EA002100B1 - ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ - Google Patents

ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ Download PDF

Info

Publication number
EA002100B1
EA002100B1 EA199900593A EA199900593A EA002100B1 EA 002100 B1 EA002100 B1 EA 002100B1 EA 199900593 A EA199900593 A EA 199900593A EA 199900593 A EA199900593 A EA 199900593A EA 002100 B1 EA002100 B1 EA 002100B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
dihydro
alaninyl
methyl
benzodiazepin
Prior art date
Application number
EA199900593A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900593A1 (ru
Inventor
Джинг Ву
Джей С. Танг
Юджин Д. Торсетт
Майкл А. Плейсс
Джеффри С. Ниссен
Джеффри Нейц
Ли Х. Латимер
Варгес Джон
Стефен Фридман
Томас К. Бриттон
Джеймс Е. Одия
Джон К. Рил
Томас Е. Мабри
Брюс А. Дрессман
Синтия Л. Кви
Джеймс Дж. Дрост
Стивен С. Генри
Стейси Л. МакДаниел
Уильям Леонард Скотт
Расселл Д. Стаки
Варрен Дж. Портер
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк., Эли Лилли Энд Компани filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA199900593A1 publication Critical patent/EA199900593A1/ru
Publication of EA002100B1 publication Critical patent/EA002100B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/32—All rings being cycloaliphatic the ring system containing at least eleven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида и поэтому являются полезными для лечения болезни Альцгеймера. Помимо этого, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, которое ингибирует высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида, а также к способам профилактики и лечения болезни Альцгеймера с помощью таких фармацевтических композиций.

Description

Эта заявка является продолжением предварительной заявки на патент США № 60/064851, которая в соответствии со Сводом федеральных правил 37, § 1.53(Ь) (2) (ίί) была преобразована из заявки на патент США № 08/780025, поданной 23 декабря 1996 г.
Область техники
Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида и поэтому являются полезными для лечения болезни Альцгеймера.
Ссылки
В данной заявке использованы следующие публикации, патенты и заявки на патент, которые указаны цифровыми надстрочными индексами.
1 О1епиег, е! а1., Вюскет. В1оркук. Век. Соттип., 120:885-890 (1984);
2 и.8. Ра!еп! Νο. 4,666,829;
3 8е1кое, Νίιιόιι. 6:487-498 (1991);
4 Ооа!е, е! а1., Упиге. 349:704-706 (1990);
5 Скаткет Наг1ап, е! а1., Уинге, 353:844-846 (1989);
6 Мигге11, е! а1., 8с1епсе, 254:97-99 (1991);
7 Ми11ап, е! а1., УИиге Оепе!., 1:345-347 (1992);
8 8скепк е! а1., 1п!егпа1юпа1 Ра!еп! АррНса1юп РиЫюакоп Νο. \УО 94/10569, Ме!кобк апб Сотрокйюпк Гог !ке Эе1ес1юп о! 8о1иЬ1е βАту1о1б Рерйбе, риЬкккеб 11 Мау 1994;
9 8е1кое, 8с1еп11йс Атейсап, Ату1о1б Рго!ет апб Аккетег'к Пшеаке, рр. 2-8, ШуетЬег, 1991;
10 Тейакебгоп Ьейетк, 34(48), 7685 (1993);
11 Ьокке, е! а1., Тейакебгоп, 27:1423-1434 (1971);
12 Сктоп, е! а1., Уинге, 360:672-674 (1992);
13 Напкеп, е! а1., 1ттип. Ме!к., 119:203-210 (1989);
14 И.8. Ра!еп! Уо. 3,598,859;
15 Одкагико апб \Уо1Ге, 8уп!кек1к оГ Ьас!опек апб Ьас!атк, Ра!а1, е! а1. Ебйог, 1. \УПеу & 8опк, Уса Уотк, Уса Уотк, И8А, рр.1085 е! кеч. (1993);
16 υ§ί, е! а1., Те!гакебгоп, 52 (35):1165711664 (1996);
17 В1абе-Еоп!, Тейакебтоп Ьей., 21:2443 (1980);
18 Ете1бтдег, е! а1., 1. Отд. Скет., 47:104109 (1982);
19 8етр1е, е! а1., 1. Меб. Скет., 39:45314536 (1996);
20 Но11абау, е! а1., 1. Огд. Скет., 56:39003905 (1991);
21 Оопагита, е! а1., Отдатс Веасйопк, 11:1156 (1960);
22 \Уо1ГГ Огдашс Веасйопк, 3:307-336 (1946);
23 К го е! а1., 1. Огд. Скет., 61:5574-5580 (1996);
24 Те!гакебгоп, 35:2433 (1979);
25 Огааак, е! а1., 1. Ат. Скет. 8ос., 117:8047-8048 (1995);
26 Мййдап, е! а1., 1. Ат. Скет. 8ос., 117:10449-10459 (1995);
27 МШег, е! а1., 1. Ат. Скет. 8ос, 118:96069614 (1996);
28 Магск, Абуапсеб Огдашс Скетэкйу, Веасйоп Мескатктк апб 8!гис!иге, 2пб Ебкюп, МсОга^-НШ Воок Сотрапу, Уса Уотк, Уса Уотк, и8А (1977);
29 Со1отЬо, е! а1., Те!гакебгоп Ьей., 35(23):4031-4034 (1994);
30 Водйдие/, е! а1., Тейакебгоп, 52:77277736 (1996);
31 Рагкопк, е! а1., Вюскет. Вюркук. Век. Сотт., 117:108-113 (1983);
32 ^айкеу, е! а1., 1. Меб. Скет., 28:15111516 (1985);
33 Агтк!гопд, е! а1., Тейакебгоп Ье!!., 35:3239 (1994);
34 Кшд, е! а1., 1. Огд. Скет., 58:3384 (1993);
35 Ни, е! а1., Тейакебгоп Ье!!., 36(21):36593662 (1995);
36 ^аба, е! а1., Ви11. Скет. 8ос. 1арап, 46:2833-2835 (1973);
37 ОаеШ, Скет. АЬк., 66:28690т;
38 ^кее1ег, е! а1., Отдатс 8уп!кекек, Со11. Уо1. VI, р. 840;
39 I. Меб. Скет., 28(12):1886 (1985);
40 Вгеппег, е! а1., υ.8. Ра!еп! №. 2,938,029;
41 Еуапк, е! а1., I. Ат. Скет. 8ос., 112:40114030 (1990);
42 Мкошп, е! а1., Тейакебгоп, 52:7719-7726 (1996);
43 Ви!скег, е! а1., Тейакебгоп Ьей., 37(37):6685-6688 (1996);
44 М.Ь. Веирр1е, е! а1., I. Ат. Скет. 8ос., 93:7021 е! кеч. (1971);
45 Р.А.8. 8ткк, Отдатс Веасйопк, 3:337449 (1946);
46 К. Огко, е! а1., Тейакебгоп, 36:1017-1021 (1980);
47 Кйтт, Скет. Вег., 91:1057 (1958);
48 8иба, е! а1., I. Скет. 8ос. Скет. Сотт., 949-950 (1994);
49 Вайоп, е! а1., I. Скет. 8ос., 1764-1767 (1975);
50 Ккада^а, е! а1., I. Ат. Скет. 8ос., 117:5169-5178 (1975);
51 Акка!аг, е! а1., I. Огд. Скет., 55:52225225 (1990);
52 №бепккоу, е! а1., Ас!а Скет. 8сапб., 12:1405-1410 (1958);
53 8акак1ба, е! а1., Ви11. Скет. 8ос. 1арап, 44:478-480 (1971);
54 НоГГтап, е! а1., Те!. Ье!!., 30:4207-4210 (1989);
55 Vебе^κ, е! а1., Те!. Ьей., 33:3261-3264 (1992);
56 уап бег 8!ееп, е! а1., Тс1гаНсбгоп. 47, 75037524 (1991);
57 Най, е! а1,. СЬет. Кеу., 89:1447-1465 (1989);
58 Бота, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 4:2877-2882 (1994);
59 МсКеии1к, 1г., е! а1., 1. Огд. СЬет., 28:383-387 (1963);
60 8Ыго1а, е! а1., 1. Меб. СЬет., 20:16231627 (1977);
61 ОуегЬегдег, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 85:3431 (1963);
62 Негксйтаии, Не1у. СЫт. Ас!а, 32:2537 (1949);
63 ОуегЬегдег, е! а1., Масгото1еси1ек, 1:1 (1968);
64 Викасса, е! а1., Те!. Ье!!., 33:165-168 (1992);
65 Сго1к1ег, е! а1., И.8. Ра!еп! Ыо. 4,080,449;
66 1.А. КоЬ1, е! а1., Те!гаЬебгоп Ье!!., 36(10):1593-1596 (1995);
67 Иупп, е! а1., 1. Меб. СЬет., 36:2420-2423 (1993);
68 Оп!о, е! а1.. Те!гаЬебгоп, 36:1017-1021 (1980);
69 Катаке, е! а1., 1. Огд. СЬет., 54:33943403 (1989);
70 Бота, е! а1., 1. Меб. СЬет., 37:3789-3811 (1994);
71 КоЬ1, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 4:1789-1794 (1994);
72 8к11ек, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 3:773-778 (1993);
73 Сгипе^а1б, е! а1., 1. Меб. СЬет., 39(18):3539 (1996);
74 ТЬотак, е! а1., 1. СЬет. 8ос., Регкш II, 747 (1986);
75 Уагкйатаку, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Бей., 6:957-962 (1996);
76 Веп-1к11аг е! а1., Те!гаЬебгоп, 43:439-450 (1987);
77 уап №е1 е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 5:1421-1426 (1995);
78 Катаке, е! а1., 1. Огд. СЬет., 54:33943403 (1989);
79 Ебтагбк, е! а1., Сап. 1. СЬет., 49:16481658 (1971);
80 Мббдап, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 117:10449-10459 (1995);
81 Сиггап е! а1., Те! 1е!!., 36:191-194 (1995);
82 81икагсЬук, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Бей., 5:753-758 (1995);
83 Ууугай, е! а1., Еиг. Ра!. Арр1. 61187 (1982);
84 СогшПе, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 117:909-917 (1995);
85 Ко1с, Со11. СхесЬ. СЬет. Сотт., 34:630 (1969);
86 Оюкегтап, е! а1., 1. Огд. СЬет., 14:530 (1949);
87 Оюкегтап, е! а1., 1. Огд. СЬет., 20:206 (1955);
88 Оюкегтап, е! а1., 1. Огд. СЬет., 19:1855 (1954);
89 НоГГтап, е! а1., 1. Огд. СЬет., 27:3565 (1962);
90 Уаккегтап, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 103:461-2 (1981);
91 СготЫе, е! а1., Те!гаЬебгоп Ье!!., 27(42) : 5151-5154 (1986);
92 Уокоо, е! а1. Ви11. СЬет. 8ос. 1ар., 29:631 (1956);
93 Вигкко1бег, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 2:231 (1993);
94 Кагапетаку, И.8. Ра!еп! Ыо. 4,460,579;
95 Кате!ат, е! а1., Не!егосус1ек, 9:831-840 (1978);
96 Уапдапаката, е! а1., 1. Меб. СЬет., 30:1984-1991 (1987);
97 1. Бак е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 4:2193-2198 (1994);
Все вышеуказанные публикации, патенты и заявки на патент включены в это описание изобретения полностью, как если бы была отдельно и конкретно указана каждая публикация, патент или заявка на патент.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера (АО) - это дегенеративное поражение мозга, клиническими симптомами которого являются прогрессирующая потеря памяти, познавательной способности, логического мышления, реального восприятия действительности и эмоциональной уравновешенности, что постепенно ведет к глубокой умственной деградации и в конце концов к смерти. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной нарушения умственной деятельности (слабоумия) у пожилых людей и занимает четвертое место по смертности в Соединенных Штатах Америки. Этой болезни подвержены все расы и этнические группы на Земле, поэтому она представляет серьезную проблему для настоящего и будущего общественного здравоохранения. Только в США этой болезнью сегодня страдают около двух-трех миллионов человек, и в настоящее время она считается неизлечимой. До сих пор не найдены методы, позволяющие эффективно предотвращать возникновение болезни Альцгеймера и лечить это заболевание.
Для мозга субъектов, страдающих болезнью Альцгеймера, характерны типичные патологические изменения, вызываемые сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидной ангиопатией (амилоидными отложениями в кровеносных сосудах) и сплетением нейрофибрилл. Большое количество таких нарушений, в частности, амилоидные бляшки и сплетение нейрофибрилл, обнаружено у лиц, пораженных болезнью Альцгеймера, в нескольких областях мозга, ответственных за память и познавательную способность. Меньшее количество таких нарушений с более ограниченным анатомическим распространением обнаружено также в мозге большинства пожилых людей, у которых отсутствуют клинические симптомы болезни Альцгеймера. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия обнаружены также в мозге субъектов с синдромом трисомии 21 (болезнь Дауна) и наследственным внутримозговым кровоизлиянием с датским амилоидозом (НСНША-О). В настоящее время точная диагностика болезни Альцгеймера возможна только в результате выявления вышеуказанных нарушений в тканях головного мозга у пациентов, умерших от этой болезни, или в более редких случаях в небольших образцах тканей головного мозга, полученных путем биопсии во время инвазивного нейрохирургического вмешательства.
Основным химическим компонентом амилоидных бляшек и амилоидных отложений в кровеносных сосудах (амилоидная ангиопатия), характерных для болезни Альцгеймера и других вышеуказанных нарушений, является белок, равный 4,2 кД, содержащий примерно 39-43 аминокислоты, который именуется β-амилоидным пептидом фАР) или иногда Ав, АвР или в/А4. β-Амилоидный пептид был впервые выделен и секвенирован Гленнером и др.1 Метод выделения и данные секвенирования для первых 28 аминокислот описаны в патенте США № 4666829.2
Биологический анализ молекулярной структуры и химический анализ белка показывают, что β-амилоидный пептид является небольшим фрагментом более крупного белкапредшественника, именуемого амилоидным белком-предшественником (АРР), который обычно продуцируют клетки многих тканей у разных животных, включая человека. В результате определения структуры гена, кодирующего АРР, установлено, что β-амилоидный пептид является фрагментом пептида, отщепляемого от АРР ферментом протеаза. В настоящее время неизвестен точный биохимический механизм, в соответствии с которым фрагмент β-амилоидного пептида отщепляется от АРР и отлагается в виде амилоидных бляшек в тканях головного мозга и в стенках кровеносных сосудов головного мозга и мозговой оболочки.
Некоторые данные показывают, что прогрессирующее отложение β-амилоидного пептида в головном мозге является основополагающим фактором для последующего патогенеза болезни Альцгеймера и возникает за несколько лет или десятилетий до нарушения познавательной функции. См., например, 8е1кое3. Важное значение имеет обнаружение миссенсмутаций ДНК у аминокислоты 717 аминокислотной изоформы-770 АРР только у страдающих этой болезнью членов нескольких семей с генетически обусловленной (семейной) формой болезни Альцгеймера и отсутствие таких мутаций у членов тех же семей, не страдающих этой болезнью (Ооа!е, е! а1.4; Сйагбег Наг1ап, е! а1.5;
апб Мигге11, е! а1.6); эта форма заболевания названа шведским вариантом. Двойная мутация, вызывающая замену лизина595-метионина596 аспарагином595-лейцином596 (со ссылкой на изоформу 695), обнаруженная в шведской семье, была описана в 1992 г. (Ми11ап, е! а1.7). Анализы сцепления генов показывают, что эти мутации, а также некоторые другие мутации гена АРР являются конкретной молекулярной причиной возникновения болезни Альцгеймера у страдающих ею членов таких семей. Кроме того, мутация у аминокислоты 693 аминокислотной изоформы-770 АРР идентифицирована как причина отложения β-амилоидного пептида, НСНША-О, причем замена аланина глицином в месте нахождения аминокислоты 692, повидимому, вызывает появление фенотипа, напоминающего болезнь Альцгеймера у некоторых пациентов, и НСНША-0 у других. Открытие этих и других мутаций в АРР в генетически обусловленных случаях возникновения болезни Альцгеймера доказывает, что это заболевание может быть вызвано изменением амилоидного белка-предшественника (АРР) и последующим отложением β-амилоидного пептида.
Несмотря на большой прогресс, достигнутый в выявлении механизмов, определяющих возникновение болезни Альцгеймера и других заболеваний, обусловленных β-амилоидным пептидом, по-прежнему существует необходимость в создании методов и композиций для лечения этих заболеваний. Методы лечения предпочтительно должны основываться на использовании лекарственных средств, которые способны ингибировать высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида ίη νινο.
Краткое изложение существа изобретения
В основе данного изобретения лежит открытие класса соединений, которые ингибируют высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида и поэтому позволяют эффективно предупреждать возникновение болезни Альцгеймера у пациентов, подверженных этому заболеванию, и/или лечить болезнь Альцгеймера, не допуская дальнейшего ухудшения состояния страдающих ею пациентов. К классу соединений, обладающих описанными свойствами, относятся соединения формулы I К1^МН^У^С(Н)Р ) т <-сУ *
X в которой К1 выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил;
вместе с -С(Н)рС(=Х)- образует циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, замещенную циклоалкильную или заме щенную циклоалкенильную группу, где каждая из указанных циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклической, замещенной циклоалкильной или замещенной циклоалкенильной группы необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы (предпочтительно не более 5 конденсированных колец) с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из группы, включающей циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, арильную и гетероарильную группу; причем каждая кольцевая структура, в свою очередь, необязательно замещена 1-4 заместите лями, выбираемыми из группы, включающей гидроксил, галоген, алкокси, замещенный алкокси, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, нитро, циано, карбоксил, сложные карбоксильные эфиры, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, Ν-алкиламино, Ν,Ν-диалкиламино, Ν-замещенный алкиламино, Ν-алкил Νзамещенный алкиламино, Ν,Ν-дизамещенный алкиламино, -ΝΗΟ(Θ)Κ4,
-ΝΗδΘζΚ4, -Ο(Θ)ΝΗ2, -Ο(Θ)ΝΗΚ4,
-Ο(Θ)ΝΚ4Κ4, -8(О)К4, -8(Ο);Η4 -8(Θ)2ΝΗΚ4 и -8(Ο)2ΝΚ4Κ4, где каждый К4 независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил или арил;
Х выбирают из группы, включающей оксо (=Ο), тиооксо (=8), гидроксил (-Н, -ОН), тиол (Н, -8Η) и гидро (Н,Н);
Υ представляет формулу в2
где каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
Ζ представляет формулу -Т-СХ'Х''С(О)-, где Т выбирают из группы, включающей связь, ковалентно связывающую К1 с -СХ'Х-, кислород, серу, -ΝΚ5, где К5 обозначает водород, ацильную, алкильную, арильную или гетероарильную группу;
Х' обозначает водород, гидрокси или фтор;
X обозначает водород, гидрокси или фтор, либо Х' и Хвместе образуют оксогруппу;
т является целым числом, равным 0 или 1; η является целым числом, равным 0, 1 или 2;
р является целым числом, равным 0 или 1, причем когда р равно нулю, кольцо, определяемое А и -С (Н)рС (=Х)-, является ненасыщенным у атома углерода кольца, присоединяющегося к Υ, и когда р равно единице/ это кольцо является насыщенным у атома углерода кольца, присоединяющегося к Υ, при наличии следующих условий:
A. Когда К1 является 3,5-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х не образует 2-(8)-инданольную группу;
B. Когда К1 является фенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует транс-2-гидроксициклогекс-1 -ильную группу;
C. Когда К1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует гаммабутиролактонную группу или 5,5-диметилгамма-бутиролактонную группу;
Ό. Когда К1 является фенилом, Ζ является СЩС(О)-, т равно 1, η равно 0 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует εкапролактамную группу;
Е. Когда К1 является циклопропилом, К2 является -СН3, Ζ является -СЩС(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует Ν-метилкапролактамную группу;
Е. Когда К1 является 4-хлорбензоил-СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3-дигидро-1-метил5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-она;
О. Когда К1 является 2-фенилфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она;
H. Когда К1 является СЩОС^СЩ-, К2 является -СН3, Ζ является -СЩС(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3-дигидро-1-(трет-бутилС(О)СН2-)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-она;
I. Когда К1 является 4-этоксифенилом,
2,4,6-триметил-фенилом, 4-фенилфенилом,
СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6-трифторфенилом, 2-трифторметил-4-фторфенилом или СН38-, К2 является -СН3, Ζ является -СЩС(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3дигидро-1 -(Ν,Ν-диэтиламино-СЩСЩ-) -5 -(2пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
1. Когда К1 является 2,6-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда А вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3-дигидро-1-(^№ диэтиламино-СЩСЩ-^-^-пиридилЩН-Щбензодиазепин-2-она;
К. Когда т равно 1 и η равно 1, тогда
не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами.
Соответственно, одним из объектов данного изобретения является способ ингибирования высвобождения и/или синтеза β-амилоидного пептида в клетке, который заключается в том, что в такую клетку вводят соединение или смесь соединений формулы I в количестве, обеспечивающем эффективное ингибирование высвобождения и/или синтез β -амилоидного пептида в клетках.
Поскольку образование β-амилоидного пептида ίη νίνο связано с патогенезом болезни Альцгеймера 8’ 9, соединения формулы I можно также использовать в сочетании с другой фармацевтической композицией для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера. Таким образом, другим объектом данного изобретения является способ профилактики возникновения болезни Альцгеймера у пациентов с повышенным риском заболевания этой болезнью, который заключается в том, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически инертный носитель и эффективное количество соединения или смеси соединений формулы I, указанной выше.
Еще одним объектом настоящего изобретения является терапевтический способ лечения у пациента болезни Альцгеймера с целью предотвращения ее дальнейшего развития, который заключается в том, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически инертный носитель и эффективное количество соединения или смеси соединений формулы I, указанной выше.
В приведенной выше формуле I, когда т равно нулю (то есть В1 ковалентно связан с ΝΗ), В1 предпочтительно является арилом (включая замещенный арил) или гетероарилом (включая замещенный гетероарил). В соответствии с этим вариантом осуществления изобретения предпочтительными группами В1 являются:
(a) фенил, (b) замещенная фенильная группа формулы
в которой Вс выбирают из группы, включающей ацил, алкил, алкокси, алкилалкокси, азидо, циано, галоген, водород, нитро, тригалогенметил, тиоалкокси, а Вь и Вс конденсированы с образованием гетероарильного или гетероциклического кольца с фенильным кольцом, причем гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 3-8 атомов, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, которые независимо выбирают из группы, включающей кислород, азот и серу;
Вь и Вь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, нитро, циано, тригалогенметил, алкокси и тиоалкокси, при условии, что когда Вс является водородом, тогда Вь и Вь являются или оба водородами, или оба заместителями, отличными от водорода;
(с) 2-нафтил;
(й) 2-нафтил, замещенный в 4, 5, 6, 7 и/или 8 положениях 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, тиоалкокси, арил и гетероарил;
(е) гетероарил, и (ί) замещенный гетероарил, имеющий 1-3 заместителя, выбираемых из группы, включающей алкил, алкокси, арил, арилокси, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, тиоарилокси, при условии, что указанные заместители не находятся в орто-положении к месту присоединения гетероарила к группе -ΝΗ.
Когда т равно нулю, особенно предпочтительными замещенными фенильными группами В1 являются моно-, ди- и тризамещенные фенильные группы, включающие 3,5-дизамещенные фенилы, такие как 3,5-дихлорфенил, 3,5дифторфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил и
т.д.; 3,4-дизамещенные фенилы, такие как 3,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-(трифторметил)-4-хлорфенил, 3-хлор-4-цианофенил, 3хлор-4-иодфенил, 3,4-метилендиоксифенил и
т.д.; 4-замещенные фенилы, такие как 4азидофенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 4-цианофенил, 4-этилфенил, 4-фторфенил, 4иодфенил, 4-(фенилкарбонил)фенил, 4-(1этокси)этилфенил и т.д.; 3,4,5-тризамещенные фенилы, такие как 3,4,5-трифторфенил, 3,4,5трихлорфенил и т.д.
Типичными группами В1 в тех случаях, когда т равно нулю, являются 3,4-дихлорфенил, 4-фенилфуразан-3-ил и тому подобные.
Когда т равно нулю, другими предпочтительными заместителями В1 являются, например, 2-нафтил, хинолин-3 -ил, 2-метилхинолин6-ил, бензотиазол-6-ил, 5-индолил, фенил и тому подобные.
Когда т равно единице, предпочтительными группами В1 являются незамещенные арильные группы, такие как фенил, 1-нафтил, 2нафтил и т.д.; замещенные арильные группы, такие как монозамещенные фенилы (предпочтительно заместители в положениях 3 или 5); дизамещенные фенилы (предпочтительно заместители в положениях 3 и 5) и тризамещенные фенилы (предпочтительно заместители в положениях 3, 4, 5). Предпочтительно замещенные фенильные группы имеют не более 3 заместителей. Примерами замещенных фенилов являются, например, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2бромфенил, 2-гидроксифенил, 2-нитрофенил, 2метилфенил, 2-метоксифенил, 2-феноксифенил,
2-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил, 4-метил11 фенил, 4-гидроксифенил, 4-метоксифенил, 4этоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-изопропилфенил, 4-феноксифенил, 4-трифторметилфенил,
4- гидроксиметилфенил, 3-метоксифенил, 3- гидроксифенил, 3-нитрофенил, 3-фторфенил, 3хлорфенил, 3-бромфенил, 3-феноксифенил, 3тиометоксифенил, 3-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-диметоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4,5трифторфенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5три(трифторметил)фенил, 2,4,6-трифторфенил,
2.4.6- триметилфенил, 2,4,6 -три(трифторметил) фенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 2фтор-4-трифторметилфенил, 4-бензилоксифенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фтор-6-хлорфенил,
2.3.4.5.6- пентафторфенил, 2,5-диметилфенил, 4фенилфенил, 2-фтор-3 -трифторметилфенил.
Когда т равно единице, другими предпочтительными группами К1 являются, например, адамантил, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенил-нпропил, 4-фенил-н-бутил, метил, этил, нпропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, изовалерил, н-гексил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-1-енил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклогексил, -СН2-циклопентил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2-циклобутил, -СН2СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопентил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, фторпиридилы (включая 5-фторпирид-3-ил), хлорпиридилы (включая 5-хлорпирид-3-ил), тиен-2-ил, тиен-3-ил, бензотиазол-4-ил, 2-фенилбензоксазол-
5- ил, фуран-2-ил, бензофуран-2-ил, тионафтен-
2- ил, тионафтен-3 -ил, тионафтен-4-ил, 2хлортиофен-5-ил, 3-метилизоксазол-5-ил, 2(тиофенил)тиен-5-ил, 6-метокситионафтен-2-ил,
3- фенил-1,2,4-тиооксадиазол-5-ил, 2-фенилокса- зол-4-ил, индол-3-ил, 1-фенилтетраол-5-ил, аллил, 2-(циклогексил)этил, (СН3)2СН=СНСН2СН2 СН(СН3)-, фС(О)СН2-, тиен-2-илметил, 2-(тиен2-ил)этил, 3-(тиен-2-ил)-н-пропил, 2-(4-нитрофенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, норборан-
2-ил, (4-метоксифенил)метил, (2-метоксифенил) метил, (3-метоксифенил)метил, (3-гидроксифенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (4-метоксифенил)метил, (4-метилфенил)метил, (4фторфенил)метил, (4-фторфенокси)метил, (2,4дихлорфенокси)этил, (4-хлорфенил)метил, (2хлорфенил)метил, (1-фенил)этил, (1-п- хлорфенил)этил, (1-трифторметил)этил, (4метоксифенил)этил, СН3ОС(О)СН2-, бензилтиометил, 5-(метоксикарбонил)-н-пентил, 3(метоксикарбонил)-н-пропил, индан-2-ил, (2метилбензофуран-3-ил), метоксиметил, СН3СН=
СН-, СН3СН2СН=СН-, (4-хлорфенил)С(О)СН2-, (4-фторфенил)С(О)СН2-, (4-метоксифенил)С(О) СН2-, 4-(фторфенил)ИНС(О)СН2-, 1-фенил-нбутил, (и);С11\11С(О)С11;С11;-. (СН;);\С(О)
СН2-, (ф)2СНИНС(О)СН2СН2-, метилкарбонилметил, (2,4-диметилфенил)С(О)СН2-, 4-метоксифенил-С(О)СН2-, фенил-С(О)СН2-, СН3С(О) Ν(φ)-, этенил, метилтиометил, (СН3)3СЫНС(О) СН2-, 4-фторфенил-С(О)СН2-, дифенилметил, феноксиметил, 3,4-метилендиоксифенил-СН2-, бензо [Ь]тиофен-3 -ил, (СН3)3СОС(О)ИНСН2-, транс-стирил, Н^С(О)СН2СН2-, 2-трифторметилфенил-С(О)СН2, φί’(ϋ)ΝΗίΉ(φ)ίΉ;-. мезитил, СН3СН(=NНОН)СН2-, 4-СН3-ф-ИНС(О)
СН2СН2-, фС(О)СН(ф)СН2-, (СН3)2СНС(О) ЦНСН(ф)-, СН3СН2ОСН2-, СН3ОС(О)СН(СН3) (СН2)3-, 2,2,2-трифторэтил, 1-(трифторметил) этил, 2-СН3-бензофуран-3-ил, 2-(2,4-дихлорфенокси)этил, ф8О2СН2-, 3-циклогексил-н-пропил, СР3СН2СН2СН2- и Ν-пирролидинил.
Другие предпочтительные группы К1 приведены в нижеследующих таблицах.
Когда η равно единице или двум, каждый К2 предпочтительно (или независимо для η=2) выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил.
Особенно предпочтительными заместителями К2 являются, например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, -СН2СН(СН2СН3)2, 2-метилн-бутил, 6-фтор-н-гексил, фенил, бензил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, аллил, изобут-2-енил, 3-метилпентил, -СН2-циклопропил, СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопропил,
-СН2СН2-циклогексил, -СН2-индол-3-ил, п(фенил)фенил, о-фторфенил, м-фторфенил, пфторфенил, м-метоксифенил, п-метоксифенил, фенетил, бензил, м-гидроксибензил, пгидроксибензил, п-нитробензил, м-трифторметилфенил, п-(СН3)2ЫСН2СН2СН2О-бензил, п(СН3)3СОС(О)СН2О-бензил, п-(НООССЩО)бензил, 2-аминопирид-6-ил, п-(Ы-морфолиноСН2СН2О)-бензил, -СН2СН2С(О)1МН2, -СН2имидазол-4-ил, -СН2-(3-тетрагидрофуранил),
-СН2-тиофен-2-ил, -СН2(1-метил)циклопропил,
-СН2-тиофен-3-ил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, -СН2-С(О)О-трет-бутил, -СН2-С(СН3)3, -СН2СН (СН2СН3)2, -2-метилциклопентил, -циклогекс-2енил, -СН[СН(СН3)2]СООСН3, -СН;СН;\(СН -СН2С(СН3)=СН2, -СН2СН=СНСН3 (цис и транс), -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -СН(О-третбутил)СН3, -СН2ОСН3, -(СН2)4ИН-бутоксикарбонил, -(СН2)4NН2, -СН2-пиридил (например,
2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), пиридил (2пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), -СН2-нафтил (например, 1-нафтил и 2-нафтил), -СН2-Щморфолино), п-(Ы-морфолино-СН2СН2О)-бензил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, 5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-2- ил, бензо [Ь]тиофен-3-ил, 5-хлорбензо[Ь]тиофен
3-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, 6-метоксинафт-2-ил, -СН2СН28СНз, тиен-2-ил, тиен-3-ил и тому подобные.
Примерами соединений по данному изобретению могут служить следующие соединения:
1-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)аминодибензосуберан;
1-(К)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2-(8)-инданол;
1-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2-(К)-инданол;
1- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2-инданол;
2- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -циклогексанол;
1-(К,8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтол;
1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)аминобенз[1]циклогептан-2-ол;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -5,7 -дигидро -6Н-дибензо [а, с] цикло гептен-6-ол;
1- (8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)аминоиндан-2-он;
2- (№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)аминоциклогексан-1 -он;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-5,7-дигидро6Н-дибензо [а,с] циклогептен-6-он;
3- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -γ-бутиролактон;
3- (№-(3,4-дихлорфенил)-Ь-аланинил)амино^-бутиролактон;
4- (Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-1,1 -диметил-3 -изохроманон;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,1 -диметил-3 -изохроманон;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -γ-бутиролактам;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-8-валеролактам;
1-бензил-3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-8-валеролактам;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-4-метил-е-капролактам;
3- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2 -он;
-бензил-3 -(N'-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2он;
4- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -фе нил-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-3-он;
4-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)(9-аминофлуорен-1-ил)глицин-8-лактам;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-екапролактам;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-е-капролактам;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -1 -бензил-ε-капролактам;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-метоксиэтил)- ε-капролактам;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -1 -этил-ε-капролактам;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -5 -этил-ε-капролактам;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -5 -этил-ε-капролактам;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-бензил^ -капролактам;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-бензил-4,7-метано^капролактам;
3-(8)-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-1-бензил-ε -капролактам;
3-(8)-(№-(циклопентилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-1-бензил^-капролактам;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-фенетил)^ -капролактам;
3-(8)-(№-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-1-(2-фенетил)^ -капролактам;
3-(№-(3,4-дихлорфенил)-О,Ь-аланинил) амино-ε-капролактам;
3-(8)-(№-(циклопропилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -1 -метил-ε -капролактам;
3- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-8-октанлактам;
4- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -бензил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-2-метил-1 -фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он;
4-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-1-(пирид-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он;
4-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-1-(пирид-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он;
4-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-1-(пирид-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он;
3-[Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил] амино -1 -метил-2 -индо линон;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-1 -метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-1 -метил-4-фенил-3,4-цис-дигидрокарбостирил;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -4-фенил-3,4-транс -дигидрокарбо стирил;
1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -3 -метил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н -3бензазепин-2-он;
1-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-3 -этил-4 '-фтор-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он;
3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-1 -этил5,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1 -бензазе пин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -бензил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-3бензазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)амино-1 -этил5,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1 -бензазепин-2-он;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -1 -метил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н1 -бензазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н1 -бензазепин-2-он;
3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-1,5диметил- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2 он;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -метил-5 -окса-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -этил-5 -окса-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -1 -метил-5 -тиа-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил } амино -3,3 -диметил-5,7-дигидро -6Н бенз [Ь] азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил}амино -3,3,7-триметил-5,7-дигидро6Н-бенз[Ь]азепин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьаланинил}амино -3,3,7-триметил-5,7-дигидро6Н-бенз[Ь]азепин-6-он;
1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -5 -фенил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н 3-бензазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -1 -этил-5,5-диметил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
5-(8)-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[Ν'-((8) и (В)-3,5-дифторфенил-агидроксиацетил)-Ь -аланинил] амино -7 -метил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[№-(3,5-дифторфенил-а-кетоацетил)Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьвалинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-третлейцинил]амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[№-((8)-3,5-дифторфенил-агидроксиацетил)-Ь-валинил]амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[№-((8)-3,5-дифторфенил-агидроксиацетил)-Ь-трет-лейцинил] амино -7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -7-(метоксиацетил)-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил]амино-7-(метилкарбоксилат)-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил]амино-7-(3,3-диметил-2-бутаноил)-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил]амино-7-(морфолинилацетил)-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[№-((8)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутирил)-Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[Ы'-циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьвалинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(8)-[Ν'-((8) и (В)-3,3-диметил-2- гидроксибутирил)-Ь -аланинил] амино -7 -метил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[№-циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьтрет-лейцинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-[Ы'-циклоиентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-[Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил]амино-5,7-дигидро-6Н,7Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7-(2-метилироиил) -5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-[№-(2-гидрокси-3-метилбутирил)-Ьвалинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-(8)-[Ν'-((8 и К)-2-гидрокси-3,3-диметилбутирил)-Ь-валинил]амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{Ν'-(4 -фенилфуразан-3 -ил)аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азе иин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-1,2,3,4,5,7-гексагидро -6Ндициклогексил[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азеиин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -циклоироиилметил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7- [2',2',2'-трифторэтил) -5,7-дигидро Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-циклогексил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил }амино-9-фтор-7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил}амино-13-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьаланинил } амино -10-фтор-7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьаланинил}амино -7-циклоироиилметил-5,7 дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьаланинил}амино -7-фенбутил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьвалинил}амино-7-циклоироиилметил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьвалинил}амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьвалинил } амино -7-гексил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьвалинил } амино -10-фтор-7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьвалинил}амино-13-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-он;
5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ьвалинил}амино-9-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б] азеиин-6-он;
3-(Ы'-(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(2-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(4-изоироиилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(этоксиацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(4-феноксифенилацетил)-Ьаланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(4-этоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-[2,5-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(Ν'-(3,5-дифторбензоил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(о-толилацетил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(3,3-дифенилироиионил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(3-феноксиироиионил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(индол-3-ацетил)-Ь-аланинил)амино2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-((4-метилфенокси)ацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(4-(гидроксиметил)феноксиацетил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5фенил- 1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(2-феноксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(3-феноксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(№-(3,4-дихлорфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-(Ы'-(4-фторфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(метоксиацетил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(феноксиацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-феноксибутирил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-(трифторметил)фенилацетил) глицинил) -Ь -аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-бутоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(2-метоксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(изопропоксилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ν'-( 1 -фенил-1Н-тетразол-5 -ацетил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-(3,4-метилендиоксифенил) пропионил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-циклопентилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2-циклопентен-1 -ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2-хлор-6-фторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(циклогексилацетил)-Ь -аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(пентафторфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3,5-диметилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(4-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3,5-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2,5-диметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2,6-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2,4-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(мезитилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(транс-стирилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-бензоилпропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(транс-3-гексеноил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(гептаноил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-(4-метилфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-(4-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-фенилбутирил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(4-(4-метоксифенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-метоксикарбонилпропионил)Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-фенилбутирил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-бензилгио)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-метилпентаноил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(6-метоксикарбонилгептаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-инданилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(2-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-толилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-((4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(м-то лилацетил) -Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4 -бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(2-нафтилацетил) -Ь -аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4 -бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(3-метилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,4-метилендиоксифенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-изопропилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,5-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(о-толилацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,3-дифенилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-феноксипропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(индол-3-ацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фе нил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-феноксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-феноксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-фторфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,4-дихлорфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-((метилтио)ацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-фторманделил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-тионафтенацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(метоксиацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 - дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(этоксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-индолпропионил)-Ь-аланинил) амино -2,3 - дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(2-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(бутирил) -Ь-аланинил)амино -2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(гексаноил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(5-фенилпентаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(4-нитрофеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(3-(3-метоксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(гидроциннамил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(октаноил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(3-гидроксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(4-гидроксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(5-гидантоинацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(циклопентилацетил)-Ь -аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-метил-3 -бензофуранацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(пропионил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(циклопропилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-метоксипропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(5-(тиенил)пентаноил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(4-фторфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(4-фторфенокси)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-норборнанацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,3-дифторманделил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-пентеноил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-(2,4-дихлорфенокси)бутирил)Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,3-дихлорфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(4-хлорбензоил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-(4-цианофенокси)-2-метилпропионил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-(гидроксиметил)феноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-фтор-3-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-бромфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(4-фторбензоил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-((2-метилфенокси)ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-фенилсульфонил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-метоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-бромфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(п-изопропилфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-пентеноил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-гидроксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-оксопентаноил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2-гидроксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,4-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3-(4-метоксибензоил)пропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(тиен-3 -илацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(М'-(6-фенилгексаноил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(изовалерил) -Ь -аланинил)амино 2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ν'-( 1 -адамантанацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(циклогексанпентаноил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-(трифторметил)фенилацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-толилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3-хлорфенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3,4-метилендиоксифенилацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(фенилмеркаптоацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(ацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-((метилтио)ацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(феноксиацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(фенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(циклогексилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(2,5-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(№-(бензо[Ь]тиофен)-3-ацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(бензоилформил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(М'-(2,6-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(2,4-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,4-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(бутирил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(гептаноил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(5-метилгексаноил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(гидроциннамил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
(8)-3-(Ы'-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(пропионил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
(8)-3-(Ы'-(4-фенилбутирил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-(Ы'-(2-тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 2,3-дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(2-тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(2-тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 1 -метил-2,3-дигидро -5-(2 -тиазолил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(2-тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 7-хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(2 -тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 7-хлор-5 -(2-хлорфенил) -2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(2 -тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино-
2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -5 -фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил-2,3-дигидро -5-(2 -тиазолил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -7 -хлор-5 -(2-хлорфенил) -2,3-дигидро 1 -метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -(2-тиенил) -2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,4-диоксо - 1,5-бис-(2,2-диметилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -5 -фенил- 1-(4,4,4-трифторбутил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(3 -фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино -1-(2-оксо -2-фенилэтил) -2,3 -дигидро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино -1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазолил) - 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(3 -фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-7 -хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино -5-(2 -тиенил) -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -циклогексил-2,3 -дигидро-1 -метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-7 -бром-5-(2-фторфенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(3 -фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2,2-диметилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(Ы'-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил-2,3-дигидро -5-(2 -тиазолил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-[Ν' -(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино -5-(2 -тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино-7-бром-5 -(2-фторфенил)-2,3-дигидро -1 метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 (2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 метил-2,3 -дигидро-5-(2-тиазолил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7 бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1-метил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-
2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -5 -фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино1 -метил-2,3-дигидро -5-(2-тиазо лил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4-бензо диазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино5-циклогексил-2,3-дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино-
2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-2,3дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)- 1Н -
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино -1 метил-2,3-дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-7-хлор-
2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-7-хлор5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-7-бром5-(2-фторфенил) -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино -2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино -1-(2-оксо -2-фенилэтил) -2,3 -дигидро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино -1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазолил) - 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-7 -хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1-метил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино -7-бром-5-(2 -фторфенил) -2,3 -дигидро -1 метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -циклогексил-2,3-дигидро -1 -метил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -7-бром-5-(2 -фторфенил) -2,3 -дигидро -1 метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1 -метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1 -метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -5 -фенил- 1-(4,4,4-трифторбутил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -1-(2-оксо -2-фенилэтил) -2,3 -дигидро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазолил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-7 -хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-(2 -тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-7 -бром-5-(2-фторфенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -2,4 -диоксо -1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-2,3дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)- 1Н 1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-1 -(2оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-1 метил-2,3-дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 -метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро -1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-7 бром-5-(2-фторфенил)-2,3 -дигидро-1 -метил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -5 -фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-1 -(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-1 -метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1 метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7 -бром-5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1 -метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
3-(Ы'-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ы'-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино1 -метил-2,3-дигидро -5-(2 -тиазолил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-5 -(2-хлорфенил) -2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино7-бром-5 -(2-фторфенил)-2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3фторбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(бензил) - 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(4 -третбутилбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -цикло гексилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3диметилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(1 метоксикарбонил-1-фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(2этилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(циклогексилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2 -фенилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3фенилпропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(2-(Νфталимидил)этил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2 -бифенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -((2-тетрагидрофуранил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(2-(1,4бензодиоксанил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3-(5-хлорбензо[Ь]тиенил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил2-оксопропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(5 -бензофуразанилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -феноксипропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(6-(2-трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2метилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 -этил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -пиридилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(2-оксо-2-(№ индолинил)этил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(4-(3,5диметилизоксазолил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2метоксиэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(бензил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(4-трет-бутилбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2-циклогексилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(3,3-диметилбутил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(изопропил)-1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(1 -метоксикарбонил-1-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(2-этилбутил)-1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(циклогексилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2-фенилэтил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(3 -фенилпропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2-(Ν фталимидил)этил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(2-бифенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(3-(5-хлорбензо [Ь]тиенил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3диметил-2-оксобутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(5 -бензофуразанилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -феноксипропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1-(6-(2-трифторме тилхинолинил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(циклопропилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -метилбутил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -этил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(4-(3,5-диметилизоксазолил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -пропил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-метоксиэтил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(бензил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(4-трет-бутилбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-циклогексилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3-диметилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(изопропил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(1 -метоксикарбонил-1-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -этилбутил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(циклогексилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -фенилпропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-бифенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3-(5-хлорбензо [Ь]тиенил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(5-бензофуразанилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -феноксипропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(6-(2-трифтороме тилхинолинил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(циклопропилметил) -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -метилбутил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(4-(3,5-диметилизоксазолил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(пропил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(2-метоксиэтил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино-
2.4- диоксо -1,5-бис -(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
(8)-3-Щ'-(Ы-пирролидинилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-толилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -(м-толилацетил) -Ь -аланинил)амино 2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-нафтилацетил)-Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3-метилфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино]-2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Щ'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(№-((метилтио)ацетил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(пентафторфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ν'-[2,4,6-триметилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(№-(5-метилгексаноил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3-метоксикарбонилпропионил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил) - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5-(2 -пиридил) - 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-фторманделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(2,5-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -
1.4- бензодиазепин-2 -он;
3-[(Ы'-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь -аланинил)амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь -аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-[(Ы'-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-[(Ы'-(манделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-хлорманделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино] 2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-[(Ы'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-[(Ν'-(Ό -3 -фениллактил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-[(Ы'-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3-диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3- [(Ы'-((метилтио)ацетил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(пентафторфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[(Ы'-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[(Ы'-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-(2-тиенил)бутил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(Ы'-(5-метилгексаноил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-(4-фторманделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ν'-[2,5-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ы'-[2,4,6-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил) -Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро -1-(3,3диметил-2 -оксобутил) -5 -(2 -пиридил) -1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь -аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[(У-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(манделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3дигидро -1 -(3,3-диметил-2 -оксобутил) -5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-хлорманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино] -
2,3 -дигидро -1 -(3,3-диметил-2 -оксобутил) -5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил) -5-(2 -пиридил) - 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-|(Ν'-(3- метилтио пропионил)-Ь -аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ν'-(Ό -3 -фениллактил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[(У-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил) -5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(№'-ацетил-№'-фенилглицинил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[(У-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,№диэтиламиноэтил)-5 -(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(пентафторфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы.Ы-диэтиламиноэтил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро- 1-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(№-(5-метилгексаноил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-фторманделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,У-диэтиламиноэтил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(2,5-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро- 1-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь -аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(У-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(У-(манделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3дигидро-1 -^-Ы^-диэтиламиноэтил)^ -(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(№-(4-хлорманделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [(У-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино] -
2,3 -дигидро-1 -^-Н^-диэтиламиноэтил)^ -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[(У-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ν,Ν диэтиламиноэтил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-|(Ν'-(3- метилтио ироиионил) -Ь аланинил)амино] -2,3-дигидро- 1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)-5-(2-ииридил)- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-[(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокаироил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)-5-(2-ииридил)- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-[(№-(3-нитрофенилацетил) -Ь аланинил)амино] -2,3-дигидро- 1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)-5-(2-ииридил)- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
3-[(Ν'-(Ό -3 -фениллактил) -Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-^№диэтиламиноэтил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилироиил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклоироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилироиил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклоироиилметил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилироиил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклоироиилме тил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилиро иил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклоироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазе иин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2метилироиил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(цикло ироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(2 -метилироиил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазе иин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(метил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(циклоиро иилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-(2 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2метилироиил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-(2 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(метил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-(2 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(цикло ироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-(3 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилиро иил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазеиин ;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-(3 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(метил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-(3 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(цикло ироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилироиил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклоироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-тирозинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилироиил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-тирозинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-тирозинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклоироиилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[Ы-(циклоиентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилироиил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазеиин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-валинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-валинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-валинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-норвалинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-метионинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н~ 1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопропилме тил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопропилме тил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-(2-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-(2-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-(2-тиенил)глицин]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-(3-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-(3-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-(3-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопропилме тил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-серинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-тирозинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-тирозинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(циклопентилацетил)-Ь-тирозинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-норвалинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-|Ν-(4.4.4-трифторбутирил )-Ь-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-метионинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-фенилаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(метил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-фенилаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазе пин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо - 1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил) -Ь-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопро пилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-(3-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-(3-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-Щ-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-(3-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопро пилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-циклогексилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-циклогексилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(метил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-циклогексилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-треонинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -этил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(1 -пиперидинил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7-бром-2,3-дигидро -1 -метил-5-(2фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-№-метилЬ-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5-(2хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-5 -циклогексил-2,3 -дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-7 -нитро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- Щ'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-валинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- Щ'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-трет-лейцинил]амино-2,3-дигидро-1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(3фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(4фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьвалинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [Щ'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1,5-диметил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -изобутил-5 -фенил- 1Н 1,4-бензодиазепин-2-он;
3- Щ'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(3,5-дифторфенил-а-оксоацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [№-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-валинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-трет-лейцинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро-1 -изопропил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -циклопропилметил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенил-а-фторацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-н-пропил-5 -фенил- 1Н -
1.4- бензодиазепин-2 -он;
3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-фенилглицинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил] амино 2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1,4 -бензодиазепин-2 -он;
3-[№-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-циклогексилбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-метоксифенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(3 -метил-2-гидроксилбутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(3 -метил-2-гидроксилбутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(3,3-диметилбутирил) -Ь -аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3- [№-(тиен-2-илацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-это ксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-трифторметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-ди(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-циклогексилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [№-(тионафт-3 -илацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(2,4,6-триметилфенилацетил) -Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-((4-фенил)фенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-(тиен-2-ил)бутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-метоксикарбонилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,6-дифторфенил)-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-фторфенил)-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,5-дифторфенил)-а-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[№-(2,4,6-трифторфенил)ацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-трифторметил-4-фторфенил) ацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-хлорфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил] амино 2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
3-[№-(3-метил-2-гидроксибутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-нитрофенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-метоксифенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-тиенилацетил) -Ь-аланинил] амино -
2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-трифторметилфенилацетил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3,5-ди-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[№-(2-циклометилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилме тил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил]амино-2,3 -дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил) -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [№-(тионафт-3 -илацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилме тил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(2,4,6-триметилфенилацетил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил) -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-((4-фенил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро- 1-(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилме тил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилме тил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-метоксикарбонилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
3-[№-(2,6-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-фторфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-трифторметил-4-фторфенилацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[Ы'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1-(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ы'-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[Ы'-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ы'-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[Ы'-(4-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[Ы'-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил] амино -
2.3- дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ы'-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[Ы'-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ы'-(3-метил-2-гидроксибутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н- 1,4-бензодиазепин2-он;
3-[Ы'-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[Ы'-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро- 1-(2-(Ы,М-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(2 -тиенилацетил) -Ь-аланинил] амино -
2.3- дигидро-1-(2-(Ы,М-диэтиламино)этил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-Щ'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2 -(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(2-ЩА-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил]амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил) -5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(2-(^№диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3- [№-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил) -5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-циклогексилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(2-(^№диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-тионафт-3-илацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(^№диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-фенил-2-оксоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[Ν'-(2,4,6-триметилфенилацетил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-Щ'-((4-фенил)фенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро- 1-(2-(Ν,Ν диэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-Щ'-((3,4-дифторфенил)ацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-((4-(тиен-2 -ил) бутирил) -Ь аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(2-(^№диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-[№-(2-метоксикарбонилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(^№диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-Щ'-[2,6-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4-бензо диазепин-2-он;
3-Щ'-(4-фторфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
3-Щ'-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-гидроксиметилфеноксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-Щ'-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(№-(2-трифторметил-4-фторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро- 1-(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
3-[№-(4-изопропилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-[№-(4-хлорфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
3-(Ν'-(3,5-дифторфенил-агидроксиацетил)-Ь-3-тиенилглицинил]амино-
2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-дио ксо -1 -фенил-5 метил-2, 3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2-оксо-1 -метил-5 фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
3- [№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-Ь- 1Н-имидазол[ 1,2-а]-6-фенил-1,4бензодиазепин;
4- [№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-Ь- 1Н-имидазол[1,2-а] -2,4-дигидро-6фенил-1,4-бензодиазепин;
4-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-Ь-4Н[1,2,4]триазол-[4,3-а]-6-фенил1 ,4-бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1-метилэтил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-(К)-2тиенилглицинил] амино-2,4-диоксо -1,5-бис-( 1 метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(циклопропилацетил)-Я-2-тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-( 1 -метилэтил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(циклопентилацетил)-Я-2-тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-( 1 -метилэтил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис метил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-(№-(циклопропилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-8-2фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3- [№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопро пилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2,2-диметилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
3- |Ν'-(3.5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
3- [№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -фенил-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -фенил-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он;
5-{Ν'-( цикло пентилацетил) -Ь -аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(3-циклопентилпропионил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(трет-бутилацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(фенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{Ν'-(3 -фторфенилацетил) -Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{Ν'-(3 -хлорфенилацетил) -Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{И-(3-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(4 -фторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(гексаноил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6 -он;
5-{№-(гептаноил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6 -он;
5-{(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{Ν'-( циклопропилацетил) -Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(2-циклопентен-1 -ацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ν'-(3 -циклогексилпропионил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(цитронеллил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-бензоилпропионил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(2-хлорфенилацетил) -Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азе пин-6-он;
5-{№-(4-пентеноил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(валерил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азепин6-он;
5-{№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-(4-нитрофенил)бутирил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(2,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-{2,6-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ν'-( 1 -адамантанацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(5-циклогексанпентаноил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азепин-6-он;
5-{№-((метилтио)ацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2-тиофенпентаноил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2-норборнанацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-4метилнорлейцинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-3-циклопропилаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-4циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(циклогексилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(циклопропилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-4-этилнорлейцинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-(трифторметил)фенилацетил)-4этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3,4-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2,4-дифторфенилацетил)-4этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-фторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(циклопентилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(циклогексилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклопропилацетил) -4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(2 -тиофенацетил) -4 -метилнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6 -он;
5-{Ы'-(изовалерил)-4-метилнорлейцинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азе пин-6-он;
5-{Ы'-(3-(трифторметил)фенилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(4-фторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,4-дифторфенилацетил )-4 -метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(2,4-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-(Ы'-(3-фторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклопентилацетил) -4-циклогексилгомоаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклогексилацетил) -4-циклогексилгомоаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклопропилацетил) -4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(изовалерил)-4-циклогексилгомоаланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(4-фторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7 -метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(2,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-фторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклопентилацетил) -6-фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклогексилацетил) -6-фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( циклопропилацетил) -6-фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(изовалерил)-6-фторнорлейцинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-(трифторметил)фенилацетил)-6фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(4 -фторфенилацетил) -6-фторнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3,4-дифторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(2,4-дифторфенилацетил)-6фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(4 -метоксифенилацетил) -Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-( 1 -нафтилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{Ы'-(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(гидроциннамил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{Ы'-(октаноил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6 -он;
5-{Ы'-(3-(3-гидроксифенил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-(4-метилфенил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-(4-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-фенилбутирил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{Ы'-(3-(4-гидроксифенил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(4-(4-метоксифенил)бутирил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-(метоксикарбонил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(4-фенилбутирил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{Ы'-(3-(бензилтио)пропионил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ы'-(3-метилпентаноил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(7-карбометоксигептаноил)-Ьаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{Ν'-(2 -инданилацетил) -Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н -дибенз [Ь,й] азе пин-6-он;
5-{№-(5-карбометоксипентаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2-метил-3-бензофуранацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(пропионил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6 -он;
8-{Ν'-(3- мето ксипропионил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азе пин-6-он;
5-{№-(3-(4-фторфенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3 -(4-фторфенокси)пропионил) -Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(3-пентеноил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6 -он;
5-{№-(4-(2,4-дихлорфенокси)бутирил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{Ν'-(2,3-дихлорфеноксиацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(3-(4-хлорбензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{Ν'-(4' -фторсукцинанилил) -Ь аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-Щ-(дифенилметил)глутарамил) -Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2-фторфенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз |Ь.й| азе пин-6-он;
5-{№-(цианоацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(сукцинанилил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь, й] азепин-6-он;
5-{№-(2,4-дихлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6-он;
5-{№-(2-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(бета-пропилгидроциннамил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(3-(2,4-диметилбензоил)пропионил)Ь-аланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2-фтор-3-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь -аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилацетил)-Ь -аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(4-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6-он;
5-{№-(4-метоксифеноксиацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6-он;
5-{Ν'-(2 -метоксифенилацетил) -Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2-бромфенилацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(4-бензилоксифеноксиацетил)-Ьаланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(4-гидроксифеноксиацетил)-Ьаланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(левулинил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-он;
5-{№-(3,4-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(3-(4-метоксибензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(3-(4-фенилбензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(3-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-он;
5-{№-(Ы-ацетил-Ы-фенилглицинил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(тиофен-3-ацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин6-он;
5-{№-(6-фенилгексаноил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(4-циклогексанбутирил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-он;
5-{№-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(2,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
5-{№-(винилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(Ы-трет-бутилсукцинамил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(4-бромфенилацетил) -Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(3-(4-фторбензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(о-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(п-толилацетил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(м-толилацетил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(3,4-дихлорфенилацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(4-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{Ν'-(3 -метилфеноксиацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(4-изопропилфеноксиацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(4-феноксифенилацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(2,5-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{Ν'-(θ -толилацетил)-Ь-аланинил } амино 7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,3-дифенилпропионил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(3-феноксипропионил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азе пин-6-он;
5-{№-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-((4-метилфенокси)ацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(2-феноксифенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3 -феноксифенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(3,4-дихлорфеноксиацетил)-Ьаланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(4-фторфеноксиацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(3,4,5-триметоксифенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(2,4-дихлорфенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(4-тианафтенацетил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(метоксиацетил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(этоксиацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(феноксиацетил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(3-метоксифеноксиацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(4-бутоксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
5-{№-(3-(2-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(Ы,М-диметилсукцинамил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(3-(3,4-метилендиоксифенил)пропионил)-Ь-аланинил}амино-7 -метил-5,7дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6 -он;
5-{Ы'-(2-хлор-6-фторфенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(2,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-диметилфеноксиацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(4-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
5-{№-(3-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-диметоксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(2,5-диметилфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(мезитилацетил) -Ь-аланинил}амино7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азепин-6 -он;
5-{№-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин6-он;
5-{И-Щ-(трет -бутоксикарбонил) -3 -амино пропионил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(транс-стирилацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-ацетамидобутирил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-(2-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(бутирил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(транс-3-гексеноил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(5-фенилвалерил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{№-(3-(3-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-хлор-бета-метилгидроциннамил)Ь-аланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(альфа-нафтоксиацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(3-(4-феноксибензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-(2-трифторметилбензоил)пропионил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-бензоиламино-3-фенилпропионил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-гидроксиимино)пентаноил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4'-метилглутаранилил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-((4-(4-этилфенокси)фенокси)ацетил)Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3 -бензоил-3 -фенилпропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-(гидроксиметил)феноксиацетил)Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-изобутириламино-3-фенилпропионил)-Ь -аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-((2-метилфенокси)ацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, б] азепин-6-он;
5-{№-(3-(фенилсульфонил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(4 -нитро фенилацетил)-Ь -аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(3-этоксипропионил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2,3-дифторманделил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-фторманделил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{№-(2,5-дифторманделил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(бета-фениллактил) -Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(манделил) }амино -7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(п-хлорманделил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(4-бромманделил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{№-(Ь-(+)-лактил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(П-3-фениллактил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил(амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-метионинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-2-фенилглицинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-лейцинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-2циклогексилглицинил}амино-7 -метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьтреонинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-альфа(2-тиенил)глицинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-метионинил( амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(2-тиофенацетил) -Ь-2-фенилглицинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{Ν'-(2 -тиофенацетил) -Ь - лейцинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин6-он;
5-{Ν'-(2 -тиофенацетил) -Ь -2 -циклогексилглицинил(амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-треонинил(амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин6- он;
5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-альфа(2-тиенил) глицинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{Ы'-(изовалерил)-Ь-метионинил(амино-
7- метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-Ь-2-фенилглицинил( амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-Ь-лейцинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-Ь-2-циклогексилглицинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-Ь-треонинил(амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(изовалерил)-Ь-альфа(2-тиенил)глицинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(фенилацетил) -Ь-метионинил (амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин6-он;
5-{№-(фенилацетил) -Ь-2 -фенилглицинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азе пин-6-он;
5-{№-(фенилацетил) -Ь-лейцинил (амино -7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(фенилацетил)-Ь-2-циклогексилглицинил ( амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(фенилацетил)-Ь-треонинил(амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
5-{№-(фенилацетил)-Ь-альфа(2-тиенил) глицинил(амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
Предпочтительными циклическими группами, обозначаемыми и -С(Н)рС(=Х)-, являются циклоалкил, лактон, лактам, бензазепинон, дибензазепинон и бензодиазепин. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения циклическая группа, определяемая и -С(Н)рС(=Х)-, образует циклоалкильную группу формулы:
в которой Т выбирают из группы, включающей алкилен и замещенный алкилен.
Предпочтительная циклоалкильная группа имеет формулу
в которой каждый V независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобные; Ка выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген и тому подобные; ΐ является целым числом от 0 до 4; и является целым числом от 0 до 3.
Предпочтительно ΐ является целым числом от 0 до 2, и более предпочтительно - целым числом, равным 0 или 1.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения циклическая группа, определяемая ^, вместе с С(Н)рС(=Х) - является кольцом формулы
он или
5Н в которой р равно нулю или единице, Т выбирают из группы, включающей алкилен, заме щенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, - (Κ21Ζ)4Κ21- и - ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из груииы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, иричем каждый К20 независимо выбирают из груииы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, ири условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
Особенно иредиочтительными сииртовыми или тиолзамещенными груииами являются
где каждый V независимо выбирают из груииы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому иодобные; Ка выбирают из груииы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген и тому иодобные; ΐ является целым числом от 0 до 4; и Ш является целым числом от 0 до 3.
Предиочтительно ΐ является целым числом от 0 до 2, и более иредиочтительно - целым числом, равным 0 или 1.
В соответствии с другим иредиочтительным вариантом осуществления изобретения циклическая груииа, оиределяемая Ш, вместе с -С(Н)рС(=Х)-, является кольцом формулы
или
II в которой р равно нулю или единице, Т выбирают из груииы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)4Κ21- и - ΖΚ21-, где Ζ является за местителем, выбираемым из груииы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, иричем каждый К20 независимо выбирают из груииы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, ири условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
Особенно иредиочтительными циклическими кетонными и тиокетонными груииами являются
где каждый V независимо выбирают из груииы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому иодобные; Ка выбирают из груииы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген и тому иодобные; ΐ является целым числом от 0 до 4; и Ш является целым числом от 0 до 3.
Предиочтительно ΐ является целым числом от 0 до 2, и более иредиочтительно - целым числом, равным 0 или 1.
В соответствии с другим иредиочтительным вариантом осуществления изобретения циклическая груииа, оиределяемая Ш, вместе с -С(Н)рС(=Х)-, образует кольцо формулы
о
или
в которой р равно нулю или единице, Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, - (Κ21Ζ)4Κ21- и - ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил;
каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
Особенно предпочтительными лактонными и тиолактонными группами являются
где каждый V независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобные; Ка выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген и тому подобные; ΐ является целым числом от 0 до 4; и \ν является целым числом от 0 до 3.
Предпочтительно ΐ является целым числом от 0 до 2, и более предпочтительно - целым числом, равным 0 или 1.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения циклическая группа, определяемая (Ш и -С(Н)рС(=Х)-, образует лактамное кольцо формулы
II о или тиолактамное кольцо формулы
в которой р равно нулю или единице, Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)4Κ21- и - ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 неза висимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
Особенно предпочтительными лактамными и тиолактамными группами являются
где А-В выбирают из группы, включающей алкилен, алкенилен, замещенный алкилен, заме щенный алкенилен и -Ν=ΟΗ-; Р' обозначает кислород или серу; каждый V независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобные; Ка выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, амино, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген и тому подобные; Кь выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, ацил, арил, гетероарил, гетероциклил и тому подобные; Кс выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил и замещенный циклоалкил; ΐ является целым числом от 0 до 4; ΐ' является целым числом от 0 до 3; и является целым числом от 0 до 3.
Предпочтительно ΐ является целым числом от 0 до 2, и более предпочтительно - целым числом, равным 0 или 1.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения циклическая группа, определяемая ^, вместе с -С(Н)рС(=Х)-, образует кольцо формулы —С(И)р ΝΡ?20 в которой р равно нулю или единице, Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)ςΚ21- и - ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
Еще более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к кольцевой группе, выраженной вместе с
-С(Н)рС(=Х)-, формулы
в которой р равно нулю или единице, Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)ςΚ21- и - ΖΚ21-, где Ζ является за местителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
Данное изобретение относится также к новым фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически инертный носитель и вышеуказанное соединение формулы I.
Данное изобретение далее относится к новым соединениям формулы I
в которой К1 выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил;
вместе с -С(Н)рС(=Х)-, образует циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, замещенную циклоалкильную или замещенную циклоалкенильную группу, где каждая из указанных циклоалкильной, циклоалкенильной, гетероциклической, замещенной циклоалкильной или замещенной циклоалкенильной группы необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы (предпочтительно не более 5 конденсированных колец) с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из группы, включающей циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, арильную и гетероарильную группу; причем каждая кольцевая структура, в свою очередь, необязательно замещена 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, включающей гидроксил, галоген, алкокси, замещенный алкокси, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, нитро, циано, карбоксил, сложные карбоксильные эфиры, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, Ν-алкиламино, Ν,Ν-диалкиламино, Ν-замещенный алкиламино, Ν-алкил Νзамещенный алкиламино, Ν,Ν-дизамещенный алкиламино, -ИНС(О)К4, -ΝΗ8Ο2Κ4, -Ο(Θ)ΝΗ2, -Ο(Θ)ΝΗΚ4, -С(О^К4К4, -8(О)К4, -8(О)2К4,
-8(Ο)2ΝΗΚ4 и где каждый К4 независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил или арил;
Х выбирают из группы, включающей оксо (=О), тиооксо (=8), гидроксил (-Н, -ОН), тиол (Н, -8Н)и гидро (Н,Н);
Υ представляет формулу к2
где каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
Ζ представляет формулу -Т-СХ'ХС(О)-, где Т выбирают из группы, включающей связь, ковалентно связывающую К1 с -СХ'Х-, кислород, серу, -ΝΚ5, где К5 обозначает водород, ацильную, алкильную, арильную или гетероарильную группу;
Х' обозначает водород, гидрокси или фтор;
X обозначает водород, гидрокси или фтор, либо X' и X вместе образуют оксогруппу;
т является целым числом, равным 0 или 1;
η является целым числом, равным 0, 1 или 2;
р является целым числом, равным 0 или 1, причем когда р равно нулю, кольцо, определяемое У и -С(Н)рС(=Х)-, является ненасыщенным у атома углерода кольца, присоединяющегося к Υ, и когда р равно единице, это кольцо является насыщенным у атома углерода кольца, присоединяющегося к Υ, при наличии следующих условий:
A. когда К1 является 3,5-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует 2-(8)-инданольную группу;
B. когда К1 является фенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует транс-2гидроксициклогекс-1-ильную группу;
C. когда К1 является фенилом, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует гаммабутиролактонную группу или 5,5-диметилгамма-бутиролактонную группу;
Ό. когда К1 является фенилом, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует εкапролактамную группу;
Е. когда К1 является циклопропилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует Ν-метилкапролактамную группу;
Е. когда К1 является 4-хлорбензоил-СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3-дигидро-1 -метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
О. когда К1 является 2-фенилфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз [Ь,б] азепин-6-она;
H. когда К1 является СН3ОС(О)СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3-дигидро-1 -(трет-бутилС(О)СН2-)-5-(2-пиридил)-1Н-1 ,4-бензодиазепин2-она;
I. когда К1 является 4-этоксифенилом,
2,4,6-триметилфенилом, 4-фенилфенилом,
СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6-трифторфенилом, 2-трифторметил-4-фторфенилом или СН38-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует 2, 3дигидро-1 -(Ч^диэтиламино-СН2СН2-)-5-(2пиридил)-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она;
I. когда К1 является 2,6-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1 и р равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х, не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2-)-5-(2-пиридил)- 1 Н- 1 ,4бензодиазепин-2-она;
К. когда т равно 1 и η равно 1, тогда
X не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами.
Продуктами по данному изобретению являются смеси К,8-энантиомеров в любом стехиометрическом центре. Однако, если необходимо получить хиральный продукт, желательно, чтобы этот хиральный продукт соответствовал производному Б-аминокислоты. В нижеследующих формулах смесь К,8-энантиомеров в стереохимическом центре иногда обозначается изогнутой линией в соответствии с общепринятыми правилами. В других случаях обозначение стереохимического центра отсутствует, хотя здесь также предполагается наличие смеси энантиомеров.
