，副生ジア
ステレオマー）および３．０８（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋＝５１７
。
【０２０８】 実施例２ （±）−４−｛３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルプロ
ピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１に示すステップ１Ｅの手順を使用して、アミンＡと３−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸を反応させて調製した。
【０２０９】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［ｃａ．１．２：１ ジアステレオマーの混合物］７．
８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．
２２（１０Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、６．１８
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ 主要ジアステレオマー）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ 副生ジア
ステレオマー）、３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６５〜３．５２
（１Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ，主要ジアステレオマー）、３．４０（３Ｈ
，．ｓ，副生ジアステレオマー）および３．１２（１Ｈ，ｍ）；（ＥＳ＋）ＭＨ＋ ＝５８５。
【０２１０】 実施例３ （±）−４−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルプロ
ピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１に示すステップ１Ｅの手順を使用して、アミンＡと３−（３，４−
ジクロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸を反応させて調製した。
【０２１１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［１：１ ジアステレオマーの混合物）７．８２および
７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ジアステレオマー）、７．６０（３Ｈ，ｍ）
、７．４９〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、７．００〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．
１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４４および５．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ジアステレオマー）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．
６０〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．４３および３．４０（３Ｈ，ｓ，ジアステレ
オマー）および３．０４〜２．９６（１Ｈ，ｍ）；（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５８５。
【０２１２】 実施例４ （Ｒ）−｛１−［５−（４−カルバモイル−フェニル）−１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル
カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル スキーム１に示すステップ１Ｅの手順を使用して、アミンＡとＤ−Ｎ−Ｂｏｃ
−フェニルアラニンを反応させて調製した。
【０２１３】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［ｃａ．１：１ ジアステレオマーの混合物］７．８５
（２Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．２４（９Ｈ，
ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．５０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｍ）、４．６１（１Ｈ，ｂｒ ｍ）
、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．０５（２Ｈ，ｍ）および１．４２，１
．４１（９Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマー）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５６。
【０２１４】 実施例５ （２Ｓ）−［１−５−（４−カルバモイル−フェニル）−１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル
カルバモイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル スキーム１に示すステップ１Ｅの手順を使用して、アミンＡとＬ−Ｎ−Ｂｏｃ
−３，４−ジクロロフェニルアラニンを反応させて調製した。
【０２１５】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［ｃａ．１：１ ジアステレオマーの混合物］７．８５
〜７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．２
４（５Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ
）、５．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４８および５．４３（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，ジアステレオマー）、５．１２（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｂｒ
ｍ）、３．４８、３．４７（３Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマー）、３．２５〜
３．０（２Ｈ，ｍ）および１．４４、１．４２（９Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマ
ー）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６２５。
【０２１６】 実施例６ （２Ｒ）−１−［５−（４−カルバモイル−フェニル）−１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル
カルバモイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を使用して、アミンＡとＤ−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを反応させて調製した。
【０２１７】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［ｃａ．１：１ ジアステレオマーの混合物］７．８５
〜７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．２
４（５Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ
）、５．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４８および５．４３（１Ｈ．２×ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，ジアステレオマー）、５．１６（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｂｒ
ｍ）、３．４７、３．４６（３Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマー）、３．２８〜
３．０（２Ｈ，ｍ）および１．４４、１．４２（９Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマ
ー）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６２５。
【０２１８】 実施例７ （±）−４−［１−メチル−２−オキソ−３−（２−フェノキシプロピオニル
アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−
イル］−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと（±）−２−
フェノキシプロピオン酸を反応させて調製した。
【０２１９】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）［ｃａ．２：１ ジアステレオマーの混合物］８．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、７．８５〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７２
〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０
０（３Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、５．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、４．８６〜４．７８（１Ｈ，ｍ）、
３．４８（３Ｈ，ｓ，主要ジアステレオマー）、３．４５（３Ｈ，ｓ，副生ジア
ステレオマー）、１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、
１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，主要ジアステレオマー）；ＭＳ（ＥＳ＋）、
ＭＨ＋＝４５７。
【０２２０】 実施例８ ４−［３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロ
ピオニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド（極性の強いジアステ
レオ異性体） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡとＬ−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを反応させ、その後脱保護することによ
って調製した。
【０２２１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．６
３（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．１５（６Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、６
．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．５３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，
ｓ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５２４。
【０２２２】 実施例９ ４−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロ
ピオニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド（極性の強いジアステ
レオ異性体） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡとＤ−Ｎ−Ｂｏ
ｃ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを反応させ、その後脱保護することによ
って調製した。
【０２２３】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．６
３（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．１５（６Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｍ）、６
．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ
）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４，９Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５２４。
【０２２４】 実施例１０ ４−｛３−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジヒドロイソインドール２−イル）−
３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと２−（１，３
−ジヒドロイソインドール２−イル）−３−フェニルプロピオン酸を反応させて
調製した。
【０２２５】 ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５８。
【０２２６】 実施例１１ ４−［３−（（２Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルア
ミノ）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１
，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと２−ジメチル
アミノ−３−フェニル−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２２７】 ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４８４。
【０２２８】 実施例１２ （±）−４−［１−メチル−２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロ−
２−メチル−ブチリルアミノ）−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド（１：１のジアステレオ異性体混合物
） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと４，４，４−
トリフルオロ−２−メチル−酪酸を反応させて調製した。
【０２２９】 （１Ｈ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ）、７．７３
（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３０〜７．３７（２Ｈ
，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．
００〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２
．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）
ＭＨ＋＝４４７。
【０２３０】 実施例１３ （±）−４−［１−メチル−３−（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル
アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−５−イル］−ベンズアミド（３：２のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと２−メチル−
３−フェニル−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２３１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，副生ジアステレ
オマー）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、２
．７２（２Ｈ，ｍ）３．１２（１Ｈ，ｍ，）、３．４７（３Ｈ，ｓ，副生ジアス
テレオマー）、３．４９（３Ｈ，ｓ，主要ジアステレオマー）、５．５０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、５．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．１４（
１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，）、７．３１（２Ｈ，ｍ，）、７．３
３（１Ｈ，ｍ，）、７．３６（２Ｈ，ｍ，）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４０
（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ
（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝４５５。
【０２３２】 実施例１４ （±）−４−｛３−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２３３】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｍ
）、２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、５
．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．０９
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．４１
（２Ｈ，ｍ）、７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）。
【０２３４】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
９および１６．１Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．
１３（２Ｈ，ｍ）、７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．６７（
１Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）。
【０２３５】 実施例１５ （±）−４−｛３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル
−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（２，４
−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸を反応させて調製した
。
【０２３６】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、３．
１３（２Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１５（１
Ｈ，ｍ）、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｍ
）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；ＭＨ＋＝５３７。
【０２３７】 実施例１６ ４−｛３−［（２Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ジメチルア
ミノプロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと（Ｓ）−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノプロピオン酸を反応させて調製
した。
【０２３８】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：２．４５（６Ｈ，ｓ
）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４および１３．９Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝７．７および１３．９Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４
および７．７Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１７
〜７．３１（７Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．
７０（２Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝４８４。
【０２３９】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：２．４３（６Ｈ，ｓ
）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４および１３．９Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝７．４および１３．８Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４
および７．４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１７
〜７．３２（７Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．
６６（２Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝４８４。
【０２４０】 実施例１７ （±）−４−｛３−［２−（２，４−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エノ
イルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ
］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと２−（２，４
−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸を反応させて調製した。
【０２４１】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：２．３３（１Ｈ，ｍ
）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、３
．４５（３Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．８６（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ
，ｂｒ ｓ）、７．１５〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．
４０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７
および６．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５４９。
【０２４２】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：２．３５（１Ｈ，ｍ
）、２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６および１３．７Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０および１３
．７Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．９１（１Ｈ，ｍ）、
６．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．２
Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６〜７．３１（２Ｈ，
ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｍ
Ｈ＋＝５４９。
【０２４３】 実施例１８ （±）−４−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル
プロピル）−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド（５
：４のジアステレオ異性体混合物） スキーム１に示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−（２−メチルプロピル）−プロピオン酸を反応させ
て調製した。
【０２４４】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，副生ジアステレ
オマー）、０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、１
．３４（２Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．７２
（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．７および１３．３
Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、２．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．
４および１３．６，主要ジアステレオマー）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、５．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７，副生ジアステレオマー）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４，主要ジアステレオマー）、５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．０５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．
６２（３Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋：５６５。
【０２４５】 実施例１９ （±）−４−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−チオフェン−
３−イル−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド（５：
４のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−チオフェン−３−イル−プロピオン酸を反応させて
調製した。
【０２４６】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．４
３（３Ｈ，ｓ，主要ジアステレオマー）、３．４５（３Ｈ，ｓ，副生ジアステレ
オマー）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、６．９４〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．４１（６Ｈ
，ｍ）、７．６２（４Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および１０
．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋：５９１。
【０２４７】 実施例２０ （±）−４−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミ
ノメチル−プロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド（２：
１のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノメチル−プロピオン酸を反応させて
調製した。
【０２４８】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．３６（７Ｈ，ｍ）、２．
７７（２Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、５．５０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，主要ジアステレオマー）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，副生ジアステレオマー）、５．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．１
７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２
６〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ
，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋：５６６。
【０２４９】 実施例２１ （±）−４−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−プ
ロピオニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２５０】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．０３（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．２および１４．３Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および
１４．３Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、３．９１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および７．２Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、５．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１６（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．２Ｈｚ）、７．２４〜７．４２（５Ｈ，ｍ）
、７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５３９。
【０２５１】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）２．９４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．７および１４．２Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７および
１４．２）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．９５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．７および７．７Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、５．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．２Ｈｚ）、７．２４〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、７
．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２３（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５３９。
【０２５２】 実施例２２ （±）−４−［１−メチル−２−オキソ−３−（２−フェニル−２−フェニル
スルファニル−アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１
，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド（１：１のジアステレオ異性体混
合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと２−フェニル
−２−フェニルスルファニル−酢酸を反応させて調製した。
【０２５３】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．４１（３Ｈ，ｓ）、５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ，ｓ）、７．１９〜７．５８（１５Ｈ，ｍ）、７．６
６〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）、ＭＨ＋＝５３５。
【０２５４】 実施例２３ （±）−４−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−プロピオニルア
ミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１
，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド（１：１のジアステレオ異性体混
合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２５５】 （１Ｈ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．５２（１Ｈ，ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）、９
．４７（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１＋１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．９５（２＋２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７６〜７．２６（１Ｈ，ｍ）
、７．０１（１＋１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｍ
）、３．０１（３＋３Ｈ，ｓ（一致））、１．４９（３＋３Ｈ，ｄ（一致），Ｊ
＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５２５。
【０２５６】 実施例２４ ４−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオニル
アミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［
１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２５７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（１：１ ジアステレオマーの混合物）０．９９〜
１．０５（３Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．９９
（２Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｍ）、５．２６〜５．３１（１Ｈ，ｍ）、７．
２１〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．７７（８Ｈ，ｍ）、７．９２（２
Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｖｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋＝５２２。
【０２５８】 実施例２５ ４−｛３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−プロピオニ
ルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［
１，４］ジアゼピン−５−イル｝−ベンズアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＡと３，４−（ジ
フルオロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸を反応させて調製した。
【０２５９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２
３〜１．２９（３Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．
０７（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、５．４５〜５．５１（１Ｈ，ｍ）、
５．６０〜５．９０（１Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ）、５．９０〜６．２０（１Ｈ，ｖ
ｂｒ ｓ）、６．９０〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４２（４Ｈ，ｍ
）、７．５９〜７．６４（３Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８８（２Ｈ，ｍ）。
【０２６０】 実施例２６ （±）−４−［３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プ
ロピオニルアミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］ベンズアミド １−（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）プロピル）−２
，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１−メチル−２，５−ジオ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（スキーム１）、すなわちＷＯ９７／４９
６９０と同様に調製した。これに、スキーム１で示したステップ１Ａ、１Ｂ、１
Ｃ、１Ｄと同様の手順を施し、最後に、ステップ１Ｅの手順を利用してこれを３
−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸と反応さ
せた。
【０２６１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）７．８２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０〜６．９７（１６Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ
，ｂｒｓ）、５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３
．５８（１Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．１２
（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
ＭＨ＋＝６２９。
【０２６２】 実施例２７ （±）−４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオ
ニルアミノ］−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］ベンズアミド
塩酸塩 文献に記載の周知の方法を利用して、（±）−４−［３−［３−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミドからメシラートを経て調製した。
【０２６３】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）７．８４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７〜
６．９９（１６＋１６Ｈ，ｍ）、６．２５（１＋１Ｈ，ｂｒｓ）、５．９０（１
＋１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３６（１＋１Ｈ，ｍ）、３．９７（１＋１Ｈ，ｍ）
、３．７６〜３．５２（２＋２Ｈ，ｍ）、３．１２（１＋１Ｈ，ｍ）、２．０６
（２＋２Ｈ，ｍ）、２．０３（３＋３Ｈ，ｓ）２．０１（３＋３Ｈ，ｓ）、１．
６１（２＋２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋＝６５６。
【０２６４】 実施例２８ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−２−オキソ−５−（２，４，６−トリメチル−１−ピペリジニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン
アミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−（２，４，６−トリメチル−１−ピペリジニル）−１，３ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７）と３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０２６５】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，８．５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２８〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６
．９１（１Ｈ，ｂｒ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，
ｂｒ ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５
５（２Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．７〜１．５（４Ｈ，ｂｒ
ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１５〜０．８（７Ｈ，ｂｒ
ｍ）および０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝
５２９。
【０２６６】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６８（１Ｈ，ｂｒ
）、７．４８（１Ｈ，ｔ，８．５Ｈｚ）、７．３１〜７．２１（３Ｈ，ｍ）、７
．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｂｒ）、５．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．
００（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｂｒ
ｍ）、１．７５〜１．５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ）および１．１５〜０．８（１０Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝
５２９。
【０２６７】 実施例２９ Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２Ｒ）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、（市販の）３−アミノ−
７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−２−オンと（２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−チ
オフェン−２−イル−プロピオン酸から調製した。
【０２６８】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．１１（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．６および１３．８Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４および
１６．７Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９７（３Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２６〜７．３９（４Ｈ
，ｍ）、７．４６〜７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ
＋）：ＭＨ＋＝５６８。
【０２６９】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．０８（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．４および１３．７Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および
１３．８Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．１
７〜７．５２（１０Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５６８。
【０２７０】 実施例３０ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（７−クロ
ロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，
４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、（市販の）３−アミノ−
７−クロロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−２−オンと（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メ
チル−プロピオン酸から調製した。
【０２７１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ，
ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０
８（３Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２
Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（Ｃ
Ｉ＋）、ＭＨ＋：５０２。
【０２７２】 実施例３１ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（７−クロ
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド ヨウ化メチルで処理することによって（スキーム２のステップ２Ｂを参照のこ
と）、（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（７−
クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［
１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミドから調製した。（１Ｈ，Ｃ
ＤＣｌ３）１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．９
６（１Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３６（４Ｈ
，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５８（
３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ＋）：ＭＨ＋：５１６。
【０２７３】 実施例３２ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキ
ソ−５−ピペリジン−１−イル−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド（１：１のジアス
テレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−２−オン（ＥＰ５３９１７０［１９９３］）と３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸から調製した。
【０２７４】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）０．７９〜０．９３（４Ｈ，ｍ）、１．１０〜１．５０
（３Ｈ，ｍ）、２．８９〜３．３１（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．５３（４Ｈ，
ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ）、６．８１〜７．５５（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）、ＭＨ＋＝５４９。
【０２７５】 実施例３３ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−モル
ホリン−４−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，
４］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド（１：１のジア
ステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−２−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４年、５０５ページ）と
（２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸か
ら調製した。
【０２７６】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）２．９１〜２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３
．０８〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．４６（３Ｈ，ｍ）、３．５８〜
３．８１（７Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８５〜６
．９５（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１９〜７．
４６（７Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋ ＝５５１。
【０２７７】 実施例３４ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−モル
ホリン−４−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，
４］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−２−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４年、５０５ページ）と
（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸か
ら調製した。
【０２７８】 （１Ｈ，ｄ６−ＤＭＳＯ）（１：１ ジアステレオマーの混合物）８．５７（
１Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．７２〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．
４４〜７．０６（９Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
、４．８９（１Ｈ，ｂｒ）、４．３７〜４．３４（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．
５３（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．１０（７Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ＋）、ＭＨ＋＝５５１。
【０２７９】 実施例３５ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−２−オキ
ソ−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−フェニル−プ
ロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７
）と（２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン
酸から調製した。
【０２８０】 （１Ｈ，ｄ６−ＤＭＳＯ）（１：１ ジアステレオマーの混合物）８．６６〜
８．６０（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３２
（４Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．０２（４Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ａｐｐ ｔ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ）、３．７８〜３．６７（２Ｈ，ｍ
）、３．３４（３Ｈ，ｓ，ジアステレオマーＡ）、３．３１（３Ｈ，ｓ，ジアス
テレオマーＢ）、３．３１〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．５，１２．５Ｈｚ）、２．６４〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．
６８（３Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．４６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ＋）、ＭＨ＋ ＝５６０。
【０２８１】 実施例３６ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ
−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−フェニル−プロ
ピオンアミド（１：１のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７
）と（±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸
から調製した。
【０２８２】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）０．７９〜０．９１（２Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．９８
（３Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．２５（２Ｈ，
ｍ）、２．８９〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．８８（６Ｈ，ｍ）、３
．８６〜４．０２（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
）、６．８２〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．３９（９Ｈ，ｍ）、７．
４６〜７．５８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋＝６１７。
【０２８３】 実施例３７ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオ
ンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７
）と３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製し
た。
【０２８４】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５６〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２２
（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．０３〜
３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ
）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．８Ｈｚ）、２．７２〜２．５２
（４Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９０（１Ｈ，
ｍ）、１．７８〜１．５０（３Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
）；ＭＳ（ＣＩ＋）、ＭＨ＋＝５５５。
【０２８５】 実施例３８ （２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸［５−（
３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−
アミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（３−
アザビシクロ［３．３．２］ノン−３−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７
）と（２Ｓ）−２−（３，４ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸から調製
した。
【０２８６】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）７．５２〜７．
４４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０２（１
Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、５．８６〜５．７９（１Ｈ，ｍ）
、５．１９〜５．０５（３Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．３
７（３Ｈ，ｓ）、３．３５〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．８７（１Ｈ
，ｍ）、２．７４〜２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４１（２Ｈ，ｍ）、
２．２７〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．０２
〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６２（６Ｈ，ｍ）。
【０２８７】 実施例３９ （±）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−１
−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロ
ピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（３−
アザビシクロ［３．３．２］ノン−３−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７
）と３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸から調製
した。
【０２８８】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）７．５１〜７．
４３（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１９（８Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９４（２
Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，２×ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．８９〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．４７（３
Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ，ジアステレオマーＡ）、３．３１（３Ｈ，ｓ，
ジアステレオマーＢ）、３．２６〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．９，１３．７）、１．９６〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１
．８０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ＋）、ＭＨ＋ ＝５８９。
【０２８９】 実施例４０ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ
−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］
ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド カルバミン酸ベンジルＣ（スキーム３）から、３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−フェニル−プロピオン酸を使用するステップ３Ｃ、ステップ３Ｄ、お
よび３Ｅ（スキーム３）を経て調製した。
【０２９０】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）８．７２（２Ｈ
，ｍ）、８．６４（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１＋１Ｈ，ｍ）、７．３３（１３＋
１３Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７８（
１＋１Ｈ，ｍ）、３．５２（１＋１Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．４０
（３Ｈ，ｓ）、３．００（１＋１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ＭＨ＋＝５４３。
【０２９１】 実施例４１ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，５−ジイソプロピル
−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１
，４］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１，５−ジ
イソプロピル−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（ＷＯ９６／４０６５５）と３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸から調製した。
【０２９２】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．３１（１１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
０．９，８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．１，６．８Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ）、２
．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．９Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）、
ＭＨ＋＝５５２。
【０２９３】 実施例４２ （±）−Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジ
クロロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオンアミド（１：１のジアステレオ
異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、ステップ２Ａ（スキーム
２）の生成物を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（スキーム２、ステップ２Ｄを参照のこと）
で処理後、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸で
処理して調製した。
【０２９４】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、７．４
４（３＋３Ｈ，ｍ）、７．２６（１１＋１１Ｈ，ｍ）、６．９８（３＋３Ｈ，ｍ
）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、３．７８（１＋１Ｈ，ｍ）、３．５０（１＋１Ｈ，ｍ）、２．９８（１
＋１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６０７。
【０２９５】 実施例４３ （±）−Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（
３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオンアミド（１：１のジア
ステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、ステップ２Ｂ（スキーム
２）の生成物を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（スキーム２、ステップ２Ｄを参照のこと）
で処理後、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸で
処理して調製した。
【０２９６】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５８〜７．１９（１６＋１６Ｈ，ｍ）、６．９６（
１＋１Ｈ，ｍ）、５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７９（１＋１Ｈ，ｍ）、３．５０（１＋１Ｈ，ｍ）、
３．４４（３Ｈ，ｓ）、３，４１（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１＋１Ｈ，ｍ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６２２。
【０２９７】 実施例４４ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、ステップ２Ｂ（スキーム
２）の生成物を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（スキーム２、ステップ２Ｄを参照のこと）
で処理後、（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピ
オン酸で処理して調製した。
【０２９８】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６２〜７．２６（
１１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．６８（
２Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝
５５７。
【０２９９】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７５〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．２Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６
．５，１３．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５７。
【０３００】 実施例４５ （２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸［５−（
４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、ステップ２Ｂ（スキーム
２）の生成物を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（スキーム２、ステップ２Ｄを参照のこと）
で処理後、（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ペンタ−４−エン酸
で処理して調製した。
【０３０１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）７．５８〜７．
０３（１２Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．８２（１Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８，２Ｈｚ）、５．１６〜５．０８（２Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）
、３．０１〜２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．６
２〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．２８（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ＋）
、ＭＨ＋＝５８６。
【０３０２】 実施例４６ （２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸［５−（
２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド（１：１のジ
アステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（２−
フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン［（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−５
−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２
−オン（すなわち、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第５２巻、３２３２
ページ）と同様にして得られる］と（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル
）−ペンタ−４−エン酸から調製した。
【０３０３】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．７２〜６．９８（１２＋１２Ｈ，ｍ）、５．８７（
１＋１Ｈ，ｍ）、５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１３（２＋２Ｈ，ｍ）、４．５３（１＋１Ｈ，ｍ）、
２．９４（１＋１Ｈ，ｍ）、２．７６（１＋１Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．４５（
２＋２Ｈ，ｍ）、２．２８（１＋１Ｈ，ｍ）、１．５０（３＋３（一致），ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５２。
【０３０４】 実施例４７ ２−（３，４−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸［（Ｓ）−５−（２
−フルオロフェニル）−２−オキソ−１（２，２，２−トリフルオロエチル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ア
ミド（１：１のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（２−
フルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン［（Ｓ）−３−
アミノ−１−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［
１，４］ジアゼピン−２−オン（すなわち、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７
年、第５２巻、３２３２ページ）と同様にして得られる］と（２Ｓ）−２−（３
，４−ジクロロベンジル）−ペンタ−４−エン酸から調製した。
【０３０５】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５８〜７．０２（１２＋１２Ｈ，ｍ）、５．８４（
１＋１Ｈ，ｍ）、５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１５（３＋３Ｈ，ｍ）、４．２３（１＋１Ｈ，ｍ）、