Предпочтительные соединения по данному изобретению приведены в нижеследующих таблицах:
Пр. К Х'/Х к1 а2/а3 η
2-1 3,5-ди-Г-ф- Н,Н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 1
2-2 3,5-ди-Г-ф- Н,Н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 1
2-3 3,5-ди-Г-ф- н,н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 1
2-4 3,5-ди-Г-ф- н,н -СНз Н.Н 2
2-5 3,5-ди-Г-ф- н,н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 2
2-6 Зг5-ди-Г-ф- н,н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 3
Таблица 2-2
Таблица 2-3
Таблица 3-1
пр. К Х'/Х к1 а2/а3 П
3-1 3, 5-ди-Г-ф- н,н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 1
3-2 Ф- н,н -СНз образует конденсированное фенильное кольцо 2
Таблица 3-2
Пр. К X' /X -------й1-------
3-3 3,5-ди-Г-ф- Н,Н -СНз
Таблица 4-1
Пр. а а1 а2/а3 К4 К3 η
4-1 3, 5-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНз Н,Н - - 0
4-2 3,5-ди-С1-ф- -СНз н,н - 0
4-3 циклопентил-СН2С (0) - -СНз образует конденсированное фенильное кольцо -СНз -СНз 1
4-4 3, 5-ДИ-Г-ф-СНгС (0) - -СНз образует конденсированное фенильное кольцо -СНз -СНз 1
Таблица 5-1
Пр. К' К1 К2 а3 к4/а4' (К4', п=2) к5 η
5-1 3,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз н н - н 0
5-2 3,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз н н Н н 1
5-3 3,5 -ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз н н н -СН2ф 1
5-4 3,5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз -СНз н н,н н 2
5-5 3,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СН3 н а4/а4= конденсирован- нильное кольцо н 1
5-6 3,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз н к3/к4= конденсированнильное кольцо —СН2ф 1
5-7 3,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз к2/н3= конденсированное фенильное кольцо н н 1
5-8 3,5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз В2/К3= конденсированное фенильное кольцо н -СН2ф 1
5-9 3,5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз к2/а3= конденсированное фенильное кольцо -СНз н 1
5-10 3,5—ди—Е—ф—СН2С (О) - -СНз а2/н3= конденсированное фенильное кольцо -ф н 1
5-11 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СНз н2/к3= конденсированное фенильное кольцо с 3-Е заместителем н н 1
Пр. К' а1 а2 а3 а4/а4' (К4', п=2) а8 η
5-12 3,5-ди-Е-ф-СНгС (0) - -СНз а2/а3= конденсированное фенильное кольцо с 4-Е заместителем н н 1
5-13 3,5—ди—Е—ф—СН2С (0) - -СНз а4/аэ= конденсированное фенильное кольцо н -СН2СН2ф 1
5-14 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз К2/К3= конденсированное фенильное кольцо н -СНз 1
5-15 3,5-ди-Е-ф—СН2С (О) - -СНз а4/а4= конденсированное фенильное кольцо с 3-ф заместителем н н 1
5-16 3, 5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз Κζ/Κ3= конденсированное фенильное кольцо с 4-ф заместителем н н 1
5-17 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз а2/а3/а4 вместе с атомами в боковой цепи образуют (9аминофлуорен-1ил)ГЛИЦИН б-пактам н 1
5-18 ф-СН2С(О)- -СНз Н н н,н н 2
5-19 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СНз Н н н,н н 2
5-20 3, 5-ди-Е-ф—СН2С (О) - -СНз Н н н,н -СН2ф 2
5-21 3,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз н н н, н 2метоксиэтокси 2
5-22 3, 5-ДИ-Е-ф-СН2С (О) - -СНз н н н,н этил 2
5-23 3,5-ДИ-Е-ф-СН2С (О) - -СНз н этил н,н Н 2
5-24 3, 5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз н этил н,н Н 2
5-25 3,5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз н Н Н, бензил Н 2
5-26 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз а2/к3= этилен Н Н -СН2ф 1
5-27 циклопентил-СН2С (О) - -СНз Н Н н,н -СН2ф 2
5-28 циклопентил-СН2С (О) - -ф н Н н,н -СН2ф 2
Пр. К' К1 К2 К3 в4/в4' (в4', п=2) к5 η
5-29 3,5-ДИ-Е-ф-СН2С (0) - -СНз Н Н Н,Н -СН2СН2ф 2
5-30 циклопентил-СН2С (0) - -ф Н И Н,Н -СН2СН2ф 2
5-31 3,4-ди-С1-ф -СНз н Н н,н н 2
5-32 циклопропил-СН2С (О) - -ф н н н,н -СНз 2
5-33 3,5—ДИ—Е~ф—СН2С (0) — -СН3 н н н,н н,н Н 4
5-34 3,5-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНз в2/в3= конденсированное фенильное кольцо с 4-бенэильтителем н н н 1
5-35 3,5-ДИ-Е-ф-СН2С (0) - -СНз н2/рА конденсированное фенильное кольцо -СН2ф н 1
5-36 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СНз К2/К3= конденсированное фенильное кольцо -ф -СНз 1
5-37 3,5—ди—Е—ф—СН2С (О) - -СНз вй/в3= конденсированное фенильное кольцо пирид- 2-ил Н 1
5-38 3,5-ди-Г-ф-СНгС (О) - -СНЭ В2/В3= конденсированное фенильное кольцо пирид- 3-ил н 1
5-39 3,5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СНз к2/к3конденсированное фенильное кольцо пирид- 4-ил н 1
5-40 3,5-ДИ-Е-ф-СНгС (О)- -СНз Βέ/Β3= конденсированное фенильное кольцо -СНз 0
5-41 3,5-ДИ-Е-ф—СН2С (0) - -СНз -ф (транс) в3/в4= конденсированнильное кольцо -СНз 1
5-42 3,5-ди-Е-ф—СН2С (0) - -СНз -ф (цис) к3/в4= конденсированное фенильное кольцо -СНз 1
Таблица 6-3
Пр. В' В1 В2
6-10 3,5-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз 0
6-11 3,5-ди-Е-ф-СНгС (О) - -СН3 -СН2СН3 0
6-12 3,5 -ди- Г-ф-СНгС (0) - -сн3 -СН3 5
Таблица 7-1
Пр. К' В1 В2 X х' X
7-1 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз -СНз н н н
7-2 3,5-ди-Е-ф- СН (ОН) С (0) - -СНз -СНз н н н
7-3 3,5-ди-Е-ф- С (0) С (0) - -СНз -СНз н н н
7-4 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СН(СНЭ)2 -СНз н н н
Пр. В' В1 В2 В3 в4/в4' (В4', когда п-2) в5 1 п
5-43 3,5-ди-Е-ф-СНгС (0) - -СНз -ф (транс) н3/н4= конденсированное фенильное кольцо н 1
Таблица 6-1
Пр. В' В1 В2 в3 Ω
6-1 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0)- -СНз -СНз н н
6-2 3,5-ди-Е—ф-СН2С (О) - -СНз -СН2СН3 н Е
6-16 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СНз Н -ф Н
Таблица 6-2
РЗ Ц4
Пр. В' в1 К2 X X' X
7-5 3,5-ди-Г-ф- СН2С(0)- -С(СН3)з -СНз Н Н н
7-6 3,5-ди-Е-ф- СН (ОН) С (0)- -СН(СН3)2 -СНЭ Н н н
7-7 3,5-ди-Е-ф- СН(ОН) С (0) - -С(СНз)з -СНз Н Н н
7-8 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз -СН2С (0) ОСН3 Н н н
7-9 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз -СН2С(0)0Н Н н н
7-10 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз -СН2С(0)С(СН3)3 Н н н
7-11 3/5-ди-Г-ф- СН2С(0)- -СНз -СН2-С(0)- морфолин-4-ил Н н н
7-12 (СНз)2СН- СН(0Н)С(0)- -СНз -СНз Н н н
7-13 циклопентилСН(ОН)С(О)- -СН(СН3)2 -СНз Н н н
7-14 (СНз)зС- СН(0Н)С(0)~ -СНз -СНз Н н н
7-15 циклопентил- СН (ОН) С (0) - -С (СН3) з -СНз Н н н
7-16 циклопентил- СН(ОН)С(О)- -СН3 -СНз Н н н
7-17 3,5-ди-Е-ф- СН2С(О)- -СН3 Н н н н
7-18 3,5-ди-Е-фСН2С(О)- -СНз -СН2СН(СН3)2 Н н н
7-19 (СН3)2СН- СН(ОН)С(О)- -СН(СН3)2 -СН3 н н н
7-20 (СНз)зС- СН(ОН)С(О)- -СН3 -СНз н н н
7-21 2- (ф)-ф- -СНз -СНз н н н
7-22 4-ф- фуразан-3-ил -СНз -СНз н н н
7-24 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз - (сн2)4ф н н н
7-25 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз -сн2циклопропил н н н
7-26 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СН3 -СН2СЕз н н н
7-27 3,5-ди-Е-ф- СН2С(0)- -СНз циклогексил Н н н
7-28 3,5-ди-Е-ф- СН(ОН)С (0) - -СНз -СНз Е н н
7-29 3, 5-ди-Е-ф- СН (ОН) С (0)- -СНз -СНз н н Е
7-30 3,5-ди-Е-ф- СН (ОН) С (0)- -СНз -СНз н Е н
К2
Пр. В' η в1 К2 К3 В4
6-3 3,5-ди-Г-ф-СН2С (0) - 0 - -СН2СН3 -СНз -СНз
6-4 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - 1 -СНз Н н Н
6-5 3,5-ди-Е-ф-СНаС (0) - 1 -СНз -СН2ф н н
6-6 циклопентил-сн2с (0) - 0 - -СН2СН3 -СН3 -СН3
6-7 3,5-ди-Г-ф-СНгС (0) - 1 -СН3 -СНз Н Н
Пр. В' П в1 К2 В3 В4
6-8 3, 5-ди-Е-ф-СНгС (О) - 0 -СНз -СНз -СНз Н
6-9 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - 1 -СНз -СНЭ -СНз Н
6-13 3, 5-ди-Е-ф-СНгС (О) - 1 -СНз н -СН3 -СНз
6-14 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (О) - 1 -СНз -СНз -СНз -СНз
6-15 3,5-ди-Е-ф-СН(ОН)С(0)- 1 -СНз -СНз -СНз -СН3
6-17 3,5-ди-Г-ф-СНгС (0) - 1 -СНз -СНгСНз -СН3 -СН3
Пр. В' К1 --------к2-------- X X' X
7-31 3,5-ди-Е-ф- СН(ОН)С(О)- -СНз -сн2циклопропил Н Η н
7-32 3,5-ди-Е-ф- СН (ОН) С (0)- -СНз -(СН2)4ф Н Н н
7-33 3,5-ди-Г-ф- СН(ОН) С (0)- -СН(СН3)2 -СН2- циклопропил Н Н н
7-34 3,5-ди-Г-ф- СН(0Н)С(0)~ -СН(СНз)2 ~(СН2)4ф Н Η н
7-35 3,5-ди-Е-ф- СН(ОН)С(0)- -СН(СН3)2 гексил Н н н
7-36 3,5-ди-Е-ф- СН(ОН)С(0)- -СН(СН3)2 -СНз Н Е н
7-37 3,5-ди-Е-ф- СН(ОН)С(0)- -СН(СН3)2 -СН3 н Η Е
7-38 3,5-ди-Е-ф- СН (ОН) С (0)- -СН(СН3)2 -СН3 Е Η Η
7-39 3,4-ди-С1-ф- -ф -СНз Н Н н
Таблица 7-2
Пр. 1 к' К1 В2
7-23 | 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СН3 -СНз
Таблица 7С-1
пр. К' В1 В2
7С-1 циклопентил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-2 циклопентил-СН2СН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-3 циклогексил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-4 (СН3)3ССН2С(0)- -СН3 -СНз
7С-5 ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-6 3-Вг-ф-СН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-7 3-Г-ф-СН2С(0) - -СНз -СНз
7С-8 3-С1-Ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-9 3-СГ3-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-10 4-Е-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-11 СНз(СН2)4С(0)- -СН3 -СНз
7С-12 СН3(СН2)зС(0)- -сн3 -СНз
7С-13 3,4-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-14 циклопропил~СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-15 циклопент-1-енил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-16 циклогексил-СН2СН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-17 (СН3)2СНСН2С(О)- -СН3 -СНз
7С-18 (СНз) 2с. :=сн (снг) 2сн (сн3) - СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-19 фС(0)СН2-СН2С(0) - -СНз -СНз
7С-20 2-С1-ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-21 СН2=СНСН2-СН2С(О)- -СНз -СНз
7С-22 СН3 (СН2) 3С (0) - -СНЭ -СНз
7С-23 тиен-2-ил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-24 тиен-2-ил- (СН2) 3С (0) - -СНз -СНз
7С-25 4-ΝΟ2-φ- (СН2) зС (0) - -СНз -СНз
7С-26 2, 4-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-27 2, б-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-28 4 - (СНз) 2СН-ф- СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-29 адамантан-1-ил-СН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-30 циклогексил- (СН2) 4С (0) - -СНз -СНз
7С-31 СНзЗСН2С(О)- -СНз -СНз
7С-32 тиен-2-ил- (СН2) 4С (0) - -СНз -СНз
7С-33 норборнан-2-ил-СНгС (0) - -СНз -СНз
Пр. К' В1
7С-34 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СНаСН (СНаСНз) г -СНз
7С-35 3, 5-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНаСН (СНз) СНаСНз -СНз
7С-36 3, 5-ди-Г-ф-СНгС (0) - -СНг-циклопропил -СНз
7С-37 3,5-ди-Г-ф-СН2С (0) - -СНаСНа- циклогексил -СНз
7С-38 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (0) ~ -(СН2)5СН2Е -СНз
7С-39 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СН2СН (СНз) СН2СН3 -СНз
7С-40 циклогексил-СН2С (0) - -СНаСН (СН2СН3) г -СНз
7С-41 циклопропил-СНгС (0) - -СНаСН (СН2СН3) 2 -СНз
7С-42 (СНз) 2СНСН2С (0) - -СНаСН (СН2СН3) г -СНз
7С-43 3-СГз-ф-СНгС (0)- -СНаСН (СНаСНз) а -СНз
7С-44 3,4-ди-Г-ф-СНаС (0) - -СНаСН (СН2СНз) а -СНз
7С-45 2,4-ди-Е-ф-СНгС (0) - -СН2СН(СН2СН3)2 -СНз
7С-46 3-Г-ф-СН2С(О)- -СН2СН (СН3) СН2СН3 -СНз
7С-47 циклопентил-СН2С (0) - -СНаСН (СН3) СНаСНз -СНз
7С-48 циклогексил-СНаС (0) - -СН2СН (СН3) СНаСНз -СНз
7С-49 циклопропил-СНаС (0) - -СНаСН (СНз) СНаСНз -СНз
7С-50 тиен-2-ил-СНгС (0) - -СН2СН (СНз) СН2СНз -СНз
7С-51 (СНз)гСНСНаС (0) - -СНаСН (СНЭ) СНаСНз -СНз
7С-52 З-СГз-ф-СНаС (0) - -СН2СН (СН3) СНаСН3 -СН3
7С-53 4-Г-ф-СНаС (0) - -СН2СН (СН3) СН2СНз -СНз
7С-54 3,4-ди-Г-ф-СНаС (0) - -СНаСН (СНЭ) СНаСНз -СНз
7С-55 2, 4-ди-Е-ф-СНгС (0) - -СН2СН (СНз) СНаСНз -СНз
7С-56 З-Г-ф-СНаС(0)- -СН2СН2циклогексил -СНз
7С-57 циклопентил-СН2С (0) - -сн2сн2- циклогексил -СНз
7С-58 цикло тек сил-СН2С (0) - -СНаСНациклогексил -СНз
7С-59 циклопропил-СН2С (0) — -СНаСНа- циклогексил -СНз
7С-60 (СНз)аСНСНаС(О)- -СНаСНациклогексил -СНз
7С-61 4-Е-ф-СН2С(0)- - СН2СН2- циклогексил -СНз
7С-62 3, 4-Е-ф-СН2С(0)- -СН2СН2циклогексил -СНз
7С-63 2,4-Е-ф-СНаС(0)- -СН2СН2- циклогексил -СН3
7С-64 3-Е-ф-СНаС(0)- -(СНаЬСНаЕ -СНз
7С-65 циклопентил-СНаС (0) - - (СН2)5СН2Е -СНз
7С-66 циклогексил-СНаС (0) - - (СН2)5СН2Е -СН3
7С-67 циклопропил-СНаС (0) - -(СНа)5СН2Е -СНз
7С-68 (СНз)аСНСНаС (0) - - (СН2)5СНгГ -СНз
7С-69 3-СЕз-ф-СНаС (0) - -(СН2)5СНгЕ -СНз
7С-70 4-Е-ф-СНаС(0)- - (СН2) 5СН2Е -СНз
7С-71 3,4-Е-ф-СН2С(0)- - (СНа)5СН2Е -СНз
7С-72 2, 4-Е-ф-СНаС(0)- - (СНа)зСНаЕ -СНз
7С-73 4-СНзО-ф-СНаС(0)- -СН3 -СНз
Пр. К' К1 В2
7С-74 4-СНзО-ф-СНаСН2С (0) - -СНз -СНз
7С-75 нафт-1-ил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-76 3, 4-метилендиокси-фСНаС(О)- -СНз -СНз
7С-77 ф-СНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-78 СНз (СН2) 6С (0) - -СНз -СНз
7С-79 З-НО-ф-СНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-80 4-СНз-ф-СНаСНаС (0) - -СНз -сн3
7С-81 4-С1-ф-СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-82 СНэСН(ф)СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-83 4-НО-ф-СНаСНгС (0) - -СНз -СНз
7С-84 3,4,5-три-Е-ф-СНгС (0) - -СНз -СНз
7С-85 4-СНзО-ф-СНаСНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-86 СН30С(0)СН2СНаС(0)- -СН3 -СНз
7С-87 ф-СН2СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-88 ф-СН2-3-СН2СНаС (0) - -СН3 -СНз
7С-89 СНзСНаСН (СНз) СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-90 СНзОС(О) (СН2)6С(0)- -СНз -СНз
7С-91 индан-2-ил-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-92 СНзОС(О) (СН2)4С(О)- -СНз -СНз
7С-93 (2-метилбензофуран-Зил)СНаС(О)- -СНз -СНз
7С-94 СН3СН2С(0)- -СН3 -СНз
7С-95 СНзОСНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-96 4-Е-ф-СНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-97 4-Е-ф-ОСНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-99 СН3СН=СНСН2С (0) - -СНз -СНз
7С-100 2,4-ди-С1-ф-0- (СН2) зС (0) - -СНз -СНЭ
7С-101 2,3-ди-С1-ф-0-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-102 4-С1-ф-С (0) -СНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-103 4-Е-ф-ИНС (0) -СН2СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-104 (ф) аСНЫНС (0) СНаСНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-105 2-Е-ф-СНаС (0) - -СН3 -СНз
7С-107 ф-ИНС (0) -СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-108 2,4-ди-С1-ф-(0)-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-109 2-ΝΟ2-φ- (0) -СН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-110 СНз (СН2) аСН (ф) СН2С (0)- -СНз -СНз
7С-111 2,4-ди-СНз-ф-С (0) (СН2)2С(0)- -СН3 -СНз
7С-112 2-Е-3-СЕ3-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-113 2,4, 6-три-Е-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-114 4-Е-2-СЕ3-ф-СНаС (0) - -СН3 -СНз
7С-115 2-Е-4-СЕз-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-116 4-НО-ф-СНаС (0) - -СНз -СНЭ
7С-117 4-СН30-ф-0-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-118 2-СНзО-ф-СНаС (0)- -СНз -СНз
7С-119 2-Вг-ф-СНаС(0)- -СНз -СНз
Пр. К' В1 —в2—
7С-120 4- (ф-СНаО) ф-О-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-121 4-НО-ф-О-СНаС (0)- -СНз -СНз
7С-122 СН3С (0) СНаСНаС (0) - -СНз -СН3
7С-123 2-НО-ф-СНаС(0)- -СНз -СНз
7С-124 3,4-ди-СНзО-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-125 4-СНзО-ф (СО) -СНаСНаС (0) - -СНз -СНз
7С-126 ф (СО)-СНаСНаС (0)- -СН3 -СНз
7С-127 3-НО-ф-СНаС (0)- -СН3 -СНз
7С-128 СН3С(0)П(ф)СН2С(0)- -СН3 -СНз
7С-129 тиен-3-ил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-130 ф-(СН2)5С(О)- -СН3 -СНз
7С-131 цикло гексил- (СН2) 3С (0) - -СН3 -СНз
7С-132 2,3,5-три-Е-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-133 2,4,5-три-Е-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-134 СНа=СНСН2С (0) - -СНз -СНз
7С-135 СНзЗ (СНа)аС (0) - -СНз -СНз
7С-136 З-ЫОа-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-137 (СНз) зСНЫНС (0) СН2СН2С0- -СНз -СНз
7С-138 4-Вг-ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-139 4-Е-фС (0) -СНаСНаС(О)- -СНз -СН3
7С-140 2-С1-ф-0-СН2С (0)- -СНз -СНз
7С-141 4-СНз-ф-СН2С (0) - -СН3 -СН3
7С-142 3-СНз-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-143 3, 4-ди-С1-ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-144 4-С1-ф-0-СНгС(0)- -СНз -СНз
7С-145 3-СН3-ф-0-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-146 4- (СНз) аСН-ф-О-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-147 4-(ф-0)-ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-148 фЗСНаС (0)- -СНз -СНз
7С-149 4-С2Н50-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-150 2,5-ди-СНзО-ф-СНаС(0)- -СНз -СНз
7С-151 2-СНз-ф-СНаС (0)- -СНз -СНз
7С-152 (ф)2СНСН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-153 фОСНаСНаС(О) - -СНз -СНз
7С-154 4-СЕз-ф-СНаС (0) - -СНз -СНз
7С-155 4-СН3-ф-О-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-156 2-(ф-0)- ф-СНаС(О)- -СНз -СНз
7С-157 3- (ф-0) - ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-158 3,4-ди-С1-ф-О-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-159 4-ф-О-СНаС(0)- -СНз -СНз
7С-160 3, 4,5-три-СН30-ф-СНаС (0) - -СНз -СН3
7С-161 2,4-ди-С1-ф-СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-162 тианафтен-4-ил-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-163 СН30СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-164 С2Н50СН2С(0) - -СНз -СНз
Пр. К' В1 В2
7С-165 фОСН2С (О)- -СНз -СНз
7С-166 3-СНзО-ф-О-СНг.С (О) - -СНз -СН3
7С-167 4-С4Н9О-ф-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-168 2-СН3О-ф-СН2СН2С (О) - -СН3 -СНз
7С-169 (СНз) 2ИС (О) СН2СН2С (О) - -СНз -СН3
7С-170 3,4-метилендиокси-фСН2СН2С (О) - -СН3 -СН3
7С-171 2-С1-6-Е-ф-СН2С (О) - -СН3 -СН3
7С-172 2,5-ди-Е-ф-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-173 2,3,4,5, 6-пента-Е-фСН2С (О)- -СНз -СНз
7С-174 3, 5-ди-СЕ3-ф-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-175 3, 5-ди-СН3-ф-0-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-176 4-С1-ф-СН2С (0)- -СНз -СНз
7С-177 3-С1-ф~О-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-178 бензо[Ь]тиен-3-ил-СН2С (О) - -СН3 -СНз
7С-179 3, 5-ди-СНэО-ф-СН2С (О) - -СНз -СН3
7С-180 2,5-да-СН3-ф-СН2С (О) - -СН3 -СН3
7С-181 2,4, 6-три-СН3-ф-СН2С (О) - -СН3 -СНз
7С-182 4-(ф)-ф-СН2С (О)- -СНз -СН3
7С-183 (СН3) 3С0С (О) ΝΗ (СН2) 2С (О) - -СН3 -СН3
7С-184 транс-стирил-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-185 Н2ЫС(0) (СН2)3С (О)- -СНз -СНз
7С-186 2-С1-ф~СН2СН2С (О) - -СНз -СН3
7С-187 СНзСН2СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-188 СН3СН2СН=СНСН2С (О) - (транс) -СН3 -СНз
7С-189 ф(СН2)4С(О)~ -СНз -СН3
7С-190 3-СНзО-ф-СН2СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-191 4-С1-Ф-СН (СНз) СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-192 СНзСН(СЕз)СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-194 нафталин-1-ил-0-СН2С (О) - -СНз -СНз
7С-196 2- (СНз) -ф-С (0) СН2СН2С (0) - -СН3 -СН3
7С-197 ф-С (0) ЫНСН (ф) СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-198 СН3СН (=ΝΗΟΗ) СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-199 4-СН3-ф-ЫНС (0) СН2СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-200 4- (С2Н5-ф-О) ф-О-СН2С (0) - -СН3 -СН3
7С-201 фс (0) СН (ф) СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-202 4- (Н0СН2) -ф-О-СН2С (0) - -СНз -СН3
7С-203 СЕ3(СН2)2С(0)- -СНз -СНз
7С-204 (СНз) 2СНС (0) ЫНСН (ф) СН2С (0) - -СН3 -СНз
7С-205 2-СН3-ф-0-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-206 ф502СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-207 4-№Э2-ф-СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-208 С2Н50СН2СН2С(0)- -СНз -СНз
7С-209 2, 3-ди-Е-ф-СН(ОН)С(0)- -СН3 -СНз
7С-210 2,6-ДИ-Е-ф-СН(ОН)С(0)- -СНз -СНз
Пр. К/ к1 В2
7С-211 4-Е-ф-СН(ОН)С(0)- -СН3 -СНЭ
7С-212 2,5-ди-Г-ф-СН(ОН)С(0)- -СНз -СНз
7С-213 ф-СН2СН(ОН) С (0) - -СНз -СНз
7С-214 ф-СН(ОН)С(О)- 1 -СНз -СНз
7С-215 4-С1-ф-СН(ОН)С(0)- -СНз -СН3
7С-216 (СНз) 2СНСН2СН (ОН) С (0) - -СНз -СН3
7С-217 4-Вг-ф-СН(ОН)С(0)- -СНз -СНз
7С-218 СНзСН(ОН)С(О)- -СНз -СН3
7С-219 ф-СН2СН(0Н)С(0)~ -СНз -СНз
7С-220 (СНз) 2СНСН2СН2СН2С (0) - -СНз -СНз
7С-221 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СН2СН25СН3 -СН3
7С-222 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -ф -СНз
7С-223 3, 5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СН2СН (СНз) 2 -СНЭ
7С-224 3, 5-ди-Е-ф-СНгС (0) - циклогексил -СНз
7С-225 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - -СН(0Н)СН3 -СНз
7С-226 3,5-ди-Е-ф-СН2С (0) - тиен-2-ил -СНз
7С-227 тиен-2-ил-СНгС (0) - -СН2СН2ЗСН3 -СНз
7С-228 тиен-2-ил-СНгС (0) - -ф -СН3
7С-229 тиен-2-ил-СНгС (0) - -СН2СН(СНз)2 -СНз
7С-230 тиен-2-ил-СНгС (0) - циклогексил -СНз
7С-231 тиен-2-ил-СНгС (0) - -СН(ОН)СН3 -СНз
7С-232 тиен-2-ил-СНгС (0) - тиен-2-ил -СНз
7С-233 (СН3)2СНСН2С(0)- -СН2СН25СН3 -СНз
7С-234 (СН3)2СНСН2С(0)- -ф -СНз
7С-235 (СН3)2СНСН2С (0) - -СН2СН (СНз) 2 -СНз
7С-236 (СНз)гСНСН2С (0) - циклогексил -СНз
7С-237 (СНз)2СНСН2С (0) - -СН(ОН)СНЭ -СНз
7С-238 (СНз) 2СНСН2С (0) - тиен-2-ил -СНз
7С-239 ф-СН2С (0)- -СН2СН2ЗСН3 -СНз
7С-240 ф-СН2С(0)~ -Ф -СНз
7С-241 ф-СН2С (0)- -СН2СН(СНз)2 -СНз
7С-242 ф-СН2С(0)- циклогексил -СНз
7С-243 ф-СНгС (0)- -СН(ОН)СНа -СНз
7С-244 ф-СН2С (0)- тиен-2-ил -СНз
Таблица 8-1
К3
К2 = положение 1;
К3 = положение 5;
К4 = положение 7
Пр. В К' X' /X в1 в2 В3 К4 η
8-1 3,5-ди-Е-ф- - н,н - -СНз -ф н 0
8-2 3,5-ди-Е-ф- Н н,н -СНз -СН2СН3 -ф н 1
8-3 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз н -Ф н 1
8-4 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз пиперидин-1ил н 1
8-5 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз -ф С1 1
8-6 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз 2-Е-ф- Вг 1
8-7 3,5-ди-Е-ф- -СНз н,н -СНз -СНз -ф н 1
8-8 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз 2-С1-ф- С1 1
8-9 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз циклогексил н 1
8-10 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз -ф νο2 1
8-11 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз 2-Е-ф- н 1
8-12 3,5-ди-Е-ф- н он,н -СН(СНз)2 -СНз -ф н 1
8-13 3,5-ди-Е-ф- н он,н - С(СНз)з -СН3 -ф н 1
8-14 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз З-Е-ф- н 1
8-15 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз 4-Г-ф- н 1
8-16 циклопентил н он,н -СНз -СНз -ф н 1
8-17 циклопентил н он,н -СН(СН3)2 -СНз -Ф н 1
8-18 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз -СНз н 1
8-19 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз СН2СН (СНз)г -ф н 1
8-20 3,5-ди-Е-ф- н он,н -СНз -СНз -ф н 1
8-21 3,5-ди-Е-ф- н —0 -СНз -СНз -ф н 1
8-22 СН33- н н,н -СНз -СНз ~Ф н 1
8-23 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СН(СН3>2 -СНз -Φ н 1
8-24 3,5-ди-Е-ф- н н,н -С(СН3)з -СНз -ф н 1
8-25 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СН(СНз)2 -Ф н 1
8-26 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз 1-циклопропилметил -ф н 1
8-27 3,5-ди-Е-ф- н е,н -СНз -СНз -Ф н 1
Пр. В К' X' /X в1 в2 В3 а4 η
8-28 3,5-ди-Е-ф- Н н,н -СНз -СН2СН2СНз -Ф н 1
8-29 (СН3)2СН- н н,н -ф -СНз -ф Н 1
8-30 3,5-ди-Е-ф- н н,н -ф -СНз -ф Н 1
8-31 ф-3- н н,н -СНз -СНз -Ф Н 1
8-32 (СН3)2СН- н н,н -СНз -СНз -Ф н 1
8-33 ф-3- н н,н -ф -СНз -Ф Н 1
8-34 4-СНзО-ф-СН2 н н,н -СН3 -СНз -Ф Н 1
8-35 З-Вг-ф- н н,н -СНз -СНз -ф н 1
8-36 циклогексил- СН2СН2- н н,н -СНз -СНз -ф н 1
8-37 4-СНзО-ф- н н,н -СН3 -СНз 2пиридил Н 1
8-38 (СНз)2СН- н он,н -СНз -СНз -ф Н 1
8-39 (СН3)2СН- н он,н -СН(СНЭ)2 -СНз -ф н 1
8-40 (СНз)зС- н он,н -СНз -СНз -ф н 1
8-41 2-тиенил н н,н -СНз -СНз 2- пиридил Н 1
8-42 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНз 2пиридил Н 1
8-43 З-Вг-ф- н н,н -СНз -СНз 2- пиридил Н 1
8-44 ф-3- н н,н -СНз -СНз 2пиридил н 1
8-45 4-СН3СН2О-ф- н н,н -СНз -СНз 2пиридил Н 1
8-46 4-СЕзф- н н,н -СНз -СНз 2- пиридил Н 1
8-47 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СН3 -СНз 2- пиридил Н 1
8-48 СН33- н н,н -СН3 -СНз 2пиридил н 1
8-49 циклогексил н н,н -СНз -СНз 2- пиридил Н 1
8-50 2,3,4,5,6- пента-Е-ф-0 н н,н -СНз -СНз 2- пиридил н 1
8-51 3-тионафталил н н,н -СНз -СНз 2пиридил н 1
8-52 2,4,6-три- СНз-ф- н н,н -СНз -СНз 2- пиридил Н 1
8-53 (4-ф)-ф н н,н -СНз -СНз 2пиридил н 1
8-54 3,4-ди-Е-ф- н н,н -СН3 -СНз 2- пиридил н 1
8-55 2-тиенил- СН2СН2- н н,н -СНз -СНз 2- пиридил н 1
8-56 (СН3)2СНСН2СН2- н н,н -СНз -СНз 2пиридил н 1
8-57 СНзОС (0) СН2- н н,н -СНз -СНз 2- пиридил н 1
8-60 2,6-ди-Е-ф- н он,н -СНз -СНз 2- пиридил н 1
8-61 4-Е-ф- н он,н -СНз -СНз 2- пиридил н 1
циклогексил се3сн22пиридил (СНз)зСС(О)сн2[СНз)зСС(О)СН2[СНз)зСС(О)СН22пиридил
2пиридил
2,3,4,5;
пента-Е-ф-0
3-тионафталил тиен-2-илСН2СН2[СН3)2СН(СН2) (СНз)зСС(О)сн2[СНз)зСС(О)снг(СНз)зСС(О)сн2[СН.) «СС (0)[СН3)3СС(О)~ сн2(СНз)зСС(О)сн2(СНз)зСС(О)сн2— 'СНз)зСС(О)(СН3СН2) 2ыСН2СН2сн3сн2) 2Ν—
СН2СН2(сн3сн2) 2ΝСН2СН2(СН3СН2) 2ΝСН2СН2{СН3СН2) 2ΝСН2СН2(СН3СН2)2ЫСН2СНг(СНзСНг)гКГснгсн2(СН3СН2)2КГснгсн2(СНзСНг)2ЫСН2СН2(СН3СН2) 2ΝСН2СН2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2пиридил
2Ξ пиридил
2^ пиридил
Пр. К К' Х/Х к1 в2 а3 в4 η
8-120 ф- Н =0 -СНз (СН3СНг) 2ΝСН2СН2- 2- пиридил н 1
8-121 2,4,6-три- СН3-ф- Н н,н -СНз (СН3СН2) 2ν- СН2СН2- 2- пиридил н 1
8-122 (4-ф)-ф- И н,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СНг- 2- пиридил н 1
8-123 3,4-ди-Е-ф- н н,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-124 тиен-2-ил- СН2СН2- н н,н -СНз (СН3СН2)2Ы- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-125 (СНЭ)2СН(СН2)2- н н,н -СНз (СН3СН2) 2ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-126 СН30С(О)СН2- н н,н -СНз (СН3СН2)2ЫСН2СН2- 2пиридил н 1
8-129 2,6-ди-Г-ф- н он,н -СНз (СН3СН2) 2Νснгсн2- 2- пиридил н 1
8-130 4-Е-ф- н он,н -СНз (0Η30Η2)2Ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-131 2,5-ди-Е-ф- н он,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СН2- 2- пиридил н 1
8-132 4-НОСН2-ф-О н н,н -СНз (сн3сн2) 2ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-133 2,4,6-три-Е- Ф- н н,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-134 2-СЕ3-4-Е-ф- н н,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-135 се3сн2- н н,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СНг- 2- пиридил н 1
8-136 (СНз)2СН-ф- н н,н -СНз (οη3οη2)2ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-137 фсн2- н он,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-138 ф- н он,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СНг- 2пиридил н 1
8-139 4-С1-ф- н он,н -СНз (СН3СН2) 2Ν- СН2СН2- 2пиридил н 1
8-166 3,5-ди-Е-ф- н н,н -СНз -СНЭ -ф н 1
Таблица 8-2
К2 = положение 1;
К3 = положение 5;
К4 = положение 7
Пр. В X' /X В' в1 В2 в3 в4 η
8-140 3,5-ди-Е-ф он,н н тиен- 3-ил -СН2С(СН3)3 -СН2С(СН3)3 Н 1
8-141 3,5-ди-Е-ф он,н н -СНз -ф -СНз н 1
8-142 3,5-ди-Е-ф он,н н -СНз -СНз -ф н 1
8-146 3,5-ди-Г-ф н,н н -СНз -СН(СН3)2 -СН(СН3)2 н 1
8-147 3,5-ди-Е-ф н,н н 2- тиенил -СН(СН3)2 -СН(СН3)2 н 1
8-148 циклопропил н,н н 2- тиенил -СН(СН3)2 -СН(СН3)2 н 1
8-149 циклопентил н,н н 2- тиенил -СН(СН3)2 -СН(СН3)г н 1
8-150 3,5-ди-Е-ф н,н н -сн3 -СНз -СНз н 1
8-151 3,5-ди-Е-ф он,н н -СНз -СНз -СНз н 1
8-152 3,5-ди-Е-ф н,н н -СНз -СН2СН(СН3)2 -СН2СН(СН3)2 н 1
8-153 циклопентил н,н н -СНз -СН2СН(СН3)2 -СН2СН(СН3)2 н 1
8-154 циклопропил н,н н -СНз -СН2СН(СН3)2 -СН2СН(СН3)2 н 1
8-155 3,5-ди-Е-ф- н,н н -ф -СН2СН(СН3)2 -СН2СН(СН3)2 н 1
8-156 3,5-ди-Е-ф н,н н -СНз 1-циклопропилметил 1-циклопропилметил н 1
8-157 циклопентил н,н н -СНз 1-циклопропилметил 1-циклопропилметил н 1
8-158 циклопентил он,н н -СНз 1-циклопропилметил 1-циклопр о пияметил н 1
8-159 3,5-ди-Е-ф н,н н -СНз -СН2С(СН3)3 -СН2С(СН3)3 н 1
8-160 3,5-ди-Е-ф он,н н -СНз -СН2С(СН3)3 -СН2С(СН3)3 н 1
8-161 циклопентил н,н н -сн3 -СН2С(СН3)3 -СН2С(СН3)3 н 1
8-162 циклопентил он,н н -СНз -СН2С(СН3)3 -СН2С(СН3)3 н 1
8-163 3,5-ди-Е-ф н,н н -СНз -ф -ф н 1
8-164 циклопентил н,н н -СНз -ф -ф н 1
8-165 циклопентил он,н н -СНз -ф -ф н 1
Таблица 8-3
К2 = положение 1;
К3 = положение 5;
К4 = положение 7
I Пр. В X' /X В' вх в2 в3 1 η
I 8-142 3,5-ди-Е-ф он,н н -сн3 -СНз _ 1
Таблица 8-4
К2
Пр. В X' /X к1 к2 А-В
8-143 3,5-ди-Е-ф н,н -СНз -ф -сн=сн-
8-144 3,5-ди-Е-ф н,н -СНз -ф -сн2-сн2-
8-145 3, 5-ди-Е-ф н,н -СНз -ф -ы=сн-
Таблица 8-5
Пр. к X' /X к1 К2
8-167 3,5-ди-Е-ф н,он СНз -СНз
Таблица 8С-1
КЗ
К2 = положение 1;
К3 = положение 5;
К4 = положение 7
Р2
к X и X' к1 В2 К3 В4 Изо- щри*)
з, 4- метилендиоксиф- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
2-СН30-ф-0 н,н -СНз -СНз ’ -Ф Н В, 3
4-[ (СН3)2СН]ф- 0- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
СН3СН20- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
4- (ф-О)-ф- н,н -СН3 -СНз -ф н В, 3
4-СН3СН20-ф- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
2,5-ди-СНзО-ф- н,н -СНз -СНз -ф Н К, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз -СНЭ -ф н В, 3
2-СНэ-ф- н,н -СНз -СНз -ф Н В, 3
(Ф)2сн- н,н -СНз -СНз -ф Н В, 3
ф-О-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
индол-3-ил н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
4-СЕ3-ф- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
4-СНз-ф-О- н,н -СНз -СНз -ф н в,з
4-Н0СН2-ф-0- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
2-(ф-0)-ф- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
3-(Ф-О)-Ф- н,н -СНз -СНз -ф н В, 3
3,4-ди-С1-ф- 0- н,н -СН3 -СНз -ф н В, 3
4-Е-ф-О- Н,Н -СНз -СНз -ф н В, 3
сн3з- н,н -СНз -СНз -Ф н В, 3
СНзО- Н,Н -СНз -СНз -ф н В, 3
ф-О- Н,Н -СНз -СНз -Ф н 3
ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
ф-СН2СН2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
3-СНзО-ф-О- н,н -СНз -СНз -ф н 3
в X и X' в1 В2 В3 В4 Изо- щри*)
4- (п-С4Н9)ф-О- Н,Н -СНз -СНЭ -ф Н 3
2-СНзО-ф-СНг- н,н -СНз -СНз -ф Н 3
4-Е-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
(СНз)2СН-0- н,н -СНз -СНз -ф н 3
1-ф-тетразол- 5-ил Н,Н -СНз -СН3 -Ф Н 3
3-(3,4метилендиокси)ф—СН2— Н,Н -СНз -СНз -Ф н 3
циклопентил- СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
циклопентен- 2-ил- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-Е-6-С1-Ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
циклогексил- Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
2,5-ди-Е-ф- Н,Н -СНз -СНз -Ф н 3
2,3, 4,5, 6пента-Е-ф-О- Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
3,5-ди-СНз -ф- 0- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-С1-ф- Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
3-С1-ф-0- н,н -СНз -СНз -ф н 3
бензо[Ь]тио- фен-3-ил Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
ф- =0 -СНз -СН3 -ф н 3
3, 5-ди-СНзО-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2, 5-ди-СНэ-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2,6-ди-Е-ф- н,н -СНз -СН3 -ф н 3
2,4-ди-Е-ф- Н,Н -СНз -СНз -Ф н 3
мезитил Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
ф-ф- Н,Н -СНз -СНз -Ф н 3
3,4-ди-Е-ф- Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
транс-стирил н,н -СНз -СНз -ф н 3
ф-С(0)СН2- Н,Н -СНз -СНз -ф н 3
СН3СН2СН=СН(транс) н,н -СНз -СНз -ф н 3
СНэСНгСН2СН2СНг- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-СНз-ф-СНа- н,н -СНз -СН3 -Ф н 3
4-С1-ф~СН2- н,н -СНз -СН3 -ф н 3
СНзСН(ф) - н,н -СНз -СНз -Ф н 3
4-СНзО-фСН2СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
СН3ОС(О)СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
ф-СН2СН2- н,н -СНз -СН3 -Ф н 3
ф-СН2ЗСН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
СНзСН2СН (СНз) - н,н -СНз -СНз -ф н 3
в X и X' в1 К2 В3 В4 Изомер (при*)
СНзСНСН2СН2СН2- 1 С(0)ОСНз н,н -СНз -СНз -Ф Н 3
индан-2-ил н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-СНзО-ф- н,н -СНз -СН3 -ф н 3
2-С1-Ф-0- н,н -СНз -СНз -ф Н 3
2-тиенил н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-СЕз-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
2-СНз-ф- н,н -СНз -сн3 -ф н 3
2,6-ди-Е-ф- н,он -СНз -СНз -Ф н 3
4-СНзО-ф-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3-СНз-ф- н,н -СНз -СНз -ф Н 3
З-Е-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-С1-ф-0- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-нафтил н,н -СНз -СНз -ф н 3
3-С1-Ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3-СНз-ф-О- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3,4-метилендиокси-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3-СНзО-ф-О- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
4-[ (СН3)2СН]ф- о- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-ф-О-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
ф-3- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-сн3сн2о-ф- н,н -СНз -СНз -ф Н 3
2,5-ди-СН30-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-СНз-ф- н,н -СНз -СНз -Ф Н 3
(ф)2СН- н,н -СНз -СНз -ф н 3
ф-0-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
индол-3-ил- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-СЕз-ф- н,н -СНз -СН3 -Ф н 3
3,5-ди-СЕз-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
2-(ф-О)-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3-(ф-О)-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-Е-ф-О- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2, 4-ди-С1-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
СНзЗ- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
4-Г-ф- н,он -СНЭ -СНз -Ф н 3
4-тионафтенил н,н -СНз -СНз -ф Н 3
СНЭО- н,н -СНз -СНз -ф н 3
СНзСН2О- н,н -СНз -СНз -ф Н 3
2-С1-ф-СН2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
К X и X' я1 Я2 Я3 Я4 мер (при*)
СН3СН2- Н,Н -СНз -СНз -Ф Н 3
СН3СН2СН2СН2- Н,Н -СНз -СН3 -ф н 3
фсн2сн2сн2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
тиен-2-илСН2СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3-СНэО-ф-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
(СНз)2СНСН2СН2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
ф-СН2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
СНЭ(СН2)5- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
з-но-ф-сн2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-НО-ф-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
3,4,5-СЕ3-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 5
циклопентил н,н -СНз -СНз -ф н 3
СН3СНI н,н -СНз -СНз -ф н 3
1 СГз
2-СН3-бензофуран-3-ил н,н -СНз -СН3 -Ф н 3
СНз- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
циклопропил н,н -СНз -СНз -ф н 3
СНзОСН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
тиенилСН2СН2СН2- н,н -СНз -СН3 -ф н 3
4-Е-ф-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-Е-ф-О-СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
норборнан-2ил н,н -СНз -СНз -ф н 3
2, З-ди-Е-ф- н,он -СНз -СНз -ф н 3
СН3СН=СН- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2,4-ди-С1-ф- о-сн2сн2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2,3-ди-С1-ф- 0- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-Г-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
2-Ν02-φ- н,н -СН3 -СН3 -ф н 3
4-НОСН2-ф-О- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-Е-3-СЕэ-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2,4, 6-три-СЕз- Ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-Е-2-СЕ3-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
-СЕ3СН2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
2-Е-4-СЕз-ф~ н,н -СНз -СНз -Ф н 3
4-Вг-ф- н,н -СНз -СНЭ -ф н 3
4-Е-ф-С(0)СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-СНзф-О- н,н -СНз -СНз -ф н 3
я X и X' я1 я2 К3 Я4 Изомер (при*)
4-СНзО-ф-О- Н,Н -СНз -СНз -ф Н 3
фЗО2СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-СНзО-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2-Вг-ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
4-[ (СН3) 2СН]ф-О- н,н -СНз -СНз -ф н 3
сн2=снсн2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
4-НО-ф-О- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
сн3осн2- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
2-НО-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
3, 4-ди-СНзО-ф- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
4-СНзО-фС(О)СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
тиен-3-ил н,н -СНз -СНз -ф н 3
фсн2сн2сн2сн2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
(СН3)2СН- н,н -СНз -СНз -Ф н 3
2,3,5-три-Е- Ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
2,4,5-три-Е- Ф- н,н -СНз -СНз -ф н 3
адамантан-1ил н,н -СНз -СНз -ф н 3
циклогексил- СН2СН2СН2- н,н -СНз -СНз -ф н 3
тиен-2-ил н,н -ф -СНз -Ф н 3
3-СВ3-ф- н,н -ф -СНз -Ф н 3
3,5-ди-Г-ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
з-сн3-ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
З-Е-ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
З-Вг-ф- н,н -ф -СНз -Ф н 3
3-С1-Ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
3,4-метилендиокси-ф- н,н -ф -СНз -Ф н 3
ф-3 н,н -ф -СНз -ф н 3
3, 5-ди-СЕ3-ф- н,н -ф -СНз -Φ н 3
сн3з- н,н -ф -СНз -ф н 3
ф-0 н,н -ф -СНз -ф н 3
ф- н,н -ф -СНз -Ф н 3
циклогексил н,н -ф -СН3 -ф н 3
2,5-ди-Е-ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
бензо[Ь]тиофен- 3-ил н,н -ф -СНз -ф н 3
ф- =0 -ф -СНз -ф н 3
2,б-ди-Е-ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
2,4-ди-Г-ф- н,н -ф -СНз -ф н 3
3,4-ди-Е-ф- н,н -ф -СНз -Ф н 5
циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил
2-тиенил
2-тиенил
2-тиенил
2-тиенил
2-тиенил
2-тиенил
2-тиенил
2-тиенил
сн2сн22-тиазолил
2-тиазолил циклогексил
2-тиазолил
2-тиазолил циклогексил
2-тиазолил
2-тиазолил
2-тиазолил
2-тиазолил циклогексил (СН3)2СНСН2СН2СН3СН2СНзСН2Сн3сн2—
СН3СН2СН3СН2(2-тиенил)СН2СН2(2-тиенил)СН2СН2(2-тиенил)СН2СН2(2-тиенил)СН2СН2(2-тиенил)СН2СН2(2-тиенил)сн2сн2(2-тиенил)СН2СН2(2-тиенил)СН2СН2циклопентил циклопентил циклопентил
-Ф
2-тиенил циклогексил тиен-2-ил циклогексил
2-тиенил
2-тиенил циклогексил
2-тиенил циклогексил
-Ф
2-тиенил циклогексил
2-тиенил циклогексил
2-тиенил.
В X и X' к1 --------в2-------- ------К5------ К4 Изомер (при*)
СН3СН- 1 н,н -СНз -СН2С (О)ф -ф Н В, 3
СЕз
СН3СНI н,н -СНз -СНз 2-тиазолил Н В, 5
1 СЕ3
СНзСН- 1 н,н -СНз -СНз -ф С1 К, 3
1 СЕ3
СНзСН- 1 н,н -СНз -СНз 2-С1-ф С1 К, 3
1 СЕз
СНзСН- 1 н,н -СНз -СНз 2-тиенил н К, 3
1 СЕз
СНзСН- I н,н -СНз -СНз циклогексил н К, 3
1 СЕз
СНзСН- 1 н,н -СНз -СНз 2-Е-ф- Вг К, 3
1 СЕз
СЕзСН2- н,н -СНз -СН2СН2СН2СЕ3 -ф н К, 3
СЕ3СН2- н,н -СНз -СН2С(0)ф -ф н В, 3
СЕзСН2- н,н -СНз -СНз 2-тиазолил н В, 3
СЕзСН2- н,н -СНз -СНз -Ф С1 В, 3
СЕзСН2- н,н -СНз -СНз 2-С1-ф С1 в,з
СЕ3СН2- н,н -СНз -СНз 2-тиенил н В, 3
СЕзСН2- н,н -СНз -СНз циклогексил н В, 3
СЕ3СН2- н,н -СНз -СНз 2-Е-ф Вг В, 3
(СНз)аСН- н,н -СНз -СН2СН2СН2СЕ3 -ф н В, 3
(СН3)2СН- н,н -СНз -СН2С(О)ф -ф н В, 3
(СНз)2СН- н,н -СНз -СНз 2-тиазолил н В, 3
(СН3)2СН- н,н -СНз -СНз -ф С1 В, 3
(СНз)2СН- н,н -СНз -СНз 2-С1-ф- С1 В, 3
(СН3)2СН- н,н -СНз -СНз 2-тиенил н К, 3
(СН3)2СН- н,н -СНз -СНз циклогексил н В, 3
(СНз)2СН- н,н -СНз -СНз 2-Е-ф Вг В, 3
(СН3)2СНСН2- н,он -СНз -сн2сн2сн2се3 -ф н К, 3
(СН3)2СНСН2- н,он -СНз -СН2С(0)ф -ф н В, 3
(СН3)2СНСН2- н,он -СНз -СНз 2-тиазолил н К, 3
(СН3)2СНСН2- н,он -СНз -СНз -Ф С1 в,з
(СНз)2СНСН2- н,он -СНз -СНз 2-С1-ф- С1 В, 3
(СНз)2СНСН2- н,он -СНз -СНз 2-тиенил н В, 3
(СНз)2СНСН2- н,он -СНз -СНз циклогексил н К, 3
(СНз)2СНСН2- н,он -СНз -СНз 2-Е-ф Вг К, 3
к X и X' в1 В2 В3 В4 Изомер (при*)
-ф н,он -СНз -СН2СН2СН2СЕз -Ф н· В, 3
-ф - н,он -СНз -СН2С(0)ф -ф н В, 3
-ф н,он -СНз -СНз 2-тиазолил н К, 8
-ф н,он -СНз -СНз -ф С1 В, 3
-ф н,он -СНз -СНз 2-С1-ф- С1 В, 3
-ф н,он -СНз -СНз 2-тиенил Η ' К, 3
-ф н,он -СНз -СНз циклогексил н В, 3
-ф н,он -СНз -СНз 2-Е-ф- Вг В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз З-Е-ф- -ф н В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз -СН2ф -Ф н В, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 4-трет-бутил- СН2ф -ф н В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз -СН2СН2циклогексил -ф н В, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 3,3-диметилбутил ’ -ф н В, 5
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз СН30С(0)СН(ф) - -Ф н К, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-этилбутил -ф н В, 5
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз циклогексилметил -ф н В, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-ф-этил- -ф н В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз 3-ф-пропил -ф н В, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2- (Νфталимидил)этил -ф н в,з
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-бифенилметил -ф н В, 8
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-тетрагидрофур анилме тил -ф н В, 5
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-(1,4-бензодиоксанил)метил -ф н К, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 3- (5-хлорбензо [Ь]тиенил ) метил -ф н В, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 3,3-диметил- 2-оксопропил -ф н К, 8
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз 5-бензо- фуразанилметил -ф н К, 8
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 3- (ф-О)-пропил -ф н В, 8
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 6- (2-СГ3- хинолинил)метил -ф н В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-метилбутил -ф н в,з
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз этил -ф н В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз 3-пиридилметил -ф н В, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-ОКСО-2-(Νиндолинил)этил -ф н В, 3
3, 5-ди-Е-ф- н,н -СНз 4-(3,5-диметил- иэоксазолил)метил -ф н К, 3
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2-СНзО-ЭТИЛ -ф н К, 3
циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил
СЕ3СН2-
циклопентил
-(3,5-диметилизоксазолбутил) -СН2ф -СН2СН2циклогексил 3,3-диметилбутил изопропил
СНэОС(О)СН(ф)2-этилбутил циклогексилметил____
2-ф-этил 3-ф-пропил-
2- (Ν-фталимид- ил)этил____
2- бифенил- ____метил____
3- (5-хлорбензо [Ь]тиен- ил)метил
3,3-диметил2-оксобутил 5-бензофуразанилметил
3- (ф-О)-пропил б-(2-СЕ3хинолинил)метил циклопропилметил
2-метилбутил бутил) -СН2ф -СН2СН2циклогексил 3,3-диметилбутил изопропил
СЕ3СН2СЕ3СН2СЕ3СН2пирролидинил
2-С1-ф-02-тиенил
СН30С(0)СН(<|>)2-этилбутил циклогексилметил
3-ф-пропил-
2- бифенил- метил____
3- (5-хлорнзо[Ь]тиенил) метил 3-диметил-
2-оксобутил 5-бензофуразанилметил 3-(ф-О)-пропил
6-(2-СГ3хинолинил)метил циклопропилметил
2-метилбутил этил
= положение 5;
= положение 7
К2
К3
К4
к Х/Х' к1 К2 к3 в4 мер (при*)
2-тиенил н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил н к,з
3,5-ди-Е-ф- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 3
-Е-ф- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н к,з
СН3 5- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 3
Ф- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 3
ф- =0 -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 3
СН3СН2- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 5
2-тиенил- СНзСН2- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К,3
циклопентил н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н к,з
СНзСН- 1 СЕз н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНз- пропил Н К, 3
СЕзСН2- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 3
(СН3)2СН- н,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н к,з
(СН3)2СНСН2- он,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н К, 3
Ф- он,н -СНз 2,2-ди-СНзпропил 2,2-ди-СНзпропил Н к,з
В объем данного изобретения входят также пролекарственные соединения формулы 1, включая ацилированные формы спиртов и тиолов, один или несколько аминов и тому подобные.
Подробное описание изобретения
Как указывалось выше, данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида и поэтому являются полезными для лечения болезни Альцгеймера. Ниже даны определения используемых терминов, которые предшествуют более подробному описанию изобретения.
Определения
Термин β-амилоидный пептид означает пептид, содержащий 39-43 аминокислоты, с молекулярной массой около 4,2 кД, который характеризуется гомологичной формой белка, описанного Гленном и др.1, включая мутации и посттрансляционные модификации нормального β-амилоидного пептида. В любой форме βамилоидный пептид является фрагментом, состоящим из 39-43 аминокислот, крупного мембраносвязывающего гликопротеина, определяемого как β-амилоидный белок-предшественник (АРР). Этот пептид имеет нижеследующую последовательность, состоящую из 43 аминокислот:
Азр А1а СЛи РЬе Аг£ ΗΪ5 Азр Зег О1у Туг
И
О1и Уа1 ΗΪ8 Ηίβ О1п Ьуз Ьеи Уа1 РИе РЬе
А1а 61и Азр Уа1 О1у Зег Азп Ьуз О1у А1а
Не Не О1у Ьеи Мег Уа1 О1у О1у Уа1 Уа1
Не А1а ТЪг (5Е0 Ιϋ ΝΟ: 1) или последовательность, которая по существу гомологична вышеуказанной.
Алкил означает одновалентные алкильные группы предпочтительно с 1-10 атомами углерода, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил и тому подобные.
Замещенный алкил означает алкильную группу предпочтительно с 1-10 атомами углерода, которая содержит от 1 до 5 заместителей, причем предпочтительно 1-3 заместителя, выбирают из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминоацил, аминоацилокси, циано, галоген, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероциклил, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8О-арил, -8Θгетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дигетероциклический амино, а также несимметричные дизамещенные амины с разными заместителями, выбираемыми из алкила, замещенного алкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
Алкилен означает двухвалентные алкиленовые группы предпочтительно с 1-10 атомами углерода, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода. Примерами таких групп являются метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СН3)СН2-) и тому подобные.
Замещенный алкилен означает алкиленовую группу предпочтительно с 1-10 атомами углерода, которая содержит от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминоацил, аминоацилокси, циано, галоген, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, нитро, моно- и диалкиламино, моно и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно и дигетероариламино, моно- и дигетероциклический амино/ а также несимметричные дизамещенные амины с разными заместителями, выбираемыми из алкила, замещенного алкила, арила, гетероарила и гетероциклила. Кроме того, к таким замещенным алкиленовым группам относятся группы, в которых 2 заместителя конденсированы с образованием одной или нескольких циклоалкильных, арильных, гетероциклических или гетероарильных групп, конденсированных с данной алкиленовой группой. Такие конденсированные циклоалкильные группы, предпочтительно содержат 1-3 конденсированные кольцевые структуры.
Алкенилен означает двухвалентные алкениленовые группы предпочтительно с 2-10 атомами углерода, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода. Примерами таких групп являются этилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена (например, -СН2СН=СН- и -С(СН3)=СН-) и тому подобные.
Замещенный алкенилен означает алкениленовую группу предпочтительно с 2-10 атомами углерода, которая содержит от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминоацил, аминоацилокси, циано, галоген, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, нитро, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дигетероциклический амино, а также несимметричные дизамещенные амины с разными заместителями, выбираемыми из алкила, замещенного алкила, арила, гетероарила и гетероциклила. Кроме того, к таким замещенным алкениленовым группам относятся группы, в которых 2 заместителя конденсированы с образованием одной или нескольких циклоалкильных, арильных, гетероциклических или гетероарильных групп, конденсированных с данной алкиленовой группой.
Алкарил означает алкиленарильные группы предпочтительно с 1-8 атомами углерода в алкиленовой части и 6-10 атомами углерода в арильной части. Примерами таких алкарильных групп являются бензил, фенетил и тому подобные.
Алкокси означает группу алкил-О-. Примерами предпочтительных алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, нпентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобные.
Замещенный алкокси означает группу замещенный алкил-О-, в которой замещенный алкил имеет указанные выше значения.
Алкилалкокси означает группу
-алкилен-О-алкил, примерами которой являются метиленметокси (-СН2ОСН3), этиленметокси (-СН2СН2ОСН3), н-пропиленизопропокси (-СН2СН2СН2ОСН(СН3)2), метилен-трет-бутокси (-СН2-О-С(СН3)3) и тому подобные.
Алкилтиоалкокси' означает группу -алкилен-8-алкил, примерами которой являются метилентиометокси (-СН28СН3), этилентиометокси (-СН2СН28СН3), н-пропилентиоизопропокси (-СН2СН2СН28СН(СН3)2), метилентио-трет-бутокси (-СН28С(СН3)3) и тому подобные.
Алкенил означает алкенильные группы предпочтительно с 2-10 атомами углерода, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода, которые имеют, по крайней мере, 1 и предпочтительно 1-2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил (-СН=СН2), нпропенил (-СН2СН=СН2), изопропенил (С(СН3)=СН2) и тому подобные.
Замещенный алкенил означает вышеуказанную алкенильную группу, имеющую 1-3 заместителя, выбираемых из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминоацил, аминоацилокси, циано, галоген, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8Оарил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2замещенный алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дигетероциклический амино, а также несимметричные дизамещенные амины с разными заместителями, выбираемыми из алкила, замещенного алкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
Алкинил означает алкинильыые группы предпочтительно с 2-10 атомами углерода, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода, которые имеют по крайней мере 1 и предпочтительно 1-2 участка алкинильной ненасыщенности. Предпочтительными алкинильными группами являются этинил (-СН=СН2), пропаргил (-СН2С=СН) и тому подобные.
Замещенный алкинил означает вышеуказанную алкинильную группу с 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминоацил, аминоацилокси, циано, галоген, гидроксил, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, гетероарил, гетероциклил, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дигетероциклический амино, а также несимметричные дизамещенные амины с разными заместителями, выбираемыми из алкила, замещенного алкила, арила, гетероарила и гетероциклила.
Ацил означает такие группы, как алкилС(О)-, замещенный алкил-С(О)-, циклоалкил
С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арилС(О)-, гетероарил-С(О)-, и гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше значения.
Ациламино означает группу -С(О)ХВВ, в которой каждый В независимо обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше значения.
Аминоацил означает группу -ХКС(О)В, в которой каждый В независимо обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше значения.
Аминоацилокси' означает группу -ЫВС(О)ОВ, в которой каждый В независимо обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше значения.
Ацилокси означает группы алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, арил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, и гетероциклил-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше значения.
Арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу с 6-10 атомами углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительными арилами являются фенил, нафтил и тому подобные.
За исключением особо оговоренных случаев, в которых ограничено определение заместителей арила, такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей ацилокси, 1-5-заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей гидрокси, ацил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный алкенил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, ациламино, алкарил, арил, арилокси, азидо, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, гетероциклил, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -8О-алкил, -8Озамещенный алкил, -8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, тригалогенметил, моно- и диалкиламино, моно- и ди(замещенный алкил)амино, моно- и диариламино, моно- и дигетероариламино, моно- и дигетероциклический амино, а также несимметричные дизамещенные амины с разными заместителями, выбираемыми из алкила, замещенного алкила, арила, гетероарила, гетероциклила и тому подобных. Пред почтительными заместителями являются алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси.
Арилокси означает группу арил-О-, в которой арильная группа имеет указанные выше значения, включая необязательно замещенные арильные группы, имеющие также вышеуказанные значения.
Карбоксиалкил означает группу -С(О)О-алкил, в которой алкил имеет указанное выше значение.
Циклоалкил означает циклические алкильные группы с 3-12 атомами углерода, имеющие одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Примерами таких циклоалкильных групп являются структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобные, или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и тому подобные.
Замещенный циклоалкил означает циклоалкильные группы с 1-5 (предпочтительно 13) заместителями, выбираемыми из группы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобные.
Циклоалкенил означает циклические алкенильные группы с 4-8 атомами углерода, имеющие одно циклическое кольцо и, по крайней мере, один участок внутренней ненасыщенности. Примерами приемлемых циклоалкенильных групп являются циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобные.
Замещенный циклоалкенил означает циклоалкенильные группы с 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей гидрокси, ацил, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, аминоацил, алкарил, арил, арилокси, карбоксил, карбоксилалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобные.
Галоген означает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор или хлор.
Гетероарил означает ароматическую карбоциклическую группу с 1-15 атомами углерода и 1-4 гетероатомами, выбираемыми из кислорода, азота и серы, по крайней мере, в одном кольце (при наличии нескольких колец).
За исключением особо оговоренных случаев, в которых ограничено определение заместителей гетероарила, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, арилокси, галоген,
100 нитро, гетероарил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тиоарилокси, тригалогенметил и тому подобные. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительными гетероарилами являются пиридил, пирролил и фурил.
Гетероциклил или гетероциклическая группа означает одновалентную насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, серы или кислорода в кольце.
За исключением особо оговоренных случаев, в которых ограничено определение заместителей гетероциклила, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, арилокси, галоген, нитро, гетероарил, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тиоарилокси, тригалогенметил и тому подобные. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец. Предпочтительными гетероциклическими группами являются морфолино, пиперидинил и тому подобные.
Примерами азотсодержащих гетероциклов и гетероарилов являются, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тому подобные, а также Ν-алкокси-азотсодержащие гетероциклы.
Оксиациламино означает группу
-ΘΟ(Θ)ΝΚΚ, в которой каждый К независимо обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют указанные выше значения.
'Тиол' означает группу -ЗН. Тиоалкокси означает группу -8-алкил.
Замещенный тиоалкокси означает группу -8-замещенный алкил.
Тиоарилокси означает группу арил-8-, в которой арильная группа имеет указанные выше значения, включая необязательно замещенные арильные группы, которые также имеют вышеуказанные значения.
Тиогетероарилокси означает группу гетероарил-8-, в которой гетероарильная группа имеет указанные выше значения, включая не обязательно замещенные арильные группы, которые также имеют вышеуказанные значения.
Что касается любых вышеуказанных групп, имеющих один или несколько заместителей, следует отметить, что такие группы не содержат каких-либо заместителей или структур замещения, которые пространственно затруднены и/или не выполнимы с точки зрения синтеза.
Фармацевтически приемлемая соль означает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, которые получают из разных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в этой области, примерами которых являются натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобные; и, когда молекула содержит основную функциональную группу, соли органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобные, которые можно использовать в качестве фармацевтически приемлемых солей.
Термин защитная группа или блокирующая группа означает любую группу, которая, будучи связанной с одной или несколькими гидроксильными, амино или карбоксильными группами соединений (включая промежуточные соединения, такие как аминолактамы, аминолактоны и т.д.), препятствует химическому взаимодействию указанных групп и которую можно удалить известными химическими или ферментативными методами с восстановлением реакционной активности гидроксильной, амино или карбоксильной группы. Конкретный тип удаляемой блокирующей группы не имеет существенного значения, и предпочтительными удаляемыми гидроксильными блокирующими группами являются обычные заместители, такие как аллил, бензил, ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилидин, фенацил, трет-бутилдифенилсилил и любая другая группа, которую можно ввести химическим путем в гидроксильную функциональную группу, а затем избирательно удалить химическим или ферментативными методами в мягких условиях, совместимых с характером продукта.
Предпочтительными удаляемыми аминоблокирующими группами являются обычные заместители, такие как трет-бутилоксикарбонил (1-ВОС). бензилоксикарбонил (ΟΒΖ) и тому подобные, которые можно удалить известными методами, совместимыми с характером продукта.
Предпочтительными карбоксилзащитными группами являются сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, третбутиловый и т. д., которые можно удалить гидролизом в мягких условиях, совместимых с характером продукта.
Способы получения соединений
Когда η равно единице или двум, соединения формулы I можно легко получить обычным
101
102 амидированием карбоновой кислоты в соответствии со следующей реакцией, приведенной в качестве иллюстрации для случая, когда п равно единице
К2
(Реакция 1)
X где В1, В2, Ш, X, Ζ и т имеют указанные выше значения. При выполнении этой реакции обычно используют, по крайней мере, стехиометрическое количество карбоновой кислоты 1 и амина 2. С помощью этой реакции обычно синтезируют пептид, и применяемые в этом случае методы синтеза пригодны для получения соединения 3, которое является соединением формулы I. Процесс сочетания можно облегчить благодаря применению хорошо известных конденсирующих реагентов, таких как карбодиимиды, которые используют вместе с известными добавками, такими как Ν-гидроксисукцинимид, 1гидроксибензотриазол и т.д., или без них. Эту реакцию обычно осуществляют в инертном апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобные. Альтернативно, для осуществления реакции (1) пригоден галогенангидрид соединения 1 , который обычно используют в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся во время реакции. Примерами приемлемых оснований являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобные.
Когда η равно нулю, соединения формулы I можно получить посредством Ν-замещения соединения 2. Например, когда т=0 и η=0, соединения формулы I можно получить путем Νарилирования соединения 2. Когда т=1 и η=0, соединения формулы I можно получить также в результате взаимодействия соединения 2 с производным уксусной кислоты формулы В1-ТСН2-СООН. Обе реакции описываются ниже.
Синтез исходных карбоновых кислот
Карбоновые кислоты 1 можно получить несколькими разными методами синтеза, которые выбирают в зависимости от простоты получения соединения, коммерческой доступности исходных веществ, значения т, равного нулю или единице, и значения п, равного единице или двум, и т.д.
А. Синтез карбоновых кислот.
Когда т равно нулю и п равно единице, первый метод синтеза включает введение группы В1 в аминокислоту NН2СН(В2)СООН или ее сложный эфир.
Группу В1 можно ввести в аминокислоту NН2СН(В2)СООН или ее сложный эфир несколькими методами. Например, в результате выполнения обычной реакции сочетания галогенуксусной кислоты с первичным амином образуется аминокислота, как это показано в приведенной ниже реакции (2)
р2 4 5 6 (Реакция 2) где В1 и В2 имеют указанные выше значения и Ζ' является галогеном, таким как хлор или бром. Альтернативно, вместо галогена можно использовать другие отщепляемые группы, такие как трифлат и тому подобные. Кроме того, при осуществлении этой реакции можно использовать приемлемые сложные эфиры соединения 4.
Как указывалось выше, в результате осуществления реакции (2) происходит сочетание приемлемого производного галогенуксусной кислоты 4 с первичным амином 5 в условиях образования аминокислоты 6. Эта реакция описана, например, Уа!ез и др.14. Для ее осуществления смешивают примерно стехиометрические эквиваленты галогенуксусной кислоты 4 с первичным амином 5 в приемлемом инертном растворителе, таком как вода, диметилсульфоксид (ДМСО) и тому подобные. Для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции, используют избыток приемлемого основания, такого как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и т.д. Эту реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от около 25 °С до около 100°С до полного завершения в течение периода времени от 1 ч до около 24 ч. Указанная реакция далее описывается в патенте США № 3598859, который полностью включен в это описание изобретения в качестве ссылки. После окончания реакции Ν-замещенную аминокислоту 6 выделяют известными методами, такими как осаждение, хроматография, фильтрование и тому подобные.
Все реагенты, используемые при осуществлении реакции (2) (галогенуксусная кислота 4, первичный амин 5 и спирт 6), хорошо известны в этой области и могут быть приобретены коммерческим путем в большом ассортименте.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления изобретения группу В1 сочетают со сложным эфиром аланина (или другим приемлемым сложным эфиром аминокислоты) посредством обычного Ν-арилирования. Например, стехиометрический эквивалент или небольшой избыток сложного эфира аминокислоты растворяют в приемлемом растворителе, таком как ДМСО, и подвергают реакции сочета
103
104 ния с галоген-К1 соединением, Ζ'-К1, где Ζ' является галогеном, таким как хлор или бром, и К1 имеет указанные выше значения. Для удаления кислоты, образующейся в ходе этой реакции, используют избыток основания, такого как гидроксид натрия. Указанная реакция обычно происходит при температуре от 15°С до около 250°С и завершается в течение периода времени от около 1 до 24 ч. После окончания реакции сложный эфир Ν-замещенной аминокислоты выделяют обычными методами, такими как хроматография, фильтрование и тому подобные. Сложный эфир затем гидролизуют обычными методами с получением карбоновой кислоты 1, используемой в реакции (1).
В соответствии с другим альтернативным вариантом осуществления изобретения этерифицированные аминокислоты формулы I можно получить путем гидроаминирования приемлемого сложного эфира пировиноградной кислоты, показанного в приведенной ниже реакции (3):
О
5 8 где К обычно является алкильной группой, К1 и К2 имеют указанные выше значения.
При осуществлении реакции (3) примерно стехиометрические эквиваленты сложного эфира пировиноградной кислоты 7 и амина 5 смешивают в инертном растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобный, после чего реакционный раствор обрабатывают в условиях, обеспечивающих образование имина (не показано). Полученный имин восстанавливают в обычных условиях с помощью приемлемого восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, Н2/палладий на угле и тому подобный, с образованием сложного эфира Ν-замещенной аминокислоты 8. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения в качестве восстановителя используют Н2/палладий на угле, который вводят в исходную реакционную среду, что обеспечивает восстановление имина ίη ы!и в виде одностадийного процесса с получением сложного эфира Ν-замещенной аминокислоты 8.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от около 20°С до около 80°С под давлением от 1 до 10 атм до полного завершения в течение периода времени от 1 ч до около 24 ч. После окончания реакции сложный эфир Ν-замещенной аминокислоты 8 выделяют обычными методами, такими как хроматография, фильтрование и тому подобные.
В результате последующего гидролиза сложного эфира 8 получают соответствующее производное карбоновой кислоты 1, которое используют в вышеуказанной реакции (1).
В случае соединений, в которых т равно нулю и η равно двум, обычная реакция сочетания второй аминокислоты (например, NН2СН (К2)С(О)ОК, где К, как правило, является алкильной группой) с полученной выше аминокислотой (то есть К^НСН(К2)СООН) дает сложные эфиры аналога карбоновой кислоты 1, которые затем деэтерифицируют с получением аналога соединения 1.
Альтернативно, в соответствии с обычными методами синтеза пептида можно сначала получить сложный эфир, такой как Н^СН(К2) С(О)КНСН(К2)СООК, в котором каждый К2 независимо имеет указанные выше значения и К обычно является алкильной группой, а затем произвести Ν-замещение, как это описано выше, с последующей деэтерификацией, что дает аналоги карбоновых кислот 1, в которых η равно двум.
Когда т равно единице и η равно единице, первый метод синтеза заключается в том, что производное уксусной кислоты сочетают с первичным амином этерифицированной аминокислоты, как это показано в приведенной ниже реакции (4):
(Реакция 4)
И где К обычно является алкильной группой и К1, К2, X' и X имеют указанные выше значения.
В результате осуществления реакции (4) происходит сочетание приемлемого производного уксусной кислоты 9 с первичным амином сложного эфира аминокислоты 10 в условиях образования Ν-ацетильного производного 11. С помощью этой реакции обычно синтезируют пептид, и характерные для нее методы синтеза служат также для получения Ν-ацетильных сложных эфиров аминокислоты 11 по данному изобретению. Например, процесс сочетания можно облегчить с помощью хорошо известных конденсирующих реагентов, таких как карбодиимиды, которые используют вместе с хорошо известными добавками, такими как Νгидроксисукцинимид, 1 -гидроксибензотриазол и т.д., или без них. Эту реакцию обычно осуществляют в инертном апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобные. Альтернативно, для осуществления реакции (4) пригоден галогенангидрид соединения 9, который обычно используют в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. Примерами приемлемых оснований явля
105
106 ются триэтиламин, диизопропилэтиламин, Νметилморфолин и тому подобные.
Реакцию (4) предпочтительно осуществляют при температуре от около 0°С до около 60°С до полного завершения в течение периода времени от 1 ч до около 24 ч. После окончания реакции Ν-ацетильный сложный эфир аминокислоты 11 выделяют обычными методами, такими как осаждение, хроматография, фильтрование и тому подобные, или гидролизуют с получением соответствующей кислоты без очистки и/или используют какой-либо другой способ помимо обычной обработки (например, водная экстракция и т.д.).
Реагенты, используемые при осуществлении реакции (4) (производное уксусной кислоты 9 и сложный эфир аминокислоты 10), хорошо известны и могут быть приобретены коммерческим путем в большом ассортименте.
Когда т равно единице и η равно двум, еще один сложный эфир аминокислоты подвергают реакции сочетания со сложным эфиром аминокислоты 11, причем соединение 11 сначала деэтерифицируют, а затем обрабатывают хорошо известными методами химического сочетания пептида с известными конденсирующими реагентами, такими как карбодиимиды, вместе с хорошо известными добавками, такими как Νгидроксисукцинимид, 1 -гидроксибензотриазол и т.д., которые облегчают процесс сочетания. Эту реакцию обычно осуществляют в инертном апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобные. Деэтерификация полученного сложного эфира дает карбоновые кислоты 1, в которых η равно 2.
Альтернативно, карбоновые кислоты 1, в которых η равно 2, можно получить путем образования сложного эфира, Ν-ацетилирования этого эфира и последующей деэтерификации полученного продукта.
Карбоновые кислоты 1, в которых т равно 1 или 2, можно получить, используя карбодиимидные конденсирующие реагенты на полимерном носителе для реакции сочетания с пептидом. Например, описана (Те!гаЬебгоп Ьейегз, 34(48), 7685 (1993))10 форма ЕЭС на полимерном носителе. Кроме того, открыт новый карбодиимидный конденсирующий реагент, РЕРС, и его соответствующие формы на полимерном носителе, которые можно успешно использовать для получения таких соединений.
Полимеры, пригодные для получения конденсирующего реагента на полимерном носителе, можно приобрести коммерческим путем или получить методами, хорошо известными специалистам в области полимеров. Приемлемый полимер должен иметь дополнительные боковые цепи, в которых части молекулы взаимодействуют с концевым амином карбодиимида. Такими реакционноспособными частями моле кулы являются хлор, бром, иод и метансульфонил. Указанной реакционноспособной частью молекулы предпочтительно является хлорметильная группа. Кроме того, основная цепь полимера должна быть инертна как в отношении карбодиимида, так и условий реакции, в которых используются конденсирующие реагенты на полимерном носителе.
Определенные гидроксиметилированные полимеры можно превратить в хлорметилированные полимеры, пригодные для получения конденсирующих реагентов на полимерном носителе. Примерами таких гидроксилированных полимеров являются 4-гидроксиметилфенилацетамидометиловый полимер (Рат Кезт) и полимер 4-бензилоксибензилового спирта (Шапд Кез1п), производимый фирмой Абуапсеб СЬет!есЬ, ЬошзуШе, Кеп!иску, США (см. каталог Абуапсеб СЬет!есЬ 1993-1994, стр. 115). Гидроксиметильные группы этих полимеров можно превратить в требуемые хлорметильные группы разными методами, хорошо известными специалистам в этой области.
Предпочтительными полимерами являются хлорметилированные полимеры стирола и дивинилбензола благодаря их коммерческой доступности. Как видно из названия, эти полимеры уже хлорметилированы и не требуют химической модификации перед применением. Эти полимеры известны как полимеры Меррифилда и производятся компанией А1бпсЬ СЬет1са1 Сотрапу, М11\уаикее, Ш1зсопзт, США (см. каталог А1бпсЬ 1994-1995, стр. 899). Методы получения 1-(3-пирролидинил)пропил)-3этилкарбодиимида (РЕРС) и его форм на полимерном носителе представлены на следующей схеме.
©-А полимер, содержащий функциональную группу, где(7)= инертный полимер и Ь6 = С1, Вг или О32ОСНз
Такие методы более подробно описаны в заявке на патент США с регистрационным № 60/019790, поданной 14 июня 1996 г., которая полностью включена в это описание изобретения в качестве ссылки. Метод получения РЕРС можно кратко описать следующим образом. Сначала этилизоцианат подвергают взаимодей
107
108 ствию с 1-(3-аминопропил)пирролидином. Полученную мочевину обрабатывают 4-толуолсульфонилхлоридом с образованием РЕРС. Форму этого реагента на полимерном носителе получают в результате взаимодействия РЕРС с соответствующим полимером в стандартных условиях, что дает требуемый реагент.
Реакции сочетания карбоновой кислоты с использованием этих реагентов осуществляют при температуре от комнатной до около 45°С в течение периода времени от около 3 до 120 ч. Продукт реакции можно выделить путем промывки реакционной смеси СНС13 и концентрирования оставшихся органических веществ при пониженном давлении. Как указывалось выше, продукты реакций при использовании реагента на полимерном носителе выделить гораздо легче, для этого нужно только фильтровать реакционную смесь и концентрировать фильтрат при пониженном давлении.
Получение циклических аминосоединений
Циклическими аминосоединениями 2, используемыми в реакции (1), обычно являются аминолактамы, аминолактоны, аминотиолакто ны и аминоциклоалкильные соединения, которые могут быть выражены формулой
в которой Х имеет указанные выше значения, 0 предпочтительно выбирают из группы, включающей -О-, -8-, >ΝΗ6 и >СК7К8, где каждый К6, К7 и К8 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что если 0 является -О-, -8или >ΝΒ6, тогда Х является оксо или дигидро, и У'' вместе с р, С=Х и СН образует лактон, тиолактон, лактам, циклический кетон, циклический спирт, гетероцикл и тому подобные.
Аминолактамы, аминолактоны и аминотиолактоны вышеуказанной формулы можно получить с помощью известных методов химического синтеза или их модификаций, описанных в научной литературе. См., например, Одйагико апб Уо1йе, 8уп!йек1к ой Ьас!опек апб Ьас!ашк, Ра!а1, е! а1. Ебйог, I. У11еу & 8опк, №\ν Υо^к, Нью-Йорк, США, стр.1085 и далее (1993)15.
В частности, 3-аминозамещенные лактамы с 5, 6 или 7 атомами в кольце можно получить путем прямой циклизации сложного эфира альфа-, омега-диаминокислоты 12, как это показано в приведенной ниже реакции (5)
где Г обозначает связующую группу (обычно алкиленовую группу) с 2-4 атомами, Рг обозначает приемлемую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, карбобензилокси или тому подобную, и К9 обозначает алкокси или арилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пнитрофенокси, Ν-сукцинимидокси и тому подобную. Эту реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пиридин и тому подобные. Примером такой реакции является циклизация сложного эфира лизина с капролактамом, описанная Ид1, е! а1., Те!гайебгоп, 52(35) : 11657-11664 (1996)16. Альтернативно такую циклизацию можно произвести в присутствии осушителей, таких как оксид алюминия или диоксид кремния, с получением лактамов, как это описано В1абе-Еоп!, Те!гайебгоп Ье!1., 21:2443 (1980)17.
Способ получения аминолактамов, у которых алкилирована аминогруппа циклического лактама, описан Еге1бшдег, е! а1., I. Огд. Спет., 47:104-109 (1982)18 и представлен ниже в виде реакции (6)
А Η2Ν МНРг где Г и К6 имеют указанные выше значения.
При осуществлении реакции (6) гидроаминирование соединения 14 альдегидом 15 и последующее замыкание кольца, например, методами на основе использования ЕЭС, дает аминолактам 16. Получение 6-членных лактамов этим методом описано 8сшр1с, е! а1., I. Меб. СЬет., 39:4531-4536 (1996)19.
Для синтеза лактамов с меньшим кольцом, в которых стереохимия аминолактамного центра обеспечивается стандартной совокупностью аминокислот, можно иногда использовать внутреннюю циклизацию аниона амида галогенидом или его эквивалентом. Этот подход иллюстрируется приведенной ниже реакцией (7):
1Восстанов1. аминирование
Циклизация о
1Σ
2.
п 6 где К имеет указанные выше значения.
Реакция (7) описана 8етр1е и др., см. выше 19, и Еге1бтдег, е! а1., I. Огд. Спет., 47:104109 (1982 ) 18, где диметилсульфониевую отщепляемую группу получают путем обработки алкилметилсульфида 17 метилиодидом, что дает лактам 18. Аналогичный метод на основании реакции Мицунобу с использованием омегаспирта, описан Но11абау, е! а1., I. Огд. Спет., 56:3900-3905 (1991) 20.
В соответствии с другим методом лактамы 20 можно получить из циклических кетонов 19, используя хорошо известную перегруппировку Бекмана (например, Попашта, е! а1., Огдашс Кеасйопк, 11:1-156 (1960) 21) или хорошо известную реакцию Шмидта (Уо1й, Огдашс Кеас
109
110 ίΐοηδ, 3:307-336 (1946) 22), как это показано в приведенной ниже реакции (8)
Прегруппировка Бекмана или ι реакция Шмидта
1>=о ------12
(Реакция 8) где Б имеет указанные выше значения.
С помощью этих двух реакций можно получить целый ряд лактамов, в частности, лактамы, имеющие два атома водорода в альфаположении атома углерода относительно карбонильной группы лактама. Эти лактамы состав ляют предпочтительную группу лактамов в системе соединений формулы I. При осуществлении этих реакций группой Б могут быть самые разные группы, например, алкилен, замещенный алкилен и гетеросодержащий алкилен, при ус ловии, что гетероатом не находится рядом с карбонильной группой соединения 19. Кроме того, перегруппировку Бекмана можно производить в отношении бициклических кетонов, как это описано ΚΐΌ\ν, е! а1., 1. Огд. СБет., 61: 55745580 (1996)23.
Аналогичным образом лактоны можно получить, подвергая кетоны реакции БайераВиллигера с использованием перкислот. Альтернативно тиолактоны можно получить путем циклизации омега-8Η группы с карбоновой кислотой, и тиолактамы можно получить путем превращения оксогруппы в тиооксогруппу с помощью Ρ2δ5 или коммерческого реагента Лавессона, (Те!гаБейгоп, 35:2433 (1979) 24).
Один недавно опубликованный метод синтеза лактама представляет собой модификацию реакции Шмидта на основе межмолекулярного или внутримолекулярного использования алкилазида, а также на основе функциональной группы связанного алкилазида, которая воздействует на кетон в кислых условиях ОгаЛаз, е! а1.,
I. Ат. СБет. 8ос., 117:8047-8048 (1995) 25 описывают межмолекулярный вариант, а М1Шдап, е! а1., 1. Ат. СБет. 8ос., 117:10449-10459 (1995)26 описывают внутримолекулярный вариант этого метода. Примером межмолекулярного варианта является приведенная ниже реакция (9)
где В10 обозначает алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил.
При осуществлении этой реакции кетон 21 превращают в α-(щ-алкил)кетон 22, который циклизуют с получением бициклического лактама 23. С помощью таких межмолекулярных реакций можно успешно получить бициклические 5-7-членные лактамы и 6-13-членное лак тамное кольцо. Использование гетероатомов на нереакционноспособных участках этих колец необходимо для получения гетеробициклических лактамов.
Еще один новый метод синтеза лактамов описан МШег, е! а1., 1. Ат. СБет. 8ос, 118:96069614 (1996) 27. Он включен в это описание изобретения в качестве ссылки и иллюстрируется приведенной ниже реакцией (10)
где В6 и Рг имеют указанные выше значения и В11 обозначает галоген, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил, причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклическая группа необязательно сконденсирована с лактамным кольцом.
В частности, при осуществлении реакции (10) лактам 26 получают из соответствующего ненасыщенного амида (например, соединение 24) с помощью реакции обмена олефина, катализируемой комплексами рутения или молибдена, с образованием ненасыщенного лактама 25, который можно использовать без изменения. Однако ненасыщенность в соединении 25 позволяет использовать много разных методов для получения целого ряда заместителей в лактамном кольце, таких как гидроборирование, эпоксидирование Шарплеса или Якобсена, дигидроксилирование Шарплеса, реакции присоединения Дилза-Алдера, реакции диполярного циклоприсоединения и многие другие химические методы. Кроме того, последующие преобразования полученного замещения позволяют получить другие дополнительные заместители (например, мезилирование спирта с последующими реакциями нуклеофильного замещения). См., например, МагсБ, е! а1., для ознакомления с многочисленными возможными реакциями.28 Насыщенные амиды, используемые в этой реакции, аналогичны амиду 24, который можно приобрести коммерческим путем.
Подобные химические методы циклизации амидов с получением лактамов описаны Со1отЬо, е! а1., Те!гаБейгоп Бе!!., 35(23):4031-4034 (1994)29 и иллюстрируются ниже реакцией (11):
При осуществлении этой реакции производное пролина 27 циклизуют посредством трибутилолово-радикальной циклизации с получением лактама 28.
Некоторые описанные выше лактамы содержат необходимую аминогруппу в альфа
111
112 положении относительно карбонильной группы лактама, а некоторые нет. Однако требуемую аминогруппу можно ввести любыми описанными ниже методами, которые являются простым перечислением методов синтеза, недавно опубликованных в научной литературе.
Например, в соответствии с первым общим методом синтеза путем замещения азидом или амином отщепляемой группы, находящейся в альфа-положении относительно карбонильной группы лактама, получают альфа-аминолактамы. Примером таких общих методов синтеза является введение атома галогена, замещение анионом фталимида или азидом и последующее превращение в амин путем гидрогенизации азида, как это описано Кодпдие/, е! а1., Те!гаЬебгоп, 52:7727-7736 (1996)30, Рагзопз, е! а1., ВюсЬет. ВюрЬуз. Кез. Сотт., 117:108-113 (1983)31 и ШайЬеу, е! а1., 1. Меб. СЬет., 28:1511-1516 (1985)32. Один конкретный метод включает иодирование и замещение азидом, например, бензиллактамов, ка это описано Агтз!гопд, е! а1., Те!гаЬебгоп Ее!!., 35:3239 (1994)33 и К1пд, е! а1., 1. Огд. СЬет., 58:3384 (1993)34.
Другим примером указанного первого общего метода синтеза альфа-аминолактамов из соответствующего лактама является замещение трифлатной группы азидогруппой, как это описано Ни, е! а1., Те!гаЬебгоп Ее!!., 36(21):36593662 (1995)35.
Еще одним примером первого общего метода синтеза является осуществление реакции Мицунобу между спиртом и азотным эквивалентом (-ΝΠ2 или фталимидогруппой) в присутствии азодикарбоксилата и триарилфосфина, как это описано Шаба, е! а1., Ви11. СЬет. 8ос. 1арап, 46:2833-2835 (1973)36, с использованием реагента с открытой цепью.
Еще одним примером первого общего метода синтеза является взаимодействие альфахлорлактамов с анилинами или алкиламинами в не содержащей примесей смеси при температуре 120°С с получением 2-(Ν-арил или Νалкил)лактамов, как это описано Оае!/1, СЬет. ЛЬз., 66:28690т37.
В соответствии со вторым общим методом синтеза енолят подвергают взаимодействию со сложным эфиром алкилнитрита, что дает альфаоксим, который далее восстанавливают с получением соединения альфа-аминолактама. Этот общий метод синтеза описан ШЬее1ег, е! а1., Огдашс 8уп!Ьезез, Со11. Vо1. VI, р. 84038 и представляет собой взаимодействие изоамилнитрита с кетоном с получением требуемого оксима. Восстановление сложного метилового эфира оксима (полученного из оксима путем взаимодействия с метилиодидом) описано в 1. Меб. СЬет., 28(12):1886 (198 5)39, и восстановление альфа-оксиминокапролактамов с помощью таких катализаторов, как никель Ренея и палладий, описано Вгеппег, е! а1., патент США № 2938029 40.
В соответствии с третьим общим методом синтеза осуществляют прямое взаимодействие енолята с агентом электрофильного переноса азота. Первоначальная реакция, в которой использовали толуолсульфонилазид, была усовершенствована, как это описано Еуапз, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 112:4011-4030 (1990) 41. В частности, прямое введение азидогруппы, которая может быть восстановлена в амин путем гидрогенизации, описано Мюошп, е! а1., Те!гаЬебгоп, 52:7719-7726 (1996)42. Аналогичным образом использование триизопропилбензолсульфонилазида в качестве агента переноса азида для взаимодействия с енолятом описано Еуапз е! а1., см. выше. Использование трифенилфосфина для восстановления альфа-азидолактамов в соответствующие аминолактамы ряда бензодиазепинов описано Ви!сЬег, е! а1., Те!гаЬебгоп Ее!!., 37 (37):6685-6688 (1996)43. И наконец, диазоперенос бета-дикетонов и последующее восстановление диазогруппы в аминогруппу описан Ни, е! а1., Те!гаЬебгоп Ьей., 36(21):3659-3662 (1995)35 при использовании никеля Ренея, водорода в уксусной кислоте и уксусного ангидрида в качестве растворителя.
В соответствии с четвертым общим методом синтеза Ν-замещенные лактамы сначала превращают в 3-алкоксикарбонильные производные путем взаимодействия с диалкилкарбонатом и основанием, таким как гидрид натрия. См., например, МХ. Кеирр1е, е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 93:7021 и далее (1971) 44. Полученные сложные эфиры служат исходными веществами для превращения в 3-аминопроизводные. Это превращение осуществляют с помощью реакции Куртиса, которая проиллюстрирована ниже реакцией (12) (Реакция 12) где Рг имеет указанные выше значения и К12 обычно обозначает водород, алкильную или арильную группу.
Реакция Куртиса описана Р.А.8. 8тЬЬ, Огдатс КеасЕопз, 3:337-449 (1946)45. В зависимости от выбранных условий реакции Рг=Н или является защитной группой, такой как Вос. Например, когда К=Н, обработка кислоты дифенилфосфорилазидом в присутствии третбутанола дает продукт, в котором Рг=Вос.
Альфа-аминолактамы, используемые в качестве циклических аминосоединений 2 в приведенной выше реакции (1), включают кольцевые Ν-замещенные лактамы помимо кольцевых Ν-Н-лактамов. Некоторые методы получения кольцевых Ν-замещенных лактамов были описаны выше. Однако методы получения этих соединений включают как методы прямого введения заместителей после образования лактама, так и методы введения заместителя до образования лактама. В методах первого типа обычно используют основание и первичный алкилгало
113
114 генид, при этом указывается, что можно использовать и вторичный алкилгалогенид, хотя в этом случае выход продукта может быть меньше.
Таким образом, в соответствии с первым общим методом получения Ν-замещенных лактамов осуществляют взаимодействие лактама с основанием и алкилгалогенидом (или акрилатами в некоторых случаях). Эта реакция хорошо известна, и при ее осуществлении используют такие основания, как амид натрия, гидрид натрия, БОЛ, Б1НМО8, в приемлемых растворителях, таких как ТГФ, ДМФ и т.д., при условии, что выбранное основание совместимо с растворителем. См., например, К. Οπιο, е! а1., Те!гаБебгоп, 36:1017-1021 (1980) 46 и 1.Е.8етр1е, е! а1., 1. Меб. СБет., 39:4531-4536 (1996))19 (использование БШМЭЗ с К-Х или акрилатами в качестве электрофилов).
В соответствии со вторым общим методом синтеза осуществляют восстановительное аминирование функциональной аминогруппы, которую затем циклизуют с получением соответствующей эфирной или другой карбонильной функциональной группы.
В соответствии с третьим общим методом синтеза производят Ν-замещение во время образования лактама. В научной литературе описан такой метод получения посредством протолитической или термической перегруппировки оксазиридинов, в частности, Ν-арильных соединений. См, например, Кпшш, СБет. Вег., 91:1057 (1958)47 и Зиба, е! а1., I. СБет. Зое. СБет. Сотт., 949-950 (1994) 48. Кроме того, использование метилгидроксиламина для получения нитронов и их перегруппировка с образованием Ν-метильных производных описаны Ваг!оп, е! а1., I. СБет. Зое., 1764-1767 (1975) 49. Кроме того, использование оксазиридина для хирального синтеза описано Кйада^а, е! а1., I. Ат. Сйет. Зое., 117: 5169-5178 (1975) 50.
Более прямой метод получения Νфенилзамещенных лактамов из соответствующих ΝΉ-лактамов с использованием третбутилтетраметилгуанидина и дихлорида трифенилвисмута описан АкБа!аг, е! а1., I. Огд. СБет., 55:5222-5225 (1990) 51, который проиллюстрирован ниже реакцией (13):
. о о (Реакция 13)
м
С учетом того, что существует много методов введения альфа-аминогруппы в лактамное (или лактонное) кольцо, для синтеза соединений формулы I можно использовать следующие лактамы (и соответствующие приемлемые лактоны). Аналогичные спиртовые функциональные группы в положении карбонильной группы получают путем размыкания аминного кольца циклических эпоксидов, размыкания кольца азиридинов, замещения соответствую щих галогенидов нуклеофилами амина или спирта или, наиболее вероятно, восстановления соответствующих кетонов. Эти кетоны также представляют интерес для настоящего изобретения.
Моноциклические лактамы, описанные №беп§коу, е! а1., Ас!а СБет. Зсапб., 12:14051410 (1958) 52, выражены формулой
где К1 и К2 обозначают алкил, арил или алкенил (например, аллил).
Моноциклические лактамы, содержащие второй атом азота в кольце, которые описаны Закак1ба, е! а1., Ви11. СБет. Зос. 1арап, 44:478480 (1971) 53, выражены формулой о
А где К обозначает СН3- или РБСН2-.
Моноциклические лактамы с гидроксильным замещением в кольце, описанные Ни, е! а1., ТебаБебгоп Ьей., 36 (21): 3659-3662 (1995) 35, выражены формулой
где К является бензилом (включая как цис-, так и транс-гидроксилактамы).
Прямое получение 5-8-членных Ν замещенных лактамов из соответствующих кетонов описано Нойтап, е! а1., Те!. Бе!Б, 30: 4207-4210 (1989) 54. Эти лактамы выражены формулой:
где К обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или бензил.
Ν-Метоксилактамы, полученные из циклогексанона и диметоксиамина, описаны УебеХ е! а1., Те!. Ьей., 33:3261-3264 (1992) 55. Эти структуры выражены формулой
оч сн3
Производные замещенного 3-аминоазетидинона, полученные разными методами, включая методы, описанные уап бег З!ееп, е! а1., ТебаБебгоп, 47, 7503-7524 (1991) 56, Най, е! а1,. СБет. Кеу., 89:1447-1465 (1989) 57 и в приведенных здесь ссылках, выражены формулой
где К1 и К2 независимо друг от друга выбирают из алкила, замещенного алкила, алкенила, за
115
116 мещенного алкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, или они конденсированы с образованием циклической группы.
Замещенные в кольце лактамы описаны
Боас, с! а1., Вюогд. Меб. Скет. Бс!!., 4:28772882 (1994) 58 и выражены формулой
где В2 и В3 обозначают арил и замещенный арил и В1 обозначает алкил или водород.
Синтез замещенных 3-аминопирролидонов из альфа-бромкетонов описан МсКспшк, 1г., е! а1., I. Огд. Скет., 28:383-387 (1963) 59. Эти соединения выражены формулой
а2 где В1 обозначает арил или гетероарил и В2 соответствует любому заместителю, для которого существует соответствующий амин
В2-КН2.
Синтез альфа-аминолактамов описан в ни жеследующих дополнительных справочных ма териалах:
1. 8Ыго!а, е! а1., Б Меб. Скет., 20:16231627 (1977)60, где описан синтез
2. ОусгЬсгдсг, е! а1., Б Ат. Скет. 8ос.,
85:3431 (1963) 61, где описано получение оптически активного βметилкапролактама формулы
3. Нсгксктапп, Нс1у. СЫт. Ас!а, 32:2537 (1949) 62, где описан синтез дизамещенного капролактама по методу перегруппировки Бекмана ментона, выраженного формулой
4. ОусгЬсгдсг, е! а1., Масгото1сси1ск, 1:1 (1968) 63, где описан синтез восьмичленных лактамов из 3-метилциклогептанона, как это пока зано ниже:
5. Синтез бензолактамов (бензазепинонов) описан Викасса, е! а1., Те!. Ье!!., 33:165-168 (1992) 64:
Сго181ег, е! а1., ϋ.δ. Ра1еп1 № 4 080 449 65:
и БА. ВоЬ1, с! а1., Тейакебгоп Ье!!., 36(10):15931596 (1995) 66, где использована внутренняя циклизация по методу Фриделя-Крафтса для получения следующих трициклических бензиллактамов, в которых Рк! является фталимидозащитной группой:
Другой ряд трициклических лактамов описан Б1упп, с! а1., Б Меб. Скет., 36:2420-2423 (1993) 67 и в приведенных здесь ссылках.
6. Огко, е! а1., Тейакебгоп, 36:1017-1021 (1980) 68 описывает фенилзамещенные бензазепиноны, выраженные формулой
где В=Н или СН3-;
КаАакс, е! а1., Б Огд. Скет., 54:3394-3403 (1989) 69 описывает Ν-метоксибензазепинон, выраженный формулой
сн3
7. Боас, с! а1., Б Меб. Скет., 37:3789-3811 (1994) 70 описывает несколько методов синтеза замещенных бензазепинонов формулы
где В1 обозначает замещенный арил или циклогексил, Х является приемлемым заместителем и В2 может быть Н или алкилом. Методы синтеза, описанные Боас, могут быть модифицированы для получения разных заместителей В1.
8. ВоЬ1, с! а1., Вюогд. Мсб. Скст. Бс!!., 4:1789-1794 (1994) 71 и в приведенных здесь ссылках, а также 8к11ск, с! а1., Вюогд. Мсб. Скст. Бс!!., 3:773-778 (1993) 72 описывают бен зоконденсированные лактамы, которые содержат дополнительные гетероатомы в лактамном кольце. Эти соединения выражены формулой
где X обозначает О и В2=Н или СН3, либо Х=8 и В2=Н. В любом случае В1 является Н или алкилом. Кроме того, по методу 8к11ск тиогруппа тиолактама может быть окислена с образованием группы 8О2. Эти структуры получены также по методу перегруппировки Бекмана и описаны ОгипсАа1б, с! а1., Б Мсб. Скст., 39(18):3539 (1996) 73.
117
118
9. Методы синтеза ряда бензогетеролактамов описаны ТЬотаз, е! а1., I. СЬет. Бос., Регкт II, 747 (1986) 74 и позволяют получить соединения формулы
где Х обозначает О или Н2 и К обозначает СО2К.
10. Другие примеры бензазепинонов приведены ШагзЬашзку, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 6:957-962 (1996) 75, где описано соединение формулы
С помощью этого метода синтеза можно получить соединения общей формулы, в которой К=алкил или арил.
11. Веп-18Йа1, е! а1., Те!гаЬебгоп, 43:439-450 (1987) 76 описывает метод синтеза, который позволяет получить несколько бензолактамов формулы
где η=0, 1, 2 и К= -СН3, РЬСН2- и Н.
12. Уап №е1 е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 5:1421-1426 (1995) 77 описывает синтез соединения формулы
в которой Х является -ОН, -ΝΗ2 или -ΝΚ6Κ6, где К6 имеет указанные выше значения. Указанный кетон является универсальным синтетическим промежуточным продуктом, который можно модифицировать известными методами, такими как восстановительное аминирование, восстановление и т.д.
13. Кашазе, е! а1., I. Огд. СЬет., 54:33943403 (1989) 78 описывает метод синтеза соединения формулы:
Помимо вышеуказанных соединений, насыщенные бициклические альфа-аминолактамы можно также использовать для синтеза соединений формулы I. Такие насыщенные бициклические альфа-аминолактамы хорошо известны в этой области. Например, Ебшагбз, е! а1., Сап. I. СЬет., 49:1648-1658 (1971) 79 описывает несколько методов синтеза бициклических лактамов формулы
Аналогичным образом, МйНдап, е! а1., I.
Ат. СЬет. Бос., 117:10449-10459 (1995) 80, и в приведенных здесь ссылках описывает синтез лактамов формулы
где Βι и К2 обозначают Н или -СН3, кольцо А состоит из 6-13 членов и кольцо В может иметь 5-7 членов. К может быть алкилом, арилом, циклоалкилом и тому подобным.
Методы введения гетероатома в насыщен ную циклическую структуру, конденсированную с лактамным кольцом, рассмотрены Сиггап е! а1., Те! 1е!!., 36:191-194 (1995) 81, который описывает метод синтеза, предназначенный для получения лактама формулы
81изагсЬук, е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 5:753-758 (1995) 82, который описывает метод синтеза, предназначенный для получения лактама формулы
и Шууга!!, е! а1., заявка на европейский патент № 61187 (1982) 83, который описывает лактам формулы
Лактамы, имеющие дополнительно один циклической или несколько гетероатомов в структуре (помимо атома азота амидогруппы лактама), представлены СогпШе, е! а1., I. Ат. СЬет. Бос., 117:909-917 (1995) 84, который описывает лактамы формулы
Ко1с, Со11. СхесЬ. СЬет. Сотт., 34:630 (1969) 85, который описывает лизины, пригодные для циклизации лактамов, имеющих гетероатом в кольце лактама, как это показано в следующей формуле
в которой Х=О, Б и ΝΚ, где К является, например, алкилом, замещенным алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом и тому подоб ным.
Аналогичным образом, Оккегтап, е! а1., I. Огд. СЬет., 14:530 (1949) 86, Оккегтап, е! а1., I. Огд. СЬет., 20:206 (1955)87 и Эккегтап, е! а1., I.
119
120
Огд. СБет., 19:1855 (1954) 88, обрабатывали замещенные 4-пиперидоны в соответствии с реакциями Шмидта и Бекмана, что позволило получить лактамы формулы
н где В обозначает ацил, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, при условии, что В не является активной кислотной группой, такой как трет-Вос; и В' обозначает водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклилокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тому подобные.
Метод внутренней циклизации соответствующих этилендиаминамидов в кетоне или альдегиде описан Ноййтап, е! а1., I. Огд. СБет., 27:3565 (1962) 89, и может быть проиллюстрирован следующим образом:
й = метил, фенил
Метод расширения кольца на основе беталактамов, предназначенный для получения лактамов с большим кольцом, содержащим азагруппу, был дважды описан в статьях Ааззегтап, е! а1., Ь Ат. СБет. 8ос., 103:461-2 (1981) 90 и СготЫе, е! а1., Те!гаБейгоп Бе!!., 27(42):51515154 (1986) 91.
Метод Дикмана (!Э1ескшапп) использован для получения азакапролактамов из несимметричных аминов, как это показано ниже Уокоо, е! а1., Ви11. СБет. 8ос. йар., 29:631 (1956) 92.
н где В имеет значения, указанные в этой ссылке. Метод, рассмотренный Уокоо, е! а1., можно использовать для получения соединений, в которых В представляет алкил, замещенный алкил, арил, алкокси, замещенный алкокси, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкенил, замещенный алкенил и тому подобные.
Синтез разных членов ряда оксалактамов описан ВигкБо1йег, е! а1., Вюогд. Мей. СБет. Бе!!., 2:231 (1993) 93 и в приведенных здесь ссылках, и относится к получению оксалактамов формулы
где 'В имеет значения, указанные в этой ссылке, и В может быть алкилом, замещенным алкилом, арилом, алкокси, замещенным алкокси, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклилом, алкенилом, замещенным алкенилом и тому подобным.
Синтез тиолактамов (с помощью этого метода могут быть получены оксалактамы) описан БгеШтдег, е! а1., I. Огд. СБет., 47:104-109 (1982)18, который получил тиолактамы формулы
В этой ссылке представлен ряд методов, широко применяемых для синтеза лактамов и позволяющих получить В в вышеуказанной формуле из любого амина (алкила, арила, гетероарила и т.д.) при условии, что группа В не содержит каких-либо функциональных групп, взаимодействующих с формальдегидом (например, первичные и вторичные амины). Ниже приведена общая схема синтеза, предложенная БгеМшдег, е! а1.:
О О 0 0 параформальдегид Р
-метилгидразин р-ТозОН л—<
С12СНСНС12 (/о °
Η2Ν
-о
Конденсирующий агент является любым стандартным реагентом, используемым для об разования типичных пептидных или амидных связей, например, карбодиимидом. См., например, Кагапе^зку, патент США № 4460579 94 и Кате!аш, е! а1., Не!егосус1ез, 9:831-840 (1978) 95.
С помощью метода Фридингера (БгеШтдег) можно получить дизамещенные
В практическом отношении В2 ограничивается арильными и гетероарильными группами и пространственно затрудненными алкильными группами, такими как трет-бутил. В1 может иметь разные значения, которые ограничивают ся только последующими стадиями реакции.
Еще одним методом синтеза является метод Каметани (Кате!аш), который дает нижеследующие лактамы:
В частности, метод Каметани делает возможным широкий выбор групп В1 и В2, которые
121
122 ограничены прежде всего их устойчивостью в условиях реакции.