２．９３（１＋１Ｈ，ｍ）、２．７５（１＋１Ｈ，ｍ）、２．６０（１＋１Ｈ，
ｍ）、２．５０（１＋１Ｈ，ｍ）、２．３０（１＋１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
、ＭＨ＋＝５９２。
【０３０６】 実施例４８ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−フェニル
−プロピオンアミド（１：１のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（２−
フルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン［上記のように
得られる］と３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルプロピオン酸か
ら調製した。
【０３０７】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．４３〜６．９３（１７＋１７Ｈ，ｍ）、５．５５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１
２（１＋１Ｈ，ｍ）、４．１３（１＋１Ｈ，ｍ）、３．４８（２＋２Ｈ，ｍ）、
２．９９（１＋１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６２８。
【０３０８】 実施例４９ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ−３−メチル−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）−プロピオンアミド ステップ３Ｇの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム３）の生成物と酢酸
ヒドラジドを反応させて調製した。
【０３０９】 （１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．３７（
ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．０５〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、２
．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１０】 実施例５０ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−５−イル）−プロピオンアミド（１：１のジアステレオ
異性体混合物） ステップ３Ｇの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム３）の生成物とギ酸
ヒドラジドを反応させて調製した。
【０３１１】 （１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４（０．５Ｈ，ｓ）、９．３５（ｓ，０．５Ｈ
）、８．１５（ｓ，０．５Ｈ）、８．１０（ｓ，０．５Ｈ）、７．９〜７．２（
ｍ，７Ｈ）、６．２〜６．１（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，１．５Ｈ）、３．３
４（ｓ，１．５Ｈ）、３．２〜３．５（ｍ，３Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１２】 実施例５１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）−プロピオンアミ
ド（１：１のジアステレオ異性体混合物） ステップ３Ｇの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム３）の生成物とニコ
チン酸ヒドラジドを反応させて調製した。
【０３１３】 （１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６（ｓ，０．５Ｈ）、９．５（ｓ，０．５Ｈ）
、９．２２（ｓ，０．５Ｈ）、９．２１（ｓ，０．５Ｈ）、８．７〜７．２（ｍ
，１０Ｈ）、６．３〜６．１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１．５Ｈ）、３．３
７（ｓ，１．５Ｈ）、３．３〜２．６（ｍ，３Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１４】 実施例５２ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（７−メ
チル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）プロパンアミド Ｃ（スキーム３）から、（（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−メチルプロピオン酸との）ステップ３Ｃ、ステップ３Ｄ、および（ギ酸ヒド
ラジドとの）ステップ３Ｇを経て調製した。
【０３１５】 ２種のジアステレオマー（１Ｈ ＮＭＲ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．５〜
９．２（１Ｈ，ｍ）、８．１５（０．５Ｈ，ｓ）、８．１０（０．５Ｈ，ｓ）、
７．９０〜６．６（７Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．１（１Ｈ，ｍ）、３．３６（１
．５Ｈ，ｓ）、３．３４（１．５Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、
２．６〜２．５（２Ｈ，ｍ）、１．１〜０．９（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ：実測値４
１２（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｆ２＋Ｈ＋の計算値４１２。
【０３１６】 実施例５３ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（５−フェ
ニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−３−イル）−プロピオンアミド（１：１のジアステレオ異性体混合物） （ＷＯ９５／１４６９３のように）３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８７年、第５２巻、３２３２ページ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を反応
させてから、ステップ２Ｄ（スキーム２）のように保護基を除去し、スキーム１
で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−フェニル−プロピオン酸と反応させて調製した。
【０３１７】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）９．９７（１Ｈ，ｓ）、９．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７
．４５〜６．９５（１７＋１７Ｈ，ｍ）、５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８０（１＋１Ｈ，ｍ）、３．
５３（１＋１Ｈ，ｍ）、３．０３（１＋１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５
４４。
【０３１８】 実施例５４ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（６−フェ
ニル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズ
レン−４−イル）プロピオンアミド ＷＯ９５／１４６９３の方法によって、（±）−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミドか
ら調製した。
【０３１９】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．３３（１５Ｈ，ｍ
）、７．００（３Ｈ，ｍ）、５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０３
（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．７Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１
３．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５３。
【０３２０】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．３３（１５Ｈ，ｍ
）、７．００（３Ｈ，ｍ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０８
（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１
３．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５３。
【０３２１】 実施例５５ （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−Ｎ−（６−フェ
ニル−４Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル）−
プロピオンアミド ＷＯ９５／１４６９３の方法によって、（±）−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミドか
ら調製した。
【０３２２】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．２２（１６Ｈ，ｍ）
、７．０４（２Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３
．７Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ
＋）ＭＨ＋＝５５１。
【０３２３】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６１（１Ｈ，ｍ）
、７．５３〜７．２１（１７Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、
３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．０１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５１。
【０３２４】 実施例５６ （±）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチル−３−
フェニルプロパンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（２−
メトキシピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＷＯ９３／０７１３１）と２−メチル−３−フェ
ニル−プロピオン酸から調製した。
【０３２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．１９
〜１．２７（３Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．１
３（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１．５Ｈ，ｓ）、３．９６（１．５Ｈ，ｓ）、５．
５３〜５．５７（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．３６（１
０Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、８．１９（０．５Ｈ，ｓ）、８
．２０（０．５Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｖ ｂｒ ｓ）。
【０３２６】 実施例５７ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−メトキシピ
リジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１
，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（２−
メトキシピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＷＯ９３／０７１３１）と（２Ｓ）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０３２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２３
〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０
８（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．４９〜５．５４（１Ｈ，ｍ）、６
．７７〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．４０（８Ｈ，ｍ）、７．５３〜
７．５９（１Ｈ，ｍ）、８．１９〜８．２４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋ ＝４９７。
【０３２８】 実施例５８ （±）−Ｎ−［５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−１−メチ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
−３−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン
アミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（ビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンと（±）−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸から調製した。
【０３２９】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）７．６２〜７．
５６（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１１（１
０Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２９〜５．２５（１Ｈ，ｍ
）、３．７２〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．５２（３Ｈ，ｍ）、２．
９９〜２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．２４（１Ｈ，ｍ）、１．７４〜１
．２３（１１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ＋）、ＭＨ＋＝５６０。
【０３３０】 実施例５９ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オ
キソ−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，
４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物とジエチル−３−ピリジルボランを反応させて調製した。
【０３３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２４
〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．０
６（１Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、５．４３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、５．４９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４〜７．１１（１
Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．４４（７Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６６（１Ｈ，ｍ）
、７．９９〜８．１０（１Ｈ，ｍ）、８．６７〜８．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０３３２】 実施例６０ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オ
キソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，
４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物とピリジン−４−ボロン酸を反応させて調製した。
【０３３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２４
〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．０
６（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、５．４４〜５．５１（１Ｈ，ｍ）、７
．０４〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．４９（８Ｈ，ｍ）、７．６１〜
７．６７（１Ｈ，ｍ）、８．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０３３４】 実施例６１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物と４−フルオロフェニルボロン酸を反応させて調製した。
【０３３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２３
〜１．２９（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，
ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．１１（３
Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４０（３Ｈ，ｍ）
、７．５１〜７．７５（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４９８。
【０３３６】 実施例６２ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メトキシピリジン−３
−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［
１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物と２−メトキシピリジン−５−ボロン酸を反応させて調製した。
【０３３７】 極性の低い方のジアステレオマー １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６３〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．
９９（１Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、５．４０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０
４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．４１（６Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．
６３（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、８．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０３３８】 極性の高い方のジアステレオマー １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３〜１
．２６（３Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．０８（
１Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０８〜７
．１１（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．４４（６Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６２（
１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ）、８．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０３３９】 実施例６３ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［−１−メチル−２−
オキソ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドイル−５−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル
］−プロピオンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物と２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール５
−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロランを
反応させて調製した。
【０３４０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．１９
〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０
０（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．４９（３Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．５１（２Ｈ
，ｍ）、５．４０〜５．５５（１Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．
９５〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．９０（１０Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ
＋）ＭＨ＋＝５３５。
【０３４１】 実施例６４ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−２−オキソ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イ
ソキノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
−３−イル］プロパンアミド Ｃ（スキーム３）から、（（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−メチルプロピオン酸との）ステップ３Ｃ、ステップ３Ｄ、および（２−（１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとの）ステップ３Ｅを経て
調製した。
【０３４２】 （１Ｈ ＮＭＲ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，１：１ ジアステレオマーの混合
物）９．１８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、９．１２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．１）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９５〜７．０６（９Ｈ，ｍ）、７．０７〜
７．０４（１Ｈ，ｍ）、５．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、５．２７（０
．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．２〜２．５（７Ｈ，ｍ
）、１．０３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）、０．９８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．４）。ｍ／ｚ：実測値５１７（ＭＨ＋）、Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｆ２＋Ｈ＋の
計算値５１７。
【０３４３】 実施例６５ （２Ｓ）−Ｎ−｛５−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−メチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３
−イル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物と２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロランを反応させて調製した。
【０３４４】 極性の弱いジアステレオ異性体。ｍ／ｚ：実測値５５９（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２４ Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２Ｓ＋Ｈ＋に対する計算値５５９。
【０３４５】 極性の強いジアステレオ異性体。ｍ／ｚ：実測値５５９（ＭＨ＋）、Ｃ２６Ｈ２４ Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２Ｓ＋Ｈ＋に対する計算値５５９。
【０３４６】 実施例６６ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物と１Ｈ−ピラゾル−３−イルボロン酸を反応させて調製した。
【０３４７】 （１Ｈ ＮＭＲ，３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．２（１Ｈ，ｓ）、９．１０
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、９．０６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．
８３〜７．１９（８Ｈ，ｍ）、６．７（０．５Ｈ，ｂｒｓ）、６．６（０．５Ｈ
，ｂｒｓ）、５．３１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、５．２８（０．５Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．１）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２
．５７〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、１．０１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）、０．
９６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）ｍ／ｚ：実測値４７０（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２１ Ｎ５Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈ＋の計算値４７０。
【０３４８】 実施例６７ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（１，４−ジオキ
サ−８−アザスピロ［４．５］デス−８−イル）−１−メチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−
（３−チエニル）プロパンアミド Ｃ（スキーム３）から、（（２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２
−（３−チエニル）プロパン酸を使用する）ステップ３Ｃ、ステップ３Ｄ、およ
び（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンとの）ステップ３Ｆを
経て調製した。
【０３４９】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５４〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜６．８９
（９Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，７．７）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、３．９
４（２Ｈ，ｓ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．３）、３．４４〜３
．２０（８Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１４．９）、１．８
３〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ＋）
ＭＨ＋６１３。
【０３５０】 実施例６８ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル
）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、（Ｓ）−３−アミノ−１
−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、９５５お
よび３２３２ページ）（Ｂで示す）と（２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸から調製した。
【０３５１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６１〜７．１８（１４Ｈ，ｍ）、７．０４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ，
ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）および２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，７．５Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５６０。
【０３５２】 実施例６９ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）
−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｒ）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４ブロモフェニル）−プロピオン酸か
ら調製した。
【０３５３】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５７〜７．１８（１６Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）および２．９
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６２２。
【０３５４】 実施例７０ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンア
ミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｓ，３Ｓ
）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
オン酸から調製した。
【０３５５】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５５〜７．３０（１２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２
０（１Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、４．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．７
１（１Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝
４９６。
【０３５６】 実施例７１ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｒ）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸か
ら調製した。
【０３５７】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１〜７
．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１１（
２Ｈ，ｍ）、５．４８〜５．４６（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．４
５〜３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８Ｈｚ）、
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，１３．５，５Ｈｚ）、２．８０〜２．７１（４Ｈ，ｂｒ
ｍ）、１．８９〜１．８１（４Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５３
５。
【０３５８】 実施例７２ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンア
ミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｒ，３Ｒ
）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
オン酸から調製した。
【０３５９】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６４〜７．３７（１２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２
２，（１Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．
７１（１Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋ ＝４９６。
【０３６０】 実施例７３ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、（Ｒ）−３−アミノ−１
−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、３２３２
ページ）と（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロ
ピオン酸から調製した。
【０３６１】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６０〜７．１８（１７Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５０〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）
、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５
４２。
【０３６２】 実施例７４ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３Ｓ）−（１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと３−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０３６３】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）１．２７（３Ｈ，ｍ）
、２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８および１６．２Ｈ
ｚ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１３（
２Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．４
６（１Ｈ，ｍ）、７．５９（３Ｈ，ｍ）。
【０３６４】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝４８０。
【０３６５】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）１．２６（３Ｈ，ｍ）
、２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および１３．２Ｈ
ｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．２２（
３Ｈ，ｍ）、７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４９（３Ｈ，
ｍ）、７．５６（３Ｈ，ｍ）。
【０３６６】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝４８０。
【０３６７】 実施例７５ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−３−イル）−２−チオフェン−３−イル−プロピオンアミド（１：１のジア
ステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−チオフェン−３−イル−プロピオン酸から調製した
。
【０３６８】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．０４（１Ｈ，ｍ）、３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．４
２および３．４４（３Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマー）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ
，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜７．５６（１１Ｈ，ｍ）、７．５９
（３Ｈ，ｍ）。
【０３６９】 実施例７６ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−３−イル）−２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）−プロピオンアミド
（１：１のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）−プロピオン
酸から調製した。
【０３７０】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）２．７６および２．７８（３Ｈ，２×ｓ，ジアステレオ
マー）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．４３および３．４
５（３Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマー）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、５．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、６．９
８（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３６（４Ｈ，ｍ）、７
．４５（１Ｈ，ｍ）、７．５７（３Ｈ，ｍ）、８．１８および８．２９（１Ｈ，
２×ｍ，ジアステレオマー）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５６３。
【０３７１】 実施例７７ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸から調製した。
【０３７２】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：３．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．１および１３．８）、３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ
）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．２Ｈｚ）、７．２１〜７．５８（１３Ｈ，
ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５４３。
【０３７３】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：２．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７および１３．８Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．３および１３．８Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、５．４０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．２
Ｈｚ）、７．２２〜７．４７（１０Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５７
（３Ｈ，ｍ）、８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋ ＝５４３。
【０３７４】 実施例７８ ２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，
４］ジアゼピン−３−イル）−ブチルアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと２−（３，４
−ジクロロベンジル）−３−メチル−酪酸から調製した。
【０３７５】 極性の低い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）１．１４（６Ｈ，ｍ）
、２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．
４３（３Ｈ，ｓ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
、７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，
ｍ）、７．５８（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５０８。
【０３７６】 極性の高い方のジアステレオマー（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）１．０５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９９（１Ｈ，
ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、
３．４３（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．２Ｈ
ｚ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．５６（９Ｈ，ｍ）、７．５７（１
Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋＝５０８。
【０３７７】 実施例７９ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−３−イル）−２−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド（１：１のジア
ステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと３−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−チオフェン−２−イルプロピオン酸から調製した。
【０３７８】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．４２および３．４３（３
Ｈ，２×ｓ，ジアステレオマー）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、５．４２（１Ｈ，ｄ）、６．９７（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．４２（１
０Ｈ，ｍ）、７．５４（３Ｈ，ｍ）。
【０３７９】 実施例８０ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−２−チオフェン−３−イル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｒ）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−チオフェン−３−イル−プロピオン酸か
ら調製した。
【０３８０】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．４
４（３Ｈ，ｓ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．２６（３Ｈ，ｍ）、７
．３３〜７．３９（８Ｈ，ｍ）、７．５２（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＨ＋ ＝５４８。
【０３８１】 実施例８１ ２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（１：１のジアステレオ異性体混合物） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと２−（３，４
−ジクロロ−フェノキシ）−プロピオン酸から調製した。
【０３８２】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２〜７．２２（９＋９Ｈ，ｍ）、７．１４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５
．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
、４．７２（１＋１Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、
１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４８２。
【０３８３】 実施例８２ ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−
３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（１：１のジアステレオ異性体混合物
） スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと２−（４−ク
ロロ−フェノキシ）−２−フェニル酢酸から調製した。
【０３８４】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５９〜７
．２２（１６Ｈ，ｍ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｓ）、５．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５
．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
、３．４９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５１０。
【０３８５】 実施例８３ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｓ）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸から調製した。
【０３８６】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．５８〜７．２０（１７Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２，８）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、３．７６（１Ｈ，ｔ
，７．５）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．８）、３．３９（３Ｈ
，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．８）；ＭＳ（ＣＩ＋）ＭＨ
＋５４３。
【０３８７】 実施例８４ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４
］ジアゼピン−３−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｒ）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸から調製した。
【０３８８】 （１Ｈ，ＣＤＣｌ３）７．６０〜７．１７（１７Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２，８）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、３．７７（１Ｈ，ｔ
，７．５）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．８）、３．４２（３Ｈ
，ｓ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．８）；ＭＳ（ＣＩ＋）ＭＨ
＋５４３。
【０３８９】 実施例８５ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［
ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｓ）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０３９０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６
３〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．００（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ
，ｓ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５〜７．０７（１Ｈ，
ｍ）、７．２２〜７．６２（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４８０。
【０３９１】 実施例８６ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ
）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［
ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−プロピオンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと（２Ｓ）−３
−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０３９２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６
３〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ
，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９〜７．０９（３Ｈ，
ｍ）、７．２２〜７．６２（９Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４４８。
【０３９３】 実施例８７ ２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−３−イル］プロパンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、アミンＢと２−（２，４
−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸から調製した。
【０３９４】 極性の低い方のジアステレオマー １Ｈ，ＣＤＣｌ３：１．６６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．７）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７およ
び１３．４）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７
．２３（３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４８（５Ｈ，ｍ）、７．６１（３Ｈ，ｍ）
、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）；ＭＳ（ＣＩ＋）、ＭＨ＋＝４８２。
【０３９５】 極性の高い方のジアステレオマー １Ｈ，ＣＤＣｌ３：１．７２（３Ｈ，ｄ）
、３．４６（３Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．３）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．３８
〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．７２（３Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ
（ＣＩ＋）、ＭＨ＋＝４８２。
【０３９６】 実施例８８ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ
−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−（３−チエニル
）プロパンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−フェニ
ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９６／０５８３９）と（２Ｒ）
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−チエニル）プロパン酸から調
製した。
【０３９７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈ
ｚ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．４，７．７Ｈｚ）、
５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．４，８．３Ｈｚ）、５．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）、６．９３〜９．９６（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．５４（１４Ｈ
，ｍ）、７．５８〜７．６３（１Ｈ，ｍ）。
【０３９８】 実施例８９ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−オキ
ソ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）
−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド スキーム４の後、ステップ３Ｄおよび（２−（１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサ−ボロランとの）ステップ３Ｅを経て調製した。
【０３９９】 （１Ｈ，ＮＭＲ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２種のジアステレオマー）９．３
２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、９．２７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、８
．１（１Ｈ，ｓ）、７．９２〜７．１９（１０Ｈ，ｍ）、５．４１（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０）、５．３７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、５．１５〜５．０
８（１Ｈ，ｍ）、４．８２〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．３（３Ｈ，ｍ
）、３．０〜２．５（４Ｈ，ｍ）、１．０４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、０
．９９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）。ｍ／ｚ：実測値６１７（ＭＨ＋）、Ｃ３ ０ Ｈ２５ＮＯ３Ｃｌ２Ｆ３＋Ｈ＋の計算値６１７。
【０４００】 実施例９０ ４−［３−｛［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプ
ロパノイル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］ベ
ンズアミド スキーム４の後、ステップ３Ｄおよび（２−（４−（カルバモイル）フェニル
）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロランとの）ス
テップ３Ｅを経て調製した。
【０４０１】 （１Ｈ ＮＭＲ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２種のジアステレオマー）９．３
４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、９．２６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、８
．０８〜７．２０（１３Ｈ，ｍ）、５．４１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、５
．３８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、５．１７〜５．０７（１Ｈ，ｍ）、４．
８２〜４．７３（１Ｈ，ｍ）、３．０〜２．５（３Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．９
５（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ：実測値５９１（ＭＨ＋）、Ｃ２８Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ３ Ｃｌ２＋Ｈ＋の計算値５９１。
【０４０２】 実施例９１ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−５−（４−モルホリニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド スキーム３で示したステップ３Ｆの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物とモルホリンを反応させて調製した。
【０４０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．１９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５８〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜
２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．６
５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．
２３（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．０６（１
Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３５（４Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５６（２Ｈ，ｍ）
；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４８９。
【０４０４】 実施例９２ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛１−メチ
ル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物と４（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を反応させて調製し
た。
【０４０５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．１９
〜１．２９（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．０
６（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、５．４４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ）、５．４９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０４〜７．１１（１
Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．７２（５Ｈ，ｍ）
；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５４８。
【０４０６】 実施例９３ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチル
−２−オキソ−５−（５−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物とピリミジン−５−ボロン酸を反応させて調製した。
【０４０７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（２：１ ジアステレオマーの混合物）１．２３
〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．０
７（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５１（３Ｈ，ｍ）、５．４４〜５．５２（１Ｈ
，ｍ）、７．０４〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．４７（５Ｈ，ｍ）、
７．６４〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．９６（２Ｈ，ｍ）、９．２９（１Ｈ，ｍ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４８２。
【０４０８】 実施例９４ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム３で示したステップ３Ｅの手順を利用して、ステップ３Ｄ（スキーム
３）の生成物とベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を反応させて調製した。
【０４０９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（最も極性の低いジアステレオマー）１．２６（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６６〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３
．０１（１Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４１（６Ｈ，ｍ
）、７．６２〜７．８４（４Ｈ，ｍ）。
【０４１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（極性の高い方のジアステレオマー）１．２４（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、
３．４４（３Ｈ，ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１３（２
Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．４３（７Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．９０（４Ｈ，ｍ）
。
【０４１１】 実施例９５ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−
４−ピリジニル）−２−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル］−２−メチルプロパンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−５−（２−
メトキシピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ＷＯ９３／０７１３１）と（２Ｓ）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０４１２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（最も極性の低いジアステレオマー）１．２９（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６８〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜３
．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．０３〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜
７．３５（８Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５８（１Ｈ，ｍ）８．１８〜８．２０（
１Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝４９７。
【０４１３】 実施例９６ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛１−メ
チル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝プロパンアミ
ド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、３−アミノ−１−メチル
−５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（ＷＯ９４／０３４３７
）と（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸
から調製した。
【０４１４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．１８
〜１．２２（３Ｈ，ｍ）、１．６７〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．７
２（６Ｈ，ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、４．００（１
Ｈ，ｍ）５．１８〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜７．３４（６Ｈ，ｍ）、
７．５１〜７．５６（２Ｈ，ｍ）。
【０４１５】 実施例９７ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル）プロパンアミド スキーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、（±）−３−アミノ−５
−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻、３２３２ページ）と（２Ｓ）−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０４１６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２５
〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１
１（１Ｈ，ｍ）、５．４９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５２（０．
５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７〜７．５４（１４Ｈ，ｍ）。
【０４１７】 実施例９８ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム４で示したステップ４Ｃに記載のものと同様にして、（２Ｓ）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンア
ミドと２−ブロモアセトアミドから調製した。
【０４１８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）０．９８
〜１．０４（３Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．０
５（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．８２〜５．９０（１Ｈ
，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．４４〜
７．７０（１０Ｈ，ｍ）、９．００〜９．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０４１９】 実施例９９ （２Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−１，２，３−チアジアゾル−４−イル
）メチル］−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル
プロパンアミド スキーム４で示したステップ４Ｃに記載のものと同様にして、（２Ｓ）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンア
ミドとＭａｙｂｒｉｄｇｅのＳＥＷ０３５１２から調製した。
【０４２０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１：１ ジアステレオマーの混合物）１．２３
〜１．２８（３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０
６（１Ｈ，ｍ）、５．２６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．３１（０．
５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．５６〜５．６０（１Ｈ，ｍ）、５．７２〜５
．７９（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜７．７３（１３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋ ＝５９８。
【０４２１】 実施例１００ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（シアノメチル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム４で示したステップ４Ｃに記載のものと同様にして、（２Ｓ）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル
−２，３ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミ
ドとクロロアセトニトリルから調製した。
【０４２２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（最も極性の低いジアステレオマー）１．２８（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６６〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．９６〜３
．０１（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５４．６Ｈｚ）、
５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０４〜７．７１（１３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５０５。