См., например, Уапдапаза^а, е! а1., 1. Меб. СЬет., 30:1984-1991 (1987) 96, и 1. Паз е! а1., В1оог§. Меб. СЬет. Бей., 4:2193-2198 (1994) 97, которые описывают общие методы синтеза изомерных 7-членных тиолактамов формулы:
Ниже показана первая схема синтеза:
где К2 может иметь разные значения (например, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и тому подобные), так как известен целый ряд методов синтеза производных нитроэтилена из альдегидов и нитрометана (реакция Генри) с последующей дегидратацией. Значение К1 ограничено группами, которые можно использовать в реакциях алкилирования.
Вторую группу соединений можно получить следующим образом:
о
5Н Β2χ-ΝΗΒοο оснрь2 <0Мз о о
ЫНВос
η2ν о
Н2
1. Удаление защитной группы
2. Циклизация
3. Селективное алкилирование (Щ)
4. Метилгидразин
В этом методе синтеза К2 может иметь разные значения. Исходный компонент, необходимый для введения К2, можно легко получить путем восстановления любой известной альфатрет-Вос-аминокислоты в производное спирта с последующим образованием мезилата.
Как указывалось выше, в основе главных методов получения лактамов лежит реакция расширения кольца Бекмана/Шмидта с использованием межмолекулярных или внутримолекулярных взаимодействий, позволяющих получить лактамы с кольцами разных размеров. Внутримолекулярный метод дает бициклические соединения, в которых атом азота лактама включен в конденсированное кольцо. Другие приведенные выше методы основаны на внутренней циклизации омега-аминокислот и сложных эфиров, при осуществлении которых перед циклизацией создается структура заместителей, и внутренняя циклизация электрофильного центра в нуклеофильной функциональной группе производится по методу циклизации ФриделяКрафтса с получением бензазепинонов по методу Бен-Ишала. Указанный последним метод применим к целому ряду гетероароматических и бензоидных колец, и может быть использован для создания не ароматических двойных или тройных связей с получением большого числа заместителей или конденсированных колец.
Дезоксигенирование лактама с помощью таких реагентов, как диборан, ЫЛ1Н4 и тому подобные, дает азагетероциклы (=Х является дигидро).
Аналогичным образом, в случае Х = Н,ОН, такие соединения можно получить путем эпоксидирования циклоалкенильных групп с последующим размыканием оксирана, например, с помощью аммиака. Полученные соединения формулы I, в которой =Х является Н,ОН, можно окислить с получением циклоалкилонов (=Х является оксо).
Кроме того, производные 5,7-дигидро-6Ндибен[Ь,б]азепин-6-она, используемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью обычных методов и реагентов. Например, соответствующим образом замещенное Ν-третВос-2-амино-2'-метилбифенильное соединение можно циклизовать с получением соответствующего производного 5,7-дигидро-6Н-дибен [Ь,б]азепин-6-она, для чего бифенильное соединение сначала обрабатывают примерно 2,1-2,5 эквивалентами сильного основания, такого как втор-бутиллитий.
Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от около -80°С до около -60°С в инертном растворителе, таком как ТГФ. Полученный дианион затем обрабатывают сухим диоксидом углерода при температуре около -78°С с получением 5,7-дигидро-6Н-дибен[Ь,б] азепин-6-она. Этот метод далее описан в статье Κ.Ό. С1агк е! а1., Те!гаБебгоп, 49(7), 1351-1356 (1993), и в приведенных здесь ссылках.
В полученном 5,7-дигидро-6Н-дибен[Ь,б] азепин-6-оне атом азота амида можно легко алкилировать, для чего дибеназепинон сначала обрабатывают примерно 1,1-1,5 эквивалентами сильного основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как ДМФ. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от около -10°С до около 80°С в течение примерно 0,5-6 ч. Полученный анион смешивают с избытком, предпочтительно около 1,1-3,0 эквивалента алкилгалогенида, обычно алкилхлорида, бромида или иодида. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от около 0°С до около 1 00°С в течение примерно 1-48 ч.
Затем с помощью известных методов и реагентов можно ввести аминогруппу в положение 5 7-алкил-5,7-дигидро-6Н-дибен[Ь,б] азепин-6-она. Например, обработка 7-метил-5,7дигидро-6Н-дибен[Ь,б]азепин-6-она избытком бутилнитрита в присутствии сильного основания, такого как 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан калия (КНМИ8), дает 5-оксимо-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибен[Ь,б]азепин-6-он. Последующее восстановление оксимогруппы путем гидрогенизации в присутствии катализатора, такого
123
124 как палладий на угле, дает 5-амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибен[Ь,б] азепин-6-он. Можно использовать также другие известные методы аминирования, такие как перенос азида с последующим восстановлением азидогруппы.
Аналогичным образом с помощью известных методов и реагентов можно получить разные производные бензодиазепина, пригодные для использования в этом изобретении. Например, 2-аминобензофенон можно легко сочетать с α-(изопропилтио)-N-(бензилоксикарбонил) глицином, для чего сначала получают хлорангидрид производного глицина с оксалилхлоридом, а затем хлорангидрид сочетают с 2аминобензофеноном в присутствии основания, такого как 4-метилморфолин, что дает 2-|α(изопропилтио)-N-(бензилоксикарбонил)глицинил]аминобензофенон. Обработка этого соединения газообразным аммиаком в присутствии избытка, предпочтительно около 1,1-1,5 эквивалента хлорида ртути(П) дает 2-[N-(α-амино)-N'(бензилоксикарбонил)глицинил]аминобензофенон. Этот промежуточный продукт можно легко циклизовать путем обработки ледяной уксусной кислотой и ацетатом аммония с получением 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Последующее удаление СЬх-группы дает 3-амино-2,3дигидро-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Альтернативно 2,3-дигидро-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-оны можно легко аминировать в положении 3 посредством обычных реакций переноса азида с последующим восстановлением полученной азидогруппы, в результате чего образуется соответствующая аминогруппа. Условия этих и подобных реакций описаны в приведенных ниже примерах. Кроме того, 2,3дигидро-5 -фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-оны можно легко алкилировать в положении 1 с помощью известных методов и реагентов. Например, при выполнении этой реакции бензодиазепинон сначала обрабатывают примерно 1,1-1,5 эквивалентами основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазан калия, карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как ДМФ. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от около -78°С до около 80°С в течение примерно 0,5-6 ч. Полученный анион затем смешивают с избытком, предпочтительно примерно с 1,1-3 эквивалентами алкилгалогенида, обычно алкилхлорида, бромида или иодида. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от около 0°С до около 1 00°С в течение примерно 1-48 ч.
Кроме того, 3-амино-2,4-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепины, используемые в этом изобретении, обычно получают, сочетая малоновую кислоту с 1,2-фенилендиамином. Условия этой реакции хорошо известны в этой области и описаны, например, в заявке РСТ
ШО 96-υ8 8400 960603. Последующее алкилирование и аминирование с помощью известных методов и реагентов дает разные 3-амино-1,5бис -(алкил) -2,4-диоксо -2,3,4,5-тетрагидро -1Н1,5-бензодиазепины. Такие методы более подробно описаны в нижеследующих примерах.
С помощью известных методов можно получить широкое разнообразие лактамов, лактонов и тиолактонов. Аналогичным образом, можно привести множество примеров аминоциклоалкильных соединений, используемых для синтеза соединений формулы I.
Исходные вещества, используемые для синтеза соединений формулы I с помощью вышеописанных методов, могут иметь хиральный центр (например, аланин), и при использовании рацемического исходного вещества полученный продукт будет представлять собой смесь В,8энантиомеров. Альтернативно можно использовать хиральный изомер исходного вещества, и если применяемая схема реакций не предусматривает рацемизации этого исходного вещества, будет получен хиральный продукт. Такие схемы реакций могут включать инверсию хирального центра в процессе синтеза.
За исключением особо оговоренных случаев продукты по данному изобретению представляют собой смесь В,8-энантиомеров. Однако в тех случаях, когда желательно получить хиральный продукт, такой хиральный продукт предпочтительно должен соответствовать производному Ь-аминокислоты. Альтернативно хиральные продукты можно получить методами очистки, с помощью которых из В,8-смеси выделяют энантиомеры, что дает тот или другой стереоизомер. Такие методы хорошо известны в этой области.
Фармацевтические препараты
Соединения формулы I обычно вводят нуждающимся субъектам в виде фармацевтических композиций. Эти соединения можно вводить разными способами, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и носовой способы введения. Эти соединения оказывают эффективное действие, входя в состав как инъецируемых, так и пероральных композиций. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в фармакологии, при этом они содержат, по крайней мере, одно активное соединение.
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями. При изготовлении композиций по данному изобретению активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разводят разбавителем или вводят в такой носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Растворителем, носителем или
125
126 средой для активного ингредиента может быть твердое, полутвердое или жидкое вещество. Таким образом, эти композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и жестких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных расфасованных порошков.
При изготовлении фармацевтического препарата активное соединение может быть измельчено с получением частиц требуемой величины перед смешиванием с другими ингредиентами. Если активное соединение является по существу нерастворимым, его обычно измельчают до частиц менее 200 меш. Если активное вещество растворяется в воде, размер частиц обычно определяется требованиями однородного распределения в лекарственном препарате и составляет около 40 меш.
Примерами приемлемых наполнителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, аравийская камедь, фосфат калия, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, стерильная вода, сироп и метилцеллюлоза. Лекарственные препараты могут дополнительно включать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы. В соответствии с известными методами могут быть получены композиции с быстрым, длительным или замедленным высвобождением активного ингредиента после введения нуждающемуся пациенту.
Эти композиции предпочтительно получают в виде унифицированных дозированных форм, содержащих от около 5 до около 100 мг, обычно от около 10 до около 30 мг активного ингредиента. Термин унифицированные дозированные формы означает физически дискретные единицы, предназначенные для использования людьми и другими млекопитающими в качестве стандартных доз, каждая единица представляет заранее вычисленное определенное количество активного вещества для обеспечения достижения требуемого терапевтического эффекта в сочетании с пригодным фармацевтическим наполнителем. Соединение формулы I предпочтительно используют в количестве не более 20 вес. % от веса фармацевтической композиции, более предпочтительно не более 15 вес.%, при этом его содержание уравновешивается фармацевтически инертным носителем.
Активное соединение является эффективным в широком диапазоне доз, и его обычно вводят в фармацевтически эффективном коли честве. Однако следует отметить, что количество соединения, фактически вводимого нуждающемуся пациенту, определяется лечащим врачом с учетом совокупности факторов, в том числе характера заболевания, выбранного способа введения, типа активного соединения, возраста, веса и реакции пациента, тяжести симптомов заболевания и тому подобных.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем с образованием твердой композиции, содержащей однородную смесь соединения по настоящему изобретению. Понятие однородной композиции предполагает, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции, так что эту композицию можно легко разделить на одинаково эффективные унифицированные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Твердую предварительную композицию затем делят на унифицированные дозированные формы вышеописанного типа, которые содержат, например, от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
На таблетки или пилюли по настоящему изобретению может быть нанесено покрытие, или они могут быть введены в дозированную форму длительного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутреннюю и наружную дозированную форму, причем последняя наносится поверх внутренней формы. Оба компонента могут отделяться друг от друга энтеросолюбильным слоем, который препятствует их распаду в желудке и обеспечивает ее поступление в неповрежденном виде в двенадцатиперстную кишку или замедленное высвобождение. Такие энтеросолюбильные слои или покрытия могут быть изготовлены из разных веществ, включая полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкими формами, в которые могут быть включены новые композиции по настоящему изобретению для перорального введения или в виде инъекций, являются водные растворы, ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии на основе съедобных масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические наполнители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. Такие композиции предпочтительно вводят перорально или через нос для достижения местного или системного действия. Композиции в фармацевтически прием
127
128 лемых растворителях могут быть распылены с помощью инертных газов. Пациент может вдыхать распыленные растворы непосредственно из распыляющего устройства, либо распыляющее устройство может быть прикреплено к палатке с лицевыми масками или к дыхательному аппарату с периодическим положительным давлением. Растворы, суспензии или порошки можно предпочтительно вводить перорально или назально через устройства, подающие препарат соответствующим образом.
Нижеследующие примеры лекарственных препаратов иллюстрируют фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
Пример композиции 1. Жесткие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Количество (мг/капсула) 30,0 305,0 5,0
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и полученной смесью заполняют жесткие желатиновые капсулы в количестве 340 мг.
Пример композиции 2. Таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент25,0
Целлюлоза микрокристаллическая 200,0 Коллоидный диоксид кремния10,0
Стеариновая кислота5,0
Указанные компоненты смешивают и прессуют в таблетки массой 240 мг.
Пример композиции 3.
Лекарственная форма для ингаляции сухого порошка, содержащая следующие ингредиенты:
Ингредиент Вес.%
Активный ингредиент 5
Лактоза 95
Активный ингредиент смешивают с лактозой и вводят полученную смесь в ингалятор сухого порошка.
Пример композиции 4
Таблетки, содержащие 30 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Ингредиент Количество Активный ингредиент 50,0 мг
(мг/таблетка) Ксантановая камедь 4,0 мг
Активный ингредиент 30,0 мг Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%)
Крахмал 45,0 мг Микрокристаллическая
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) 50,0 мг
целлюлоза 35,0 мг Сахароза 1,75 г
Поливинилпирролидон Бензоат натрия 10,0 мг
(в виде 10% раствора Ароматизатор и краситель В любом кол-ве
в стерильной воде) 4,5 мг Дистиллированная вода 5,0 мл
Карбоксиметилнатриевый Активный ингредиент, сахарозу и ксанта-
крахмал 4,5 мг новую камедь смешивают, пропускают через
Стеарат магния 0,5 мг сито № 10 по стандарту США и смешивают с
Тальк 1,0 мг предварительно приготовленным водным рас-
Всего 120 мг твором микрокристаллической целлюлозы и
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 20 по стандарту США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и полученную смесь пропускают через сито № 1 6 по стандарту США. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50-60°С и пропускают через сито № 16 по стандарту США. К гранулам добавляют Карбоксиметилнатриевый крахмал, стеарат магния и тальк, которые предварительно пропускают через сито № 30 по стандарту США, полученную смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетировочной машине с получением таблеток массой 150 мг каждая.
Пример композиции 5.
Капсулы, содержащие 40 мг лекарственного средства, получают следующим образом:
Ингредиент
Количество (мг/капсула) 40,0 мг 109,0 мг 1,0 мг 150,0 мг
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Всего
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 20 по стандарту США и полученной смесью заполняют жесткие желатиновые капсулы в количестве 150 мг.
Пример композиции 6.
Суппозитории, содержащие 25 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Количество мг
До 2000 мг
Ингредиент
Активный ингредиент
Г лицериды насыщенных жирных кислот
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 по стандарту США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, которые предварительно расплавляют при минимальном нагревании. Полученную смесь выливают в форму для суппозиториев с номинальной емкостью 2,0 г и оставляют охлаждаться.
Пример композиции 7.
Суспензии, содержащие 50 мг лекарственного средства на 5,0 мл дозу, получают следующим образом: Ингредиент
Количество
129
130 натрий-карбоксиметилцеллюлозы. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют, перемешивая, к полученной смеси. Затем добавляют остальное количество воды до достижения требуемого объема.
Пример композиции 8.
Ингредиент
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Всего
Количество (мг/капсула) 15,0 мг 407,0 мг 3,0 мг 425,0 мг
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 20 по стандарту США и полученной смесью заполняют жесткие желатиновые капсулы в количестве 560 мг.
Пример композиции 9.
Композицию для подкожного введения можно получить следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 1,0 мг
Кукурузное масло 1 мл (В зависимости от растворимости активно го ингредиента в кукурузном масле в эту компо зицию можно при желании ввести примерно до 5,0 мг или больше активного ингредиента).
Пример композиции 10.
Композицию для местного применения можно получить следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 1-10г
Эмульгирующий воск 30г
Жидкий парафин 20г
Бесцветный мягкий парафин До 100 г
Бесцветный мягкий парафин нагревают, пока он не расплавится. В полученный расплав вводят жидкий парафин и эмульгирующий воск и перемешивают до полного растворения. Добавляют активный ингредиент и продолжают перемешивать смесь до получения дисперсии. Смесь охлаждают с получением твердого веще ства.
Другой предпочтительной композицией, применяемой в соответствии с методами по настоящему изобретению является чрескожный пластырь. Такой чрескожный пластырь можно использовать для непрерывного или периодического введения соединений по настоящему изобретению в регулируемых количествах. Методы изготовления и использования чрескожных пластырей для введения фармацевтических средств хорошо известны в этой области. См., например, патент США № 5023252, выданный 11 июня 1991 г., который включен в это описание изобретения в качестве ссылки. Такие пластыри изготавливают с возможностью непрерывного, периодического или по мере необходимости высвобождения фармацевтических средств.
Часто бывает желательно или необходимо ввести фармацевтическую композицию в мозг с помощью прямых или непрямых методов. Прямые методы обычно включают введение катетера для подачи лекарственного средства в вентрикулярную систему пациента с целью преодоления гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантируемая система, предназначенная для переноса биологических факторов в конкретные анатомические области тела, описывается в патенте США № 5011472, который включен в это описание изобретения в качестве ссылки.
Непрямые методы, которым обычно отдается предпочтение, включают получение композиций, обеспечивающих латентное воздействие лекарственного средства в результате превращения гидрофильных лекарственных средств в вещества, растворимые в липидах. Латентное воздействие обычно достигается путем блокирования гидроксильных, карбонильных, сульфатных и первичных аминогрупп в лекарственном средстве, благодаря чему лекарственное средство лучше растворяется в липидах и становится пригодным для переноса через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно эффективность доставки гидрофильных лекарственных средств можно увеличить путем внутриартериального вливания растворов, повышающих осмотическое давление, что позволяет временно открыть гематоэнцефалический барьер.
Другие композиции, пригодные для использования в настоящем изобретении, можно найти в книге Кеш^ηд!оη'к РЬа^шасеиΐ^са1 8аепсек, Масе РиЬИкШпд Сотрапу, Р1п1абе1р1па, РА, 17-е издание (1985).
Применимость
Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению позволяют эффективно ингибировать высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида, поэтому их можно использовать для диагностики и лечения болезни Альцгеймера у млекопитающих, включая людей.
Как указывалось выше, описанные соединения пригодны для применения в целом ряде рассмотренных лекарственных систем. Кроме того, чтобы увеличить ш у1уо период полураспада в сыворотке введенного соединения, эти соединения могут быть заключены в капсулы, введены в полость липосом или получены в виде коллоида. С этой целью могут быть использованы другие известные методы, которые увеличивают период полураспада указанных соединений в сыворотке. Существует много разных методов получения липосом, которые описаны, например, 8хока, е! а1., патенты США №№ 4235871, 4501728 и 4837028, и включены в это описание изобретения в качестве ссылки.
Количество соединения, вводимого нуждающемуся пациенту, может изменяться в зависимости от типа вводимого соединения, цели введения, в частности, для профилактики или лечения, состояния пациента, способа введения
131
132 и тому подобного. В лечебных целях указанные композиции вводят пациенту, страдающему болезнью Альцгеймера, в количестве, достаточном, по крайней мере, для частичного прекращения развития болезни и ее осложнений. Такое количество определяется как терапевтически эффективная доза. Выбор эффективного количества находится в ведении лечащего врача и зависит от таких факторов, как степень поражения или тяжесть заболевания, возраст, вес, общее состояние пациента и тому подобное. Для использования в лечебных целях описанные соединения предпочтительно вводят в дозах от около 1 до около 500 мг/кг/день.
В профилактических целях композиции вводят пациенту с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера (например, с учетом генетического обследования или семейной предрасположенности) в количестве, достаточном для подавления возникновения симптомов этой болезни. Такое количество определяется как профилактически эффективная доза. Выбор эффективного количества находится в ведении лечащего врача и зависит от таких факторов, как возраст, вес, общее состояние пациента и тому подобное. Для использования в профилактических целях описанные соединения предпочтительно вводят в дозах от около 1 до около 500 мг/кг/день.
Как указывалось выше, соединения, вводимые нуждающемуся пациенту, имеют форму описанных фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы с помощью обычных методов стерилизации или посредством фильтрации. Полученные водные растворы можно использовать в том виде, как они есть, или они могут быть лиофилизованы, причем лиофилизованный препарат смешивают со стерильным водным носителем до применения. Показатель рН препаратов на основе указанных соединений обычно равен 3-11, более предпочтительно 5-9 и наиболее предпочтительно 7-8. Необходимо отметить, что использование некоторых наполнителей, носителей или стабилизаторов ведет к образованию фармацевтических солей.
Описанные соединения пригодны также для введения в клетку в диагностических целях и с целью разработки лекарственных средств. В частности, эти соединения можно использовать для диагностики высвобождения и/или синтеза клетками β-амилоидного пептида. Кроме того, описанные соединения являются полезными для измерения и оценки активности других разрабатываемых лекарственных средств в отношении ингибирования высвобождения и/или синтеза клетками β-амилоидного пептида.
Нижеследующие примеры синтеза и биологических исследований служат для иллюстрации данного изобретения и никоим образом не ограничивают его объем.
Примеры
Аббревиатуры, используемые в нижеследующих примерах, имеют приведенные ниже значения. Аббревиатуры, не включенные в этот список, имеют общепринятое значение.
ВЕМР = 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино -1,3-диметилпергидро -1,3,2-диазафосфорин;
Вос = трет-бутоксикарбонил (трет-Вос)
ВОР = бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат;
М = широкий дублет;
Ьк = широкий синглет;
ά = дублет;
άά = дублет дублетов;
Э1С = диизопропилкарбодиимид;
ΌΜΕ = диметилформамид (ДМФ);
ΌΜΑΡ = диметиламинопиридин;
ΌΜ8Θ = диметилсульфоксид (ДМСО);
ЕЭС = этил-1-(3-диметиламинопропил) карбодиимид;
ΕίΘΑο = этилацетат;
НОВТ = 1 -гидроксибензотриазолгидрат;
основание Ханига = диизопропилэтиламин;
т = мультиплет;
М = молярный;
ММ = ММ;
МОС = метоксиоксикарбонил;
МС = масс-спектроскопия;
ΘΌ = оптическая плотность;
РЕРС = 1-(3-(1-пирролидинил)пропил)-3этилкарбодиимид;
РР-НОВТ = пиперидин-пиперидин-1гидроксибензотриазол;
φ = фенил;
с.| = квартет;
с.|шп1 = квинтет;
к = синглет;
ΐ = триплет;
ΤΕΑ = трифторуксусная кислота (ТФУ);
ΤΗΕ = тетрагидрофуран (ТГФ);
11с = тонкослойная хроматография (ТСХ); υν = ультрафиолет (УФ);
В нижеследующих примерах все температуры указаны в градусах Цельсия (за исключением особо оговоренных случаев). Соединения, представленные в приведенных ниже примерах, получены с помощью описываемых общих способов.
В следующих примерах и способах термин АНпсН означает, что данное соединение или реагент, используемый при осуществлении этого способа, приобретен коммерческим путем в компании АНпс11 С11С1шса1 Сотрапу, 1пс., 1001 8ат1 Раи1 Ауепие, МФсаиксс. XVI 53233 υδΑ; термин Е1ика означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в корпорации Е1ика С11е1шса1 Согр., 980 8ои111 2ηά 81гее1, Вопкопкота ΝΥ 11779 υδΑ; термин Ьапсайег означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании Ьапсак1ег 8упШек1к, 1пс.,
133
134
Р.О. Вох 100 ХУтбНащ ΝΗ 03087 И8Л; термин 81дта означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании 81§та, Р.О. Вох 14508, 8ΐ. Бошк МО 63178 И8Л; термин СНеткегуюе означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании СНеткегуюе 1пс., Уек!сйек!ег, РА; термин ВасНет означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании ВасНет В1окаепсек 1пс., 3700, Нопхоп Опус, Кеиаккапсе а! Си1рН М111к, Ктд оГ Ргикыа, РА 19406 И8А; термин МауЬпбде означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании МауЬпбде СНет1са1 Со., ТгеуШей, Тш!аде1, Согп\уа11 РБ340НУ Ипйеб Ктдбот; термин ТС1 означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании ТС1 Атепса, 9211 №йН НагЬогда!е 8йее!, Рогйаиб ОК 97203; термин А1Га означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании 1оНпкоп Маййеу Са!а1од Сотрапу, 1пс. 30 Вопб 8йее!, Уагб Н111, МА 01835-0747; термин №уаЬюсНет' означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в корпорации Са1Ьюсйет-ЫоуаЬюсйет Согр., 10933, №г111 Тоггеу Ршек Коаб, Р.О. Вох 12087, Ьа Эо11а СА 92039-2087; термин Оак\уооб означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании Оакуооб, Со1итЫа, 8ои1Н Саго 1 та; термин Абуапсеб СНет1есН означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании Абуапсеб Сйет!есй, БошкуШе, ΚΥ; и термин РГа11х & Ваиег означает, что данное соединение или реагент приобретен коммерческим путем в компании РГа11х & Ваиег, Уа!егЬигу, СТ, И8А.
I. Способы сочетания.
Общий способ А.
Первый способ сочетания БОС.
К смеси (1:1) соответствующей карбоновой кислоты и соответствующего сложного эфира аминокислоты или амида в СН2С12 при 0°С добавляют 1,5 эквивалента триэтиламина, затем 2,0 эквивалента моногидрата гидроксибензотриазола и 1,25 эквивалента этил-3-(3диметиламино)пропилкарбодиимида НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и переносят в делительную воронку. Смесь промывают водой, насыщенным водным раствором NаНСОз, 1Ν раствором НС1 и насыщенным водным раствором №1С1 и сушат над Мд8О4. Из полученного раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе, что дает сырой продукт.
Общий способ В.
Второй способ сочетания БИС.
Смесь соответствующей кислоты (1 экв.), Ν-1-гидроксибензотриазола (1,6 экв.), соответствующего амина (1 экв.), Ν-метилморфолина (3 экв.) и дихлорметана (или ДМФ для нерастворимых субстратов) охлаждают на бане со смесью воды со льдом и перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем к реакционной смеси добавляют БИС (1,3 экв.). Охлаждающую баню оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1-2 ч и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют 20% водный раствор карбоната калия, интенсивно встряхивают смесь и оставляют выстаиваться до отверждения маслянистого продукта (при необходимости в течение ночи). Твердый продукт собирают фильтрованием, тщательно промывают 20% водным раствором карбоната натрия, водой, 10% НС1 и водой, что обычно дает продукт в чистом виде. Рацемизация не наблюдается.
Общий способ С.
Третий способ сочетания БИС.
Карбоновую кислоту растворяют в метиленхлориде. Последовательно добавляют соответствующий сложный эфир аминокислоты или амид (1 экв.), Ν-метилморфолин (5 экв.) и моногидрат гидроксибензотриазола (1,2 экв.). Круглодонную колбу помещают на охлаждающую баню, пока раствор не охладится до 0°С. Добавляют 1,2 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Раствор перемешивают в течение ночи под давлением азота, позволяя нагреться до комнатной температуры.
Органическую фазу реакционной смеси промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, 0,1М раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат сульфатом натрия. Затем удаляют растворители с получением сырого продукта.
Общий способ Ό.
Четвертый способ сочетания БИС.
В круглодонную колбу в атмосфере азота загружают соответствующую карбоновую кислоту (1,0 экв.), гидроксибензотриазолгидрат (1,1 экв.) и соответствующий амин (1,0 экв.) в ТГФ. К хорошо перемешиваемой смеси добавляют требуемое количество (1,1 экв. для свободных аминов и 2,2 экв. для хлористоводородных солей амина) основания, такого как основание Ханига, и БИС (1,1 экв). Смесь перемешивают в течение 4-17 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток поглощают этилацетатом (или подобным растворителем) и водой, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 Ν раствором НС1, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Общий способ Е.
Способ сочетания ВОР.
К перемешиваемому раствору Ν-(3,5дифторфенилацетил)аланина (2 ммоль) в ДМФ,
135
136 охлажденному на бане со смесью воды со льдом, добавляют ВОР (2,4 ммоль) и Νметилморфолин (6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин и добавляют раствор а-амино-γ-лактама (2 ммоль) в ДМФ, охлажденный до 0°С. Охлаждающую баню оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1-2 ч и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Затем добавляют 20% водный раствор карбоната калия (60 мл) и интенсивно встряхивают смесь. Твердое вещество не образуется. Смесь промывают этилацетатом (150 мл) и упаривают досуха в вакууме с получением белого твердого вещества. Добавляют воду (50 мл) и смесь интенсивно встряхивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и 1 мл диэтилового эфира, что дает целевой продукт (51 мг, 0,16 ммоль, 7,8%).
Общий способ Р.
Сочетание хлорангидрида со сложным эфиром аминокислоты.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида сложного изобутилового эфира (Э,Ь)аланина (4,6 ммоль) в 5 мл пиридина добавляют 4,6 ммоль хлорангидрида. Сразу же образуется осадок. Смесь перемешивают в течение 3,5 ч, растворяют в 100 мл диэтилового эфира, трижды промывают 10% НС1, один раз насыщенным раствором соли, один раз 20% раствором карбоната калия и один раз насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением целевого продукта. При осуществлении этого способа можно использовать другие сложные эфиры аминокислот.
Общий способ 6.
Сочетание карбоновой кислоты со сложным эфиром аминокислоты.
Раствор карбоновой кислоты (3,3 моль) и 1,1'-карбодиимидазола (СЭ!) в 10 мл ТГФ перемешивают в течение 2 ч. Добавляют гидрохлорид сложного изобутилового эфира (Ό, Ь)аланина (3,6 ммоль) и 1,5 мл (10,8 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, растворяют в 100 мл диэтилового эфира, трижды промывают 10% НС1, один раз насыщенным раствором соли, один раз 20% раствором карбоната калия и один раз насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением целевого продукта. При осуществлении этого способа можно использовать другие сложные эфиры аминокислоты.
Общий способ Н.
Пятый способ сочетания ЕЭС.
В круглодонную колбу загружают карбоновую кислоту (1,1 экв.) в ТГФ, гидрохлорид амина (1,0 экв.), 1-гидроксибензотриазолгидрат (1,1 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,1 экв.) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10-20 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 0,1М раствором НС1 (1 х 10 мл), насыщенным раствором NаНСΟз (1 х 10 мл), Н2О (1 х 10 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над МдЗО4. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонках из силикагеля и растирают с Е!ОАс и гексанами.
Общий способ I.
Шестой способ сочетания ЕЭС.
К раствору или суспензии амина или гидрохлорида амина (1,0 экв.) в ТГФ (0,05-0,1М раствор) в атмосфере Ν2 при 0°С добавляют карбоновую кислоту (1,0-1,1 экв.), моногидрат гидроксибензотриазола (1,1-1,15 экв.), основание Ханига (1,1 экв. для свободных аминов и 1,1-2,3 экв. для хлористо-водородных солей амина) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,1-1,15 экв.). Охлаждающую ванну удаляют и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 10-24 ч. Раствор или смесь разбавляют Е!ОАс до объема, в 3-5 раз превышающего первоначальный объем в ТГФ, и промывают 0,1-1,0 М водным раствором НС1 (1 или 2 раза), разбавляют №1НСО3 (1 или 2 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Органическую фазу сушат над МдЗО4 или №ьЗО4. фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают или используют без дальнейшей очистки.
Общий способ 1.
Способ сочетания ЕЕЭЦ.
К раствору амина в ТГФ (1,0 экв., 0,05-0,08 М, конечная молярность) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют Ν-трет-Восзамещенную аминокислоту (1,1 экв., в виде твердого вещества или в ТГФ через канюлю) и ЕЕЭЦ (А1бг1сй. 1,1 экв.). Бледно-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16-16,5 ч, разбавляют Е!ОАс (до объема, в 3-5 раз превышающего первоначальный объем в ТГФ) и промывают 1М водным раствором НС1 (2 раза), разбавленным водным раствором NаНСΟ3 (2 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Органическую фазу сушат над №ьЗО4 или МдЗО4, фильтруют и концентрируют.
II. Карбоновые кислоты.
Общий способ П-А.
Гидролиз сложного эфира с получением свободной кислоты.
Гидролиз сложного эфира с получением свободной кислоты осуществляют обычными методами. Ниже приведены два примера известных способов деэтерификации.
Метод А.
К соединению сложного эфира карбоновой кислоты в смеси СН3ОН/Н2О (1:1) добавляют 25 эквивалентов К2СО3. Смесь нагревают до 50°С
137
138 в течение 0,5-1,5 ч до окончания реакции, определяемого посредством ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют метанол в роторном испарителе. Показатель рН оставшегося водного раствора доводят до ~2 и экстрагируют продукт, добавляя этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №С1 и сушат над Мд§О4. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе с получением целевого продукта.
Метод В.
Сложный эфир аминокислоты растворяют в смеси диоксан/вода (4:1), к которой добавляют ЫОН (~2 экв.), и растворяют в воде в таком отношении, что общее количество растворителя в смеси диоксан:вода составляет примерно 2:1. Реакционную смесь перемешивают до окончания реакции и удаляют диоксан при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и промывают простым эфиром. Слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 2. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат над №ь8О4 и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Остаток очищают обычными методами (например, перекристаллизацией).
Общий способ II-В.
Получение хлорангидрида кислоты.
3,5-Дифторфенилуксусную кислоту (30 г, 0,174 моль) (А1бпс11) растворяют в дихлорметане и полученный раствор охлаждают до 0°С. Затем добавляют ДМФ (0,5 мл, каталитическое количество) и в течение 5 мин по каплям добавляют оксалилхлорид (18 мл, 0,20 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и упаривают в роторном испарителе при пониженном давлении с получением масла, которое помещают в насос высокого вакуума на 1 ч, что дает 3,5-дифторфенилацетилхлорид в виде жидкого желтого масла. Аналогичным образом можно получить другие хлорангидриды.
Общий способ П-С.
Способ Шоттена-Ваумана.
К охлажденному до 0°С раствору Ьаланина (А1бпс11) (16,7 г, 0,187 моль) в 2Ν растворе гидроксида натрия (215 мл, 0,43 моль) по каплям добавляют 3,5-дифторфенилацетилхлорид (полученный по общему способу П-В). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Мд§О4 и упаривают в роторном испарителе при пониженном давлении до получения остатка. Перекристаллизация остатка из смеси этилацетат/гексаны дает целевой продукт (34,5 г, выход 82%). При осуществлении этого способа можно использовать другие хлорангидриды для получения промежу точных продуктов, которые можно эффективно применять в данном изобретении.
Общий способ Π-Ό.
Восстановительное аминирование.
К раствору ариламина в этаноле в колбе для гидрогенизации добавляют 1 эквивалент сложного эфира 2-оксокарбоновой кислоты (например, сложный эфир пировиноградной кислоты) и 10% палладий на угле (25 вес.% в расчете на ариламин). Реакционную смесь гидрируют под давлением Н2 1,4 атм. на шейкере Парра до окончания реакции, определяемого посредством ТСХ (от 30 мин до 16 ч). Затем реакционную смесь фильтруют через слой целита 545 (компании А1бпс11 С11ст1са1 Сотрапу, Шс.) и выпаривают из нее растворитель в роторном испарителе. Остаток сырого продукта очищают хроматографией.
Пример А. Синтез Н-(фенилацетил)-Ьаланина.
Используя общий способ П-С, указанное в заголовке соединение получают из фенилацетилхлорида (А1бпс11) и Ь-аланина (А1бг1сЬ) в виде твердого вещества с температурой плавления 102-104°С.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 9,14 (Ьг з, 1Н), 7,217,40 (т, 5Н), 6,20 (б, 1 = 7,0 Нг, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,61 (8, 2Н), 1,37 (б, 1 = 7,1 Нг, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 176,0, 171,8, 134,0, 129,4, 127,5, 48,3, 43,2, 17,9.
Пример В. Синтез №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланина.
Используя общий способ П-С, указанное в заголовке соединение получают из 3,5-дифторфенилацетилхлорида (общий способ П-В) и Ьаланина (А1бпс11).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СО3ОП): δ = 8,32 (Ьг з, 0,3Н), 6,71 (т, 2Н), 6,60 (т, 1Н), 4,74 (Ьг з, 1,7Н), 4,16 (т, 1Н), 3,36 (з, 2Н), 1,19 (б, 1 = 7,3 Нг, 3Н).
13С-ЯМР (СО3ОП): δ = 175,9, 172,4, 164,4 (бб, 1 = 13,0, 245,3 Нг), 141,1, 113,1 (бб, 1 = 7,8, 17,1 Нг), 102,9 (!, 1 = 25,7 Н), 49,5, 42,7, 17,5.
Пример С. Синтез №(циклопентилацетил)Ь-фенилглицина.
Стадия А. Получение сложного метилового эфира №(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицина. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 83-86°С в соответствии с общим способом А, используя циклопентилуксусную кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид сложного метилового эфира фенилглицина ЩоуаЬюсйет). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,28 в смеси 25% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
139
140 1Н-ЯМР (С0С1з): δ = 7,35 (8, 5Н), 6,44 (Ь6, 1Н), 5,6 (6, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 2,24 (Ь8, 3Н), 1,9-1,4 (т, 6Н), 1,2-1,05 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 171,7, 136,7, 129,0, 128,6, 127,3, 56,2, 52,7, 42,5, 36,9, 32,40, 32,38, 24,8.
С16Н21ЫО3 (ММ = 275,35); МС (М+Ыа) 298.
Стадия В. Получение Н-(циклопентил)-кфенилглицина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 155-158°С в соответствии с общим способом П-А, используя сложный метиловый эфир Н-(циклопентилацетил)-Г-фенилглицина (стадии А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,18 в смеси 10% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 8,60 (6, 1 = 7,8 Нг, 1Н), 7,45 (т, 5Н), 5,41 (6, 1 = 7,2 Нг, 1Н), 2,20 (т, 3Н), 1,8-1,1 (т, 8Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 172,0, 137,5,
128,7, 128,1, 127,8, 56,2, 40,9, 36,8, 31,8, 24,5.
С^Н^О., (ММ = 261,32); МС (М+№) 284.
Пример Ό. Синтез N-(циклопентилацетил)Ь-аланина.
Стадия А. Получение сложного метилового эфира Н-(циклопентилацетил)-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 43-46°С в соответствии с общим способом А, используя циклопентилуксусную кислоту (А16пс11) и гидрохлорид сложного метилового эфира Ь-аланина (81дта). Полученный продукт очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 6,38 (6, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 3,65 (8, 3Н), 2,13 (Ь8, 3Н), 1,80-1,00 (т (включает 6 при 1,30, 3Н), 11Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 173,7, 172,5, 52,1, 47,6, 42,3, 36,8, 32,15, 32,14, 18,0.
СцН^О., (ММ = 213,28); МС (МН+) 214.
Стадия В. Получение N-(циклопентилацетил)-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом П-А, используя сложный метиловый эфир Ν(циклопентил)-Ь-аланина (стадии А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,18 в смеси 10% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (ОМ8О-бб): δ = 12,45 (Ь8, 1Н), 8,12 (6, 1=7,2 Нг, 1Н), 4,24 (дшп1, 1 = 7,2 Нг, 1Н), 2,14 (т, 3Н), 1,8-1,4 (т, 6Н), 1,29 (6, 1 = 7,2 Нг, 3Н), 1,2-1,0 (т, 3Н).
13С-ЯМР (ОМ8О-66): δ = 174,6, 171,9, 47,3, 41,1, 36,7, 31,8, 24,5, 17,2.
СкНп^ (ММ = 199,25); МС (МН+) данные отсутствуют.
Пример Е. Синтез N-(циклопропилацетил)Ь-аланина.
Стадия А. Получение сложного метилового эфира Н-(циклопропилацетил)-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А, используя циклопропилуксусную кислоту (А16пс11) и гидрохлорид сложного метилового эфира Ь-аланина (81дта). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,15 в смеси 25% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией на колонках, используя в качестве элюента смесь 25% этилацетат/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 6,60 (6, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 2,10 (т, 2Н), 1,34 (6, 3Н), 0,95 (т, 1Н), 0,58 (т, 2Н), 0,15 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,7, 172,3, 52,3,
47,7, 41,0, 18,2, 6,7, 4,27, 4,22.
СдН^О;, (ММ = 185,22); МС (МН+) данные отсутствуют.
Стадия В. Получение N-(циклопентилацетил) -Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом П-А, используя сложный метиловый эфир Н-(циклопропилацетил)-Г-аланина (стадии А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К.(=0.27 в смеси 10% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (ОМЗО-бб): δ = 8,18 (6, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 1,30 (6, 3Н), 1,00 (т, 1Н), 0,50 (т, 2Н), 0,19(т, 2Н).
13С-ЯМР (1!М8О-66): δ= 174,6, 171,7, 47,4,
17,3, 4,12, 4,06.
С8Н13ИО3 (ММ = 199,25); МС (МН+) данные отсутствуют.
Пример Р. Синтез №(циклопропилацетил)Ь-фенилглицина.
Стадия А. Получение сложного метилового эфира Н-(циклопропилацетил)-Г-глицина. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 74-76°С в соответствии с общим способом А, используя циклопропилуксусную кислоту (А16псЬ) и сложный метиловый эфир Ьфенилглицина. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,61 в смеси 50% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,35 (т, 5Н), 6,97 (Ь6, 1=7,2 Нг, 1Н), 5,59 (6, 1=7,8 Нг, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 2,17 (т, 2Н), 1,05-0,95 (т, 1Н), 0,62 (т, 2Н), 0,20 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СБС1): δ = 171,9, 174,6, 136,6, 129,0, 128,5, 127,2, 56,1, 52,7, 41,0, 6,9, 4,37, 4,33.
141
142
С^^Оз (ММ = 247,30); МС (МН+) данные отсутствуют.
Стадия В. Получение N-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 152-157°С в соответствии с общим способом 11-А, используя сложный метиловый эфир Н-(циклопропилацетил)-Ь-фенилглицина (стадии А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,23 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексаны. Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ =8,47 (б, 1 = 7,69 Нг, 1Н), 7,35 (ш, 5Н), 5,34 (б, 1= 7,69 Н, 1Н), 2,10 (ш, 2Н), 0,90 (т, 1Н), 0,40 (т, 2Н), 0,10 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 171,8, 137,6,
128,7, 56,2, 7,7, 4,0.
СвН^О;, (ММ = 233,27); МС (МН+) данные отсутствуют.
Пример Н. Синтез ^^-бифенил^Таланина.
2-Аминобифенил (2 г, 11,8 ммоль, А1бпсЬ), триэтиламин (1,2 экв.) и этил 2-бромпропионат (1,1 экв., А1бпсЬ) смешивают и, продолжая перемешивать, нагревают до 85°С. Через 7 дней смесь разбавляют хлороформом и промывают водой. Органическую часть сушат и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (смесь СН2С12/ гексаны, 1:1). Полученное масло растворяют в смеси вода/диоксан (1:2) (200 мл) и добавляют ЫОН (2 экв.). Через 2 ч смесь концентрируют с получением масла, которое растворяют в воде. Водный раствор промывают простым эфиром, доводят показатель рН до 3, добавляя 5Ν раствор НС1, и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат и концентрируют, что дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример I. Синтез №(фенилфуразан-3-ил)Б.Ь-аланина.
В соответствии с общим способом Π-Ό, используя 4-фенилфуразан-3-иламин (МауЬпбде) и этилпируват (А1бпсЬ), получают сложный этиловый эфир. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом П-А, метод В (смесь Ь1ОН/Н2О/диоксан), используя сложный этиловый эфир.
Пример Ь. Синтез 8-(+)-3,5-дифторминдальной кислоты.
Стадия А. Получение метил 8-(±)-3,5дифторманделата.
К раствору 3,5-дифторбензальдегида (А1бпсЬ) в СН2С12 (100 мл) добавляют ΖηС12 (6,7 г, 21,1 ммоль) с получением суспензии.
К суспензии при 0°С медленно добавляют триметилсилилцианид (21,0 г, 211,2 ммоль), растворенный в СН2С12 (100 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и отделяют органический слой. Объединенные органические слои концентрируют с получением остатка. Остаток растворяют в МеОН (200 мл) при 0°С и в течение 10 мин барботируют в раствор безводный газообразный НС1. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрируют с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяют в смеси СН2С12/Н2О и водную часть экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд§О4 и концентрируют с получением твердого вещества (37,4 г, 87,6%), т.пл. = 77-78°С.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 6,97 (бб, 1 = 9, 6 Ш, 1 = 1,79 Нг, 2Н), 6,74 (б!, 1 = 8,82, 1 = 2,28 Н, 1Н), 5,14 (б, 1 = 4,64 Н, 1Н), 3,78 (к, 3Н), 3,54 (б, 1= 5,1 Нг, 1Н).
Стадия В. Получение метил 8(+)-3,5дифторманделата.
Метил (+)-3,5-дифторманделат отделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, получая белое твердое вещество с температурой плавления 70-71 °С.
С9Н8Е2О3 (ММ = 202,17); МС (М+ИН4 +) 220,0.
Элементный анализ для С9Н8Е2О3: вычислено: С 53,47; Н 3,99;
найдено: С 53,40; Н 3,89.
Стадия С. Получение 8-(+)-3,5-дифторминдальной кислоты.
Раствор метил 8-(+)-3,5-дифторманделата (1 экв.) в 74% водном ТГФ охлаждают до 0°С и обрабатывают гидроксидом лития.
Реакционную смесь выдерживают в течение 40 мин при 0°С и контролируют окончание реакции посредством ТСХ. Содержимое переносят в делительную воронку и распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаНСО3. Водный слой подкисляют 0,5Ν раствором NаН8О4 и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества с температурой плавления 119-122°С. Спектр 1Н ЯМР сопоставим со спектром известной 3,5-дифторминдальной кислоты.
Пример М. Синтез 2-азидо-(3,5-дифторфенил)уксусной кислоты.
Стадия А. В трехгорлую колбу, оснащенную механической мешалкой и трубкой для азота, вводят 3,5-дифторфенилуксусную кислоту и ТГФ. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 1,2 экв. триэтиламина, после чего по каплям добавляют триметилацетилхлорид (1,05 экв.), поддерживая температуру, равной -78°С. Холодную баню удаляют и заменяют ее баней со льдом. Смесь оставляют нагреваться до 0°С и продолжают ее перемешивать в течение 1 ч.
143
144
Реакционную смесь вновь охлаждают до -78°С. Во вторую колбу, в которой при температуре -78°С находятся ТГФ, трифенилметан (катализатор, 0,1 мол.%) и (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинон (1,1 экв.) (А1йг1сИ). по каплям добавляют раствор н-бутиллития до стойкого окрашивания в оранжевый цвет. Эту реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин и с помощью канюли вводят в первую реакционную смесь. Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и гасят 1,2 экв. уксусной кислоты. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток вновь растворяют в дихлорметане и полученный раствор промывают водой и 1М раствором карбоната калия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (15:85). Масло суспендируют в гексане с получением белого твердого вещества, которое собирают фильтрованием, что дает (8)-(-)3-(3,5-дифторфенилацетил)-4-бензил-2-оксазолидинон.
Стадия В. К (8)-(-)3-(3,5-дифторфенилацетил)-4-бензил-2-оксазолидинону (3,0 мМ) в 20 мл сухого ТГФ, охлажденного до -78°С, по каплям добавляют Ь1НМО8 (1,05 экв.), поддерживая температуру, равной -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин и добавляют к ней предварительно охлажденный (-60°С) раствор трисилазида (1,12 экв.) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают еще 10 мин и гасят 4,4 экв. уксусной кислоты. Полученную смесь помещают на теплую водяную баню и повышают температуру до 30-40°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь выливают в делительную воронку и экстрагируют в дихлорметан. Органический слой промывают раствором бикарбоната, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель. Остаток очищают хроматографией ЬС 2000 с получением метил 2-азидо-2-(3,5дифторфенил)ацетата.
Стадия С. К раствору метил 2-азидо-2-(3,5дифторфенил) ацетата в смеси ТГФ/Н2О (2,6:1), охлажденному до 0°С, добавляют 1,7 экв. гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и выливают в делительную воронку. Смесь экстрагируют в воду и промывают простым эфиром. Водный слой подкисляют 1 Ν раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-азидо-2(3,5-дифторфенил)уксусную кислоту.
Пример Ν. Синтез (В)-Ы,№-ди-ВОС-2гидразинопропионовой кислоты.
Стадия А. К (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолиданону (А1йг1сБ) в ТГФ, охлажденному до -50°С, по каплям добавляют н-бутиллитий (1,1 экв., 1,6 М раствор в гексане). Реакционную смесь оставляют нагреваться до -20°С, после чего ее вновь охлаждают до -78°С и в виде одной порции добавляют пропионилхлорид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С еще 15 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением (8)(-)-3-пропионил-4-бензил-2-оксазолиданона.
Стадия В. К раствору (8)-(-)-3-пропионил4-бензил-2-оксазолиданона в ТГФ при температуре -78°С по каплям добавляют КНМО8 (1,05 экв.) (А1йпсБ). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин и через канюлю добавляют предварительно охлажденный раствор ди-трет-бутил-азодикарбоксилата (А1йпсБ). Через 5 мин добавляют 2,6 экв. уксусной кислоты. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и органический слой промывают 1М раствором фосфата калия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением (8)(-)-3-[(В)-Ы,№-ди-ВОС-2-гидразинопропионил]4-бензил-2-оксазолиданона.
Стадия С. К охлажденному до 0°С (8)-(-)-
3-[(В)-Ы,№-ди-ВОС-2-гидразинопропионил]-4бензил-2-оксазолиданону (0,49 ммоль) в 8 мл ТГФ и 3 мл воды добавляют ЫОН (1,7 экв.) и Н2О2 (3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в делительную воронку и разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и подкисляют до рН 2,0, добавляя 1Ν раствор НС1, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель, что дает (В)-Ы,№-ди-ВОС-2гидразинопропионовую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
Пример О. Синтез 3,5-дифторфенил-аоксоуксусной кислоты.
Стадия А. Этил 3,5-дифторфенил-аоксоацетат получают из 1-бром-3,5дифторбензола (А1йпсБ) аналогично способу, описанному в 1. Огд. СБет., 45(14), 2883-2887 (1980).
Стадия В. Этил 3,5-дифторфенил-аоксоацетат гидролизуют в соответствии с общим способом П-А (метод В), что дает 3,5дифторфенил-а-оксоуксусную кислоту.
Пример Р. Синтез циклопентил-агидроксиуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (СА8 № 6053-71-0) получают в две стадии из циклопентилметаналя (СА8 № 872-53-7, \УПеу) по спосо
145
146 бу, описанному 61ЬЬу, XV. А.; 6иЬ1ег, С.1. Вюсйет1са1 Мебкше, 1982, 27, 15-25.
Пример О. Синтез №(3,4-дихлорфенил) аланина.
№(3,4-Дихлорфенил)аланин получают аналогично способу, описанному в патенте США № 3598859, который полностью включен в это описание изобретения в качестве ссылки. Для этого к раствору 3,4-дихлоранилина (1 эквивалент) (Л1бпс11) в изопропаноле (около 500 мл на моль 3,4-дихлоранилина) добавляют воду (около 0,06 мл на мл изопропанола) и 2хлорпропионовую кислоту (2 эквивалента) (А1бпс11). Смесь нагревают до 40°С, последовательными порциями добавляют бикарбонат натрия (0,25 эквивалента) и нагревают с обратным холодильником в течение 4-5 дней. Реакционную смесь охлаждают, выливают воду и непрореагировавший 3,4-дихлоранилин удаляют фильтрованием. Фильтрат подкисляют до рН 34 концентрированной хлористо-водородной кислотой и полученный осадок фильтруют, промывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. = 148-149°С.
Пример К. Синтез №(3,5-дифторфенил) аланина.
№(3,5-Дифторфенил)аланин получают, используя 3,5-дифторанилин (А1бг1сЬ) и 2хлорпропионовую кислоту (А1бг1сЬ), по способу, описанному в патенте США № 3598859, и аналогично приведенному выше примеру О.
Пример 8. Синтез а-фтор-3,5-дифторфенилуксусной кислоты.
Стадия А. Синтез метил 3,5-дифторманделата.
В раствор 3,5-дифторминдальной кислоты (ИиогосЬет) в метаноле в течение 10 мин барботируют газообразный НС1. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают этилацетатом и промывают насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Ν;·ι;8Θ.·|. фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке промежуточного продукта в виде белого твердого вещества.
С9Н8Е2О3 (ММ = 202,17); МС 202.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7,00 (2Н, б, 1=6,58 Нг), 6,76 (1Н, !, 1=8,86 Нг), 5,16 (1Н, б, 1=5,29 Нг), 3,81 (3Н, з), 33,54 (1Н, б, 1=5,39 Нг).
Стадия В. Синтез метил а-фтор-3,5дифторфенилацетата.
Раствор трифторида диэтиламиносеры (ЭА8Т) (1,1 экв.) в метиленхлориде охлаждают до 0°С и добавляют предварительно охлажденный раствор метил 3,5-дифторманделата (1 экв.) в метиленхлориде. Колбу промывают небольшим количеством метиленхлорида. Через 15 мин охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают еще 40 мин при комнатной температуре. Смесь выливают на лед и разделяют слои. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, элюируя смесью 7% этилацетат/гексаны, что дает указанный в заголовке промежуточный продукт в виде желтого масла.
С9Н7Е3О2 (ММ = 204,16); МС 204.
Элементный анализ для С9Н7Е3О2: вычислено: С 52,95; Н 3,46;
найдено: С 52,80; Н 3,73.
Стадия С. Синтез а-фтор-3,5-дифторфенилуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 1 00-1 02°С в соответствии с общим способом ΙΙ-Α, используя метил а-фтор3,5-дифторфенилацетат.
С8Н5Е3О2 (ММ = 190,13); МС 190.
Элементный анализ для С8Н5Е3О2: вычислено: С 50,54; Н 2,65;
найдено: С 50,47; Н 2,79.
III. Циклоалкильные соединения, лактамы, лактоны и родственные соединения.
1. Производные циклоалкана.
Пример 1-1. Синтез 1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)аминодибензосуберана.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 1 -аминодибензосуберан. Полученный продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13) и перекристаллизовывают из смеси н-хлорбутан/ацетонитрил.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (1)\18О-с1...): δ = 4,53 (т, 1Н), 6,37 (б, 1Н).
С26Н24^О2Е2 (ММ = 434,48); МС (МН+) 434.
2. Производные циклического спирта.
Пример 2-А. Синтез гидрохлорида 5-амино-5,7-дигидро-6Н-дибензо[а,с]цикло-гептен-6ола.
Стадия А. Синтез 5-оксимо-5,7-дигидро6Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-она.
В круглодонную колбу загружают 5,7дигидро-6Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-он (1,0 г, 4,81 ммоль) (СА8 № 1139-82-8, полученный по способу, описанному в Те1гайебгои Ьейегз, Уо1. 28, Νο. 23, (1987), рр. 2633-2636) и бутилнитрит (0,673 мл, 5,77 ммоль) (А1бпс11) в диэтиловом эфире. Раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют насыщенный раствор НС1(г)/Е!2О. Смесь выдерживают в течение 5 ч при 0°С, образовавшийся осадок фильтруют, промывают холодным диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ= 7,26-7,74 (т, 8Н), 3,84 (т, 2Н).
147
148
С15Н11NО2 (ММ = 237,26); МС (МН+) 238.
Элементный анализ для С^Н^Оу вычислено: С 75,93; Н 4,67; Ν 5,90; найдено: С 75,67; Н 4,83; Ν 5,67.
Стадия В. Синтез гидрохлорида 5-амино5,7-дигидро-6Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-ола.
Полученное выше соединение (0,489 г, 2,04 ммоль) растворяют в ТГФ и по каплям добавляют к хорошо перемешиваемой смеси ЬАН (10,2 мл, 10,2 ммоль) и ТГФ. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 25 ч, гасят и обрабатывают по методу Физера. Полученное твердое вещество промывают смесью насыщенный раствор ИН3/СНС13, фильтрат упаривают и указанное в заголовке соединение очищают хроматографией (81О2, СНС13).
СцНцЦО (ММ = 225,290); МС (МН+) 226.
Элементный анализ для С15Н15NО: вычислено: С 79,97; Н 6,71; Ν 6,22; найдено: С 80,19; Н 6,71; Ν 5,91.
Пример 2-1. Синтез 1-(В)-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2-( 8)-индано ла.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 1-(В)-амино-2-(8)-инданол.
Пример 2-2. Синтез 1-(8)-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-(В)-инданола.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 1-(8)-амино-2-(В)-инданол.
Пример 2-3. Синтез 1-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2 -индано ла.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 1-амино-2-инданол.
Пример 2-4. Синтез транс-2-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -циклогексанола.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 189-191°С в соответствии с общим способом С, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и гидрохлорид транс-
2-аминоциклогексанола (А1бпск). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,85 в смеси 9% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 9% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СЭзОЭ): δ = 6,8-6,6 (т, 3Н), 4,1 (т, 1 = 7,2 Н, 1Н), 3,4 (т, 4Н), 3,1 (т, 1Н), 1,81,4 (т, 4Н), 1,1 (т, 7Н).
13С-ЯМР (СО3ОП): δ = 175,4, 173,0, 113,9, 113,6, 103,9, 103,6, 74,3, 56,9, 51,4, 50,4, 43,4,
43,3, 43,1, 36,0, 35,5, 32,9, 32,8, 26,2, 26,2, 25,9, 25,8, 18,8, 18,7.
СпН^О^ (ММ = 340,37); МС (МН+) 341.
Пример 2-5. Синтез 1-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтола.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланин (пример В) и 1-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2нафтол.
Пример 2-6. Синтез 1-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)аминобенз[Г]циклогептан-2-ола.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и цис-1 -амино-2-гидроксибензосуберан (полученный по способу, описанному С.Н. 8епапауаке е! а1., Тейакебгоп Ьей. (1995) 36(42), 7615-7618). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В{=0,4 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 10% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
Смесь цис-изомеров:
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6): δ = 4,46 (т, 1Н), 5,05 (б, 1Н).
С^Н^^О^ (ММ = 402,44); МС (МН+) 402.
В соответствии с вышеуказанным способом кристаллизация из ацетонитрила дает единственный изомер:
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6): δ = 4,46 (т, 1Н), 5,03 (б, 1Н).
С^Н^О^ (ММ = 402,44); МС (МН+) 402.
Пример 2-7. Синтез 5-[У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -5,7-дигидро -6Ндибензо[а,с]циклогептен-6-ола.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-5,7-дигидро-6Ндибензо[а,с]циклогептен-6-ола (пример 2-А). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, используя смесь
СН3ОН/МеОН, 98:2.
СаНмВДОз (ММ = 450,48); МС (МН+) 451.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 69,32; Н 5,37; Ν 6,22; найдено: С 69,02; Н 5,53; Ν 6,34.
3. Производные циклического кетона.
Общий способ 3-А. Окисление по методу Джонса.
149
150
Подлежащее окислению соединение перемешивают в ацетоне и порциями добавляют реагент Джонса, пока исходное вещество не будет полностью израсходовано. Реакционную смесь гасят изопропанолом, фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрирую при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и/или перекристаллизовывают.
Общий способ 3-В. Окисление по методу Сверна.
К перемешиваемой смеси оксалилхлорида (0,15 мл, 1,2 ммоль) в 10 мл дихлорметана, охлажденной до -78°С, добавляют ДМСО (0,106 мл, 1,5 ммоль), перемешивают смесь в течение 10 мин и по каплям добавляют раствор спирта (0,1828 г, 0,60 ммоль) в 20 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч и добавляют 0,5 мл (3,6 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают еще 1 ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь разбавляют 50 мл дихлорметана, промывают насыщенным раствором соли (3 раза), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха с получением сырого продукта, который обычно очищают хроматографией на колонках.
Пример 3-1. Синтез 1-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)аминоиндан-2 -о на.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 221-224°С в соответствии с общим способом 3-А, используя продукт, полученный в примере 2А-2. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (1^=0,4 в смеси 15% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан, и перекристаллизовывают из смеси 1 -хлорбутан/ацетонитрил.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6): δ = 1,25 (ά, 3Η), 4,34 (т, 1Н), 5,22 (ά, 1Н), 8,37 (ά, 1Н), 8,72 (ά, 1Н).
С20Н1!8М2О3Е2 (ΜΜ = 372,38); ΜС (Μ+) 372,34.
Пример 3-2. Синтез 2-(№-(фенилацетил)-Ьаланинил)аминоциклогексан-1-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 150-157°С в соответствии с общим способом 3-В, используя 2-(Н'-(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-циклогексанол (пример 2-4). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 3% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,27-7,40 (т, 5Н), 6,76,9 (т, 1Н), 6,1 (т, 1Н), 4,5 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,61 (к, 2Н), 3,59 (к, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,38 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 1,72-1,92 (т, 2Н), 1,63 (т, 1Н), 1,32 (т, 4Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 207,3, 171,75, 171,69,
170.8, 170,6, 134,6, 134,5, 129,3, 129,2, 128,9,
127,3, 127,2, 57,93, 57,88, 48,8, 48,7, 43,5, 40,99, 40,96, 35,0, 34,8, 27,8, 23,96, 23,92, 18,7, 18,4.
С17Н27^О3 (ΜΜ = 302,38).
Пример 3-3. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -5,7-дигидро 6Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 3-А, используя 5 - [Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил]амино-5,7-дигидро-6Н-дибензо[а,с] циклогептен-6-ол (пример 2-7). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя смесь СНС13/МеОН (97:3).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,61 (т, 8Н), 6,78 (т, 2Н), 6,69 (т, 1Н), 6,31 и 6,21 (два ά, 1Н), 5,51 (ά, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 3,49 (два к, 2Н), 1,49 и 1,38 (два т, 3Н).
С26Н22Е^2О3 (ΜΜ = 448,46); МС (МН+) 449.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 69,63; Н 4,94; Ν 6,25; найдено: С 69,67; Н 4,85; Ν 6,23.
Пример 3-4. Синтез 1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)аминобенз[1]циклогептан-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 3-А, используя 1 -(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)аминобенз[1] циклогептан-2-ол (пример 2-6).
4. Лактоны.
Пример 4-1. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-у-бутиролактона.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 1 74-1 77°С в соответствии с общим способом А, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и гидробромид αамино-у-бутиролактона (АИпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Р(=0.52 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 8,4 (т, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 4,6 (т, 1Н), 4,4 (т, 2Н), 3,52 (к, 2Н), 2,2 (т, 2Н), 1,22 (т, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175,6, 172,7, 169,2,
112.8, 106,6, 102,2, 65,6, 48,5, 48,3, 41,6, 28,6, 18,7.
С15Н16Е2^О4 (ΜΜ = 326); МС (МН+) 327.
151
152
Пример 4-2. Синтез 3-(№-(3,4-дихлорфенил)-О,Ь-аланинил)амино^-бутиролактона.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя №(3,4-дихлорфенил)-О,Ь-аланин (пример А) и гидробромид а-амино^-бутиролактона (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,19 в смеси 60% ЕЮЛС/гексан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 60% ЕЮЛС/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,56 (б, 1 = 7 Ш, 3Н), 2,0-2,15 (т, 1Н), 2,75-2,9 (т, 1Н), 3,75-3,90 (т, 1Н), 4,0 (Ьг8, 1Н), 4,2-4,35 (т, 1Н), 4,45 (!, 1 = 7, 1Н), 4,5-4,7 (т, 1Н), 6,4-6,5 (т, 1Н), 6,67 (б, 1= 3 Ш, 1Н), 7,0-7,1 (т, 1Н), 7,2-7,3 (т, 1Н).
13С-ЯМР (СОС1з): δ = 20,0, 30,7, 49,4, 55, ,
66.5, 113,7, 115,5, 112,8, 131,5, 133,7, 146,3,
174.5, 175,5. СПН14СШО3 (ММ = 317,17); МС (М4) 317.
Пример 4-3. Синтез 4-(№-(циклопентилацетил) -Ь -аланинил) амино -1,1 -диметил-3 -изо хроманона.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Н-(циклопентилацетил)-й-аланин и 4амино-1,1 -диметил-3 -изохроманон.
Пример 4-4. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1,1-диметил-3 изохроманона.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин и
4-амино-1,1 -диметил-3 -изохроманон.
5. Лактамы.
Общий способ 5-А. Ν-Алкилирование лактамов.
К перемешиваемому раствору ВОСзащищенного а-аминокапролактама (6,87 г, 30 ммоль) в ДМФ (150 мл) порциями добавляют 97% NаН (1,08 г, 45 ммоль). Сразу же происходит выделение пузырьков газа и выпадает обильный осадок. Через 10 мин добавляют бензилбромид (3,93 мл, 33 ммоль). Осадок быстро растворяется, и примерно через 10 мин получают прозрачный раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и как можно полнее упаривают в роторном испарителе при температуре 30°С. К остатку добавляют этилацетат (100 мл), смесь промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученную густую жидкость (10 г) хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (1:3), что дает 5,51 г (58%) Ν-бензилированного продукта в виде масла. При осуществлении этого способа можно использовать другие лактамы и алкилирующие агенты для получения целого ряда различных Νалкилированных лактамов. Можно также ис пользовать различные основания, такие как Ь1ЩЗ1Ме3).
Общий способ 5-В.
Способ удаления ВОС.
ВОС-защищенное соединение в смеси СН2С12 и трифторуксусной кислоты (1:1 - 2:1) перемешивают до полного превращения, определяемого ТСХ, обычно в течение 2 ч. Раствор упаривают досуха и остаток поглощают этилацетатом или СН2С12. Раствор промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водную фазу доводят до основного показателя рН и экстрагируют этилацетатом или СН2С12. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №С1 и сушат над МдЗО4. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе с получением целевого продукта.
Общий способ 5-С. Синтез а-аминолактамов.
4-Этилциклогексанон подвергают реакции Шмидта, используя гидроксиаминосульфоновую кислоту, аналогично способу, описанному О1аБ, Огд. Зуп!Б. Со11есбуе, Уо1. VII, раде 254, что дает 5-этилкапролактам с выходом 76%. В соответствии со способом, описанным АабБеу, е! а1., 1. Меб. СБет., 1985, 28, 1511-1516, этот лактам дихлорируют РС15 в альфа-положении и восстанавливают гидрированием с получением четырех изомерных монохлоридов (две рацемические смеси). Рацемические смеси отделяют друг от друга посредством хроматографии на колонках из силикагеля и каждую рацемическую смесь подвергают взаимодействию с азидом натрия, что дает соответствующий азид, который гидрируют с получением соответствующих α-аминолактамов. При осуществлении этого способа можно использовать другие циклоалканоны для получения целого ряда различных α-аминолактамов. В некоторых случаях, например, при получении α-аминолактама с 9членным кольцом, необходимо более продолжительное время реакции и может потребоваться избыток азида натрия. Например, для получения α-аминолактама с 9-членным кольцом потребуется 5 эквивалентов азида натрия, температура реакции 1 20°С и время реакции 4 дня. Такие условия могут быть легко определены специалистом в этой области.
Общий способ 5-Ό. Синтез 4-амино-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-онов.
Производные 4-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она, используемые в этом изобретении, можно получить в соответствии со следующими известными методами. Условия этих реакций подробно описаны Ό. Вей-Ийад е! а1., ТебаБебгоп, 43, 439-450 (1987). С помощью этого способа получены следующие промежуточные продукты:
3-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3он;
153
154
4-амино-7-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-амино-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
цис- и транс-4-амино-1-фенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-он;
4-амино-2-фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
4-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
9-амино(флуорен-1-ил)глицин δ-лактам-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3 -он.
Стадия А. Получение Ν-бисметоксикарбониламиноуксусной кислоты.
К одному мол. эквиваленту глиоксиловой кислоты в 2 л не содержащего этанола хлороформа добавляют два мол. эквивалента метилкарбамата и 0,1 мол. эквивалента нафталинсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Воду удаляют с помощью водоотделителя Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают, полученный продукт фильтруют и промывают хлороформом. Белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны, что дает белый порошок с выходом 65%.
Стадия В. Реакция сочетания.
К 0,0291 молю Ν-бисметоксикарбониламиноуксусной кислоты (или соответствующей карбоциклической кислоты) в 200 мл ТГФ добавляют один мол. эквивалент ЕЭС-НСЕ бензиламин, НОВТ и диизопропилэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, выливают в делительную воронку и экстрагируют в этилацетат. Раствор в этилацетате промывают 1М раствором К2СО3 и 1М раствором НС1. Органический слой сушат над №ь8О+ фильтруют и удаляют растворитель с получением кристаллического бензиламида Ν-бисметоксикарбониламиноуксусной кислоты. Это вещество используют без дальнейшей очистки. Обычный выход продукта равен 40-55%.
Стадия С. Способ циклизации.
Бензиламид Ν-бисметоксикарбониламиноуксусной кислоты (0,008 моль) растворяют в 75 мл метансульфоновой кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют в этилацетат. Этилацетатный экстракт промывают 1М раствором К2СО3 и 1Ν раствором НС1. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и удаляют растворитель, что дает кристаллический 4-метоксикарбониламино-1,2,
3.4- тетрагидроизохинолин-3-он с выходом 5090%. Это вещество используют без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Удаление метоксикарбонильной группы (МОС).
К 4-Метоксикарбониламино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ону (3,4 ммоль) в 30 мл аце тонитрила добавляют 2 мол. эквивалента триметилсилилиодида (ΤΜ8Ι). Реакционную смесь нагревают до 50-80°С в течение 3 ч, охлаждают и выливают в делительную воронку. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1М раствором К2СО3 и 5% №1Н8О3. Органический слой сушат над №ь8О4 и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением производного 4-амино-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она. Обычный выход продукта равен 50-87%.
Стадия Е. Альтернативный способ удаления метоксикарбонильной группы.
К 3,8 ммоль МОС-защищенного соединения добавляют 10 мл 30% НВг в уксусной кислоте и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают и добавляют гексаны. Слой гексанов декантируют и остаток обрабатывают при пониженном давлении, что дает желтовато-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество суспендируют в простом эфире и фильтруют с получением бромисто-водородной соли 4-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она. Обычный выход продукта равен 57-88%.
Пример 5-А. Синтез 3-амино-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-она.
Стадия А. Натрий (0,30 г, 110 мол.%) добавляют к безводному этанолу (45 мл) и реакционную смесь перемешивают до однородного состояния. Одной порцией добавляют диэтил Νацетиламиномалонат (2,51 г, 100 мол.%) и перемешивают смесь в течение 1 ч. Затем одной порцией добавляют 2-нитробензилбромид (25 г, 100 мол.%) и перемешивают смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом (3 раза) и вновь промывают водой (3 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Полученный продукт обрабатывают Мд8О4, упаривают в роторном испарителе и хроматографируют (смесь 30% ЕЮАс/гексаны), что дает диэтил №ацетиламино-2-нитробензилмалонат с выходом 82%.
Стадия В. Диэтил N-ацетиламино-2нитробензилмалонат (1 г, 100 мол.%) растворяют в минимальном количестве Е4ОН, добавляют Рб/С (10%, 0,05 г). Реакционную смесь обрабатывают Н2 под давлением 3,5 атм. в течение 3 ч и фильтруют через слой целита. Затем к смеси добавляют дополнительное количество Е4ОН (25 мл) и ТкОН (каталитическое количество, 0,01 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают в роторном испарителе до получения остатка и распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза) и объединенные этилацетатные экстракты промывают водой (3 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Полученный продукт обрабатывают Мд8О4 и упаривают в роторном испарителе, что дает чистый 3-(№ацетиламино)-3
155
156 карбоэтокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (выход 89%).
Стадия С. 3-Щ-Ацетиламино)-3-карбоэтокси-1,2,3,4-тетра-гидрохинолин-2-он (0,75 г, 100 мол.%) суспендируют в 6Ν растворе НС1 (25 мл) и нагревают смесь до 1 00°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, упаривают в роторном испарителе до получения остатка и распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза) и объединенные этилацетатные экстракты промывают водой (3 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Полученный продукт обрабатывают Мд8О4 и упаривают в роторном испарителе, что дает 3 -(К, 8)-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-
2- он (выход 72%).
Пример 5-В. Синтез 4-амино-1-(пирид-4ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Стадия А. К раствору 4-цианопиридина (А1бпс11) (0,150 моль) в 300 мл сухого эфира по каплям добавляют 1,1 экв. бромида фенилмагния (А1бпс11). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляют боргидрид натрия (1,0 экв.) в виде раствора в 200 мл метанола (ВНИМАНИЕ - раствор очень экзотермичен). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Раствор сливают с соли в реакционной смеси и подкисляют ΙΝ раствором НС1. Водный слой промывают этилацетатом, рН водного слоя доводят примерно до 9,0, добавляя 1Ν раствор гидроксида натрия (холодный). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют с получением 4-пиридил-а-бензиламина в виде густого желтого масла.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом
5-Ό, используя 4-пиридил-а-бензиламин.
Пример 5-С. Синтез 4-амино-1-(пирид-2ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Стадия А. Используя 2-цианопиридин (А1бпс11) вместо 4-цианопиридина, в соответствии со способом, описанным в примере 5-В, получают 2-пиридил-а-бензиламин.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом
5-Ό, используя 4-пиридил-а-бензиламин.
Пример 5-Ό. Синтез 4-амино-1-(пирид-3ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Стадия А. Используя 3-бензоилпиридин (А1бпс11) в соответствии со способом, описанным в 1. Меб. СНет., 1982, 25, 1248, получают
3- пиридил-а-бензиламин.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 5-Ό, используя 3-пиридил-а-бензиламин.
Пример 5-Е. Синтез 4-амино-7-бензил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Стадия А. В склянку Парра, содержащую 3-бензоилбензойную кислоту (0,044 моль) (А1бг1сН) в 150 мл этилацетата и 4,5 мл концентрированной Н28О4, добавляют 10 г 5% Рб/С. Смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением водорода (3 атм.) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через фильтр НуГ1о и промывают этилацетатом. Фильтрат сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют с получением масла. Масло суспендируют в гексане и полученное белое твердое вещество собирают фильтрованием, что дает 3-бензилбензойную кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
Стадия В. К продукту стадии А (0,0119 моль) добавляют 150 мл СН2С12, одну каплю ДМФ, 10 мл оксалилхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 10°С, добавляют 30 мл ИН4ОН (экзотермическое соединение) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают 1Ν раствором №1ОН, насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением 3-(бензил)бензамида в виде белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
Стадия С. К раствору 3-(бензил)бензамида (0,0094 моль), стадии В в 70 мл толуола добавляют 8 мл Кеб-А1® (65 вес.% раствора бис(2метоксиэтокси)алюминий гидрид натрия в толуоле, А1бг1сН) (ВНИМАНИЕ - реакционная смесь очень экзотермична).
Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч и выливают на лед. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой экстрагируют 1 Ν раствором НС1 и водный слой промывают этилацетатом. Показатель рН водного слоя доводят примерно до 9,0, добавляя 1Ν раствор №ОН, и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют с получением 3-(бензил)бензиламина.
Стадия Ό. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 5-Ό, используя 3-(бензил)бензиламин.
Пример 5-Р. Синтез 4-амино-6-фенил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Стадия А. К раствору 4-бифенилкарбоксамида (А1бпсй) (0,025 моль) в 150 мл ТГФ, охлажденному до 10°С, по каплям добавляют раствор 1,5 экв. БАН (1М раствор в ТГФ). Реакционная смесь превращается из белой суспензии сначала в зеленый однородный раствор, а затем в желтый однородный раствор. Реакционную
157
158 смесь гасят 2,5 мл 1Ν раствора №ОН, фильтруют через фильтр Нуйо и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1Ν раствором НС1. Показатель рН полученного водного слоя доводят примерно до 9, добавляя 1Ν раствор №1ОН. и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением 4-(фенил)бензиламина в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 5-Ό, используя 4-(фенил)бензиламин.
Пример 5-С. Синтез цис- и транс-4-амино-
1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Стадия А. Используя α-фенилбензиламин (А1бпс11), в соответствии с общим способом 5-Ό получают 4-амино-1 -фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он.
Стадия В. К раствору 4-амино-1-фенил-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3 -она (0,00158 моль) стадии А, в 20 мл СН2С12 добавляют 2,0 экв. триэтиламина и ВОС-ангидрид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом и водой. Показатель рН водного слоя доводят до 3,0 бисульфатом натрия и слои разделяют. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью этилацетат/ гексаны (70:30), что дает белое твердое вещество, содержащее смесь изомеров цис- и транс-4-(ΝВОС-амино)-1 -фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она. Эту смесь перекристаллизовывают из этилацетата с получением чистого трансизомера и обогащенной цис-изомером смеси цис- и транс-изомеров. Полученную смесь снова перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны (70:30), что дает чистый цисизомер.
Стадия С. У цис-изомера и транс-изомера стадии В по отдельности удаляют защитные группы в соответствии с общим способом 8-1, что дает цис-4-амино-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он и транс-4-амино-1-фенил-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3-он.
Пример 5-Н. Синтез 4-амино-7-фенил-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3-она.
Стадия А. К раствору 1-бром-3-фенилбензола (А1бпс11) (0,0858 моль) в 300 мл сухого ТГФ, охлажденному до -78°С, по каплям добавляют трет-бутиллитий (2 экв.) (1,7М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при температуре -78°С и гасят 2 экв. ДМФ (13,24 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, выливают в делительную воронку и экстрагируют СН2С12. Органические экстракты промывают водой, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением коричневого масла. Это масло очи щают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью этилацетат/гексаны (5:95), что дает 3бифенилкарбоксальдегид.
Стадия В. К раствору 3-бифенилкарбоксальдегида (0,011 экв.) в 30 мл метанола добавляют 10 экв. 7Ν раствора ХН3/МеОН и №СЯВН4 (2 экв.). Из раствора в осадок выпадает желтая смола. Затем раствор нагревают при температуре 60°С до растворения смолы и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток разбавляют смесью воды со льдом и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и экстрагируют 5Ν раствором НС1. Показатель рН водного слоя доводят до 12, после чего водный слой экстрагируют холодным этилацетатом. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением 3(фенил)бензиламина в виде масла.
Стадия С. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 5-Ό, используя 3-(фенил)бензиламин.
Пример 5-к Синтез 4-амино-1-бензил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Стадия А. К раствору бензоилхлорида (0,123 моль) (А1бпс11) в 600 мл СН2С12 по каплям добавляют 2,0 экв. фенетиламина (А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, выливают в делительную воронку и экстрагируют СН2С12. Органические экстракты промывают водой и 1 Ν раствором НС1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением Ν-фенетилбензамида.
Стадия В. Восстановление Ν-фенетилбензамида в соответствии со способом примера 5-Е, стадия С, дает Ν-бензил-Ы-фенетиламин в виде масла.
Стадия С. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 5-Ό, используя Ν-бензил-Ы-фенетиламин.
Пример 5-1. Синтез моногидрохлорида 3амино-1 -метил-2-индолинона.
Стадия А. В соответствии со способом, описанным в статье ВепбзНаг Ό.; 8а!а!у, I; Ре1еб, Ν.; Со1бзйаге, К. Те!гайебгоп, 1987, 43, 439-450, получают сложный метиловый эфир (2,3-дигидро -1 -метил-2-оксо - 1Н-индол-3 -ил) карбаминовой кислоты (СА8 №. 110599-56-9), используя в качестве исходных веществ Νметиланилин (СА8 № 100-61-8, Еаз!тап Кобак Со.,), глиоксиловую кислоту (СЛ8 № 298-12-4, А1бпс11) и метилкарбамат (СЛ8 № 598-55-0, А1бпс11).
Стадия В. Продукт стадии А (333,5 мг), в 31% НВг в уксусной кислоте (10 мл) нагревают до 50-60°С в течение 2 ч. Полученный оранжевый раствор концентрируют до образования густого оранжевого масла, которое растворяют в этилацетате (15 мл) и этот продукт экстрагируют в 1М водный раствор НС1 (10 мл). Водный
159
160 раствор кислоты нейтрализуют водным раствором ЫаНСОз и экстрагируют продукт в СН2С12 (10 х 10 мл). Через объединенные экстракты СН2С12 пропускают НС1 (газообразный) с получением пурпурного раствора. Этот раствор концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение (263,8 мг) в виде пурпурного твердого вещества.
Пример 5-К. Синтез комплекса 3-амино-1метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил/ олово.
Стадия А. Синтез 4-фенил-3,4-дигидрокарбостирила.
В соответствии со способом, описанным Соп1еу, В.Т.; Кпорка, ^.Ν. 1. Огд. СБет. 1964, 29, 496-497, в две стадии получают 4-фенил-3,4дигидрокарбостирил (СА8 № 4888-33-9), используя в качестве исходных веществ циннамоилхлорид (А1йпсБ) и анилин (А1йпсБ). Указанное в заголовке соединение очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ Е!ОАс (4:1).
Стадия В. Синтез 1-метил-4-фенил-3,4дигидрокарбостирила.
К суспензии NаΗ (1,2 экв., 0,537 г 60% дисперсии в минеральном масле) в ТГФ (50 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С в течение 5 мин через канюлю добавляют продукт стадии А (1,0 экв., 2,50 г) в ТГФ (50 мл). Полученную бледножелтую смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и добавляют Ме1 (2,0 экв., 1,39 мл). Мутно-желтую смесь оставляют медленно (без удаления ледяной бани) нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение 15 ч. Добавляют 1М водный раствор НС1 (50 мл) и Е!ОАс (250 мл) и разделяют фазы. Органическую фазу промывают разбавленным №1НСО3 (1 х 100 мл), насыщенным раствором соли (1 х 100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (градиент от 19:1 до 15:1), что дает 1-метил-4-фенил-3,4дигидрокарбостирил.
Стадия С. Синтез 3-азидо-1-метил-4фенил-3,4- транс-дигидрокарбостирила.
3-Азидо-1-метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-К. Этот продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/гексаны/Е!ОАс (15:15:1).
Выбранные данные 1Н-ЯМР для указанного в заголовке соединения (СЭС13): δ = 4,46 (й, 1Н, 1 = 10,57 Ηζ), 4,18 (й, 1Н, 1 = 10,63 Ηζ).
Стадия Ό. Синтез комплекса 3-амино-1метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил/ олово.
К смеси 8пС12 (350,7 мг) в МеОН (7 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С в течение 1 мин через канюлю добавляют продукт стадии С (257,4 мг), в смеси МеОН/ТГФ (5 мл/5 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 8 ч (отсутствие исходного вещества при проверке ТСХ). Раствор концентрируют до желтой пены, добавляют ТГФ (10 мл), смесь вновь концентрируют и используют без дальнейшей очистки.
Пример 5-Ь. Синтез 3-амино-1-метил-4фенил-3,4-цис-дигидрокарбостирила.
Стадия А. Синтез 3-амино-1-метил-4фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирила.
3-Амино-1-метил-4-фенил-3,4-трансдигидрокарбостирил получают в соответствии с общим способом 8-Б, используя 3-азидо-1метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил примера 5-К, стадия С. Этот продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью ЕЮАс/гексаны (4:1), что дает белое твердое вещество.
Выбранные данные 1Н-ЯМР для указанного в заголовке соединения (СЭСР,): δ = 4,03 (й, 1Н, 1 = 12,8 Ηζ), 3,92 (й, 1Η, 1 = 12,7 Ηζ).
Стадия В. Синтез 3-(4-хлорбензиламин)-1метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирила.
К раствору продукта стадии А (1 экв., 239,6 мг) в СН2С12 (10 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют 4хлорбензальдегид (1,05 экв., 140 мг, А1йпсБ). Ε!3Ν (1,4 экв., 185 мл) и Мд8О4 (3,6 экв., 411 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 73 ч. Твердые вещества удаляют фильтрованием через слой целита, промывая СН2С12, и фильтрат концентрируют с получением 3-(4-хлорбензилимин)-1метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбоситрила в виде густой белой пены.
Стадия С. Синтез 3-амино-1-метил-4фенил-3,4-цис-дигидрокарбостирила.
К раствору диизопропиламина (1,05 экв., 0,132 мл) в ТГФ (5 мл) в атмосфере Ν2 при температуре -78°С добавляют раствор н-ВцЫ (1,05 экв., 0,588 мл 1,6М раствора в гексанах) и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин. К этому раствору через канюлю добавляют продукт стадии В (1,0 экв., 336 мг), в ТГФ (2 мл). Раствор оставляют нагреваться до 0°С, гасят 1М водным раствором НС1 (3 мл) и, перемешивая, оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Полученный продукт экстрагируют в ЩО и промывают Е!ОАс (1 раз), водный раствор кислоты подщелачивают 1 М водным раствором К2СО3 и экстрагируют в Е!ОАс. Е!ОАс экстракт сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает 3-амино1-метил-4-фенил-3,4-цис-дигидрокарбостирил.
Выбранные данные 1 Н-ЯМР для указанного в заголовке соединения (СЭС13): δ = 4,31 (й, 1Η, 1 = 6,6 Ηζ).
Пример 5-М. Синтез комплекса 3-амино-1трет-бутоксикарбонил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил/олово.
Стадия А. Синтез 1 -трет-бутоксикарбонил-
4-фенил-3,4-дигидрокарбостирила.
161
162
1-трет-Бутоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидрокарбостирил получают из продукта примера 5-К, стадия А (СА8 № 4888-33-9), в соответствии со способом введения Вос для ариламидов, описанным Сгейп, Ь.; Сиппагккоп, К.; Кадпагккоп, и. Ас!а СЬет1са 8сапбтауюа В 1986, 40, 745-750; используя (Вос)2О (А1бпсЬ) и каталитическое количество БМАР (А1бпсЬ) в ацетонитриле. Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом от Сн2С12 до смеси Сн2С12/Е!ОАс (19:1), что дает бледно-желтое масло.
Стадия В. Синтез 3-азидо-1-трет-бутоксикарбонил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирила.
Указанное в заголовке соединение получают в виде смеси транс/цис изомеров (12,4:1) в соответствии с общим способом 8-К, используя продукт стадии А. Указанные изомеры разделяют флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/Е!2О (градиент от 6:1 до 4:1) в первой колонке и смесью гексаны/ЕЮЛс (12:1) во второй колонке. Чистый транс-изомер используют на стадии С.
Выбранные данные 1Н-ЯМР для указанного в заголовке соединения (СБС13): δ = 4,45 (б, 1Н, 1 = 11,1 Ηζ), 4,24 (б, 1Н, 1 = 11,2 Ηζ).
Стадия С. Синтез комплекса 3-амино-1трет-бутоксикарбонил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил/олово.
К смеси 8пС12 (450, 6 мг) в МеОН (9 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С в течение 1 мин через канюлю добавляют продукт части Ό (433,0 мг), в МеОН (15 мл). Охлаждающую баню удаляют и оставляют раствор нагреваться до комнатной температуры в течение 17 ч. Раствор концентрируют до получения аморфного желтого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 5-Ν. Синтез (8)-3-амино-1-бензилδ-валеролактама.
Стадия А. Синтез гидрохлорида сложного метилового эфира Ь-(+)-орнитина.
В перемешиваемую суспензию гидрохлорида Ь-(+)-орнитина (А1бпсЬ) в метаноле барботируют безводную газообразную хлористоводородную кислоту до насыщения раствора. Реакционную смесь закрывают резиновой крышкой и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают с простым эфиром. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, что дает гидрохлорид сложного метилового эфира Ь-(+)-орнитина в виде белого твердого вещества (выход 97%).
Стадия В. Синтез (8)-3-амино^-валеролактама.
Сферические частицы натрия в масле (2,0 экв.) (А1бпсЬ) промывают гексанами (2 раза) и медленно добавляют метанол (2,3 мл/ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота до растворения натрия и по каплям добавляют гидрохлорид сложного метилового эфира Ь-(+)-орнитина (1 экв.) в метаноле (2,3 мл/ ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют диэтиловым эфиром (5 мл/ммоль) и отфильтровывают твердые вещества. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток нагревают при температуре 70°С в течение 3 ч при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью дихлорметан/простой эфир, растворитель декантируют и полученный остаток сушат при пониженном давлении, что дает (8)-3-амино^-валеролактам (выход 44%).