【０４２３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（極性の高い方のジアステレオマー）１．２６（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６５〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、３．０１〜３
．０８（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｍ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．５５（１０Ｈ，ｍ）、７．６６
〜７．７１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５０５。
【０４２４】 別段の指示がない限り、実施例１０１〜１３４は、（Ｓ）−３−アミノ−１−
メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第５２巻、９５５および３２
３２）または３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４ベン
ゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７
３０ページ）または３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第４０巻、３８６５ページ）から、スキ
ーム１で示したステップ１Ｅの手順を利用して、カルボン酸と結合させることに
よって調製した。必要となるカルボン酸は、スキーム５およびスキーム６で示し
た方法、または文献の方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９０年、第６８巻、８３
〜９０ページ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、第５７巻、２７６８ページ
、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９８２年、第５３巻、２３ページ、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１年、第１１３巻、４０２６ページ、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９４年、１１４１
〜７ページ）によって調製した。
【０４２５】 実施例１０１ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４
【０４２６】 実施例１０２ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−３−オキソプロパンアミド Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの酸化によって、（２Ｒ，３Ｒ）−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（（３
Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロピオンアミドから調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４
【０４２７】 実施例１０３ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジメトキシ−
Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ヨウ化メチル／炭酸カリウムでアルキル化してから、水酸化リチウムでエステ
ルを加水分解し、その後ステップ１Ｅ（スキーム１）の方法を利用して結合させ
ることによって、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３
−ジヒドロキシプロパン酸メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第５
７巻、２７６８ページを参照のこと）から調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２６
【０４２８】 実施例１０４ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−２−メ
チル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロピオンアミドから、
ヨウ化メチル／水酸化ナトリウムでアルキル化することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１０
【０４２９】 実施例１０５ （３Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）−
２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−３−オキソプロパンアミドから、ヒドロキシルアミン塩酸
塩で処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０９
【０４３０】 実施例１０６ スルファミン酸（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メ
チル−３−１［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝−３−オキソプ
ロピル （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロピオンアミドから、
塩化スルファモイルと反応させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７５
【０４３１】 実施例１０７ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−イソブチル−Ｎ−（１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）ヘキサンアミド （２Ｓ，３Ｒ）−３−［［（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）アミノ］カルボニル
］−５−メチル−２−（２−プロペニル）−ヘキサン酸（ＷＯ００３８６１８）
から、クロロギ酸イソブチルで処理後、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、水素
化することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０
【０４３２】 実施例１０８ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２
【０４３３】 実施例１０９ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ホルミルアミ
ノ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミ
ド ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エン酸ｔｅｒ
ｔブチルから、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン／ブ
チルリチウムで処理後（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
１、１９９４年、１１４１ページを参照のこと）、水素化分解（水素／パラジウ
ム担持木炭／酢酸／４０ｐｓｉ）、アシル化（無水ギ酸）、およびエステル加水
分解（ＴＦＡ）にかけ、最後に結合させる（ステップ１Ｅ（スキーム１）の手順
）ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９１
【０４３４】 実施例１１０ （２Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２
−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９８
【０４３５】 実施例１１１ ４−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ
）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−オキソブタンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５４
【０４３６】 実施例１１２ ４−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド（極性の弱い異
性体） ４−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ
）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−オキソブタンアミドから、水素化ホウ素
ナトリウムで処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５６
【０４３７】 実施例１１３ ４−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド（極性の強い異
性体） ４−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ
）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−オキソブタンアミドから、水素化ホウ素
ナトリウムで処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５６
【０４３８】 実施例１１４ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１４
【０４３９】 実施例１１５ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］−３−オキソプロパンアミド （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミドから、
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６２
【０４４０】 実施例１１６ （３Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）
−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］−３−オキソプロパンアミドから、ヒドロキシルアミン塩
酸塩で処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７７
【０４４１】 実施例１１７ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８
【０４４２】 実施例１１８ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル］プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９６
【０４４３】 実施例１１９ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１４
【０４４４】 実施例１２０ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［
（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド メタクリル酸メチルから、以下にまとめて示すとおりに調製した（ＷＯ００２
４７２０、およびＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９０年、第４４巻、
２０２ページを参照のこと）。
【０４４５】 メタクリル酸メチル（３．１５ｇ、３１．５ミリモル）および塩化ベンジルト
リエチルアンモニウム（０．７２ｇ、３．２ミリモル）を水性ＮａＯＨ（５０重
量％溶液１２．６ｍｌ、０．１６モル）に溶かした攪拌溶液に、ブロモホルム（
１５．９５ｇ、６３ミリモル）をゆっくりと加え、暗褐色の溶液を室温で１８時
間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配
し、各層を分離し、水層を別のジクロロメタン（５０ｍｌ）での抽出にかけた。
有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化して、所望の
２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル（８．０ｇ、９
３％）を得た。これをＴＨＦ（７０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合物中に溶解さ
せ、ＬｉＯＨ（１．０５ｇ、４４ミリモル）を加えた。混合物を室温で２０時間
激しく攪拌し、次いでＴＨＦを気化し、水性の残渣をエーテル（２×２５ｍｌ）
で洗浄し、５Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）
での抽出にかけた。酢酸エチル層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、気化する
と、所望の２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸が黄褐色の
固体として得られ（４．２ｇ、５５％）、これを２，２，２−トリフルオロエタ
ノール（２００ｍｌ）に溶解させた。窒素存在下で、トリフルオロ酢酸銀（５．
７５ｇ、２６ミリモル）を加え、反応物を暗所で１６時間還流し、その後混合物
を濾過し、気化する。残渣をエーテル（１００ｍｌ）中に取り、水（１００ｍｌ
）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、気化して、油（１．ｌｇ）を得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、
ジクロロメタン：ヘキサン、４：１ ｗ／ｗ）によって精製すると、所望の４−
ブロモ−３−メチル−２（５Ｈ）フラノン（５２０ｍｇ）が得られた。
【０４４６】 ４−ブロモ−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（５１０ｍｇ、２．９ミリモ
ル）および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．２ミリモル
）を乾燥ジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、炭酸ナトリウム（２
Ｍ水溶液４．３ｍｌ、８．６ミリモル）を加え、この混合物を、窒素をバブルし
て１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（５０ｍｇ）を加え、この混合物をさらに５分間脱気し、次いで２時間
加熱して９０℃にした。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、気化して油（０．７３ｇ）を得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジク
ロロメタン：ヘキサン、４：１ ｗ／ｗ）によって精製すると、所望の４−（３
，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（４５０ｍｇ
）が得られた。
【０４４７】 ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（
２３５ｍｇ、１．１ミリモル）を厚口フラスコ中のメタノール（２０ｍｌ）に溶
解させ、窒素をバブルして脱気した。パラジウム担持木炭（１０％、３００ｍｇ
）を加え、Ｐａｒｒ水素化装置において、４０ｐｓｉの水素雰囲気中でフラスコ
を７２時間振とうした。反応物を窒素存在下に置き、メタノールでよく洗浄しな
がらセライトパッド（登録商標）で濾過し、洗浄物を合わせて気化すると、所望
のｃｉｓ−ジヒドロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２（
３Ｈ）−フラノンが油として得られた（２３０ｍｇ）。
【０４４８】 （Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１４８ｍｇ、０．５６ミリモル、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第５２巻、９５５および３２３２ページ）をジ
クロロメタン（５ｍｌ）に溶かした、窒素雰囲気中の攪拌溶液に、トリメチルア
ルミニウム（２Ｍヘキサン溶液０．２８ｍｌ、０．５６ミリモル）を５分間かけ
て滴下し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。次いで、乾燥ジクロロメ
タン（３ｍｌ）溶液としてのｃｉｓ−ジヒドロ−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−メチル−２（３Ｈ）−フラノン（７９ｍｇ、０．３７ミリモル）を
加え、混合物を加熱して１５時間還流し、次いで冷却し、水（１０ｍｌ）中に注
いだ。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、各層に分離した。有機層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２×１０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、気化して油（１４５ｍｇ）を得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、
ジクロロメタン：酢酸エチル、勾配１：２〜１：４ ｗ／ｗ）によって精製する
と、所望の生成物（３１ｍｇ）が得られた。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８
【０４４９】 実施例１２１ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プ
ロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４
【０４５０】 実施例１２２ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０
【０４５１】 実施例１２３ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロ
パンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７６
【０４５２】 実施例１２４ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６２
【０４５３】 実施例１２５ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ステップ６Ａ（スキーム６）の生成物から、ステップ６Ｂ（スキーム６）の手
順を利用して３，４−ジクロロベンズアルデヒドと反応させてから、メチルトリ
フラートおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔブチル−４−メチルピリジンで処理するこ
とによって調製した。脱保護（ステップ６Ｄ（スキーム６））し、その後（ステ
ップ１Ｅ（スキーム１）の手順を利用して、）３−アミノ−５−フェニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと結合させて、生成
物を得た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７６
【０４５４】 実施例１２６ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ペンタンアミド （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ペンタ−４−エンア
ミド（スキーム５）から、パラジウム担持木炭触媒で水素化することによって調
製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５６
【０４５５】 実施例１２７ （２Ｓ，３Ｒ）−４−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（
４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタン
アミド スキーム５のように調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２０／６２２
【０４５６】 実施例１２８ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ブタンアミド ステップ５Ｂ（スキーム５）の生成物から、ステップ５Ｃ、次いでステップ５
Ｄ（どちらもスキーム５）の条件下で、３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと反応させることによって
調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４
【０４５７】 実施例１２９ ４−［（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−
フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝
−４−オキソブチル）オキシ］−４−オキソブタン酸 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタ
ンアミドと無水コハク酸の反応から調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６５８
【０４５８】 実施例１３０ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プ
ロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４
【０４５９】 実施例１３１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロ
パンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７６
【０４６０】 実施例１３２ （２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（
３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ステップ６Ｃ（スキーム６）の生成物から、ＬｉＯＨ／過酸化水素（ステップ
６Ｄ）での処理後、ステップ１Ｅ（スキーム１）によって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６９１
【０４６１】 実施例１３３ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［３−フルオロ−４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４ベンゾジア
ゼピン−３−イル］プロパンアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９４
【０４６２】 実施例１３４ （３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ブタンアミド （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブ
タンアミドとヨウ化メチルおよびカリウムヘキサメチルジシラジドの反応から調
製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２
【０４６３】 別段の指示がない限り、実施例１３５〜１８７は、スキーム３またはスキーム
７のように調製した。
【０４６４】 実施例１３５ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−２−オキソ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル］プロパンアミド ６−ボロニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよ
び（２Ｓ）−２−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を使
用して、実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４９
【０４６５】 実施例１３６ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−２−オキソ−５−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパ
ンアミド ７Ｃの反応条件下、ステップ７Ｂ（スキーム７）の生成物と、（Ｎ．Ｍｉｙａ
ｕｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７５０８〜７５１
０ページに記載の反応条件下、６−ブロモイソキノロンをビス（ピナコラト）ジ
ボロンで処理して調製した）６−ボロニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソ
キノリンを反応させてから、ＴＦＡで処理し（反応７Ｄ）、７Ｅの反応条件下で
（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸と反
応させて、表題の化合物を得ることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１５
【０４６６】 実施例１３７ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−２−オキソ−５−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル
）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパン
アミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４７
【０４６７】 実施例１３８ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−２−オキソ−５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１７
【０４６８】 実施例１３９ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３１
【０４６９】 実施例１４０ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メ
チル−２−オキソ−５−キノリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９９
【０４７０】 実施例１４１ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−２−オキソ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５
−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プ
ロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０２
【０４７１】 実施例１４２ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−５−（３−メチル−１Ｈ−インデン−６−イル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５００
【０４７２】 実施例１４３ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド 実施例１５８と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９２
【０４７３】 実施例１４４ １−（３−｛［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプ
ロパノイル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド スキーム３、ステップ３Ａ〜３Ｄ、さらに３Ｆを利用して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０
【０４７４】 実施例１４５ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］−２−メチルプロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−２−オキソ−５−（４−メトキシ）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−メチルプロピオン酸を反応させて、表題の化合物を得ることによって調製し
た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８
【０４７５】 実施例１４６ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−２−オキソ−５−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１６
【０４７６】 実施例１４７ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチルプロ
パンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０６
【０４７７】 実施例１４８ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−［５−（
３−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］｝−２−メチルプロパンアミド（極性の
弱い異性体） ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−２−オキソ−５−（３−メトキシ）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−メチルプロピオン酸を反応させて、表題の化合物を得ることによって調製し
た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８
【０４７８】 実施例１４９ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メ
チル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド スキーム７で示した経路を使用して調整した。
【０４７９】 ７−ヒドロキシベンゾピラン−４−オン（１６２ｍｇ）（Ｊ．Ｃ．Ｊａｅｎ等
のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第３４巻、２４８ページ）、トリエチ
ルアミン（０．３モル）、アセトニトリル（５ｍｌ）、およびＮ−フェニルトリ
フルイミド（４５０ｍｇ）を室温で２０分間一緒に攪拌し、真空中で気化し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、７−（トリフルオロメタン
スルホニル）オキシベンゾピラン−４−オン（２０２ｍｇ、６９％）を得た。
【０４８０】 Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７
５０８〜７５１０ページに記載の一般の反応条件下、前述のトリフラート溶液を
ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させた。７Ｃの反応条件下、得られたボロン
酸エステルと１−メチル−３−ＢＯＣＮＨ−２−オキソ−５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを直ちに反応させてから、ＴＦＡで
処理し（反応７Ｄ）、７Ｅの反応条件下で（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，４
−ジフルオロフェニル）プロピオン酸と反応させて、表題の化合物を得た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１６
【０４８１】 実施例１５０ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛１−メ
チル−２−オキソ−５−［４（トリフルオロメトキシ）フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ステップ７Ｃの条件下で反応させてから、トリフェニルホスフィン／水で還元
し、ステップ７Ｅの手順を利用して結合させることによって、ステップ７Ａ（ス
キーム７）（ＷＯ９５１４４７３）の手順から調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３２
【０４８２】 実施例１５１ （２Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２
−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５２
【０４８３】 実施例１５２ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−［５−（
３−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］｝−２−メチルプロパンアミド（極性の
強い異性体） 実施例１４８と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８
【０４８４】 実施例１５３ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を反応させて、表
題の化合物を得ることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４
【０４８５】 実施例１５４ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
７−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
プロパンアミド 実施例１４９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６４
【０４８６】 実施例１５５ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン
−７−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］プロパンアミド 実施例１４９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３２
【０４８７】 実施例１５６ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７
−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プ
ロパンアミド 実施例１４９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９６
【０４８８】 実施例１５７ （２Ｒ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３
，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド 実施例１５３と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５８
【０４８９】 実施例１５８ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル
プロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）１−メ
チル−３−アミノ−２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（
３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を反
応させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０８
【０４９０】 実施例１５９ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［１−メチ
ル−２−オキソ−５−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４８
【０４９１】 実施例１６０ （２Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル
）−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（５−オキソ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２８
【０４９２】 実施例１６１ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９６
【０４９３】 実施例１６２ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３
，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド 実施例１５３と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８
【０４９４】 実施例１６３ （２Ｒ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４ベンゾジアゼピン−３−イル］
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ
ンアミド 実施例１５８と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２
【０４９５】 実施例１６４ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（５−オキソ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド 実施例１３６と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３２
【０４９６】 実施例１６５ （２Ｒ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロ
パンアミド 実施例１５８と同様に調製した。
【０４９７】 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２ 実施例１６６ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（ト
リフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル｝プロパンアミド ステップ７Ｅの条件下で、必要となるベンゾジアゼピンを結合させる（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第３７巻、７１９ページ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、１９９４年、５０５ページを参照のこと）ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１９
【０４９８】 実施例１６７ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，６
−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシプロパンアミド ステップ７Ｅの条件下で、必要となるベンゾジアゼピンを結合させる（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第３７巻、７１９ページ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、１９９４年、５０５ページを参照のこと）ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８１
【０４９９】 実施例１６８ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−５−（２，４，
６−トリメチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド ステップ７Ｅの条件下で、必要となるベンゾジアゼピンを結合させる（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第３７巻、７１９ページ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、１９９４年、５０５ページを参照のこと）ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９３
【０５００】 実施例１６９ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−５−イソプロピル−２−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２
−（４フルオロフェニル）プロピオン酸を反応させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８０
【０５０１】 実施例１７０ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド 実施例１６９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８
【０５０２】 実施例１７１ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５
−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプ
ロパンアミド ７Ｃの反応条件下、ステップ７Ｂ（スキーム７）の生成物と（Ｎ．Ｍｉｙａｕ
ｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７５０８〜７５１０
ページに記載の反応条件下、５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾジオキソオ
ルをビス（ピナコラト）ジボロンで処理して調製した）５−ボロニル−２，２−
ジフルオロベンゾジオキソールと反応させてから、ＴＦＡで処理し（反応７Ｄ）
、７Ｅの反応条件下で（２Ｓ）−２−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）プロピオン酸と反応させて、表題の化合物を得ることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８
【０５０３】 実施例１７２ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド ７Ｅの反応条件下で、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−
アミノ−２−オキソ−５−ｔｅｒｔブチル−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピンを結合させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１０
【０５０４】 実施例１７３ （２Ｒ）−Ｎ−５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−メチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）
プロパンアミド 実施例１５８と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９０
【０５０５】 実施例１７４ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，６
−ジメチルモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシプロパンアミド ステップ７Ｅの条件下で、必要となるベンゾジアゼピンを結合させる（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第３７巻、７１９ページ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、１９９４年、５０５ページを参照のこと）ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８１
【０５０６】 実施例１７５ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−メチル−５−（４−メチルピペリジン
−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］プロパンアミド ステップ７Ｅの条件下で、必要となるベンゾジアゼピンを結合させる（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第３７巻、７１９ページ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、１９９４年、５０５ページを参照のこと）ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６５
【０５０７】 実施例１７６ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［３−フルオロ−４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
）プロパンアミド 実施例１６９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４６
【０５０８】 実施例１７７ （２Ｓ）−Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル−１−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−１−メチル−２−オキソ−５−（［２．２．１］−ビシクロヘプト−１−
イル）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｒ
）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸を反応させ
て、表題の化合物を得ることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６
【０５０９】 実施例１７８ （２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロヘプチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル
）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−２−オキソ−５−（シウロヘプチル）フェニル−２，３−ジヒドロ１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピンと（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を反応させて、表題の化合物を得る
ことによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３４
【０５１０】 実施例１７９ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミ
ド 実施例１６９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８
【０５１１】 実施例１８０ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−５−メチル−２−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピンを結合させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５００
【０５１２】 実施例１８１ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ペンタ−４−エンアミド ５Ｃの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−５−イソプロピル−２−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピンとステップ５Ｂ（スキーム５）の生成物を反応させるこ
とによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０６
【０５１３】 実施例１８２ （２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−２−メチルプロパンアミド 実施例１６９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００
【０５１４】 実施例１８３ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ブタンアミド 実施例１８１に記載の生成物からステップ５Ｄ（スキーム５）を経て調製した
。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１０
【０５１５】 実施例１８４ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンア
ミド ステップ５Ｃおよび５Ｄの条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調
製した）３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−フェニル−
２，３ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンとステップ５Ｂの生成物を反
応させて調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７４
【０５１６】 実施例１８５ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−イソプロピル−５−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル］ブタンアミド ステップ５Ｃの条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３
−アミノ−１−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンとステップ５Ｂの
生成物を反応させてから、ステップ５Ｄ（スキーム５）の条件下で酸化させるこ
とによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１６
【０５１７】 実施例１８６ （２Ｒ，（３Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド ７Ｅの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ア
ミノ−５−シクロブチル−２−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピンを結合させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０
【０５１８】 実施例１８７ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ブタンアミ
ド ステップ５Ｃの条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３
−アミノ−１−イソプロピル−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをステップ５Ｂの生
成物を反応させてから、ステップ５Ｄ（スキーム５）の条件下で酸化させること
によって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７８
【０５１９】 別段の指示がない限り、実施例１８８〜２１６は、スキーム８および／または
スキーム９のように調製した。
【０５２０】 実施例１８８ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（２−｛［２−（
ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２
−メチルプロパンアミド スキーム９で示したように調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９４
【０５２１】 実施例１８９ （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−｛２
−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］３−２−オキソエチル］−２
−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル｝プロパンアミド ステップ９Ａ、次いで（２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミンでの）
ステップ９Ｂを利用して、スキーム９で示したように調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３６
【０５２２】 実施例１９０ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ
−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシプロパンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム
８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１９
【０５２３】 実施例１９１ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−イソプ
ロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
−３−ヒドロキシプロパンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−２−オキソ−フェニル−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル化してから、２Ｄ
（スキーム２）および１Ｅ（スキーム１）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５
【０５２４】 実施例１９２ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プ
ロパンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム
８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８９
【０５２５】 実施例１９３ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（２−メトキ
シピリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプ
ロパンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２
−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをア
ルキル化してから、２Ｄ（スキーム２）および１Ｅ（スキーム１）を経て調製し
た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２
【０５２６】 実施例１９４ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４−
メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル化し
てから、２Ｄ（スキーム２）および１Ｅ（スキーム１）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１７
【０５２７】 実施例１９５ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンア
ミド 実施例１９４と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２１
【０５２８】 実施例１９６ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４−クロロ
フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミ
ド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル化して
から、２Ｄ（スキーム２）および１Ｅ（スキーム１）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２５
【０５２９】 実施例１９７ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン
アミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ｌ
Ｈ−１，４ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、
第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム８
）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７１
【０５３０】 実施例１９８ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（３，４−ジ
クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパ
ンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキ
ソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル
化してから、２Ｄ（スキーム２）および１Ｅ（スキーム１）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５９
【０５３１】 実施例１９９ （２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−シクロヘプチ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プ
ロパンアミド 実施例１７８で記載した生成物から、ステップ８Ｆ（スキーム８）の手順を利
用してアルキル化することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９１
【０５３２】 実施例２００ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−イソプ
ロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
−３−ヒドロキシプロパンアミド 実施例１９１と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５
【０５３３】 実施例２０１ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛５−イソプロピル−１−［２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル｝プロパンアミド ９Ａの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−２−オキソ−フェニル−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル化してから、ステ
ップ９Ｂの条件下でメチルアミンと反応させ、次いでステップ２Ｄ（スキーム２
）のように脱保護し、最後にステップ１Ｅ（スキーム１）で示したように結合さ
せることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９９
【０５３４】 実施例２０２ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−イソプ
ロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−［３−フルオロ−４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシプロパンアミド 実施例１９１と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０３
【０５３５】 実施例２０３ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
２−（４−フルオロフェニル）−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］プロパンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム
８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２１
【０５３６】 実施例２０４ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム
８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９１
【０５３７】 実施例２０５ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミ
ド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆの条件下、３−（ブロモメチル
）ピリジンでアルキル化後、ステップ２Ｄおよび８Ｉ（スキーム８）を経て調製
した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０５
【０５３８】 実施例２０６ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−２−メチルプロパンアミド 実施例１９４と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７１
【０５３９】 実施例２０７ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−イソプロピル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド 実施例１９１と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７
【０５４０】 実施例２０８ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−イソプロピル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロ
パンアミド 実施例１９１と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３７
【０５４１】 実施例２０９ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン
アミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム
８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７１
【０５４２】 実施例２１０ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−２−シクロプロピル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プ
ロパンアミド 実施例１９４と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４７
【０５４３】 実施例２１１ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルブタンアミ
ド 実施例１９４と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４９
【０５４４】 実施例２１２ （２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミ
ド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆの条件下、４−（ブロモメチル
）ピリジンでアルキル化後、ステップ８Ｈおよび８Ｉ（スキーム８）を経て調製
した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０５
【０５４５】 実施例２１３ （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５− （４
−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル化し
てから、ステップ２Ｄ（スキーム２）のように脱保護し、その後ステップ５Ｃの
条件下でステップ５Ｂの生成物と反応させることによって調製した。最後にステ
ップ５Ｄ（スキーム５）の条件下で反応させると、生成物が得られた。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３１
【０５４６】 実施例２１４ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシプロパンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをアルキル化してから、２Ｄ（スキーム２）お
よび１Ｅ（スキーム１）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５７
【０５４７】 実施例２１５ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−５
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ
ンアミド ３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、第６０巻、７３０ページ
）から、ステップ８Ｆの条件下、３−クロロプロピオンアミドでアルキル化後、
ステップ２Ｄおよび８Ｉ（スキーム８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５
【０５４８】 実施例２１６ （２Ｒ）−Ｎ−（３Ｓ）−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（
４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］−２−シクロプロピル−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）プロパンアミド 実施例１９４と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４７
【０５４９】 別段の指示がない限り、実施例２１７〜２７３は、スキーム７、８、９、また
は１０を利用して調製した。
【０５５０】 実施例２１７ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド ８Ｆの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシ
）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンとヨードアセ
トアミドを反応させてから、２Ｄの反応条件下、ＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理し、７
Ｅの反応条件下で結合させて、表題の化合物を得ることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５１
【０５５１】 実施例２１８ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（
４−フルオロフェニル）プロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１５
【０５５２】 実施例２１９ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メ
チルプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３５
【０５５３】 実施例２２０ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５
【０５５４】 実施例２２１ （５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−｛［（２Ｓ）−３−（
３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）酢酸メチ
ル ９Ａの反応条件下で（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−５−（３，４メチレンジオキシ）
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをブロモ酢酸メ
チルと反応させてから、２Ｄの反応条件下、ＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理し、７Ｅの
反応条件下で（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロ
ピオン酸と反応させることによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５０
【０５５５】 実施例２２２ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−メチルプロパンアミド （Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６
０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ
）溶液を、−１５℃で、ＮａＨ（１．１当量）で処理し、３０分間攪拌し、次い
で臭化メタリル（１．１当量）で処理した。反応混合物が室温まで加熱して、そ
れを真空中で気化する。残渣を酢酸エチル−水中に取り、水およびブラインで洗
浄し、乾燥し、濾過し、気化する。カラムクロマトグラフィによって精製すると
、メタリル化ベンゾジアゼピン（１．１ｇ、９８％）が得られた。
【０５５６】 ２Ｄの反応条件下、前述のメタリル化ベンゾジアゼピン溶液をＨＢｒ−ＡｃＯ
Ｈで処理した。精製すると、第３級臭化物（０．８５ｇ、８７％）が得られた。
【０５５７】 前述の第３級臭化物（２００ｍｇ）溶液を、水（１．５ｍｌ）、アセトン（１
．５ｍｌ）、および硝酸銀（１２０ｍｇ）で処理し、室温で終夜攪拌した。この
反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライト（登録商標）で濾過した。濾
液を真空中で気化し、トルエンと共沸させ、真空中で気化する。カラムクロマト
グラフィによって精製すると、第３級アルコール（１０２ｍｇ、５９％）が得ら
れた。
【０５５８】 ７Ｅの反応条件下、前述の第３級アルコール溶液を（２Ｒ）−２メチル−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸と反応させて、表題の化合物を得
た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５０
【０５５９】 実施例２２３ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ
−１−（２−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパ
ンアミド 実施例２２１に記載の化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−７８
℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３当量）で処理し、室温まで温まるよう
にした。得られた複雑な反応混合物を、酢酸エチルおよび塩化アンモニウムで希
釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で気化する。クロ
マトグラフィによって精製して、表題の化合物（１０ｍｇ、７％）を得た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３４
【０５６０】 実施例２２４ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ
−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−メチルプロパンアミド ９Ａの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシ
）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンとブロモ酢酸
メチルを反応させることによって調製した。この生成物は、ピロリジン（１ｍｌ
）で処理し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で気化し、カラムク
ロマトグラフィによって精製すると、対応するアミド（１６５ｍｇ、７７％）が
得られた。
【０５６１】 ２Ｄの反応条件に従って、前述のアミドをＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理し、７Ｅの
反応条件下、得られた生成物と（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）プロピオン酸を反応させて、表題の化合物を得た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８９
【０５６２】 実施例２２５ 酢酸２−（５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−｛［（２Ｓ）
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）
エチル ステップ９Ａで２−酢酸ブロモエチルを使用する以外、実施例２２１と同様に
調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６４
【０５６３】 実施例２２６ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロ
パンアミド 実施例２２５に記載の生成物（２５０ｍｇ）の溶液を、ジオキサン（３ｍｌ）
および水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）中に溶解させ、室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を、塩化アンモニウムおよび酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗
浄し、乾燥し、濾過し、気化する。カラムクロマトグラフィによって精製して、
表題の化合物（１１１ｍｇ、４８％）を得た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２
【０５６４】 実施例２２７ （２Ｓ）−Ｎ−｛５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−
（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル
）−２−メチルプロパンアミド スキーム１０で示したように調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４９
【０５６５】 実施例２２８ （２Ｒ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド 実施例２２２と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３０
【０５６６】 実施例２２９ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−
ブロモ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−
メチルプロパンアミド 硝酸銀のステップを省く以外、実施例２２２と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１３
【０５６７】 実施例２３０ （２Ｓ）−Ｎ−｛５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−２メチルプロパンアミド スキーム１０で示したように調製した。ステップ１０Ｂは、ジメチルアミンを
使用して実施した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６３
【０５６８】 実施例２３１ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−
モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム１０で示したように調製した。ステップ１０Ｂは、モルホリンを使用
して実施した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０５
【０５６９】 実施例２３２ （２Ｓ）−Ｎ−｛５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−
（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−メチルプロパンアミド ピロリジンの代わりにイソプロピルアミンを使用した以外、実施例２２４と同
様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７７
【０５７０】 実施例２３３ （２Ｓ）−Ｎ−｛５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１− ［２
−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−メチルプロパンアミド ピロリジンの代わりにエチルアミンを使用した以外、実施例２２４と同様に調
製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６３
【０５７１】 実施例２３４ （２Ｓ）−Ｎ−｛５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−
（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−２メチルプロパンアミド ９Ａの反応条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシ
）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンとブロモ酢酸
メチルを反応させることによって調製した。この生成物（５０１ｍｇ）は、ジオ
キサン（１０ｍｌ）に溶解させ、水性水酸化リチウム（１０当量）で処理し、室
温で攪拌した。得られた反応混合物を、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで希釈
し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で気化する。
【０５７２】 前述の酸をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）中に溶解させ、塩化オキ
サリル（１．５当量）で処理し、１時間攪拌した。得られた酸塩化物を、０℃で
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５当量）で処理し、３０分間攪拌し、酢酸エチルで希
釈し、クエン酸、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真
空中で気化する。カラムクロマトグラフィによって精製すると、対応するｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（２５０ｍｇ、４８％）が得られた。
【０５７３】 ２Ｄの反応条件に従って、前述のアミドをＨＢｒ−ＡｃＯＨで処理し、７Ｅの
反応条件下、得られた生成物を（２Ｒ）−２−メチル−３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）プロピオン酸と反応させて、表題の化合物を得た。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９１
【０５７４】 実施例２３５ （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−（４フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３１
【０５７５】 実施例２３６ （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５１
【０５７６】 実施例２３７ （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３１
【０５７７】 実施例２３８ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メ
チルプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３５
【０５７８】 実施例２３９ Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−２−ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
（極性の弱い異性体） ステップ７Ｅで２−ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロパン酸（Ｗａｔ
ａｎａｂｅ，Ｓｈｏｊｉ等のＪ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．（１９９２年）
、第５９巻（２）、２４９〜５６ページ）を使用した以外、実施例２１７と同様
に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５３
【０５７９】 実施例２４０ Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−２−ベンジル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
（極性の強い異性体） 実施例２３９と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５３
【０５８０】 実施例２４１ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１− （シ
アノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンア
ミド ８Ｆの反応条件下、実施例１６２に記載の生成物とブロモアセトニトリルを反
応させて調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１７
【０５８１】 実施例２４２ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（３−クロロ
−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチ
ルプロパンアミド スキーム８で示した手順８Ａ〜８Ｇおよび８Ｈ〜８Ｉを利用して調製した。（
ステップ８Ｇでは３クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用した。） ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５５
【０５８２】 実施例２４３ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン
アミド 実施例２１７と同様に調製した。必要としたカルボン酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．、１９９３年、第５８巻、１２７６ページの方法を利用して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３７
【０５８３】 実施例２４４ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド 実施例２２２と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００
【０５８４】 実施例２４５ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］プロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７
【０５８５】 実施例２４６ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５
【０５８６】 実施例２４７ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム８で示した手順８Ａ〜８Ｇおよび８Ｈ〜８Ｉを利用して調製した。（
ステップ８Ｇでは（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５
年、第６０巻、７５０８〜７５１０ページに記載の反応条件下、６−ブロモ−２
，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンをビス（ピナコラト）ジボロンで処
理して調製した）６−ボロニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン
を使用した） ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４９
【０５８７】 実施例２４８ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ペンタ−
４−エンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６１
【０５８８】 実施例２４９ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５
−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド ステップ８Ｅおよび８Ｆを省いた以外、実施例２４２と同様に調製した。（ス
テップ８Ｇでは、（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５
年、第６０巻、７５０８〜７５１０ページに記載の反応条件下、５−ブロモ−２
，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキサンをビス（ピナコラト）ジボロンで
処理して調製した）５−ボロニル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキ
サンを使用した。） ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６８４
【０５８９】 実施例２５０ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（２，２−ジ
フルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−フルオロ−４
−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド 実施例２４２と同様に調製した。（ステップ８Ｇでは、（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ
等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第６０巻、７５０８〜７５１０ペー
ジに記載の反応条件下、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオ
キサンをビス（ピナコラト）ジボロンで処理して調製した）５−ボロニル−２，
２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキサンを使用した。） ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２１
【０５９０】 実施例２５１ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
メチルプロパンアミド 実施例２４２と同様に調製した（ステップ８Ｇではボロン酸４−ピリジルを使
用した）。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２
【０５９１】 実施例２５２ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］プロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７
【０５９２】 実施例２５３ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル
）フェニル］プロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６７
【０５９３】 実施例２５４ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９９
【０５９４】 実施例２５５ （２Ｓ）−Ｎ−［５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンア
ミド スキーム８で示した手順を、８Ａ〜８Ｄ、８Ｊ、８Ｈ〜８Ｉ、８Ｅの順で利用
して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２１
【０５９５】 実施例２５６ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（２，６−ジ
メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］２−メチルプロパンアミド 実施例２５５の生成物から、ステップ８Ｆを適用して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７８
【０５９６】 実施例２５７ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−モルホリン−
４−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル］−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２
メチルプロパンアミド スキーム８で示した手順を、８Ａ〜８Ｆ、８Ｊ、８Ｈ〜８Ｉの順で利用して調
製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５０
【０５９７】 実施例２５８ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メ
チルブタンアミド 実施例２１７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６３
【０５９８】 実施例２５９ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−モルホリン−
４−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）プロパンアミド 実施例２５７と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８０
【０５９９】 実施例２６０ （２Ｒ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル
）プロパンアミド 実施例２５１と同様に調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２
【０６００】 実施例２６１ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
キノリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド スキーム８で示した手順８Ａ〜８Ｇおよび８Ｈ〜８Ｉを利用して調製した。（
ステップ８Ｇでは、（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９
５年、第６０巻、７５０８〜７５１０ページに記載の反応条件下、６−ブロモキ
ノリンをビス（ピナコラト）ジボロンで処理して調製した）６−ボロニルキノリ
ンを使用した。） ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２
【０６０１】 実施例２６２ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル
）プロパンアミド 実施例２４２と同様に調製した。（ステップ８Ｇではボロン酸４−ピリジルを
使用した。） ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２
【０６０２】 実施例２６３ （２Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オ
キソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル
）プロパンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ１０Ａ、１０Ｂ、および１０Ｃ（ス
キーム１０）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５
【０６０３】 実施例２６４ （２Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−
オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）プロパンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ１０Ａ、（メチルアミンの代わりに
ジメチルアミンを使用する）１０Ｂ、および１０Ｃ（スキーム１０）を経て調製
した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９９
【０６０４】 実施例２６５ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−
２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］ブタンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、
第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄを経てから、ステップ５Ｃ
の条件下、ステップ５Ｂの生成物と結合させ、最後にステップ５Ｄの条件下で処
理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０１
【０６０５】 実施例２６６ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−オキソ−５−（４−ピリジル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド スキーム８で示した手順を８Ａ〜８Ｅ、８Ｇ〜８Ｈの順で利用してから、ステ
ップ８Ｉの条件下でステップ５Ｂの生成物と結合させ、最後にステップ５Ｄの条
件下で処理して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４５
【０６０６】 実施例２６７ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン
アミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年
、第６０巻、７３０ページ）から、ステップ８Ｆ、２Ｄ、および８Ｉ（スキーム
８）を経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７１
【０６０７】 実施例２６８ （２Ｓ）−Ｎ−｛１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−２−オキ
ソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル｝−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）
プロパンアミド ３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
９５年、第６０巻、７３０ページを参照のこと）から、１，３−ジブロモプロパ
ンを使用するステップ１０Ａ、モルホリン／ＤＭＦを使用する１０Ｂ、ステップ
８Ｈ、最後にステップ１Ｅを経て調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６９１
【０６０８】 実施例２６９ （２Ｓ）−Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（２，６−ジ
メチルモルホリン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）プロパンアミド スキーム８で示した手順を、８Ａ〜８Ｄ、８Ｊ、８Ｈ〜８Ｉ、８Ｅ、８Ｆの順
で利用して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８０
【０６０９】 実施例２７０ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−
イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル］ブタンアミド スキーム８で示した手順を８Ａ〜８Ｅ、８Ｊ、８Ｈの順で利用してから、ステ
ップ８Ｉの条件下でステップ５Ｂの生成物と結合させ、最後にステップ５Ｄの条
件下で処理して調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８１
【０６１０】 実施例２７１ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−シクロブチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド ステップ５Ｃの条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３
−アミノ−５−シクロブチル−２−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピンをステップ５Ｂの生成物と結合させ、最後にステッ
プ５Ｄの条件下で処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２
【０６１１】 実施例２７２ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−シクロプロピル−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド ステップ５Ｃの条件下、（Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９５年、第６０巻、７３０ページと類似の方法によって調製した）３
−アミノ−５−シクロプロピル−２−オキソ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをステップ５Ｂの生成物と結合させ、最後にステ
ップ５Ｄの条件下で処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０８
【０６１２】 実施例２７３ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ブタンアミド ステップ５Ｃの条件下、（ＷＯ９６／４０６５５で開示された方法によって調
製した）３−アミノ−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピンとステップ５Ｂの生成物を結合させ、最後にステッ
プ５Ｄの条件下で処理することによって調製した。 ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６８
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年１月１８日（２００２．１．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、ｎは０〜３であり、 各Ｒｘは、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル
、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、またはＣ１〜４アルコキシを表し、 −Ａ−Ｂ−は次式を表し、
【化２】 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒａを表し、Ｒａは、Ｒ１と合同で縮合イミダゾー
ル環または４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成し、 Ｙは、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ ＯＣＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＯＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｏ−
、または−Ｓ−を表し、ｘは０または１であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜６アル
キルまたはＣ２〜６アルケニルを表し、このいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４アルコキシ
カルボニルで場合によっては置換され、Ｒｃは、Ｒｂまたはトリス（Ｃ１〜６ア
ルキル）シリルを表し、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、またはポリフルオロＣ１〜６アルキルを表し、前記ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３ Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で
場合によっては置換され、あるいはＸがＮ−Ｒａであるとき、Ｒ１は、Ｒａと合
同で縮合イミダゾール環または４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成し、 Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＯＲ７、−Ｏアリール、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＮＲ６ＣＯＲ９を表し
、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６ 、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７ 、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６ ）２で場合によっては置換され、 Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、あるいはＲ２およびＲ２ａは、
合同でＣ３〜６シクロアルキル基を完成し、 Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６ アルキルを表し、 Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアル
キル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＯＲ８、または−Ｎ（Ｒ８）２を表し、前記アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、
ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７ 、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ ）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で場合によっては置換され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ
、およびメトキシからそれぞれ独立に選択された最高で３個の置換基を場合によ
っては含むベンジルを表し、 各Ｒ６は、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、またはハロゲン、−ＣＮ、−
ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、モルホリン−４−イル、チオモ
ルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキ
ル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯＮ（Ｃ１〜４ アルキル）２で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルを表し、あるいは１
個の窒素原子に結合した２個のＲ６基が、前記窒素を含み、残りの原子がＣ、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系を完成
し、この複素環または縮合複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６ アルキル、Ｃ２〜７アシル、−ＯＨ、および−ＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選
択された最高で３個の置換基を場合によっては含み、 Ｒ７は、Ｈ以外のＲ６を表し、 Ｒ８は、Ｒ６、アリール、またはヘテロアリールを表し、 Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、または−ＯＲ７ を表し、 「アリール」は、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択された最
高で３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよい飽和
または不飽和の５〜７員環に場合によっては縮合したフェニルを指し、前記フェ
ニルおよびオプションの縮合環は、［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−
ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アル
キル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜４ アルキル）２で場合によっては置換された］Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６ アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、
−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、お
よび−Ｎ（Ｒ６）２からそれぞれ独立に選択された合わせて０〜３個の置換基を
有し、 「ヘテロアリール」は、５員または６員のヘテロ芳香環であって、少なくとも
１個のメンバーが、窒素、酸素、または硫黄であり、残りは炭素であり、前記の
環が、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択された最高で３個のヘ
テロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよい飽和または不飽和
の５〜７員環に場合によっては縮合した環を指し、 このヘテロ芳香環およびオプションの縮合環は、［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２ 、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−Ｃ
ＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で場合によっては置換された］Ｃ１〜６アルキル、
ポリフルオロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−Ｃ
ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７ 、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−Ｓ
Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からそれぞれ独立に選択された合わせて０〜３個の
置換基を有し、 ただし、Ｙが−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（ＮＯＲｂ）−
を表すとき、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールを表す］またはその薬剤とし
て許容される塩の使用。
【化３】 またはその薬剤として許容される塩。