Стадия С. Синтез ^Вос^^-амино^валеролактама (8)-3-Амино^-валеролактам (1 экв.) растворяют в диоксане, раствор охлаждают до 0°С и добавляют ВОС-ангидрид (1,3 экв.). Ледяную баню удаляют, раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 16 ч. Раствор упаривают в роторном испарителе с получением N-Вос-(8)-3-амино-δ-валеролактама.
Стадия Ό. Синтез (8)-3-амино-1-бензил^валеролактама.
Используя N-Вос-(8)-3-амино-δ-валеролактам и бензилбромид, в соответствии с общим способом 5-А получают N-Вос-(8)-3-амино-1бензил^-валеролактам. Указанное в заголовке соединение получают, удаляя Вос-группу аналогично общему способу 5-В.
Пример 5-О. Синтез гидрохлорида 4амино-2 -аза-2 -бензил-3 -оксобицикло [3.2.1.] октана.
Стадия А. Синтез 2-аза-3-оксобицикло [3.2.1.]октана и 3-аза-2-оксобицикло[3.2.1.] октана (смесь 9:1).
К (±)-норкамфоре (А1бпсЬ) в 1 мл/ммоль уксусной кислоты добавляют 1,5 экв. гидроиламино-О-сульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч и добавляют насыщенный раствор карбоната натрия и разбавленный гидроксид натрия. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном, органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонках, что дает смесь 2-аза3-оксобицикло[3.2.1.]октана и 3-аза-2-оксобицикло[3.2.1.]октана (9:1).
Стадия В. Синтез 2-аза-2-бензил-3-оксобицикло[3.2.1.]октана.
2-Аза-2-бензил-3-оксобицикло[3.2.1.]октан получают в соответствии с общим способом 5А, используя продукт стадии А и бензилбромид.
Стадия С. Синтез 2-аза-2-бензил-4-оксимино-3-оксо-бицикло[3.2.1.]октана.
163
164
К раствору 2-аза-2-бензил-3-оксобицикло [3.2.1.]октана в ТГФ добавляют 2,5 экв. 1М раствора трет-ВиОК/ТГФ (А1бпс11). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, по каплям добавляют изоамилнитрит (1,5 экв.) и продолжают перемешивать в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 3Ν раствор НС1, смесь экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток растирают со смесью простой эфир/гексаны, растворители декантируют и остаток сушат при пониженном давлении, что дает 2-аза-2-бензил-4-оксимино-3-оксобицикло [3.2.1.]октан в виде желтовато-коричневой жидкости (выход 41%). Этот способ более подробно описан в статье Υ. К1т, Те!гайебгоп Ьей. 30(21), 2833-2836 (1989).
Стадия Ό. Синтез 2-аза-2-бензил-4-амино-
3-оксобицикло [3.2.1.] октана.
Раствор 2-аза-2-бензил-4-оксимино-3 -оксобицикло[3.2.1.]октана в 10 мл/ммоль этанола и 5,8 ммоль 3Ν раствора НС1, содержащего 0,5 г/ммоль 10% Рб/С, насыщают газообразным водородом до достижения давления, равного 3 атм. Эту смесь встряхивают в течение 3 ч и фильтруют через слой целита. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 86%). Этот способ более подробно описан в статье Е. Кштаип, Агсй. Рйагт. 310, 102-109 (1977).
Пример 5-1. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфеннлацетнл)-Е-аланинил)амнно-у-бутнролакгама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 217-222°С в соответствии с общим способом Е, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-убутиролактам (полученный по способу ХХУбкиъоп. 1. Сйет. 8ос. 1951, 104). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Я(=0,19 в смеси метанол/дихлорметан, 1:9).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-б6): δ = 1,20 (т, 3Н), 1,75 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 3,14 (т, 2Н), 3,51 (8, 1Н), 3,52 (8, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 8,34 (б, 1 = 7,8 Н, 1Н).
3С-ЯМР (БМ8О-б6): δ = 18,7, 28,4, 28,5, 37,98, 38,00, 41,3, 41,5, 48,07, 48,11, 49,4, 49,5, 101,9 (ΐ, 1 = 25,3 Нг), 112,2 (т), 140,8, 162,1 (бб, 1 = 13,5, 243,6 Нг), 168,6, 168,7, 172,27, 172,29,
174,2, 174,3.
С15Н17^О3Е2 (ММ = 325,32); МС (МН+) 326.
Пример 5-2. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино^-валеролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино^-валеролактам (полученный по способу Ό/Ψ. Абат8оп, 1. Сйет. 8ос. 1943, 39).
Пример 5-3. Синтез 1-бензил-3-(8)-(№(3,5-дифторфенилацетил) -Ь -аланинил) амино -δвалеролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 172-175°С в соответствии с общим способом А, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1бензил^-валеролактам (пример 5-Ν). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (11(=0,39 в смеси 10% метанол/ дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле. Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,5 (т, 1Н), 7,37 (б, 1 = 7,7, 1Н), 7,3 (т, 5Н), 6,80 (б, 1 = 7,9, 2Н), 6,65 (ΐ, 1 = 9,1, 8,9, 1Н), 4,7 (т, 2Н), 4,6 (т, 1Н), 4,3 (т, 1Н), 3,50 (8, 2Н), 3,2 (т, 2Н), 1,9 (т, 4Н), 1,3 (т, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,2, 170,3, 169,8,
165.2, 161,9, 139,4, 137,1, 129,3, 128,4, 113,0,
112,8, 103,4, 102,0, 51,5, 51,3, 49,5, 47,1, 43,2,
27,7, 21,5, 194.
С23Н25Е2№О3 (ММ = 429); МС (МН+) 430.
Пример 5-4. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -4 -метил-ε капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде смеси диастереоизомеров в соответствии с общим способом В, используя Ν(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-4-метил-е-капролактам (общий способ С). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (11(=0,18 в смеси 5% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (ЭМ8О-б6; 2 диастереоизомера): δ = 8,36 (т, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 7,06 (1Н), 6,96 (т, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 3,14 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,08-1,55 (т, 3Н), 1,20 (б, 1= 7,1 Нг, 3Н), 0,80 (т, 3Н).
13С-ЯМР (БМ8О-б6; 2 диастереоизомера): δ = 174,1, 174,0, 171,9, 171,8, 169,1, 168,9, 162,4 (бб, 1 = 13,6, 246,0 Нг), 140,9 (ΐ, 1 = 10,1 Нг),
112,4 (бб, 1 = 2,4, 24,2 Нг), 102,0 (ΐ, 1 = 26,0 Нг),
54.2, 54,0, 48,5 (перекрывание), 41,4, 36,7, 36,4,
34.5, 34,3, 28,2, 28,0, 18,9, 18,8, 18,6, 18,0.
С18Н23^О3Р2 (ММ = 367,40); МС (М+Ыа)
390.5.
Пример 5-5. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде смеси диастереоизомеров в соответствии с общим способом А, используя Ν165
166 (3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (пример 5-А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К.(=0,38 в смеси 25% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 25% этилацетат/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (ЭМ8О-б6; 2 диастереоизомера): δ = 10,34 (б, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 8,23 (!, 1Н), 7,206,86 (т, 7Н), 4,40 (т, 2Н), 3,52 (з, 2Н), 3,52 (з, 2Н), 3,05-2,79 (т, 2Н), 1,29 (б, 1,5Н), 1,24 (б, 1,5Н).
13С-ЯМР (ЭМ8О-б6; 2 диастереоизомера): δ = 172,66, 169,31, 169,21, 169,13, 168,89, 137,85, 128,58, 126,46, 127,94, 122,88, 122,79, 122,69, 122,64, 115,48, 112,97, 112,88, 112,73, 112,59, 112,51, 102,24, 48,61, 48,17, 41,68, 31,72, 18,96, 18,87.
С20Н19ЫзОзЕ2 (ММ = 387,39)
Пример 5-6. Синтез 1-бензил-3-(№-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 196-199°С в соответствии с общим способом С, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1-бензил-
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (общий способ
5-А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,35 в смеси 5% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,4-6,8 (т, 12Н), 6,7 (т, 1Н), 6,45 (б, 1Н), 5,4 (б, 1Н), 4,9 (б, 1Н), 4,6 (т, 2Н), 3,55 (з, 2Н), 3,45-3,40 (2хб, 1Н), 2,85 (!, 1Н), 1,45 (!, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,7, 172,6, 169,9,
169.7, 169,2, 165,4, 165,2, 162,1, 161,9, 139,3,
138.7, 138,6, 136,8, 129,4, 129,3, 128,7, 128,0,
126,9, 124,8, 124,6, 124,5, 116,5, 113,1, 113,05, 113,0, 112,9, 112,86, 112,8, 112,8, 112,7, 103,8,
103,5, 103,1, 50,1, 49,7, 49,6, 48,0, 47,9, 43,5,
32,3, 32,12, 32,1, 19,4, 19,2.
С27Н25№,ОзЕ2 (ММ= 477,51); МС (МН+) 478.
Пример 5-7. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 243-244°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин и 4-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он.
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (1ЭМ8О-б6): δ = 8,46 (Ы, 1 = 8,25 Н, 2Н), 8,36-8,38 (Ьб, 1 = 4 Нг, 1Н), 7,3-7,0 (т,
7Н), 5,34-5,39 (Ьб, 1 = 10 Нг, 1Н), 4,5-4,4 (т, 2Н),
4.2- 4,23 (т, 1Н), 3,56 (з, 2Н), 1,33 (б, 1 = 7 Нг, 3Н).
С20Н19^ОзЕ2 (ММ = 387,1); МС: 387.
Пример 5-8. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-бензил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 144-145°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-2бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он (общий способ 5-Ό).
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (ЭМ8О-б6): δ = 7,8 (Ьб, 0,5Н), 7,57 (Ьб, 0,5Н), 7,26-7,0 (т, 9Н), 6,8-6,6 (т, 2Н), 6,666,3 (т, 1Н), 5,5-5,43 (т, 1Н), 4,79-4,45 (т, 5Н), 4,10 (!, 1 = 14 Н, 1Н), 3,49 (з, 2Н), 5,52 (б, 1 = 7,0 Нг, 1,5Н), 1,49 (б, 1 = 7,0 Н, 1,5Н).
С27Н25№,ОзЕ2 (ММ = 477); МС: 477.
Пример 5-9. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил-1,2,3,
4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 205-206°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-1метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5-Ό).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (1ЭМ8О-б6): δ = 8,6-8,24 (т, 3Н),
7.3- 7,0 (т, 7Н ароматич.), 5,4-5,39 (т, 1Н), 4,58-
4,4 (т, 2Н), 3,54 (з, 2Н), 1,49-1,38 (т, 1Н), 1,351,3 (т, 6Н).
С21Н2^зОзЕ2 (ММ = 401); МС: 401.
Пример 5-10. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -фенил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 200-205°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-1фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -он (общий способ 5-Ό).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (1)М8О-сР): δ = 9,06 (Ы, 1 = 2 Н, 1Н), 8,69-8,43 (т, 2 Нг), 7,55-7,0 (т, 2Н), 6,1 (Ьб, 1 = 8 Нг, 0,25Н), 5,7-5,5 (т, 1Н), 5,5 (Ьб, 1 = 8 Нг, 0,25Н), 5,2-5,19 (Ьб, 1 = 8 Н, 0,5Н), 4,48-4,4 (т, 1Н), 3,57-3,5 (т, 2Н), 3,15 (з, 1Н), 1,4-1,2 (т, 3Н).
С26Н23№,О3Е2 (ММ = 463); МС: 463,2.
Используя транс-4-амино-1 -фенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-он в соответствии с вышеуказанным способом и очищая полученный продукт хроматографией ЬС 2000 с элюированием смесью дихлорметан/метанол (97:3), получают следующие изомеры транс-4-(Ν'-(3,5
167
168 дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 фенил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она: изомер 1: т.пл. = 249-250°С;
изомер 2: т.пл. = 232-233°С.
Используя цис -4 -амино -1 -фенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-он в соответствии с вышеуказанным способом и очищая полученный продукт хроматографией ЬС 2000 с элюированием смесью дихлорметан/метанол (97:3), получают следующие изомеры цис-4-(№-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 фенил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -она:
изомер 1: т.пл. = 244,1-244,5°С;
изомер 2: т.пл. = 247-248°С.
Пример 5-11. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-6-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 195-200°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-6-фтор-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5-Ό).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (1}М§О-б6): δ = 8,6-8,41 (т, 3Н),
7.4- 7,24 (т, 1Н), 7,09-6,98 (т, 4Н), 6,8-6,77 (Ьб, 1 = 9 Нг, 1Н), 5,43-5,30 (т, 1Н), 4,46-4,42 (т, 2Н), 4,23-4,19 (т, 1Н), 3,34 (8, 2Н), 1,37-1,31 (т, 3Н).
С19Н18№,О3Е2 (ММ = 405,3); МС: 405.
Пример 5-12. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино -7- фтор -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5-Е). Полученный продукт очищают суспендированием в смеси простой эфир/гексаны (1:1) и хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью метанол/этилацетат (1:99), что дает продукт в виде твердого вещества (изомер 1: т.пл. = 230-235°С; изомер 2: т.пл. = 195-200°С).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (ИМ8О-б6): δ = 7,25-6,9 (т, 6Н),
5,4 (б, 1 = 8 Нг, 1Н), 4,6-4,4 (т, 2Н), 3,55 (8, 2Н), 1,35 (б, 1 = 7,5 Н, 1,5Н), 1,32 (б, 1 = 7,2 Н, 1,5Н).
С20Н18^О3Е3 (ММ = 405); МС: 405.
Пример 5-13. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-фенетил-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 75-76°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-2фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5-Ό).
С28Н27№,О3Е2 (ММ = 491); МС: 491,2.
Пример 5-14. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2 -метил-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 174-175°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-2-метил-
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5-Ό).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (ИМ8О-б6): δ = 8,57-8,47 (т, 1Н), 8,45 (б, 1 = 7, 6 Н, 1Н), 7,26-7,06 (т, 7Н ароматич.), 5,38 (б, 1 = 8,3 Н, 1Н), 4,68 (б, 1 = 16 Н, 1Н), 4,41 (пентет, 1 = 8 Нг, 1Н), 4,42 (б, 1 = 16 Нг, 1Н), 3,5 (8, 2Н), 2,9 (8, 3Н), 1,34 (б, 1 = 8 Нг, 1,5Н), 1,32 (б, 1 = 8 Нг, 1,5Н).
С21Н2^3О3Е2 (ММ = 401); МС: 401.
Пример 5-15. Синтез 4-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -6 -фенил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-( 3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-6-фенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5Ό). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя этилацетатом.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СО3ОП/СПС13): δ = 8,8 (Ьб, 0,5Н), 7,74 (Ьб, 0,5Н), 7,4-7,16 (т, 6Н), 6,69 (Ь8, 1Н), 6,69 (Ь8, 1Н), 6,5 (т, 1Н) , 5,39 (Ь8, 1Н), 4,45-3,95 (т, 4Н), 1,37-1,33 (т, 3Н).
С26Н23№,О3Е2 (ММ = 463,49); МС: 463,4.
Пример 5-16. Синтез 4-(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-фенил-1,2,3, 4 -тетрагидроизохинолин-3-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления >240°С (разложение) в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4амино-7-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3он (общий способ 5-Н).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,5-7,8 (т, 10Н), 6,856,74 (т, 4Н), 4,9-4,57 (т, 1Н), 4,56-4,37 (т, 2Н), 3,58 (8, 1Н), 3,55 (8, 1Н), 1,53 (б, 1 = 6 Нг, 1,5Н), 1,47 (б, 1 = 6 Н, 1,5Н).
С26Н23№,О3Е2 (ММ = 463); МС: 463.
Пример 5-17. Синтез (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)-(9-аминофлуорен-1 ил)глицин δ-лактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления >240°С (разложение) в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и (9аминофлуорен-1-ил)глицин δ-лактам (общий способ 5-Ό).
Данные спектроскопии ЯМР:
169
170 'Н-ЯМР (ОМЗО-бб): δ = 8,0-6,8 (Ьт, 10Н),
6,3-5,75 (Ьз, 1Н), 5,75-5,4 (Ьз, 1Н), 4,1-4,5 (Ьз, 1Н), 3,7-3,35 (Ьт, 2Н), 3,3 (з, 2Н), 1,4-1,0 (Ьт, 3Н).
С26Н21№,О3Р2 (ММ = 461); МС: 461.
Пример 5-18. Синтез 3-(№-(фенилацетил)Ь-аланинил)-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 200-202°С в соответствии с общим способом В, используя №(фенилацетил)-Ьаланинил (пример А) и 3-амино-е-капролактам (З1дта). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,30 в смеси метанол/дихлорметан, 1:9).
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (ОМЗО-б6): δ = 8,35 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,28-7,32 (т, 5Н), 4,22-4,40 (т, 2Н), 3,46 (з, 2Н), 2,98-3,13 (т, 2Н), 1,53-1,90 (т, 4Н), 1,26-1,40 (т, 1Н), 1,20 (т, 4Н).
13С-ЯМР (ОМЗО-б6): δ = 174,05, 174,02,
171.2, 171,1, 169,9, 169,8, 136,31, 131,29, 129,1, 129,0, 128,2, 126,3, 51,3, 48,3, 42,0, 40,6, 31,2, 31,0, 28,8, 27,6, 18,2, 18,1.
С17Н23Ы3О3 (ММ = 317,39); МС (МН+) 316.
Пример 5-19. Синтез 3-(8)-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления > 225°С в соответствии с общим способом В, используя №(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланин (пример В) и 3-(З)-амино-е-капролактам (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,36 в смеси метанол/дихлорметан, 1:9).
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (ОМЗО-бб): δ = 1,10-1,40 (т, 2Н), 1,21 (б, 1 = 7,1 Нг, 3Н), 1,55-1,90 (т, 4Н), 3,05 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 3,52 (з, 2Н), 4,29 (т, 2Н), 6,98 (т, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 8,43 (б, 1 = 7,3 Нг, 1Н).
13С-ЯМР (19МЗО-б6): δ = 18,0, 27,6, 28,8, 31,0, 40,6, 41,3, 48,4, 51,3, 101,9 (!, 1 = 25,6 Нг),
112.3, (бб, 1 = 7,5, 16,8 Нг), 140,6, 162,1 (бб, 1 =
13,2, 243,9 Нг), 168,8, 171,1, 174,0.
С17Н2^3О3Р2 (ММ = 353,37); МС (МН+) 354.
Пример 5-20. Синтез 3-(8)-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -бензил-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 176-178°С в соответствии с общим способом В, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(З)-амино-1бензил-е-капролактам (полученный из 3-(З)амино-е-капролактама и бензилбромида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,44 в смеси
10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают осаждением из воды.
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,20 (т, 1Н), 1,39 (б, 1 = 7,0 Нг, 3Н), 1,50 (т, 1Н), 1,65-2,06 (т, 4Н), 3,24 (т, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 3,54 (з, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 4,72 (з, 14,5 Нг, 1Н), 6,48 (б, 1 = 7,1 Нг, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,83 (т, 2Н), 7,207,41 (т, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 19,0, 26,9, 27,5, 31,7,
42,8, 48,0, 49,0, 51,5, 52,4, 102,6 (!, 1 = 25,2 Нг),
112.2 (бб, 1 = 8,0, 17,0 Нг), 127,6, 128,1, 128,7,
136,7, 138,4, 162,9 (бб, 1 = 12,8, 247,3 Нг), 169,0, 171,0, 172,5.
С24Н27№,О3Р2 (ММ = 443,50); МС (МН+) 444.
Пример 5-21. Синтез 3-(8)-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1-(2метоксиэтил)-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 102-106°С в соответствии с общим способом В, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(З)-амино-1-(2метоксиэтил)-е-капролактам (полученный из 3(З)-амино-е-капролактама и 2-метоксиэтилбромида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К^0,08 в смеси 5% метанол/дихлорметан). Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,38 (б, 1 = 7,1 Нг, 3Н), 1,48 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н), 3,35 (з, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 3,47-3,70 (т, 7Н), 4,55 (т, 2Н), 6,75 (т, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 7,42 (б, 1 = 6,0 Нг, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 19,0, 27,1, 27,6, 31,7,
42,8, 48,7, 49,0, 49,9, 52,4, 58,8, 70,9, 102,6 (!, 1 =
25.2 Нг), 112,2 (бб, 1 = 7,8, 16,9 Нг), 138,4, (164,5, 161,4, 161,2 мультиплет), 169,0, 171,0,
172,4.
С20Н27^О4Р2 (ММ = 411,45); МС (МН+) 412.
Пример 5-22. Синтез 3-(З)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1-этил-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 162-165°С в соответствии с общим способом В, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(З)-амино-1этил-е-капролактам (полученный из 3-(З)амино-е-капролактама и этилиодида с использованием способа примера 6-А и общего способа
6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К.(=0,43 в смеси 10% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,12 (!, 1 = 7,1 Нг, 3Н), 1,40 (т, 2Н), 1,36 (б, 1 = 7,0 Нг, 3Н), 1,702,00 (т, 4Н), 3,24 (т, 1Н), 3,50 (т, 3Н), 3,53 (з,
171
172
2Н), 4,50 (т, 2Н), 6,70 (т, 2Н), 6,83 (т, 2Н), 7,39 (6, 1 = 6,0 Нг, 1Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 13,1, 19,1, 27,6, 27,7,
31,7, 42,8, 43,5, 48,1, 49,0, 52,3, 102,6 (ΐ, 1 = 25,1 Нг), 112,2 (66, 1 = 7,9, 17,0 Нг), 138,3, 138,4, 163,0 (66, 1 = 12,8, 247, 1Нг), 168,9, 170,9, 171,8.
С^Н^О^ (ММ = 381,43); МС (МН+) 382.
Пример 5-23. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-этил-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом В, используя Ν-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3амино-5-этил-е-капролактам (общий способ 5С). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К.(=0,13 в смеси 5% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 0,98 (!, 1 = 7,4 Нг, 3Н), 1,31 (6, 1 = 7,0 Нг, 1,5Н), 1,35 (6, 1 = 7,1 Нг, 1,5Н), 1,55 (т, 1Н), 1,65 (т, 3Н), 1,82 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,41 (т, 1Н), 3,49 (8, 1Н), 3,52 (8, 1Н), 4,55-4,72 (т, 2Н), 6,38 (т, 0,5Н), 6,63-6,90 (т, 4,5Н), 7,37 (6, 1 = 6,0 Нг, 0,5Н), 7,52 (6, 1 = 6,2 Нг, 0,5Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 12,07, 12,11, 19,0,
19,2, 24,4, 24,5, 31,9, 32,0, 35,0, 35,3, 35,7, 36,9, 37,0, 42,8, 47,4, 47,6, 48,8, 48,9, 102,7 (I), 102,6 (I), 122,2 (мультиплет 8), 138,35, 138,41, 138,5, 163,0 (66, 1 = 12,8, 247,1 Нг), 168,9, 169,2, 171,1, 171,3, 174,8, 174,9.
С^Н^О^ (ММ = 381,43); МС (МН+) 382.
Пример 5-24. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5-этил-е-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 201 -204°С в соответствии с общим способом В, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-5-этилε-капролактам (общий способ 5-С). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,04 в смеси 5% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СО3ОО): δ = 0,70 (!, 1 = 7,1 Нг, 3Н), 0,78-1,20 (т, 7Н), 1,49 (т, 1Н), 1,68 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 3,38 (8, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 4,31 (6, 1 = 11,0 Нг, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,72 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СО3ОП): δ = 11,47, 11,49, 17,8,
17.9, 31,0, 35,97, 36,03, 38,2, 38,3, 41,6, 42,7 (мультиплет 7), 50,7, 50,8, 52,3, 103,0 (2 триплет из 6), 113,2 (266, из 8), 140,9, 141,0, 164,3 (66,
15,5, 258,3 Н), 172,5 (перекрывание 2), 173,7,
173.9, 176,5, 176,6.
СШ^О^ (ММ = 381,43); МС (МН+) 382.
Пример 5-25. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-бензил-екапролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом В, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланин (пример В) и 3-амино-7-бензил-екапролактам (общий способ 5-С). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,04 в смеси 5% метанол/дихлорметан).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,35 (т, 3Н), 1,45 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 2,05 (6, 1 = 7,2 Нг, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 2,97 (т, 2Н), 3,51 и 3,52 (28, 3Н), 4,60 (т, 2Н), 6,50-6,85 (т, 5Н), 7,15 (т, 2Н), 7,26 (т, 3Н), 7,45 (т, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 18,7, 20,0, 21,6, 30,2,
30.4, 30,7, 39,1, 39,3, 42,5, 48,70, 48,74, 53,02, 53,06, 53,89, 53,97, 102,5 (, 1 = 25,4 Нг), 112,2 (66, 1 = 8,3, 17,2 Нг), 126,68, 126,74, 128,67, 128,71, 128,9, 138,0, 138,1, 138,6, 138,7, 138,8, 163,0 (66, 1 = 13,0, 249,0 Нг), 169,5, 169,6, 172,0,
174.4, 175,0.
С24Н27№,О3Р2 (ММ = 443,50).
Пример 5-26. Синтез 3-(8)-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1бензил-4,7-метано-ε-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1бензил-4,7-метано^-капролактам (то есть гидрохлорид 4-амино-2-аза-2-бензил-3-оксобицикло [3.2.1] октана примера 5-0). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,42 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,3 (т, 5Н), 6,82 (!, 1 = 6,3, 6,0, 2Н), 6,6 (т, 1Н), 5,14 (66, 1= 6,5, 8,5,
6.4, 1Н), 4,6 (т, 2Н), 3,79 (66, 1 = 10,3, 4,5, 10,4, 1Н), 3,56 (8, 1Н), 3,51 (8, 2Н), 2,8 (т, 1Н), 2,57 (8, 1Н), 1,96 (6, 1 = 12,1, 1Н), 1,7 (т, 4Н), 1,34 (6, 1 = 7,0, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,4, 170,3, 168,9,
165,2, 139,4, 137,3, 129,3, 128,5, 128,2, 112,9,
112,8, 112,7, 112,6, 103,4, 103,0, 102,7, 59,0, 49,6,
43,1, 38,1, 37,8, 36,6, 22,7, 19,2.
С^Н^Р^О., (ММ = 455); МС (МН+) 456.
Пример 5-27. Синтез 3-(8)-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -1 -бензил-εкапролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Н-(циклопентилацетил)-Ь-аланин (пример Ό) и (8)-3-амино-1-бензил^-капролактам (полученный из 3-(8)-амино^-капролактама и бензилбромида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле
173
174 (К(=0,37 в смеси 5% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,42 (б, 1 = 6,0 Ш, 1Н), 7,15-7,05 (т, 5Н), 6,36 (б, 7,2 Н, 1Н), 4,8-
4,4 (т, 4Н), 3,5-3,3 (т, 1Н), 3,3-3,1 (т, 1Н), 2,31,0 (т, 20Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,8, 172,4, 171,5,
136,9, 128,7, 128,2, 127,7, 52,3, 51,4, 48,6, 47,9,
47,6, 42,6, 36,9, 32,34, 32,28, 31, 6, 27,5, 26,8,
24,8, 19,0, 18,4.
С23Н33И3О3 (ММ = 399,54); МС (М+-Ыа) 422.
Пример 5-28. Синтез 3-(8)-(№-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-1 -бензил-ε-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Н-(циклопентилацетил)-Б-2-фенилглицин (пример С) и 3-(8)-амино-1-бензил-екапролактам (полученный из 3-(8)-амино-екапролактама и бензилбромида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,40 в смеси 5% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан. Данные спектроскопии ЯМР;
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,4-7,15 (т, 11Н), 6,79 (б, 1=6, 6 Н, 1Н), 5,48 (б, 1=7,2 Н, 1Н), 4,5 (т, 3Н), 3,4-3,1 (т, 2Н), 2,3-1,0 (т, 17Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 172,1, 168,9, 138,0, 129,0, 128,6, 128,2, 128,1, 127,6, 127,0,
57,1, 52,6, 51,3, 47,8, 42,5, 36,8, 32,33, 32,27,
31,4, 27,4, 26,8, 24,7.
С23Н33И3О3 (ММ = 461,61); МС (\1Аа) 484.
Пример 5-29. Синтез 3-(8)-Щ'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1-(2-фе нетил)ε-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1-(2-фенетил)-екапролактам (полученный из 3-(8)-амино-екапролактама и 2-фенетилбромида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,36 в смеси 5% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ίΐ-ЯМР (СБС13): δ = 7,60 (б, 1=6,3 Ш, 1Н),
7,3-7,1 (т, 6Н), 6,81 (т, 2Н), 6,66 (т, 1Н), 4,6 (т, 2Н), 3,75 (т, 1Н), 3,51 (к, 2Н), 3,5-3,4 (т,
2Н), 3,05 (т, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 1,95-1,6 (т, 4Н), 1,5-1,1 (т (включает б при 1,36, 1=7,2 Ш, 3Н), 5Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 171,5, 169,2,
164.6, 164,5, 161,4, 161,2, 139,0, 138,8, 138,7,
138.6, 128,6, 128,5, 126,4, 112,3, 112,2, 112,05, 111,95, 102,7, 102,3, 102,0, 52,2, 50,8, 49,2, 48,9,
42.4, 34,1, 31,5, 27,3, 27,1, 18,8.
С25Н29Р2№О3 (ММ = 457,52); МС (М - Ν;ι) 480.
Пример 5-30. Синтез 3-(8)-(№-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-1-(2фенетил)-е -капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Н-(циклопентилацетил)-Б-фенилглицин (пример С) и 3-(8)-амино-1-(2-фенетил)-екапролактам (полученный из 3-(8)-амино-екапролактама и 2-фенетилбромида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,47 в смеси 5% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан. Данные спектроскопии ЯМР:
Ίΐ-ЯМР (СБС13): δ = 7,4-7,1 (т, 11Н), 6,88 (б, 1=7,2 Ш, 1Н), 5,49 (б, 1=7,2 Ш, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 3,7-3,6 (т, 1Н), 3,5-3,3 (т, 2Н), 3,1-3,0 (т, 1Н), 2,9-2,7 (т, 2Н), 2,3-1,0 (т, 17Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,2, 171,0, 169,0,
138,6, 138,2, 129,0, 128,7, 128,6, 128,2, 127,0, 126,5, 57,0, 52,6, 50,8, 49,3, 44,4, 42,5, 36,9, 34,2,
32.4, 32,3, 31,4, 27,5, 27,2, 24,8.
(ММ = 475,64); МС (МАа) 498.
Пример 5-31. Синтез 3-(№-(3,4-дихлорфенил)-Э,Ь-аланинил)амино^ -капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 199°С в соответствии с общим способом А, используя N-(3,4-дихлорфенил)-^,^аланин (пример О) и 3-(8)-амино^-капролактам (81дта). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,4 в смеси 50% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 50% этилацетат/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ίΐ-ЯМР (ОМ8О-б6): δ = 7,2 (б, 1Н), 6,7 (б, 1Н), 6,4 (бб, 1Н), 4,30 (Ьк, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 1,7 (т, 6Н), 1,3 (ΐ, 3Н).
13С-ЯМР (ЭМ8О-б6): δ = 175, 171, 146,7, 133, 131, 121, 114,9, 112,6, 52,4, 28,3, 27,5, 19,5,
18,2, 18,1.
С15Н19Ц3О2С12 (ММ = 344,24); МС (МН+) 345.
175
176
Пример 5-32. Синтез 3-(8)-(У-(циклопропилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-1 -метил-ε-капролактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления >200°С в соответствии с общим способом А, используя N-(циклопропилацетил)-^фенилглицин (пример Е) и 3-(8)-амино-1-метилε-капролактам (полученный из 3-(8)-амино-екапролактама и метилиодида с использованием способа примера 6-А и общего способа 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В{=0,41 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают перекристаллизацией из этилацетата и гексанов. Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС1з): δ = 7,5-7,2 (т, 7Н), 5,49 (б, 1 = 6,6 Н, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,97 (к, 3Н), 2,1-1,7 (т, 4Н), 1,5-1,3 (т, 2Н), 1,0 (т, 1Н), 0,6 (т, 2Н), 0,2 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СБС1з): δ = 172,1, 171,8, 168,9,
138,1, 129,0, 128,3, 127,0, 57,0, 52,4, 50,2, 41,1,
35,8, 31,3, 27,5, 26,4, 6,8, 4,4.
Со^^Оз (ММ = 357,46).
Пример 5-33. Синтез 3-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-8-октанлактама.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления >220°С в соответствии с общим способом В, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланин (пример В) и 3-амино-8-октанлактам (то есть 2-оксо-1-азациклононан, полученный как описано в общем способе 5-С).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6): δ = 1,00-1,85 (т, 12Н), 2,73 (т, 1Н), 3,33 (Ьгк, 2Н), 3,49 (Ьг к, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,75-7,90 (т, 2Н), 8,30 (б, 1= 7,2 Нг, 1Н).
13С-ЯМР (ЦМ8О-б6): δ = 18,2, 18,6, 21,1,
23,5, 27,9, 28,1, 32,3, 32,6, 41,3, 48,0, 48,1, 52,9, 53,0, 102,0 (!, 1 = 25,9 Нг), 112,4 (б, 1 = 24,1 Нг), 141,0 (!, 1 = 11,2 Нг), 162,3 (бб, 1 = 13,5, 244,5 Н), 168,9, 171,9, 173,1, 173,2.
СЩ^О^ (ММ = 381,43); МС (М-Н) 380.
Пример 5-34. Синтез 4-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -7-бензил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 159-166°С в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-7бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (общий способ 5-Ό).
С^Н^О^Е (ММ = 477); МС 477.
Пример 5-35. Синтез 4-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1-бензил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 1 06-1 07°С в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-1бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (пример 54).
СЩ^ОтЕ (ММ = 477,52); МС 478.
Пример 5-36. Синтез 4-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2-метил-1 фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 115°С в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-2метил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3он (общий способ 5-Ό).
С^Н^ОтЕ (ММ=476);МС 477.
Пример 5-37. Синтез 4-(У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -(пирид-2ил) -1,2,3,4 -тетрагидроизохино лин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 1 00°С в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-1(пирид-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (пример 5-С).
С^Н^ОтЕ (ММ = 464); МС 464,1.
Пример 5-38. Синтез 4-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1(пирид-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 1 00-1 20°С в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-1(пирид-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (пример 5-Ό).
СЩ^ОтЕ (ММ = 464); МС 464.
Пример 5-39. Синтез 4-(У-(3,5-дифтор фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -(пирид-4ил) -1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-3 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 1 00°С в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 4-амино-1(пирид-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он (пример 5-В).
С^Н^ОтЕ (ММ = 464); МС 464.
Пример 5-40. Синтез 3-[У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -1 -метил-2 индолинона.
Указанное в заголовке соединение, состоящее из смеси диастереоизомеров (~1:1) в положении С3 индолинона, получают в виде белого твердого вещества с температурой разложения 215-220°С в соответствии с общим способом I, используя N-(3,5-дифторфенил
177
178 ацетил)-Ь-аланин (пример В) и моногидрохлорид 3-амино-1-метил-2-индолинона (пример 51). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя градиентом от смеси СН2С12/Е!ОАс (3:1) до чистого Е!ОАс, с последующей перекристаллизацией из СНС13. К(=0,16 и 0,22 (Е!ОАс)
С20Н19Е^3О3 (ΜΜ = 387,39); МС (МН+) 387,0.
Элементный анализ для С20Н19Е2^О3: вычислено: С 62,01; Н 4,94; Ν 10,85; найдено: С 61,76; Н 5,17; Ν 10,65. Пример-5-41. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -1 -метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирила.
Указанное в заголовке соединение, состоящее из смеси двух диастереоизомеров (~1:1,8), получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 118-128°С в соответствии с общим способом I, используя Ν(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и комплекс олова с 3-амино-1-метил-4-фенил-
3,4-транс-дигидрокарбостирилом (пример 5-К). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя чистым Е!ОАс. В(=0,37 (Е!ОАс).
С^Е^ (ΜΜ = 477,52); МС (МН+) 477.
Элементный анализ для С27Н25Е2^О3: вычислено: С 67,91; Н 5,28; Ν 8,80; найдено : С 67,78; Н 5,35; Ν 8,55.
Пример 5-42. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -1 -метил-4 фенил-3,4-цис-дигидрокарбостирила.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. 152-153°С) в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1-метил-4-фенил-3,4-цисдигидрокарбостирил (пример 5-Ь).
С27Н25Е2№,О3 (ММ = 477,52); МС (МН+)
478,2.
Элементный анализ для С27Н25Е^3О3: вычислено: С 67,91; Н 5,28; Ν 8,80; найдено: С 67,61; Н 5,41; Ν 8,78.
Пример 5-43. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -4-фенил-3,4 транс-дигидрокарбостирила.
Стадия А. Используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и комплекс олова с 3-амино-1 -трет-бутоксикарбонил-4-фенил-3,4транс-дигидрокарбостирилом (пример 5-М), в соответствии с общим способом I получают 3[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-1 -трет-бутоксикарбонил-4-фенил-3,4-трансгидрокарбостирил.
Стадия В. Используя соединение стадии А, указанное в заголовке соединение получают в виде смеси двух диастереоизомеров 3,4-транс дигидрокарбостирила (~1:1,4) в соответствии с общим способом 5-В. Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя сме сью СΗ2С12/ΜеОΗ (градиент от 98:2 до 94:6) и повторно очищают флэш-хроматографией, элюируя чистым Е!ОАс, что дает белое твердое вещество (т.пл. = 137-147°С). В(=0,42 (Е!ОАс). С26Н23Е2Ы3О3 (ММ = 463,49); МС (М+) 463,1.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 67,38; Н 5,00; Ν 9,07; найдено : С 67,12; Н 5,06; Ν 8,88.
6. Производные бензазепинона и родственные соединения.
Общий способ 6-А. Алкилирование 1 амино -1,3,4,5-тетрагидро -2Н -3-бензазе пин-2 она.
Стадия А. В соответствии со способом, описанным Веп-1кйа1 е! а1., Τеΐ^айеά^оη, 1987, 43, 430, получают 1-этоксикарбониламино-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Стадия В. 1-Этоксикарбониламино-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он (2,0 г, 100 М %) растворяют в ДМФ (30 мл) и одной порцией добавляют NаΗ (95%, 0,17 г, 100 М %). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют требуемый алкилиодид (300 М %) и продолжают перемешивать смесь еще 12 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Этилацетатные экстракты промывают водой (3 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Полученный продукт обрабатывают Мд§О4, упаривают в роторном испарителе и хроматографируют (смесь 30% ЕЮАс/гексаны), что дает 1-этоксикарбониламино-3 -алкил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он с выходом 87%.
Стадия С. 1 -Этоксикарбониламино-3алкил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он (1,0 г, 100 М %) суспендируют в 30 мл смеси.
30% НВг/нОас и нагревают до 100°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при этой температуре, охлаждают и упаривают в роторном испарителе, что дает 1 -амино-3алкил- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он в виде бромисто-водородной соли (выход 100%).
Общий способ 6-В. Алкилирование 3амино -1,3,4,5-тетрагидро -2Н -1 -бензазепин-2она.
Стадия А. 3-Амино-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-
1-бензазепин-2-он получают из α-тетралона в соответствии с методами, описанными Агтк1гопд е! а1, Τеΐ^айеά^оη Ьейегк, 1994, 35, 3239. Аналогично этому способу получены следующие соединения, используемые на последующих стадиях:
5-метил-3 -амино -1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1 бензазепин-2-он (из α-тетралона (Α1άι%1ι)); и
5,5-диметил-3 -амино -1,3,4,5-тетрагидро 2Н-1-бензазепин-2-он (из 4,4-диметил-а-тетралона (АИпсй)).
Стадия В. 3-Амино-1,3,4,5-тетрагидро-2Н1-бензазепин-2-он (4,43 г, 100 М %) суспендируют в трет-бутаноле (30 мл) и по каплям до
179
180 бавляют ВОС-ангидрид (7,5 мл, 130 М %). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и упаривают в роторном испарителе до образования осадка, который хроматографируют, элюируя смесью 60% этилацетат/гексаны, что дает Вос -защищенный 3 -амино -1,3,4,5-тетрагидро 2Н-1-бензазепин-2-он с выходом 87%.
Стадия С. ВОС-защищенный 3-амино-
1.3.4.5- тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он (1,5 г, 100 М %) растворяют в ДМФ (20 мл) и одной порцией добавляют ΝβΗ (95%, 0,13 г, 100 М %). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют требуемый алкилиодид (300 М %) и продолжают перемешивать еще 12 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Этилацетатные экстракты промывают водой (3 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Полученный продукт обрабатывают Мд8О4, упаривают в роторном испарителе и хроматографируют (смесь 30% ЕЮАс/гексаны), что дает Вос-защищенный 3амино -1 -алкил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он с выходом 80%.
Стадия Ό. ВОС-защищенный 3-амино-1алкил-1,3,4,5-тетра-гидро-2Н-1 -бензазепин-2-он (1,0 г, 100 М %) суспендируют в 30 мл смеси СН2С12/трифторуксусная кислота (1:1) и перемешивают смесь в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают в роторном испарителе с получе нием 3 -амино -1 -алкил-1,3,4,5-тетрагидро 2Н-1 -бензазепин-2-она (выход 100%).
Пример 6-А. Синтез 3-амино-1,5-диметил-
1.3.4.5- тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она.
Стадия А. В соответствии с методами, описанными в статье АпШгопд е! а1., Те!гаБейгоп Ьейегз, 1994, 35, 3239, из 4-метил-атетралона получают 3-амино-5-метил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он.
Стадия В. 3-Амино-5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он (9,3 г, 100 М %) растворяют в диоксане (300 мл) и охлаждают раствор до 0°С. К раствору добавляют ВОСангидрид (13,89 г, 130 М %), ледяную баню удаляют, раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают его в течение 16 ч. Из раствора удаляют диоксан, выпаривая его в роторном испарителе, и получают беловатое твердое вещество.
Это твердое вещество перекристаллизовывают из СНС13, что дает ВОС-защищенный 3амино-5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1бензазепин-2-он с выходом 55%.
Стадия С. ВОС-защищенный 3-амино-5метил-1,3,4,5-тетра-гидро-2Н-1-бензазепин-2-он (100 М %) растворяют в ДМФ (20 мл), одной порцией добавляют NаΗ (95%, 100 М %) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч. К смеси добавляют метилиодид (300 М %) и продолжают перемешивать еще 12 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3 раза), промывают обратной струёй воды (3 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Полученный продукт обрабатывают Мд8О4, упаривают в роторном испарителе и хроматографируют (смесь 5%
МеОΗ/СΗ2С12), что дает ВОС-защищенный 3амино -1,5 -диметил- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 бензазепин-2-он с выходом 75%.
Стадия Ό. ВОС-защищенный 3-амино-1,5диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1 -бензазепин-2 он (100 М %) суспендируют в 30 мл смеси СН2С12/трифторуксусная кислота (1:1). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и упаривают в роторном испарителе, что дает 3амино-1,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1бензазепин-2-он (выход 100%).
Пример 6-В. Синтез гидрохлорида 5-(Ьаланинил)амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро6Н-бенз[Ь]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-Σ, используя гидрохлорид 5-амино-3,3,7-триметил5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь]азепин-6-она (пример 6С).
Пример 6-С. Синтез гидрохлорида 5амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь] азепин-6-она.
Стадия А. Используя Ы-трет-Вос-5-амино3,3-диметил-5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь]азепин-6-он (общий способ 6-В с последующей защитой Вос-группой) и метилиодид, в соответствии с общим способом 5-А получают Ы-Трет-Вос-5амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь] азепин-6-он.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 8-Ν, используя Ы-трет-Вос-5-амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь]азепин-6-он.
Пример 6-Ό. Синтез 3-(8)-амино-1-метил5-окса-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2она.
Стадия А. 3-(8)-Амино-5-окса-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он получают из Ν-Вос-серина (ВасБет) и 2-фтор-1 -нитробензола (А1йпсБ), используя метод В.1 ОеУБа е! а1, В1оогдашс апй Мейюша1 СБетщБу БеП. 1995, 5(12) 1281-1286.
Стадия В. В соответствии с общим способом 5-А и используя продукт стадии А, получают указанное в заголовке соединение.
Пример 6-Е. Синтез 3-(8)-амино-1-этил-5окса-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-она
Стадия А. 3(8)-Амино-5-окса-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он получают из Ν-Вос-серина (ВасБет) и 2-фтор-1 -нитробензола (А1йпсБ), используя метод В.1. ОеУБа е! а1, Вюогдашс апй Мейюша1 СБетЫгу БеП. 1995, 5(12) 1281-1286.
Стадия В. В соответствии с общим способом 5-А и используя продукт стадии А, получают указанное в заголовке соединение.
Пример 6-Б. Синтез 3-(8)-амино-1-метил5-тиа-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1 -бензазепин-2 -она.
181
182
Указанное в заголовке соединение получают из Ν-Вос-цистина ЩоуаЬю) и 2-фтор-1нитробензола (А1бг1сЬ), используя метод К.1. с! а1, Вюогдашс апб Мебюша1 СЬет1з!гу Ьей. 1995, 5(12) 1281-1286, с последующим выполнением общего способа 5-А.
Пример 6-1. Синтез 1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-3-метил1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
В соответствии с указанным выше общим способом А, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 1-амино-3метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, получают указанное в заголовке соединение. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,15 в этилацетате) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента этилацетат.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СЭС13; 2 диастереоизомера): δ =8,10 (т, 1Н), 7,58 (б, 0,5Н), 7,42 (б, 0,5Н), 7,05 (т, 4Н), 6,65 (т, 3Н), 6,29 (т, 1Н), 4,80 (!, 1Н),
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1бензазепин-2-он (общий способ 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,15 в смеси 12% метанол/ дихлорметан) и полученный продукт очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь 12% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 9,87 (з, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,30-6,96 (т, 7Н), 4,23 (т, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,49 (з, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,24 (т,
1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,15 (з, 3Н). 13С-ЯМР (СБС13): δ = 189,00, 160,74, 141,06, 138,01, 127,84, 125,58, 122,41, 112,79, 49,06, 48,47, 41,67, 35,50,
171,95,
133,91,
112,46,
28,39,
С21Н21ЩО3Р2 (ММ = 401,42); МС (МН+) 402.
171,54,
129,90,
102,23,
18,99.
4,20 (т, 1Н), 3,36 (з, 0,5Н), 3,34 (з, 0,5Н), 3,26 (Ьб, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 3,01 (з, 3Н), 2,98 (з, 3Н),
Пример 6-5. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1-бензил1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
1,36 (б, 3Н), 1,29 (з, 3Н).
13С-ЯМР (СЭС13; 2 диастереоизомера): δ =
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, ис168,2,
160,1,
129,0,
107,9,
167,9,
157,0,
128,8,
107,8,
165,3,
156,8,
126,0,
107,6,
165.2, 165,1, 164,9, 160,3,
134,4, 134,3, 130,1, 129,9,
123.3, 122,5, 119,5, 119,1,
98.3, 98,0, 97,6, 47,6, 47,4,
44,6, 44,5, 43,7, 43,6, 38,0, 37,8, 30,6, 30,5, 26,6,
14,6, 14,1.
С22Н23Ы3О3Р2 (ММ = 415,44); МС (М+) 415.
Пример 6-2. Синтез 1-(8)-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-3-этил7-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2пользуя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1-бензил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он (общий способ 6В). Полученный продукт очищают флэшхроматографией.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СОС13; 2 диастереоизомера): δ = 7,20 (т, 9Н), 6,73 (т, 3Н), 5,26 (бб, 1Н), 4,76 (бб,
1Н), 4,53 (р, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,44 (з, 1Н), 2,40 (т, 3Н), 1,83 (т, 1Н), 1,28 (бб, 3Н).
13С-ЯМР (СЭС13; 2 диастереоизомера): δ = она.
В соответствии с общим способом С, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 1-(8)-амино-3-этил-7-фтор-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он (общий способ 6-А), получают указанное в заголовке соединение. Полученный продукт очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,8-7,7 (2x6, 1 = 7 Нг, 1Н), 7,1-7,0 (т, 2Н), 6,8 (т, 5Н), 6,2 (!, 1Н), 4,7
172,2,
165,0,
129,1,
112,9,
172,1,
162,0,
128,9,
112,8,
171,2,
140.7,
128.7,
112.7,
171.1,
139.2,
128.5,
112.6,
170,0,
137.4,
128,1,
103.4,
169,8,
136.6,
127.6,
103,1,
165,2,
129,9,
124,0,
102,8,
52,6, 52,5, 50,3, 49,5, 49,4, 43,1, 36,6, 36,5, 28,7,
28,6, 19,4, 19,2.
С28Н27ЩО3Р2 (ММ = 491,54); МС (МН+) 491.
(!, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 3,6-3,4 (т, 6Н), 3,2 (т, 2Н), 1,5-1,3 (2хб, 1 = 7 Нг, 3Н), 1,1 (2х!, 1 = 7 Нг, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 177,3,
169.4,
117.4,
112,3,
102,2,
169.6,
125,8,
112,4,
102.6,
172,5,
126,2,
113,7,
102,9,
172,1,
125,9,
113,4,
102,7,
163,8, 160,5, 126,3,
117,2, 117,1, 116,9,
112,1, 112,0, 103,0,
53,3, 51,7, 51,4, 49,2, 49,0, 44,8,
44,5, 42,6, 42,5, 42,4, 42,3, 32,2, 19,0, 13,0, 12,9 С23Н24Ы3О3Р3 (ММ = 447,19); МС (МН+)
Пример 6-7. Синтез 3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1-метил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он (общий способ 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,21 в смеси 3% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 3% метанол/ дихлормеданные отсутствуют.
Пример 6-4. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она.
тан.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ίΐ-ЯМР (СОС13): δ=7,20 (т, 4Н), 6,86 (т, 3Н), 6,68 (т, 3Н), 6,33 (б, 1Н), 4,40 (т, 3Н), 3,46
183
184 (к, 2Н), 3,36 (к, 3Н), 2,78 (т, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 1,84 (т, 1Н), 1,29 (б, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 171,5, 171,0, 169,4,
165.3, 165,1, 162,0, 161,8, 141,9, 138,7, 135,1, 129,9, 128,6, 127,5, 123,4, 113,0, 112,5, 103,6,
103.3, 103,0, 50,4, 49,5, 43,5, 36,7, 36,1, 28,8,
19.5.
С22Н23И3О3Е2 (ММ = 415,44); МС (М-) 491.
Пример 6-8. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,5-диметил-
1.3.4.5- тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 115-119°С в соответствии с общим способом С, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1,5диметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2он (полученный из 4-метилтетралона (А1бпсЬ) с использованием общего способа 6-А). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,2-7,0 (т, 5Н), 6,86,5 (т, 4Н), 4,5 (т, 1 = 7 Ηζ, 1Н), 4,3 (т, 1 = 4 Ηζ, 1Н), 3,5 (к, 2Н), 3,35 (к, 3Н), 3,05 (т, 1 = 6,5 Ηζ, 1Н), 2,2 (т, 1 = 4,5 Ηζ, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,3 (2x6, 1 = 7 Ηζ, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 166,4, 165,9,
164.4, 164,3, 160,0, 159,9, 156,6, 139,9, 136,4,
133,6, 133,2, 122,8, 122,4, 120,5, 118,1, 107,6, 107,3, 98,2, 97,9, 97,5, 95,5, 45,0, 44,9, 44,0, 43,9,
39.8, 39,7, 37,9, 30,7, 26,0, 14,0, 13,8, 12,4.
С23Н25№,О3Е2 (ММ = 429,47); МС (МН+) 430.
Пример 6-9. Синтез 3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-1,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро2Н-1 -бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 185-187°С в соответствии с общим способом С, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)уксусную кислоту (Оактаоб) и 3-амино-
1.5- диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1 -бензазе- пин-2-он (пример 6-А). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,4-7,1 (т, 4Н), 6,96,6 (т, 4Н), 4,3 (т, 1 = 8 Ηζ, 1Н), 3,5 (к, 2Н), 3,35 (к, 3Н), 3,05 (т, 1 = 6,5 Ηζ, 1Н), 2,3 (т, 1 = 8 Ηζ, 1Н), 1,95 (т, 1 = 7 Ηζ, 1Н), 1,3 (б, 1 = 7,1 Ηζ, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 166,1, 163,8, 160,0,
159.8, 156,7, 156,5, 136,4, 133,8, 133,7, 133,3,
122.8, 122,5, 120,5, 118,1, 107,6, 107,5, 107,3,
107,2, 98,2, 97,8, 97,5, 45,1, 39,9, 38,0, 30,6, 26,0,
12.5.
(ММ = 358,39); МС (МН+) 359.
Пример 6-10. Синтез 3-(8)-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил-5 окса-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 110-114°С в соответствии с общим способом А, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1метил-5 -окса-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он (пример 6-Ό). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Кй=0,38 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,25 (б, 1=4,2, 1Н), 7,2 (т, 4Н), 6,79 (б, 1=5,7, 2Н), 6,70 (!, 1=2,1, 2,1, 1Н), 6,61 (б, 1=7,5, 1Н), 4,83 (бщ 1=7,2, 11,1, 7,5, 1Н), 4,55 (б!, 1=7,8, 9,3, 5,1, 2Н), 4,11 (бб, 1=9 ,9,
11.1, 1Н), 3,48 (к, 2Н), 3,39 (к, 3Н), 1,30 (б, 1=6,6, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 167,3, 164,4, 160,0,
156,7, 145,2, 133,5, 131,2, 122,9, 120,9, 118,5,
118.1, 107,6, 107,4, 98,3, 37,9, 37,6, 44,5, 44,0,
37,8, 36,6, 14,0.
02ΐΗ2ΐΕ2Ν3Θ4 (ММ = 417); МС (МН+) 418.
Пример 6-11. Синтез 3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -этил-5 -окса-
1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 188-191°С в соответствии с общим способом А, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1этил-5-окса-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-
2-он (пример 6-Е). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (^=0, 43 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают перекристаллизацией из смеси простой эфир/гексаны. Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,2 (т, 4Н), 7,1 (т, 1Н), 6,79 (бб, 1=9,0, 6,6, 2Н), 6,71 (!, 1=2,2, 2,2, 1Н), 6,43 (бб, 1=7,2, 8,8, 1Н), 4,8 (т, 1Н), 4,6 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 3,50 (к, 2Н), 1,31 (б, 1=7,1, 3Н), 1,16 (!, 1=7,1, 7,1, 3Н).
13С-ЯМР (СБС12): δ = 172,9, 167,5, 164,8,
164,3, 146,6, 130,2, 123,6, 121,4, 119,3, 118,5, 108,0, 107,7, 98,4, 44,9, 44,4, 39,0, 38,3, 14,3.
С22Н23Е2И3О4 (ММ = 431); МС (МН+) 432.
Пример 6-12. Синтез 3-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -метил-5 -тиа-
1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 156-159°С в соответствии с общим способом А, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-(8)-амино-1метил-5 -тиа-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он (пример 6-Е). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Кй=0,17 в
185
186 смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,63 (б, 1=6,05, 1Η), 7,43 (ΐ, 1=7,7, 7,7, 1Η), 7,2 (т, 3Н), 6,79 (б, 1=6,05, 2Η), 6,54 (ΐ, 1=7,1, 7,1, 1Η), 6,35 (б, 1=7,7, 1Η), 4,5 (т, 2Η), 3,7 (т, 1Η), 2,79 (ΐ, 1=11,0, 11,5, 1Η), 1,29 (б, 1=6,6, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,9, 166,8, 165,8,
164,7, 141,4, 133,8, 131,4, 126,2, 123,4, 122,7,
120,2, 108,0, 107,7, 98,4, 45,3, 44,5, 40,1, 38,3,
33,8, 32,0, 14,3.
^ιΗ21Ρ2Ν3Ο38 (ММ = 433); МС (МН+) 434.
Пример 6-13. Синтез 5-{Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-3,3-диметил5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 5-амино-3,3-диметил-5,7-дигидро6Н-бенз[Ь] азепин-6-он. Ход реакции контролируют посредством ТСХ (К{=0,1 в смеси 5% МеОН/СНС13) и полученный продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 6% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Ο): δ = 3,50 (б, 2Η), 9,55 (б, 1Η).
ММ = 429,47; МС (М4) 429.
Пример 6-14. Синтез 5-{Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил }амино -3,3,7-триме тил-5,7-дигидро -6Н-бенз [Ь] азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-З,3,7триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь]азепин-6-она (пример 6-С). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (К{=0,4 в смеси 5% МеОН/СНС13) и полученный продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 5% МеОН/СНС13) и кристаллизацией из ацетонитрила.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (66-ΌΜ8Ο): δ = 3,48 (б, 2Η), 4,25 (т, 1Η).
ММ = 443,50; МС (М4) 443.
Пример 6-15. Синтез 5-{Ν'-[(8)-(3,5дифторманделил)] -Ь-аланинил}амино-3,3,7триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз [Ь] азепин-6 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-аланинил)амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз [Ь] азепин-6-она (пример 6-В). Полученный продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 3% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 3,35 (б, 3Н), 5,07 (б, 1Η). ММ = 459,49; МС (МН+) 460.
Пример 6-16. Синтез 1-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -5 -фенил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту Юак\\ооб) и 1-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-
3-бензазепин-2-он. Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, используя в качестве элюента этилацетат.
(ММ = 477); МС (МН+)
478,1.
Элементный анализ для ^7Η25Ν3Ο3Ε2: вычислено: С 67,91; Н 5,28; Ν 8,8; найдено: С 68,2; Н 5,35; Ν 8,58.
Пример 6-17. Синтез 3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -этил-5,5-диме тил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н -1 -бензазе пин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-1-этил-5,5-диметил-
1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он (общий способ 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (К(=0,23, смесь 30% ЕЮЛс/гексаны) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь ЕЮЛс/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,1-7,4 (т, 6Η), 6,70 (т, 2Η), 6,62 (ΐ, 1Η), 4,46 (т, 1Η), 4,39 (т, 1Η), 3,64 (т, 1Η), 3,57 (б, 2Η), 2,52 (т, 1Η), 1,90 (т, 1Η), 1,30 (т, 12Η).
13С-ЯМР (СЭС13): δ = 167,3, 167,2, 165,7, 165,0, 164,9, 160,2, 160,1, 156,9, 156,8, 136,4,
136,3, 134,5, 134,4, 123,4, 122,5, 122,0, 119,7, 107,9, 107,8, 107,6, 97,9, 97,8, 45,5, 44,9, 44,9, 44,37, 44,34, 40,0, 39,9, 37,9, 30,6, 36,7, 24,4,
14,2, 14,1, 9,15, 9,12.
Ο24Η29Ν3Ο3Ε2 (ММ = 457,52); МС (ΜΗ+) данные отсутствуют.
Пример 6-18. Синтез 3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-1-этил-5,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя Ы-(3,5-дифторфенил)уксусную кислоту Юак\\ооб) и 3-амино-1-этил-5,5-диметил-1,3,4, 5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он (общий способ 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (К{=0,28, смесь 25% ЕЮЛс/гексаны) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь ЕЮЛс/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,38 (б, 1Η), 7,20 (т, 4Η), 6,81 (б, 2Η), 4,42 (т, 1Η), 3,95 (т, 1Η), 3,70 (т, 1Η), 3,29 (8, 2Η), 2,45 (т, 1Η), 1,38 (δ, 3Η), 1,30 (ΐ, 3Η), 1,24 (8, 3Η).
187
188 13С-ЯМР (СБС13): δ = 166,2, 164,2, 160,3,
160,1, 157,0, 156,8, 136,5, 136,3, 134,3, 123,4, 122,6, 122,1, 119,8, 107,9, 107,8, 107,7, 107,6,
98.4, 98,0, 97,7, 45,7, 44,9, 40,0, 38,2, 36,6, 26,8,
24.5, 9,2.
С22Н24И2О2Е2 (ММ = 386,45).
Пример 6-19. Синтез 3-(№(циклопентилацетил)амино-1-этил-5,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом С, используя N-(циклопентилацетил)-^-аланин (пример Б) и 3-амино-1-этил-5,5-диметил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он (общий способ 6-В). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (Е(=0,25, смесь 30% ЕЮАс/гексаны) и полученный продукт очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,38 (б, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,42 (ΐ, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,19 (8, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н), 1,35 (8, 3Н), 1,22 (ΐ, 3Н), 1,21 (8, 3Н), 1,05 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 168,1, 168,0, 167,16, 167,11, 165,7, 136,5, 136,4, 123,3, 122,52, 122,50, 122,14, 122,1, 119,8, 119,7, 55,8, 45,6, 45,5, 44,8,
44,7, 44,08, 44,05, 40,07, 40,01, 38,1, 32,5, 30,67, 30,65, 27,9, 27,8, 26,8, 24,5, 20,3, 14,37, 14,32, 9,58, 9,2, 9,1.
(ММ = 413,56); МС (МН+) данные отсутствуют.
7. Производные дибензазепинона и родственные соединения.
Общий способ 7-А. Получение производных 5-амино-7-алкил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. В соответствии с общим способом 5-А и используя 5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он и алкилгалогенид, получают 7-алкил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Стадия В. 7-Алкил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он (1 экв.) растворяют в ТГФ и добавляют изоамилнитрит (1,2 экв.).
Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляют №НМЭ8 (1,1 экв., 1 М раствор в ТГФ). Смесь перемешивают в течение 1 ч или до окончания реакции, концентрируют, подкисляют 1 Ν раствором НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органическую часть сушат и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле.
Стадия С. Полученный оксим растворяют в смеси ЕЮН/ИН3 (20:1) и гидрируют в сосуде высокого давления с использованием никеля Ренея и водорода (35 атм.) при температуре 100°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очи щают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в заголовке соединение.
Общий способ 7-В. Получение производных фторзамещенного 5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она.
Эти соединения получают в соответствии с модифицированным методом, описанным КоЬш Б. С1агк апб 1айап§1г, Те1гайебгоп. Уо1. 49, №. 7, рр. 1351-1356, 1993. В частности, замещенный Ν-трет-Вос -2 -амино -2'-метилбифенил раство ряют в ТГФ, охлаждают до -78°С и медленно добавляют втор-бутиллитий (1,3 М раствор в циклогексане, 2,2 экв.), поддерживая температуру ниже -65°С. Полученную смесь оставляют нагреваться до -25°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до -78°С и барботируют в нее сухой СО2 в течение 30 с. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и осторожно гасят водой. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, доводят показатель рН до 3, добавляя 1 Ν раствор НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Органическую часть сушат и концентрируют с получением сырого вещества. Сырое вещество растворяют в метаноле и полученный раствор насыщают НС1. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч и оставляют охлаждаться. Смесь концентрируют с получением сырого лактама, который очищают хроматографией или кристаллизацией.
Общий способ 7-С. Выделение 5-амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6 -о на.
В круглодонную колбу вводят рацемический амин без основания (1,0 экв.) в метаноле и моногидрат дипаратолуоил-Б-винной кислоты (1,0 экв.). Смесь концентрируют в вакууме с образованием остатка, вновь растворяют в умеренном объеме метанола и перемешивают при комнатной температуре в открытой колбе (8-72 ч). Твердое вещество удаляют фильтрованием. Избыток энантиомера определяют посредством хиральной ВЭЖХ (СЫгасе1 ОБЕ), используя 15% ацетонитрила и 85% Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты, при скорости растекания 1,0 мл/мин и температуре 35°С. Выделенную соль дипаратолуоил-Б-винной кислоты растворяют в этилацетате и добавляют насыщенный раствор NаНСО3 до достижения рН 9-10. Слои разделяют и органический слой снова промывают насыщенным раствором ΝΗΠίΏ^ Н2О и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Мд§О4 и осушитель удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме. Свободный амин растворяют в МеОН и добавляют НС1 (12М раствор, 1 экв.). Соль концентрируют в вакууме и полученную пленку растирают с ЕЮАс. Хлористо-водородную соль фильтруют и промывают ЕЮАс. Избыток энантиомера определяют посредством хиральной ВЭЖХ.
189
190
Пример 7-А. Синтез гидрохлорида 5амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Синтез 7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
В круглодонную колбу загружают гидрид натрия (0,295 г, 7,46 ммоль) в 9,0 мл ДМФ и обрабатывают 5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-оном (1,3 г, 6,22 ммоль) (СА8 № 2001190-9, полученный по методу Вго\\п е! а1., Те!гаЬебгоп Ьейегз, Νο. 8, 667-670 (1971) и аналогично ссылкам, приведенным в этом описании изобретения). Раствор перемешивают при температуре 60°С в течение 1 ч, обрабатывают метилиодидом (1,16 мл, 18,6 ммоль) и продолжают перемешивать еще 17 ч в защищенном от света месте. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют смесью СН2С12/Н2О, промывают раствором NаН8О4, Н2О и сушат над №ь8О4. Полученный продукт упаривают и очищают флэшхроматографией (81О2, СНС13), что дает 0,885 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,62 (б, 2Н), 7,26-7,47 (т, 6Н), 3,51 (т, 2Н), 3,32 (з, 3Н).
С15Н13ИО (ММ = 223,27); МС (МН+) 223.
Элементный анализ для С^Ц^ЫО: вычислено: С 80,69; Н 5,87; Ν 6,27; найдено: С 80,11; Н 5,95; Ν 6,23.
Стадия В. Синтез 7-метил-5-оксимо-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Полученное выше соединение (0,700 г, 3,14 ммоль) растворяют в 20 мл толуола и обрабатывают бутилнитритом (0,733 мл, 6,28 ммоль). Температуру реакции снижают до 0°С и обрабатывают раствор КНМО8 (9,42 мл, 0,5 М раствор) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, гасят насыщенным раствором NаН8О4, разбавляют СН2С12 и разделяют слои.
Органический слой сушат над №ь8О4 и указанное в заголовке соединение очищают хроматографией (81О2, смесь СНС13/МеОН, 98:2), что дает 0,59 г (80%) бесцветного твердого вещества.
С15Н12Ы2О2 (ММ = 252,275); МС (МН+) 252.
Элементный анализ для С15Н12Ы2О2: вычислено: С 71,42; Н 4,79; Ν 11,10; найдено: С 71,24; Н 4,69; Ν 10,87.
Стадия С. Синтез гидрохлорида 5-амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Полученный выше оксим (0,99 г, 3,92 ммоль) гидрируют в аппарате Парра под давлением 2,45 атм. над 10% Рб/С (0,46 г) в 3А этаноле. Через 32 ч реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат упаривают до образования пены и обрабатывают насыщенным раствором НС1 (г) в Е!2О. Полученное бесцветное твердое вещество фильтруют, промывают холодным Е!2О и сушат в вакууме с получением 0,66 г (61%) указанного в заголовке соединения.
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (ОМ8О-б6): δ = 9,11 (Ьз, 3Н), 7,787,4 (т, 8Н), 4,83 (з, 1Н), 3,25 (з, 3Н).
С15Н14К2О-НС1 (мм = 274,753); МС (МН+ свободное основание) 238.
Элементный анализ для С15Н14К2О-НС1: вычислено: С 65,57; Н 5,50; Ν 10,19; найдено: С 65,27; Н 5,67; Ν 10,13.
Пример 7-В. Синтез (8)- и (В)-5-(Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она.
Стадия А. Синтез (8)- и (Β)-5-(Ν-Βο^Εаланинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Вос-Ь-аланин (0,429 г, 2,26 ммоль) (А1бпс11) растворяют в ТГФ и обрабатывают гидратом НОВ! (0,305 г, 2,26 ммоль) и 5-амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6оном (0,45 г, 1,89 ммоль) (пример 7-А). Температуру реакционной смеси снижают до 0°С, обрабатывают ЕОС (0,449 г, 2,26 ммоль) (А1бг1сЬ) и перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 17 часов. Реакционную смесь упаривают, остаток разбавляют смесью Е!ОАс/Н2О, промывают 1,0Ν раствором НС1, насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором соли и сушат над №ь8О4. Диастереоизомеры разделяют на колонке С1пгасе1 ОЭ, используя смесь 10% изофталевая кислота/гептан со скоростью растекания 1,5 мл/мин.
Изомер 1: время удерживания 3,37 мин.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СПС13): δ= 7,62-7,33 (т, 9Н), 5,26 (б, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 3,35 (з, 3Н), 1,49 (з, 9Н), 1,40 (б, 3Н).
Оптическое вращение: [а]20 = -96 при 589 нм (с =1, МеОН).
С23Н27№,О4 (ММ = 409,489); МС (МН+) 409.
Элементный анализ для С23Н2Х3О4: вычислено: С 67,46; Н 6,64; Ν 10,26; найдено: С 68,42; Н 7,02; Ν 9,81. Изомер 2: время удерживания 6,08 мин. Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,74 (Ьб, 1Н), 7,627,32 (т, 8Н), 5,28 (б, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,35 (з, 3Н), 1,49 (з, 9Н), 1,46 (б, 3Н).
Оптическое вращение: [а]20 = -69 при 589 нм (с =1, МеОН). СаН^^О/! (ММ = 409,489); МС (МН+) 409.
Элементный анализ для С23Н2Х3О4: вычислено: С 67,46; Н 6,64; Ν 10,26; найдено: С 67,40; Н 6,62; Ν 10,02.
Стадия В. Синтез гидрохлорида (8)- и (К)5-(-Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Соединения, полученные в части А (каждый изомер отдельно), растворяют в диоксане и обрабатывают избытком НС1 (г). Реакционную
191
192 смесь иеремешивают в течение 17 ч, уиаривают и сушат в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Изомер 1:
С18Н19Ы3О2ИС1 (ММ = 345,832); МС (МН+ свободное основание) 309.
Оитическое вращение: [α]20 = -55 ири 589 нм (с =1, МеОН).
Изомер 2:
С18Н19№,О4ИС1 (ММ = 345,832); МС (МН+ свободное основание) 309.
Оитическое вращение: [α]20 = 80 ири 589 нм (с =1, МеОН).
Пример 7-С. Синтез (8)- и (К)-5-(Б-валинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азеиин-6-она.
Стадия А. Синтез (8)- и (К)-5-(№Вос-Бвалинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азеиин-6-она.
Вос-Б-валин (0,656 г, 3,02 ммоль) (Л1бпс11) растворяют в ТГФ и обрабатывают гидратом НОВ! (0,408 г, 3,02 ммоль), И1реа (1,05 мл, 6,05 ммоль) и гидрохлоридом 5-амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-она (0,75 г, 2,75 ммоль) (иример 7-А). Темиературу реакционной смеси снижают до 0°С, обрабатывают БИС (0,601 г, 3,02 ммоль) (Л1бпс11) и иеремешивают в атмосфере Ν2 в течение 17 ч. Реакционную смесь уиаривают, остаток разбавляют смесью ЕЮАс/Н2О, иромывают 1,0Ν раствором НС1, насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором соли и сушат над №ь8О4. Диастереоизомеры разделяют на колонке Οΐιίгасе1 ОБ, исиользуя смесь 10% изофталевая кислота/геитан, ири скорости растекания 1,5 мл/мин.
Изомер 1: время удерживания 3,23 мин.
Оитическое вращение: [α]20 = -120 ири 589 нм (с =1, МеОН).
С25Н31№,04 (ММ = 437,544); МС (МН+) 438.
Изомер 2: время удерживания 6,64 мин.
Оитическое вращение: [α]20 = 50 ири 589 нм (с =1, МеОН).
С25Н31№,04 (ММ = 437,544); МС (МН+) 438.
Стадия В. Синтез гидрохлорида (8)- и (К)5-(-Б-валинил)амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-она.
Соединения, иолученные в части А (каждый изомер отдельно), растворяют в диоксане и обрабатывают избытком НС1 (г). Реакционную смесь иеремешивают в течение 17 ч, уиаривают и сушат в вакууме, что дает указанные в заголовке соединения в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер 1:
С20Н23И3О2ИС1 (ММ = 373,88); МС (МН+ свободное основание) 338.
Оитическое вращение: [α]20 = -38 ири 589 нм (с =1, МеОН).
Изомер 2:
С20Н23^ОдНС1 (ММ = 373,88); МС (МН+ свободное основание) 338.
Оитическое вращение: [α]20 = 97 ири 589 нм (с =1, МеОН).
Пример 7-Ό. Синтез (8)- и (К)-5-(Б-третлейцин)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азеиин-6-она.
Стадия А. Синтез (8)- и (К)-5-(№Вос-Бтрет-лейцинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азеиин-6-она.
Вос-Б-трет-лейцин (0,698 г, 3,02 ммоль) (Б1цка) растворяют в ТГФ и обрабатывают гидратом НОВ! (0,408 г, 3,02 ммоль), И1реа (1,05 мл, 6,05 ммоль) и гидрохлоридом 5-амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-она (0,75 г, 2,75 ммоль) (иример 7-А). Темиературу реакционной смеси снижают до 0°С, обрабатывают ЕБС (0,601 г, 3,02 ммоль) (Л1бпс11) и иеремешивают в атмосфере Ν2 в течение 17 ч. Реакционную смесь уиаривают, остаток разбавляют смесью ЕЮАс/Н2О, иромывают 1,0Ν раствором НС1, насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором соли и сушат над №ь8О4. Диастереоизомеры разделяют на колонке СЫгасе1 ОБ, исиользуя смесь 10% изофталевая кислота/геитан, ири скорости растекания 1,5 мл/мин.
Изомер 1: время удерживания 3,28 мин.
Оитическое вращение: [α]20= -128 ири 589 нм (с =1, МеОН).
С26Н33№,О4 (ММ = 451,571); МС (МН+) 452.
Изомер 2: время удерживания 5,52 мин. Оитическое вращение: [α]20 = 26 ири 589 нм (с = 1, МеОН).
С26Н33№,О4 (ММ = 451,571); МС (МН+) 452.
Стадия В. Синтез гидрохлорида (8)- и (К)5-(-Б-трет- ле йцинил)амино -7 -метил-5,7 -дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азеиин-6-она.
Соединения, иолученные в части А (каждый изомер отдельно), растворяют в диоксане и обрабатывают избытком НС1 (г). Реакционную смесь иеремешивают в течение 17 ч, уиаривают и сушат в вакууме, что дает указанные в заголовке соединения в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер 1:
С21Н25№,ОУНС1 (ММ = 387,91); МС (МН+ свободное основание) 352.
Оитическое вращение: [α]20 = -34 ири 589 нм (с =1, МеОН).
Изомер 2:
С21Н25№,ОуНС1 (ММ = 387,91); МС (МН+ свободное основание) 352.
Оитическое вращение: [α]20 = 108 ири 589 нм (с =1, МеОН).
193
194
Пример 7-Е. Синтез 5-(№Вос-амино)-5,7дигидро-6Н,7Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Синтез 5-иод-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Раствор 5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она (1,0 г, 4,77 ммоль) (пример 7-А) и Ξ!3Ν (2,66 мл, 19,12 ммоль) перемешивают в СН2С12 в течение 5 мин при температуре -15°С и обрабатывают триметилсилилиодидом (ТМЗЦ (1,36 мл, 9,54 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, одной порцией добавляют Σ2 (1,81 г, 7,16 ммоль) и оставляют нагреваться до
5-10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором №2ЗО3, разбавляют СН2С12 и разделяют слои. Органические вещества промывают №ьЗО3 и №1Н8О3, сушат над Мд§04, фильтруют, концентрируют примерно до 20 мл и разбавляют 20 мл гексанов. Указанное в заголовке соединение отфильтровывают в виде желтовато-коричневого осадка.
Стадия В. Синтез 5-азидо-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Полученный выше иодид растворяют в ДМФ и обрабатывают 1,2 эквивалента NаN3. Смесь перемешивают в течение 17 ч при температуре 23 °С, разбавляют смесью Е!ОАс/Н2О, разделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над МдЗО4. Полученный продукт растирают с горячим Е!ОАс, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтоватокоричневого порошка.
Стадия С. Синтез 5-(№Вос-амино)-5,7дигидро-6Н,7Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Азид растворяют в смеси ТГФ/Н2О и перемешивают в присутствии 3,0 эквивалентов Р113Р при температуре 23°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляют смесью 50% НОАс/толуол, разделяют, водный слой экстрагируют толуолом и упаривают с получением маслянистого остатка. Этот остаток доводят до рН 7,0, добавляя 1Ν раствор №1ОН, полученную соль НОАс собирают и сушат в вакууме. И наконец, соединение обрабатывают Вос-ангидридом (1,05 эквивалента) и Β!3Ν (2,1 эквивалента) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре 23°С и фильтруют, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка.
Пример 7-Р. Синтез гидрохлорида 5амино-7-(2-метилпропил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Синтез 5-Щ-Вос-амино)-7-(2метилпропил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Раствор 5 -(Ν-Вос-амино)-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она (0,2 г, 0,617 ммоль) (пример 7-Е) в ДМФ обрабатывают С§2СО3 (0,22 г, 0,678 ммоль) и нагревают до 60°С. К реакционной смеси добавляют 1-иод-2-метилпропан (0,078 мл, 0,678 ммоль) и перемешивают в течение 17 ч. Смесь охлаждают до 23°С, разбавляют СН2С12, промывают несколькими порциями на сыщенного раствора соли и сушат над №2ЗО4. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией (З1О2, смесь СНС13/МеОН, 9:1).
С23Н2^2О3 (ММ = 380,41); МС (МН+) 381.
Элементный анализ для С23Н2^2О3: вычислено: С 72,61; Н 7,42; Ν 7,36; найдено: С 72,31; Н 7,64; Ν 7,17.
Стадия В. Синтез гидрохлорида 5-амино-7(2-метилпропил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она.
У соединения, полученного в части А, удаляют защитную группу в диоксане, насыщенном газообразным НС1. Полученный продукт упаривают и сушат в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде слегка окрашенного твердого вещества.
Пример 7-6. Синтез гидрохлорида 5амино-7-(метоксиацетил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она
Стадия А. Синтез 5-Щ-Вос-амино)-7(метоксиацетил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она.
Раствор 5-(№Вос-амино)-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она (1,03 г, 3,08 ммоль) (пример 7-Е) в ДМФ обрабатывают С§2СО3 (1,10 г, 3,39 ммоль) и нагревают до 60°С. К реакционной смеси добавляют бромметилацетат (0,321 мл, 3,39 ммоль) (А1бпс11) и перемешивают в течение 17 ч. Смесь охлаждают до 23°С, разбавляют СН2С12, промывают несколькими порциями насыщенного раствора соли и сушат над №13ЗО4. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией (З1О2, СНС13).
С22Н24^О5 (ММ = 396,44); МС (МН4) 397.
Элементный анализ для С22Н24^О5: вычислено: С 66,65; Н 6,10; Ν 7,07; найдено: С 66,28; Н 5,72; Ν 6,50.
Стадия В. Синтез гидрохлорида 5-амино-7(метоксиацетил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она.
У соединения, полученного в части А, удаляют защитную группу в диоксане, насыщенном газообразным НС1. Полученный продукт упаривают и сушат в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
С17Н1&Ы2О3-НС1 (ММ = 332,78); МС (МН + свободное основание) 297.
Пример 7-Н. Синтез гидрохлорида 5амино-7-(3,3 -диметил-2-бутанонил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Синтез 5-(№Вос-амино)-7-(3,Здиметил-2-бутанонил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она.
Раствор 5-(№Вос-амино)-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она (0,2 г, 0,617 ммоль) (пример 7-Е) в ДМФ обрабатывают С§2СО3 (0,3 г, 0,925 ммоль) и нагревают до 60°С. К реакционной смеси добавляют 1-хлор-3,3-диметил-2бутанон (0,096 мл, 0,74 ммоль) (А1бпс11) и перемешивают в течение 17 ч. Смесь охлаждают до 23°С, разбавляют СН2С12, промывают несколь
195
196 кими порциями насыщенного раствора соли и сушат над №28О4. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества.
С25Н30^О4 (ММ = 422,522); МС (МН+) 423.
Стадия В. Синтез гидрохлорида 5-амино-7(3,3-диметил-2-бутанонил)-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
У соединения, полученного в части А, удаляют защитную группу в диоксане, насыщенном газообразным НС1. Полученный продукт упаривают и сушат в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 7-Ι. Синтез гидрохлорида Ь-аланинил-5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Используя Ν-трет-Вос-Ь-аланин и 5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-он, в соответствии с общим способом Ό получают №трет-Вос-Ь-аланинил-5-амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 8-Ν, используя №трет-Вос-Ь-аланинил-5-амино-
7- метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Этим способом можно получить также другие замещенные №трет-Вос-Ь-аланинил-5амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-оны.
Пример 7-1. Синтез гидрохлорида Ьвалинил-5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Используя Ν-трет-Вос-Ь-валин и 5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-он, в соответствии с общим способом Ό получают №трет-Вос-Ь-валинил-5-амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом
8- Ν, используя №трет-Вос-Ь-валинил-5-амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он. Этим способом можно получить также другие замещенные №трет-Вос-Ь-валинил-5-амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-оны.
Пример 7-К. Синтез 5-амино-7-фенбутил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 7-А, используя 5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6он (полученный по методу, описанному Вго\уп. е! а1., Те1габебгоп Ьейег8, Νο. 8, 667-670 (1971) и в приведенных здесь ссылках) и 1 -хлор-4 фенилбутан (Л1бпс11).
Пример 7-Ь. Синтез 5-амино-7-цикло пропилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 7-А, используя 5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6он (полученный по методу, описанному Вго^п, е! а1., Тейайебгоп Ьейег8, Νο. 8, 667-670 (1971) и в приведенных здесь ссылках) и (бромметил)циклопропан (Л1бпс11).
Пример 7-М. Синтез 5-амино-7-(2', 2', 2'трифторэтил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 7-А, используя 5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6он (полученный по методу, описанному Вго^п, е! а1., Тейайебгоп Ьейег8, №. 8, 667-670 (1971) и в приведенных здесь ссылках) и 1-бром-2,2,2трифторэтан (Л1бпс11).
Пример 7-Ν. Синтез 5-амино-7-циклогексил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 7-А, используя 5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6он (полученный по методу, описанному Вго^п, е! а1., Тейайебгоп Ьейег8, №. 8, 667-670 (1971) и в приведенных здесь ссылках) и бромциклогексан (Л1бпс11).
Пример 7-О. Синтез гидрохлорида 5-(Ьаланинил)амино-9-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Стадия 1. 2-Бром-5-фтортолуол перемешивают в ТГФ при температуре -78°С. К смеси медленно добавляют втор-ВиЫ (1,05 экв., 1,3 М раствор в циклогексане) и перемешивают в течение 45 мин. К смеси добавляют триметилборат (1,5 экв.) и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют пинакол (2 экв.), продолжают перемешивать еще 16 ч и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в СН2С12 и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на дезактивированном силикагеле (Ε!3Ν), что дает сложный эфир арилбороната.
Стадия 2. 2-Броманилин (1 экв.) и ди-третбутилдикарбонат (1,1 экв.) перемешивают при температуре 80°С в течение 20 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться и подвергают прямой перегонке с помощью вакуумного прибора, что дает №ТреТ-Вос-2-броманилин.
Стадия 3. №трет-Вос-2-броманилин (стадия 2, 1 экв.), сложный эфир арилбороната (стадия 1, 1,1 экв.), К2СО3 (1,1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,02 экв.) перемешивают в смеси 20% вода/диоксан в атмосфере азота. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь оставляют охлаждаться и концентрируют. Полученный остаток распределяют между водой и хлороформом. Органическую часть сушат и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь СН2С12/гексаны (1:1).
Стадия 4. Используя замещенный бифенил стадии 3, в соответствии с общим способом 7-В
197
198 получают 9-фтор-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6 -он.
Стадия 5. 9-фтор-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он (1 экв., стадия 4), карбонат цезия (1,1 экв., А1бпсН) и метилиодид (1,1 экв. А1бпсН) перемешивают в сухом ДМФ при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который распределяют между Е!ОАс и водой. Органическую часть сушат и концентрируют, что дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле с получением 9-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она.
Стадия 6. Используя 9-фтор-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он стадии 5, в соответствии с общим способом 7-А, стадия В, получают 5-амино-9-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-он.
Стадия 7. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-Ι, используя 5-амино-9-фтор-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он стадии 6.
Пример 7-Р. Синтез гидрохлорида 5-(Ьаланинил)амино-13-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-0, используя 2-бром-4-фторанилин (стадия 2, Ьапсак!ег) и о-толилбороновую кислоту (стадия 3, А1бпсН).
Пример 7^. Синтез гидрохлорида 5-(Ьаланинил)амино-10-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-О, используя 2-бром-4-фтортолуол (стадия 1).
Пример 7-К. Синтез гидрохлорида 5-(Ьаланинил)амино-7-циклопропилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-7-циклопропилметил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7Ь).
Пример 7-8. Синтез гидрохлорида 5-(Ьаланинил)амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-Ι, используя 5-амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7-К).
Пример 7-Т. Синтез гидрохлорида 5-(Ьвалинил)амино-7-циклопропилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-7-циклопропилметил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7Ь).
Пример 7-И. Синтез гидрохлорида 5-(Ьвалинил)амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7-К).
Пример 7-ν. Синтез гидрохлорида 5-(Ьвалинил)амино-7-гексил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она.
Стадия А. Используя 5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (полученный по методу, описанному Вгоуп, е! а1., Те1гайебгоп Ьейегк, №. 8, 667-670 (1971) и в приведенных здесь ссылках) и 1-бромгексан (А1бпсй), в соответствии с общим способом 7-А получают 5-амино-7гексил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-7-гексил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он.
Пример 7-У. Синтез гидрохлорида 5-(Ьвалинил)амино-10-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-10-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (полученный по примеру 7-9).
Пример 7-Х. Синтез гидрохлорида 5-(Ьвалинил)амино-13-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-13-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (полученный по примеру 7-Р).
Пример 7-Υ. Синтез гидрохлорида 5-(Ьвалинил)амино-9-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 7-1, используя 5-амино-9-фтор-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (полученный по примеру 7-О).
Пример 7-Ζ. Синтез 5-амино-7-метил1,2,3,4,5,7-гексагидро-6Н-дициклогексил[Ь.б] азепин-6-она.
Г идрохлорид 5 -амино -7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она (пример 7-А) растворяют в смеси Е!ОАс/НОАс (1:1), добавляют 5% КН/С и перемешивают смесь под давлением водорода 4,2 атм при температуре 60°С. Через 3 дня смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением масла, которое очищают 8СХ-катионообменной хроматографией, что дает указанное в заголовке соединение.
Пример 7-АА. Синтез гидрохлорида 5-(8)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с
199
200 общим способом 7-С, используя 5-амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он (1,0 экв.) и моногидрат ди-паратолуоил-Эвинной кислоты (1,0 экв.) в метаноле. Полученный продукт собирают фильтрованием. Избыток энантиомера определяют хиральной ВЭЖХ.
Желательный энантиомер 1: время удерживания 9,97 мин.
Нежелательный энантиомер 2: время удерживания 8,62 мин.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 9,39 (к, 2Н), 7,75-7,42 (т, 8Н), 4,80 (к, 3Н).
С15Н15СШ2О (ΜΜ = 274,75); МС (МН+)
239,1.
Элементный анализ для С15Н15С1К2О: вычислено: С 65,57; Н 5,50; Ν 10,20; найдено : С 65,51; Н 5,61; Ν 10,01.
Пример 7-1. Синтез 5-(8)-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин -6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она (пример 7-А). Диастереоизомеры очищают ВЭЖХ (объемная оптическая плотность 25), используя в качестве элюента смесь 15% Е1ОН в гептане, при скорости растекания 1,5 мл/мин.
Изомер 1: время удерживания 11,4 мин.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,62-7,33 (т, 8Н), 6,79 (т, 2Н), 6,71 (т, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,24 (ά, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 3,48 (к, 2Н), 3,34 (к, 3Н), 1,42 (ά, 3Н).
Оптическое вращение: [а]20 = -125 при 589 нм (с =1, МеОН).
С26Н23Е2Ы2О3 (ММ = 463,49); МС (МН+) 463.
Элементный анализ для С^бН^^Оу вычислено: С 67,38; Н 5,00; Ν 9,06; найдено: С 67,49; Н 5,06; Ν 8,93.
Пример 7-2. Синтез 5-(8)-[(№-((8)-3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-
6-она и 5-(8)-[№-((В)-3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя
3,5-дифторминдальную кислоту и гидрохлорид
5-(8)-[Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она (пример 7-В). Диастереоизомеры очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Изомер 1:
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,67 (ά, 1Н), 7,60-7,28 (т, 8Н), 7,15 (ά, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 6,74 (т, 1Н),
5.21 (ά, 1Н), 4,94 (ά, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,34 (к, 3Н), 1,42 (ά, 3Н).