【化４】 ［式中、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、およびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、また
はハロゲンであり、 Ｙ１は、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲｂ ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、ま
たは−Ｏ−であり、 Ｒ１ａは、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ
ゲン、アリール、ヘテロアリール、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、もしくはジメチル
アミノで場合によっては置換されたＣ１〜４アルキルであり、 Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、（Ｒ６ａ）２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロ
アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ７ａ、およ
び場合によってはハロゲンで置換されたフェニルから選択され、 Ｒ４ａは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６ａ）２ 、場合によってはメトキシで置換されたピリジル；ハロゲン、メトキシ、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３、およびカルバモイルから選択された最高で２個の置換基で場合に
よっては置換されたフェニル；または複素環もしくはオキソ置換された炭素環に
縮合したフェニルから選択され、 各Ｒ６ａは、それぞれ独立に、Ｈ、または場合によってはＣＯＮＨ２で置換さ
れたＣ１〜６アルキルを表し、あるいは２個のＲ６ａ基が、共通に結合している
窒素原子と合同で、前記窒素原子を含み、残りの原子がＣ、Ｏ、Ｎ、およびＳか
ら選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系を完成し、この複素環ま
たは縮合複素環系は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｏ
Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択された最高で３個の置換基を場合によっては含
み、 Ｒ７ａは、ｔ−ブチルまたはベンジルを表す］またはその薬剤として許容され
る塩。
【化５】 またはその薬剤として許容される塩。
【化６】 ［式中、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｙ１、Ｒ１ａ、およびＲ２ｂは、請求項４で
定義したとおりである］またはその薬剤として許容される塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 243/24 Ｃ０７Ｄ 243/24 401/04 401/04 403/04 403/04 403/12 403/12 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 409/12 409/12 409/14 409/14 413/04 413/04 417/06 417/06 417/12 417/12 487/04 １５４ 487/04 １５４ １５５ １５５ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チヤーチヤー，イアン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ギブリン，アレクサンダー・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ハーリソン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ケラー，ソニア イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 マデイン，アンドリユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ナデイン，アラン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 オーエンズ，アンドリユー・ペイト イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 スパリー，テイモシー・ジエイソン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 テイール，マーチン・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ウイリアムズ，スザンナ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB05 BB06 CC11 EE04 FF01 GG04 HH01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB09 CC37 CC54 CC62 CC67 CC79 CC81 CC92 CC94 DD04 DD07 DD10 DD12 DD14 DD15 DD19 DD22 DD29 DD37 EE01 4C086 AA01 AA03 BC56 BC73 BC82 BC85 CB11 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA16

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 βアミロイド沈着に関連する状態を治療または予防する医薬
    品を製造するための、次式Ｉの化合物 【化１】 ［式中、ｎは０〜３であり、 各Ｒｘは、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル
    、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、またはＣ１〜４アルコキシを表し、
    −Ａ−Ｂ−は次式を表し、 【化２】 Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒａを表し、Ｒａは、Ｒ１と合同で縮合イミダゾー
    ル環または４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成し、 Ｙは、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ ＯＣＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）
    −、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、−ＣＨ（ＯＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｏ−
    、または−Ｓ−を表し、ｘは０または１であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜６アル
    キルまたはＣ２〜６アルケニルを表し、このいずれかは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４アルコキシ
    カルボニルで場合によっては置換され、Ｒｃは、Ｒｂまたはトリス（Ｃ１〜６ア
    ルキル）シリルを表し、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニ
    ル、Ｃ２〜６アルキニル、またはポリフルオロＣ１〜６アルキルを表し、前記ア
    ルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−Ｃ
    Ｎ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ
    Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３ Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で
    場合によっては置換され、あるいはＸがＮ−Ｒａであるとき、Ｒ１は、Ｒａと合
    同で縮合イミダゾール環または４，５−ジヒドロイミダゾール環を完成し、 Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、
    Ｃ２〜６アルキニル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、−ＯＲ７、−Ｏアリール、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＮＲ６ＣＯＲ９を表し
    、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲ
    ン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６ 、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７ 、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６ ）２で場合によっては置換され、 Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、あるいはＲ２およびＲ２ａは、
    合同でＣ３〜６シクロアルキル基を完成し、 Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６ アルキルを表し、 Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアル
    キル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリー
    ル、−ＯＲ８、または−Ｎ（Ｒ８）２を表し、前記アルキル、シクロアルキル、
    アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、アリール、
    ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７ 、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ ）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で場合によっては置換され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ
    、およびメトキシからそれぞれ独立に選択された最高で３個の置換基を場合によ
    っては含むベンジルを表し、 各Ｒ６は、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、またはハロゲン、−ＣＮ、−
    ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、モルホリン−４−イル、チオモ
    ルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジ
    ン−１−イル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキ
    ル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯＮ（Ｃ１〜４ アルキル）２で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルを表し、あるいは１
    個の窒素原子に結合した２個のＲ６基が、前記窒素を含み、残りの原子がＣ、Ｎ
    、Ｏ、およびＳから選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系を完成
    し、この複素環または縮合複素環は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６ アルキル、Ｃ２〜７アシル、−ＯＨ、および−ＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選
    択された最高で３個の置換基を場合によっては含み、 Ｒ７は、Ｈ以外のＲ６を表し、 Ｒ８は、Ｒ６、アリール、またはヘテロアリールを表し、 Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、または−ＯＲ７ を表し、 「アリール」は、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択された最
    高で３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよい飽和
    または不飽和の５〜７員環に場合によっては縮合したフェニルを指し、前記フェ
    ニルおよびオプションの縮合環は、［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−
    ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜４アル
    キル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜４ アルキル）２で場合によっては置換された］Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６ アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、
    −ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、お
    よび−Ｎ（Ｒ６）２からそれぞれ独立に選択された合わせて０〜３個の置換基を
    有し、 「ヘテロアリール」は、５員または６員のヘテロ芳香環であって、少なくとも
    １個のメンバーが、窒素、酸素、または硫黄であり、残りは炭素であり、前記の
    環が、炭素環であっても窒素、酸素、および硫黄から選択された最高で３個のヘ
    テロ原子を含んでいてもよく、かつオキソ置換されていてよい飽和または不飽和
    の５〜７員環に場合によっては縮合した環を指し、 このヘテロ芳香環およびオプションの縮合環は、［ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２ 、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、
    Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、または−Ｃ
    ＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で場合によっては置換された］Ｃ１〜６アルキル、
    ポリフルオロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−Ｃ
    ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７ 、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−Ｓ
    Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からそれぞれ独立に選択された合わせて０〜３個の
    置換基を有し、 ただし、Ｙが−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（ＮＯＲｂ）−
    を表すとき、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールを表す］またはその薬剤とし
    て許容される塩の使用。
  2. 【請求項２】 ｎが０であり、ＸがＯを表し、Ｒ１がＨまたはメチルを表し
    、Ｒ２ａがＨを表し、Ｒ３がフェニルを表し、Ａ−Ｂが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−（Ｒ４ はフェニルである）を表すとき、Ｒ２がアミノまたはｔ−ブトキシカルボニル
    アミノを表さないことを更なる条件とする請求項１で定義した式Ｉの化合物また
    はその薬剤として許容される塩。
  3. 【請求項３】 次式ＩＩである請求項２に記載の化合物 【化３】 またはその薬剤として許容される塩。
  4. 【請求項４】 次式ＩＩａである請求項３に記載の化合物 【化４】 ［式中、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、およびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、また
    はハロゲンであり、 Ｙ１は、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（ＯＲｃ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＲｂ ）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲｂ）−、ま
    たは−Ｏ−であり、 Ｒ１ａは、Ｈ、ポリフルオロＣ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ
    ゲン、アリール、ヘテロアリール、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カ
    ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、もしくはジメチル
    アミノで場合によっては置換されたＣ１〜４アルキルであり、 Ｒ２ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ポリフルオロＣ１〜 ６ アルキル、（Ｒ６ａ）２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロ
    アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ７ａ、およ
    び場合によってはハロゲンで置換されたフェニルから選択され、 Ｒ４ａは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６ａ）２ 、場合によってはメトキシで置換されたピリジル；ハロゲン、メトキシ、ＣＦ３ 、ＯＣＦ３、およびカルバモイルから選択された最高で２個の置換基で場合に
    よっては置換されたフェニル；または複素環もしくはオキソ置換された炭素環に
    縮合したフェニルから選択され、 各Ｒ６ａは、それぞれ独立に、Ｈ、または場合によってはＣＯＮＨ２で置換さ
    れたＣ１〜６アルキルを表し、あるいは２個のＲ６ａ基が、共通に結合している
    窒素原子と合同で、前記窒素原子を含み、残りの原子がＣ、Ｏ、Ｎ、およびＳか
    ら選択された、３〜１２員の複素環または縮合複素環系を完成し、この複素環ま
    たは縮合複素環系は、Ｃ１〜６アルキル、ポリフルオロＣ１〜６アルキル、−Ｏ
    Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択された最高で３個の置換基を場合によっては含
    み、 Ｒ７ａは、ｔ−ブチルまたはベンジルを表す］またはその薬剤として許容され
    る塩。
  5. 【請求項５】 次式ＩＩｃである請求項２に記載の化合物 【化５】 またはその薬剤として許容される塩。
  6. 【請求項６】 次式ＩＩｄである請求項５に記載の化合物 【化６】 ［式中、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｙ１、Ｒ１ａ、およびＲ２ｂは、請求項４で
    定義したとおりである］またはその薬剤として許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ｙ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＨ（
    ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏ
    ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｂｒ）−、または−Ｃ
    （＝ＮＯＨ）−である請求項４または請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項２から７のいずれかに記載の１種または複数の化合物
    もしくはその薬剤として許容される塩と、薬剤として許容される担体を含む薬剤
    組成物。
  9. 【請求項９】 ヒトまたは動物の体の治療に使用するための請求項２から７
    のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 アルツハイマー病に罹患しているまたは罹患しやすい対象
    の治療方法であって、その対象に、有効量の請求項１で定義した式Ｉの化合物ま
    たはその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
JP2001586273A 2000-05-24 2001-05-21 Ａｐｐ修飾物質としてのベンゾジアゼピン誘導体 Withdrawn JP2003534333A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0012671.4 2000-05-24
GBGB0012671.4A GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-05-24 Therapeutic agents
PCT/GB2001/002251 WO2001090084A1 (en) 2000-05-24 2001-05-21 Benzodiazepine derivatives as app modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003534333A true JP2003534333A (ja) 2003-11-18

Family

ID=9892311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001586273A Withdrawn JP2003534333A (ja) 2000-05-24 2001-05-21 Ａｐｐ修飾物質としてのベンゾジアゼピン誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7105509B2 (ja)
EP (1) EP1294702A1 (ja)
JP (1) JP2003534333A (ja)
AU (1) AU784150B2 (ja)
CA (1) CA2409998A1 (ja)
GB (1) GB0012671D0 (ja)
WO (1) WO2001090084A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505063A (ja) * 2003-09-09 2007-03-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ガンマ−セクレターゼの活性を阻害するマロンアミド誘導体
JP2009502784A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カリウムチャネル阻害剤
JP2014511840A (ja) * 2011-03-22 2014-05-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ビス（フルオロアルキル）−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA04000554A (es) * 2001-07-16 2005-02-17 Johnson & Johnson Compuestos de carbamato para utilizarse en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migranosa.
DE10219035A1 (de) * 2002-04-29 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Biphenylcarboxamide
DE10222886A1 (de) 2002-05-23 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Oxathiincarboxamide
DE10222884A1 (de) 2002-05-23 2003-12-04 Bayer Cropscience Ag Furancarboxamide
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
EA012387B1 (ru) 2002-09-20 2009-10-30 Эрроу Терапьютикс Лимитед Производные бензодиазепина, содержащие их продукт и фармацевтическая композиция и их применение
EP1599460B1 (de) 2003-02-14 2007-11-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Oxathiincarboxamide
CA2526369A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Ag Iodopyrazolyl carboxanilides
CN1845673A (zh) * 2003-07-10 2006-10-11 拜尔农作物科学股份公司 吡啶基酰苯胺
DE102004005785A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide
US20070293482A1 (en) * 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
DE102004041530A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
JP4980358B2 (ja) 2005-09-19 2012-07-18 アロー セラピューティクス リミテッド Ｃ型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体
PT2001849E (pt) 2006-03-29 2015-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu
FR2904113A1 (fr) * 2006-07-21 2008-01-25 Exonhit Therapeutics S A Sa Procedes et outils pour la therapie de pathologies neurodegeneratives
BRPI0807341A2 (pt) 2007-02-02 2014-05-20 Hoffmann La Roche Derivados de 6-oxo-6,7-di-hidro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-ila
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
AR079170A1 (es) * 2009-12-10 2011-12-28 Lilly Co Eli Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2897944B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds
EP2897938B1 (en) 2012-09-21 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds
US9133139B2 (en) 2012-09-21 2015-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
TWI614238B (zh) 2012-09-21 2018-02-11 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯并二氮呯酮化合物及其前藥
EP2897946B1 (en) 2012-09-21 2016-11-16 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors
US9249157B2 (en) 2012-09-21 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocycle compounds
JP2015531792A (ja) 2012-09-21 2015-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ １，４−ベンゾジアゼピノン化合物のプロドラッグ
WO2014047374A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897942B1 (en) 2012-09-21 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2014165718A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2017136727A2 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2018083051A1 (en) * 2016-11-01 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases
ES2912295T3 (es) 2016-12-09 2022-05-25 Denali Therapeutics Inc Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
TW202334164A (zh) 2022-01-12 2023-09-01 美商戴納立製藥公司 （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型
US20240116945A1 (en) 2022-09-02 2024-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024091437A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024129628A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Merck Sharp & Dohme Llc Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) * 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5776930A (en) 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
EA002100B1 (ru) 1996-12-23 2001-12-24 Элан Фармасьютикалз, Инк. ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
FR2782997A1 (fr) 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CN1636011A (zh) * 1998-12-24 2005-07-06 杜邦药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂䓬
CN1399634A (zh) 1999-09-13 2003-02-26 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 用作Aβ蛋白生成抑制剂的羟基链烷醇氨基内酰胺和相关结构
AU2001257006A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505063A (ja) * 2003-09-09 2007-03-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ガンマ−セクレターゼの活性を阻害するマロンアミド誘導体
JP2010229153A (ja) * 2003-09-09 2010-10-14 F Hoffmann La Roche Ag ガンマ−セクレターゼの活性を阻害するマロンアミド誘導体
JP2009502784A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カリウムチャネル阻害剤
JP2014511840A (ja) * 2011-03-22 2014-05-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ビス（フルオロアルキル）−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
GB0012671D0 (en) 2000-07-19
AU6043701A (en) 2001-12-03
AU784150B2 (en) 2006-02-09
CA2409998A1 (en) 2001-11-29
WO2001090084A1 (en) 2001-11-29
US20040082572A1 (en) 2004-04-29
US7105509B2 (en) 2006-09-12
EP1294702A1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003534333A (ja) Ａｐｐ修飾物質としてのベンゾジアゼピン誘導体
EP1326849B1 (en) Benzodiazepine derivatives as inhibitors of gamma secretase
KR100531235B1 (ko) 1,5-벤조디아제핀 유도체
US5618812A (en) Benzodiazepine derivatives
US5585376A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity
US7053084B1 (en) Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of Aβ protein production
JP6680683B2 (ja) テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類
EP1592684B1 (en) Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
SK65096A3 (en) A drug
AU5337899A (en) Succinoylamino lactams as inhibitors of abeta protein production
EP0284256A1 (en) Benzodiazepine analogs
KR20150058222A (ko) 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-벤조[b]다이아제핀 및 암 치료에서의 이의 용도
WO1996040653A1 (en) Novel n-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-acetamides
KR100884872B1 (ko) 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체
RO114446B1 (ro) Derivati de 5-aminoalchil-1,4-benzodiazepina si procedee pentru prepararea acestora
JPH10511929A (ja) Ｃｃｋ−ａレセプターに対してアゴニスト活性を有するアシルアミノアセタミド誘導体
AU671141B2 (en) Benzodiazepine derivatives
JP2571344B2 (ja) Ｃｃｋ−レセプターアンタゴニストとして有用なベンゾジアゼピン誘導体
JPH07500589A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用
HUT74091A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antagonistic activity
HRP940330A2 (en) Amine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080805