Оптическое вращение: [а]20 = -121 при 589 нм (с =1, МеОН).
С26Н23Е2Ы3О4 (ΜΜ = 479,488); МС (МН+) 479.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 65,13; Н 4,83; Ν 8,76; найдено: С 65,42; Н 4,73; Ν 8,65.
Изомер 2:
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,78 (ά, 1Н), 7,66 (ά, 1Н), 7,54-7,28 (т, 8Н), 6,89 (т, 2Н), 6,71 (т, 2Н),
5.22 (ά, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,37 (к, 3Н), 1,39 (ά, 3Н).
Оптическое вращение: [а]20 = -146 при 589 нм (с =1, МеОН).
С26Н23Е2Ы3О4 (ММ = 479,488); МС (МН+) 479.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 65,13; Н 4,83; Ν 8,76; найдено: С 65,18; Н 4,82; Ν 8,65.
Пример 7-3. Синтез 5-(8)-[(№-(3,5-дифторфенил-а-кетоацетил)-Ь-аланинил]амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз |Ь,й| азепин-6 -о на.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества по методу окисления Джонса (Е1екег аЫ Е1екег, Веадейк £ог Огдашс 8уп1йек1к, νθ1. 1, р. 142), используя 5 -(8)- [((8/В)-3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7 дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он (пример 72).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,92 (т, 2Н), 7,617,35 (т, 8Н), 7,08 (т, 1Н), 5,31 (ά, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 3,38 (к, 3Н), 1,56 (ά, 3Н).
С26Н21Е2ЫзО4 (ΜΜ = 477,472); МС (МН+) 477.
Элементный анализ для С^ЩЕ^Оу вычислено: С 65,40; Н 4,43; Ν 8,80; найдено: С 65,66; Н 4,71; Ν 8,54.
Пример 7-4. Синтез 5-(8)-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-валинил] амино -7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя
3,5-дифторфенилуксусную кислоту и 5-(8)-[Ьвалинил]амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [ЬД]азепин-6-он (пример 7-С). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,54-7,25 (т, 8Н), 6,74 (т, 2Н), 6,74 (т, 2Н), 6,70 (т, 1Н), 6,49 (ά, 1Н), 5,26 (ά, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 3,43 (к, 2Н), 3,35 (к, 3Н), 2,06 (т, 1Н), 0,91 (т, 6Н).
201
202
Оптическое вращение: [α]20 = -144 при 589 нм (с =1, МеОН).
(ММ = 491,543); МС (МН+)
490.9.
Элементный анализ для С28Н27Б2ЩО3: вычислено: С 68,42; Н 5,54; Ν 8,55; найдено: С 68,51; Н 5,82; Ν 8,61.
Пример 7-5. Синтез 5-(8)-Щ'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-трет-лейцинил] амино -7 -метил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя
3,5-дифторфенилуксусную кислоту и 5-(8)-[Ьтрет-лейцинил]амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он (пример 7-Ό). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,58-7,36 (т, 9Η), 6,80 (т, 2Η), 6,72 (т, 1Η), 6,25 (й, 1Η), 5,27 (й, 1Η), 4,52 (й, 1Η), 3,53 (з, 2Η), 3,35 (з, 3Η), 0,97 (т, 9Η).
Оптическое вращение: [а]20 = -137 при 589 нм (с =1, МеОН).
СяДюГДА (ММ = 505,57); МС (МН+)
504.9.
Элементный анализ для С^дЩдРг^ОдДО: вычислено: С 66,52; Н 5,92; Ν 8,02; найдено: С 66,39; Н 5,76; Ν 7,79.
Пример 7-6. Синтез 5-(8)-Щ'-((8)-3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил) -Ь-валинил] амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту и гидрохлорид 5-(8) -[Ь -валинил] амино -7 -метил-5,7 -дигид ро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она (пример 7-С). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,78 (й, 1Η), 7,53-7,25 (т, 8Η), 6,86 (т, 2Η), 6,71 (т, 2Η), 5,22 (й, 1Η), 4,76 (з, 1Η), 4,43 (ш, 1Η), 3,34 (з, 3Η), 2,08 (т, 1Η), 0,91 (т, 6Η).
С28Щ7Б2^О4 (ММ = 507,542); МС (МН+)
506.9.
Элементный анализ для С28Щ7Б2ЩО4: вычислено: С 66,26; Н 5,32; Ν 8,27; найдено: С 66,08; Н 5,62; Ν 7,97.
Пример 7-7. Синтез 5-(8)-Щ'-((8)-3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-трет-лейцинил]амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту и гидрохло рид 5-(8) -[Ь-трет-лейцинил] амино -7 -метил-5,7 дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она (пример 7Ό). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,67 (й, 1Η), 7,54-7,25 (ш, 8Η), 6,83 (т, 2Н), 6,69 (т, 2Η), 5,22 (й, 1Η), 4,74 (з, 1Η), 4,44 (й, 1Η), 3,35 (з, 3Н), 0,97 (т, 9Η).
(ММ = 521,569); МС (М^)
520,9.
Элементный анализ для С^ЩдБ^^ф вычислено: С 66,78; Н 5,60; Ν 8,06; найдено: С 66,56; Н 5,85; Ν 7,83.
Пример 7-8. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-7-(метоксиацетил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-7-(метоксиацетил)-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она (пример 7-О).
Продукт очищают флэш-хроматографией.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,61-7,215 (т, 8Η), 6,76 (т, 2Η), 6,68 (т, 1Η), 6,53 и 6,40 (два й, 1Η), 5,32 (й, 1Η), 4,71 (т, 1Η), 4,37 (т, 2Η), 3,69 (з, 3Н), 1,49 и 1,39 (два й, 3Н).
АД^ДА (ММ = 521,518); МС (М^) 522.
Элементный анализ для С28Н25Б2Н3О5· 1 моль Н2О:
вычислено: С 61,30; Н 4,55; Ν 7,65; найдено: С 61,30; Н 4,53; Ν 7,68.
Пример 7-9. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-7-(метилкарбоксилат)-5,7-дигидро-6Н-дибензз[Ь,й]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом П-А, используя
5-[(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -
7-(метоксиацетил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-он (пример 7-8). Продукт очищают флэш-хроматографией.
АД^ДА (ММ = 507,49); МС (МН+) 508.
Элементный анализ для ΑΗΉΉΑ^ мол. ДО:
вычислено: С 59,66; Н 4,23; Ν 7,72; найдено: С 59,88; Н 4,29; Ν 7,66.
Пример 7-10. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7-(3,3-диметил-2-бутаноил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в
203
204 соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-7-(3,3-диметил-2бутаноил) -5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6 она (пример 7-Н). Продукт очищают флэшхроматографией.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,57 (т, 3Н), 7,41 (т, 5Н), 7,14 (т, 1Н), 6,78 (т, 2Н), 6,68 (т, 1Н), 6,44 и 6,26 (два 6, 1Н), 5,34 (6, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 3,52 и 3,47 (два 8, 2Н), 1,52 и 1,42 (два 6, 3Н), 1,23 (8, 9Н).
С^Н^Р^Од (ММ = 547,599); МС (МН+) 548.
Элементный анализ для С31Н31Р2N3О4·0,5 мол. Н2О:
вычислено: С 66,89; Н 5,59; Ν 7,54; найдено: С 66,52; Н 5,73; Ν 7,18.
Пример 7-11. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-7-(морфолинилацетил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены в соответствии с общим способом Ό, используя 5-[Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-7-(метилкарбоксилат)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6] азепин-6-он (пример 7-9) и морфолин (А16псЬ). Продукт очищают флэш-хроматографией.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,57-7,37 (т, 8Н), 6,81-6,69 (т, 3Н), 5,35 (т, 1Н), 4,73-4,67 (т, 2Н), 4,17 (т, 1Н), 3,66-3,26 (т, 10Н), 1,46 и 1,40 (два 6, 3Н).
С31Н30Р2М4О5 (ММ = 576,592); МС (МН+) 577.
Элементный анализ для С31Н30Р2Н4О5-0,5 мол. Н2О:
вычислено: С 63,57; Н 5,12; Ν 9,56; найдено: С 63,41; Н 5,51; Ν 8,92.
Пример 7-12. Синтез 5-(8)-[(Ν'-((8)-(+)-2гидрокси-3 -метилбутирил) -Ь-аланинил] амино 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Н, используя (Б)(+)-2-гидрокси-3-метилмасляную кислоту (А16пс11) и 5-8-(Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он (пример 7В). Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смеси МеОН/ СН2С12 (1:99-3:97).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,94 (6, 1 = 7,0 Нг, 1Н), 7,55-7,22 (т, 9Н), 5,25 (6, 1 = 7,5 Нг, 1Н), 4,79-4,75 (т, 1Н), 3,83 (6, 1 = 3,1 Нг, 1Н), 3,78 (Ьг 8, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 2,08-2,01 (т, 1Н), 1,36 (6, 1 = 7,0 Нг, 3Н), 0,83 (6, 1 = 7,0 Н, 3Н), 0,76 (6, 1 =6,5 Нг, 3Н).
С23Н27№,О4 (ММ = 409,48); МС (МН-) 410,4.
Элементный анализ для С^Н^^Оу вычислено: С 67,46; Н 6,65; Ν 10,26; найдено: С 67,59; Н 6,66; Ν 10,34.
Пример 7-13. Синтез 5-[№-(циклопентила-гидроксиацетил)-Ь-валинил]амино-7-метил5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя циклопентил-а-гидроксиуксусную кислоту (пример Р) и гидрохлорид 5-(8)-[Ь-валинил] амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-она (пример 7-С). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
С27Н33№,О4 (ММ = 463,5); МС (МН+) 464.
Элементный анализ для С^Н^^Оу вычислено: С 69,96; Н 7,18; Ν 9,06; найдено: С 69,72; Н 6,99; Ν 8,91.
Пример 7-14. Синтез 5-(8)-(Ν'-((8)-3,3диметил-2-гидроксибутирил)-Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-
6-она и 5-(8)-(№-((К)-3,3-диметил-2-гидроксибутирил)-Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Н, используя 2гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту (А16пс11) и 5-(8)-(Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он (пример 7В). Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом смеси МеОН/СН2С12 (1:99-3:97). Данные спектроскопии ЯМР для изомера 1:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,90 (6, 1 = 6,6 Нг, 1Н), 7,57-7,24 (т, 8Н), 6,99 (6, 1 = 7,5 Нг, 1Н), 5,24 (6, 1 = 6,5 Нг, 1Н), 4,83-4,76 (т, 1Н), 3,69 (8, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 3,19 (Ьг 8, 1Н), 1,39 (6, 1 = 7,0 Нг, 3Н), 0,96 (8, 9Н).
(ММ = 423,51); МС (МН+)
424,1.
Элементный анализ для САДА (изомер 1):
вычислено: С 68,07; Н 6,90; Ν 9,92; найдено: С 68,22; Н 7,04; Ν 9,91.
Данные спектроскопии ЯМР для изомера 2:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 8,00-7,99 (т, 1Н), 7,97-7,30 (т, 8Н), 7,03-7,00 (т, 1Н), 5,25 (6, 1 = 7,0 Нг, 1Н), 4,82-4,75 (т, 1Н), 3,69 (8, 1Н), 3,33 (8, 3Н), 2,66 (Ьг 8, 1Н), 1,48 (6, 1 = 7,0 Нг, 3Н), 0,98 (8, 9Н).
(ММ = 423,51); МС (МН+)
424,1.
Элементный анализ для (изомер 2):
вычислено: С 68,07; Н 6,90; Ν 9,92;
найдено: С 67,77; Н 7,08; Ν 9,66.
205
206
Пример 7-15. Синтез 5-[№-(циклопентилα-гидроксиацетил) -Ь -трет-ле йцинил] амино -7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,4]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя циклопентил-а-гидроксиуксусную кислоту (пример Р) и гидрохлорид 5-(8)-[Ь-трет-лейцинил] амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,4] азепин-6-она (пример 7-Ό). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Ο28Η35Ν3Θ4 (ММ = 477,6); МС (МН+) 478.
Элементный анализ для Ο28Η35Ν3Θ4: вычислено: С 66,39; Н 5,57; N 11,06; найдено: С 66,33; Н 5,67; N 10,89.
Пример 7-16. Синтез 5- [№-(циклопентила-гидроксиацетил)-Ь-аланинил]амино-7-метил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя циклопентил-а-гидроксиуксусную кислоту (пример Р) и гидрохлорид 5-(8)-[Ь-аланинил] амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азе пин-6-она (пример 7-В). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (99:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СЭС1з): δ = 7,78 (т, 2Η), 7,627,28 (т, 8Η), 7,08 и 6,99 (два ά, 1Η), 5,27 (ά, 1Η), 4,78 (т, 1Η), 4,06 (т, 1Η), 3,34 (8, 3Η), 2,54 (т, 2Η), 2,29 (т, 1Η), 1,76-1,48 (т, 6Η), 1,43 (ά, 3Η).
ОЛгэМА (ММ = 435,52); МС (ΜΗ+) 436.
Элементный анализ для СгЛгэ^Од: вычислено: С 68,95; Н 6,71; N 9,65; найдено: С 69,06; Н 6,89; N 9,51.
Пример 7-17. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-5,7-дигидро-6Н, 7Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-5,7-дигидро-6Н,7Ндибенз[Ь,й]азепин-6-она (полученный с использованием соединения примера 7-Е и последующим удалением Вос-группы аналогично примеру 7-В, стадия В). Продукт очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (95:5).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (ЭМ8О-а6): δ=8,86 (т, 1Η), 8,75 (т, 1Η), 8,49 (т, 1Η), 7,78-7,23 (т, 8Η), 7,09 (т, 1Η), 7,03 (т, 2Η), 5,07 (т, 1Η), 4,60 (т, 1Η), 3,55 (8, 2Η), 1,32 (ά, 3Н).
(ММ = 449,45); МС (МН+) 450.
Элементный анализ для ^Η^Ε^Οχ вычислено: С 66,81; Н 4,71; N 9,35; найдено: С 67,11; Н 4,84; N 9,09.
Пример 7-18. Синтез 5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-7-(2-метилпропил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и гидрохлорид 5-амино-7-(2-метилпропил)-
5.7- дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она (пример 7-Ε). Продукт очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (99:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СЭС1з): δ = 7,58-7,33 (т, 4Η), 7,40 (т, 4Η), 6,81 (т, 2Η), 6,71 (т, 1Η), 6,34 и 6,27 (два ά, 1), 5,22 (ά, 1Η), 4,69 (т, 1Η), 4,27 (т, 1Η), 3,52 (8, 2Η), 3,33 (т, 1Η), 1,52 и 1,42 (два ά, 3Η), 0,57 и 0,29 (два ά, 3Н).
(ММ = 505,562); МС (МН+) 505.
Элементный анализ для С^ЩдЕ^Юу вычислено: С 68,89; Н 5,78; N 8,31; найдено: С 69,01; Н 6,02; N 8,33.
Пример 7-19. Синтез 5-[№-(2-гидрокси-3метилбутирил) -Ь -валинил] амино -7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 2гидрокси-3-метилмасляную кислоту (ΑΙάΓίοΒ) и гидрохлорид 5-(8)-[Ь-валинил]амино-7-метил-
5.7- дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она (пример 7-С). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СЭС13): δ = 7,69-7,25 (т, 8Η), 7,08 и 6,92 (два ά, 1Η), 5,29 (ά, 1Η), 4,54 (т, 1Η), 4,01 (т, 1Η), 3,36 (8, 3Η), 2,12 (т, 2Η), 0,99 (т, 6Η), 0,83 (т, 6Η).
СйН^^ (ММ = 437,537); МС (МИ^ 438.
Элементный анализ для С^Ы^^Од: вычислено: С 68,63; Н 7,14; N 9,60; найдено: С 68,71; Н 6,99; N 9,42.
Пример 7-20. Синтез 5-(8)-[№-((8 или К)-2гидрокси-3,3-диметилбутирил)-Ь-валинил] амино -7-метил-5, 7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-
6-она и 5-(8)-[№-((8 или К)-2-гидрокси-3,3диметилбутирил) -Ь-валинил] амино -7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 2гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту и гидрохлорид 5-(8)- [Ь -валинил] амино -7 -метил-5,7 дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-она (пример 7С). Диастереоизомеры очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (99:1).
207
208
Изомер 1:
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,60-7,28 (т, 8Н), 6,63 (б, 1Н), 5,26 (б, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,74 (к, 1Н), 3,35 (к, 3Н), 2,12 (т, 1Н), 0,998 (т, 15Н).
С26Н33№,О4 (ММ = 451); МС (МН4) 452.
Элементный анализ для С26Н33N3О4·0,5 мол. Н2О:
вычислено: С 67,80; Н 7,16; Ν 9,11; найдено: С 68,32; Н 7,06; Ν 8,91. Изомер 2:
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,59-7,28 (т, 8Н), 6,82 (б, 1Н), 5,25 (б, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,74 (к, 1Н), 3,33 (к, 3Н), 2,16 (т, 1Н), 0,997 (т, 15Н).
(ММ = 451); МС (МН4) 452.
Элементный анализ для С26Н33М3О4: вычислено: С 69,16; Н 7,37; Ν 9,31; найдено: С 69,33; Н 7,49; Ν 9,22.
Пример 7-22. Синтез 5-{У-(4-фенилфуразан-3 -ил)аланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя N-(4-фенилфуразан-3-ил)аланин (пример I) и 5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7-А). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (В(=0,75, смесь 5% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 4,52 (т, 1Н), 4,87 (!, 1Н).
ММ = 453,50; МС (М4) 454.
Пример 7-23. Синтез 5-{У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил }амино -7-метил-1,2,3,
4.5.7- гексагидро-6Н-дициклогексил[Ь,б]азепин6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 5-амино-7-метил-1,2,3,4,5,7-гексагидро-6Н-дициклогексил[Ь,б]азепин-6-он (пример 7-Ζ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (В{=0,3, смесь 4% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 4% МеОН/СНС13). Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 3,54 (к, 2Н), 1,36 (т, ЗН). ММ = 475,58; МС (МН4) 476.
Пример 7-24. Синтез 5-{У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -фенбутил-
5.7- дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 5-амино-7-фенбутил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7-К). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (В{=0,35, смесь 3% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 3% МеОН/СНС1т).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 4,68 (т, 1Н), 6,32 (бб, 1Н).
ММ = 581,66; МС (М4) 582.
Пример 7-25. Синтез 5-[У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -циклопро пилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланин (пример В) и 5-амино-7-циклопропилметил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7Ь). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (В{=0,30, смесь 5% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 3% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 4,07 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 5,24 (б, 1Н).
ММ = 503,55; МС (М4) 504.
Пример 7-26. Синтез 5-{У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-(2',2',2'-трифторэтил)-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланин (пример В) и 5-амино-7-(2',2',2'-трифторэтил)-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример
7-М). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (В(=0,15, смесь 5% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 4,07 (т, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 5,37 (б, 1Н).
ММ = 531,48; МС (МН4) 530.
Пример 7-27. Синтез 5-{У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-циклогексил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланин (пример В) и 5-амино-7-циклогексил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (пример 7Ν). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (В(=0,35, смесь 5% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,43 (бб, 3Н), 3,94 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 5,18 (б, 1Н).
ММ = 531,60; МС (М4) 533.
Пример 7-28. Синтез 5-{Ν'-[(8)-3,5дифторманделил] -Ь-аланинил}амино-9-фтор-7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, ис209
210 пользуя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-аланинил)амино-9-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она (пример 7-О). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (Е(=0,4, смесь 10% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 3,36 (8, 3Н), 4,67 (т, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 5,21 (т, 1Н).
ММ = 497,47; МС (М+) 498.
Пример 7-29. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-аланинил}амино-13-фтор-7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-аланинил) амино -13-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-она (пример 7-Р). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (Е(=0,4, смесь 10% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,45 (бб, 3Н), 3,31 (б, 3Н). ММ = 497,47; МС (М4) 498.
Пример 7-30. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-аланинил}амино- 10-фтор-7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-аланинил) амино-10-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она (пример 7-0). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (Е(=0,4, смесь 10% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,44 (бб, 3Н), 3,35 (б, 3Н). ММ = 497,47; МС (М4) 498.
Пример 7-31. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-аланинил}амино-7 -циклопропилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-аланинил) амино-7-циклопропилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она (пример 7-Е). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,48 (бб, 3Н), 3,45 (т, 1Н).
ММ = 519,55; МС (М+) 520.
Пример 7-32. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-аланинил}амино-7 -фенбутил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-аланинил) амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она (пример 7-8). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 1-2% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 1,48 (бб, 3Н), 5,04 (б, 1Н).
ММ = 597,66; МС (М4) 599.
Пример 7-33. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-валинил}амино-7-циклопропилметил-5,7-дигидро -6Н -дибенз [Ь,б] азепин-6 она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-валинил)амино-
7-циклопропилметил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-она (пример 7-Т). Ход реакции контролируют посредством ТСХ (Е(=0,3, смесь 2,5% МеОН/СНС13). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 3,42 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 5,03 (б, 1Н).
Пример 7-34. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-валинил}амино-7-фенбутил-
5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-валинил)амино7-фенбутил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-
6- она (пример 7-И). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 1-2% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 3,54 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 5,03 (б, 1Н).
ММ = 625,71; МС (М4) 625.
Пример 7-35. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-валинил}амино-7-гексил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-валинил)амино-
7- гексил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6она (пример 7-У). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 5% МеОН/СНС13).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-б6): δ=4,25 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 5,05 (ΐ, 1Н), 5,24 (2 дублета, 1Н).
ММ = 577,67; МС (М4) 578.
Пример 7-36. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-валинил} амино- 10-фтор-7 метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6 -о на.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, ис
211
212 пользуя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-валинил)амино10-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она (пример 7-Ψ). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Элементный анализ:
вычислено: С 71,02; Н 5,96; Ν 6,72; найдено: С 71,10; Н 6,12; Ν 6,63.
Пример 7-37. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-валинил}амино-13 -фтор-7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-валинил)амино13-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она (пример 7-Х). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Элементный анализ:
вычислено: С 71,02; Н 5,96; Ν 6,72; найдено: С 71,10; Н 6,12; Ν 6,63.
Пример 7-38. Синтез 5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил] -Ь-валинил}амино-9-фтор-7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и гидрохлорид 5-(Ь-валинил)амино9-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-она (пример 7-Υ). Продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь 2,5% МеОН/СНС13).
Элементный анализ:
вычислено: С 71,02; Н 5,96; Ν 6,72; найдено: С 71,10; Н 6,12; Ν 6,63.
8. Производные бензодиазепина и родственные соединения
Общий способ 8-А. Ν-1-Метилирование бензодиазепинов.
Раствор бензодиазепина (1 экв.) в ДМФ (0,1 М концентрация) при 0°С обрабатывают трет-бутоксидом калия (1,0 экв., 1,0 М раствор в ТГФ). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, добавляют иодметан (1,3 экв.) и продолжают перемешивать еще 25 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают растиранием со смесью простой эфир/гексаны (1:1) или ВЭЖХ, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексаны.
Общий способ 8-В. Удаление бензилоксикарбонильной группы.
В колбу вводят СЬх-зищищенный 3аминобензодиазепин (1 экв.) и добавляют НВг (34 экв., 30% раствор в уксусной кислоте). Все исходное вещество растворяется в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. К оранже вому раствору добавляют простой эфир, в результате чего происходит осаждение соли НВг-амина. Смесь декантируют. Уксусную кислоту и бензилбромид удаляют, трижды добавляя простой эфир и декантируя смесь. К реакционной смеси добавляют толуол и концентрируют в вакууме. Этот процесс также повторяют. Бромисто-водородную соль распределяют между этилацетатом и 1М раствором К2СО3. Производят обратную экстракцию водного слоя этилацетатом. Объединенные органические вещества промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют.
Общий способ 8-С. Удаление бутоксикарбонильной группы.
Раствор Вос-защищенного амина (1 экв.) в метиленхлориде (0,15 М концентрация) охлаждают до 0°С и обрабатывают трифторуксусной кислотой (30 экв.) Смесь выдерживают при 0°С в течение 10 мин, удаляют охлаждающую баню и перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от 20 мин до 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, удаляя таким образом избыток трифторуксусной кислоты. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 или 1М раствором К2СО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №ь8О4, фильтруют и концентрируют.
Общий способ 8-Ό. Реакция переноса азида с использованием КНМЭ8. Азидопроизводное получают по методу, описанному в статье Ло11п ^. Ви!сЬег е! а1., Те!. Ье!!., 37, 6685-6688 (1996).
Общий способ 8-Е. Реакция переноса азида с использованием ЦПА.
К раствору диизопропиламина (1,1 экв.) в мл сухого ТГФ, охлажденному до -78°С, по каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане) (1,1 экв.), поддерживая температуру реакции, равной -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -78°С и по каплям добавляют лактам (0,471 мМ), растворенный в 1 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и добавляют предварительно охлажденный раствор трисилазида (1,2 экв.) в 1 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С еще 20 мин и гасят уксусной кислотой (4,0 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение ч, выливают в этилацетат, промывают водой, бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией ЬС 2000.
Общий способ 8-Е. Восстановление азидогруппы.
Азидогруппу восстанавливают в соответствующий первичный амин по методу, описан
213
214 ному в статье 1оНп У. Ви!сНег е! а1., Те!. Бе!!., 37, 6685-6688 (1996).
Общий способ 8-6. Ν-Алкилирование амидов или лактамов с использованием гидрида натрия или трет-бутоксида калия.
К суспензии гидрида натрия или третбутоксида калия (1,1 экв.) в 15 мл сухого ДМФ добавляют приемлемый амид (0,0042 моль), растворенный в 10 мл ДМФ. Затем добавляют алкилиодид, в результате чего образуется густая суспензия. С течением времени реакционная смесь становится менее густой и после окончания реакции, определяемого ТСХ, приобретает однородную консистенцию. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют в этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ (БС 2000), элюируя системой этилацетат/гексан.
Общий способ 8-Н. Ν-Алкилирование амидов или лактамов с использованием КНМЭ8.
К приемлемому амиду или лактаму в ТГФ, охлажденному до -78°С, по каплям добавляют КНМЭ8 и перемешивают смесь в течение 30 мин при температуре -78°С. Затем по каплям добавляют алкилиодид, поддерживая температуру, равной -70°С. Охлаждающую ванну удаляют, реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют в этилацетат. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ (ЬС 2000), элюируя системой этилацетат/гексан.
Общий способ 8-1. Ν-Алкилирование амидов или лактамов с использованием карбоната цезия.
К раствору амида или лактама в ДМФ добавляют карбонат цезия (1,05 экв.) и алкилиодид (1,1 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ (ЬС 2000), элюируя системой этилацетат/гексан.
Общий способ 8-1. Удаление бутоксикарбонильной группы.
К Ν-Вос-защищенному соединению при комнатной температуре добавляют смесь СН2С12/ТФУ (4:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют. Остаток экстрагируют в дихлорметан, промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением свободного амина.
Общий способ 8-К. Перенос азида.
Перенос азида осуществляется модифицированным методом, описанным в статье Еуапк, Ό.Ά.; Вп!!оп, Т.С.; Е11тап, БА.; Эогоу, К.Б. I. Ат. СНет. 8ос. 1990, 112, 4011-4030. К раствору лактамного субстрата (1,0 экв.) в ТГФ (~0,1 М раствор) в атмосфере Ν2 при температуре -78°С в течение 2-10 мин по каплям добавляют раствор КМТМ8)2 (1,1 экв. 0,5М раствора в толуоле, А1бпсН). Внутренний термометр показывает возникновение слабой экзотермической реакции. Полученный раствор перемешивают в течение 5-15 мин, вновь охлаждая до -78°С. Затем в течение 0,5-5 мин через канюлю добавляют трисилазид (1,1-1,5 экв., СА8 №. 36982-840, полученный в соответствии со ссылками, приведенным в вышеуказанной статье Еуапк) в ТГФ (~0,5 М раствор), предварительно охлажденный до -78°С или при комнатной температуре. Снова возникает слабая экзотермическая реакция. Полученный раствор перемешивают в течение 5-10 мин, вновь охлаждая до -78°С. К смеси добавляют АсОН (4,5-4,6 экв. ледяная), охлаждающую ванну удаляют и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение 12-16 ч. Смесь разбавляют Е!ОАс до достижения объема, который в 2-5 раз превышает первоначальный объем в ТГФ, и промывают разбавленным водным раствором NаНСО3 (1-2 раза), 0,1-1,0 М водным раствором НС1 (0-2 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта.
Общий способ 8-Б. Восстановление азида в амин.
Смесь азида в абсолютном Е!ОН (0,03-0,07 М) и 10% Рб/С (~1/3 массы азида) встряхивают в аппарате Парра в атмосфере Н2 (под давлением 2,45-3,15 атм.) при комнатной температуре в течение 3-6 ч. Катализатор отфильтровывают через слой целита, промывают абсолютным Е!ОН и фильтрат концентрируют с получением сырого амина.
Общий способ 8-М. Алкилирование амида с использованием карбоната цезия.
Этот способ является модификацией метода, описанного в заявке РСТ У О 96-И8 8400 960603, поданной С1агетоп, Э.А., е! а1. К смеси
2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепина (СА8 №. 49799-48-6) в ДМФ (1,0 экв., 0,7 М раствор) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют С§2СО3 (2,2 экв.) и приемлемый алкилгалогенид (2,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5-16 ч и распределяют между Е!ОАс и насыщенным раствором NаНСО3. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (1-2 раза) и объединенные Е!ОАС экстракты сушат над №28О4. фильтруют
215
216 и концентрируют с получением сырого продукта.
Общий способ 8-Ν. Удаление бутоксикарбонильной группы.
Через перемешиваемый раствор Ν-третВос-защищенной аминокислоты в 1,4-диоксане (0,03-0,09 М раствор), охлажденный на ледяной бане до ~10°С, в атмосфере Ν2 в течение 10-15 мин пропускают поток безводного газообразного НС1. Раствор закрывают крышкой, удаляют охлаждающую баню и оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение 2-8 ч, до полного расходования исходного вещества, контролируемого посредством ТСХ. Раствор концентрируют (в некоторых случаях растворяют в СН2С12, вновь концентрируют и помещают в вакуумную печь при температуре 60-70°С, что позволяет удалить большую часть остаточного диоксана) и используют без дальнейшей очистки.
Пример 8-А. Синтез 3-амино-1,3-дигидро5-(1-пиперидинил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 1,2-дигидро-3Н-1метил-5-(1-пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-2она.
К раствору 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-3Н-
1,4-бензодиазепин-2,5-диона (8йоте11, С.Л.;
Вошташ, 8.; №биуеШ, 1.С.; Е1егсйег, 8.К.; Вакег, К.; Шай, А.Р.; Р1е!сйег, А.Е.; Егеебшап, 8.В.; Кетр, кА.; Маг8йа11, С.К.; Ра1е1, 8.; 8шйй, А. к; Магана, ν.Ο. 1. Меб. Сйеш., 1994, 37, 719) в метиленхлориде по каплям добавляют пентахлорид фосфора (1,2 экв.) в метиленхлориде. Полученный желтовато-оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и удаляют растворитель в вакууме. Оранжевый остаток вновь растворяют в метиленхлориде, охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором пиперидина (2 экв.) и триэтиламина (2 экв.) в метиленхлориде. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором NаНСОз (обратная экстракция метиленхлоридом) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над №ь8О.-|. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси 4-10% метанол/метиленхлорид, что дает указанный в заголовке промежуточный продукт в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 103-105°С.
^5Η19Ν3Ο (ММ = 257,37); МС 257.
Элементный анализ для ί’15Η19Ν3Ο: вычислено: С 70,01; Н 7,44; Ν 16,33; найдено: С 69,94; Н 7,58; Ν 16,23.
Стадия В. Получение 1,2-дигидро-3Н-1метил-3 -оксимидо-5-( 1 -пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-2-она.
К раствору 1,2-дигидро-3Н-1-метил-5-(1пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-2-она (1 экв.) в толуоле при температуре -20°С двумя порциями добавляют трет-бутоксид калия (2,5 экв.).
Смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 20 мин и к красной реакционной смеси добавляют изоамилнитрит (1,2 экв., А1бпсй). Реакционную смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 5 ч и контролируют окончание реакции посредством ТСХ. Охлаждающую ванну удаляют и реакционную смесь гасят 0,5М раствором лимонной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют диэтиловый эфир. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют, промывая простым эфиром. Полученное кремовое твердое вещество имеет температуру плавления 197-200°С.
Данные спектроскопии 1Н-ЯМР для изомеров Е/Ζ:
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7,64 (1Н, Ь8), 7,48 (2Н, б, 1=7,4 Ηζ), 7,35-7,20 (6Н, ш), 6,75 (1Н, Ь8), 3,8-3,2 (8Н, ш), 3,46 (3Н, 8), 3,42 (3Н, 8), 1,90-1,40 (12Н, ш).
^5Η18Ν4Ο2 (ММ = 286,37); МС 286.
Стадия С. Получение 1,2-дигидро-3Н-1метил-3-[О-(этил-аминокарбонил)оксимидо]-5(1-пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-2-она.
Смесь 1,2-дигидро-3Н-1 -метил-3 -оксимидо-5-( 1 -пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-2-она (1 экв.) в ТГФ обрабатывают этилизоцианатом (1,7 экв.) и триэтиламином (0,6 экв,). Смесь нагревают до 64°С в течение 4 ч и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, элюируя смесью 5% метанол/метиленхлорид.
Данные спектроскопии 1Н-ЯМР для изомеров Е/Ζ:
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 7,50 (2Н, бб, 1=8,4 Ηζ), 7,35-7,22 (6Н, ш), 6,42 (1Н, Ь1), 6,20 (1Н, Ь), 3,7-3,4 (8Н, ш), 3,46 (ЗН, 8), 3,44 (3Н, 8), 3,25 (4Н, ш), 1,9-1,4 (12Н, т), 1,12 (3Н, ΐ, 1=6,3 Ηζ), 1,10 (3Н, ΐ, 1=6,3 Ηζ).
^8Η23Ν5Ο3 (ММ = 357,46); МС 357.
Стадия Ό. Получение 3-амино-1,3дигидро-2Н-1 -метил-5 -(1-пиперидинил)-1,4бензодиазепин-2-она.
1,2-Дигидро -3 Н-1 -метил-3 -[О-(этиламино карбонил)оксимидо] -5 -(1 -пиперидинил)-1,4бензодиазепин-2-он (1 экв.) гидрируют в метаноле на 5% палладии на угле (0,15 экв.) под давлением 3 атм. в течение 3,25 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают метиленхлоридом и во второй раз фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и полученную пену сразу же используют.
Пример 8-В. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение (18)-1,7-диметил-2оксобицикло [2.2.1] гептан-1 -метансульфоната (8)-3-амино-1,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил-2Н-
1.4- бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают по методу Ке1бег, Р.1.;
217
218
Пау1з, Р.; НидЬез, ЬЬ.; СгаЬотезку, ЕЭЭ. 1. Огд. СЬет., 1987, 52, 955, используя в качестве исходного вещества 3-амино-1,3-дигидро-1-метил5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (Воск,
М.С.; П1Рагбо, К.М.; Еуапз, В.Е.; К1!!1е, К.Е.; №Ьег, Ό.Ρ.; Рге1бтдег, К.М.; Нйз11Пе1б 1.; 8рппдег, РР. 1. Огд. СЬет. 1987, 52, 3232).
Стадия В. Получение 3-|И-(третбутилкарбамат) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро 1 -метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-она.
Из (18)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1] гептан-1 -метан-сульфоната (8)-3 -амино-1,3дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают свободное основание, распределяя его между метиленхлоридом и 1М раствором карбоната калия. Свободный амино подвергают реакции сочетания с Ν-Восаланином в соответствии с общим способом Ό.
С24Н28ЩО (ММ = 436,56); МС 436.
Элементный анализ для С24Н28ЩО: вычислено: С 66,03; Н 6,47; Ν 12,84; найдено: С 65,79; Н 6,68; Ν 12,80.
Стадия С. Получение 3-(Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3-Щ'-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Элементный анализ для С1дН19ЩО2: вычислено: С 69,21; Н 6,64; Ν 15,37; найдено: С 70,11; Н 6,85; Ν 15,01.
Пример 8-С. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Раствор 3 -(бензилоксикарбонил)амино-7 хлор-2,3 -дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она (1 экв., №озуз!ет) в ДМФ охлаждают до 0°С и обрабатывают трет-бутоксидом калия (1 экв., 1,0М раствор в ТГФ). Полученный желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и гасят метилиодидом (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще 25 мин, разбавляют метиленхлоридом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, элюируя градиентом смесей 20 - >30% этилацетат/гексаны.
С24Н20СШ3О3 (ММ = 433,92); МС 433.
Элементный анализ для С24Н20СШ3О3: вычислено: С 66,44; Н 4,65; Ν 9,86; найдено: С 66,16; Н 4,50; Ν 9,46.
Стадия В. Получение 3-амино-7-хлор-1,3дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соот ветствии с общим способом 8-В, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он, и сразу же используют его на стадии С.
Стадия С. Получение 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь -аланинил] амино -7 -хлор-1,3-дигидро -1 метил-5 -фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом Ό, используя Νбутоксикарбонил-Ь-аланин и 3-амино-7-хлор1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
С24Н28СШ4О4 (ММ = 471,18); МС 471.
Элементный анализ для С24Н28СШ4О4: вычислено: С 61,21; Н 5,78; Ν 11,90;
найдено: С 61,24; Н 5,59; Ν 11,67.
Стадия Ό. Получение 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор-1,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3-[Ν' (трет-бутилкарбамат) -Ь-аланинил] амино -7 хлор-1,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-Ό. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино7-бром-2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-фторфенил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-7-бром-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-А, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-7-бром-2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (№озуз!ет).
СЩ^ВтКИзОз (ММ = 496,36); МС 497.
Элементный анализ для С^Н^ВгРЩОу вычислено: С 58,08; Н 3,86; Ν 8,47; найдено: С 57,90; Н 4,15; Ν 8,20.
Стадия В. Получение 3-амино-7-бром-1,3дигидро-1 -метил-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-В, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-7-бром-2,3дигидро-1-метил-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он, и сразу же используют его на стадии С.
Стадия С. Получение 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил] амино-7 -бром-1,3-дигидро-1-метил-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом Ό, используя Νбутоксикарбонил-Ь-аланин (№уо) и 3-амино-7
219
220 бром-1,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-фторфенил) -2Н1,4-бензодиазепин-2-он.
СУН^гЕХдОд (ММ = 533,12); МС 533,2.
Элементный анализ для С2.1Н26ВгЕН.1О.1: вычислено: С 54,04; Н 4,91; Ν 10,50; найдено: С 53,75; Н 4,92; Ν 10,41.
Стадия Ό. Получение 3-(Ь-аланинил)амино -7-бром-1,3-дигидро -1 -метил-5 -(2фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[№-(трет-бутилкарбамат) -Ь -аланинил] амино -7 бром-1,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-фторфенил) -2Н-
1.4- бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-Е. Синтез 3-(№-метил-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2 -о на.
Стадия А. Получение 3-|И-(третбутилкарбамат) -Ν'-метил-Ь-аланинил] амино 2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя (8)-3 -амино-1,3-дигидро-1 -метил-5 фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) и №трет-Вос-№метилаланин (81дта).
(ММ = 450,2); МС (М+1) 451,2.
Элементный анализ для С25Н3аМ3О4: вычислено: С 66,65; Н 6,71; Ν 12,44; найдено: С 66,66; Н 6,89; Ν 12,21.
Стадия В. Получение 3-(№-метил-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[N'-(трет-бутилкарбамат)-N'-метил-^-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он.
С20Н22И4О2 (ММ = 350,46); МС (М+1) 351,4.
Элементный анализ для С20Н22И4О2: вычислено: С 68,55; Н 6,33; Ν 15,99; найдено: С 68,36; Н 6,20; Ν 15,79.
Пример 8-Е. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-хлорфенил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 232-233°С в соответствии с общим способом 8-А, используя 3-(бензилоксикарбонил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он (№окук!ет).
С24Н19С12И3О3 (ММ = 468,36); МС 468.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 7,67 (1Н, т), 7,52 (1Н, бб, 1=2,4, 8,7 Ηζ), 7,42-7,26 (9Н, т), 7,07 (1Н, б, 1=2,4 Ηζ), 6,70 (1Н, б, 1=8,3 Ηζ), 5,35 (1Н, б, 1=8,4 Ηζ), 5,14 (2Н, АВд, 1=19,6 Ηζ), 3,47 (3Н, к).
13С-ЯМР (75 МГц, СБС13): δ = 166,66, 165,65, 155,72, 140,52, 136,99, 136,0, 132,87, 131,99, 131,47, 131,40, 131,38, 131,16, 130,54, 130,06, 128,45, 128,08, 128,03, 127,72, 127,22, 123,28, 122,01, 68,95, 67,02, 35,32.
Стадия В. Получение 3-амино-7-хлор-1,3дигидро-1-метил-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-В, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-хлорфенил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он, и сразу же используют его на стадии С.
Стадия С. Получение 3-[Ν'-(·^τбутилкарбамат) -Ь -аланинил] амино -7 -хлор-1,3дигидро-1 -метил-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом Ό, используя ΝВос-Ь-аланин и 3-амино-7-хлор-1,3-дигидро-1метил-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2он.
С24Н2бС12К4О4 (ММ = 505,44); МС 505,2.
Стадия Ό. Получение 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор-1,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-хлорфенил)-2Н -1,4-бензодиазепин-2 -она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[N'-(трет-бутилкарбамат)-^-аланинил]амино-7хлор-1,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -хлорфенил) -2Н-
1,4-бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-С. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино5-циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил-1 Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 205-206°С в соответствии с общим способом 8-А, используя (3-бензилоксикарбонил)амино-5-циклогексил-
2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (№о- кук!ет).
С24Н27№,О3 (ММ = 405,54); МС 405.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 7,54 (1Н, б, 1=7,9 Ηζ), 7,48 (1Н, б, 1=7,7 Ηζ), 7,36-7,26 (7Н, т), 6,54 (1Н, б, 1=8,3 Ηζ), 5,15 (1Н, б, 1=8,0 Ηζ), 5,09 (2Н, АВд, 1=17,1 Ηζ), 3,39 (3Н, к), 2,77 (1Н, т), 2,01 (1Н, Ьб, 1=13,6 Ηζ), 1,85 (1Н, Ьб, 1=12,4 Ηζ), 1,68-1,49 (4Н, т), 1,34-1,02 (4Н, т).
221
222
Стадия В. Получение 3-амино-5-циклогексил-1,3-дигидро -1 -метил-2Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-В, используя (3бензилоксикарбонил)амино-5-циклогексил-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он, и сразу же использую его на стадии С.
Οι6Η21Ν3Ο (ММ + Н = 272,1763); МС 272,1766.
Стадия С. Получение 3-[Ы'-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил] амино -5 -циклогексил-
1.3- дигидро-1 -метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом Ό, используя 3амино-5 -циклогексил-1,3-дигидро-1 -метил-2Н-
1.4- бензодиазепин-2-он и Ν-Вос-Ь-аланин.
(ММ = 442,62); МС (М+Н) 443,2.
Стадия Ό. Получение 3-(Ь-аланинил)амино-5-циклогексил- 1,3-дигидро-1 -метил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[Ы'-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил]амино-5циклогексил-1,3-дигидро -1 -метил-2Н -1,4бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Ο19Η26Ν4Ο2 (М+Н = 343,2136); МС: найдено 343,2139.
Пример 8-Н. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1 -метил-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 2-[Ы-(а-изопропилтио)-И'-(бензилоксикарбонил)глицинил]амино5-нитробензофенона.
Раствор а-(изопропилтио)-Ы-(бензилоксикарбонил)глицина (1 экв., полученный по методу Ζο11ογ. V.; Βοη-Ιδίιαί. Ό. Тс1гаНсбгоп. 1975, 31, 863) в сухом ТГФ охлаждают до 0°С, обрабатывают оксалилхлоридом (1 экв.) и добавляют 3 капли ДМФ. Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, охлаждающую баню удаляют и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 40 мин. Раствор вновь охлаждают до 0°С. К хлорангидриду кислоты через канюлю добавляют раствор 2-амино-5-нитробензофенона (0,9 экв., Асго8) и 4-метилморфолина (2,0 экв.) в сухом ТГФ. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают метиленхлоридом и промывают 0,5 М раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором ΝαΗί.Ό3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Να28Ο4. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной хро матографией ЬС 2000, элюируя градиентом смесей 1 5 - >20% этилацетат/гексаны, что дает беловатую пену.
Ο26Η25Ν3Ο68 (ММ = 507,61); МС: найдено 507,9.
Элементный анализ для Ο26Η25Ν3Ο68: вычислено: С 61,53; Н 4,96; Ν 8,28; найдено: С 61,70; Н 4,99; Ν 8,22.
Стадия В. Получение 2-[Ы-(а-амино)-М'(бензилоксикарбонил)глицинил]амино-5-нитробензофенона.
В раствор 2-[Ы-(а-изопропилтио)-Н'-(бензилоксикарбонил)глицинил]амино-5-нитробензофенона (1 экв.) в ТГФ при 0°С барботируют газообразный аммиак. Через 35 мин добавляют хлорид ртути (II) (1,1 экв.). Ледяную баню удаляют и газообразный аммиак продолжают барботировать через суспензию в течение 4 ч. Барботер удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит, промывая ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество используют на стадии С без дальнейшей очистки.
Стадия С. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-7 -нитро-5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-она.
2-[Ы-(а-Амино)-М'-(бензилоксикарбонил) глицинил]амино-5-нитробензофенон (1 экв.) обрабатывают ледяной уксусной кислотой и ацетатом аммония (4,7 экв.). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и 1Ν раствором ΝαΟΗ. Водный слой подвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο.1, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом смесей 2 - >3% изопропиловый спирт/ метиленхлорид.
Ο23Η18Ν4Ο5 (ММ = 430,45); МС: найдено (М+Н) 431,2.
Элементный анализ для Ο23Η18Ν4Ο5: вычислено: С 64,18; Н 4,22; Ν 13,02; найдено: С 64,39; Н 4,30; Ν 13,07.
Стадия Ό. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соответствии с общим способом 8-А, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-7нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
СмН^ЫЮз (ММ = 444,48); МС: найдено (М+Н) 445,2.
Элементный анализ для Ο24Η20Ν4Ο5: вычислено: С 64,86; Н 4,54; Ν 12,60; найдено: С 65,07; Н 4,55; Ν 12,46.
223
224
Стадия Е. Получение 3-амино-1,3-дигидро1 -метил-7-нитро -5 -фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соответствии с общим способом 8-В, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3 -дигидро-1 метил-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он, и сразу же используют его на стадии Р.
Стадия Р. Получение 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-Вос-Ь-аланин и 3-амино-1,3дигидро-1-метил-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он.
С24Н27^О6 (ММ = 481,56); МС: найдено (М+Н) 482,3.
Элементный анализ для С24Н2^5О6: вычислено: С 59,88; Н 5,61; Ν 14,55; найдено: С 60,22; Н 5,75; Ν 13,91.
Стадия 6. Получение 3-(Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-7 -нитро -5 -фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[№-(трет-бутилкарбамат) -Ь -аланинил] амино -
2.3- дигидро -1 -метил-7 -нитро -5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-Σ. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1-метил-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 3-амино-1,3-дигидро-1 -метил-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
В колбу загружают 3-(бензилоксикарбонил)амино-7-бром-2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (1 экв., пример 8-Ό, стадия А) и 10% палладий на угле, добавляют метанол и помещают колбу под баллон с Н2. Реакционную смесь перемешивают в течение 21 ч. Смесь фильтруют через целит, промывая метанолом. Фильтрат концентрируют с получением белого твердого вещества.
С16Н14Р^3О (ММ = 283,33); МС: найдено (М+Н) 284,1.
Стадия В. Получение 3-|И-(третбутилкарбамат) -Ь-аланинил] амино -1,3-дигидро 1-метил-5-(2-фтор-фенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-Вос-Ь-аланин и 3-амино-1,3дигидро-1-метил-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4бензодиазепин-2-он.
С24Н27Г^О4 (ММ = 454,50); МС: найдено (М+Н) 455,4.
Элементный анализ для С24Н27Г^О4: вычислено: С 63,44; Н 5,95; Ν 12,33; найдено: С 63,64; Н 6,08; Ν 12,16.
Стадия С. Получение 3-(Ь-аланинил) амино-7-бром-1,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил]амино-
1.3- дигидро-1-метил-5-(2-фторфенил)-2Н-1,4бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-Σ. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1-метил-5-(3-фторфенил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 2-амино-3'-фторбензофенона.
Раствор 3-бромфторбензола (1 экв.) в ТГФ охлаждают до -78°С в атмосфере азота и обрабатывают трет-бутиллитием (2,05 экв., 1,6М раствор в пентане) со скоростью 40 мл/ч. Температуру внутри реакционной смеси поддерживают ниже -74°С. Оранжевый раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, после чего добавляют раствор антранилонитрила (0,6 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют 3Ν раствор НС1 и продолжают перемешивать еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разделяют слои. Водный слой трижды подвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, элюируя смесью гексаны/этилацетат (93:7).
СЗРРХО (ММ = 215,24); МС: найдено (М+Н) 216,3.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) б 7,44-7,19 (6Н, т), 6,74 (1Н, б, Σ=8,0 Нг), 6,61 (1Н, бб, Σ=0,94, 7,9 Нг), 6,10 (2Н, Ьз).
Стадия В. Получение 2-[№(а-изопропилтио)-И'-(бензилоксикарбонил)глицинил]амино3'-фторбензофенона.
Раствор а-(изопропилтио)-И-(бензилоксикарбонил)глицина (1 экв., полученный по методу 2о11ег, V.; Βеи-Iзйа^, Ό. ТебаБебгоп, 1975, 31, 863) в сухом ТГФ охлаждают до 0°С, обрабатывают оксалилхлоридом (1 экв.) и добавляют 3 капли ДМФ. Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, охлаждающую баню удаляют и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 40 мин. Раствор вновь охлаждают до 0°С. К хлорангидриду кислоты через канюлю добавляют раствор 2-амино-3'-фторбензофенона (0,9 экв.) и 4-метилморфолина (2,0 экв.) в сухом ТГФ. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной
225
226 температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 0,5 М раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной хроматографией ЬС 2000, элюируя градиентом смесей 1 5 - >20% этилацетат/гексаны, что дает беловатую пену.
С26Н25^О48 (ММ = 480,60); МС: найдено (М+ ΝΉ4) 498,3.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) б 11,39 (1Н, 8), 8,59 (1Н, б, 1=6,0 Нг), 7,63-7,55 (2Н, т), 7,487,27 (9Н, т), 7,14 (1Н, б!, 1=1,2, 8,4 Н), 5,94 (1Н, б, 1=7,2 Н), 5,58 (1Н, б, 1=8,7 Нг), 5,17 (2Н, АВц, 1=14,7 Н), 3,25 (1Н, 8ер, 1=6, 6 Н), 1,44 (3Н, б, 1=6,0 Н), 1,28 (3Н, б, 1=6,6 Н).
Стадия С. Получение 2-[№(а-амино)-Ы'(бензилоксикарбонил)глицинил] амино -3 '-фторбензофенона.
В раствор 2-[№(а-изопропилтио)-Ы'-(бензилоксикарбонил)глицинил]амино-3'-фторбензофенона (1 экв.) в ТГФ при 0°С барботируют газообразный аммиак. Через 35 мин добавляют хлорид ртути (II) (1,1 экв.). Ледяную баню удаляют и газообразный аммиак продолжают барботировать через суспензию в течение 4 ч. Барботер удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит, промывая ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество используют на стадии Ό без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-5-(3-фторфенил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-она.
2-[№(а-Амино)-Ы'-(бензилоксикарбонил) глицинил]амино-3'-фторбензофенон (1 экв.) обрабатывают ледяной уксусной кислотой и ацетатом аммония (4,7 экв.). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и 1Ν раствором №1ОН. Водный слой подвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом смесей 2 - >3% изопропиловый спирт/метиленхлорид.
С23Н18Р^О3 (ММ = 403,44); МС: найдено (М+Н) 404,4.
Элементный анализ для С23Н18Р^О3-0,5 Н2О:
вычислено: С 66,98; Н 4,64; Ν 10,18; найдено: С 67,20; Н 4,64; Ν 9,77.
Стадия Е. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(3 -фторфенил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 -о на.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соот ветствии с общим способом 8-А, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-5-(3фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
С24Н20Р^О3 (ММ = 417,47); МС: найдено (М+Н) 418,3.
Элементный анализ для С24Н20Р^О3: вычислено: С 69,06; Н 4,83; Ν 10,07; найдено: С 69,33; Н 4,95; Ν 9,82.
Стадия Р. Получение 3-амино-1,3-дигидро1 -метил-5-(3-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соответствии с общим способом 8-В, используя 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-1метил-5 -(3 -фторфенил) - 1Н-1,4-бензодиазепин2-он, и сразу же используют его на стадии С.
Стадия С. Получение 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил5-(3-фторфенил) - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя Ν-Вос-Ь-аланин и 3-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-(3-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
С24Н27Р^О4 (ММ = 454,50); МС: найдено (М+Н) 455,3.
Элементный анализ для С24Н27Р^О4: вычислено: С 63,42; Н 5,99; Ν 12,33; найдено: С 63,34; Н 6,01; Ν 12,08.
Стадия Н. Получение 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(3 -фторфенил)-1Н1 ,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил]амино-
2.3- дигидро -1 -метил-5-(3-фторфенил)- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-К. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1-метил-5-(4-фторфенил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Получение 2-амино-4'-фторбензофенона.
Раствор 4-бромфторбензола (1 экв.) в ТГФ охлаждают до -78°С в атмосфере азота и обрабатывают трет-бутиллитием (2,05 экв., 1,6М раствор в пентане) со скоростью 40 мл/ч. Температуру внутри реакционной смеси поддерживают не выше -74°С. Оранжевый раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, после чего добавляют раствор антранилонитрила (0,6 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют 3Ν раствор НС1 и продолжают перемешивать еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разделяют слои. Водный слой трижды подвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным рас
227
228 твором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, элюируя смесью гексаны/этилацетат (93:7).
С13Н10ЕЫО (ММ = 215,24); МС: найдено (М+Н) 216,3.
Элементный анализ для С13Н10ЕНО: вычислено: С 72,55; Н 4,68; Ν 6,51; найдено: С 72,80; Н 4,51; Ν 6,74.
Стадия В. Получение 2-[Ы-(а-изоироиилтио)-№-(бензилоксикарбонил)глицинил]амино4'-фторбензофенона.
Раствор «-(изоироиилтио)-Ы-(бензилоксикарбонил)глицина (1 экв., иолученный ио методу ΖοΙΕγ. V.; Веи-18Йа1, Ό. Те1гайебгои, 1975, 31, 863) в сухом ТГФ охлаждают до 0°С, обрабатывают оксалилхлоридом (1 экв.) и добавляют 3 каили ДМФ. Смесь иеремешивают ири 0°С в течение 15 мин, охлаждающую баню удаляют и иродолжают иеремешивать ири комнатной темиературе еще 40 мин. Раствор вновь охлаждают до 0°С. К хлорангидриду кислоты через канюлю добавляют раствор 2-амино-4'-фторбензофенона (0,9 экв.) и 4-метилморфолина (2,0 экв.) в сухом ТГФ. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и иромывают 0,5 М раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают иреиаративной хроматографией ЬС 2000, элюируя градиентом смесей 15 - >20% этилацетат/гексаны, что дает беловатую иену.
С26Н25^О48 (ММ = 480,60); МС: найдено (М+ИН4 -) 498,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) б 11,28 (1Н, 8), 8,56 (1Н, б, 1=8,4 Нг), 7,78-7,73 (2Н, т), 7,617,53 (2Н, т),7,36-7,32 (5Н, т), 7,20-7,14 (ЗН, т), 5,98 (1Н, б, 1=7,5 Нг), 5,57 (1Н, б, 1=7,8 Нг), 5,57 (1Н, б, 1=7,8 Н), 5,16 (2Н, АВ(]. 1=14,7 Нг), 3,25 (1Н, 8ер, 1=6,0 Нг), 1,43 (3Н, б, 1=6,3 Н), 1,27 (3Н, б, 1=6, 6 Нг).
Стадия С. Получение 2-[№(ц-амино)-Ы'(бензилоксикарбонил)глицинил]амино-4'-фторбензофенона.
В раствор 2-(Ы-(а-изоироиилтио)-Ы'(бензилоксикарбонил)глицинил]амино-4'-фторбензофенона (1 экв.) в ТГФ ири 0°С барботируют газообразный аммиак. Через 35 мин добавляют хлорид ртути(11) (1,1 экв.). Ледяную баню удаляют и газообразный аммиак иродолжают барботировать через сусиензию в течение 4 ч. Барботер удаляют и реакционную смесь иеремешивают в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит, иромывая ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество исиользуют на стадии Ό без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-1Н-1,4бензодиазеиин-2-она.
2-(Ы-(а-Амино)-Ы'-(бензилоксикарбонил) глицинил]амино-4'-фторбензофенон (1 экв.) обрабатывают ледяной уксусной кислотой и ацетатом аммония (4,7 экв.). Сусиензию иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток расиределяют между этилацетатом и 1Ν раствором №1ОН. Водный слой иодвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенные органические экстракты иромывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом смесей 2 - >3% изоироииловый сиирт/метиленхлорид.
С23Н18Р^О3 (ММ = 403,44); МС: найдено (М+Н) 404,4.
Элементный анализ для С23Н18Б^О3Ч,25 Н2О:
вычислено: С 64,85; Н 4,85;
найдено: С 64,80; Н 4,55.
Стадия Е. Получение 3-(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-(4фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-она.
Указанное в заголовке иромежуточное соединение иолучают в виде желтой иены в соответствии с общим сиособом 8-А, исиользуя 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-5-(4фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он.
С24Н20Р^О3 (ММ = 417,47); МС: найдено (М+Н) 418,2.
Элементный анализ для С24Н20Р^О3: вычислено: С 69,06; Н 4,83; Ν 10,07; найдено: С 69,35; Н 4,93; Ν 9,97.
Стадия Б. Получение 3-амино-1,3-дигидро1 -метил-5-(4-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазеиин-2-она.
Указанное в заголовке иромежуточное соединение иолучают в виде желтой иены в соответствии с общим сиособом 8-В, исиользуя 3(бензилоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-1метил-5 -(4-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазеиин2-он, и сразу же исиользуют его на стадии С.
Стадия С. Получение 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5 -(4-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазеиин2-она.
Указанное в заголовке иромежуточное соединение иолучают в виде желтого твердого вещества в соответствии с общим сиособом Ό, исиользуя Ν-Вос-Ь-аланин и 3-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-(4-фторфенил)-2Н-1,4-бензодиазеиин-2-он.
С24Н27БКО4 (ММ = 454,50); МС: найдено (М+Н) 455,4.
Элементный анализ для С24Н27Б№|О4Л,5 Н2О:
вычислено: С 59,86; Н 6/28; Ν 11,64;
229
230 найдено: С 60,04; Н 5,62; Ν 11,27.
Стадия Н. Получение 3-(Ь-аланинил) амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(4 -фторфенил)- 1Н -
1.4- бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3(№(трет-бутилкарбамат) -Ь -аланинил] амино 2,3-дигидро -1 -метил-5-(4-фторфенил)- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он. Сырое вещество сразу же используют.
Пример 8-Ь. Синтез 3-(№Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро -1 -изобутил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. 1,3-Дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он (полученный по методу М.6. Воск е! а1., 1. Огд. СЬет., 1987, 52, 32323239) алкилируют изобутилиодидом в соответствии с общим способом 8-6, что дает 1,3дигидро-( 1 -изобутил) -5 -фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Стадия В. В соответствии с общими способами 8-Ό и 8-Е и используя продукт стадии А, получают 3 -амино-1,3-дигидро-1 -изобутил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Стадия С. Продукт стадии В и Ν-Вос-Ьаланин (81дта) подвергают реакции сочетания, используя общий способ Ό, с последующим удалением Вос-группы по общему способу 8-1, что дает 3-(№-Ь-аланинил)амино-1,3-дигидро-1изобутил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Заменяя изобутилиодид на стадии А изопропилиодидом, н-пропилиодидом, циклопропилметилиодидом и этилиодидом, получают следующие дополнительные промежуточные соединения:
3-(Ν' -Ь-аланинил)амино -1,3-дигидро -1 изопропил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -Ь-аланинил)амино -1,3-дигидро -1 пропил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -Ь-аланинил)амино -1,3-дигидро -1 циклопропилметил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
3-(Ν' -Ь-аланинил)амино -1,3-дигидро -1этил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Пример 8-М. Синтез 3-(№Ь-аланинил) амино-1-метил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-
1.5- бензодиазепин-2-она.
Стадия А. 1,3,4,5-Тетрагидро-5-фенил-2Н-
1.5- бензодиазепин-2-он (СА8 №. 32900-17-7) метилируют в соответствии с общим способом 84, что дает 1-метил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-2-он.
Стадия В. В соответствии с общими способами 8-Е и 8-Е и используя продукт стадии А, получают 3 -амино -1 -метил-5 -фенил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-2-он.
Стадия С. Продукт, полученный на стадии В, и Ν-Вос-Ь-аланин (81дта) подвергают реакции сочетания, используя общий способ Ό, с последующим удалением Вос-группы по общему способу 8-Ν, что дает 3-(№Ь-аланинил) амино-1-метил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-
1.5- бензодиазепин-2-он.
Пример 8-Ν. Синтез 3-(№Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1-метил-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
3-Амино-2,4-диоксо-1-метил-5-фенил-
2.3.4.5- тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин (СА8 №. 131604-75-6) подвергают реакции сочетания с Ν-Вос-Ь-аланином (81дта), используя общий способ Ό, с последующим удалением Восгруппы по общему способу 8-Ν, что дает указанное в заголовке соединение.
Пример 8-О. Синтез 3-((К)-гидразинопропионил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
3-Амино-2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он подвергают реакции сочетания с (К)-Ы,№ди-Вос-2-гидразинопропионовой кислотой (пример Ν), используя общий способом Ό. Последующее удаление Восгруппы с использованием общего способа 5-В дает указанное в заголовке соединение.
Пример 8-Р. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(1 -метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-
1.5- бензодиазепина.
Стадия А. Синтез 2,4-диоксо-2,3,4,5тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепина.
2.4- Диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (СА8 №. 49799-48-6) получают из 1,2-фенилендиамина (А1бпсЬ) и малоновой кислоты (А1бпсЬ) по методу С1агетоп Э.А.; е! а1., заявка на патент РСТ: XVО 96-И8 8400 960603.
Стадия В. Синтез 2,4-диоксо-1,5-бис-(1метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
2.4- Диоксо -1,5-бис-(1 -метилэтил) -2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (СА8 №
113021-84-4) получают в соответствии с общим способом 8-М, используя продукт стадии А и 2иодпропан (А1бпсЬ). Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮЛс/гексаны (градиент от 3:7 до 1:1), и перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/ гексаны.
Стадия С. Синтез 3-азидо-2,4-диоксо-1,5бис -(1 -метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепина.
3-Азидо-2,4-диоксо-1,5-бис-( 1 -метилэтил)-
2.3.4.5- тетрагидро -1 Н-1,5 -бензодиазепин (СА8 №. 186490-50-6) получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-К, используя продукт стадии В. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/ЕЮЛс (4:1), что дает разделяемую смесь псевдоосевые/псевдоэкваториальные азиды (23:1). На следующей стадии используют чистый псевдоосевой азид.
Стадия Ό. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-1,5бис -(1-метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепина.
231
232
3-Амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1-метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (СА8 №. 186490-51-7) получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Ь, используя продукт стадии С. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/МеОН (градиент от 98:2 до 95:5). Выделенный псевдоосевой атропизомер амина полностью превращается в псевдоэкваториальный атропизомер амина при нагревании в толуоле до 100-105°С в течение 15 мин, и на следующей стадии используют псевдоэкваториальный атропизомер амина. Эти изомеры разделяют посредством спектроскопии 'Н ЯМР в СЭС13. Выбранные значения спектра 'Н-ЯМР (СОС13): псевдоосевой амин 4,40 (к, 1Н); псевдоэкваториальный амин 3,96 (к, 1Н).
Пример 8-9. Синтез гидрохлорида 3-(К-2тиенилглицинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
Стадия А. Синтез Ν-Сгрет-бутоксикарбонил)-Я-2-тиенилглицина Ν-Сгрет-Бутоксикарбонил)-Я-2-тиенилглицин (СА8 № 74462-03-1) получают из Ь-а-(2-тиенил)глицина (81дта) по методу, описанному Вобапкку, М. е! а1., ТНе РгасБсе оГ РерБбе 8уп!Нек1к; 8рппдег Vе^1ад; 1994, р. 17.
Стадия В. 3-[№(трет-бутоксикарбонил)-К2-тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина
В соответствии с общим способом 1 и используя продукт примера 8-Р и продукт стадии А, получают 3-[№(трет-бутоксикарбонил)-К-2тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин в виде белой пены. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (градиент от 9:1 до 5:1).
Стадия С. Синтез гидрохлорида 3-(К-2тиенилглицинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии В.
Пример 8-К. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-метил-2,3,4, 5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепина.
Стадия А. Синтез 2,4-диоксо-1,5-бисметил-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
2,4-Диоксо-1,5-бис-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (СА8 № 23954-54-3) получают в соответствии с общим способом 8М, используя продукт примера 8-Р, стадия А, и иодметан (А1бпсН). Белое твердое вещество, которое выпадает в осадок во время частичного концентрирования реакционной смеси, отделяют фильтрованием.
Стадия В. Синтез 3-азидо-2,4-диоксо-1,5бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
Это вещество получают в соответствии с общим способом 8-К, модифицированным следующим образом. Продукт стадии А сначала суспендируют (без получения раствора) в ТГФ при температуре -78°С, а затем добавляют раствор КМТМ8)2. после чего эту суспензию оставляют нагреваться до -35°С в течение 12 мин. В течение этого времени суспензия становится раствором, который вновь охлаждают до -78°С и обрабатывают аналогично общему способу. 3Азидо -2,4-диоксо -1,5-бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СНС13/Е!ОАс (7:1), растирают в порошок с горячей смесью СНС13 и гексанов и охлаждают до -23 °С. Продукт получают в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-1,5бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
В соответствии с общим способом 8-Ь, используя продукт стадии В, получают 3-амино-
2.4- диоксо -1,5-бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-
1.5- бензодиазепин в виде белого твердого вещества. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Синтез 3-[№(трет-бутоксикарбонил)-Ь -аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис метил-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазе пина.
В соответствии с общим способом I, используя Ν-Вос-Ь-аланин (№уаЬюсНет) и продукт стадии С, получают 3-[№(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин в виде белой пены. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (градиент от 2:1 до 1:1).
Стадия Е. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-метил-2,3,4, 5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества беловатого цвета в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии Ό.
Пример 8-8. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазе пина.
Стадия А. Синтез 2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
2,4-Диоксо -1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин получают в соответствии с общим способом 8-М, используя продукт примера 8-Р, стадия А, и 1-иод-2метилпропан (А1бпсН). Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮЛс/гексаны (градиент от 3:7 до 1:1), и
233
234 перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/ гексаны.
Стадия В. Синтез 3-азидо-2,4-диоксо-1,5бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
3-Азидо -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-К (осадок образуется во время добавления КЩТМ8)2 и растворяется при добавлении трисилазида), используя продукт стадии А. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/ЕЮАс (4:1), и второй флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/гексаны/ЕЮАс (градиент от 10:10:1 до 8:6:1).
Стадия С. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-1,5бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
В соответствии с общим способом 8-Ь, используя продукт стадии В, получают 3-амино-
2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин в виде белого твердого вещества. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/МеОН (градиент от 98:2 до 95:5 с 5% ΝΉ3 в МеОН).
Стадия Ό. Синтез 3-[№(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис(2-метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
В соответствии с общим способом I, используя Ν-Вос-Ь-аланин (№уаЬюсйет) и продукт стадии С, получают 3-[№(трет-бутоксикарбонил) -Ь -аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин в виде белой пены. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ЕЮАс (градиент от 3:1 до 3:2).
Стадия Е. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазе пина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого аморфного твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии Ό.
Пример 8-Т. Синтез гидрохлорида 3-(8фенилглицинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепина.
Стадия А. Синтез 3-[№(трет-бутоксикарбонил)-8-фенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
3-[N'-(трет-Бутоксикарбонил)-8-фенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазе пин получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 1, используя продукт примера 8-8, стадия С, и Вос-Ь-фенилглицин (№уаЬюсйет, СА8 №. 2900-27-8). Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ЕЮАс (градиент от 9:1 до 5:1).
Стадия В. Синтез гидрохлорида 3-(8фенилглицинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
Гидрохлорид 3 -(8-фенилглицинил)амино-
2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина получают в виде твердого вещества беловатого цвета в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии А.
Пример 8-И. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
Стадия А. Синтез 2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепина.
2,4-Диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин получают в соответствии с общим способом 8-М, используя продукт примера 8-Р, стадия А, и (бромметил)циклопропан (Ьапса81ег). Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮАс/гексаны (градиент от 3:7 до чистого ЕЮАс), и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны.
Стадия В. Синтез 3-азидо-2,4-диоксо-1,5бис-(циклопропилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1 ,5-бензодиазепина.
Это вещество получают в соответствии с общим способом 8-К, модифицированным следующим образом. Продукт стадии А, сначала суспендируют (без получения раствора) в ТГФ при температуре -78°С, а затем добавляют раствор КЩТМ8)2, после чего суспензию оставляют нагреваться до -30°С. В течение этого времени суспензия становится раствором, который вновь охлаждают до -78°С. При повторном охлаждении до -78°С начинает выпадать осадок, поэтому реакционную колбу с этой смесью частично поднимают над охлаждающей баней, пока температура внутри реакционной смеси не повысится до -50°С, после чего добавляют раствор трисилазида. Охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют нагреваться до -20°С, при этом смесь становится практически однородным раствором, после чего добавляют уксусную кислоту. Последующую обработку производят в соответствии с общим способом. 3-Азидо-2,4диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин очищают, растирая в порошок с горячим ЕЮАс, который постепенно охлаждается до комнатной температуры, и перекристаллизовывают из горячей смеси СНС13/ЕЮАс/ЕЮН (5:5:1), которую охлаждают до -23°С. Продукт получают в виде белого твердого вещества.
235
236
Стадия С. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-1,5бис -(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-
1,5-бензодиазепина.
3-Амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопро пилметил) -2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Ь, используя продукт стадии В. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СΗ2С12/ΜеОΗ (градиент от 98:2 до 95:5 с 5% ΝΗ3 в МеОН), и перекристаллизовывают из теплой смеси СН2С12/гексаны (1:1), которую охлаждают до -23°С.
Стадия Ό. Синтез 3-[№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина 3-[№-(трет-Бутоксикарбонил)Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(цикло пропилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белой пены в соответствии с общим способом I, используя Ν-ВосЬ-аланин (№уаЬюсйет) и продукт стадии С. Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ Е!ОАс (градиент от 3:1 до 2:1).
Стадия Е. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензо диазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества беловатого цвета в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии Ό.
Пример 8-ν. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5 -тетрагидро - 1Н-1,5 -бензо диазепина.
Стадия А. Синтез 2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепина.
К перемешиваемой суспензии продукта примера 8-Р, стадия А, (1,0 экв., 17,08 г) в ДМСО (500 мл) при комнатной температуре добавляют неопентилиодид (43,01 г, 2,24 экв., Α1άποΗ) и С§2СО3 (72,65 г, 2,3 экв., АИпс11). Полученную смесь нагревают до 75°С в течение 30 мин, вводят дополнительное количество С§2СО3 (31,59 г, 1,0 экв.) и интенсивно перемешивают смесь при температуре 75°С в течение 6 ч. Смесь оставляют охлаждаться и добавляют Н2О (500 мл) и Е!ОАс (1000 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают Н2О (1 х 500 мл), 1 М водным раствором НС1 (2 х 500 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 500 мл). Затем органическую фазу сушат над Μд8О4, фильтруют, концентрируют и очищают флэшхроматографией, элюируя смесью гексаны/ Е!ОАс (градиент от 3:2 до 2:3), что дает 2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Синтез 3-азидо-2,4-диоксо-1,5бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1 ,5-бензодиазепина.
3-Азидо-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-К, используя продукт стадии А. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексаны/СН2С12/Е1ОАс (градиент от 10:5:1 до 5:5:1), что дает разделяемую смесь псевдоосевые/псевдоэкваториальные азиды (13:1). На следующей стадии используют чистый псевдоосевой азид. Выбранные значения спектра 1Н-ЯМР (СЭС13): псевдоосевой азид 5,12 (к, 1Н); псевдоэкваториальный азид 4,03 (к, 1Н).
Стадия С. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-1,5бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1 ,5-бензодиазепина.
3-Амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазе пин получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Ь, используя продукт стадии В. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/МеОН (градиент от 98:2 до 95:5 с 5% ΝΗ3 в МеОН). Выделенное белое твердое вещество идентифицировано спектроскопией 1 Н-ЯМР как смесь псевдоосевых и псевдоэкваториальных атропизомеров амина. Смесь нагревают в толуоле до 100°С в течение 20 мин и вновь концентрируют с получением чистого псевдоэкваториального атропизомера амина в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии. Выбранные значения спектра 1Н-ЯМР (СЭС13): псевдоосевой амин 4,59 (к, 1Н); псевдоэкваториальный амин 4,03 (к, 1Н).
Стадия Ό. Синтез 3-[№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис (2,2-диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепина.
3-[№-(трет-Бутоксикарбонил)-Ь-аланинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белой пены в соответствии с общим способом I, используя Ν-Вос-Ь-аланин (№уаЬюс11ет) и продукт стадии С. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (градиент от 4:1 до 5:2).
Стадия Е. Синтез гидрохлорида 3-(Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазе пина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества беловатого цвета в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии Ό.
237
238
Пример 8-\ν. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4, 5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепина.
Стадия А. Синтез 2,4-диоксо-1,5-бисфенил-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепина.
Этот способ является модификацией метода, описанного в статье С Баи Э.М. Т. Те1гаБейгоп Бей. 1996, 37, 9013-9016. Смесь продукт примера 8-Р, стадия А, (1,0 экв., 7,50 г), РБ3В1 (2,2 экв., 41,26 г, А1йпсБ), Си(ОАс)2 (2,0 экв., 15,48 г, А1йпсБ), Е!3Ы (2,0 экв., 8,62 г) в СДС12 (100 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 6 дней (ход реакции контролируют посредством ТСХ). Твердые вещества удаляют фильтрованием через слой целита, промывая смесью СДС12/ МеОΗ (3 х 75 мл). Фильтрат концентрируют, растворяют в горячей смеси СН2С12/МеОН (9:1) и фильтруют через толстый слой силикагеля, элюируя смесью СН2С12/МеОН (9:1, 2 л). Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом от чистого ΟΉ2ΟΊ2 до смеси СН2С12/МеОН (9:1). 2,4-Диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепин кристаллизуется в процессе концентрирования фракций, содержащих требуемый продукт, после чего его отделяют фильтрованием в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Синтез 3-азидо-2,4-диоксо-1,5бис-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
Это вещество получают в соответствии с общим способом 8-К, модифицированным следующим образом. Продукт стадии А сначала суспендируют (без получения раствора) в ТГФ при температуре -70°С, а затем добавляют раствор 1<МТМ8)2, после чего эту суспензию оставляют нагреваться до -20°С в течение 10 мин. В течение этого времени суспензия становится раствором, который вновь охлаждают до -70°С и обрабатывают аналогично общему способу. Полученное вещество очищают, растирая с горячей смесью СНС13/гексаны (1:1), что дает 3азидо-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Синтез 3-амино-2,4-диоксо-1,5бис -фенил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепина.
3-Амино -2,4-диоксо-1,5-бис-фе нил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Б, используя продукт стадии В. Полученное вещество очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СДС12/ МеОΗ (градиент от 98:2 до 95:5 с 5% ΝΉ3 в МеОН).
Стадия Ό. Синтез 3-[№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис фенил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепина.
3-[№-(трет-Бутоксикарбонил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин получают в виде белой пены в соответствии с общим способом I, используя Ν-Вос-Ь-аланин (АотаБюсБет) и продукт стадии С. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СЩСЬ/ЕюАс (градиент от 4:1 до 3:1).
Стадия Е. Синтез гидрохлорида 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4, 5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого аморфного твердого вещества в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии Ό.
Пример 8-Х. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-
1- метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают по методу В.О. 8Бет11 е! а1., 1 Огд. СБет., 1995, 60, 730-734, используя ледяную уксусную кислоту и газообразный НВг.
Пример 8-Υ. Синтез 3-(Ь-валинил)амино-
2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Синтез 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Б -валинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Из (18)-1,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1] гептан-1 -метан-сульфоната (8)-3 -амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-
2- она (пример 8-В, стадия А) получают свободное основание, распределяя его между метиленхлоридом и 1М раствором карбоната калия. Свободный амин подвергают реакции сочетания с Ν-Вос-валином в соответствии с общим способом Ό, что дает указанное в заголовке соединение.
Α6Η32ΝΑ (ММ = 464,62); МС 464,3.
Элементный анализ для Α6Η32ΝΑ: вычислено: С 67,22; Н 6,94; Ν 12,06; найдено: С 67,29; Н 6,79; Ν 11,20.
Стадия В. Синтез 3-(Ь-валинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Б-валинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
ΑΗ23ΝΑ (ММ = 363,48); МС (М+Н)
364,2.
Пример 8-Ζ. Синтез 3-(Ь-трет-лейцинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Синтез 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Б-трет-лейцинил]амино-2,3-дигидро-1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Из (18)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1] гептан-1 -метан-сульфоната (8)-3 -амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин
239
240
2-она (пример 8-В, стадия А) получают свободное основание, распределяя его между метиленхлоридом и 1М раствором карбоната калия. Свободный амин подвергают реакции сочетания с Ν-Вос-трет-лейцином в соответствии с общим способом Ό, что дает указанное в заголовке соединение.
(ММ = 479,66); МС 479.
Стадия В. Синтез 3-(Ь-трет-лейцинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом 8-С, используя 3-[№-(трет-бутилкарбамат)-Ь-трет-лейцинил] амино -2,3 -дигидро 1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Элементный анализ для С^Н^^О^Д Н2О:
вычислено: С 68,19; Н 7,02; Ν 14,40;
найдено: С 68,24; Н 7,00; Ν 14,00.
Пример 8-АА. Синтез 3-(Ь-аланинил) амино-2,3 -дигидро -1,5-диметил- 1Н-1,4-бензодиазепина.
В соответствии с общими способами 8-7 (используя метилиодид), 8-Ό и 8-Р получают 2,3 -дигидро -1,5-диметил- 1Н-1,4-бензодиазепин. Полученное промежуточное соединение подвергают реакции сочетания с Вос-Ь-аланином (Ноуо) в соответствии с общим способом Ό и снимают защиту аналогично общему способу 5В, что дает указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 8-АВ. Синтез 3-(Ь-3-тиенилглицинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазе пина.
Стадия А. Синтез Ν-Сгрет-бутоксикарбонил)-Ь-3 -тиенилглицина.
Н-(трет-Бутоксикарбонил)-Б-3-тиенилглицин получают из Ь-а-(3-тиенил)глицина (81дта) по методу, описанному Вобапзку, М. е! а1., ТЬе Ргасйсе о£ Рерйбе 8уп111С818; Брппдсг Усг1ад; 1994, р. 17.
Стадия В. Синтез 3-[№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-3-тиенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
3-[№-(трет-Бутоксикарбонил)-Ь-3-тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин получают в соответствии с общим способом Ό, используя продукт примера 8-У, стадия С, и продукт стадии А.
Стадия С. Синтез 3-(Ь-3-тиенилглицинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-
2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом 8-Ν, используя продукт стадии В.
Пример 8-1. Синтез 3-(3,5-дифторфенилацетил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 236-239°С в соответствии с общим способом А, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оактооб) и 3-амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Х). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,7 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 10% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,4 (т, 9Н), 6,90 (66, 1 = 6,0, 2,2, 2Н), 6,73 (61, 1 = 6,6, 2,2, 2,2, 6,6, 1Н), 5,50 (6, 1 = 7,7, 1Н), 3,68 (8, 2Н), 3,46 (8, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,9, 165,2, 163,5,
138.3, 133,6, 127,7, 126,4, 125,4, 124,6, 123,9,
120.3, 117,2, 108,2, 107,9, 98,4, 62,8, 38,6, 30,9.
СхН\;О2Р (ММ = 419); МС (МН+) 420.
Пример 8-2. Синтез 3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 этил-5 -фенил- 1Н-1,4 -бензодиазепин-2 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 155-158°С в соответствии с общим способом А, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-2,3дигидро-1-этил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (полученный аналогично примеру 8-Х при использовании этилиодида). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,48 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 10% метанол/дихлорметан, с последующей перекристаллизацией из диэтилового эфира.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,73 (6, 1 = 7,7, 1Н), 7,4 (т, 9Н), 6,86 (т, 2Н), 6,68 (т, 1Н), 6,58 (6, 1 = 7,2, 1Н), 5,43 (66, 1 = 2,7, 4,9, 2,7, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,3 (т, 1Н), 3,7 (т, 1Н), 3,52 (8, 2Н), 1,46 (66, 1 = 6,6, 6,6, 3Н), 1,10 (61, 1 = 7,1, 1,1, 6,0, ЗН).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 167,8, 164,8, 163,4,
161.3, 136,7, 133,6, 127,6, 126,4, 125,2, 124,9, 118,1, 107,8, 98,3, 95,5, 62,9, 44,7, 38,6, 14,5, 8,7.
С28Н2&И4О3Р2 (ММ = 504); МС (МН+) 505.
Пример 8-3. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя Ν(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3 -амино -1,3-дигидро -5 -фенил-2Н -1,4-бензо диазепин-2-он (СА8: 103343-47-1, БЬеггШ. К. С.;
241
242
8идд, Е.Е. Е Огд. СБет., 1995, 60, 730). Полученное вещество очищают, растирая со смесью простой эфир/гексаны (1:1).
С26Н21Г2^О3 (ММ = 475,51); МС (МН+) 476. Элементный анализ для С26Н21Г2^О3:
вычислено: С 65,54; Н 4,65; Ν 11,76; найдено: С 65,37; Н 4,67; Ν 11,63.
Пример 8-4. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Б-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5 -(1 -пиперидинил)- 1Н -1,4-бензодиазе пин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 154-160°С в соответствии с общим способом Ό, используя №(3,5-дифторфенилацетил)-Б-аланин (пример В) и 3-амино1,3-дигидро-1-метил-5-(1-пиперидинил)-2Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-А).
С26Н29Е2Ы5О3 (ММ = 497,60); МС 497.
Элементный анализ для С26Н29Е^5О3: вычислено: С 62,75; Н 5,89; Ν 14,08; найдено: С 62,52; Н 5,81; Ν 13,62.
Пример 8-5. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Б-аланинил] амино -7 -хлор -2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 126,5-130°С в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\ооб Ргобис!з, Бчс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-С).
С27Н23С1Г2^О3 (ММ = 524,1); МС 523,7.
Элементный анализ для С27Н23С1Е2И4О3: вычислено: С 61,78; Н 4,42; Ν 10,67; найдено: С 61,92; Н 4,52; Ν 10,46.
Пример 8-6. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Б-аланинил] амино -7-бром-2,3дигидро-1 -метил-5-(2-фторфенил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\ооб Ргобис!з, Б'1с.) и 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром-2,3дигидро-1-метил-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ό).
С27Н22ВгЕ3К4О3 (ММ = 587,43); МС 587.
Элементный анализ для С27Н22ВгЕ^4О3: вычислено: С 55,21; Н 3,78; Ν 9,54; найдено: С 55,25; Н 4,00; Ν 9,72.
Пример 8-7. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил )-Ν'-метил-Б -аланинил] амино -2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\ооб Ргобис!з, Бчс.) и 3-(№-метил-Б-аланинил)амино-2,3 дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Е).
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7, 65 (1Н, б, Л=7,9 Нг), 7,59-7,34 (8Н, т), 7,23 (1Н, !, Σ=7,2 Нг), 6,84 (2Н, б, 1=6, 0 Нг), 6,65 (1Н, !, Σ=7,2 Нг),
5.46 (1Н, б, Σ=7/9 Нг), 5,42 (1Н, б, Σ=7,2 Нг), 3,78 (2Н, з), 3,47 (3Н, з), 3,02 (3Н, з), 1,42 (3Н, б, 1=7,1 Нг).
С28Н26Е2Ы4О3 (ММ = 505,2051); МС
505,2046.
Пример 8-8. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино -7 -хлор -2,3дигидро -1 -метил-5 -(2-хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\ооб Ргобис!з, Бчс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-(2-хлорфенил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Р).
С27Н22С12Е2Ы4О3 (ММ = 559,43); МС 559,2.
Элементный анализ для С27Н22С12Г2К4О3: вычислено: С 57,97; Н 3,96; Ν 10,02;
найдено: С 57,99; Н 3,98; Ν 9,92.
Пример 8-9. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Б-аланинил]амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\ооб Ргобис!з, Бчс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-6).
С27Н30Е2Ы4О3 (ММ = 497,2364); МС
497,2370.
Пример 8-10. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\ооб Ргобис!з, Бчс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1метил-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-Н).
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 8,44 (1Н, бб, 1=2,2, 9,0 Нг), 8,42 (1Н, бб, 1=2,3, 9,0 Нг), 8,23 (2Н, б, 1=2, 6 Нг), 7,73 (2Н, т), 7,56-7,40 (12Н, т), 6,83 (4Н, т), 6,69 (2Н, т), 6,37 (2Н, ар!, 1=7,8 Нг), 5,45 (1Н, б, 1=7,7 Нг), 5,44 (1Н, б, 1=7,7 Нг), 4,71 (2Н, т), 3,56 (2Н, з), 3,55 (2Н, з), 3,52 (3Н, з), 3,51 (3Н, з), 1,47 (3Н, б, 1=7,0 Нг),
1.46 (3Н, б, 1=7,0 Нг).
С27Н23Е2Н5О5 (М+Н = 536,1747); МС: найдено 536,1749.
243
244
Пример 8-11. Синтез 3-|И-(3.5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185-188°С в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Όα1<\νοοά Ргойис18, 1пс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1метил-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-1).
(ММ = 508,54); МС: найдено 509,3 (М+Н).
Элементный анализ для СУЛг^^О^ вычислено: С 63,78; Н 4,53; N 11,02; найдено: С 63,99; Н 4,49; N 10,84.
Пример 8-12. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-валинил] амино -2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 8-(+)-
3,5-дифторминдальную кислоту (пример Ь) и 3(Ь-валинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5- 1Η-
1.4- бензодиазепин-2-он (пример 8-Υ).
(ММ = 534,61); МС: найдено 535,3(М+Н).
Элементный анализ для ^Η^Ε^^: вычислено: С 65,16; Н 5,28; N 10,48; найдено: С 65,34; Н 5,43; N 10,35.
Пример 8-13. Синтез 3-|И-(3,3-дифторфенилацетил-а-гидроксиацетил)-Ь-трет-лейцинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Η-
1.4- бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 8-(+)-
3.5- дифторминдальную кислоту (пример Ь) и 3(трет-лейцинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Ζ).
С30Н30Р2^О4 (ММ = 548,64); МС: найдено (М+Н) 549,3.
Элементный анализ для С30Н30Р^4О4: вычислено: С 65,68; Н 5,51; N 10,21; найдено: С 65,38; Н 5,44; N 10,14.
Пример 8-14. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5-(3 -фторфенил)- 1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя
3.5- дифторфенилуксусную кислоту (ОзЫоой РгойисК 1пс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1 -метил-5-(3 -фторфенил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-1).
(ММ = 508,50); МС: найдено (М+Н) 509,3. Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ = 7,65-7,53 (4Н, т), 7,42-7,24 (12Η, т), 7,22-7,14 (2Н, т), 6,87-6,81 (4Η, т), 6,75-6,65 (2Η, т), 6,29 (1Н, ά, 1=6,6 Ηζ), 6,21 (1Η, ά, 1=7,2 Ηζ), 5,45 (1Η, ά, 1=7,8 Ηζ), 5,44 (1Η, ά, 1=7,5 Ηζ), 4,67 (2Η, т), 3,57 (2Η, 8), 3,55 (2Η, 8), 3,474 (3Η, 8), 3,468 (3Η, 8), 1,48 (3Η, ά, 1=7,2 Ηζ), 1,47 (3Η, ά, 1=6,8 Ηζ).
Пример 8-15. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5-(4-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя
3,5-дифторфенилуксусную кислоту (ОзЫоой Ргойис18, 1пс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-(4-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-К).
^Η^Ε^ζΑ (ММ = 508,50); МС: найдено (М+Н) 509,7.
Элементный анализ для С^Щ^^О; вычислено: С 63,78; Η 4,56; N 11,01; найдено: С 64,09; Η 4,81; N 10,40.
Пример 8-16. Синтез 3-[№-(циклопентилα-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя (±)-агидроксициклопентилуксусную кислоту (пример Р) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1метил-5-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8В).
Изомер 1:
С^Щ^^ (ММ = 462,60); МС: найдено (М+Н) 463,6.
Элементный анализ для вычислено: С 67,51; Η 6,54; N 12,11; найдено: С 67,78; Η 6,65; N 12,29.
Изомер 2:
С26Нз^4О4 (ММ = 462,60); МС: найдено (М+Н) 463,4.
Элементный анализ для С^^^Од: вычислено: С 67,51; Η 6,54; N 12,11; найдено: С 67,74; Η 6,56; N 11,81.
Пример 8-17. Синтез 3-[№-(циклопентилα-гидроксиацетил) -Ь-валинил] амино -2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя (±)-агидроксициклопентилуксусную кислоту (пример Р) и 3-(Ь-валинил)амино-2,3-дигидро-1метил-5-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8В).
Изомер 1:
С28Η34N4Ο4 (ММ = 490,66); МС: найдено (М+Н) 491,4.
Изомер 2:
245
246
С28Н34Ы4О4 (ММ = 490,66); МС: найдено (М+Н) 491,4.
Пример 8-18. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро 1,5-диметил- 1Н -1,4-бензо диазепин-2 -она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 222223°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оактеооб Ргобис!з, Шс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1,5-диметил- 1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-АА). Полученное вещество очищают, суспендируя его в простом эфире.
ММ = 429; МС: найдено (М+Н) 429.
Элементный анализ:
вычислено: С 61,67; Н 5,18; Ν 13,08; найдено: С 61,43; Н 5,17; Ν 12,79.
Пример 8-19. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 изобутил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 210211°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оактеооб Ргобис!з, Шс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -изобутил-5 -фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь). Полученное вещество очищают, растирая со смесью простой эфир/гексаны.
С30Н30Р2Ы4О3 (ММ = 532,23); МС: найдено (М+Н) 532.
Элементный анализ:
вычислено: С 67,66; Н 5,68; Ν 10,52; найдено: С 67,67; Н 5,55; Ν 10,34.
Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (20:80), что дает следующие изомеры:
Изомер 1:
Температура плавления: 202-203°С. С30Н30Р2ЩО3 (ММ = 532,23); МС: найдено (М+Н) 532,23.
Изомер 2:
Температура плавления: 211-21 2°С. С30Н30Р2ЩО3 (ММ = 532,23); МС: найдено (М+Н) 532.
Пример 8-20. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторминдальную кислоту (РШогосЬет) и 3-(Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-В). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (20:80).
Изомер 1:
Температура плавления: 240-241 °С.
С27Н24Р, 2Ы4О4 (ММ= 506,51); МС: найдено (М+Н) 506.
Элементный анализ для С^Н^Р^Ю^ вычислено: С 64,03; Н 4,78; Ν 11,06; найдено: С 64,31; Н 4,86; Ν 11,04.
Изомер 2:
Температура плавления: 128°С.
С27Н24Р2ЩО4 (ММ= 506,51); МС: найдено (М+Н) 506.
Элементный анализ для С^Н^Р^О^ вычислено: С 64,03; Н 4,78; Ν 11,06; найдено: С 63,92; Н 5,00; Ν 11,88.
Пример 8-21. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-оксоацетил)-Ь-аланинил]амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 128129°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифтор-а-оксоуксусную кислоту (пример О) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (30:70).
С27Н22Р2ЩО4 (ММ = 504); МС: найдено (М+Н) 503,9.
Оптическое вращение: |α|υ = -113,64 при 589 нм; -333,33 при 365 нм (с = 1, МеОН).
Элементный анализ для С^Н^Р^О^ вычислено: С 64,28; Н 4,40; Ν 11,11; найдено: С 64,51; Н 4,54; Ν 11,04.
Пример 8-22. Синтез 3-[№-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 205206°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 2-метилтиоуксусную кислоту (А1бпс11) и 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В). Полученный продукт очищают, суспендируя его в смеси гексаны/простой эфир (1:1).
С22Н24ЩО38 (ММ = 424); МС: найдено (М+Н) 424.
Элементный анализ для С22Н24ЩО38: вычислено: С 62,25; Н 5,70; Ν 13,20; найдено: С 62,11; Н 5,89; Ν 11,04.
Пример 8-23. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-валинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 228229°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оактеооб Ргобис!з, Шс.) и 3-(Ь-валинил)амино-
2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Υ). Полученный продукт очищают, суспендируя его в смеси простой эфир/гексаны (80:20).
С29Н28Р2ЩО3 (ММ = 518); МС: найдено (М+Н) 518.
247
248
Оптическое вращение: [а]с = -117 при 589 нм; -341,55 при 365 нм (с = 1, МеОН).
Элементный анализ для С^^Е^^: вычислено: С 67,17; Н 5,44; Ν 10,08; найдено: С 67,45; Н 5,49; Ν 10,61.
Пример 8-24. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-трет-лейцинил] амино -2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 221222°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\'ооб РгобисК 1пс.) и 3-(Ь-третлейцинил)амино-2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Ζ). Полученный продукт очищают, суспендируя его в простом эфире.
С30Н30Е2^О3 (ММ = 532); МС: найдено (М+Н) 532.
Элементный анализ для С30Н30Е^4О3: вычислено: С 67,66; Н 5,68; Ν 10,52; найдено: С 67,93; Н 5,95; Ν 10,25.
Пример 8-25. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 изопропил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 208209°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\'ооб РгобисК 1пс.) и 3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1 -изопропил-5 -фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь). Полученный продукт очищают, суспендируя его в смеси простой эфир/гексаны (1:1).
ММ = 518; МС: найдено (М+Н) 518.
Элементный анализ:
вычислено: С 67,17; Н 5,44; Ν 10,80; найдено: С 67,39; Н 5,62; Ν 10,84.
Пример 8-26. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 циклопропилметил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 203205°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оак\\'ооб РгобисК 1пс.) и 3-(Ь-аланинил)амино-
2.3- дигидро-1 -циклопропилметил-5 -фенил- 1Н-
1.4- бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь). Полученный продукт очищают, суспендируя его в смеси простой эфир/гексаны.
С^^Е^^ (ММ = 530,58); МС: найдено (М+Н) 530.
Элементный анализ для С30Н28Е^4О3: вычислено: С 67,91; Н 5,32; Ν 10,56; найдено: С 68,14; Н 5,54; Ν 10,62.
Пример 8-27. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-фторацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-ди гидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенил-а-фторуксусную кислоту (пример 8) и 3-(Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-Υ). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (36:65).
Изомер 1:
Температура плавления: 119-120°С
С^^Е^Ы^ (ММ = 508); МС: найдено (М+Н) 508.
Оптическое вращение: |а|и = -115,62 при 589 нм; -292,09 при 365 нм (с = 1, МеОН).
Элементный анализ для ^Η^^Ν^: вычислено: С 62,66; Н 4,67; Ν 10,82; найдено: С 62,55; Н 4,74; Ν 10,51.
Изомер 2:
Температура плавления: 198-199°С
С^^Е^/О (ММ = 508); МС: найдено (М+Н) 508. Оптическое вращение: [а]с = -99,65 при 589 нм; -279,72 при 365 нм (с = 1, МеОН).
Элементный анализ для вычислено: С 62,66; Н 4,67; Ν 10,82; найдено: С 62,40; Н 4,62; Ν 10,84. Примеры 8-28 - 8-139.
В соответствии с приведенными выше способами получены следующие дополнительные соединения:
8-28 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -н-пропил5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он
8-29 3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-30 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-31 3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-32 3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-33 3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-34 3-[№-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-35 3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-36 3-[№-(4-циклогексилбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4 -бензодиазепин-2-он
249
250
8-37 3-[У-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил]амино-2,3-дигидро-1-метил-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-38 3-[У-(3-метил-2-гидроксибутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-39 3-[У-(3-метил-2-гидроксибутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-40 3-[У-(3,3-диметилбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -
1,4-бензодиазепин-2-он
8-41 3-[У-(тиен-2-илацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-42 3-[У-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-43 3-[Ν'-(3 -бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-44 3-[У-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-45 3-[У-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-46 3-[У-(4-1рифторметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-47 3-[У-(3,5-ди(трифторметил)фенилацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-48 3-[У-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-49 3-[У-(2-циклогексилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-50 3-[У-(2,3,4,5,6-пентафторфенилоксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро 1-метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-51 3-[У-(тионафт-3-илацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-52 3-[У-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-53 3-[У-((4-фенил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-54 3-[У-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-55 3-[У-(4-(тиен-2-ил)бутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-56 3-[У-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-57 3-[У-(2-метосикарбо нилацетил) -Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-60 3-[У-(2,6-дифторфенил)-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -1,4-бензодиазе пин-2-он
8-61 3-[У-(4-фторфенил)-а-гидроксиацетил)Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 -он
8-62 3- [Ν'-(2,5-дифторфенил) -а-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он
8-63 3-[У-(2,4,6-трифторфенил)ацетил) -Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-64 3-[У-(2-трифторметил-4-фторфенил)ацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -1,4-бензодиазе пин-2-он
8-65 3-[У-(4,4,4-1рифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-66 3-[У-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-67 3-[У-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-68 3-[У-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-69 3-[У-(4-хлорфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-70 3-[У-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-71 3-[Ν'-(2,3,5-трифторфенилацетил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-72 3-[У-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-73 3-[У-(3-метил-2-гидроксибутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-74 3-[У-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-75 3-[У-(4-мето ксифени лацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-76 3- [У-(2-тиенилацетил) -Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
251
252
8-77 3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-78 3-[Ν'-(3 -бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкар бонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-79 3- [Ы'-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбо нилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-80 3-[Ы'-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбо нилметил)-5-(2-лиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-81 3-[Ы'-(4-трифторметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
8-82 3-[Ы'-(3,5-ди-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 (трет-бутилкарбонилметил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-83 3-[Ы'-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-84 3-[Ы'-(2-циклометилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбо нилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-85 3-[Ы'-(2,3,4,5,6-пентафторфенилоксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро 1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5 -(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-86 3-[Ы'-(тионафт-3 -илацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбо нилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-87 3-[Ы'-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
8-88 3-[№-((4-фенил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-89 3-[Ы'-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-90 3-[Ы'-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкар бонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-91 3-[Ы'-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкар бонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-95 3-[Ы'-(2,6-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 (трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-96 3-[Ы'-(4-фторфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-97 3-[Ы'-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 (трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-98 3-|Ν'-(2.4.6-трифторфенилацетил) -Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-99 3-[Ы'-(2-трифторметил-4-фторфенилацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 (трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-100 3-[Ы'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-101 3-[Ы'-(4-изопропилфенилацетил) -Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-102 3-[Ы'-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-103 3-[Ы'-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-104 3-[Ν'-(4 -хлорфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4-бензо диазепин-2-он
8-105 3-[Ν'-(3 -метилбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-106 3-[Ν'-(2,3,5-трифторфенилацетил) -Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-107 3-[Ы'-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро- 1-(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-108 3-[Ы'-(3-метил-2 -гидроксибутирил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-
1,4-бензодиазепин-2 -о н
8-109 3-[Ν'-(3 -нитрофенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4-бензо диазепин-2-он
253
254
8-110 3-[№-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2 -он
8-111 3-[№-(2-тиенилацетил)-Ь-аланинил]амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-112 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2 -он
8-113 3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2 -он
8-114 3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(2-(Ы,№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-117 3-[№-(2-циклогексилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-118 3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфенилоксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро 1-(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-119 3-[№-(2-тионафт-3-илацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(2 -(Ν,Ν-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-120 3-[№-(2-фенил-2-оксоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2 -он
8-123 3-[№-((3,4-дифторфенил)ацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-124 3-|Ν '-((4-тиен-2 -ил)бутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-125 3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(2 -(Ν,Ν-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-130 3-[№-(4-фторфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-131 3-[№-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2(Ν,Ν-диэтиламино) этил) -5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-135 3- [№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил) -5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-136 3-[№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(2-(^№диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
8-137 3-[№-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-138 3-[№-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
8-139 3-[№-(4-хлорфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он
Пример 8-140. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-3-тиенилглицинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2,2-диметилпропил) -
2.3.4.5- тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторминдальную кислоту (Р1иогосбет) и 3-(Ь-3-тиенилглицинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин-2-он (пример 8-АВ). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (1:1).
Изомер 1:
Температура плавления: 191-192°С.
Оптическое вращение: |α| = +21,47 при 589 нм; +52,17 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С33Н38Е;М-|О58 (ММ = 640); МС: найдено (М+Н) 639,1, 640,1.
Элементный анализ для С33Н38р2И4О58: вычислено: С 61,68; Н 5,89; Ν 8,74; найдено: С 61,87; Н 6,08; Ν 8,84.
Изомер 2:
Температура плавления: 230-231°С.
Оптическое вращение: [α] = +59,26 при 589 нм; +200,0 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С33Н38Р^4О58 (ММ = 640); МС: найдено (М+Н) 639,4, 640,4.
Элементный анализ для С33Н38р2И4О58: вычислено: С 61,68; Н 5,89; Ν 8,74; найдено: С 62,01; Н 6,07; Ν 8,52.
Пример 8-141. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4диоксо-1-фенил-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
1.5- бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторминдальную кислоту (Р1иогосбет) и 3-(Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1-фенил-5-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (пример 8-Ν). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (30:70).
255
256
Изомер 1:
Температура плавления: 212-213°С.
Оптическое вращение: [α] = +101,34 при 589 нм; +491,4 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С27Н24Е2М4О5 (ММ = 522,17); МС: найдено (М+Н) 523,3, 521,3.
Изомер 2:
Температура плавления: 282-283°С.
С27Н24Е2М4О5 (ММ = 522,1793); МС: найдено (М+) 523,1800.
Изомер 3:
Температура плавления: 147-148°С.
С27Н24Е2Н4О5 (ММ = 522,1793); МС: найдено (М+) 523,1793.
Изомер 4:
Температура плавления: 255-256°С.
С27Н24Е2Я4О5 (ММ = 522,17); МС: найдено (М+) 523,2.
Элементный анализ для С27Н24Е2ЩО5: вычислено: С 62,07; Н 4,63; Ν 10,72; найдено: С 62,18; Н 4,84; Ν 10,74.
Пример 8-142. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь -аланинил] амино -2оксо-1 -метил-5 -фенил-1,3,4,5-тетрагидро- 1Н-
1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторминдальную кислоту (ИиогосНет) и 3-(Ь-аланинил) амино-2-оксо-1-метил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (пример 8-М). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью гексаны/этилацетат (40:60).
Изомер 1:
Температура плавления: 258-259°С.
С27Н26Г2Ц4О4 (ММ = 508); МС: найдено (М+Н) 507,508.
Элементный анализ для С^Щ^ЩО^ вычислено: С 63,77; Н 5,16; Ν 11,02; найдено: С 63,84; Н 5,34; Ν 10,96.
Изомер 2:
С27Н26Е2Я4О4 (ММ = 508); МС: найдено (М+Н) 507,508.
Элементный анализ для С^Щ^ЩО^ вычислено: С 63,77; Н 5,16; Ν 11,02; найдено: С 63,74; Н 5,38; Ν 10,76.
Изомер 3:
Температура плавления: 121-123°С.
С27Н26Г2Ц4О4 (ММ = 508); МС: найдено (М+Н) 507,508.
Элементный анализ для С^Нг^ЩОд: вычислено: С 63,77; Н 5,16; Ν 11,02; найдено: С 63,55; Н 5,30; Ν 10,74.
Изомер 4:
Температура плавления: 204-205°С.
С27Н26Г2Ц4О4 (ММ = 508); МС: найдено (М+Н) 507,508.
Элементный анализ для С^Щ^ЩО^ вычислено: С 63,77; Н 5,16; Ν 11,02; найдено: С 63,23; Н 5,24; Ν 10,74.
Пример 8-143. Синтер 4-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-Ь-1Н-имидазол[1,2-а]-6-фенил-1,4-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оакуооб Ргобис!к, Шс.) и 3(Ь-аланинил)амино-Ь-1Н-имидазол[1,2-а]-6фенил-1,4-бензодиазепин (полученный по методам, описанным в статьях Воск е! а1., Вюогдашс апб Мебюша1 СНет1к!гу, №1. 2, 987-988 (1994); 1. Меб. СНет., 1988, 31, 176-181; и 1. Огд. СНет., 1987, 52, 3232). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью метанол/дихлорметан (5:95).
Изомер 1:
Температура плавления: 205-206°С.
Оптическое вращение: [α] = -12,86 при 589 нм; -135,05 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С28Н23Е2ЩО2 (ММ = 499); МС: найдено (М+Н) 499,1.
Элементный анализ для С^ЩЕ^Оя вычислено: С 67,33; Н 4,64; Ν 14,02; найдено: С 67,49; Н 4,61; Ν 13,77.
Изомер 2:
Температура плавления: 151-153°С.
Оптическое вращение: [α] = -37,41 при 589 нм; -114,71 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С28Н23Е2ЩО2 (ММ = 499,1894); точная МС: найдено (М+Н) 499,1898.
Элементный анализ для С^ЩЕ^Оя вычислено: С 67,33; Н 4,64; Ν 14,02; найдено: С 63,43; Н 4,36; Ν 13,10.
Пример 8-144. Синтез 4-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил]амино-Ь-1Н-имидазол[1,2-а]-2,4-дигидро-6-фенил- 1,4-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом Ό используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оакуооб Ргобис!к, Шс.) и 3(Ь-аланинил)амино-Ь-1Н-имидазол[ 1,2-а] -2,4дигидро-6-фенил-1,4-бензодиазепин (полученный по методам, описанным в статьях Воск е! а1., Вюогдашс апб МебкШа1 СНеткйу, №1. 2, 987-988 (1994); 1. Меб. СНет., 1988, 31, 176-181; и 1. Огд. СНет., 1987, 52, 3232. Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью метанол/дихлорметан (5:95).
Изомер 1:
Температура плавления: 135-136°С.
Оптическое вращение: [α] = +15,63 при 589 нм; -162,5 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С28Н25Е2ЩО2 (ММ= 501,2); МС: найдено (М+Н) 501,1.
Элементный анализ для С^ЩЕ^Оя вычислено: С 67,06; Н 5,02; Ν 13,96; найдено: С 62,9; Н 4,93; Ν 12,53.
Изомер 2:
Температура плавления: 162-165°С.
257
258
Оптическое вращение: [а] = -28,66 при 589 нм; -76,43 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С28Н25Е2М5О2 (ММ = 502,2050); точная МС: найдено (М+Н) 502,2050.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 67,06; Н 5,02; Ν 13,96; найдено: С 62,70; Н 4,78; Ν 12,69.
Пример 8-145. Синтез 4-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -Ь-4Н [ 1,2,4] триазол[4,3-а]-6-фенил-1,4-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. = 165167°С) в соответствии с общим способом Ό, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Оак^ооб Ргобис!з, Шс.) и 3-(Ь-аланинил)аминоЬ-4Н[1,2,4]1риазол[4,3-а]-6-фенил-1,4-бензодиазепин (полученный по методам, описанным в статьях Воск е! а1., Вюогдашс апб Мебкта1 СЬет1з1гу, Уо1. 2, 987-988 (1994); 1. Меб. СЬет., 1988, 31, 176-181; и 1. Огд. СЬет., 1987, 52, 3232). Полученный продукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью метанол/дихлорметан (4:96).
Оптическое вращение: [а] = -34,63 при 589 нм; -138,53 при 365 нм (с = 1, МеОН).
С27Н22Е2Ы6О2 (ММ = 500); МС: найдено (М+Н) 500,1.
Элементный анализ для С^Н^Е^^Оу вычислено: С 64,79; Н 4,43; Ν 16,79; найдено: С 63,01; Н 4,73; Ν 13,52.
Пример 8-146. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо-
1.5- бис -(1 -метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-
1.5- бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. = 232-233°С) в соответствии с общим способом I, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил (пример В) и 3 амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (пример 8-Р). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮАС/гексаны (градиент от 4:1 до 6:1). К(=0,31 (смесь ЕЮАС/гексаны, 4:1).
С26Н30Е2И4О4 (ММ = 500,55 ); МС (МН+)
500,2.
Элементный анализ для С^^оЕ^Од: вычислено: С 62,39; Н 6,04; Ν 11,19; найдено: С 62,62; Н 6,00; Ν 11,21.
Пример 8-147. Синтез З-^-СЗА-дифторфенилацетил)-(К)-2-тиенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(1-метилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества в соответствии с общим способом I, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьапсаз!ег) и гидрохлорид 3-(К-2-тиенилглицинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(1-метилэтил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 80). Полученный продукт очищают флэш хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ Е!ОАс (градиент от 5:1 до 4:1). К(=0,34 (смесь СН2С12/Е!ОАс, 4:1).
С29Н30Е2Ы4О48 (ММ = 568,65); МС (МН+) 568.
Элементный анализ для С^Н^Е^О^: вычислено: С 61,25; Н 5,32; Ν 9,85; найдено: С 61,00; Н 5,41; Ν 9,68.
Пример 8-148.
Синтез 3 -[№-(циклопропилацетил)-К-2тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-( 1 метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензо диазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества в соответствии с общим способом I, используя циклопропилуксусную кислоту (Ьаисаз!ег) и продукт примера 8-0. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (градиент от 4:1 до 5:2). Е(=0.26 (смесь СН2С12/Е!ОАс, 4:1).
С26Н32Ы4О48 (ММ = 496,63); МС (МН+)
496.5.
Элементный анализ для С26Н32Ы4О48: вычислено: С 62,88; Н 6,49; Ν 11,28; найдено: С 62,65; Н 6,57; Ν 11,55.
Пример 8-149. Синтез 3-[№-(циклопентилацетил) -К-2 -тиенилглицинил] амино -2,4-диоксо -
1.5- бис-(1 -метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-
1.5- бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества в соответствии с общим способом I, используя циклопентилуксусную кислоту (А1бпсЬ) и продукт примера 8-0. Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (градиент от 5:1 до 4:1). К(=0,26 (смесь СН2С12/Е!ОАс, 4:1).
С28Нз&Ы4О48 (ММ = 524,69); МС (МН+)
524.5.
Элементный анализ для С28Н36Ы4О48: вычислено: С 64,10; Н 6,92; Ν 10,68; найдено: С 64,07; Н 6,91; Ν 10,67.
Пример 8-150. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино -2,4-диоксо -
1.5- бис-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. = 206-207°С) в соответствии с общим способом I, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьапсаз!ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил)амино-
2.4- диоксо -1,5-бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -
1.5- бензодиазепина (пример 8-К). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом от чистого Е!ОАс до смеси ЕЮАс/ацетон (95:5). К(=0,32 (Е!ОАс).
С22Н22Е2Ы4О4 (ММ =444,42); МС (МН+) 444.
Элементный анализ для С^Н^Е^Юф вычислено: С 59,46; Н 4,99; Ν 12,61; найдено: С 59,54; Н 5,09; Ν 12,56.
259
260
Пример 8-151. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил]амино-
2.4- диоксо -1,5-бис -метил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -
1.5- бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества в соответствии с общим способом I, используя 3,5-дифторминдальную кислоту (Ьапса81ег) и продукт примера 8-Е. Полученное вещество очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя чистым ЕЮАс, и флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ацетон (градиент от 4:1 до 3:1). Е(=0,39 и 0,34 (ЕЮАс).
СиН^Е^Юз (ММ =460,44); МС (МН4) 461,0.
Элементный анализ для С^Н^Е^Юз: вычислено: С 57,39; Н 4,82; Ν 12,17; найдено: С 57,16; Н 4,88; Ν 11,97.
Пример 8-152. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. = 197-198°С) в соответствии с общим способом I, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьапса81ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил)амино-
2.4- диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8-8). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ ЕЮАс (градиент от 2:1 до 3:4). Е(=0,23 (смесь СН2С12/ЕЮАс, 1:1).
С28Н34Е2И4О4 (ММ =528, 60); МС (МН4) 528.
Элементный анализ для С^Н^Е^Юу вычислено: С 63,62; Н 6,48; Ν 10,60; найдено: С 63,75; Н 6,63; Ν 10,67.
Пример 8-153. Синтез 3-[№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества в соответствии с общим способом I, используя циклопентилуксусную кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид 3 -(Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-
1.5- бис -(2 -метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро -1Н-
1.5- бензодиазепина (пример 8-8). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ЕЮАс (1:1). Е(=0,31 (смесь СЩСЩЕЮАс, 1:1).
С27Н40N4О4 (ММ =484, 64); МС (МН4) 484.
Элементный анализ для С^Ндо^Од: вычислено: С 66,92; Н 8,32; Ν 11,56; найдено: С 66,86; Н 8,64; Ν 11,41.
Пример 8-154. Синтез 3-[№-(циклопропилацетил) -Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис (2-метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. =
190-191°С) в соответствии с общим способом I, используя циклопропилуксусную кислоту (Ьапса81ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо - 1,5-бис-(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8-8). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ЕЮАс (градиент от 1:1 до 3:4), после чего выполняют вторую флэш-хроматографию, элюируя смесью ЕЮАс/ толуол (7:3). Е(=0,28 (смесь ЕЮАс/толуол, 7:3).
С25Н3&И4О4 (ММ = 456,59); МС (МН4)
456.1.
Элементный анализ для С25Н3&И4О4: вычислено: С 65,77; Н 7,95; Ν 12,27; найдено: С 66,01; Н 8,03; Ν 12,35.
Пример 8-155. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-8-фенилглицинил] амино -2,4-дио ксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. = 186-187°С) в соответствии с общим способом I, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьапса81ег) и гидрохлорид 3-(8-фенилглицинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-2,3,
4.5- тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8-Т). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ ЕЮАс (градиент от 7:1 до 4:1). Е(=0,39 (смесь СЩСЩЕЮАс, 7:1).
С33Н36Е2N4О4 (ММ = 590, 68); МС (МН4) 590,0.
Элементный анализ для С^Н^Е^Оу вычислено: С 67,10; Н 6,14; Ν 9,49; найдено: С 67,36; Н 6,38; Ν 9,56.
Пример 8-156. Синтез 3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -
1.5- бис -(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро 1Н-1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. = 211-21°С) в соответствии с общим способом I, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьапса81ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил)амино-
2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8и). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ ЕЮАс (градиент от 1:1 до 2:3). Е(=0,44 (смесь СЩСЩЕЮАс, 1:1).
С28Н30Е2N4О4 (ММ = 524,57); МС (МН4)
524.1.
Элементный анализ для С^Н^Е^Ю^ вычислено: С 64,11; Н 5,76; Ν 10,68; найдено: С 64,07; Н 5,76; Ν 10,49.
Пример 8-157. Синтез 3-[№-(циклопентилацетил) -Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-био (циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены в соответствии с общим способом I, используя циклопентилуксусную
261
262 кислоту (Л1бпс11) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклоироиилметил)-
2.3.4.5- тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазеиина (иример 8-И). Полученный иродукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ ЬЮАс (градиент от 1:1 до 2:3). К(=0,50 (смесь СНаСа/ЕЮДс, 1:1).
С27Н3&Ы4О4 (ММ =480,61); МС (МН+) 481,2 и (МН-) 479,2.
Элементный анализ для С27Н3&Ы4О4: вычислено: С 67,48; Н 7,55; Ν 11,66; найдено: С 67,33; Н 7,57; Ν 11,37.
Пример 8-158. Синтез 3-[Ы'-(циклоиентила-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,4диоксо-1,5-бис-(циклоироиилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде белой иены в соответствии с общим сиособом I, исиользуя циклоиентил-а-гидроксиуксусную кислоту (иример Р) и гидрохлорид 3(Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклоироиилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиина (иример 8-И). Полученный иродукт очищают хроматографией ЬС 2000, элюируя смесью СН2С12/ЕЮЛс (градиент от 1:1 до 1:2) и флэш-хроматографией, элюируя смесью ЕЮЛс/ СН2С12 (2:1). К(=0,47 и 0,37 (смесь СН2С12/ ЕЮЛс, 1:2).
С27Н3&Ы4О5 (ММ =496,61); МС (МН+) 497,2 и (МН-) 495,2.
Элементный анализ для С27Н3&Ы4О5: вычислено: С 65,30; Н 7,31; Ν 11,28; найдено: С 65,01; Н 7,35; Ν 11,28.
Пример 8-159. Синтез 3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо-
1.5- бис -(2,2-диметилироиил) -2,3,4,5-тетрагидро 1Н-1,5-бензодиазеиина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде белого твердого вещества (т.ил. = 194-195°С) в соответствии с общим сиособом I, исиользуя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьаиса81ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил)амино-
2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилироиил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиина (иример 8V). Полученный иродукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ ЕЮЛс (градиент от 2:1 до 3:2). К(=0,46 (смесь СН2С12/ЕЮЛс, 2:1).
СзоНзаЕЛОд (ММ = 556, 66); МС (МН+) 557,0 и (МН-) 555,4.
Элементный анализ для С28Н30Б2Ы4О4: вычислено: С 64,73; Н 6,88; Ν 10,06; найдено: С 64,45; Н 6,82; Ν 10,08.
Пример 8-160. Синтез 3-[Ы'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь -аланинил] амино -2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилироиил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде белого твердого вещества (т.ил. = 116-126°С) в соответствии с общим сиособом I, исиользуя 3,5-дифторфенилминдальную кисло ту (Ьаиса81ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилироиил)-
2.3.4.5- тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазеиина (иример 8-У). Полученный иродукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ ЕЮЛс (градиент от 1:1 до 2:3). К(=0,54 и 0,40 (смесь СН2С12/ЕЮАс, 1:1).
С30Н38р2Ы4О5 (ММ = 572, 66); МС (МН+) 573,4 и (МН-) 571,6.
Элементный анализ для С^Н^Е^^: вычислено: С 62,92; Н 6,69; Ν 9,78; найдено: С 62,86; Н 6,54; Ν 9,65.
Пример 8-161. Синтез 3-|И-(циклоиентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо-1,5бис -(2,2-диметилироиил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-
1.5- бензодиазеиина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде белого аморфного твердого вещества в соответствии с общим сиособом I, исиользуя циклоиентилуксусную кислоту (А1бг1сП) и гидрохлорид 3 -(Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(2,2-диметилироиил) -2,3,4,5-тетрагидро 1Н-1,5-бензодиазеиина (иример 8-У). Полученный иродукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ЕЮАс (градиент от 2:1 до 3:2). К(=0,29 (смесь СН2С12/ЕЮАс, 2:1).
С29Н4ФЫ4О4 (ММ =512,70); МС (МН+) 513,6 и (МН-) 511,6.
Элементный анализ для С29Н4фЫ4О4: вычислено: С 67,94; Н 8,65; Ν 10,93; найдено: С 68,18; Н 8,60; Ν 10,68.
Пример 8-162. Синтез 3-[Ы'-(циклоиентилα-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,4 -дио ксо-1,5-бис-(2,2-диметилироиил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде белого твердого вещества (т.ил. = 119-129°С) в соответствии с общим сиособом I, исиользуя циклоиентил-а-гидроксиуксусную кислоту (иример Р) и гидрохлорид 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилироиил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазеиина (иример 8-У). Полученный иродукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/ЕюАс (градиент от 1:1 до 2:3). К(=0,42 и 0,28 (смесь СН2С12/ЕЮАс, 1:1).
С29Н44^О5 (ММ =528,70); МС (МН+) 529,2 и (МН-) 527,4.
Элементный анализ для С29Н4фМ4О5: вычислено: С 65,88; Н 8,39; Ν 10,60; найдено: С 65,56; Н 8,03; Ν 10,35.
Пример 8-163. Синтез 3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -
1.5- бис -фенил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазеиина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде белого твердого вещества (т.ил. = 139-141°С) в соответствии с общим сиособом I, исиользуя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (Ьапса81ег) и гидрохлорид 3-(Ь-аланинил)амино-
2,4-диоксо -1,5-бис -фенил-2,3,4,5-тетрагидро
263
264
1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8-У). Полученный продукт флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (1:1). Кй=0,46 (смесь СН2С12/Е!ОАс, 1:1).
С3бН2бЕ2К4О4 (ММ =568,59); МС (МН+) 569,2 и (МН-) 567,4.
Элементный анализ для С36Н26Е2К4О4: вычислено: С 67,60; Н 4,61; Ν 9,85; найдено: С 67,39; Н 4,66; Ν 9,60.
Пример 8-164. Синтез 3-[№(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4 -диоксо - 1,5бис -фенил-2 ,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества в соответствии с общим способом I, используя циклопентилуксусную кислоту (А1бпсЬ) и гидрохлорид 3 -(Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-
1.5- бис -фенил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензо - диазепина (пример 8-У). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью СН2С12/Е!ОАс (1:1). 0,44 (смесь СН2С12/
Е!ОАс, 1:1).
С31Н32И4О4 (ММ =524,63); МС (МН+) 525,2 и (МН-) 523,2.
Элементный анализ для С31Н32И4О4: вычислено: С 70,97; Н 6,15; Ν 10,68; найдено: С 70,67; Н 5,98; Ν 10,43.
Пример 8-165. Синтез 3-[№(циклопентила-гидроксиацетил)-Ь-аланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-
1.5- бензодиазепина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (т.пл. = 139-149°С) в соответствии с общим способом I, используя циклопентил-а-гидроксиуксусную кислоту (пример Р) и гидрохлорид 3-(Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,
4.5- тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8-У). Полученный продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью СН2С12/ Е!ОАс (1:2). К(=0,50 (смесь СН2С12/Е!ОАс, 1:2) и 0,39.
С31Н32Н4О5 (ММ =549,63); МС (МН+) 541,2 и (МН-) 539,6.
Элементный анализ для С31Н32М4О5: вычислено: С 68,87; Н 5,97; Ν 10,36; найдено: С 68,87; Н 5,88; Ν 10,15.
Пример 8-166. Синтез 3-[№(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 152-160°С в соответствии с общим способом А, используя N-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланин (пример В) и 3-амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (полученный как описано Воск, М.С.; П1Рагбо, К.М.; Еуапк, В.Е.; КйИе, К.Е.; УеЬег, Б.Е.; Еге1бтдег, К.М.; Н1гкййе1б 1.; 8ргтдег, 1.Р. 1. Огд. СЬет. 1987, 52, 3232). Ход реакции кон тролируют посредством ТСХ на силикагеле (Кй=0,15 в смеси 50% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,70 (!, 1=7,2, 7,2, 1Н), 7,4 (т, 9Н), 6,83 (б, 1=5,5 2Н), 6,7 (т, 1Н), 6,50 (б, 1=7,1, 1Н), 5,44 (бб, 2,8, 4,9, 2,8, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 3,53 (к, 2Н), 3,45 (к, 3Н), 1,46 (бб, 1=4,4, 2,2,
4.9, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,9, 167,8, 138,3, 133,4, 127,7, 126,5, 126,3, 125,4, 123,9, 120,3,
117,2, 108,1, 107,8, 98,4, 63,0, 44,7, 40,1, 38,4,
30.9, 14,5, 14,1.
С27Н24Е2И4О3 (ММ = 490); МС (МН+) 491.
Указанное в заголовке соединение получают на хиральной колонке Дайцеля (внутренний диаметр 2 см х длина 25 см) (нормальная фаза полисахаридного типа: размер частиц 10 микрон). Элюирование производят градиентом смеси 40% изопропанол/гексаны (со скоростью растекания 4 мл/мин, в течение 35 мин) и смеси 20% изопропанол/гексаны (3 мл/мин). Время удерживания для изомера 1 и изомера 2 соответственно равно 27,5 и 36,4 мин.
Пример 8-167. Синтез 3-[№(3,3-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил]амино-5Нпирроло [1,2-а] [1,5]бензодиазепин-6(7Н)-она.
5Н-Пирроло [ 1,2-а] [1,5] бензодиазепин6(7Н)-он (Са8 №. 63743-03-3) метилируют аналогично общему способу 8-1, аминируют путем переноса азида по общему способу 8-Ό и восстановления азида по общему способу 8-Е, и подвергают реакции сочетания с Ь-Восаланином (8|дта) аналогично общему способу Ό. Вос-группу удаляют в соответствии с общим способом 8-Ν и диастереоизомеры разделяют посредством жидкостной хроматографии. Каждый изомер отдельно подвергают реакции сочетания с (8)-(+)-3,5-дифторминдальной кислотой (пример Ь) в соответствии с общим способом Ό, что дает указанное в заголовке соединение.
Изомер 1:
Температура плавления: 239-240°С.
ММ = 469,1687; точная МС (М+) 469,1693.
Оптическое вращение: [а] = -121,18° при 589 нм и -540,33° при 365 нм (с = 1, МеОН).
Изомер 2:
Температура плавления: 144-145°С. ММ = 469,1687; точная МС (М+) 469,1687.
Оптическое вращение: [а] = +64,66° при 589 нм и +255,03° при 365 нм (с = 1, МеОН).
Дополнительные промежуточные соединения, проиллюстрированные примерами, получены в соответствии с нижеследующими комбинированными способами.
Общий способ С-А.
В 4 мл пробирку, содержащую 60-100 мг (0,06-0,1 ммоль) 1-(1-пирролидинилпропил)-3этилкарбодиимида на полимерном носителе, добавляют 2 мл 0,015 мМ основного раствора
265
266 исходного вещества 1 в смеси ДМФ/хлороформ и 1 мл 0,0148 мМ основного раствора исходного вещества 2 в хлороформе. Полученную суспензию встряхивают в течение 48 ч и фильтруют. Отфильтрованный полимер промывают хлороформом и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Структуру и степень чистоты полученных продуктов проверяют ВЭЖХ, используя УФ-детектирование и МС 1ЕХ. Испытуемые образцы не подвергают дальнейшей очистке.
Общий способ С-В.
В 4 мл пробирку добавляют 840 мкл 0,05 мМ основного раствора исходного вещества 1 в смеси ДМФ/хлороформ, 100 мкл 0,21 мМ основного раствора исходного вещества 2 в хлороформе и 100 мкл 0,63 мМ основного раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида в хлороформе. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанолом) колонку с 500 мг 8СХ ^апап 8атр1е Ргерагайоп; НагЬог Сйу Са11£огша), используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в смеси 20% метанол/метиленхлорид и пропускают через слой силикагеля (100 мг, Vа^^аη 8атр1е Ргерагайоп). Собранный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС ГЕХ.
Общий способ С-С.
В 4 мл пробирку добавляют 540 мкл 0,05 мМ основного раствора исходного вещества 1 в смеси ДМФ/хлороформ, 100 мкл 0,44 мМ основного раствора исходного вещества 2 в хлороформе и 100 мкл 0,38 мМ основного раствора 1-(3-диметиламинопропил) -3 -этилкарбодиимида в хлороформе. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанол) колонку с 500 мг 8СХ, используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в смеси 20% метанол/ метиленхлорид и пропускают через слой силикагеля (100 мг, Vа^^аη 8атр1е Ргерагайоп). Собранный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС 1ЕХ.
Общий способ С-Э.
В 4 мл пробирку добавляют 540 мкл 0,05 мΜ основного раствора исходного вещества 1 в смеси ДМФ/хлороформ, 100 мкл 0,44 мМ основного раствора исходного вещества 2 в хлороформе, 100 мкл 0,38 мМ основного раствора
1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида в хлороформе и 100 мкл 0,38 мМ основного раствора РР-НОВ! в ДМФ. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанол) колонку с 500 мг 8СХ, используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в смеси 20% метанол/ метиленхлорид и пропускают через слой силикагеля (100 мг, Vа^^аη 8атр1е Ргерагайоп). Собранный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС 1ЕХ.
Общий способ С-Е.
В 4 мл пробирку добавляют 870 мкл 0,05 мМ основного раствора исходного вещества 1 в смеси ДМФ/хлороформ, 1000 мкл 0,05 мМ основного раствора исходного вещества 2 в хлороформе, 1000 мкл 0,05 мМ основного раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида в хлороформе и 100 мкл 0,48 мМ основного раствора НОВ! в ДМФ. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанол) колонку с 500 мг 8СХ, используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют в потоке азота примерно до 1/3 первоначального объема и пропускают через слой (200 мг) анионообменной смолы АС 1-8х (ВюΕηά; Негси1ек, СаШогша; колонки предварительно промывают 1Ν раствором №1ОН, водой и метанолом), используя еще 6 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС ШХ.
Общий способ С-Е.
Исходное вещество 1 (9,1 мкл, 0,109 ммоль) добавляют в чистом виде к смеси исходного вещества 2 (22,5 мг, 0,054 ммоль) и пиперидинилметилполистирола (45 мг, 3,6 ммоль/,г (Е1ика) в 1 мл метилена. Смесь встряхивают в течение 80 ч при комнатной температуре и обрабатывают полистиролметилизоцианатом (100 мг, 1,0 ммоль/г (№уаЬюс11ет) ), встряхивая в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и полимер промывают метиленхлоридом. Сырой продукт вводят в ионообменную колонку с 500 мг 8СХ (^апап 8атр1е Ргерагайоп), трижды промывают 3 мл метанола и элюируют 4 мл 2 Μ раствора аммиака в метаноле. Полученный продукт далее очищают полупрепаративной ВЭЖХ (0-100% ацетонитрил (0,08% ТФУ)/вода (0,1% ТФУ) ; 25 мл/мин; колонка ОО8-А 20 х 50), что
267
268 дает 17 мг целевого продукта в виде беловатой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,45-1,65 (т, 3 Н), 1,70-2,00 (т, 4 Н), 2,55-2,80 (т, 4 Н), 3,25 (з, 2 Н), 3,50 (з, 3Н), 4,65-4,80 (т, 1 Н), 5,45-5,55 (т, 1 Н), 7,20-7,80 (т, 11 Н).
Общий способ С-6.
В 4 мл пробирку, содержащую 0,03 ммоль исходного вещества 2, добавляют 100 мкл 0,25 мМ основного раствора исходного вещества 1 в хлороформе, 100 мкл основного 0,3 мМ основного раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в хлороформе и 100 мкл 0,3 мМ основного раствора НОВ! в ДМФ. Реакционную смесь оставляют выстаиваться в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/ метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанол) колонку с 500 мг 8СХ, используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют в потоке азота примерно до 1/3 первоначального объема и пропускают через слой (200 мг) анионообменной смолы А6 1-8х (ВюКаб; Негси1ез/ СаШогта; колонки предварительно промывают 1 Ν раствором №ОН, водой и метанолом), используя еще 6 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС 1ЕХ.
Общий способ С-Н.
В соответствии с нижеследующим способом параллельно синтезированы промежуточные соединения, показанные в таблице С-1 (то есть, исходное вещество 2).
Стадия А. К раствору 3-(трет-бутоксикарбонил)амино-2,3-дигидро-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-она (СА №. 125:33692, 100 мг, 0,28 ммоль) в 1 мл безводного ДМФ добавляют 600 мкл раствора 0,5М бистриметилсилил)амида калия (0,30 ммоль) в толуоле. Одной порцией добавляют чистый алкилгалогенид (0,56 ммоль, как показано в таблице С-1) и реакционную смесь оставляют в покое на ночь. При использовании алкилхлорида к реакционной смеси добавляют 1 эквивалент иодида натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении, сырой остаток распределяют между метиленхлоридом (2 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната (2 мл) и пропускают через патрон с 5 г Ех!га1и! ЦЕ (ЕМ 8с1епсе; 61ЬЬз!отеп, Ν.Ε), используя 10 мл метиленхлорида. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт далее очищают посредством автоматической полупрепаративной ВЭЖХ (ΥМС 20 Х колонка с 50 мм силикагеля; градиентное элюирование; смесь этилацетат/метиленхлорид 0-5% (5,5 мин), 5-20% (3,5 мин), 20-100% (2 мин), 100% (4 мин), скорость растекания 25 мл/мин), МС ГЕХ показывает наличие предполагаемого пика М + в продукте, который используют без дальнейшей очистки и исследования.
Стадия В. Продукт, полученный на стадии А, растворяют в 5 мл раствора 15% ТФУ/ метиленхлорид и оставляют в покое на 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, соль ТФУ растворяют в метаноле и сразу же вводят в колонку с 1 г 8СХ. Колонку трижды промывают мл порциями метанола и элюируют продукт из колонки, используя 6 мл 2,0М раствора аммиак/ метанол. Смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный продукт исследуют МС ШХ и используют без дальнейшей очистки.
Стадия С. К сырому продукту полученному на стадии В (1,05 экв.), последовательно добавляют 0,3 мМ основного раствора НОВ!-Н2О (1,05 экв.) в ДМФ, 0,3 мМ основного раствора Ν-Вос-Ь-аланина (1,0 экв.) в ТГФ и 0,3 мМ основного раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (1,05 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь оставляют в покое на 24 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанол) колонку с 1 г 8СХ (Уапап 8атр1е Ргерагабоп), используя еще 8 мл такого же растворителя, например, используют колонку С-У с 1 г 81 (Уапап 8атр1е Ргерагайоп). Фильтрат концентрируют в потоке азота примерно до 1/3 первоначального объема и пропускают через слой (500 мг) анионообменной смолы А6 1-8х (ВюКаб; Негси1ез, СаНГогша; колонки предварительно промывают 1Ν раствором №ОН, водой и метанолом), используя еще 10 мл метанола. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС ШХ.
Стадия Ό. Сырой продукт, полученный на стадии С, растворяют в 5 мл раствора 15% ТФУ/метиленхлорид и оставляют в покое на 16 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, соль ТФУ растворяют в метаноле и сразу же вводят в колонку с 1 г 8СХ. Колонку трижды промывают 2 мл порциями метанола и продукт элюируют из колонки, используя 6 мл 2,0 М раствора аммиак/метанол. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный продукт исследуют МС ШХ и используют без дальнейшей очистки. Промежуточные соединения, полученные этим способом, приведены в таблице С-А.
269
270
Таблица С-А. Промежуточные соединения
Пр. Алкилгалогенид Промежуточное соединение МС
С-А 3-Фторбензилбромид (ΑΙάΓίσΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,3-дигидро-1-(3фторбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 431,1
с-в Бензилбромид (АШгЬсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(бензил)-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он 513,2
с-с трет-Бутилбензилбромид (А10г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(4-третбутилбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 469,2
с-в 2-Бромэтилциклогексан (Еад.г£хе1с1) 3-(Б-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2- Дциклогексилэтил)-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 433,2
С-Е 1-Бром-3,3диметилбутан (ИНеу) 3-(Б-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(3,3диметилбутил)=1Н=1,4бензодиазепин-2-он 407,2
С-Г Метил-альфа-бромфенилацетат (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(1 — метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 471,2
с-с 1-Бром-2-этилбутан (АМгБсК) 3-(Б-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2-этилбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 407,2
с-н Бромме тилцикло гексан (А1бг1сН) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(1циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 419,2
С-1 2-(Бромэтил)бензол (АШгФсН) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2-фенилэтил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 427,2
С-П 3-(Бромпропил)бензол (К апб К ЬаЬогаЬогхез) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(3фенилпропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 441,2
С-К Ν-(2-Вромэтил)фталимид (АЫгЬсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2-(Νфталимидил)этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 496,2
с-ь 2-Фенилбензилбромид (А1бг1ск) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2бифенилметил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 489,2
с-м Тетр агидро фурфурилбромид (Ьапсазбег) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-((2тетрагидрофуранил)метил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 407,2
С-Ν 2-Бромметил-1,4бензодиоксан (Асгоз) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2-(1,4-бензодиоксанил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 471,2
Пр. Алкилгалогенид Промежуточное соединение МС
С-0 ' 2-Бромметил-5-хлорбензо[Ъ]тиофен (МауЬгхбде) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-((3-(5-хлорбензо[Ь]тиенил)метил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 503,1
С-Р 1-Бромпинаколон (Ьапсазбег) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(3,3-диметил- 2-оксопропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 421,1
с-о 3-(Еромметил)бейзофуразан (МауЬгЩде) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дйгидро-1-(5-бензОфуразанилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 455, 2
С-К З-Феноксипропилбромид (АЫгБсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 457,2
С-3 6-(Бромметил)-2(трифторметил)хинолин (МауЬгЬбде) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(6-(2трифторметилхинолинил)метил) -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 533,2
С-Т 1-Бром-2-метилбут ан (А1бг1сБ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2метилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 393,2
с-и Этилбромид (АШгФсБ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 351,2
с-ν Гидрохлорид 3-пиколилхлорида (А1бг1еЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(3ииридилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 414,1
с-и 1-(2-Хлорацетил) индолин (МауЬгхбде) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2-оксо-2-(Νиндолинил)этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 482,2
С-Υ 4-(Хлорметил)-3,5диметилизоксазол (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-((4-(3,5диметил)изоксазолил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 432,2
с-ζ 2-Бромэ тилме тиловый эфир (А1бг1сБ) 3-(Ь-аланинил)а'мино-5-фенил- 2,З-дигидро-1-(2метоксиэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 381,2
Общий способ С-Е В 4 мл пробирку, содержащую 0,03 ммоль исходного вещества 2 (полученного аналогично общему способу С-Н), добавляют 100 мкл 0,25 мМ основного раствора исходного вещества 1 в хлороформе, 100 мкл 0,3 мМ основного раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в хлороформе и 100 мкл 0,3 мМ основного раствора НОВ! в ДМФ. Реакционную смесь оставляют в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% метанол/ метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через пред варительно промытую (метанол) колонку с 500 мг 81, используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют в потоке азота примерно до 1/3 первоначального объема и пропускают через слой (200 мг) анионообменной смолы АО 1-8х (колонки предварительно промывают 1Ν раствором №ОН, водой и метанолом), используя еще 6 мл раствора 10% метанол/метиленхлорид. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС 1ЕХ.
Пример С-АА. Синтез (8)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро- 1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-3 -она.
Стадия А. Синтез (8)-3-(№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1 Н-1 ,4-бензодиазепин-2она.
К раствору триэтиламина (519 мкл, 3,8 ммоль) и (8)-3-амино-5-фенил-2-оксо-1 ,4-бензодиазепина (1,0 г, 3,8 ммоль) (полученного по методу М.О. Воск е! а1., Е Огд. СНет., 1987, 52, 3232-3239) в 100 мл безводного метиленхлорида при температуре -20°С одной порцией добавляют Ν-Вос-Б-фенилглицинфторид (Сагршо е! а1., Е Огд. СНет., 1991, 56, 2611-2614). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и гасят насыщенным водным раствором бикарбоната (10 мл). Слои разделяют и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната, водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (смесь 10-50% этилацетат/гексан), что дает 1,3 г (69%) гигроскопической белой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,35 (Ьг, к, 9Н), 3,41 (к, 3Н), 5,30-5,45 (т, 2Н), 5,75-5,95 (т, 1Н), 7,15-7,75 (т, 15Н).
ИК (СБС13): 1709,7, 1676,6, 1489, 1166,3 см -1 .
МС 1ЕХ (М+1): 498,0.
Стадия В. Синтез (8)-3-(Б-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
(8)-3-(N'-трет-бутоксикарбонил)-^-фенилглициниламино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (1,27 г, 2,55 ммоль) добавляют одной порцией к 50 мл перемешиваемого раствора 15% ТФУ в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида. Этот раствор дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь 5-10%
271
272 метанол/метиленхлорид), что дает 743 мг (73%) бледно-зеленой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н ЯМР (СИС13): δ = 2,05 (Ьг 8, 1Н), 3,45 (8, 3Н), 5,51 (6, 1 = 8,39 Нг, 1Н), 7,15-7,70 (т, 14 Н), 8,60 (6, 1 = 8,30 Нг, 1 Н).
ИК (СОС13): 1673,3, 1601,1, 1506,1 см-1. МС ШХ (М+1): 399,2.
Пример С-АВ. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-5фенил-1Н-1,4 -бензодиазепин-2 -она.
Стадия А. Синтез 3-(бензоксикарбонил) амино -2,3 -дигидро -1-(2-оксо-2 -фенилэтил) -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
К раствору 3-(бензоксикарбонил)амино-
2.3- дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2она (Воск, М.С. е! а1., Тйгайебгоп Ьей. 1987, 28, 939; 4,0 г, 10,4 ммоль) в 40 мл безводного ДМФ при 0°С одной порцией добавляют третбутоксид калия (1,51 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и добавляют α-бромацетофенон (Ьапса81ег, Шт6Ьат, ИН; 2,9 г, 14,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин и разбавляют 100 мл воды и 200 мл метиленхлорида. Слои разделяют. Органический слой экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь 0-5% этилацетат/метиленхлорид), что дает 4,2 г (81%) беловатой пены. Данные спектроскопии ЯМР:
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 5,16 (8, 2Н), 5,34 (8, 2Н), 5,50 (6, 1 = 8,33 Нг, 1 Н), 6,70 (6, 1 = 8,28 Нг, 1Н), 7,20-7,70 (т, 12 Н), 7,91 (6, 1 = 7,54 Нг, 2 Н).
ИК (СНС13): 1706,04, 1685,3, 1505,9,
1489,1, 1450,3, 1244,7 см-1.
МС ШХ (М+1): 504,3.
Стадия В. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-1(2-оксо-2-фенил-этил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Раствор 3 -(бензоксикарбонил)амино-2,3дигидро-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-5-фенил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2-она (3,7 г, 7,36 ммоль) в 100 мл безводного метиленхлорида охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Через этот раствор в течение 1 ч барботируют поток безводного газообразного НВг. Барботер удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме, остаток вновь растворяют в 20 мл метиленхлорида. Сырую бромисто-водородную соль продукта осаждают из раствора, используя 300 мл безводного простого эфира, и собирают фильтрованием в виде светло-желтого твердого вещества. Полученный продукт промывают простым эфиром, твердое вещество растворяют в метиленхлориде и насыщенном растворе бикарбоната натрия. Слои разделяют и органический слой экстраги руют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные слои дважды подвергают обратной экстракции метиленхлоридом. Объединенные органические слои один раз экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия. Полученное вещество концентрируют в вакууме с получением 2,27 г продукта в виде оранжевой пены, которую используют без дальнейшей очистки.
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н ЯМР (300 Мгц, СИС13): δ = 2,60 (Ьг, 8, 2 Н), 4,72 (8, 1 Н), 5,34 (8, 2Н), 7,10-7,70 (т, 12Н), 7,91 (6, 1 = 7,60 Нг, 2 Н).
МС ШХ (М+1): 370,2.
Стадия С. Синтез 3-(№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь -аланинил)амино -2,3 -дигидро -1-(2оксо-2-фенил-этил)-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
К раствору НОВ!-Н2О (697 мг, 5,16 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (900 мкл, 5,16 ммоль) и Ν-трет-Вос-Ь-аланина (975 мг, 5,16 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ при 0°С одной порцией добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ; 986 мг, 5,16 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, шприцем добавляют раствор 3 -амино -2,3 -дигидро -1 -(2-оксо -2 -фенилэтил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она (2,0 г, 5,43 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ, нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида, последовательно экстрагируют 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (смесь 10-30% этилацетат/метиленхлорид) с получением 2,59 г (93%) белой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ = 1,30-1,60 (т, 12 Н), 4,35 (Ьг 8, 1Н), 5,00-5,50 (т, 3Н), 5,655,70 (т, 1Н), 7,15-7,65 (т, 12Н), 7,70-7,80 (т, 1Н), 7,85-7,95 (т, 1Н).
ИК (СНС13): 1705,8, 1678,8, 1488,7, 1450,2, 1230,4, 1164,4 см-1.
МС ШХ (М+1): 541,2.
Стадия Ό. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -(2-оксо -2-фенилэтил)-5 -фенил1Н-1,4-бензоди-азепин-2-она.
3-(Х'-(трет-Бутоксикарбонил)-Г-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1-(2-оксо -2-фенилэтил)-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (2,5 г, 4,63 ммоль) одной порцией добавляют к 100 мл перемешиваемого раствора 15% ТФУ/ метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 150 мл метиленхлорида. Раствор дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз насыщенным раствором соли и сушат над
273
274 сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь 1-10% метанол/метиленхлорид) с получением 1,91 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,30-1,50 (т, 3Н), 1,80-2,20 (Ьг з, 2Н), 3,55-3,75 (т, 1Н), 5,20-5,45 (т, 2Н), 5,67 (!, Σ = 7,48 Ηζ, 1Н), 7,207,65 (т, 12Н), 7,90 (й, Σ = 7,7 Ηζ, 2Н), 8,80 (йй, X = 25,09 Ηζ, Ь = 8,33 Ηζ, 1Н).
МС ЕХ (М+1): 441,2
Пример С-АС. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -(4,4,4-трифторбу тил)-5 -фенилШ-1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Синтез 3-(бензоксикарбонил) амино -2,3 -дигидро -1 -(4,4,4-трифторбутил)-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
К раствору 3-(бензоксикарбонил)амино-
2.3- дигидро-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2она (3,7 г, 9,61 ммоль) в 40 мл безводного ДМФ при 0°С одной порцией добавляют третбутоксид калия (1,6 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и добавляют 4,4,4-трифтор-1-бромбутан (Ьапсаз!ег, V 11^113111, ΝΗ; 2,6 г, 13,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин и разбавляют 100 мл воды и 200 мл метиленхлорида. Слои разделяют. Органический слой экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь 0-3% этилацетат/метиленхлорид) с получением 1,52 г (32%) беловатой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,50-2,10 (т, 4Н), 3,70-3,90 (т, 1Н), 4,35-4,55 (т, 1Η), 5,15 (з, 2Н), 5,33 (й, Σ = 8,47 Ηζ, 1Η), 6,67 (й, Σ = 8,40 Ηζ, 1Η), 7,2-7,70 (т, 14Н).
ИК (СНС13): 1720,4, 1683,0, 1604,8, 1505,5, 1451,1, 1323,9, 1254,5, 1148,4 см-1.
МС ЕХ (М+1): 496,3.
Стадия В. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-1(4,4,4-трифторбутил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Раствор 3 -(бензоксикарбонил)амино-2,3дигидро-1-(4,4,4-трифторбутил)-5-фенил-1Н-
1.4- бензодиазепин-2-она (1,42 г, 2,87 ммоль) в 50 мл безводного метиленхлорида охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Через этот раствор в течение 1 ч барботируют поток безводного газообразного НВг. Барботер удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме, остаток вновь растворяют в 10 мл метиленхлорида. Сырую бромисто-водородную соль продукта осаждают из раствора, используя 90 мл безводного простого эфира, и собирают фильтрованием. Полученный продукт промывают простым эфи ром, бромисто-водородную соль растворяют в метиленхлориде и насыщенном растворе бикарбоната натрия. Слои разделяют и органический слой экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные слои дважды подвергают обратной экстракции метиленхлоридом. Объединенные органические слои экстрагируют один раз водой и сушат над сульфатом натрия. Полученное вещество концентрируют в вакууме, что дает 1,06 г (100%) продукта в виде белой пены, которую используют без дальнейшей очистки. Данные спектроскопии ЯМР:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,60-2,10 (т, 4Н), 2,76 (Ьг з, 2Н), 3,75-3,85 (т, 1Н), 4,404,60 (т, 2Н), 7,20-7,70 (т, 9 Н).
МС 1ЕХ (М+1): 362,1.
Стадия С. Синтез 3-(№-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1-(4,4,4трифторбутил) -5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
К раствору ΗОВΐ-Η2О (373 мг, 2,76 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (481 мкл, 2,76 ммоль) и Ν-трет-Вос-Ь-аланина (522 мг, 2,76 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при 0°С одной порцией добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЕЭСИ; 527 мг, 2,76 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, шприцем добавляют раствор 3 -амино -2,3 -дигидро -1-(4,4,4-трифторбу тил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она (1,05 г, 2,91 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ, нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 100 мл метиленхлорида, последовательно экстрагируют 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (смесь 10-30% этилацетат/метиленхлорид) с получением 1,28 г (83%) белой пены. Данные спектроскопии ЯМР:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,40-2,10 (т, 16Н), 3,70-3,85 (т, 1Н), 4,30-4,55 (т, 2Н), 5,10 (Ьг з, 1Η), 5,45-5,55 (т, 1 Н), 7,25-7,80 (т, 10Н).
ИК (СБС13): 1676,6, 1605,2, 1488,6, 1450,9, 1393,2, 1338,7, 1324,9, 1253,8, 1150,4 см-1.
МС ЕХ (М+1): 533,1.
Стадия Ό. Синтез 3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -(4,4,4-трифторбутил)-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
3-(№-(трет-Бутоксикарбонил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро - 1-(4,4,4-трифторбутил)-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (1,21 г, 2,26 ммоль) одной порцией добавляют к 50 мл перемешиваемого раствора 15% ТФУ/метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл мети
275
276 ленхлорида. Этот раствор дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь 1-5% метанол/метиленхлорид) с получением 670 мг (68%) светло-розовой пены.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,43 (ΐ, 1 = 7,0 Ηζ, 3Н), 1,60-2,20 (ш, 7Н), 3,60-3,85 (ш, 2Н), 4,35-4,55 (ш, 1Н), 5,51 (бб, 1! = 8,36 Ηζ, Ь = 2,48 Ηζ, 1Н), 7,20-7,70 (ш, 9Н), 8,80 (бб, 11 = 27,73 Ηζ, Ь = 8,34 Ηζ, 1Н).
МС 1ЕХ (М+1): 433,2.
Пример С-АБ. Синтез 3-(№-(хлорацетил)Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Раствор 3-(Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2она (20,0 мг, 0,0595 ммоль), а-хлорацетил хлорида (5,9 мкл, 0,0744 ммоль) и пиперидинилметилполистирола (59,5 мг, 3,6 ммоль/г (Е1ика)) в 1 мл метиленхлорида встряхивают в течение 20 мин. Затем добавляют аминометилполистирол (58 мг, 3,0 ммоль/г (Абуапсеб Сйешΐесй), реакционную смесь встряхивают еще 15 мин и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает 23,9 мг (98%) сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 1,40-1,60 (ш, 3Н), 3,40-3,6 (ш, 3Н), 4,1 (8, 2Н), 4,60-4,80 (ш, 1Н), 5,45-5,50 (ш, 1Н), 7,20-7,90 (ш, 1Н).
В соответствии с рассмотренными способами получены соединения, представленные в таблице С-1 .
Таблица С-1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-1 3-(Ν'-(3,4- метилендиоксифенилацетил)- Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3,4-метилендиоксифенилуксусная кислота (ΑΐάτΐοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 498, 8
8С-2 3-(Ν' -(2-метоксифеноксиацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-метоксифеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 500,8
8С-3 3-(Ν' -(4-изопропилфеноксиацетил) -Ь-аланинил)амино2,3 -дигидро- 1 -метил- 5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-изопропилфеноксиуксусная кислота (ЬапсазЁег) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 513, 0
8С-4 3-(Ν' -(4-этоксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он этоксиуксусная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 422,6
8С-5 3-(Ν' -(4-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-феноксифенилуксусная кислота (Тгапз ΝοτΙά) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 547,0
8С-6 3-(Ν' -(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-этоксифенилуксусная кислота (АТбгФсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 501,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-7 3-(Ν' -(2,5-диметоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,5-диметоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓΐοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 514,8
8С-8 3- (Ν' - (3, 5-дифторбензоил) Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3,5-дифторбензойная кислота (АЬбгФсЪ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 476, 8
8С-9 3-(Ν' -(о-толилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он о-толилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 470, 0
8С-10 3-(Ν' -(3,3-дифенилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3,3- дифенилпропионовая кислота (А10г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 545, 0
8С-11 3-(Ν' -(3-феноксипропионил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3-феноксипропионовая кислота (А1с1г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 485, 0
8С-12 3-(Ν' -(индол-3-ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он индол-3-уксусна я кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 494, 0
8С-13 3-(Ν' -(4-(трифторметил) фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4- (трифторметил) фенилуксуная кислота (МауЬгЬбде) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 523, 0
277
278
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-14 3-(Ν' -((4-метилфенокси)ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (4-метилфенокси)уксусная кислота (АЫгтсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 485,0
8С-16 3-(Ν' -(4-(гидроксиметил) феноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4-(гидроксиметил) феноксиуксусная кислота (51дта) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-ме тил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 500, 8
8С-17 3-(Ν' -(2-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-феноксифенилуксусная кислота (Тгапз Иог1д) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 546, 8
8С-18 3-(Ν'-(3- феноксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 3-феноксифенилуксусная кислота (АЫгтсЬ.) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-ме тил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 547, 0
8С-19 3-(Ν' -(3,4-дихлорфеноксиацетил) -Ъ-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (А10Г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 539,2
8С-20 3-(Ν' -(4-фторфеноксиацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-фторфеноксиуксусная кислота (ΑΐάτίοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 489, 0
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-21 3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он (метилтио)уксусная кислота (ΑΙάΓίσΙι) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 424, 8
8С-22 3-(Ν' -(метоксиоксиацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он метоксиуксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-В 409, 0
8С-23 (5)-3-(Ν' -(феноксиацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он феноксиуксусная кислота (А1дг1с11) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 471,0
8С-24 (3)-3- (Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он фенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 455, 0
8С-25 (3)-3-(Ν' -(2-феноксибутирил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-феноксимасляная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 498, 8
8С-26 (3)-3-(Ν'- (3- метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-метоксифеноксиуксусная кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 501, 0
8С-28 (3)-3-(Ν' -(4-бутоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-бутоксифенилуксусная кислота (ЬапсазЬег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 526, 8
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-29 (3)-3-(Ν' -(3-(2-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (ΑΙάτίοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 498,8
8С-30 (3)-3-(Ν' -(4-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-фторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 472, 8
8С-31 (3)-3-(Ν' -(изопропоксиацетил) -Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он изопропоксиуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 436, 8
8С-32 (3)-3-(Ν' -(1-фенил-1Н- тетразол-5-ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 1-фенил-1Н-тетразол- 5-уксусная кислота (Каар, Н. Сап. СЬет. 1968, 46(13), 2255-61) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 523, 0
8С-33 (3)-3-(Ν' -(3-(3,4-метилендиоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(3,4метилендиоксифенил)пропионовая кислота (Αρίη) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 513,2
8С-34 (З)-З-(Ы'- (циклопентилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-циклопентилпропионовая кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 461,0
279
280
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-35 (3)-3-(Ν' - (2-циклопентен-1ацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-циклопентен-1уксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 445, 0
8С-36 (3)-3-(Ν' -(2-хлор-6фторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2-хлор-6-фторфенилуксусная кислота (АМгЬсЬ) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 507,0
8С-37 (3)-3-(Ν' -(циклогексилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он цикло г е ксилук сусн а я кислота (ΑΙάΓΪοΙι) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 461,0
8С-38 (3)-3-(Ν' -(2,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,5-дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΐοΙι) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 491,2
8С-39 (3)-3-(Ν'-(пентафторфеноксиацетил) —Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он пентафторфеноксиуксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 561, 0
8С-40 (3)-3-(Ν' -(3,5-диметилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2, 3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3, 5-диметилфеноксиуксусная кислота (31дта-А1бг1сЬ. Каге СЬет1са1з) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 498, 8
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-41 (5)-3-(Ν' -(4-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-хлорфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 489, 2
8С-42 (3)-3-(Ν' -(3-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-хлорфеноксиуксусная кислота (ЬгпсазЬег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 505, 0
8С-43 (5)-3-(Ν' -(бензо[Ь]тиофен- 3-ацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро~1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бензо[Ь]тиофен-3уксусная кислота (Ьапсазбег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 511,2
8С-44 (3)-3-(Ν' -(бензоилформил)Ь-аланинил)амино-2,3ди гидр о-1-метил-5-фе нил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он бензоилмуравьиная кислота (АШгьсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 468, 8
8С-45 (3)-3-(Ν' -(3,5-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3,5-диметоксифенилуксусная кислота (ΑΙάτίοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 515, 0
8С-46 (3)-3-(Ν' -(2,5-диметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2,5-диметилфенилуксусная кислота (Ьапсаз1:ег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 483, 2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-47 (3)-3-(Ν'-(2, 6-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,6-дифторфенилуксусная кислота (А10г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 491,2
8С-48 (3)-3-(Ν' -(2,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,4-дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάτίοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 491, 0
8С-49 (3)-3-(Ν' -(мезитилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он мезитилуксусная кислота (ЬапсазЬег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 497,0
8С-50 (3)-3-(Ν' -(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3—дигидро—1—метил—5— фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-бифенилуксусная кислота (Ьапсазбег) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 531,2
8С-51 (3)-3-(Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3,4-дифторфенилуксусная кислота (АШгтсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 491,2
8С-52 (3)-3-(Ν' -(транс-стирилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он транс-стирилуксусная кислота (ΑΐάΓΪοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро~1~метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 481,2
281
282
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-53 (5)-3- (Ν'-(3-бензоилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-бензоилпропионовая кислота (ΑΙάΓΪοΠ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 497, 0
8С-54 (5)-3-(Ν' -(транс-3гексеноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он транс-3-гексеновая кислота (ΑΙάτίοΠ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 433,2
8С-55 (5)-3-(Ν' -(гептаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1, 4- бензодиазепин-2-он гептановая кислота (ΑΙάΓίοΠ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 449, 0
8С-56 (5)-3-(Ν' -(3-(4-метилфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(4-метилфенил)пропионовая кислота (Ьапсазбег) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 483,2
8С-57 (5)-3-(Ν' -(3-(4-хлорфенил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3- (4-(хлорфенил) пропионовая кислота (Тгапз Νοτιά) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 503, 0
8С-58 (5)-3-(Ν' -(3-фенилбутирил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3-фенилмасляная кислота (ΑΙάτϊοϊι) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-в 483,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-59 (5)-3-(Ν' -(4-(4-метоксифенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 4-(4-метоксифенил) масляная кислота (ΑΐάτίοΠ) (5)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 513,2
8С-60 (5)-3-(Ν' -(3-метоксикарбонилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он мо номе тилсукцин а т (3-метоксикарбонилпропионовой кислоты (ΑΙάτίσΠ) (5)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 451, 0
8С-61 (5)-3-(Ν' -(4-фенилбутирил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-фенилмасляная кислота (ΑΐάτίοΠ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 483,2
8С-62 (5)-3-(Ν'-(3-(бензилтио) пропионил)-Ьаланинил)амино-2, 3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(бензилтио) пропионовая кислота (Згдхпа-АЬагЬсИ Ваге СЬеш1са1з) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 515, 2
8С-63 (5)-3-(Ν' -(3-метилпентаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 3-метилпентановая кислота (ΑΙάΓίοΗ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 435,2
8С-64 (5)-3-(Ν' -(5-метоксикарбонилгептаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиаз епин-2-он монометиловый эфир субериновой кислоты (6-метоксикарбонилгептановой кислоты) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 507, 0
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-65 (5)-3-(Ν' -(2-инданилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-инданилуксусная кислота (ЬапсазЬег) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-В 495, 0
8С-66 (5)-3-(Ν' -(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-метоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) (5)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 485,2
8С-67 (5)-3-(Ν' -(о-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он о-хлорфеноксиуксусная кислота (Бапсазбег) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 505, 0
8С-68 (5)-3-(Ν' -(2-тиофенацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-тиофенуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) (5)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 461, 0
8С-69 (5)-3-(Ν' -(3-(трифторметил) фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3- (трифторметил)фенилуксусная кислота (МагзЬаНЪоп) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 523, 0
8С-70 (5)-3-(Ν' -(п-толилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он п-толилуксусная кислота (АМггсЬ) (5)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 469, 0
283
284
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-71 (5)-3-(Ν' -(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,6-дифторминдальная кислота (ПиогосЬеш) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-Б 448,0
8С-72 (8)-3-(Ν' -(4-(метоксифенил) пропионил)—Ь— аланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(4-метоксифенил)пропионовая кислота (А1бг1сЬ) (8)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3—дигидро-1—метил—5— фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 499, 0
8С-73 (5)-3-(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3—дигидро—1—метил—5— фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3,5-дифторфенилуксусная кислота (АЬДгЬсЬ) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 491, 0
8С-74 (8)-3-(Ν' -(м-толилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он м- толилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 469, 0
8С-75 (3)-3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-фторфенилуксусная кислота (А1бгФсЬ) (8)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 473, 0
8С-76 (8)-3-(Ν' -(4-хлорфеноксиацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-хлорфеноксиуксусная кислота (бгапс!. 1з1апд В1о1од1са1 Сотрапу) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2, 3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 505, 0
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-77 (8)-3-(Ν' -(2-нафтилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-нафтилуксусная кислота (АШгЬсЬ) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1, 4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 505,2
8С-78 (8)-3-(Ν' -(3-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-хлорфенилуксусная кислота (А1с!г1сЬ) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 489,2
8С-79 (3)-3-(Ν' -(3-метилфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-метилфеноксиуксусная кислота (ЬапсавЕег) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 485,2
8С-80 (8)-3-(Ν' -(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2, 3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3,4-метилендиоксифенилуксусная кислота (А10г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 499,0
8С-81 (3)-3-(Ν' -(2-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2-метоксифеноксиуксусная кислота (ЬапсаеЬег) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 501,0
8С-82 (8)-3-(Ν' -(4-изопропилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4-изопропилфеноксиуксусная кислота (ЬапсазЬег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 513,2
8С-83 (8)-3-(Ν' -(4-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4-феноксифенилуксусная кислота (Тгапз Иог1б) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1, 4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 547,0
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-84 (3)-3-(Ν' -(фенилмеркаптоацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он фенилмеркаптоуксусная кислота (АШгЬсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 487,2
8С-85 (8)-3-(Ν' -(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-этоксифенилуксусная кислота (ΑΙάτϊοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 499, 0
8С-86 (5) -3-(Ν'-(2,5диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2, 5-диметоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 515, 0
8С-87 (3)-3-(Ν' -(о-толилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он о-толилуксусная кислота (А1с!г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 469, 0
8С-88 (8)-3-(Ν' -(3,3-дифенилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 3,3-дифенилпропионовая кислота (ΑΐάΓίοΠ) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 545, 3
8С-89 (3)-3-(Ν' -(3-феноксипропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-феноксипропионовая кислота (АМгЬсЬ) (8)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 485,4
285
286
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-90 (3)-3-(Ν' -(индол-3-ацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он индол-3-уксусная кислота (А1ЙГ1СЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 494,0
8С-91 (3)-3-(Ν' -(4-(трифторметил) фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4- (трифторметил) фенилуксусная кислота (МауЪгШде) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 523, 0
8С-92 (3)-3-(Ν'-(3,5- бис(трифторметил)фенилацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3,5-бис(трифторметил) фенилуксусная кислота (А1йг1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 591, 0
8С-93 (3)-3-(Ν' -(2-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-феноксифенилуксусная кислота (Тгапз ВДог1с1) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 547,0
8С-94 (3)-3-(Ν' -(3-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-феноксифенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 547, 0
8С-95 (3)-3-(Ν' -(4-фторфеноксиацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-фторфеноксиуксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) (3) -3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С С-С 489,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-96 (3)-3-(Ν' -(2,4-дихлорфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,4-дихлорфенилуксусная кислота (Еад.г£1е1с1) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 523, 0
8С-97 (3)-3-(Ν' -((метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (метилтио)уксусная кислота (ΑΙάΓΪσΙι) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 425, 0
8С-98 (3)-3-(Ν' -(4-фторманделил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-фторминдальная кислота (Ьапсазбег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-Ь 489, 0
8С-99 (3)-3-(Ν' -(4-тионафтенацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-тионафтенуксусная кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 511,2
8С-100 (5)-3-(Ν' -(метоксиацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он метоксиуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 409, 0
8С-101 (3)-3-(Ν' -(этоксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он этоксиуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 422, 8
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-102 (3)-3-(Ν' -(3-индолпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-индолпропионовая кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 508,2
8С-103 (3)-3-(Ν' -(3-(2-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота (Тгапа ΝοιΊά) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 503,0
8С-104 (3)-3-(Ν' -(бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он масляная кислота (А1аг1сН) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 407,2
8С-105 (5)-3-(Ν' -(гексаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1/ 4бензодиазепин-2-он гексановая кислота (АЬаггсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 435, 0
8С-106 (3)-3-(Ν' -(5-фенилпентаноил)-Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он 5-фенилвалериановая кислота (ΑΙάΓίοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 497, 0
8С-107 (5)-3-(Ν'-(4-(2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (ΑΙάΓίοΗ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3- дигидро- 1-метил- 5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 489, 2
287
288
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-108 (3)-3-(Ν' -(4-нитрофеноксиацетил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-нитрофеноксиуксусная кислота (Αρίπ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 516,2
8С-109 (3)-3-(Ν' -(3-(3-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(3-метоксифенил)пропионовая кислота (ЬапсазЬег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 499, 0
8С-110 (3)-3-(Ν' -(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 5-метилгексановая кислота (Р£а1г апб. Ваиег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 449, 0
8С-111 (3)-3-(Ν' -(гидроциннамил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он гидрокоричная кислота (ΑΙάΓίοΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 469, 0
8С-112 (3)-3-(Ν' -(октаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он октановая кислота (АМгФсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 463,2
8С-113 (5)-3-(Ν'-(3-(3- гидроксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(3-гидроксифенил)пропионовая кислота (ЬапсазЬег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-ь 485,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-114 (3)-3- (Ν' -(3-(4-гидроксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-ϋ 485,2
8С-115 (3)-3-(Ν' -(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3,4,5-трифторфенилуксусная кислота (ПиогосЬет) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 509, 0
8С-116 (3)-3-(Ν'- (4- гидантоинацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 5-гидантоинуксусная кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 477,0
8С-117 (3)-3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он циклопентилуксусная кислота (АМгФсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 447,0
8С-118 (3)-3-(Ν' -(3-(трифторметил) бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (ПиогосЬеш) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 475, 0
8С-119 (3)-3-(Ν' -(2-метил-3бензофуранацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2-метил-3бензофуран-уксусная кислота (МауЬгФбде) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 509,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-120 (3)-3-(Ν' -(пропионил)—Ь— аланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он пропионовая кислота (А1бг1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 393, 0
8С-121 (3)-3-(Ν' -(циклопропилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он циклопропилуксусная кислота (ЬапсазЬег) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 419, 0
8С-122 (3)-3-(Ν' -(3-метоксипропионил)—Ь— аланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-метоксипропионовая кислота (АЬйгФсЬ) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 423,2
8С-123 (3)-3-(Ν'-(5- (тиенил)пентаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 5-(тиенил)пентановая кислота (ΑΙάΓίσΠ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2, 3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 503, 0
80-124 (3)-3-(Ν'-(3-(4-фторфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(4-фторфенил)пропионовая кислота (Тгапз ΝοΓίά) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 487,2
8С-125 (3)-3-(Ν'-(3-(4-фторфенокси)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(4-фторфенокси)пропионовая кислота (МауЬгтбде) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2, 3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 503, 0
289
290
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-126 (3)-3-(Ν' -(2-норборнанацетил)-Ь-аланинил)амино- 2, 3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-норбаорнануксусная кислота (АЬдгЬсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 473, 0
8С-128 (3)-3-(Ν'-(2,3-дифторманделил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,3-дифторминдальная кислота (ПиогосЬет) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 507, 0
8С-129 (3)-3-(Ν' -(3-пентеноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 2-пентеновая кислота (Пика) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 419, 0
8С-130 (3)-3-(Ν' -(4-(2,4-дихлорфенокси)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 4-(2,4-дихлорфенокси) масляная кислота (АЬбгЬсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 567,2
8С-131 (5)-3-(Ν' -(2,3-дихлорфеноксиацетил) —Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 2,3-дихлорфеноксиуксусная кислота (АЫгЬсН) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 539,2
8С-133 (3)-3-(Ν'-(2-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-фторфенилуксусная кислота (АШгьсЬ) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 473, 0
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-135 (3)-3-(Ν' -(2-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-нитрофенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΙι) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 499, 8
8С-136 (5)-3-(Ν' -(4-(гидроксиметил) феноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4- (гидроксиметил) феноксиуксусная кислота (Згдша) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 501, 0
8С-137 (3)-3-(Ν'-(2-фтор-З(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-фтор-З-(трифторметил) уксусная кислота (ПиогосЬет) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) ' С-С 541, 0
8С-138 (3)-3-(Ν' -(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2,4,б-трифторфенилуксусная кислота (Е1иогосЬет) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 509, 0
8С-139 (5)-3-(Ν'-(4-фтор-2(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-фтор-2-(трифторметил) фенилуксусная кислота (ПиогосНет) (5)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 541,0
8С-140 (3)-3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил) -Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (ПиогосЬеш) (3)-3- (Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 461,0
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-141 (5)-3-(Ν' - (2-фтор-4(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3ди гидр о-1-ме тил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-фтор-4-(трифторметил) фенилуксусная кислота (ПиогосЬеш) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 541,0
8С-142 (5)-3-(Ν' -(4-бромфенилацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-бромфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 533, 0
8С-143 (3)-3-(Ν'-(3-(4-фторбензоил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(4-фторбензоил)пропионовая кислота (А1бг1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 515, 0
8С-144 (3)-3-(Ν' -((2-метилфенокси)ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (2-метилфенокси) уксусная кислота (Ьапсаабег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 485,2
8С-145 (8)-3-(Ν' -(4-метокси~ феноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4-метоксифеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 501, 0
8С-146 (3)-3-(Ν' -(3-(фенилсульфонил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(фенилсульфонил) пропионовая кислота (А1бг1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) с-с 531 (М-1)
291
292
п-изопропилфенилСоединение (3)-3- (Ν' -(4-пентеноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (3) - 3-(Ν' -(2-гидроксифенил~ ацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (3)-3-(Ν' -(п-изопропилфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(2-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (3)-3-(Ν' -(2-бромфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (3)-3-(Ν' -(4-гидроксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4____бензодиазепин-2-он____ (3)-3-(Ν' -(4-оксопентаноил)-Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(3,4-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4____бензодиазепин-2-он____ (3)-3-(Ν' -(3-(4-метоксибензоил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (З)-З-(Ы'-(тиофен-Зацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (З)-З-(Ы'-(б-фенилгексаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4____бензодиазепин-2-он____ (3)-3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
2-бромфенилуксусная кислота (АЬбгтсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3- (Ь-аланинил)амино2,3 - дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В)
2-метоксифенилуксусная кислота (А10Г1сЬ)
Исходное вещество 1 изовалериановая кислота (ΑΙάΓΪοϊι)
3-(4-метоксибензоил)пропионовая кислота (Α1άι?ίο1ι)
6-фенилгексановая кислота (Ауосас1о) левулиновая кислота (4-оксопентановая кислота) (ΑΙάΓίοΗ) тиофен-3-уксусная кислота (Асгоз)
3,4-диметоксифенилуксусная кислота (АЫгхсН)
4-гидроксифеноксиуксусная кислота (Асгоз)
2-гидроксифенилуксусная кислота (ΑΐάΓΪοΙι)
4-пентеновая кислота (ΑΙάΓίοΗ)
2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (З)-З- (Ь-аланинил)амино(3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодт 2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) (3)-3-(Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В)
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-159 (3)-3-(Ν' -(2,3,5-трифторфенилацетил) -Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2,3,5-трифторфенилуксусная кислота (Е1иогосНет) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 508,8
8С-160 (5)-3-(Ν' -¢2,4,5-трифторфенилацетил) -Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2,4,5-трифторфенилуксусная кислота (ЕПиогосЬет) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 509, 0
8С-161 (3)-3-(Ν' -(1-адамантанацетил)-Ь-аланинил)амино- 2,3 -дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 1-адамантануксусная кислота (А10г1сЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 513,2
8С-162 (3)-3-(Ν' -(циклогексанпентаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он циклогексанпентановая кислота (АШгъсЬ) (3)-3-(Ь-аланинил)амино- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-В) С-С 503, 0
8С-163 (3)-3-(Ν' -(2-тиофенацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-тиофенуксусная кислота (А10г1сЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 523, 0
8С-164 (3)-3-(Ν' -(3-трифторметил)фенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3-(трифторметил) фенилуксусная кислота (МагсЬаНЬоп) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 585, 0
293
294
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-165 (3)-3-(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3,5-дифторфенилуксусная кислота (АМгхсЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 553, 0
8С-166 (3)-3-(Ν' -(м-толилацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он м-толилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 531,2
8С-167 (3)-3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 535,2
8С-168 (3)-3-(Ν' -(3-бромфенилацетил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-бромфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίσΙι) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 595,2
8С-169 (5)-3-(Ν' -(3-хлорфенилацетил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-хлорфенилуксусная кислота (АМгФсЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 551,2
8С-170 (3)-3-(Ν' -(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3,4-метилендиоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪσΠ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 561,2
способ
(3)-3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν'- (2,6дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν'-(2,4дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(циклогексилацетил)-Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4(3)-3-(Ν'-(3,4дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(фенилмеркаптоацетил) -Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (5)-3-(N'-(3,5бис(трифторметил)фенилацетил) —Ь— фенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он (8)-3-(Ν'((метилтио)ацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(феноксиацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(бензо[Ь]тиофен3-ацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он (3)-3-(Ν' -(бензоилформил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
Общий
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2 фенилуксусная кислота (А1йг1сЬ) феноксиуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
3,5-бис(трифторметил) фенилуксусная кислота (А1бг1сИ)
2,4-дифторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ)
2,6-дифторфенилуксусная кислота (А10Г1сЬ) циклогексилуксусная кислота (А1бг1сЬ) бензоилмуравьиная кислота (А1с1г1сЬ) (метилтио)уксусная кислота (А1дг1сЬ)
2,5-дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοϊι)
3,4-дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓϊοΙι) бензо[Ь]тиофен-3уксусная кислота (А1б.г1сЬ) фенилмеркаптоуксусная кислота (ΑΙάΓΪσΗ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)________ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)________ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)________ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)_______ (5)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)_______ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)________ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)________ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АА)________ (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА)
295
296
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-184 (5)-3-(Ν'-(бутирил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-ме тил-5-ф енил-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он масляная кислота (АШгьсЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 469, 0
8С-185 (3)-3-(Ν' -(гептаноил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он гептановая кислота (АШгьсЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 511,2
8С-186 (5)-3-(Ν'-(4-(2тиенил)бутирил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (А1с1г1сЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 551,0
8С-187 (5)-3-(Ν'- (5- метилгексаноил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 5-метилгексановая кислота (ΡίβΙΕζ апП Ваиег) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 511,2
8С-188 (3)-3-(Ν' -(гидроциннамил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-ме тил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он гидрокоричная кислота (АШгьсЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 531,2
8С-189 (3)-3-(Ν' - (циклопентилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он циклопентилуксусная кислота (А1Пг1с11) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 509,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-190 (3)-3-(Ν' -(пропионил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он пропионовая кислота (АМггсЬ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 455, 0
8С-191 (3)-3- (N'-(3,4,5трифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3,4,5- трифторфенилуксусная кислота (ПиогосЬет) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 571, 0
8С-192 (3)-3-(Ν' -(4-фенилбутирил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-фенилмасляная кислота (ΑΙάΓίοΗ) (3)-3-(Ь-фенилглицинил) амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АА) С-С 545,2
8С-193 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2-тиофенуксусная кислота (АЫгьсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 557,2
8С-194 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-тиофенуксусная кислота (АШггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 565,2
8С-195 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-тиофенуксусная кислота (А10г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 468,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-196 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-тиофенуксусная кислота (ΑΙάΓΪσΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 495,1
8С-197 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-тиофенуксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5- (2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 529, 1 531, 1
8С-198 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-тиофенуксусная кислота (АЫггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 467, 1
8С-199 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-тиофенуксусная кислота (А1с1г1сН) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 467,2
8С-200 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-тиофенуксусная кислота (А1Пг1сН) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5- (2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ώ) С-Е 557.1 559.1
8С-201 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин 2-тиофенуксусная кислота (А1Пг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-Υ) С-Е 527, 3
297
298
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-202 3- (Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро—5-фенил-1 (4,4,4-трифторбутил)-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 587,2
8С-203 3-(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он; 3, 5- дифторфенилуксусная кислота (АЬбгФсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 595,2
8С-204 3- (Ν' - (3, 5- дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3, 5- дифторфенилуксусная кислота (АЬбгьсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 498,1
8С-205 3-(Ν'-(3,5- дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 525,2
8С-206 3-(Ν'-(3,5- дифторфенилацетил) -Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3, 5- дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοϊι) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5- (2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Г) С-Е 559, 1 561,1
8С-207 3-(Ν'-(3,5- дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3, 5- дифторфенилуксусная кислота (АЬбгхсЬ.) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 497,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-208 3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 497,2
8С-209 3- (Ν'- (3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3, 5- дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5- (2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь) С-Е 587, 1 590, 1
8С-210 3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил) амино-24-диоксо1, 5-бис-(2,2-диметилропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин-2-он . 3,5- дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάτίοΙι) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-ν) С-Е 557,3
8С-211 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 569,2
8С-212 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-1-(2-оксо2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-фторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 577,2
8С-213 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-1-метил2,3-дигидро-5-(2-тиазолил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (АЬагхсЬ.) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 480, 1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-214 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)- Ь-аланинил)амино-7-хлор2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-фторфенилуксусная кислота (АМгьсЪ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 507,2
8С-215 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-7-хлор-5(2-хлорфенил)-2,3-дигидро1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) 3- (Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 541, 1 543,1
8С-216 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-фторфенилуксусная кислота (ΑΐάΓίοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 479,1
8С-217 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-фторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 479,2
8С-218 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-7-бром-5(2-фторфенил)-2,3-дигидро1-метил-1Н-1,4бензрдиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοϊι) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ό) С-Е 571.1 573.1
8С-219 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2, 3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (АЬйггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-ν) С-Е 539,3
299
300
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-220 3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (метилтио)уксусная кислота (АШгФсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 521,2
8С-221 3- (Ν' - (метилтио) ацетил) -Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (метилтио)уксусная кислота (А10г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1- (2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример с-АВ) С-Е 529,2
8С-222 3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (метилтио)уксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 432, 1
8С-223 3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (метилтио)уксусная кислота (А10г1сЬ) 3- (Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 459,1
8С-224 3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (метилтио)уксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 493.1 495.1
8С-225 3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (метилтио)уксусная кислота (А1с1г5.сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 431, 1
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
Общий
Пример
Соединение №
способ
8С-226
8С-227
8С-228
8С-229
8С-230
8С-231
Пример №
8С-232
8С-233
8С-234
8С-235
8С-236
8С-237
3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3- (Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин 2-он
3-(Ν' -(метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,5-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
Соединение
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диметилпропил)-3,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин· (метилтио)уксусная кислота (АТбгФсЬ) (метилтио)уксусная кислота (А1бг1сЬ) (метилтио)уксусная кислота (А1бг1сЬ) фенилуксусная кислота (АЬбгхсЬ) фенилуксусная кислота (АФбгФсЬ) фенилуксусная кислота (А1бг1сИ)
Исходное вещество 1 фенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) фенилуксусная кислота (А10г1сИ) фенилуксусная кислота (АШггсН) фенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) фенилуксусная кислота (АШггсЬ) фенилуксусная кислота (А1дг1сЬ)
3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С)
3-(Ь-аланинил)амино-7-бром5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Р)
3- (Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-У)
3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ)
3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,3-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АН)
Исходное вещество 2
3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он _________(пример 8-С)_________
3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он _________(пример 8-Е)_________ 3- (Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он ________(пример С-А1)________ 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он _________(пример 8-С)_________
3-(Ь-аланинил)амино-7-бром5- (2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он _________(пример 8-Р)_________
3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин (пример 8-ν)
491,3
Общий способ
МС
С-Е 489,2
С-Е 523,1
525, 1
С-Е 461,1
С-Е 461,2
С-Е 553,1
554, 1
С-Е 521,3
301
302
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-238 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он бензоилмуравьиная кислота (ΑΙάΓίοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 565,2
8С-239 3-Ν'-(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бензоилмуравьиная кислота (АЬбгьсЬ.) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 573,2
8С-240 3-Ν'-(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он бензоилмуравьиная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 476, 1
8С-241 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он бензоилмуравьиная кислота (А1дг1сН) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 503,1
8С-242 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бензоилмуравьиная кислота (А1дг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 537.1 539.1
8С-243 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бензоилмуравьиная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 475,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-244 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-5циклогекил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бензоилмуравьиная кислота (АЬПггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 475,2
8С-245 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бензоилмуравьиная кислота (А1с1г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-ϋ) С-Е 567, 1 568, 1
8С-246 З-Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2- диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин-2-он бензоилмуравьиная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин (пример 8-ν) С-Е 535,3
8С-247 3-(Ν' -(бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он масляная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 503,2
8С-248 3-(Ν' -(бутирил)-Ъаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он масляная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 511,2
8С-249 3-(Ν' -(бутирил)—Ь— аланинил)амино-1-метил-2, 3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он масляная кислота (ΑΐάΓίοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 414,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-250 3-(Ν' -(бутирил)—Ь— аланинил)амино-7-хлор-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он масляная кислота (ΑΙάΓίοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 441,2
8С-251 3- (Ν' - (бутирил) —Ь— аланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он масляная кислота (ΑΙάτίοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5- (2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 475.1 477.1
8С-252 3- (Ν' - (бутирил) —Ь— аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он масляная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 413,1
8С-253 3-(Ν' -(бутирил)—Ь— аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он масляная кислота (АМгФсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 413,2
8С-254 3-(Ν' -(бутирил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он масляная кислота (АЫггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ό) С-Е 503.1 506.1
8С-255 3-(Ν' -(бутирил)—Ь— аланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин· масляная кислота (А1бг1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин (пример 8-У) С-Е 473, 3
303
304
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-256 3- (Ν'- (4- (2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (АЫггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 585,2
8С-257 3-(Ν'-(4-(2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (АЬйгхсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 593,2
8С-258 3- (Ν'- (4- (2- тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2, 3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (А10г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 496, 1
8С-259 3-(Ν'-(4-(2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (АШгтсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С/-Е 523,2
8С-260 3-(Ν'-(4-(2- тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (АЩггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 557.1 559.1
8С-261 3-(Ν'-(4-(2- тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1-метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (АЩггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 495,1
Общий
МС
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
Соединение
Пример №
способ
8С-262
3-(Ν'-(4-(2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-5циклогекил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
4- (2-тиенил)масляная кислота (А10г1сИ)
3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С)
8С-263
8С-264
8С-265
8С-266
Пример №
8С-267
8С-268
8С-269
8С-270
8С-271
8С-272
3-(Ν'- (4- (2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν'- (4- (2тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-1-(2-оксо2-фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
Соединение
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-1-метил2,З-дигидро-5-(2-тиазолил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-7-хлор2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-7-хлор-5(2-хлорфенил)-2,3-дигидро1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-7-бром-5(2-фторфенил)-2,3-дигидро1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
4-(2-тиенил)масляная кислота (А1с1г1сЪ)
4-(2-тиенил)масляная кислота (ΑΙάΓΪοΙι) циклопентилуксусная кислота (АЫгхсЬ) циклопентилуксусная кислота (А10г1сЬ)
Исходное вещество 1 циклопентилуксусная кислота (АШггсЬ) циклопентилуксусная кислота (АЬдггсЬ) циклопентилуксусная кислота (А1ёг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) циклопентилуксусная кислота (АЫггсЬ) циклопентилуксусная кислота (АШггсЬ)
3-(Ь-аланинил)амино-7-бром5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-ϋ)
3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тил пр о пи л) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин (пример 8-Υ)
3-(Ь-аланинил)аминодигидро- 5-фенил- 1- (4,4,4трифторбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ)
495,2
585.1
587.1
551,3
Исходное вещество 2
3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ________(пример С-АН)________ 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он _________(пример 8-С)_________ 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он _________(пример 8-Е)_________ 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1)
3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С)
3-(Ь-аланинил)амино-7-бром5- (2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ό)
Общий способ
С-Е
С-Е
С-Е
С-Е
С-Е
С-Е
МС
454,2
481,2
515.2
517.2
453,1
453,3
543.1
546.1
305
306
Пример Ν! Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-273 3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин· циклопентилуксусная кислота (АЬдгЬсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-ν) С-Е 513,3
8С-274 3-(Ν'-(3- ' (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4, 4, 4трифторбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он ’ (пример С-АС) С-Е 571,2
8С-275 3-(Ν'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (РЬиогосЬеш) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 579,2
8С-276 3-(Ν' -(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2, 3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (ЕЬиогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 482,1
8С-277 3-(Ν'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3- (трифторметил) масляная кислота (ПиогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 509,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-278 3- (N'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 543,1 545, 1
8С-279 3-(Ν'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (ЕЬиогосИет) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 481,1
8С-280 3-(Ν'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3- (трифторметил) масляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 481,2
8С-281 3- (N'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-(трифторметил) масляная кислота (Е1иогосИет) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5- (2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ό) С-Е 573,1 574, 1
8С-282 3-(Ν'-(3- (трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин- 3-(трифторметил) масляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-ν) С-Е 541, 3
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-283 3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил)амино- 2.3- дигидро-5-фенил-1(4,4,4-трифторбутил)-1Н- 1.4- бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (ЕЬиогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 557,2
8С-284 3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬеш) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 565,2
8С-285 3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил)амино1-метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (ПиогосНет) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 468,1
8С-286 3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Г1иогосНет) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 495,1
8С-287 3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосНеш) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 529, 1 531,1
8С-288 3-(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил)амино5-(2-тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (ЕЬиогосНет) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 467,1
307
308
Общий
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-7-бром-(2фторфенил)-2, 3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-7-хлор~2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4— трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ)
3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ)
3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (ΑΙάΓίοΗ)
Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1бг1с11)
Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1бг1сЬ)
Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1бг1сЬ)
3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН)
3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН)
3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Г)
3-(Ь-аланинил)амино-7-бром5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример 8-Р)
3-(Ь-аланинил)амино-7-бром5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Р)
Изовалериановая кислота (А1бг1сИ)
Изовалериановая кислота (А1бг1сН)
Изовалериановая кислота (АМгЬсЬ)
Изовалериановая кислота (АЫгхсЬ) трифтормасляная кислота (ГЬиогосЪеш)
Изовалериановая кислота (АТбгтсЬ.)
3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-6)
Изовалериановая кислота (А1с1г1сН)
Изовалериановая кислота (А1бг1сЬ)
3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С)
Изовалериановая кислота (ΑΙάΓίοΗ)
3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1)
Изовалериановая кислота (А1бг1сН) трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-3)
3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С)
3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
4,4,4трифтормасляная кислота (ПиогосЬет)
4,4,4трифтормасляная кислота (ПиогосЬеш)
3-(N'-(4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3- (Ν'- (4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5____бензодиазепин_________ 3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4_____бензодиазепин-2-он____ 3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин3-(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диме тилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5_____бензодиазепин·__________ 3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4____бензодиазепин-2-он____ 3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2, 3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
Общий способ
способ
3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, бензодиазепин (пример 8-Υ)
3-(Ь-аланинил)амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, бензодиазепин (пример 8-У)
309
310
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-305 3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А16г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 519.1 521.1
8С-306 3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (АЬбггсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 457,1
8С-307 3-(Ν'-(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1с1г1сН) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 457,3
8С-308 3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (ΑΐάΓϊοϊι) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5- (2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Б) С-Е 549.1 550.2
8С-309 3-(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо- 1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1йг1сН) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-ν) С-Е 517,3
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-310 3-(Ν' -(Ь—( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он Ь— ( + )-миндальная кислота (ЗЬдта) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-Е 567,2
8С-311 3-(Ν' -(Ь—( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2фенилэтил)-2,З-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь- ( + )-миндальная кислота (31дта) 3-(Ь-аланинил)амино-1-(2оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АВ) С-Е 575,2
8С-312 3-(Ν' -(Ь-( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-1-метил-2,3дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он Ь-(+)-миндальная кислота (ЗЬдта) 3-(Ь-аланинил)амино-1метил-2,З-дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АН) С-Е 478, 1
8С-313 3-(Ν' -(Ь-( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он Ь-(+)-миндальная кислота (Згдта) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 2,3-дигидро-1-метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 505,2
8С-314 3-(Ν' -(Ь-( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2хлорфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-(+)-миндальная кислота (31дта) 3-(Ь-аланинил)амино-7-хлор- 5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Е) С-Е 539, 1 541,1
8С-315 3-(Ν' -(Ь—( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-5-(2тиенил)-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-(+)-миндальная кислота (ЗЬдша) 3-(Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример С-А1) С-Е 477, 1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-316 3-(Ν' -(Ь-( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-(+)-миндальная кислота (ЗЬдта) 3-(Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,З-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он (пример 8-С) С-Е 477,2
8С-317 3-(Ν' -(Ь-( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2фторфенил)-2,3-дигидро-1метил-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-(+)-миндальная кислота (ЗЬдта) 3-(Ь-аланинил)амино-7-бром- 5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Б) С-Е 567.1 569.1
8С-318 3- (Ν' - (3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3-фторбензил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,3-дигидро-1-(3фторбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-А) С-С 585, 1
8С-319 3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(бензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,3-дигидро-1(бензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-В) С-С 567, 1
8С-320 3- (Ν'- (3,5- дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(4-третбутилбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΕι) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(4трет-бутилбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-С) 11 623,2
8С-321 3-(Ν' - (3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(2циклогексилэтил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 3, 5- дифторфенилуксусная кислота (АЫггсН) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2циклогексилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Б) с-с 587,2
311
312
Соединение дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(3,3диме тил бу тил) -1Н-1,4бензодиазепин-2-он дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3-(5хлорбензо[Ь]тиенил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-фенилэтил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
3- (Ν' - (3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(2-этилбутил)— 1Н— 1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-бифенилметил)1Н-1,4~бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-(1,4бензодиоксанил)метил)-1Н3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3-фенилпропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3- (Ν' -(3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(1метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1(циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3- (Ν' - (3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-Νфталимидил)этил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-((2тетрагидрофуранил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3- (Ν'- (3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3,3-диметил-2оксопропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(5бензофуразанилметил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3- (Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(6-(2трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2этилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-6)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2фенилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-1)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2- (Νфталимидил)этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-К)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3фенилпропил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-Ц)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,3-дигидро-1(циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Н)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2бифенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ь)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-((2тетрагидрофуранил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-М) дифторфенилуксусная кислота (АШгасЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (АЫгхсй.)
3,5дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοή)
3,5дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοή)
3, 5дифторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ)
3, 5дифторфенилуксусная кислота (АШг1сЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (АШггсЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (АЫггсЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (АЩгхсЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-В.) дифторфенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-((3-(5хлорбензо[Ь]тиенил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-О)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксопропил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-Р)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(5бензофуразанилметил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-0)
3, 5дифторфенилуксусная кислота (АШгтсЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (АШггсИ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (АЫггсИ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3,3диметилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример С-Е)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(1метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример С-Е)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2(1,4-бензодиоксанил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример С-Ν)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(6- (2трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-5)
313
314
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(изопропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(4-третбутилбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(бензил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(2-метилбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2, З-дигидро-1-(2-(Νфталимидил)этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(3,3диметилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2бифенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2циклогексилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(3фенилпропил)-1Н-1, 4 бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1(циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2фенилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2этилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3- (Ν' - (3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-метоксиэтил)3- (Ν' - (3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(3-пиридилметил)1Н-1,4-бензодиазепин-2~он
3- (Ν'- (3, 5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-оксо-2-(Νиндолинил)этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν'-(3,5дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(4-(3,5диметилизоксазолил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(1 — метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2метилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Т)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2бифенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ь)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2этилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С—<3)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(изопропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3пиридилметил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-У)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2-(Νфталимидил)этил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-К)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3, 3диметилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Е)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2циклогексилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Р)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3фенилпропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ц)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(бензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-В)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Н)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2метоксиэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ζ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2фенилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-1)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(4трет-бутилбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-С) дифторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (А1бг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (ΑΐάΓΪοΙι) циклопентилуксусная кислота (АШгхсЬ) циклопентилуксусная кислота (А1бг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (А1дг1сИ) циклопентилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΙι) циклопентилуксусная кислота (А1бг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(этил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-и)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2оксо-2-(Ν-индолинил)этил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-И) циклопентилуксусная кислота (А1бг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (А1бг1с11) циклопентилуксусная кислота (А10г1сЬ) циклопентилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι)
3,5дифторфенилуксусная кислота (А10г1сЪ)
3, 5дифторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοή)
3,5дифторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ)
3, 5дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΗ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-((4(3,5-диметил)изоксазолил) метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Υ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(1метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Г)
315
316
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(пропил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он циклопентилуксусная кислота (А1с1г1сй) циклопентилуксусная кислота (ΑΐάΓΐοΗ) циклопентилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) циклопентилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΙι) циклопентилуксусная кислота (АЫгхсН) циклопентилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) циклопентилуксусная кислота (А10г1сЬ)
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2метоксиэтил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(2метилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3- (Ν'- (4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(бензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он циклопентилуксусная кислота (А1с1г1сй) циклопентилуксусная кислота (А10г1сЬ) циклопентилуксусная кислота (А1бг1сЬ) циклопентилуксусная кислота (АЫггсЬ)
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1(циклопропилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосЬеш)
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(3-(5хлорбензо[Ь]тиенил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(3,3-диметил2-оксобутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил-
2.3- дигидро-1-(5бензофуразанилметил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил-
2.3- дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил) Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(6-(2трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(этил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
3-(Ν' -(циклопентилацетил)Ь-аланинил)амино-5-фенил2,З-дигидро-1-(4-(3,5аизоксазолил)метил)-бензодиазепин-2-он
Исходное вещество 2
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3-(5хлорбензо[Ь]тиенил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-О)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-Р)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(5бензофуразанилметил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример С~0)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-В)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(6-(2трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример С-3)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(циклопропилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь)
Исходное вещество 2
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2метилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Т)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(этил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-и)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(4(3,5-диметилизоксазолил)метил)-1Нбензодиазепин-2-он (пример С-Υ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,3-дигидро-1(пропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,3-дигидро-1(метоксиэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ζ)
3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(бензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-В)
Общий способ
Общий
способ
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-367 3- (Ν' -(4, 4,4- трифторбутирил)—Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(4-третбутилбензил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосйет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(4трет-бутилбензил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-С) С-С 593, 2
8С-368 3-(Ν'-(4,4,4- трифторбутирил)—Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2циклогекилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2циклогексилэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-ϋ) с-с 557,2
8С-369 3- (Ν' - (4,4,4- трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3,3диметилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Пиогосйет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3,3— диметилбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-Е) с-с 531,2
8С-370 3-(N'-(4,4,4- трифторбутирил)—Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(изопропил)-1Н— 1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(изопропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь) с-с 489,1
8С-371 3- (N'-(4,4,4- трифторбутирил)—Ь— аланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(1— метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(1метоксикарбонил-1фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Е) с-с 595, 1
317
318
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-372 3- (Ν'- (4,4,4- трифторбутирил) -Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(2-этилбутил)-1Н— 1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосНеш) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2этилбутил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-С) С-С 531,2
8С-373 3-(Ν'-(4,4,4- трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1(циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1(циклогексилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Н) С-С 543,2
8С-374 3-(Ν'-(4,4,4трифторбутирил)—Ь— аланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(З-фенилпропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬеш) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3фенилпропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С—СТ) С-С 565,1
8С-375 3-(N'-(4,4,4- трифторбутирил)—Ь— аланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(2-бифенилметил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2бифенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ь) С-С 613,2
8С-376 3-(N'-(4,4,4- трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(3-(5хлорбензо[Ь]тиенил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (ЕХиогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3-(5хлорбензо[Ь]тиенил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-О) С-С 627, 1
8С-377 3- (N'-(4,4,4- трифторбутирил)—Ь— аланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3,3-диметил-2оксобутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосНет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-Р) с-с 545,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-378 3- (Ν' -(4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(5бензофуразанилметил)-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (ПиогосЬеш) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(5бензофуразанилметил)-1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-0) С-С 579, 1
8С-379 3-(N'-(4,4,4- трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(3феноксипропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-К) С-С 581,1
8С-380 3-(Ν'-(4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(6-(2трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4, 4,4- трифтормасляная кислота (ПиогосЬеш) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(6-(2трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-3) с-с 656,1
8С-381 3- (N'-(4,4,4- трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1- (циклопропилметил)-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота . (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,3-дигидро-1(циклопропилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь) с-с 501, 1
8С-382 3- (N'-(4,4,4трифторбутирил)—Ь— аланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(2-метилбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2метилбутил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Т) С-С 517,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-383 3-(N'-(4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(этил) -1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4, 4,4- трифтормасляная кислота (ПиогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(этил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (пример С-И) С-С 475, 1
8С-384 3-(Ν' -(4,4,4- трифторбутирил)—Ь— аланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(4-(3,5диметилизоксазолил)метил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосНет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(4(3,5-диметилизоксазолил)метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-У) С-С 556, 1
8С-385 3-(Ν'-(4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3дигидро-1-(пропил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-. (пропил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример 8-Ь) С-С 489, 1
8С-386 3-(Ν'-(4,4,4трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2, 3дигидро-1-(2-метоксиэтил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 4,4,4- трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-(Ь-аланинил)амино-5фенил-2,З-дигидро-1-(2метоксиэтил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Ζ) С-С 505, 1
8С-387 3-(Ν' -(Ь-( + )-манделил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин Ь-(+)-миндальная кислота (Зтдша) 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин (пример 8-Ь) С-Е 537,3
8С-388 (8)-3- (Ν'-(Ν- пирролидинилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он пирролидин (АЫгасЬ) (3)-3-(Ν' -(хлорацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-Αϋ) С-Е
319
320
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-389 3- (Ν' - (о- хлорфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1, 4- бензодиазепин-2-он о-хлорфеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 504,8
8С-390 3-(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 2-тиофенуксусная кислота (АЫгФсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 460, 8
8С-391 3-(Ν'-(3- трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино-2, 3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3-(трифторметил) фенилуксусная кислота (МагзИаИЪоп) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 523, 1
8С-392 3-(Ν' -(п-толилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он п-толилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 468, 8
8С-393 3- (Ν'- (3-(4- метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3- (4-метоксифенил)пропионовая кислота (ΑΙάΓίοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 498, 8
8С-394 3-(Ν'-(3,5- дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 3,5-дифторфенилуксусная кислота (А1бг1с11) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 491, 0
8С-395 3-(Ν' -(м-толилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он м-толилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 468, 6
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-396 3-(Ν' -(3-фторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 3-фторфенилуксусная кислота (АЫгФсЬ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 472,8
8С-397 3-(Ν' -(3-бромфенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он 2-бромфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 535, 0
8С-398 3- (Ν' -(4- хлорфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1,4- бензодиазепин-2-он 4-хлорфеноксиуксусная кислота (Сгапб 1з1апс1 В1о1од1са1 Сотрапу) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 505, 0
8С-399 3-(Ν' -(2-нафтилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-1Н-1, 4- бензодиазепин-2-он 2-нафтилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 505,0
8С-400 3-(Ν'-(3- метилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-метилфеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег) 3-(Ь-аланинил)амино-2,3дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он (пример 8-В) С-А 489,0
Ощий способ С-1.
В пробирку вводят раствор исходного вещества 1 (71 мкмоль) в СНС13, раствор моногидрата НОВ! (71 мкмоль) в ДМФ, раствор диизопропилкарбодиимида (71 мкмоль) в СНС13 и раствор исходного вещества 2 (60 мкмоль) в СНС13. Пробирку закрывают пробкой и раствор оставляют выстаиваться в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь вводят в катионообменную колонку, промывают МеОН и элюируют 2Ν раствором NΗ3/ΜеОΗ. Элюаты концентрируют и сушат с получением требуемого продукта, который определяют МС (К) и ВЭЖХ.
Общий способ С-К.
В 4 мл пробирку добавляют 870 мкл 0,05 мМ основного раствора исходного вещества 1 в смеси ДМФ/хлороформ, 1000 мкл 0,05 мМ основного раствора исходного вещества 2 в хлороформе, 1000 мкл 0,05 мМ основного раствора 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в хлороформе и 100 мкл 0,48 мМ основного раствора НОВ! в ДМФ. Реакционную смесь оставляют в покое на 48 ч и концентрируют, остаток вновь растворяют в 2 мл раствора 10% мета нол/метиленхлорид. Этот раствор фильтруют через предварительно промытую (метанолом) колонку с 500 мг 8СХ, используя еще 8 мл такого же растворителя. Фильтрат концентрируют в потоке азота примерно до 1/3 первоначального объема и пропускают через слой (200 мг) анионообменной смолы АС 1-8х (ВюКад; Негси1ек, СайГогша; колонки предварительно промывают 1Ν раствором \аО11, водой и метанолом), используя еще 6 мл раствора 10% метанол/ метиленхлорид. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и сырые продукты используют без дальнейшей очистки. Структуру и степень чистоты продукта проверяют ВЭЖХ и МС ШХ.
Пример С-АЕ. Синтез 3-[(Ь-аланинил) амино]-2,3-дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-
1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Синтез 3-амино-2,3-дигидро- 1 метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2она.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в журнале 8упФ. Соттип., 26(4), 721-727 (1996).
321
322
Стадия В. Синтез 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Раствор Ь-Вос-аланина (1,74 г, 9,20 ммоль), моногидрата НОВ! (1,24 г, 9,20 ммоль), диизопропилэтиламина (1,6 мл, 9,20 ммоль) и СН2С12 (30 мл) продувают азотом и охлаждают на ледяной бане. К холодному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (1,76 г, 9,20 ммоль) и раствор 3 -амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2 -пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она (2,45 г, 9,20 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют Н2О, 0,1Ν водным раствором лимонной кислоты, 5% водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Остаток раствора в СН2С12 сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением желтовато-коричневой пены. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из смеси СН2С12/Е1ОАС, что дает 3,47 г (выход 86%) белых кристаллов, т.пл. 228229°С.
Элементный анализ для С^Н^^Оя вычислено: С 63,14; Н 6,22; Ν 16,01; найдено: С 63,25; Н 6,15; Ν 15,95.
МС (РР+) 437 т/ζ.
Стадия С. Синтез 3-[(Ь-аланинил)амино]2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Раствор 3 -[(Ν-трет-бутоксикарбонил-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она (3,42 г, 7,82 ммоль) в СН2С12 (90 мл) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают ТФУ (13,2 мл, 172 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную смесь промывают 1М водным раствором К2СО3 и подвергают обратной экстракции СН2С12. Объединенные экстракты промывают Н2О, сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением 1,75 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде беловатой пены.
МС (18+) 338 (т/е).
Н ЯМР (СОС13): δ = 8,76-8,86 (1Н, т), 8,63 (1Н, т), 8,17 (1Н, т), 7,82 (2Н, т), 7,60 (1Н, т), 7,41 (3Н, т), 5,60 (1Н, т), 3,63 (1Н, т), 3,49 (3Н, 8), 1,66 (2Н, Ьгоаб), 1,45 (3Н, т).
Пример С-АР. Синтез 3-[(Ь-аланинил) амино]-2,3-дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2она.
Стадия А. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-1(2-НН-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в журнале 8уп111. Соттип., 26(4), 721-727 (1996).
Стадия В. Синтез 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь-аланин-ил)амино]-2,3-дигидро-1-(2 ^№диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Раствор Ь-Вос-аланина (1,80 г, 9,50 ммоль), моногидрата НОВ! (1,28 г, 9,50 ммоль), диизопропилэтиламина (1,65 мл, 9,50 ммоль) и СН2С12 (40 мл) продувают азотом и охлаждают на ледяной бане. К холодному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (1,82 г, 9,50 ммоль) и раствор 3 -амино -2,3 -дигидро -1 -(2-Н^диэтила миноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-она (3,34 г, 9,50 ммоль) в СН2С12 (25 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют Н2О, 5% водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Остаток раствора в СН2С12 сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением желтовато-коричневой пены. Указанное в заголовке соединение выделяют посредством хроматографии на колонках (элюирование градиентом смесей от 2% МеОН/СН2С12 до 10% МеОН/СШСР), что дает 3,53 г (выход 71%) желтой пены.
МС (РР+) 522 (т/ζ).
'Н ЯМР (СОС13): δ = 8,62 (1Н, 6), 8,11 (1Н, т), 7,80 (2Н, т), 7,59 (2Н, т), 7,32-7,45 (2Н, т), 5,54 (1Н, т), 5,02-5,18 (1Н, т), 4,38 (1Н, т), 4,20 (1Н, т), 3,83 (1Н, т), 2,62 (2Н, I), 2,44 (4Н, т), 1,40-1,56 (12Н, т), 0,88 (6Н, т).
Стадия С. Синтез 3-[(Ь-аланинил)амино]2,3 -дигидро-1 -(2-М,№диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера САЕ, стадия С. Раствор 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(2Ν,Ν-диэтиламиноэтил) -5-(2 -пиридил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-она (3,52 г, 6,73 ммоль) обрабатывают ТФУ (11,4 мл, 148 ммоль), что дает 2,61 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены.
МС (18+) 423 (т/е).
' Н ЯМР (СОС13): δ = 8,78-8,93 (1Н, т), 8,62 (1Н, 6), 8,11 (1Н, т), 7,80 (2Н, т), 7,58 (2Н, т), 7,39 (2Н, т), 5,58 (1Н, т), 4,22 (1Н, т), 3,88 (1Н, т), 3,61 (1Н, т), 2,67 (2Н, I), 2,49 (4Н, т), 1,73 (2Н, Ьгоаб), 1,42 (3Н, т), 0,91 (6Н, т).
Пример С-АС. Синтез 3-[(Ь-аланинил) амино]-2,3-дигидро-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-1(3,3 -диметил-2 -оксобутил) -5-(2 -пиридил)- 1Н -
1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в журнале 8уп111. Соттип., 26(4), 721-727 (1996).
Стадия В. Синтез 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
323
324
Раствор Ь-Вос-аланина (1,57 г, 8,33 ммоль), моногидрата ΗΟΒΐ (1,13 г, 8,33 ммоль), диизопропилэтиламина (1,45 мл, 8,33 ммоль) и СН2С12 (40 мл) продувают азотом и охлаждают на ледяной бане. К холодному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинолропил)3-этилкарбодиимида (1,60 г, 8,33 ммоль) и раствор 3 -амино -2,3 -дигидро -1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-она (2,92 г, 8,33 ммоль) в СИ2С12 (25 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют Η2Ο, 0,1Ν водным раствором лимонной кислоты, 5% водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Остаток раствора в СИ2С12 сушат (Μ§8Ο4) и концентрируют с получением желтой пены. Указанное в заголовке соединение выделяют посредством хроматографии на колонках (элюирование градиентом смесей от 20% ЕЮЛс/гексаны до 60% ЕЮАс/гексаны), что дает 4,19 г (выход 96%) светло-желтой пены. МС (ΕΌ+) 521 (т/ζ).
1Н ЯМР (СБС13): δ = 8,65 (1Η, ΐ), 8,17 (1Η, ΐ), 7,90 (1Η, ΐ), 7,71-7,85 (1Η, т), 7,54 (1Η, т), 7,44 (1Η, ΐ), 7,37 (1Η, б), 7,24-7,32 (1Η, т), 7,14 (1Η, т), 5,67 (1Η, бб), 5,18 (1Η, Ьгоаб), 4,93-5,07 (1Η, т), 4,50-4,64 (1Η, т), 4,38 (1Η, Ьгоаб), 1,421,51 (12Η, т), 1,26 (9Н, б).
Стадия С. Синтез 3-[(Ь-аланинил)амино]2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5 -(2пиридил) - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера САЕ, стадия С. Раствор 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь -аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она (4,18 г, 8,01 ммоль) обрабатывают ТФУ (13,6 мл, 176 ммоль), что дает 3,14 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде беловатой пены.
МС (Ι8+) 422 (т/е).
1Н ЯМР (СОС13): δ = 8,85-8,99 (1Η, т), 8,68 (1Η, б), 8,20 (1Η, ΐ), 7,87 (1Η, ΐ), 7,58 (1Η, ΐ), 7,42 (2Н, т), 7,30 (1Η, ΐ), 7,17 (1Η, б), 5,72 (1Η, т), 5,08 (1Η, б), 4,60 (1Η, б), 3,66 (1Η, т), 1,47 (3Н, т), 1,28 (9Н, т).
Пример С-АН.
Синтез 3 -[(Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1-метил-5-(2-тиазил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-она.
Стадия А. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-1метил-5-(2-тиазил)-1Н-1,4-бензодиазелин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в журнале 8уп111. Соттип., 26(4), 721-727 (1996), используя в качестве исходного вещества 2-(2-аминобензоил)тиазол (полученный по методу, описанному в журнале ТейаНебтоп, 51(3), 773-786 (1995)).
МС (Ι8+) 273 (т/е).
Ή ЯМР (СОС13): δ = 7,83-7,94 (2Н, т), 7,61 (1Η, ΐ), 7,50 (1Η, б), 7,34 (2Η, т), 4,60 (1Η, 8), 3,46 (3Η, 8), 1,97 (2Н, Ьгоаб).
Стадия В. Синтез 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 (2-тиазил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Раствор Ь-Вос-аланина (1,85 г, 9,77 ммоль), моногидрата ΗΟΒΐ (1,32 г, 9,77 ммоль), диизопропилэтиламина (1,70 мл, 9,77 ммоль) и СЩС12 (30 мл) продувают азотом и охлаждают на ледяной бане. К холодному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (1,87 г, 9,77 ммоль) и раствор 3 -амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -тиазил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она (2,66 г, 9,77 ммоль) в СЩС12 (20 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют Н2О, 0,1Ν водным раствором лимонной кислоты, 5% водным раствором
NаНСОз и насыщенным раствором соли. Остаток раствора в СЩС12 сушат (Мд§О4) и концентрируют с получением светло-желтой пены. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из смеси ЕЮАс/гексан, что дает 3,22 г (выход 74%) белых кристаллов, т.пл. 196-197°С.
Элементный анализ для ί.’2ΐΗ25Ν5Ο.·ι8: вычислено: С 56,87; Н 5,68; Ν 15,79; найдено: С 56,74; Н 5,75; Ν 15,55.
МС (Ι8+) 444 (т/е).
Стадия С. Синтез 3-[(Ь-аланинил)амино]2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -тиазил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера САЕ, стадия С.
Пример С-ΑΙ. Синтез 3-[(Ь-аланинил) амино]-2,3-дигидро-1 -метил-5 -(тиофен-2-ил) -1Н-
1,4-бензодиазепин-2-она.
Стадия А. Синтез 3-амино-2,3-дигидро-1метил-5-(тиофен-2-ил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2она.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в журнале 8уп111. Соттип., 26(4), 721-727 (1996), используя в качестве исходного вещества 2-(2-аминобензоил)тиофен (полученный по методу, описанному в журнале Со11ес1. СЭесН. С Нет. Соттип., 34(2), 468-478, (1969)).
МС (Ι8+) 272 (т/е).
1Н ЯМР (СОС13): δ = 7,68 (1Н, б), 7,60 (1Н, ΐ), 7,48 (1Н, т), 7,35 (2Н, б), 7,28 (1Н, т), 7,15 (1Н, б), 7,05 (1Н, б), 4,50 (1Н, Ьгоаб), 3,45 (3Н, 8), 2,26 (2Н, Ьгоаб).
Стадия В. Синтез 3-[(№трет-бутоксикарбонил-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1 -метил5-(2-тиофенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера САН, стадия В. МС (Ι8+) 443 (т/е).
325
326
Ίΐ ЯМР (СБС13): δ = 7,69 (1Н, б), 7,61 (2Н, т), 7,48 (1Н, б), 7,27-7,42 (2Н, т), 7,18 (1Н, т), 7,05 (1Н, т), 5,51 (1Н, б), 5,13 (1Н, Ьгоаб), 4,36 (1Н, Ьгоаб), 3,44 (3Н, 8), 1,38-1,57 (12Н, т).
Стадия С. Синтез 3-[(Ь-аланинил)амино]2,3 -дигидро-1 -метил-5-(2-тиофенил)- 1Н-1,4бензодиазеиин-2-она.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии со сиособом иримера САЕ, стадия С. МС (К+) 343 (т/е).
1Н ЯМР (СБС13): δ = 8,55 (1Н, б), 7,68 (1Н, б), 7,59 (1Н, т), 7,48 (1Н, б), 7,36 (1Н, б), 7,31 (1Н, б), 7,16 (1Н, т), 7,04 (1Н, ΐ), 5,54 (1Н, б), 3,58 (1Н, т), 3,45 (3Н, 8), 1,41 (3Н, б).
В соответствии с рассмотренными сиособами иолучены соединения, ириведенные в таблице С-2.
Таблица С-2
Соединение
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
3-[(Ν' -(4-метоксифенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(3-бромфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(фенилмеркаптоацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(4-этоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
Соединение
3-[ (Ν'-(4-(4трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4______бензодиазепин-2-он______ 3-[(Ν' -(3,5-бис(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он
3- [ (Ν' - ( (метилтио) ацетил) -Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(циклогексилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[ (Ν'(пентафторфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4______бензодиазепин-2-он______ 3-[(Ν' -(бензо[Ь]тиофен-3ацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
4-метоксифенилуксусная кислота (А1бг1сЬ)
2-тиофенуксусная кислота (АШггсЬ)
3,5дифторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ)
3-бромфенилуксусная кислота (АЫггсЬ) фенилмеркаптоуксусная кислота (АЬбггсН)
4этоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ)
Исходное вещество 1
4(трифторметил)фенилуксусная кислота (АббггсЬ)
3,5-бис(трифторметил) фенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (метилтио)уксусная кислота (А1бг1сЬ) циклогексилуксусная кислота (АЫггсН) пентафторфеноксиуксусная кислота (А1бг1сЬ) бензо[Ь]тиофен-3уксусная кислота (Еапсазбег)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-ТУЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3—дигидро—1—метил-5— (2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино
2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Общий способ
Общий способ
327
328
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-413 3-[ (N'-(2,4,6триметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2,4,6-триметилфенилуксусная кислота (ЬапсазЬег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 497, 6
8С-414 3-[(Ν' -(4-бифенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4-бифенилуксусная кислота (ЬапсазЬег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 531, 6
8С-415 3-[(Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин^-2-он 3, 4- дифторфенилуксусная кислота (А1с!г1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 491, 5
8С-416 3-[(Ν' -(4-(2-тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4-(2-тиенил)масляная кислота (Αΐάτίοΐι) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 489, 6
8С-417 3-[(Ν' -(5-метилгексаноил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он 5-метилгексановая кислота (Р&В) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 449,5
8С-418 3- [ (Ν' - (3- метоксикарбонилпропионил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он монометилсукцинат (АШггсЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 451, 5
3-[(Ν' -(метансульфонилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' - (4толуолсульфонилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(2,6-дифторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(4-фторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(2,5-дифторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν'-(2,4,6трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
Соединение
3-[(Ν' -(4-фтор-2(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[ (N'-(4изопропилфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(бета-фениллактил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(4-хлорманделил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
4-толуолсуль фонилуксусная кислота (ЬапсазЬег)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) метансульфонилуксусная кислота (ЬапсазЬег)
4-фтор-2-(трифторметил) уксусная кислота (Е1иогосЬет) п-хлорминдальная кислота (Асгоз)
2,6-дифторминдальная кислота (ЕЬиогосЬет)
3,5-дифторминдальная кислота (Е1иогосЬет) бета-фенилмолочная кислота (Згдта)
4-фторминдальная кислота (Ьапсаз1:ег)
2,4,6трифтофенилуксусная кислота (Е1иогосЬет)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
4,4,4трифтормасляная кислота (ПиогосЬет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2, 3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
4-изопропилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3- [ (Ν' - (манделил) -Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он миндальная кислота (А1бг1сЬ)
329
330
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-431 3-[(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он изовалериановая кислота (ΑΙάΓΐοΠ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 421,5
8С-432 3-[ (N'-(2,3,5- трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 2,3,5- трифторфенилуксусная кислота (ПиогосЬеш) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 509,5
8С-433 3-[(Ν' -(3-метилтиопропионил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3- метилтиопропионовая кислота (ЬапсазЬег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 439,5
8С-434 3-[(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (ΑΙάΓίσΠ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 451, 5
8С-435 3-[(Ν' -(3-нитрофенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 3-нитрофенилуксусная кислота (А1дг1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 500,5
8С-436 3-[(Ν' -(ϋ-3-фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он ϋ-3-фенилмолочная кислота (ΑΙάΓΐοΗ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,3-дигидро-1-метил-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 485,5
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
Соединение
3-[(Ν' -(4-метоксифенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(3,З-диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(3, З-диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(3-бромфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(фенилмеркаптоацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
Соединение
3-[(Ν' -(4-этоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[ (N'-(4(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[ (N'-(3,5бис(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(3, З-диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -((метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
4метоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪσΠ)
2-тиофенуксусная кислота (ΑΐάΓΪσΙι)
3,5дифторфенилуксусная кислота (А1с1г1сИ)
3-бромфенилуксусная кислота (А10г1сЬ) фенилмеркаптоуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
Исходное вещество 1 этоксифенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
4(трифторметил)фенилуксусная кислота (А1бг1сЬ)
3,5-бис(трифторметил) фенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (метилтио)уксусная кислота (А1с1г1сЬ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ν' -(циклогексилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) циклогексилуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
331
332
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
Соединение метансульфонилуксусная кислота (Ьапсазбег)
3-[(Ν' -(бензо[Ь]тиофен-3ацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3дигидро-1-(3,З-диметил-2оксобутил)-5-(2-пиридил)— 1Н— 1,4-бензодиазепин-2-он
2,4,6-триметилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег) бензо[Ь]тиофенуксусная кислота (Ьапсазбег)
4-бифенилуксусная кислота (Ьапсазбег)
5-метилгексановая кислота (Р&В)
3-[(Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
3-[(Ν' -(метансульфонилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(3,З-диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он
4-(2-тиенил)масляная кислота (ΑΙάΓίοΙι)
3-[(Ν' -(4-бифенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3- [ (Ν' -(4-(2-тиенил)бутил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(5-метилгексаноил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он пентафторфеноксиуксусная кислота (А1бг1сЬ) аланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
4толуолсульфонилуксус ная кислота (Ьапсазбег) монометилсукцинат (ΑΙάΓΪοΗ)
3,4дифторфенилуксусная кислота (А1дг1сЬ)
3-[(Ν'-(4толуолсульфонилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин3-[ (Ν'- (2, 4, 6триметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин 2-он
3-[ (Ν' - (3метоксикарбонилпропионил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,3-дигидро-1-(3,3— диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример С-АС)
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-457 3-[(Ν' -(2,6-дифторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,6-дифторминдальная кислота (Е1иогосЬеш) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 591, 6
8С-458 3-[(Ν' -(4-фторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-фторминдальная кислота (ЕЬиогосЬет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-и 573, 6
8С-459 3-[(Ν' -(2,5-дифторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,5-дифторминдальная кислота (ЕЬиогосЬет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 591, 6
8С-460 3-[ (N'-(2,4,6трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,4,6- трифторфенилуксусная кислота (ПиогосНет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 593, 6
8С-461 3-[(Ν'-(4-фтор-2(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-фтор-2-(трифторметил) уксусная кислота (Е1иогосНеш) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-и 625, 6
333
334
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-462 3-[(Ν' -(4,4,4-трифторобутирил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(3,З-диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он 4,4,4трифтормасляная кислота (Е1иогосЬет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 545,5
8С-463 3-[(Ν'-(4- изопропилфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4-изопропилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диме тил- 2 -оксо бутил) -5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-б 581,7
8С-464 3-[(Ν' -(бета-фениллактил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бета-фенилмолочная кислота (ЗЬдта) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-σ 569, 6
8С-465 3-[(Ν' -(манделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он миндальная кислота (АШгЬсЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 555, 6
8С-466 3-[(Ν' -(4-хлорманделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он п-хлорминдальная кислота (Асгоз) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 590,1
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-467 3-[(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он изовалериановая кислота (АЫггсЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) С-σ 505, 6
8С-468 3-[ (N'-(2,3,5трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2, 3,5- трифторфенилуксусная кислота (ЕЬиогосЬет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 593, 6
8С-469 3-[(Ν' -(3-метилтиопропионил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3- метилтиопропионовая кислота (Ьапсазбег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 523, 6
8С-470 3-[(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-ΙΟ, З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (АШггсЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 535, 6
8С-471 3-[(Ν' -(3-нитрофенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-нитрофенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 584, 6
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
8С-472 3-[(Ν' -(ϋ-3-фениллактил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(3,З-диметил-2-оксобутил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он О-З-фенилмолочная кислота (А1с1г1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(3,3диметил-2-оксобутил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АС) с-σ 569, 6
8С-473 3-[(Ν' -(4-метоксифенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 4- метоксифенилуксусная кислота (АЫггсЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 570,7
8С-474 3-[(Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2-тиофенуксусная кислота (АШгЬсЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 546,7
8С-475 3- [ (Ν' - (№'-ацетил-№'фенилглицинил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ы-ацетил-Νфенилглицин (Кобак) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 597,7
8С-476 3-[(Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3,5- дифторфенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 576, 6
335
336
Соединение
3-[(Ν' -(фенилмеркаптоацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(4-этоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(3-бромфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[ (N'-(3,5бис(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
2,4,6-триметилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег) бензо[Ь]тиофен-3уксусная кислота (Ьапсазбег)
4-(трифторметил) фенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοή)
3-[(Ν'-(4-бифенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(4-(2-тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(бензоилформил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(циклогексилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
4-(2-тиенил)масляная кислота (ΑΙάΓΪοΙι)
3,5-бис(трифторметил) фенилуксусная кислота (АЬбггсН)
3-бромфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) (метилтио)уксусная кислота (А1бг1сИ)
4-бифенилуксусная кислота (Ьапсазбег)
5-метилгексановая кислота (Р&В) циклогексилуксусная кислота (А1бг1сР1)
3- [ (Ν' - (бензо [Ь] тиофен-3ацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
3- [ (Ν'- (3, 4-дифторфенилацетил) Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он фенилмеркаптоуксусная кислота (А1бг1с11) триметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин 2-он пентафторфеноксиуксусная кислота (А1с1г1ск) бензоилмуравьиная кислота (ΑΐάΓίοΙι)
3-[(Ν' -((метилтио)ацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3,4дифторфенилуксусная кислота (А1дг1ск)
4этоксифенилуксусная кислота (А10г1сЬ)
3-[ (N'-(4(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν'(пентафторфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин 2-он
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2, З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино
2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидрб-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Общий способ
3-[(Ν' -(5-метилгексаноил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
337
338
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
Соединение
Исходное вещество 1
4-толуолсудь фонилуксусная кислота (Ьапсазбег)
4-изопропилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег) метансульфонилуксусная кислота (ЬапсазЬег)
2,5-дифторминдальная кислота (Е1оигосйет)
4-фторминдальная кислота (ЬапсазЬег) п-хлорминдальная кислота (Асгоз)
2, б-дифторминдальная кислота (Е1оигосЪет)
3-[(Ν' -(4,4,4-трифторбутирил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он аланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(4-хлорманделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(2,5-дифторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он изовалериановая кислота (А1бг1сЬ)
3-[(Ν' -(метансульфонилацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(4-фторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он изопропилфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он бета-фенилмолочная кислота (Зтдта)
4-(гидроксиметил) феноксиуксусная кислота (Зтдта)
3-[(Ν' -(2,6-дифторманделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(бета-фениллактил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν' -(манделил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он монометилсукцинат (А1бг1сЬ)
4-фтор-2(трифторметил)фенилуксусная кислота (Е1оигосЬеш) миндальная кислота (ΑΙάτίοΗ)
4,4,4трифтормасляная кислота (Е1оигосЬет)
2,4, 6трифторфенилуксусная кислота (Е1оигосНет)
3-[ (N'-(4толуолсульфонилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[ (N'-(4(гидроксиметил)феноксиацетил)Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро1-(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ν'-(2,4,6трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин 2-он
3-[(Ν'-(4-фтор-2(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АГ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1, 4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
Исходное вещество 2
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2(пример С-АЕ)
3-[(Ь-аланинил)
2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АГ)
Общий способ
3-[(Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он
3-[(Ь-аланинил)амино]2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ)
339
340
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-507 3-[ (N'-(2,3,5трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 2,3,5,трифторфенилуксусная кислота (ПиогосЬет) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 594, 6
8С-508 3-[(Ν' -(3-метилтиопропионил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3- метилтиопропионовая кислота (Ьапсазбег) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 524,7
8С-509 3-[(Ν' -(Ь-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ь-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1дг1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 536,7
8С-510 3-[(Ν' -(3-нитрофенилацетил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он 3-нитрофенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 585,7
8С-511 3-[(Ν' -(ϋ-3-фениллактил)-Ьаланинил)амино]-2,З-дигидро-1(2-ЫЩ-диэтиламиноэтил) -5-(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он Ό-3-фенилмолочная кислота (А1бг1сЬ) 3-[(Ь-аланинил)амино]- 2,З-дигидро-1-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил))-5-(2пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он (пример С-АЕ) с-σ 570, 7
Общий способ С-Ь.
При осуществлении этого способа использованы следующие аминокислоты: Ь-аланин (А1бпсЬ), Ь-валин (А1бпсЬ), Ь-норвалин (А1бпсЬ), Ь-метион (А1бпсЬ), Ь-фенилаланин (А1бпсЬ), Ь-(+)-а-фенилглицин (А1бпсЬ), Ь-α(2-тиенил)глицин (81дта), Ь-а-(3-тиенил)глицин (81дта), гидрохлорид Ь-циклогексилглицина (8епп СЬет1са1 АО), О-трет-бутил-Ьсерин (81дта), О-трет-бутил-Ь-треонин (ВасЬет) и О-трет-бутил-Ь-тирозин (ВасЬет).
Аминокислоту (60 мкмоль), 305 мг (150 мкмоль) Ν,Θ-бистриметилсилилацетамида и 1,5 мл ДМФ вводят в отдельные пробирки с фриттованными навинчивающимися пробками. Смеси слегка нагревают, затем пробирки охлаждают и в каждую из них добавляют 132 мг (15 мкмоль) п-нитрофенилкарбонатного полимера Ванга (фактическое наполнение равно 1,14 ммоль/г) ^оуаЬюсЬет). Кроме того, в пробирки, содержащие гидрохлорид Ь-циклогексилглицина, добавляют 73 мг (60 ммоль) диметиламинопиридина. Пробирки встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Все реакционные смеси фильтруют через внутреннюю фритту и полученный полимер промывают ДМФ (9 х 1,0 мл), метанолом (9 х 1,0 мл) и диэтиловым эфиром (6 х 1,0 мл). Все пробирки, содержащие аминокислоту на полимерном носителе, сушат в вакуумной печи при температуре 30°С.
Общий способ С-М.
В пробирки с фриттованной навинчивающейся пробкой, содержащие аминокислоту на полимерном носителе (полученную в соответствии с общим способом С-Ь), вводят 81 мг (60 мкмоль) гидрата 1 -гидроксибензотриазола (НОВТ Н2О), 115 мг (60 мкмоль) гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЕБС НС1) и 2 мл ТГФ. В пробирки добавляют З-амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(алкил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1 ,5-бензодиазепин (30 мкмоль), выбираемый из 3-амино-2,4-диоксо-1 ,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,5бензодиазепина (пример 8-8, стадия С), 3амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина (пример 8-К, стадия С) и 3-амино-2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 ,5бензодиазепина (пример 8-И, стадия С). Пробирки закупоривают и встряхивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Все реакционные смеси фильтруют через внутреннюю фритту и полученный полимер промывают ДМФ (3 х 2,0 мл), 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 х 2,0 мл), 10% раствором уксусной кислоты в ТГФ (3 х 2,0 мл) и 10% раствором уксусной кислоты в дихлорметане (3 х 2,0 мл).
Общий способ С-Ν.
Полимеры, полученные в соответствии с общим способом С-М, суспендируют в 2,0 мл трифторуксусной кислоты в течение 30 мин. Реакционные смеси фильтруют через внутреннюю фритту в 10 мл пробирки и промывают полимер метанолом (3 х 1,0 мл). Фильтрат концентрируют в потоке азота при температуре 30°С. Концентрированный остаток растворяют в 1,5 мл метанола и делят на 3 порции. Каждую порцию подвергают афинной хроматографии на предварительно обработанной колонке 8СХ (предварительная обработка включает промывку 2 мл 10% раствора уксусной кислоты в метаноле и 2 мл метанола). Заполненные колонки промывают 5 мл метанола, который сливают после каждой промывки. Все соединения элюируют из колонки 5 мл 1Ν раствора аммиака в растворе метанола и хлороформа (1:1). Все растворы переносят в покрытые дегтем пробирки, концентрируют в потоке азота и окончательно концентрируют в вакууме.
Общий способ С-О.
В пробирки, содержащие требуемые бензодиазепины аминокислот (полученные в соответствии с общим способом С-Ν), вводят 1 мл 0,4М раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3
341
342 этилкарбодиимида (ЕБС) и 0,9 эквивалента карбоновой кислоты, выбираемой из 3,5-дифторфенилуксусной кислоты, циклопентилуксусной кислоты и 4,4,4-трифторфенилуксусной кислоты. Пробирки закупоривают и встряхивают в течение 4 дней. Все реакционные смеси концентрируют в непрерывном потоке азота. Остаток подвергают афинной хроматографии на предварительно обработанной колонке 8СХ (предварительная обработка включает промывку 2 мл 10% раствора уксусной кислоты в метаноле и 2 мл метанола). Заполненные колонки элюируют мл метанола. Все растворы переносят в покрытые дегтем пробирки, концентрируют в потоке азота и окончательно концентрируют в вакууме.
В соответствии с описанными способами получены соединения, приведенные в таблице С-3. Исходное вещество 1, указанное в этой таблице, получают в соответствии с общими способами С-Ь, С-М и С-Ν.
3,5-Дифторфенилуксусная кислота и циклопентилуксусная кислота предоставлены фирмой Е1иогосЬет.
Таблица С-3
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-512 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 529,2
8С-513 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо- 1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-аланинил)амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 445,1
8С-514 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо- 1.5- бис-(циклопропилметил)- 2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 525,2
8С-515 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-валинил]амино-2,4-диоксо1, 5-бис-(2-метилпропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 557.3
8С-516 3-[Ν-(3, 5-дифторфенилацетил)Ь-валинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 473,2
8С-517 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-валинил]амино-2,4-диоксо- 1.5- бис-(циклопропилметил)- 2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 553,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-518 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-норвалинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-норвалинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 557,3
8С-519 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-норвалинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-норвалинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 473,2
8С-520 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)- Ь-норвалинил]амино-2,4-диоксо- 1.5- бис-(циклопропилметил)- 2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-норвалинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 553,2
8С-521 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-метионинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-(Ь-метионинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 587,3
8С-522 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)- Ь-метионинил]амино-2,4-диоксо- 1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-метионинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 503,2
8С-523 3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-метионинил]амино-2,4-диоксо- 1.5- бис-(циклопропилметил)- 2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-метионинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин 3,5- дифторфенилуксусная кислота С-0 583,2
343
344
Соединение
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-тирозинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)(2-тиенилглицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(метил)2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-треонинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(циклопропилметил)2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-тирозинил]амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(циклопропилметил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-фенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-фенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-фенилаланинил]амино-2, 4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-фенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-фенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-фенилглицинил]амино-2, 4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)(2-тиенилглицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)(2-тиенилглицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)(3-тиенилглицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)(3-тиенилглицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(метил), 3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)(3-тиенилглицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-треонинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-треонинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-тирозинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
Исходное вещество 1
3-(Ь-фенилаланинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3- (Ь-фенилаланинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-фенилаланинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-фенилглицинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-фенилглицинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-фенилглицинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
Исходное вещество 1
3-[ (2тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[ (2тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-[(2тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-[(3тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3- [ (3тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-[(3тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
Исходное вещество 1
3-(Ь-треонинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-треонинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-треонинил)амино-2, 4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-тирозинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-тирозинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-тирозинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
способ
Исходное вещество 2 дифторфенилуксусная кислота
3, 5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3, 5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3, 5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3,5дифторфенилуксусная кислота
3, 5дифторфенилуксусная кислота
345
346
Соединение
Исходное вещество 1
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5бис-(2-метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьнорвалинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьметионинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьнорвалинил]амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(циклопропилметил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьвалинил]амино-2,4-диоксо-1, 5бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьметионинил]амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(циклопропилметил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьвалинил]амино-2,4-диоксо-1,5бис-(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьнорвалинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5бис-(циклопропилметил),3,4,5-тетрагидр'о-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьвалинил]амино-2,4-диоксо-1, 5бис-(2-метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьметионинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
Исходное вещество 1
3-(Ь-норвалинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-норвалинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-норвалинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-метионинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-(Ь-метионинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-(Ь-метионинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
Исходное вещество 2
Исходное вещество 2
Общий способ циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота циклопентилуксусная кислота
циклопентилуксусная кислота
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-554 3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьфенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-(Ь-фенилаланинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 561,3
8С-555 3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьфенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)- 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-фенилаланинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 477, 2
8С-556 3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьфенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)-2, 3, 4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-фенилаланинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 557,3
8С-557 3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьфенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-фенилглицинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 547,3
8С-558 3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьфенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-( метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-фенилглицинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 463,2
8С-559 3-[Ν-(циклопентилацетил)-Ьфенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-(Ь-фенилглицинил)амино- 2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 543,3
347
348
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-560 3-[Ν-(циклопентилацетил)-(2тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-[(2- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 551,3
8С-561 3-[Ν-(циклопентилацетил)-(2тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[(2- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 469, 2
8С-562 3-[Ν-(циклопентилацетил)-(2тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2, 3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[(2- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 549,2
8С-563 3-[Ν-(циклопентилацетил)-(3тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[(3- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 553,3
8С-564 3-[Ν-(циклопентилацетил)-(3тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-[(3- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 469,2
8С-565 3-[Ν-(циклопентилацетил)-(3тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[(3- тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин циклопентилуксусная кислота С-0 549,2
349
350
Исходное вещество 1
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьвалинил]амино-2,4-диоксо-1, 5бис-(циклопропилметил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
Соединение
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьметионинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьметионинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьнорвалинил]амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(циклопропилметил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(4, 4,4-трифторбутирил)-Ьметионинил]амино-2,4-диоксо-
1.5- бис-(циклопропилметил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьнорвалинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(2-метилпропил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьнорвалинил]амино-2,4-диоксо1,5-бис-(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьфенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьфенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил),3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьфенилаланинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьфенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьфенилглицинил]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил),5-тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-(Ь-валинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-норвалинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-норвалинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-метионинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-фенилглицинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, бензодиазепин
Исходное вещество 2
Исходное вещество 1
Общий способ
3-(Ь-норвалинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-метионинил)амино 2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин
3-(Ь-фенилаланинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-фенилглицинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3, 4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-метионинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин
3-(Ь-фенилаланинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(метил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин
3-(Ь-фенилаланинил)амино2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4триф т орма сл ян а я кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
4,4,4трифтормасляная кислота
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
8С-590 3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь(2-тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-[Ь-(2- тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 4,4,4- трифтормасляная кислота С-0 567,2
8С-591 3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь(2-тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[Ь- (2- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин 4,4,4- трифтормасляная кислота С-0 483,1
8С-592 3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь(2-тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[Ь-(2- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин 4,4,4- трифтормасляная кислота С-0 563,2
8С-593 3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь(3-тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1, 5бензодиазепин 3-[Ь-(3- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2метилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 4,4,4трифтормасляная кислота С-0 567,2
8С-594 3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь(2-тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[Ь-(3- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис-(метил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,5-бензодиазепин 4,4,4трифтормасляная кислота С-0 483,1
8С-595 3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь(2-тиенил)глицин]амино-2, 4диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5бензодиазепин 3-[Ь-(3- тиенил)глицин]амино-2,4диоксо-1,5-бис- (циклопропилметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,5-бензодиазепин 4,4,4- трифтормасляная кислота С-0 563,2
351
352
Общий способ С-Р.
Раствор карбоновой кислоты (0,75 мл, 0,05 М раствор в дихлорметане (БСМ)) подвергают взаимодействию с Ь-аланинил-5-амино-7-метил5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-оном (0,75 мл, 0,06М раствор в дихлорметане) (по примеру 7-1), РР-НОВТ (0,3 мл, 0,15М раствор в ДМФ, этот реагент используют только с альф азамещенными карбоновыми кислотами) и ЕБС (0,3 мл, 0,15М раствор). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и очищают на колонке Уапап 8СХ (колонку с 500 мг наполнителя предварительно промывают метанолом (3 х 2,5 мл) и смесью 20% МеОН:дихлорметан (3 х 2,5 мл), элюируя 2,5 мл смеси 20% МеОН: дихлорметан.
Общий способ С-р.
Стадия Α. РМОС-О1у-полимер Ванга (20 г, 10,8 ммоль, ШуаЬюсКет Α16415) подвергают взаимодействию с 30% раствором пиперидина в Ν-метилпирролидоне (ЫМР) в течение 30 мин. Раствор сливают и полимер промывают NМΡ (5 х 200 мл). К полимеру добавляют бензофенонимин (19,5 г, 108 ммоль) в NМΡ (150 мл) и ледяную уксусную кислоту (5,6 г, 94 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реагенты сливают и полимер промывают NМΡ (5 х 150 мл) и дихлорметаном (5 х 150 мл). Полимер сушат в вакууме, что дает (бензофенонимин)-О1уполимер Ванга с теоретическим наполнением 0,56 ммоль/г.
Стадия В. Суспензию полимера стадии А в NМΡ (9 мл) в течение 20 ч при комнатной температуре подвергают взаимодействию с алкилбромидом (5,6 мл, 1М раствора в NМΡ), выбираемым из 1 -бром-1 -этилбутана, 1 -бром-3метилбутана, циклопропилметилбромида, 1 бром-2-циклогексилэтана, 1 -бром-4-фторбутана и 1-бром-2-метилбутана, и ВЕМР (5,6 мл 1М раствора в NМΡ) и Ви4Ш (5,6 мл 1М раствора в NМΡ). Реагент сливают и полимер промывают в NМΡ (3 х 15 мл). К смеси полимера в ТГФ (7 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (2 мл 1,6М раствора в воде) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реагенты сливают и полимер последовательно промывают ТГФ (2х5 мл), 0,5М раствор диизолропилэтиламина в ТГФ (5 мл), ТГФ (5 мл) и NМΡ (3х5 мл).
Стадия С. Полимер стадии В делят на 12 равных порций, используя изотонический раствор в смеси NМΡ:СΗ2С12. К каждой реакционной смеси последовательно добавляют карбоновую кислоту (0,75 мл 0,45М раствора в NМΡ), НОВТ (0,75 мл 0,45 М раствора в NМΡ) и диизопропилкарбодиимид (О1С) (0,75 мл 0,45М раствора в NМΡ) . Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реагенты сливают и полимер промывают NМΡ (5 х 0,5 мл) и ОСМ (5 х 0,5 мл). Полимер смешивают со смесью ТФУ:Н2О (95:5, 0,5 мл) в течение 4 ч. Фильтрат собирают, полимер промывают смесью ТФУ:Н2О (95:5, 0,5 мл) и фильтраты объединяют. Растворители выпаривают с получением ^ациламинокислоты.
Общий способ С-К.
Разные ацилированные аминокислоты (примерно 0,02 ммоль) (полученные в соответствии с общим способом С-Р), находящиеся в отдельных пробирках, подвергают взаимодействию с 5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [ЬД]азепин-6-оном (0,1 мл, 0,3М раствор в ОСМ) (пример 7-А), РР-НОВТ (0,2 мл, 0,15М раствор в ДМФ) и ЕПС-ЛС1 (0,4 мл, 0,08М раствор в ОСМ). Реакционные смеси перемешива
353
354 ют в течение 18 ч при комнатной температуре, разбавляют 0,5 мл МеОН, вводят в колонку Уапап 8СХ (500 мг, Уапап 8атр1е Ргерагабоп, предварительно промытую МеОН (2,5 мл)) и элюируют смесью 10% МеОН:СНС13 (2,5 мл). Растворители выпаривают и сырые продукты очищают полупрепаративной хроматографией с обращенной фазой (градиент от 0 до 100%, от 0,1% ТФУ в Н2О до 0,08% ТФУ в ОДСК). Требуемый молекулярный ион обнаружен для каждого продукта посредством масс-спектроскопии с электростатическим распылением и аналитической хроматографии с обращенной фазой (градиент от 0 до 100, от 0,1% ТФУ в Н2О до 0,08% ТФУ в СН3С^), результаты которых свидетельствуют о более чем 90% чистоте продуктов.
В соответствии с описанными способами получены соединения, приведенные в таблице С-4. Исходное вещество 2, указанное в этой таблице, получено в соответствии с примером 71.
Таблица С-4
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
7С-1 5-{Ν' -(циклопентилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он циклопентилуксусная кислота (АМгЬсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 420,2
7С-2 5-{Ν' -(3-циклопентилпропионил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 3-циклопентилпропионовая кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 434,2
7С-3 5-{Ν' -(циклогексилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь, ά]азепинб-он цикло гексилуксусная кислота (АМгЬсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 434,2
7С-4 5-{Ν' -(трет-бутилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он трет-бутилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 408,2
7С-5 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он фенилуксусная кислота (АЬбггсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 428,2
7С-6 5-{Ν'-(3-бромфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-бромфенилуксусная кислота (АЬйггсН) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά}азепин-б-он С-Р 506, 0 508, 0
7С-7 5-{Ν'-(3-фторфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-фторфенилуксусная кислота (ΑΐάΓΪοΙι) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, ά]азепин-6-он С-Р 446,0
7С-8 5-{Ν' -(3-хлорфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-хлорфенилуксусная кислота (АЫггсЬ) 5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 462,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
7С-9 5-{Ν' -(3-(трифторметил) фенилацетил)-Ь-аланинил } амино-7-метил-5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 3-(трифторметил) фенилуксусная кислота (МагзЬаПЬоп) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 496,0
7С-10 5-{Ν' -(4-фторфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 4-фторфенилуксусная кислота (А10Г1сЪ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 446, 0
7С-11 5-{Ν' -(гексаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он гексановая кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 408,2
7С-12 5-{Ν' -(гептаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он гептановая кислота (А1с1г1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 422,2
7С-13 5-{Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он 3,4-дифторфенилуксусная кислота (АЬйгЬсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 464,2
7С-14 5-{Ν' -(циклопропилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он циклопропилуксусная кислота (ЬапсазЬег) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 392,2
7С-15 5-{Ν' -(2-циклопентен-1ацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 2-циклопент ен-1уксусная кислота (АЬйгЬсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 418,2
7С-16 5-{Ν' -(3-циклогексилпропионил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 3-циклогексилпропионовая кислота (ΑΙάΓίσΗ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 448,0
355
356
Соединение
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2 метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-{Ν' -(изовалерил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(цитронеллил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(3-бензоилпропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(2-хлорфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν' -(4-пентеноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν' -(валерил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν' -(4-(2-тиенил)бутирил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
Соединение
5-{Ν'-(4-(4нитрофенил)бутирил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν' -(2,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро5-{Ν'-(2,б-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-{Ν' -(1-адамантанацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν' -(циклогексанпентаноил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -((метилтио)ацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν' -(2-тиофенпентаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он изовалериановая кислота (ΑΙάΓΪσϊι) цитронелловая кислота (ΑΙάΓΪσΗ)
3-бензоилпропионовая кислота (ΑΙάΓΐσΠ)
2-хлорфенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
4-пентеновая кислота (А1йг1сЬ) валериановая кислота (Еазбтап)
2-тиофенуксусная кислота (АМгхсН)
4-(2-тиенил)масляная кислота (А1с1г1сИ)
Исходное вещество 1
4- (4нитрофенил)масляная кислота (ΑΙάΓΪοΗ)
2,4-дифторфенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοΗ)
2,6-дифторфенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
4-изопропилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег)
1-адамантануксусная кислота (ΑΙάΓίσΗ) циклогексанпентановая кислота (А10гз.сЬ) (метилтио)уксусная кислота (А10г1сЬ)
2-тиофенпентановая кислота (ΑΙάΓίοϊι)
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Н5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
7С-33 5-{Ν' -(2-норборнанацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2-норборнануксусная кислота (ΑΙάΓίοΠ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 446, 0
7С-34 5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ъ,ά]азепин-б-он (3,5-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он с-к 534,2
7С-35 5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-б-он (3,5-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он с-к 520,2
7С-36 5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-3-циклопропилаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он (3,5-дифторфенилацетил)-3-циклопропил аланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он с-к 504,0
7С-37 5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он 3,5-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он с-к 560,2
7С-38 5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-б-фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-б-он (3,5-дифторфенилацетил)-6фторнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он с-к 524, 0
7С-39 5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-б-он (3,5- дифторфенилацетил)-4ме тилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он с-к 520,0
7С-40 5-{Ν' -(циклогексилацетил)-4этилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он (циклогексилацетил)4-этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он с-к 504,3
357
358
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-41 5-{Ν' -(циклопропилацетил)-4этилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он (циклопропилацетил)4-этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 462,3
7С-42 5-{Ν' -(изовалерил)-4этилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он (изовалерил)-4этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ъ,б]азепин-б-он С-К 464,3
7С-43 5-{Ν' -(3-(трифторметил) фенилацетил)-4э тилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он (3-(трифторметил) фенилацетил)-4этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 566,3
7С-44 5-{Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (3,4-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 534,3
7С-45 5-{Ν' -(2,4-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (2,4-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он с-к 534,3
7С-46 5-{Ν' -(3-фторфенилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (3-фторфенилацетил)4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 502, 3
7С-47 5-{Ν' -(циклопентилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он (циклопентилацетил)4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он с-к 476,3
7С-48 5-{Ν' -(циклогексилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он (циклогексилацетил)4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5, 7Дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 490,3
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-49 5-{Ν' -(циклопропилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он (циклопропилацетил)4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 448,2
7С-50 5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (2-тиофенацетил)-4метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 490,2
7С-51 5-{Ν' -(изовалерил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он (изовалерил)-4ме тилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5, 7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 450,3
7С-52 5-{Ν' -(3-(трифторметил)фенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он (3-(трифторметил) фенилацетил)-4ме тилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 552, 3
7С-53 5-{Ν' -(4-фторфенилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он (4-фторфенилацетил)- 4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 502,3
7С-54 5-{Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил} амино -7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (3,4-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5, 7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 520,2
7С-55 5-{Ν' -(2,4-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (2,4-дифторфенилацетил)-4-метилнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 520,3
7С-56 5-{Ν' -(3-фторфенилацетил)-4циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-б-он (3-фторфенилацетил)4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 542,3
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-57 5-{Ν' -(циклопентилацетил)-4циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-б-он (циклопентилацетил)4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 516,3
7С-58 5-{Ν' -(циклогексилацетил)-4циклогексилгомоаланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (циклогексилацетил)4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5, 7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 530,4
7С-59 5-{Ν' -(циклопропилацетил)-4циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (циклопропилацетил)4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 488,3
7С-60 5-{Ν' -(изовалерил)-4циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-б-он (изовалерил)-4циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 490,3
7С-61 5-{Ν' -(4-фторфенилацетил)-4циклогексилгомоаланинил } амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он (4-фторфенилацетил)4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-К 542,3
7С-62 5-{Ν' -(3,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он (3,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомо аланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 560,3
7С-63 5-{Ν' -(2,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ъ,б]азепинб-он (2,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 560,3
7С-64 5-{Ν' -(3-фторфенилацетил)-бфторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он (3-фторфенилацетил)6-фторнорлейцин (общий способ С-0) 5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-К 506,2
359
360
Соединение
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-{Ν' -(циклопентилацетил)-6фторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(циклогексилацетил)-бфторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(циклопропилацетил)-бфторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(изовалерил)-6фторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(3-(трифторметил) фенилацетил)-бфторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-фторфенилацетил)-бфторнорлейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν'-(3,4-дифторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз{Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(2,4-дифторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он (циклопентилацетил)б-фторнорлейцин (общий способ С-0) (циклогексилацетил)6-фторнорлейцин (общий способ С-0) (циклопропилацетил)6-фторнорлейцин (общий способ С-0) (изовалерил)-6фторнорлейцин (общий способ С-0) (3-(трифторметил) фенилацетил)-6фторнорлейцин (общий способ С-0) (4-фторфенилацетил)6-фторнорлейцин (общий способ С-ф) (3, 4-дифторфенилацетил)-бфторнорлейцин (общий способ С-0) (2,4-дифторфенилацетил)-6фторнорлейцин (общий способ С-0)
Соединение
Исходное вещество 1
5-{Ν' -(4-метоксифенилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
4-метоксифенилуксусная кислота (АЬбгЬсН)
5-{Ν'-(3-(4метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
3-(4-метоксифенил) пропионовая кислота (АШгЬсЬ)
5-{Ν' -(1-нафтилацетил)-Ьаланинил}амино-7-мдтил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
1-нафтилуксусная кислота (ΑΙάΓΐοΗ)
5-{Ν' -(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(гидроциннамил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
3,4-метилендиоксифенилуксусная кислота (АШггсН) гидрокоричная кислота (ΑΙάΓίοΗ)
5-{Ν' -(октаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он октановая кислота (АЬЦггсЬ)
5-{Ν' -(3-(3-гидроксифенил)пропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(3-(4-метилфенил)пропионил)-Ь-аланинил } амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он
3-(3-гидроксифенил)пропионовая кислота (Ьапсаз1:ег) 3-(4-метилфенил)пропионовая кислота (Ьапсазбег)
Соединение
Исходное вещество 1
5-{Ν' -(3,4-хлорфенил)пропионил)-Ь-аланинил } амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(3-фенилбутирил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
3-(4-хлорфенил)пропионовая кислота (Тгапз ΡίοΓίά) 3-фенилмасляная кислота (ΑΙάΓΪοΗ)
5-{Ν' -(3-(4-гидроксифенил)пропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-(4-метоксифенил)бутирил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(3-(метоксикарбонил) пропионил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-б-он
3-(4-гидроксифенил) пропионовая кислота (АШгФсЬ)
3,4,5-трифторфенилуксусная кислота (ПиогосЬет)
4-(4-метоксифенил)масляная кислота (АШгхсЬ)
5-{Ν' -(4-фенилбутирил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν'-(3(бензилтио)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он монометилсукцинат =
3-(метоксикарбонил) пропионовая кислота (АШгёсН)
4-фенилмасляная кислота (АЬЦгЬсЬ)
3-(бензилтио) пропионовая кислота (ЗЬдта-АШгФсЪ Ваге)
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-амино-7-метил-5, 7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-амино-7-метил-5,7дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Н5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз
361
362
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
7С-89 5-{Ν' -(3-метилпентаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-метилпентановая кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 408,2
7С-90 5-{Ν' -(7-карбометоксигептаноил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он монометиловый эфир субериновой кислоты = 7-карбометоксигептановая кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 480,2
7С-91 5-{Ν' -(2-инданилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2-инданилуксусная кислота (ЬапсазЬег) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 468, 2
7С-92 5-{Ν' -(5-карбометоксипентаноил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он монометиладипат = 5карбометоксипентановая кислота (А1бг1сН) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, б]азепин-б-он С-Р 452,2
7С-93 5-{Ν' -(2-метил-З-бензофуранацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5, 7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 2-метил-3бензофурануксусная кислота (МауЬггбде) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 482,2
7С-94 5-{Ν' -(пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он пропионовая кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,6]азепин-б-он С-Р 366, 1
7С-95 5-{Ν' -(3-метоксипропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он 3-метоксипропионовая кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 396, 1
7С-96 5-{Ν'- (3- (4фторфенил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-(4-фторфенил)пропионовая кислота (Тгапз Иог1б) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 460,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
7С-97 5-{Ν'-(3-(4- фторфенокси)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3- (4-фторфенокси)пропионовая кислота (МауЬггбде) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 476,1
7С-98 5-{Ν' -(4-толуолсульфонилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 4-толуолсуль фонилуксусная кислота (Ьапсазбег) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 506, 1
7С-99 5-{Ν' -(3-пентеноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-пентеновая кислота (Пика) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 392,2
7С-100 5-{Ν'-(4-(2,4- дихлорфенокси)бутирил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 4-(2,4-дихлорфенокси) масляная кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 540.1 542.1
7С-101 5-{Ν' - (2, 3-дихлорфеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 2,3-дихлорфеноксиуксусная кислота (А1бг1сЪ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, сП азепин-б-он С-Р 512.1 514.1
7С-102 5-{Ν'-(3-(4- хлорбензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-(4-хлорбензоил)пропионовая кислота (А1бг1сН) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 504.1 506.1
7С-103 5-{Ν' -(4'-фторсукцинанилил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 4'-фторсукцинаниловая кислота (31дта-А1бг1сЬ Ваге) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 503,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-104 5-{Ν' -(н-(дифенилметил)глутарамил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-б-он н-(дифенилметил)глутарамиловая кислота (31дта-А1бг1сЬ Ваге) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 589, 3
7С-105 5-{Ν' -(2-фторфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2-фторфенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 446,2
7С-106 5-{Ν' -(цианоацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он цианоуксусная кислота (А1бгд.с11) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 377,1
7С-107 5-{Ν' -(сукцинанилил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά}азепинб-он сукцин анило в а я кислота (31дша-А1бг1сЬ Ваге) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 485,2
7С-108 5-{Ν' -(2,4-дихлорфеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (А1бг1сИ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 512.1 514.1
7С-109 5-{Ν'-(2-нитрофенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2-нитрофенилуксусная кислота (А1бг1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он С-Р 473,2
7С-110 5-{Ν'-(бета-пропилгидроциннамил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он бета-пропилгидрокоричная кислота (31дта-А1бг1сЬ. Ваге) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-Р 484,3
7С-111 5-{Ν' -(3-(2,4-диметилбензоил)пропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он 3-(2,4-диметилбензоил)пропионовая кислота (Згдта-АМгЬсЬ Ваге) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он С-Р 498,2
363
364
Соединение
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(2-фтор-З-(трифторметил) фенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(2,4,б-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν'-(4-фтор-2-(трифторметил) фенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(2-фтор-4-(трифторметил) фенилацетил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(4-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν'-(4-метоксифеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(2-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино- 7 метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν'-(2-бромфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин5-{Ν' -(4-бензилоксифеноксиацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-гидроксифеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(левулинил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν'-(2-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(3,4-диметоксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(3-(4-метоксибензоил)пропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(3-(4-фенилбензоил)пропионил)-Ь-аланинил } амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(3-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
2-фтор-З-(трифторметил) фенилуксусная кислота (Е1иогосНет)
2,4,6-трифторфенилуксусная кислота (Е1иогосЬеш)
4-фтор-2-(трифторметил) фенилууксусная кислота _____(Е1иогосЬет)_____ 2-фтор-4-(трифторметил) фенилуксусная кислота _____(Е1иогосЬеп1)_____ 4-гидроксифенилуксусная кислота (А1агФсЬ)
4-метоксифеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег)
2-метоксифенилуксусная кислота (А1бг1сН)
2-бромфенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΙι)
Исходное вещество 1
4-бензилоксифеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег)
4-гидроксифеноксиуксусная кислота (Асгоз) левулиновая кислота (А1с1г1сЬ)
2-гидроксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓΐοή)
3,4-диметоксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓΪοϊι)
3-(4-метоксибензоил)пропионовая кислота (ΑΙάΓίοΗ) фенбуфен = 3-(4фенилбензоил)пропионовая кислота (51дта-А1с1г1сН Ваге)
3-гидроксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ)
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-128 5-{Ν' -(Ν-βπθτηπ-Νфенилглицинил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он Ы-ацетил-Νфенилглицин (Кос1ак) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 485,2
7С-129 5-{Ν' -(тиофен-3-ацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он тиофен-3-уксусная кислота (Асгоз) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 434,1
7С-130 5-{Ν'-(6-фенилгексаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он б-фенилгексановая кислота (ΑνοοΒάο) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 484,3
7С-131 5-{Ν' -(циклогексанбутирил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он циклогексанмасляная кислота (А10Г1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 462,3
7С-132 5-{Ν' -(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 2,3,5-трифторфенилуксусная кислота (ЕЬиогосЬет) 5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 482,2
7С-133 5-{Ν' -(2, 4, 5-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 2,4,5-трифторфенилуксусная кислота (ЫиогосНет) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 482,2
7С-134 5-{Ν' -(винилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он винилуксусная кислота (ΑΙάΓίοΗ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 378,2
7С-135 5-{Ν' -(3-метилтиопропионил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-метилтиопропионовая кислота (Ьапсазбег) 5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 412,1
365
366
Исходное вещество 2
Соединение
Исходное вещество 1
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
3-нитрофенилуксусная кислота (АЬбггсЬ)
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(3-нитрофенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(н-трет-бутилсукцинамил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Η____дибенз^ЬΛ^2^®^Ηίί£1θΖ2ί1_—_ 5-{Ν' -(4-бромфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν' -(3-(4-фторбензоил)пропионил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(о-хлорфеноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(п-толилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь, б]азепин6-он
5-{Ν' -(м-толилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(3,4-дихлорфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
Соединение
5-{Ν' -(4-хлорфеноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν' -(3-метилфеноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν'-(4-изопропилфеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν'-(4-феноксифенилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(фенилмеркаптоацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(4-этоксифенилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν' -(2,5-диметоксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь, б]азепин-6-он
5-{Ν' -(о-толилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он н-третбутилсукцинамило в а я кислота (81дта-А1бг1сЬ Раге) 4-бромфенилуксусная кислота (А1бгФсЬ)
3-(4-фторбензоил)пропионовая кислота (АТбгхсЬ) о-хлорфеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег) п-толилуксусная кислота (А1бгФсЬ) м-толилуксусная кислота (А1бг1сН)
3,4-дихлорфенилуксусная кислота (ЕаФгЫеЬб)
Исходное вещество 1
4-хлорфеноксиуксусная кислота (Огапб 1з1апб _____В1о1од1са1)______ 3-метилфеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег)
4-изопропилфеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег)
4-феноксифенилуксусная кислота (Тгапз ΝοΓίά) фенилмеркаптоуксусная кислота (АЬбгФсЬ)
4-этоксифенилуксусная кислота (АТбггсН)
2,5-диметоксифенилуксусная кислота (АЬбгФсН) о-толилуксусная кислота (А1бг1с11)
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь, б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
Общий способ
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ мс
7С-152 5-{Ν' -(3,3-дифенилпропионил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он 3,3-дифенилпропионовая кислота (А1бг1сЪ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 518, 2
7С-153 5-{Ν' -(3-феноксипропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он 3-феноксипропионовая кислота (А1бг1сП) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 458,2
7С-154 5-{Ν' -(4-(трифторметил) фенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 4-(трифторметил) фенилуксусная кислота (МауЬггбде) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 496,2
7С-155 5-{Ν' -((4-метилфенокси) ацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он (4-метилфенокси) уксусная кислота (А1бг1сй) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 458,2
7С-156 5-{Ν' -(2-феноксифенилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2-феноксифенилуксусная кислота (Тгапз Мог1б) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 520,2
7С-157 5-{Ν' -(3-феноксифенилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-феноксифенилуксусная кислота (АЬбгФсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 520,2
7С-158 5-{Ν' -(3,4-дихлорфеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он 3,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (А1бГ1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 512.1 514.1
7С-159 5-{Ν' -(4-фторфеноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 4-фторфеноксиуксусная кислота (АЬбгФсЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он С-Р 462,2
367
368
Соединение
Исходное вещество 1
Исходное вещество 2
3,4,5-триметоксифенилуксусная кислота (АЬбггсЬ)
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν'-(3,4,5-триметоксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он 5-{Ν'-(2,4-дихлорфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-тианафтенацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он
5-{Ν' -(метоксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин6-он
5-{Ν' -(этоксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он
5-{Ν' -(феноксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин 6-он
5-{Ν' -(3-метоксифеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-{Ν'-(4-бутоксифенилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он
Соединение
5-{Ν' -(3-(2-метоксифенил)пропионил)-Ь-аланинил } амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-{Ν' -(Ν, Ν-диметилсукцинамил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν' -(3-(3,4-метилендиоксифенил) пропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν'-(2-хлор-б-фторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-{Ν' -(2,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν' -(пентафторфеноксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-{Ν'-(3,5-бис(трифторметил) фенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин6-он
5-{Ν' -(3,5-диметилфеноксиацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
Соединение
5-{Ν' -(4-хлорфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин 6-он
5-{Ν' -(3-хлорфеноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он
5-{Ν'-(бензо[Ь]тиофен-3ацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-{Ν' -(3,5-диметоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν' -(2,5-диметилфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν' -(мезитилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин6-он
2,4-дихлорфенилуксусная кислота (ЕаггЬгеЬб)
4-тианафтенуксусная кислота (АЬбггсЬ) метоксиуксусная кислота (АЬбггсЬ) этоксиуксусная кислота (АЬбггсЬ) феноксиуксусная кислота (АЬбггсЬ)
3-метоксифеноксиуксусная кислота (АЬбггсЬ)
4-бутоксифенилуксусная кислота (Ьапсазбег)
Исходное вещество 1
3-(2-метоксифенил)пропионовая кислота (АЬбггсЬ)
Ν, Νдиме тил су кцинами'новая кислота (Ьапсазбег)
3-(3,4-метилендиоксифенил) пропионовая кислота (Ы11У)
2-хлор-б-фторфенилуксусная кислота
2,5-дифторфенилуксусная кислота (АЬбггсЬ) пентафторфеноксиуксусная кислота (АЬбггсЬ)
3,5-бис(трифторметил) фенилуксусная кислота (АЬбггсЬ)
3,5-диметилфеноксиуксусная кислота (Згдта-АЬбггсЬ Ваге)
Исходное вещество 1
4-хлорфенилуксусная кислота (АЬбггсЬ)
3-хлорфеноксиуксусная кислота (Ьапсазбег) бензо[Ь]тиофен-3уксусная кислота (Ьапсазбег)
3,5-диметоксифенилуксусная кислота (АЬбггсЬ)
2,5-диметилфенилуксусная кислота (Ьапсазбег) мезитилуксусная кислота (Ьапсазбег)
Ьоб-Ьеба-аЬа-оЬ = Ν(трет-бутоксикарбонил)-3аминопропионовая кислота (Згдта)
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-бифенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин6-он
4-бифенилуксусная кислота (Ьапсазбег)
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-{Ν' -(Ν-(трет-бутоксикарбонил)-3-аминопропионил)Ь-аланинил)амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепинб-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
369
370
Исходное вещество 1
Соединение
5-{Ν' -(4'-метилглутаранилил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь, ά]азепин5- {Ν' - (4, 4, 4-трифторбутирил) Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(4-(гидроксиметил) феноксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν' -(альфа-нафтоксиацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он этилфенокси)фенокси)ацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он
5-{Ν' -(З-бензоил-Зфенилпропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
5-{Ν' -(3-(трифторметил) бутирил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(метансульфонилацетил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин 6-он
3-(трифторметил) масляная кислота (ЕЬиогосЬеш) метансульфонилуксусная кислота (ЬапсазЬег) альфа-нафтоксиуксусная кислота (А1с1г1сЬ)
5-{Ν' -(3-(4-феноксибензоил)пропионил)-Ь-аланинил } амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-(Ν' -(3-(2-трифторметилбензоил)пропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он 5-{Ν' -(З-бензоиламино-Зфенилпропионил)-Ь-аланинил} амино- 7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-{Ν' -(4-(гидроксиимино) пентаноил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил- 5, 7-дигидробН-дибенз[Ь,ά]азепин-6-он
3-(4-феноксибензоил)пропионовая кислота (Згдта-АЩгЬсЬ Ваге) 3-(2-трифторметилбензоил)пропионовая кислота (Зхдта-АМгтсЬ. Ваге) 3-бензоиламино-3фенилпропионовая кислота (Зтдта-АМгтсИ Ваге) оксим левулиновой кислоты = 4(гидроксиимино) пентановая кислота (Згдта-АЫгтсй Ваге) 4'-метилглутараниловая кислота (31дта-А1дг1сЬ Ваге)
Исходное вещество 1 (4-(4-этилфенокси)фенокси)уксусная кислота (Згдта-АЩггсй Ваге)
З-бензоил-З-фенилпропионовая кислота (81дша-А10г1сЬ Ваге)
4-(гидроксиметил) феноксиуксусная кислота (Зтдта)
4,4,4-трифтормасляная кислота (ЫиогосЬет)
3-изобутириламино-3фенилпропионовая кислота (Зхдта-АМгЬсй Ваге)
3-(фенилсульфонил)пропионовая кислота (А10г1сИ)
Исходное вещество 2
Исходное вещество 2
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ъ,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он
способ
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз
5-{Ν' -(З-изобутириламино-Зфенилпропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν'-((2метилфенокси)ацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он
5-{Ν' -(3(фенилсульфонил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он (2-метилфенокси) уксусная кислота (Ьапсазбег)
5- (Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
371
372
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-207 5-{Ν' -(4-нитрофенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он 4-нитрофенилуксусная кислота (ΑΐάΓΐσΗ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 473,2
7С-208 5-{Ν' -(3-этоксипропионил)—Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 3-этоксипропионовая кислота (ТС1) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 410,2
7С-209 5-{Ν' -(2,3-дифторманделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2,3-дифторминдальная кислота (Е1иогосЬеш) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 480,2
7С-210 5-{Ν' -(2,6-дифторманделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он 2,б-дифторминдальная кислота (ПиогосНет) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 480,2
7С-211 5-{Ν' -(4-фторманделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 4-фторминдальная кислота (ЬапсазЬег) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 462,2
7С-212 5-{Ν' -(2,5-дифторманделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 2,5-дифторминдальная кислота (ЕЬиогосЬеш) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 480,2
7С-213 5-{Ν' -(П,1-бета-фениллактил)Ь-аланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он ά, 1-бетафенилмолочная кислота (31дша) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 458,2
7С-214 5-{Ν' -(ά,1-манделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин6-он ά,1-миндальная кислота или ά, 1альфа-гидроксифенилуксусная кислота (ΑΙάΓϊοΗ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз [Ь, с1] азепин-6-он С-Р 444,2
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-215 5-{Ν' -(п-хлорманделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он п-хлорминдальная кислота (Асгоз) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 444,2 478, 1
7С-216 5-{Ν' -(1-альфагидроксиизокапроил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 1-альфа-гидроксиизокапроновая кислота (А1Пг1сН) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 424,2
7С-217 5-{Ν' -(4-бромманделил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 4-бромминдальная кислота (ΑΙάΓΪοΠ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 522,1 524, 1
7С-218 5-{Ν' -(1-( + )-лактил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 1-(+)-молочная кислота (31дша) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 382> 2 454,2
7С-219 5-{Ν' -(ά-3-фенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он ά-3-фенилуксусная кислота (А1с1г1сЬ) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он С-Р 458,2
7С-220 5-{Ν' -(5-метилгексаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепинб-он 5-метилгексановая кислота (Р&В) 5-(Ь-аланинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он С-Р 422,2
Общий способ С-8.
Стадия А. Аминокислоты (150 мкмоль) вводят в 8 мл пробирки и растворяют в 1,5 мл 10% ДМФ в дихлорметане (БСМ). В каждую пробирку добавляют 0,8 мл (175 мкмоль) раствора гидрохлорида 5-амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-она (481 мг, 1,75 ммоль) (по примеру 7-А) и 670 мг (1,75 ммоль) РР-НОВТ (по примеру С-АБ), растворенного в 7,5 мл ДМФ. Затем в каждую пробирку добавляют 2 мл (примерно 200 мкмоль) раствора гидрохлорида ЕБС в БСМ (383 мг, 2,0 ммоль в 20 мл БСМ). Пробирки встряхивают при комнатной температуре в течение 14 ч, добавляют примерно 100-125 мг полистиролпиперидинового полимера (примерно 3,6 ммоль/г, 350 мкмоль, 2,33 экв.) и продолжают встряхивать в течение 15 мин. В пробирки добавляют метанол (2,5 мл) и полученное вещество вводят в колонку с 1 г 8СХ (Уапап), предварительно уравновешенную 5 мл МеОН и 5 мл смеси 10% МеОН/ хлороформ. Жидкость проталкивают через колонку потоком азота, после чего колонку промывают 5 мл смеси 10% МеОН/хлороформ. Объединенные элюаты (собранные в 25 мл круглодонные колбы) упаривают при пониженном давлении на теплой водяной бане при температуре 30-35°С и продолжают упаривать в вакуумной печи при температуре 40-45°С. Когда чистая масса остатков становится меньше 100 мг, их вновь растворяют, добавляя 5 мл диоксана и при необходимости 1 мл МеОН, после чего растворитель вновь удаляют в роторном испарителе и в вакуумной печи. Все полученные продукты сушат в вакуумной печи в течение ночи и подвергают ВЭЖХ. Результаты ВЭЖХ свидетельствуют о наличии требуемого продукта и около 15% деблокированного продукта (то есть продукта с удаленной Вос-группой).
Стадия В. В каждую круглодонную колбу добавляют 5 мл 4Ν раствора НС1 в диоксане. Смеси перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч, подвергают ВЭЖХ и растворитель удаляют в роторном испарителе (баня с температурой 30-35°С) и в вакуумной печи в течение ночи (при температуре около 40°С). Результаты ВЭЖХ аддукта трет-бутилтреонина свидетельствуют о неполном удалении третбутильной группы. К реакционной смеси добавляют еще 5 мл 4Ν раствора НС1 в диоксане и ход реакции контролируют (при комнатной температуре) посредством ВЭЖХ через 4 ч и
373
374 примерно через 20 ч. Полное удаление третбутильной группы происходит через 20 ч. Результаты ВЭЖХ показывают, что все продукты являются чистыми, за исключением одного пика или разрешенных диастереоизомерных пиков для нескольких примесей, присутствующих в следовых количествах в случае метиона. Выходы продуктов составляют от 80 до 100%. Во всех круглодонных колбах находится примерно 150 мкмоль аминокислоты, связанной с 5амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-оном.
Стадия С. Получают основной раствор, состоящий из 567 мг (1,48 ммоль) РР-НОВТ в 8,5 мл ДМФ (примерно 0,175М раствор РР-НОВТ в ДМФ), и 0,81 г (0,86 мл, 150 мкмоль) полученного основного раствора РР-НОВТ добавляют во все девять круглодонных колб, содержащих продукты стадии В. Во всех колбах получают прозрачные растворы, за исключением колбы, содержащей в качестве связанной аминокислоты альфа-аминоизомасляную кислоту. В этом случае добавляют еще 0,86 мл ДМФ, но смесь по-прежнему остается неоднородной. Содержимое всех девяти круглодонных колб п (где η = 1-9) делят на четыре равные порции (примерно 37 мкмоль в каждой) и помещают в пробирки. Во все пробирки добавляют соответствующие основные растворы (0,1М) карбоновых кислот, составленных в смеси 10% ДМФ/ОСМ, (0,3 мл, 30 мкмоль). Получают 0,1М основной раствор (20 мл) гидрохлорида ЕЭС в ДМФ. Этот основной раствор (0,4 мл, 40 мкмоль) добавляют во все пробирки, которые закрывают пробками и помещают в роторное устройство на 12 ч. Полученные продукты обрабатывают 8СХ в нормальных условиях и выпаривают растворитель, что дает белые твердые вещества или полимеры от прозрачного до светло-коричневого цвета. Все эти продукты поглощают смесью метанол/ хлороформ и вводят в три покрытые дегтем пробирки и в одну пробирку для исследования посредством МС и ВЭЖХ. Растворитель выпаривают и в каждой пробирке определяют конечную массу продукта. Идентичность продуктов проверяют посредством масс-спектроскопии с электростатическим распылением и их чистоту определяют посредством ВЭЖХ с обращенной фазой.
Пример С-АЕ. Получение РР-НОВТ.
К перемешиваемому раствору 7,68 г (30 ммоль) сульфонилхлорида в 120 мл дихлорметана в течение 10 мин по каплям добавляют 5,04 г (30 ммоль) 4-пиперидин-пиперидина (А1бпсЬ, 90%) и 3,6 г (36 ммоль) триэтиламина в 30 мл дихлорметана. Происходит слабая экзотермическая реакция. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, оранжевый раствор разбавляют 100 мл дихлорметана и промывают 10% раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 100 мл) . Смесь сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает 10,7 г сырого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (ЯГ=0,5, силикагель, смесь 10% МеОН/хлороформ).
К полученному сырому веществу добавляют 200 мл смеси 95% Е!ОН/5% МеОН и 60 мл гидразингидрата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. В течение первых 30 мин оранжевый раствор становится темнокрасно-оранжевым, а затем снова оранжевым. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего большую часть растворителя, воды и гидразина удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл Е!ОН и растворитель удаляют при пониженном давлении. Эту процедуру повторяют 2 или большее число раз, что дает желтоватокоричневое твердое вещество, которое далее сушат в вакуумной печи до достижения постоянной массы, равной 13,5 г. В колбу, содержащую это твердое вещество, добавляют 250 мл воды. Почти все твердое вещество переходит в раствор, после чего образуется мелкий светложелтый осадок. Смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение двух часов. Твердое вещество собирают, фильтруя смесь в вакууме через фильтр из спекшегося стекла и промывая примерно 20 мл холодной воды. Полученный продукт сушат в вакуумной печи при температуре 40°С в течение ночи, что дает 7,3 г (выход 63%) указанного в заголовке соединения (РР-НОВТ) в виде беловатого хрустящего порошка, т.пл. 195-200°С (разложение).
В соответствии с описанными способами получены соединения, приведенные в таблице С-5. Исходное вещество 2, используемое в этих способах, получено как описано в общем способе С-8.
375
376
Таблица С-5
Исходное вещество 1
Исходное вещество 1
5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ь-2фенилглицинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин-б5-{Ν' -(изовалерил)-Ь-2цикло г е ксилглицинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он изовалериановая кислота (АЬбггсЬ)
2-тиофенуксусная кислота (АЬбгтсН) изовалериановая кислота (АЬбгтсЬ)
5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ьметионинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,ά]азепин-бон
3,5-дифторфенилуксусная кислота (АТбгбсЬ) изовалериановая кислота (А1бг1сЬ) изовалериановая кислота (А1бг1сЬ)
5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ьлейцинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-6он
5-{Ν' -(изовалерил)-Ьлейцинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон
5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьлейцинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-6он
3,5-дифторфенилуксусная кислота (А1бг1сН)
3,5-дифторфенилуксусная кислота (А1бг1сН)
2-тиофенуксусная кислота (АЬбггсЬ)
2-тиофенуксусная кислота (АЬбгЬсЬ)
5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ь2-фенилглицинил}амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
5-{Ν' -(изовалерил)-Ь-2фенилглицинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон
2-тиофенуксусная кислота (АЬбгЬсЬ)
2-тиофенуксусная кислота (АЬбгЬсЬ)
2-тиофенуксусная кислота (АЬбгЬсЬ)
3,5-дифторфенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ.)
3,5-дифторфенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ)
3,5-дифторфенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ)
5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-циклогексилглицинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-б-он
5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьтреонинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-6он
5-{Ν' -(3,5-дифторфенилацетил)-Ьальфа-(2-тиенил)глицинил}амино7-метил-5,7-дигидро-бН_____дибенз[Ь,б]азепин-6-он_____ 5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьметионинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-6он
5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ь-2циклогексилглицинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бН_____дибенз[Ь,б]азепин-6-он_____ 5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ьтреонинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон
5-{Ν' -(2-тиофенацетил)-Ь-альфа(2-тиенил)глицинил}амино-7метил-5,7-дигидро-бН_____дибенз[Ь,б]азепин-6-он_____ 5-{Ν' -(изовалерил)-Ьметионинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-6он
Исходное вещество 2
Исходное вещество 2
Общий способ
5-(Ь-метионинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-лейцинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,ά]азепин-6-он
5-(Ь-2-циклогексилглицинил)амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз(Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-2-фенилглицинил)амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-(Ь-лейцинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-2-циклогексилглицинил)амино-7-метил 5,7-дигидро— 6Н— дибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-(Ь-треонинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-альфа-(2тиенил)глицинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-(Ь-метионинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин5-(Ь-2-фенилглицинил)амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б5-(Ь-2-циклогексилглицинил)амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-(Ь-треонинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНтиенил)глицинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-метионинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-6-он
5-(Ь-2-фенилглицинил)амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он 5-(Ь-лейцинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он
Пример № Соединение Исходное вещество 1 Исходное вещество 2 Общий способ МС
7С-237 5-{Ν' -(изовалерил)-Ьтреонинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон изовалериановая кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-треонинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-3 424,3
7С-238 5-{Ν' -(изовалерил)-Ь-альфа-(2тиенил)глицинил}амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он изовалериановая кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-альфа-(2тиенил)глицинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он С-3 462, 3
7С-239 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ьметионинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон фенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-метионинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он С-3 488,5
7С-240 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ь-2фенилглицинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон фенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-2-фенил- глицинил)амино-7-метил- 5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он С-5 490, 6
7С-241 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ьлейцинил}амино-7-метил-5, 7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон фенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-лейцинил)амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он С-3 470,4
7С-242 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ь-2циклогексилглицинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он фенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 5-( Ь-2-циклогексилглицинил)амино-7-ме тил 5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он С-3 496, 3
7С-243 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ьтреонинил}амино-7-метил-5,7дигидро-бН-дибенз[Ь,б]азепин-бон фенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 5-(Ь-треонинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-3 458,5
7С-244 5-{Ν' -(фенилацетил)-Ь-альфа-(2тиенил)глицинил}амино-7-метил5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-б-он фенилуксусная кислота (АЬбгЬсЬ) 5-( Ь-альфа-(2тиенил)глицинил)амино-7метил-5,7-дигидро-бНдибенз[Ь,б]азепин-б-он С-3 496,2
377
378
Кроме того, с помощью нижеследующих способов можно получить разные сложные эфиры карбоновых кислот, гидролиз которых с использованием общих способов АС или ВО дает соответствующие карбоновые кислоты. В результате сочетания полученных карбоновых кислот с описанными аминами по вышеуказанным общим способам получают дополнительные соединения, входящие в объем настоящего изобретения.
Общий способ АА. Восстановительное аминирование.
К раствору ариламина в этаноле, находящемуся в колбе для гидрогенизации, добавляют 1 эквивалент сложного эфира 2-оксокарбоновой кислоты (например, сложный эфир пировиноградной кислоты), 10% палладий на угле (25 вес.% в расчете на ариламин). Реакционную смесь гидрируют под давлением Н2 1,4 атм. в шейкере Парра до окончания реакции, определяемого посредством ТСХ (от 30 мин до 16 ч). Реакционную смесь фильтруют через слой целита 545 (компании А16пс11 СЬет1са1 Сотрапу, 1пс.) и растворитель выпаривают в роторном испарителе. Остаток, являющийся сырым продуктом, очищают хроматографией.
Общий способ АВ. Первый способ переэтерификации.
Раствор 1-5 эквивалентов требуемого спирта добавляют к 1 эквиваленту гидрида натрия в толуоле. Когда прекращается выделение газа, добавляют соединение, предназначенное для переэтерификации. Через 0,5 ч реакционную смесь или нагревают до 40°С и помещают под домашний пылесос (~20 мм Нд), или через раствор барботируют азот, пока он не нагреется до 90°С. Ход реакции контролируют посредством ТСХ и после окончания реакции раствор охлаждают и гасят водой или 1М раствором НС1. Реакционные смеси, получаемые в небольших количествах, разбавляют этилацетатом. Органическую фазу экстрагируют насыщенным водным раствором NаНСО3, промывают насыщенным водным раствором №1С1 и сушат над Мд§04. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе и остаток, являющийся сырым продуктом, очищают хроматографией. Альтернативно из реакционной смеси выпаривают растворители и сырую смесь сразу же хроматографируют.
Этот способ является особенно полезным при использовании дорогостоящих и/или высококипящих спиртов.
Общий способ АС. Второй способ переэтерификации.
Соединение, предназначенное для переэтерификации, вводят в большой избыток требуемого спирта и добавляют каталитическое количество сухого NаΗ. Ход реакции контролируют посредством ТСХ до полного исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь гасят несколькими миллилитрами 1 Ν раствора
НС1, перемешивают в течение нескольких минут и добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №1С1 и сушат над Мд§О4. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе и остаток, являющийся сырым продуктом, очищают хроматографией.
Общий способ АО. Третий способ переэтерификации.
Соединение, предназначенное для переэтерификации, вводят в большой избыток требуемого спирта и добавляют каталитическое количество сухого NаΗ. Ход реакции контролируют посредством ТСХ до полного исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь гасят несколькими миллилитрами 1 Ν раствора НС1, перемешивают в течение нескольких минут и добавляют насыщенный водный раствор NаΗСО3. Реакционную смесь упаривают в роторном испарителе до полного удаления избытка спирта, после чего полученный остаток поглощают этилацетатом и добавляют воду. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №С1 и сушат над Мд§О4. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе и остаток, являющийся сырым продуктом, очищают хроматографией.
Этот способ является особенно полезным при использовании низко кипящих дешевых спиртов, смешиваемых с водой.
Общий способ АЕ. О-Алкилирование.
К соединению карбоновой кислоты (полученному, например, восстановительным аминированием по общему способу АА, что дает сложный эфир Ν-ариламинокислоты, с последующим гидролизом по способу АР) в ДМФ добавляют 1,5 эквивалента К2СО3 и 1 эквивалент алкилирующего агента (например, третбутилбромацетата). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным водным раствором №С1 и сушат над Мд§О4. Сырой продукт получают, выпаривая из раствора растворитель в роторном испарителе.
Общий способ АР.
Гидролиз сложного эфира с получением свободной кислоты К соединению сложного карбонового эфира (полученному, например, восстановительным аминированием аналогично общему способу АА, что дает сложный эфир Νариламинокислоты) в смеси СН3ОН/Н2О (1:1) добавляют 2-5 эквивалентов К2СО3. Смесь нагревают до 50°С в течение 0,5-1,5 ч до окончания реакции, определяемого посредством ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и метанол удаляют в роторном испарителе. Показатель рН оставшегося водного раствора доводят до ~2 и экстрагируют продукт этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №1С1 и сушат над
379
380
Мд§О4. Сырой продукт получают, выпаривая из раствора растворитель в роторном испарителе.
Общий способ АС. Ν-Гетероарилирование аланина.
Раствор 1,1 эквивалента Ь-аланина и 2 эквивалентов №1ОН в ДМСО перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют 1 эквивалент 2-хлорбензотиазола. Смесь нагревают до 100°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Показатель рН полученного водного раствора доводят до ~2 и выпавшее в осадок твердое вещество удаляют фильтрованием. Это твердое вещество растворяют в 1Ν растворе №1ОН и полученный раствор фильтруют через слой целита 545. Показатель рН фильтрата доводят до ~2, белый осадок удаляют фильтрованием и промывают водой с получением сырого продукта.
Общий способ АН. Сочетание с ΕΌί’.
К смеси требуемой кислоты и спирта (1:1) в СН2С12 при 0°С добавляют 1,5 эквивалента триэтиламина, 2,0 эквивалента моногидрата гидроксибензотриазола и 1,25 эквивалента этил3-(3-диметиламино)про пилкарбодиимида (ΈΌί.'). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, переносят в делительную воронку и промывают водой, насыщенным водным раствором NаНСОз, 1Ν раствором НС1 и насыщенным водным раствором №1С1 и сушат над Мд§О4. Сырой продукт получают, выпаривая из раствора растворитель в роторном испарителе.
Общий способ ΑΙ. Сочетание с оксимом или амином.
Трихлорфениловый эфир (1 экв.) карбоновой кислоты перемешивают в ДМФ или ТГФ. К этой смеси добавляют оксим или амин (1,2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1-4 ч. В случае использования хлористоводородной соли амина добавляют также приемлемое основание, такое как Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,2 экв.). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который используют без очистки или очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.
Общий способ АЬ Алкилирование.
Амин (1 экв.), α-бромзамещенный сложный эфир (1,1 экв.) и приемлемое основание (такое как триэтиламин) (2 экв.) перемешивают в хлороформе. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4-12 часов. Смесь охлаждают, разбавляют хлороформом и промывают водой. Органическую часть сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Общий способ АК. Сочетание с оксимом или спиртом.
Карбоновую кислоту (1 экв.) перемешивают в приемлемом растворителе (таком как ТГФ, диоксан или ДМФ) и добавляют спирт или оксим (1-5 экв.). Затем добавляют гидрохлорид ΕΌί’ (1,2 экв.) и гидрат гидроксибензотриазола (1 экв.) и приемлемое основание (такое как 4метилморфолин или триэтиламин) (0-1 экв.). Вводят каталитическое количество (0,1 экв.) 4диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре и в сухой атмосфере азота. Через 20 мин смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат распределяют между этилацетатом и водой. Органическую часть отделяют и промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт используют без очистки или очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.
Общий способ АЬ. Сочетание с ΕΌί’.
Карбоновую кислоту растворяют в метиленхлориде и последовательно добавляют аминокислоту (1 экв.), Ν-метилморфолин (5 экв.) и моногидрат гидроксибензотриазола (1,2 экв.). Круглодонную колбу помещают в охлаждающую баню и охлаждают раствор до 0°С. В этой стадии добавляют 1,2 экв. гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ). Раствор перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, позволяя ему нагреться до комнатной температуры. Органическую фазу реакционной смеси промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, 0,1М раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат сульфатом натрия. Растворители удаляют с получением сырого продукта. Чистые продукты получают/ выполняя флэшхроматографию в подходящем растворителе.
Общий способ АМ. Замещение трифлатом.
К охлажденному до 0°С раствору изобутил (К)-(+)-лактата в СН2С12 добавляют 1,1 эквивалента ангидрида трифторметансульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляют 1,1 эквивалента 2,6-лутидина и продолжают перемешивать еще 10 мин. Этот раствор переносят в колбу, содержащую 1 эквивалент ариламина и 1 эквивалент Ν,Ν-диизопропиламина в СН2С12 или СНзNО2 при 0°С. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и выпаривают из нее растворитель в роторном испарителе. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным водным раствором №С1, сушат над сульфатом магния или сульфатом натрия, после чего из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе с получением сырого продукта, который очищают хроматографией.
Общий способ ΑΝ. Удаление ВОС.
ВОС-защищенное соединение добавляют к смеси СН2С12 и трифторуксусной кислоты (1:1) и перемешивают до окончания превращения,
381
382 определяемого посредством ТСХ, обычно в течение 2 ч. Раствор упаривают досуха, остаток поглощают этилацетатом и экстрагируют разбавленной НС1. Кислотную реакционную смесь нейтрализуют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №С1 и сушат над Мд8О4. Целевой продукт получают, выпаривая из раствора растворитель в роторном испарителе.
Общий способ АО.
Синтез сложных эфиров пировиноградной кислоты К смеси пировиноградной кислоты (8,8 г, 0,1 моль) (А1бпсй) в 100 мл бензола добавляют изобутанол (14,82 г, 0,2 моль) и каталитическое количество паратолуолсульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка. Выделение 1,8 г (0,1 моль) воды через 4 ч свидетельствует об окончании реакции. В роторном испарителе удаляют бензол и изобутанол. Остаток (14 г, 0,1 моль), который в основном состоит из изобутилового эфира пировиноградной кислоты по результатам
ЯМР [1Н-ЯМР (СБС13): δ = 4,0 (б, 2Н), 2,5 (8, 3Η), 2,9 (ш, 1Η), 1,0 (б, 6Н)], используют без дальнейшей очистки. Используя вместо изобутанола другие спирты (например, этанол, изопропанол, н-бутанол, бензиловый спирт и тому подобные), аналогичным образом можно получить другие сложные эфиры пировиноградной кислоты.
Общий способ АР. Ароматическое нуклеофильное замещение фторбензолов. Смесь 1,82 г (10 ммоль) гидрохлорида изобутилового эфира О,Ь-аланина, фторбензола (10 ммоль) и 3 г безводного карбоната калия в 10 мл ДМСО перемешивают при температуре 120°С в течение 2-5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водой (3 раза), сушат над Мд§О4 и упаривают досуха с получением сырого продукта, который очищают хроматографией на колонках.
Общий способ АО. Четвертый способ переэтерификации.
Сложный эфир, предназначенный для переэтерификации, растворяют в большом избытке спирта и добавляют 0,3 эквивалента изопропоксида титана(1У) (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ до ее окончания и удаляют летучие вещества при пониженном давлении. Сырое вещество хроматографируют с получением целевого продукта.
Общий способ АК. Синтез Ν-ВОСанилинов.
К раствору анилина в ТГФ при 0°С по каплям добавляют 1 эквивалент ди-трет-бутилдикарбоната (А1бпсй) в ТГФ и 1,5 эквивалента 10Ν водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч или нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч. При необходимости реакционную смесь разбавляют простым эфиром и промывают NаНСО3, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и карбонатом калия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют с получением Ν-ВОСанилина.
Общий способ А8. Получение сложного эфира оксима.
Трихлорфениловый эфир (1 экв.) перемешивают в ДМФ или ТГФ. Добавляют оксим (1,2 экв.) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1-4 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.
Пример АА. Синтез гидрохлорида изобутилового эфира О,Ь-аланина.
Смесь 35,64 г (0,4 моль) О,Ь-аланина (А1бпсй), 44 мл (0,6 моль) тионилхлорида (А1бпсй) и 200 мл изобутанола нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении при температуре 90°С, что дает указанное в заголовке соединение в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 8,72 (Ьг 8, 3Н), 4,27 (ф 1 = 7, 4 Ηζ, 1Η), 3,95 (ш, 2Η), 1,96 (8, 1Η), 1,73 (б, 1 = 7,2 Ηζ, 3Η), 0,92 (б, 1 = 6,7 Ηζ, 6Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 170,0, 72,2, 49,2,
27,5, 18,9, 16,1.
Пример АВ. Синтез №(3,4-дихлорфенил) аланина.
№(3,4-Дихлорфенил)аланин получают в соответствии со способом, описанным в патенте США № 3598859, который полностью включен в это описание изобретения в качестве ссылки. В частности, к раствору 3,4-дихлоранилина (1 эквивалент) (А1бпсй) в изопропаноле (около 500 мл на моль 3,4-дихлоранилина) добавляют воду (около 0,06 мл на мл изопропанола) и 2хлорпропионовую кислоту (2 эквивалента) (А1бпсй). Эту смесь нагревают до 40°С, последовательными порциями добавляют бикарбонат натрия (0,25 эквивалента) и нагревают с обратным холодильником в течение 4-5 дней. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и непрореагировавший 3,4-дихлоранилин удаляют фильтрованием. Фильтрат подкисляют до рН 34 концентрированной соляной кислотой и полученный осадок фильтруют, промывают и сушат, что дает указанное в заголовке соединение, т. пл. = 148-149°С.
Альтернативно указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом АЕ, используя сложный этиловый эфир №(3,4-дихлорфенил)аланина (нижеследующего примера А1).
Пример АС. Синтез №(3,5-дифторфенил) аланина.
№(3,5-Дифторфенил)аланин получают в соответствии со способом, описанным в патенте
383
384
США № 3598859, используя 3,5-дифторанилин (А16пс11) и 2-хлорпропионовую кислоту (А16пс11).
Пример АО. Синтез изобутил 2бромпропионата.
К смеси изобутанола и 1,0 эквивалента пиридина в сухом диэтиловом эфире при 0°С по каплям добавляют 1,3 эквивалента 2-бромпропионилбромида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 1Ν раствором НС1, водой, водным раствором NаНСО3, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния или сульфатом натрия. Растворители удаляют при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
Пример АЕ. Синтез 2,4,5-трихлорфенилового эфира N-(2-нафтил)аланина.
Метиловый эфир №(2-нафтил)аланина (5,0 г, 20,6 ммоль) (нижеследующего примера А44) растворяют в диоксане (100 мл). К смеси добавляют №ОН (30 мл, 1Ν) и раствор перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в воде и водную смесь промывают простым эфиром. Водную часть доводят до рН 3, добавляя 1Ν раствор НС1, и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом магния или сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (4,35 г, 98%).
Полученное твердое вещество (4,35 г, 20 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл), добавляют 2,4,5-трихлорфенол (4,9 г, 25 ммоль) (А16пс11) и дициклогексилкарбодиимид (25 мл, 1 М раствор в дихлорметане) (А16пс11). Смесь перемешивают в течение 18 ч, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ (К{=0,6). Указанное в заголовке соединение получают в виде густого масла, которое медленно кристаллизуется.
Пример А1. Синтез этилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дихлоранилин (А16пс11) и этилпируват (А16псЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,4 в смеси 25% ЕЮАс/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮ Ас/ гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ =7,2 (6, 1Н), 6,7 (6, 1Н),
6.4 (66, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,2 (μ, 2Н), 4,1 (μ, 1Н),
1.5 (6, 3Н), 1,3 (!, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175, 146,7, 133, 131, 121, 114,9, 112,6, 72,0, 52,4, 28,3, 19,5.
С11Н13С12НО2 (ММ = 262,14).
Пример А2. Синтез этилового эфира Ν-(3трифторметил-4-хлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом АА, используя 4-хлор-3-(трифторметил)анилин (А16пс11) и этилпируват (А16пс11).
Элементный анализ вычислено: С 48,74; Н 4,43; Ν 4,74; найдено: С 48,48; Н 4,54; Ν 4,94.
С12Н13Р3СШО2 (ММ = 295,69); МС (МН+) 295.
Пример А3. Синтез этилового эфира Ν(3,5-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом АА, используя 3,5-дихлоранилин (А16пс11) и этилпируват (А16пс11).
Элементный анализ вычислено: С 50,40; Н 5,00; Ν 5,34; найдено: С 50,50; Н 5,06; Ν 5,25.
С11Н13С12КО2 (ММ = 262,14); МС (МН+) данные отсутствуют.
Пример А4. Синтез этилового эфира Ν(3,4-дифторфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дифторанилин (А16г1сЬ) и этилпируват (А16пс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,4 в смеси 25% ЕЮАс/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,4 (т, 1Н), 6,8 (6, 1Н), 6,5 (т, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,2 (μ, 2Н), 4,1 (μ, 1Н), 1,5 (6, 3Н), 1,3 (!, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175, 146,7, 135, 132, 125, 116, 113, 72, 52, 28, 19.
С11Н13Р2КО2 (ММ = 229,23); МС (МН+) 230.
Пример А5. Синтез бензилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дихлоранилин (А16пс11) и бензилпируват (полученный по общему способу АО с использованием бензилового спирта вместо изобутанола). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,4 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/ гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (6, 1Н), 7,0 (т, 5Н), 6,6 (6, 1Н), 6,4 (66, 1Н), 5,1 (8, 2Н), 4,30 (Ь8,
385
386
1Н), 4,08 (Ф 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,47 (б, 3Н), 0,91 (б, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,5, 146,7, 133,5,
131.3, 121,3, 120,1, 114,9, 113,6, 72,9, 60,1, 52,4,
28.3, 19,5, 19,3. С16Н15С12ЫО2 (ММ = 324,31); МС (МН+) 325.
Пример А6. Синтез изобутилового эфира N-(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде масла в соответствии с общим сиособом АА, исиользуя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и изобутилиируват (иолученный ио общему сиособу АО). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле (К(=0,55 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны) и иолученный иродукт очищают иреиаративной хроматографией на тарелке (силикагель с исиользованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (б, 1Н, 1=8,7 Нг), 6,66 (б, 1Н, 1 = 2,7 Нг), 6,43 (бб, 1 = 8,7 Нг), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,08 (ф 1Н, 1 = 6,9 Н), 1,94 (8ер!, 1Н, 1 = 6,7 Нг), 1,47 (б, 3Н, 1 = 6,9 Нг), 0,91 (б, 6Н, 1 =
6,6 Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,5, 146,7, 133,5,
131.3, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52,4, 28,3, 19,5,
19.3, С13Н17С12ЫО2 (ММ = 290,19); МС (МН+)
290.
Пример А7. Синтез изоироиилового эфира Ы-(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде масла в соответствии с общим сиособом АА, исиользуя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и изоироиилиируват (иолученный ио общему сиособу АО с исиользованием изоироианола вместо изобутанола). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле (К{=0,4 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны) и иолученный иродукт очищают иреиаративной хроматографией на тарелке (силикагель с исиользованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (б, 1Н), 6,66 (б, 1Н), 6,43 (бб, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,47 (б, 3Н), 0,91 (б, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,5, 146,7, 133,5,
131.3, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52,4, 19,5.
С12Н15С12ЫО2 (ММ = 276,16); МС (МН+) 277.
Пример А8. Синтез н-бутилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии с общим сиособом АА, исиользуя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и нбутилиируват (иолученный ио общему сиособу АО с исиользованием н-бутанола вместо изобутанола). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле (К{=0,7 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны) и иолученный иродукт очищают иреиаративной хроматографией на тарелке (силикагель с исиользованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (б, 1Н), 6,66 (б, 1Н), 6,43 (бб, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,08 (я, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,47 (т, 4Н), 0,91 (ΐ, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,5, 146,7, 133,5,
131,3, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52,4, 28,3, 20,2,
19,5. С13Н17С1^О2 (ММ = 290,19); МС (МН+)
291.
Пример А9. Синтез метилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина (К,8-изомеры).
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде масла в соответствии с общим сиособом АА, исиользуя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и метилиируват (А1бпс11). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле (К(=0,55 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны) и иолученный иродукт очищают флэш-хроматографией (силикагель с исиользованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1 = 8,73 Н, 1Н), 6,66 (б, 1 = 2,75 Н, 1Н), 6,43 (бб, 1 = 8,73 Нг, 2,80 Н, 1Н), 4,25 (Ьб, 1 = 8,25 Нг, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 1,47 (б, 1 = 6,90 Нг).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,35, 145,96, 132,87, 130,70, 120,76, 114,38, 112,90, 52,43, 51,70, 18,67.
С10НПС1^О2 (ММ = 248,11); МС (МН+) 247.
Пример А10. Синтез циклоиентилового эфира №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде масла иутем иереэтерификации в соответствии с общим сиособом АВ, исиользуя метиловый эфир №(3,4-дихлорфенил)аланина (иримера А9) и циклоиентанол (А1бпс11). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле (К{=0, 66 в смеси 25% ЕЮАС/ гексаны) и иолученный иродукт очищают иреиаративной хроматографией на тарелке (силикагель с исиользованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 6,66 (б, 1Н, 1 = 2,7 Н), 6,43 (бб, 1Н, 1 = 8,7 Нг, 1 = 2,7 Ш), 5,22 (т, 1Н), 4,27 (б, 1Н, 1 = 8,1 Ш), 4,02 (дшШ, 1Н, 1 = 7,5 Ш), 1,74 (т, 8Н), 1,43 (б, 3Н, 1 = 6,9 Нз).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,3, 146,7, 133,4,
131,2, 121,2, 114,9, 113,7, 78,9, 52,5, 33,2, 24,2,
24,1, 19,1. С14Н17С1^О2 (ММ = 302,20); МС (МН+) 301.
Пример А11. Синтез н-ироиилового эфира N-(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии с общим сиособом АА, исиользуя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и нироиилиируват (иолученный ио общему сиособу АО с исиользованием н-ироианола вместо
387
388 изобутанола). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,5 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,2 (б, 1Н), 6,6 (б, 1Н), 6,4 (бб, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,2 (ф 2Н), 4,08 (я, 1Н), 1,94 (т, 2Н), 1,5 (б, 3Н), 1,5 (б, 3Н), 0,95 (!, 3Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 178, 144,7, 130,2,
120,62, 115,11, 71,82, 52,90.
С12Н15СЦЧО2 (ММ = 276,16); МС (МН+) 277.
Пример А12. Синтез аллилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла путем переэтерификации в соответствии с общим способом АВ, используя метиловый эфир №(3,4-дихлорфенил)аланина (примера А9) и аллиловый спирт (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,62 в смеси 25% Е!ОАС/ гексаны). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны). Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 6,67 (б, 1Н, 1 =2,8 Нг), 6,44 (бб, 1Н, 1 = 8,7 Н, 1 = 2,8 Н), 5,90 (т, 1Н), 5,30 (т, 2Н), 4,64 (т, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 1,48 (б, 3Н, 1 = 6,9 Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,1, 146,6, 133,5,
132,1, 131,3, 121,4, 119,6, 115,0, 113,6, 66,5, 52,4,
19.3. С12Н13С1^О2 (ММ = 274,15); МС (МН+) 273.
Пример А13. Синтез 4-метилпентилового эфира №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла путем переэтерификации в соответствии с общим способом АВ, используя метиловый эфир №(3,4-дихлорфенил)аланина (примера А9) и 4-метилпентанол (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,70 в смеси 25% Е!ОАС/ гексаны). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (б, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 6,66 (б, 1Н, 1 = 2,7 Нг), 6,43 (бб, 1Н, 1 = 8,7 Н, 1 = 2,7 Н), 4,28 (т, 1Н), 4,10 (т, 3Н), 1,55 (т, 6Н), 1,19 (т, 2Н), 0,87 (б, 3Н, 1 = 6, 6 Нг).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,6, 146,7, 133,4,
131.3, 121,3, 115,0, 113,6, 66,4, 52,4, 35,4, 28,2, 27,0, 23,0, 19,3. С15Н21СШО2 (ММ = 318,25); МС (МН+) 317.
Пример А14. Синтез 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метилового эфира №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде смеси диастереоизомеров путем переэтерификации в соответствии с общим способом АВ, используя метиловый эфир Ν-(3,4дихлорфенил)аланина (примера А9) и 2,2диметил-1,3-диоксолан-4-метанол (солкеталь) (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (11(=0,32 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 6,66 (б, 1Н, 2,7 Нг), 6,43 (бб, 1Н, 1 = 8,7 Н, 1 = 2,7 Нг), 4,22 (т, 6Н), 3,70 (т, 1Н), 1,43 (т, 9Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,34, 174,32, 146,5,
133,5, 131,3, 121,5, 115,0, 113,6, 110,52, 110,51, 73,97, 73,89, 66,6, 66,01, 65,95, 52,42, 52,37, 27,3, 25,8, 19,3.
С15Н19С1^О4 (ММ = 348,23); МС (МН+) 347.
Пример А15. Синтез циклогексилметилового эфира №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают путем переэтерификации в соответствии с общим способом АВ, используя метиловый эфир №(3,4-дихлорфенил)аланина (примера А9) и циклогексилметанол (А1бпсй).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,45 (бб, 1Н), 4,26 (Ьб, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 3,95 (б, 2Н), 1,70-1,55 (т, 6Н), 1,50 (б, 3Н), 1,350,85 (т, 5Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,58, 146,72, 133,48, 131,27, 121,34, 114/98, 113,72, 71,06, 52,52, 37,68, 30,10, 26,83, 26,17, 19,32. С15Н21СЦЧО2 (ММ = 318,25); МС (МН+) 317.
Пример А1 6. Синтез трет-бутилоксикарбонилметилового эфира №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с общим способом АЕ, используя №(3,4-дихлорфенил)аланин (примера АВ) и трет-бутилбромацетат (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,57 в смеси 25% ЕЮЛс/гексаны). Полученный продукт очищают перекристаллизацией из этанола.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,45 (бб, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 1,55 (б, 3Н), 1,45 (8, 9Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,9, 166,9, 146,5,
133,5, 131,3, 115,1, 113,6, 83,4, 62,2, 52,2, 28,6,
19,3.
389
390
С15Н19С12НО4 (ММ = 348,23); МС (МН4) 347.
Пример А17. Синтез изобутилового эфира Ν-(3,4-дихлорфенил) лейцина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и изобутил 4-метил-2-оксопентаноат (полученный по общему способу АО с использованием 4-метил-2-оксовалериановой кислоты (Е1ика) и изобутанола). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е(=0,6 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,2 (б, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,4 (бб, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,08 (ф 1Н), 3,8 (т, 2Н), 1,8 (т, 3Н), 0,91 (т, 12Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,5, 146,7, 133,5,
131,3, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52, 28,3, 20,1,
19,5.
С16Н23С12ИО2 (ММ = 332,27); МС (МН4) 333.
Пример А18. Синтез изобутилового эфира 2-[N-(3,4-дихлорфенил)амино]пенτановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и изобутил 2-оксопентаноат (полученный по общему способу АО с использованием 2-оксовалериановой кислоты (Е1ика) и изобутанола). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е{=0,5 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,2 (б, 1Н), 6,6 (б, 1Н), 6,4 (бб, 1Н), 4,3 (б, 1Н), 3,8 (т, 3Н), 1,9 (т, 6Н), 1,0 (ΐ, 3Н), 0,9 (т, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 178, 144,7, 130,2,
120,62, 115,11, 71,82, 52,90, 28,30, 19,53.
С15Н21С12КО2 (ММ = 318,3); МС (МН4) 319.
Пример А19. Синтез изобутилового эфира Ν-(4 -циано фенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АР, используя 4-фторбензонитрил (А1бпсй) и гидрохлорид изобутилового эфира Б,Ьаланина (примера АА) . Продукт выделяют посредством хроматографии на колонках из силикагеля, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:5).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,44 (б, 1 = 8,8 Нг, 2Н), 6,57 (б, 1 = 8,8 Нг, 2Н), 4,74 (б, 1 = 8,1 Нг,
1Н), 4,18 (ΐ, 1 = 7,4 Н, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,51 (б, 1 = 6,9 Нг, 3Н), 0,91 (б, 1 =6,7 Нг, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,4, 149,7, 133,8,
120,1, 112,7, 99,8, 71,6, 51,2, 27,7, 18,9, 18,6.
С14Н18N2О2 (ММ = 246,31); МС (МН4) 247.
Пример А20. Синтез изобутилового эфира №(3-хлор-4-цианофенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом АР, используя 2-хлор-4-фторбензонитрил (А1бг1сЬ) и гидрохлорид изобутилового эфира Б,Ь-аланина (примера АА). Продукт выделяют посредством хроматографии на колонках из силикагеля, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/ гексаны (1:5).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,40 (б, 1 = 8,5 Н, 1Н), 6,62 (б, 1 = 2,3 Нг, 1Н), 6,48 (бб, 1 = 2,4, 8,6 Нг, 1Н), 4,90 (б, 1 =7,6 Н, 1Н), 4,16 (дшйеЕ 1 = 7,1 Нг, 1Н), 3,96 (бб, 1 = 2,2, 6,7 Н, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,51 (б, 1 = 7,0 Нг, 3Н), 0,93 (б, 1 = 6,7 Нг, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,0, 150,4, 138,3,
134.9, 117,3, 112,8, 111,3, 100,6, 71,7, 51,1, 27,7,
18.9, 18,4. СмН^О^ (ММ = 280,76); МС (МН4) 281.
Пример А21 . Синтез изобутилового эфира К-(3,4-дихлор)аланина (8-изомер).
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АМ, используя 3,4-дихлоранилин (А1бпс11) и изобутил К-(+)-лактат (А1бг1сЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е{=0,55 в смеси 25% ЕЮАс/ гексаны). Полученный продукт очищают хроматографией на колонках.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,19 (б, 1 = 8,73 Н, 1Н), 6,67 (б, 1 = 2,75, 1Н), 6,45 (бб, 1 = 8,73, 1 = 2,75, 1Н), 4,28 (Ьб, 1 = 8,36, 1Н), 4,09 ^ωπΐ, 1Н), 3,94 (б, 1= 6,66, 2Н), 1,95 (ЬерИ, 1 = 6,71, 1Н), 1,49 (б, 1 = 6,90, 3Н), 0,92 (б, 1 = 6,04, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,57, 146,47, 133,47, 131,28, 121,29, 114,93, 113,63, 71,01, 52,43, 28,30, 19,55, 19,33. С13Н17С12NО2 (ММ = 290,19); МС (МН4) 290.
Пример А22. Синтез тетрагидрофуран-3илметилового эфира К-(3,4-дихлор)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла путем переэтерификации в соответствии с общим способом АВ, используя метиловый эфир N-(3,4-дихлорфенил)аланина (примера А9) и тетрагидро-3-фуранметанол (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е{=0,33 в смеси 25% ЕЮАС.'/гексаны). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
391
392 1 Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (б, 1Н, 1 = 8,7 Нг), 6,65 (б, 1Н, 1 = 2,7 Нг), 6,42 (бб, 1Н, 1 = 8,7
H, 1 = 2,7 Н), 4,30 (т, 1Н), 4,09 (т, ЗН), 3,78 (т, ЗН), 3,53 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н),
I, 58 (т, 1Н), 1,46 (б, ЗН, 1=6,9 Нг).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,5, 146,6, 133,5,
131,3, 121,4, 114,9, 113,6, 70,86, 70,83, 68,2, 67,31, 67,29, 52,4, 38,7, 29,36, 29,33, 19,2.
С14Н17С12МО3 (ММ = 318,20); МС (МН+)
318.
Пример А23. Синтез н-пропилового эфира №(3,5-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение можно получить в соответствии с общим способом АА, используя 3,5-дихлоранилин (А1бпсЬ) и нпропилпируват (который можно получить по общему способу АО с использованием нпропанола вместо изобутанола).
Пример А24. Синтез изобутилового эфира 2-[N-(3,4-дихлорфенил)амино]бутановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дихлоранилин (А1бпсЬ) и изобутил 2-оксобутаноат (полученный по общему способу АО с использованием 2-оксомасляной кислоты (А1бпсЬ) и изобутанола). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,3 в смеси 25% Е!ОАС/ гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,2 (б, 1Н), 6,6 (б, 1Н), 6,4 (бб, 1Н), 4,3 (б, 1Н), 3,8 (т, ЗН), 1,9 (т, ЗН), 1,0 (!, ЗН), 0,9 (т, 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 178, 144,7, 130,2,
120,62, 115,11, 71,82, 52,90, 28,30, 20,5, 19,53.
С14Н19С12ИО2 (ММ = 304,22); МС (МН+) 305.
Пример А25. Синтез изобутилового эфира №(4-хлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 4-хлоранилин (А1бпсЬ) и изобутилпируват (полученный по общему способу АО).
Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,6 в смеси 25% Е!ОАС/ гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны). Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,18 (б, 2Н), 6,66 (б, 2Н), 4,30 (Ьз, 1Н), 4,08 (ф 1Н), 1,94 (зер!, 1Н), 1,47 (б, ЗН), 0,91 (б, 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,5, 146,7, 133,5,
131.3, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52,4, 28,3, 19,5,
19.3.
С13Н18СШО2 (ММ = 255,75); МС (МН+) 256.
Пример А26. Синтез изобутилового эфира N-(3,5-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,5-дихлоранилин (А1бпсЬ) и изобутилпируват (полученный по общему способу АО). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,4 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,18 (б, 2Н), 6,66 (т, 1Н), 4,30 (Ьз, 1Н), 4,08 (ф 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,47 (б, 3Н), 0,91 (б, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175, 146,7, 133, 131, 121, 114,9, 112,6, 72,0, 52,4, 28,3, 19,5.
С13Н17С12ЫО2 (ММ = 290,2); МС (МН+) 291.
Пример А27. Синтез метилового эфира Ν(4-этилфенил)аланина.
Раствор 0,68 г (5 ммоль) 4'-аминоацетофенона (А1бпсЬ), 0,60 мл 90% метилпирувата (А1бпсЬ) и 0,05 г (0,25 ммоль) паратолуолсульфокислоты в этаноле гидрируют в присутствии каталитического количества 10% Рб/С под давлением водорода от 2,1 до 1,0 атм. в течение 16 ч. Катализатор удаляют, фильтруя реакционную смесь через целит, и растворитель выпаривают с получением сырого продукта. Полученный продукт очищают хроматографией на колонках (силикагель с использованием в качестве элюента смеси ЕЮАС/гексаны, 1:9), что дает указанное в заголовке соединение.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,19 (!, 1 = 7,6 Н, ЗН), 1,47 (б, 1 = 6,8 Нг, ЗН), 2,54 (ф 1 = 7,6 Нг, 2Н), 3,74 (з, ЗН), 4,04 (Ьз, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 6,57 (б, 1 = 8,5 Н, 2Н), 7,03 (б, 1 = 8,4 Н, 2Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 15,8, 18,0, 27,9, 52,17, 52,19, 113,5, 128,6, 134,1, 144,4, 175,3.
С12Н17NО2 ММ = 207,27; МС (МН+) 208.
Пример А28. Синтез метилового эфира Ν(4-(1-этокси)этилфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера А27, выделяя его в виде еще одного продукта реакции посредством хроматографии на колонках (силикагель с использованием в качестве элюента смеси ЕЮАС/гексаны, 1:9).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,15 (!, 1 = 7,0 Н, ЗН), 1,40 (б, 1 = 6,5 Нг, ЗН), 1,47 (б, 1 = 6,1 Нг, ЗН), 3,31 (ф 1 = 5,1 Н, 2Н), 3,74 (з, ЗН), 4,14 (т, 2Н), 4,29 (ф 1= 6,4 Н, 1Н), 6,57 (б, 1 = 8,5 Н, 2Н), 7,12 (б, 1 = 8,4 Нг, 2Н).
393
394 13С-ЯМР (СОС13): δ = 15,4, 19,0, 23,9, 51,9,
52.2, 63,4, 77,3, 113,1, 127,3, 133,6, 145,8, 175,1.
ММ = 251,33; МС (МН+) 251.
Пример А29. Синтез 2,2-диметилпропилового эфира №(3,4-дихлор)аланина (К,8изомеры).
Указанное в заголовке соединение получают путем переэтерификации в соответствии с общим способом АО, используя метиловый эфир №(3,4-дихлорфенил)аланина (примера А9) и неопентиловый спирт (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,72 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,19 (б, 1Η, 1 = 8,7 Ηζ), 6,68 (б, 1Η, 1 = 2,7 Ηζ), 6,45 (бб, 1Η, 1 = 8,7 Ηζ, 1 = 2,7 Ηζ), 4,29 (ш, 1Η), 4,11 (ш, 1Η), 3,85 (ш, 2Η), 1,49 (б, 3Η, 1 = 6,9 Ηζ), 0,93 (8, 9Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,6, 146,7, 133,5,
131,3, 121,3, 114,9, 113,7, 75,2, 52,4, 32,0, 26,9,
19.4. С14Η19С12NΟ2 (ММ = 304,22); МС (МН+) 303.
Пример А30. Синтез изобутилового эфира Ν-(3,4-дихлорфенил)глицина.
3,4-Дихлоранилин (А1бпсй) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (А1бгюй) обычными методами с получением Ν-ВОС-анилина. ΝВОС-анилин обрабатывают гидридом натрия в ТГФ и изобутил 2-бромацетатом (примера АО), что дает изобутиловый эфир Ν-ВОС Ν-(3,4дихлорфенил)глицина. Затем ВОС-группу удаляют, используя общий способ АК, с получением указанного в заголовке соединения. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,78 в смеси 50% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 50% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,19 (бб, 1=4,1, 4,7,
3.4, 1Η), 6,65 (б, 1=2,7, 1Η), 6,44 (бб, 1=2,7, 4,5,
4.2, 1Η), 4,4 (ш, 1Η), 3,97 (бб, 1=3,6, 3,0, 2,3, 2Η), 3,87 (8, 2Η), 1,9 (ш, 1Η), 0,93 (б, 1=6,7, 6Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 171,2, 147,0, 133,5,
131,3, 121,2, 114,5, 113,3, 72,2, 46,0, 28,2, 19,6.
Сп^СЦ^ (ММ = 276); МС (МН+) 277.
Пример А3 1. Синтез 2-этилбутилового эфира N-(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-дихлоранилин (А1бпсй) и 2-этилбутилпируват (полученный по общему способу АО с использованием 2этилбутанола (А1бпсй) вместо изобутанола).
Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,6 в смеси 25% ЕЮАС/ гексаны) и полученный продукт очищают пре паративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,2 (б, 1Η), 6,6 (б, 1Η), 6,4 (бб, 1Η), 4,2 (ΐ, 2Η), 4,1 (φ 1Η), 1,5 (б, 3Η), 1,4 (ш, 4Η), 1,0 (ш, 6Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 178, 144,7, 130,2,
120,62, 115,11, 70,7, 51,90, 26,3, 19,53, 18,5.
С15Η21С12NΟ2 (ММ = 318,25); МС (МН+)
319.
Пример А32. Синтез изобутилового эфира Ν-(3 -хлор-4 -иодфенил)аланина.
Используя 3-хлор-4-иоданилин (А1бпсй), в соответствии с общим способом АК получают ^ВОС^-хлор^-иоданили^ К перемешиваемой суспензии 5,0 эквивалентов гидрида натрия в ДМФ добавляют 1,0 эквивалент №ВОС-3-хлор4-иоданилина и 1,1 эквивалента изобутил 2бромпропионата (примера АО). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 10 ч, охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промывают холодным 1Ν раствором НС1, водой и насыщенным раствором соли. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют с получением изобутилового эфира N-ВΟС-N-(3-хлор-4-иодфенил)аланина в виде прозрачного масла. В соответствии с общим способом АN из изобутилового эфира Ν-ВОСN-(3-хлор-4-иодфенил)аланина удаляют ВОСгруппу, что дает указанное в заголовке соединение. Ход реакции удаления ВОС-группы контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,58 в смеси 30% ЕЮАс/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 30% ЕЮ Ас/ гексаны). Соединение далее очищают хроматографией на хиральной колонке для ВЭЖХ (ΕΊιίга1се1 ОО).
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,52 (б, 1=8,7, 1Η), 6,72 (б, 1=2,7, 1Η), 6,25 (бб, 1=2,7, 5,9, 2,7, 1Η), 4,35 (б, 1=6, 6, 1Η), 4,08 (цит^х, 1=7,2, 6,7, 1Η), 3,93 (б, 1=6,7, 2Η), 1,94 (ш, 1Η), 1,47 (б, 1=6,9, 3Η), 0,92 (б, 1=6,9, 6Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,5, 148,3, 140,7,
139,5, 114,4, 114,3, 82,6, 72,0, 52,2, 28,3, 19,6,
19,3. С13Η17С1INΟ2 (ММ = 381,5); МС (МН+) 382.
Пример А33. Синтез изобутилового эфира N-(4-азидофенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 4-азидоанилин (А1бпсй) и изобутилпируват (полученный по общему способу АО). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,3 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке
395
396 (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,3 (6, 2Н), 6,8 (6, 2Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,08 (μ, 1Н), 1,94 (вер1, 1Н), 1,47 (6, ЗН), 0,91 (6, 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,5, 148,7, 131,5,
130.3, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52,4, 28,3, 19,5,
19.3,
С13Η18N4О2 (ММ = 262,31); МС (МН+) 263.
Пример А34. Синтез изобутилового эфира №[(4-фенилкарбонил)фенил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 4'-аминобензофенон (А16пс11) и изобутилпируват (полученный по общему способу АО). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,4 в смеси 25% ЕЮАС/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮАс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,7 (6, 2Н), 7,1 (т, 5Н), 6,9 (6, 2Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 4,08 (μ, 1Н), 1,94 (8ер!, 1Н), 1,47 (6, 3Н), 0,91 (6, 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 199, 178,5, 149,7,
131,5, 130,3, 126, 121,3, 114,9, 113,6, 72,0, 52,4,
28.3, 19,5, 19,3. С2<)Н23КО3 (ММ = 325,41); МС (МН-) 326.
Пример А35. Синтез изобутилового эфира Ν-(3,5 -дифторфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АН, используя N-(3,5-дифторфенил)аланин (примера АС) и изобутанол. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Я(=0,9 в смеси 3% метанол/метиленхлорид) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 3% метанол/метиленхлорид).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,1 (т, 3Н), 4,5 (Ь8, 1Н), 4,1 (6, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 1,5 (6, 1 = 7 Нг, 3Н), 0,95 (6, 1 = 6 Нг, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,44, 166,40, 166,19, 163,16, 162,95, 149,43, 96,73, 96,60, 96,48, 96,35, 94,06, 93,37, 72,03, 52,30, 28,29, 19,47, 19,23.
С13Н17Р2НО2 (ММ = 290,2); МС (МН-) 291.
Пример А36. Синтез сложного эфира 0ацилацетамидоксима №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде полутвердого вещества в соответствии с общим способом АК, используя Ν-(3,4дихлорфенил)аланин (примера АВ) и ацетамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. СЬет., 46, 3953 (1981). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,4 в этилацетате) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием этилацетата в качестве элюента).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (ОМ8О-66): δ = 7,27 (6, 1Н), 6,81 (8, 1Н), 6,4 (Ьгоаб 8, 2Н), 6,62 (6, 1Н), 6,45 (6, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 1,74 (8, 3Н), 1,40 (6, 3Н).
СцН13С12Н3О2 (ММ = 290,15); МС (МН+) 291.
Пример А37. Синтез пирролиламида Ν(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АЬ, используя N-(3,4-дихлорфенил)аланин (примера АВ) и пиррол (А16псЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,28 в смеси 10% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 10% этилацетат/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,36 (6, 1=2,2, 2Н), 7,20 (6, 1=8,7, 1Н), 6,71 (6, 1=2,7, 1Н), 6,5 (т, 1Н), 6,38 (!, 1=2,4, 2Н), 4,8 (т, 1Н), 4,57 (6, 1=8,7, 1Н), 1,59 (6, 1=6,8, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 171,9, 146,1, 133,6,
131,5, 121,9, 119,6, 115,4, 114,7, 113,8, 51,8, 20,2.
СвНщСШО (ММ = 283); МС (МН+) 284.
Пример А38. Синтез сложного эфира 0ацилбутирамидоксима №(3,4-дихлорфенил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде полутвердого вещества в соответствии с общим способом А1, используя 2,4,6трихлорфениловый эфир №(3,4-дихлорфенил) аланина (полученный из метилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина примера А9, используя способ примера АЕ) и бутирамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. СЬет., 46, 3953 (1981). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Н[=0,25 в смеси 50% этилацетат/гексаны) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 50% этилацетат/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (ОМ8О-66): δ = 7,27 (6, 1Н), 6,83 (8, 1Н), 6,38 (Ьгоаб 8, 2Н), 6,61 (6, 1Н), 6,46 (6, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 2,02 (!, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,40 (6, 3Н), 0,88 (!, 3Н).
С13Н17С12К3О2 (ММ = 318,20); МС (МН-) 319.
Пример А39. Синтез этилового эфира 2-[Ν(нафт-2-ил)амино]бутановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (т.пл. 81-83°С) в соответствии с общим способом А1, используя 2-аминонафталин (А16псЬ) и этил 2
397
398 бромбутират (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,5 в СНС13). Полученный продукт очищают хроматографией (силикагель с использованием хлороформа в качестве элюента).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О): δ = 7,63 (т, 2Н), 7,54 (б, 1Н), 7,31 (ΐ, 1Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 6,32 (б, 1Н), 4,15 (т, 3Н), 1,42 (б, 3Н), 1,19 (ΐ, 3Н).
С16Н19ЫО2 (ММ = 257,34); МС (МН-) 258.
Пример А40. Синтез изобутилового эфира №(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АА, используя 2-аминонафталин (А1бпсй) и изобутилпируват (полученный по общему способу АО). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,65 (т, 3Н), 7,38 (ΐ, 1Н, 1 = 6,9 Нг), 7,23 (ΐ, 1Н, 1 = 6,9 Нг), 6,93 (т, 1Н), 6,81 (б, 1Н, 1 = 2,3 Нг), 4,31 (ф 1Н, 1 = 6,9 Нг), 3,95 1 = 6,7 Нг, 1 = 1,6 Нг), 1,96 (зерК, 1Н, 1 = 6,7 Нг), 1,57 (б, 3Н, 1 = 6,9 Нг), 0,93 (бб, 6Н, 1 = 6,7 Н, 1 = 1,6 Нг).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 174,6, 144,2, 134,9,
129,1, 127,8, 127,6, 126,3, 126,0, 122,3, 118,1,
105.3, 71,2, 52,0, 27,7, 18,9, 18,8.
Пример А41. Синтез изобутилового эфира №(2-метилхинолин-6-ил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом АА, используя 6-амино-2-метилхинолин (Ьапса81ег) и изобутилпируват (полученный по общему способу АО). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,44 в смеси 50% ЕЮЛС/гексаны). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 50% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,90 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 6,66 (б, 1Н, 1 = 2,6), 4,50 (Ьб, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,91 (б, 2Н, 1 = 6,6 Нг), 2,64 (8, 3Н), 1,91 (δβρΐ, 1Н, 1 = 6,7 Нг), 1,52 (б, 3Н, 1 = 6, 9 Н), 0,87 (б, 6Н, 1 = 6,7 Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 175,0, 155,4, 144,6,
143.4, 134,9, 130,2, 128,4, 122,8, 121,8, 104,9,
71,8, 52,7, 28,3, 25,4, 19,5, 19,4.
С17Н22СЦЧ2О2 (ММ = 286,38); МС (МН-) 287.
Пример А42. Синтез изобутилового эфира №(3,4-метилендиоксифенил)аланина.
Путем восстановительного аминирования в соответствии с общим способом АА, используя 3,4-метилендиоксианилин (А1бпс11) и метилпируват (А1бпс11), получают метиловый эфир Ν(3,4-метилендиоксифенил)аланина. Метиловый эфир переэтерифицируют в соответствии с общим способом Ар, используя изобутанол, что дает указанное в заголовке соединение в виде масла. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0.61 в смеси 25% ЕЮЛС/гексаны). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,63 (б, 1Н, 8,3 Нг), 6,25 (б, 1Н, 1 = 2,3 Нг), 6,04 (бб, 1Н, 1 = 8,3 Нг, 1 =2,3 Нг), 5,83 (8, 2Н), 3,96 (т, 4Н), 1,92 (вер!, 1Н, 1 = 6,7 Нг), 1,44 (б, 3Н, 1 = 6,9 Нг), 0,90 (б, 6Н, 1 = 6,6 Нг).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175,4, 148,9, 142,9,
140,8, 109,2, 105,8, 101,2, 97,4, 71,6, 53,6, 28,3, 19,6, 19,5. С14Н19ЫО4 (ММ = 265,31); МС (МН-) 265.
Пример А43. Синтез изобутилового эфира №(3,4-этилендиоксифенил)аланина.
Путем восстановительного аминирования в соответствии с общим способом АА, используя 1,4-бензодиокса-6-амин (А1бпс11) и метилпируват (А1бпс11), получают метиловый эфир Ν(3,4-этилендиоксифенил)аланина. Метиловый эфир переэтерифицируют в соответствии с общим способом Ар, используя изобутанол, что дает указанное в заголовке соединение. Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 0,91 (б, 1 = 7Ήζ, 6НО, 1,42 (б, 1 = 7Н/, 3Н), 1,8-2,0 (т, 1Н), 3,8-3,95 (т, 3Н), 4,0-4,1 (т, 1Н), 4,15-4,25 (т, 4Н), 6,12-6,2 (т, 2Н), 6,65-6,75 (т, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 19,55, 19,56, 19,67,
28,3, 53,4, 64,7, 65,3, 71,7, 103,1, 108,0, 118,3,
142,1, 144,6, 175,4. С15Н2^О4 (ММ = 279,34); МС (МН-) 280.
Пример А44. Синтез метилового эфира Ν(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают путем восстановительного аминирования в соответствии с общим способом АА, используя 2-аминонафталин А1бпс11) и метилпируват (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,50 в смеси 25% ЕЮЛс/гексаны). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 25% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,65 (т, 3Н), 7,48 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,91 (тт, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 1,55 (б, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175,66, 144,78, 135,55, 129,78, 128,47, 128,22, 126,96, 126,67, 123,01, 118,66, 105,88, 52,95, 52,51, 19,45.
С14Н^О2 (ММ = 229,28); МС (МН+) 229.
Пример А45. Синтез этилового эфира Ν(бензотиазол-6-ил)аланина.
399
400
К раствору 6-аминобензотиазола (Ьапсаз1ег) в дихлорметане добавляют 1,2 эквивалента пиридина и 1,5 эквивалента трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, промывают 5% лимонной кислотой, сушат над Мд8О4 и выпаривают растворитель в роторном испарителе с получением 6-трифторацетамидотиазола. Это вещество растворяют в ТГФ и добавляют к суспензии КН в ТГФ при 0°С. Затем добавляют каталитическое количество 18-крон6 и этил 2-бромпропионат (А1йпсБ). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Из реакционной смеси выпаривают растворитель в роторном испарителе и полученный остаток растворяют в простом эфире. Этот раствор промывают водой, насыщенным водным раствором №С1 и сушат над Мд8О4. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе и остаток хроматографируют с использованием в качестве элюента смеси 5% метанол/ дихлорметан (В(=0,59), что дает указанное в заголовке соединение.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 8,69 (з, 1Η), 7,90 (й, 1Η, 1 = 8,8 Ηζ), 7,04 (й, 1Η, 1 = 2,3 Ηζ), 6,84 (йй, 1Η, 1 = 8,8 Ηζ, 1 = 2,4 Ηζ), 4,41 (Ьй, 1Η, 1 = 7,5 Ηζ), 4,20 (т, 3Η), 1,53 (й, 3Η, 1 = 6,9 Ηζ), 1,27 (!, 3Η, 1 = 7,1 Ηζ).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,9, 150,2, 147,1,
145,6, 136,3, 124,6, 115,7, 103,5, 61,9, 52,9, 19,4,
14,8. ΑΗ14Ν2Θ28 (ММ = 250,32); МС (МН+) 251.
Пример А46. Синтез изобутилового эфира №(индол-5-ил)аланина (8-изомер).
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АМ, используя 5-аминоиндол (А1йпсБ) и изобутил В-(+)-лактат (А1йпсБ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В{=0,46 в смеси 33% ЕЮАС/гексаны). Полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 33% Е!ОАс/ гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 8,11 (Ьз, 1Η), 7,07 (й, 1=8,8 Ηζ, 1Η), 6,98 (й, 1=2,8 Ηζ, 1Η), 6,83 (й, 1=2,2 Ηζ, 1Η), 6,61 (т, 1Η), 6,32 (т, 1Η), 4,18 (ф 1=6,9 Ηζ, 1Η), 3,95 (Ьз, 1Η), 3,87 (й, 1=6,7 Ηζ, 2Η), 1,89 (Бер!, 1=6,7 Ηζ, 1Η), 1,48 (й, 1=6, 96 Ηζ, 3Η), 0,86 (йй, 1=6,7 Ηζ, 1=1,6 Ηζ, 6Η).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 176,15, 141,06, 131,28, 129,24, 125,34, 113,34, 112,53, 104,21, 102,17, 71,65, 54,28, 28,36, 19,87, 19,62.
ΑΗ20ΝΑ (ММ = 260,34); МС (МН+) 261.
Пример А47. Синтез сложного эфира Оацилацетамидоксима №(нафт-2-ил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде полутвердого вещества в соответствии с общим способом А1, используя 2,4,6трихлорфениловый эфир №(нафт-2-ил)аланина (примера АЕ) и ацетамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. СБет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,4 в этилацетате) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием этилацетата в качестве элюента).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (й6-ОМ8О): δ = 7,64 (!, 2Η), 7,54 (й, 1Η), 7,32 (!, 1Η), 7,13 (!, 1Η), 7,04 (й, 1Η), 6,78 (з, 1Η), 6,42 (Ьгоай з, 2Η), 6,32 (й, 1Η), 4,33 (т, 1Η), 1,72 (з, 3Η), 1,46 (й, 3Η).
ΑΗ^ΝΑ (ММ = 271,32); МС 271.
Пример А48. Синтез этилового эфира Ν-(2нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 52-56°С путем восстановительного аминирования в соответствии с общим способом АА, используя 2-аминонафталин (А1йпсБ) и этилпируват (А1йпсБ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В{=0,50 в смеси 25% ЕЮАс/гексаны). Полученный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 25% ЕЮАс/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,65 (т, 3Η), 7,48 (т, 1Η), 7,25 (т, 1Η), 6,91 (т, 1Η), 6,79 (т, 1Η), 4,31 (т, 2Η), 3,76 (з, 3Η), 1,55 (й, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 175,66, 144,78, 135,55, 129,78, 128,47, 128,22, 126,96, 126,67, 123,01, 118,66, 105,88, 52,95, 52,51, 19,45.
С14Η15NО2 (ММ = 229,28); МС (МН+) 229.
Пример А49. Синтез сложного эфира Оацилпропионамидоксима №(3,4-дихлорфенил) аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде полутвердого вещества в соответствии с общим способом А1, используя 2,4,6трихлорфениловый эфир №(3,4-дихлорфенил) аланина (полученный из метилового эфира Ν(3,4-дихлорфенил)аланина примера А9 по способу примера АЕ) и пропионамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. СБет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,2 в смеси 50% этилацетат/гексан) и полученный продукт очищают препаративной хроматографией на тарелке (силикагель с использованием в качестве элюента смеси 50% этилацетат/гексан).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (й6-ОМ8О): δ = 7,27 (й, 1Н), 6,83 (з, 1Η), 6,64 (й, 1Η), 6,47 (й, 1Η), 6,38 (Ьгоай з, 2Η), 4,24 (т, 1Η), 2,07 (д, 2Н), 1,41 (й, 3Η).
401
402
С1Й5СШО (ММ = 304,17); МС (МН-) 305.
Пример А50. Синтез изобутилового эфира №(4-этоксикарбонилфенил)аланина (8-изомер).
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АМ, используя этил 4-аминобензоат (А1бпсй) и изобутил К-(+)-лактат (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (КГ=0,21 в смеси 10% Е!ОАС/ гексаны). Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на тарелке, используя в качестве элюента смесь 25% ЕЮАс/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,82 (б, I = 8,73 Нг, 2Н), 6,51 (б, I = 8,79 Нг, 2Н), 4,81 (б, I = 7,82 Н, 1Н), 4,25 (φ I = 7,14 Нг, 2Н), 4,15 (дшп!, I = 7,40 Нг, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 1,87 (зер!, I = 6,70 Н, 1Н), 1,43 (б, I = 6,95 Н, 3Н), 1,30 (!, I = 7,14 Нг, 3Н), 0,84 (б, I = 6,71 Н, 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,5, 167,3, 151,0, 132,0, 119,9, 112,5, 71,9, 60,8, 51,9, 28,2, 19,5,
19.2, 15,0. С16Н2^О4 (ММ = 293,47); МС (МН-) 294.
Пример А51. Синтез изобутилового эфира Ν- [3,5-ди(трифторметил) фенил] аланина (8изомер).
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом АМ, используя 3,5-ди(трифторметил) анилин (А1бпс11) и изобутил К-(+)-лактат (А1бпсй). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (КГ=0,38 в смеси 10% ЕЮАС/гексаны). Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на тарелке, используя в качестве элюента смесь 10% ЕЮЛс/гексаны.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,13 (з, 1Н), 6,91 (з, 2Н), 4,97 (б, I = 8,24 Н, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,93 (б, I = 6,59 Н, 2Н), 1,93 (5ер!, I = 6,71 Нг, 1Н), 1,49 (б, I = 7,02 Н, 3Н), 0,89 (б, I = 6,59 Нг, 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 174,4, 147,9, 133,6,
133.2, 132,7, 132,3, 129,4, 125,8, 122,2, 118,6, 112,81, 112,76, 111,42, 111,37, 111,32, 111,27, 111,22, 72,2, 52,0, 32,1, 28,24, 28,17, 23,2, 19,5,
19,3, 19,2, 18,9, 14,6.
С15Н17Р&ЫО2 (ММ = 357,30); МС (МН+) 358.
Пример А52. Синтез изобутилового эфира №(3,5-диметоксифенил)аланина.
Ν-(3,5-Диметоксифенил)аланин (сырой, 454 мг ) (полученный по методу, описанному в патенте США № 3598859, при использовании 3,5-диметоксианилина (А1бпс11) и 2-хлорпропионовой кислоты (А1бг1сЬ)) обрабатывают 0,1 мл хлортриметилсилана в сухом изобутаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток спирта удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Раствор в этилацетате промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушат №ь8О4 и удаляют растворитель, что дает указанное в заголовке соединение. Ход реакции контролируют ТСХ на силикагеле (КГ=0,3 в смеси 20% Е!ОАС/ гексаны). Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 20% ЕЮЛс/гексаны. Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (СОС13): δ = 0,9 (б, I = 7, 6Н), 1,47 (б, I = 7, 3Н), 1,9-2,0 (т, 1Н), 3,7 (з, 6Н), 3,85-4,0 (т, 2Н), 4,1-4,2 (т, 1Н), 4,3 (Ьгз, 1Н), 5,8 (з, 2Н), 5,9 (з, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 19,49, 19,52, 19,54,
28,3, 52,5, 55,6, 71,7, 91,1, 92,7, 149,2, 162,3,
175,2. С15Н23ЫО4 (ММ = 281,35).
Пример А53. Синтез сложного эфира Оацилпропионамидоксиима №(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир Ν-(2нафтил)аланина (примера АЕ) и пропионамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в I. Огд. СЬет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (КГ=0,5 в этилацетате). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (1ЭМ8О-66): δ = 1,03 (!, 3Н), 1,45 (б, 3Н). С16Н19Н3О2 (ММ = 285,35); МС (МН+) 285.
Пример А54. Синтез сложного эфира Оацилбутирамидоксима №(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир №(2-нафтил)аланина (примера АЕ) и бутирамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в I. Огд. СЬет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (КГ=0,6 в Е!ОАс). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1). Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (1ЭМ8О-66): δ = 0,86 (!, 3Н), 1,46 (б, 3Н). С17Н21ЩО2 (ММ = 299,37); МС (МН+) 299.
Пример А55. Синтез сложного эфира Оацилизовалерамидоксима №(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир №(2-нафтил)аланина (примера АЕ) и изовалерамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в I. Огд. СЬет. , 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (КГ=0,3 в смеси
403
404
ЕЮАс/гексаны, 1:1). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-б6): δ = 0,86 (ΐ, 3Н), 1,45 (б, 3Н). С18Н23И3О2 (ММ = 313,40); МС (МН4) 313.
Пример А56. Синтез сложного эфира Оацилбензамидоксима N-(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир N-(2-нафтил)аланина (примера АЕ) и бензамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. Сйет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е{=0,3 в смеси ЕЮАс/гексаны, 1:1). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-д6): δ = 4,42 (т, 1Н), 1,53 (б, ЗН). С20Н19N3О2 (ММ= 333,39); МС (МН4) 333.
Пример А57. Синтез сложного эфира Оацилциклопропанкарбоксамидоксима Ν-(2нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир N-(2-нафτил)аланина (примера АЕ) и циклопропанкарбоксамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. Сйет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е(=0,3 в смеси ЕЮАс/гексаны, 1:1). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-б6): δ = 0,85 (т, 4Н), 1,43 (б, 3Н). С17Н19И3О2 (ММ = 297,36); МС (МН4) 297.
Пример А58. Синтез сложного эфира Оацилциклопропилацетамидоксима Ν-(2-нафтил) аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир N-(2-нафтил)аланина (примера АЕ) и циклопропилацетамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. Сйет., 46, 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е{=0,3 в смеси ЕЮАс/гексаны, 1:1). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-б6): δ = 1,43 (б, 3Н), 1,91 (б, 2Н). С811-\3О2 (ММ = 311,39); МС (МН4) 311.
Пример А59. Синтез сложного эфира Оацилциклопентанкарбоксамидоксима №(2-нафтил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом А8, используя 2,4,5-трихлорфениловый эфир N-(2-нафтил)аланина (примера АЕ) и циклопентанкарбоксамидоксим (полученный аналогично методам, описанным в 1. Огд. Сйет., 46; 3953 (1981)). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Е(=0,3 в смеси ЕЮАс/гексаны, 1:1). Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/гексаны (1:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-д6): δ = 1,43 (б, 3Н), 2,43 (т, 1Н). С17Н19Н3О2 (ММ = 297,36).
Общий способ ВА. Сочетание К1С(Х')(Х'') С(О)С1 с Н^ЩЕ^С^ХЕ3.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида изобутилового эфира (Б,Ь)-аланина (нижеследующего примера ВВ) (4,6 ммоль) в 5 мл пиридина добавляют 4,6 ммоль хлорангидрида. Сразу же образуется осадок. Смесь перемешивают в течение 3,5 ч, разбавляют 100 мл диэтилового эфира, трижды промывают 10% НС1, один раз насыщенным раствором соли, один раз 20% карбонатом калия и один раз насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением целевого продукта. При осуществлении этого способа можно использовать также другие сложные эфиры аминокислот.
Общий способ ВВ. Сочетание Е!С(Х')(Х) С(О)ОН с Н2ИСН(К2)С(О)ХЕ3.
Раствор кислоты (3,3 ммоль) и карбонилдиимидазола (СБ^ в 20 мл ТГФ перемешивают в течение 2 ч. Затем добавляют гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (нижеследующего примера ВС) (3,6 ммоль) и 1,5 мл (10,8 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют 100 мл диэтилового эфира, трижды промывают 10% НС1, один раз насыщенным раствором соли, один раз 20% карбонатом калия и один раз насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением целевого продукта. При осуществлении этого способа можно использовать также другие сложные эфиры аминокислот.
Общий способ ВС. Этерификация Е'С(Х') (Х'')С(О)МНСН(Е2)С(О)ОН посредством НОЕ3.
К перемешиваемому раствору фенилацетилвалина (1,6470 г, 7,0 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляют СБ! (1,05 г, 6,5 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1,5 ч. Затем к смеси добавляют 2-метилбутанол (0,53 г, 6 ммоль). Сразу же происходит выделение газа. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют 100 мл диэтилового эфира, трижды промы
405
406 вают 10% НС1, один раз насыщенным раствором соли, один раз 20% карбонатом калия и один раз насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением целевого продукта. При осуществлении этого способа можно использовать также другие Νациламинокислоты и спирты.
Общий способ ВО. Гидролиз сложного эфира с получением свободной кислоты.
Гидролиз сложного эфира с получением свободной кислоты осуществляют обычными методами. Ниже приведены два примера таких методов деэтерификации.
К сложному эфиру в смеси СН3ОН/Н2О (1:1) добавляют 2-5 эквивалентов К2СО3. Смесь нагревают примерно до 50°С в течение около 0,5-1,5 ч до окончания реакции, определяемого посредством ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют метанол при пониженном давлении. Показатель рН оставшегося водного раствора доводят примерно до 2 и экстрагируют продукт, добавляя этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №С1 и сушат над Мд8О4. Из раствора выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Сложный эфир аминокислоты растворяют в смеси диоксан/вода (4:1) и добавляют раствор ЫОН (~2 экв.) в воде, причем соотношение диоксан:вода в общем количестве растворителя должно быть равно 2:1. Реакционную смесь перемешивают до окончания реакции и удаляют диоксан при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е!ОАс, слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 2. Водный слой подвергают обратной экстракции Е!ОАс, объединенные органические экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают обычными методами (например, перекристаллизацией).
Нижеследующее описание иллюстрирует последний пример. Метиловый эфир 3-ΝΌ2фенилацетилаланина (9,27 г, 0,0348 моль) растворяют в 60 мл диоксана и 15 мл Н2О, после чего добавляют раствор ЫОН (3,06 г, 0,0731 моль) в 15 мл Н2О. Смесь перемешивают в течение 4 ч, диоксан удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют Е!ОАс, слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 2. Водный слой подвергают обратной экстракции Е!ОАс (4 х 100 мл), объединенные органические экстракты сушат над №ь8О+ фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/изооктан, что дает 7,5 г (85%) 3-нитрофенилацетилаланина.
Элементный анализ для СцН12Ы2О5: вычислено: С 52,38; Н 4,80; Ν 11,11; найдено: С 52,54; Н 4,85; Ν 11,08.
[α]23 = -29,9 при 589 нм.
Общий способ ВЕ. Низкотемпературное сочетание кислоты и спирта с (ВОР).
Раствор метиленхлорида, содержащий карбоновую кислоту (100 М %) и Ν-метилморфолин (150 М %), охлаждают в атмосфере азота до -20°С. Одной порцией добавляют ВОР (105 М %) и выдерживают реакционную смесь при температуре -20°С в течение 15 мин. Затем добавляют соответствующий спирт (120 М %), реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные этилацетатные экстракты промывают обратной струёй насыщенного водного раствора лимонной кислоты (2 раза), насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2 раза), насыщенного раствора соли (1 раз), сушат над безводным сульфатом магния или сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением сырого продукта.
Общий способ ВЕ. Сочетание кислоты и амина с ЕЭС.
Производное кислоты растворяют в метиленхлориде и последовательно добавляют амин (1 экв.), Ν-метилморфолин (5 экв.) и моногидрат гидроксибензотриазола (1,2 экв.). Реакционную смесь охлаждают примерно до 0°С и добавляют 1,2 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Раствор перемешивают в течение ночи и доводят до комнатной температуры под давлением Ν2. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором №2СОз, 0,1М раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат №ь8О4 и удаляют растворители с получением сырого продукта. Чистые продукты получают, выполняя флэш-хроматографию в приемлемом растворителе.
Общий способ ВС. Сочетание кислоты и амина с ЕЭС.
В круглодонную колбу вводят карбоновую кислоту (1,0 экв.), гидрат гидроксибензотриазола (1,1 экв.) и амин (1,0 экв.) в ТГФ в атмосфере азота. К хорошо перемешиваемой смеси добавляют соответствующее количество (1, 1 экв. для свободных аминов и 2,2 экв. для хлористоводородных солей амина) основания, такого как основание Ханига, и ЕЭС (1,1 экв.). Смесь перемешивают в течение 4-17 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток поглощают смесью Е!ОАС (или аналогичный растворитель)/вода. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 Ν раствором НС1, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. В некоторых случаях полученный продукт оказывается аналитически чистым на этой стадии, в других случаях необходимо очистить продукт посредством хроматографии и/или перекристаллиза
407
408 ции, ирежде чем исиользовать его для биологической оценки.
Общий сиособ ВН. Сочетание В1С(Х')(Х) С(О)С1 с Н7\СН(Н;)С(О)ХН;.
К ироизводному кислоты добавляют избыток оксалилхлорида в дихлорметане с одной каилей ДМФ. Полученную смесь иеремешивают в течение иримерно 2 ч или до ирекращения выделения иузырьков газа. Растворитель удаляют ири иониженном давлении и смесь вновь разбавляют сухим метиленхлоридом. К иолученному раствору добавляют иримерно 1,1 экв. соответствующего сложного эфира аминокислоты и триэтиламин (1,1 экв. в метиленхлориде). Реакционную систему иеремешивают ири комнатной темиературе в течение 2 ч и растворитель удаляют ири иониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, иромывают 1Ν раствором НС1 и 1Ν раствором №1ОН. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют ири иониженном давлении с иолучением целевого иродукта.
Общий сиособ ВТ. Сочетание с Р-ЕРС.
С иомощью Р-ЕРС ироизводят сочетание сложного эфира аминокислоты и соединения замещенной уксусной кислоты. Производные уксусной кислоты хорошо известны в этой области и обычно могут быть ириобретены коммерческим иутем. Сложный эфир аминокислоты иолучают обычными методами из известных и коммерчески достуиных Ν-ВОС-аминокислот, как это оиисано ниже в общем сиособе В1.
В частности, соответствующее свободное основание сложного эфира аминокислоты (0,0346 ммоль) и замещенную фенилуксусную кислоту (0,069 ммоль) растворяют в 2,0 мл СНС13 (без этанола), обрабатывают 150 мг РЕРС (0,87 мэкв./г) и иеремешивают смесь в течение 4 дней ири темиературе 23 °С. Реакционную смесь фильтруют через слой хлоика, иромывают 2,0 мл СНС13 и фильтрат уиаривают в иотоке азота. Чистоту каждого образца оиределяют сиектроскоиией 1Н ЯМР, результаты которой иоказывают, что чистота образцов составляет от 50 до >95%. Из каждой реакционной смеси иолучают от 8,0 до 15,0 мг конечного иродукта, который исиытывают без доиолнительной очистки.
Общий сиособ ВЕ Синтез сложных эфиров аминокислот из соответствующей Ν-ВОСаминокислоты.
A. Этерификация кислоты.
Ν-ВОС-аминокислоту растворяют в диоксане и ири 0°С обрабатывают избытком сиирта (~1,5 экв.) и каталитическим количеством Б МАР (100 мг). Смесь иеремешивают до окончания реакции, иосле чего иродукт выделяют известными методами.
B. Удаление Ν-ВОС-груииы.
Ν-ВОС-защищенную аминокислоту растворяют в метиленхлориде (0,05 М) и обрабаты вают 10 экв. ТФУ ири комнатной темиературе в атмосфере азота. Ход реакции контролируют иосредством ТСХ до иолного расходования исходного вещества, ироисходящего обычно в течение 1-5 ч. Если исходное вещество все еще ирисутствует в реакционной смеси через 5 ч, добавляют еще 10 экв. ТФУ. Реакционную смесь осторожно нейтрализуют №ьСО3 и разделяют. Органический слой иромывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным №28О4. Сырой амин исиользуют без очистки.
Ниже ириведены конкретные иримеры осуществления этих сиособов.
1. Рацемическую (+/-)-Ы-ВОС-а-аминомасляную кислоту (А1бпс11) (9,29 г, 0,0457 моль) растворяют в 100 мл диоксана и ири 0°С обрабатывают изобутиловым сииртом (6,26 мл, 0,0686 моль), ЕБС (8,72 г, 0,0457 моль) и каталитическим количеством БМАР (100 мг). Смесь иеремешивают в течение 17 ч, органический слой уиаривают ири иониженном давлении, остаток разбавляют ЕЮАс, иромывают NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли и сушат над №ь8О4. Уиаривание дает 8,42 г (71%) масла.
Элементный анализ для С13Η25NΟ4: вычислено: С 60,21; Н 9,72; N 5,40; найдено: С 59,91; Н 9,89; N 5,67.
У вышеуказанного сложного эфира ΝВОС-аминокислоты (8,00 г, 0,032 моль) удаляют защитную груииу, как это оиисано выше, что дает 3,12 г (61%) свободного основания в виде бесцветного масла, которое отверждается ири выстаивании.
2. Ε-Ν-ВОС-аланин (АМпсЬ) (8,97 г, 0,047 моль) растворяют в 100 мл СН2С12 и изобутиловом сиирте (21,9 мл, 0,238 моль) и ири 0°С обрабатывают БМАР (100 мг) и ЕБС (10,0 г, 0,52 моль). Смесь иеремешивают в течение 17 ч, разбавляют Н2О, иромывают 1,0Ν раствором НС1, NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли и органический слой сушат над №ь8О4. Полученный иродукт фильтруют и уиаривают, что дает 11,8 г (в количественном отношении) изобутилового эфира Ε-Ν-ВОС-аланина, который загрязнен небольшим количеством растворителя. Образец сушат в вакууме и анализируют.
Элементный анализ для С!3Н2^О4: вычислено: С 58,79; Н 9,38; Ν 5,71; найдено: С 58,73; Н 9,55; Ν 5,96.
У вышеуказанного сложного эфира ΝВОС-аминокислоты (11,8 г, 0,0481 моль) удаляют защитную груииу, как это оиисано выше. Свободное основание иревращают в соответствующую хлористо-водородную соль, исиользуя смесь насыщенный раствор НС1 (г)/ЕЮАс, что дает гидрохлорид изобутилового эфира Ь-Νаланина в виде бесцветного твердого вещества (4,2 г/ 48%).
Элементный анализ для С7Н^О2-НС1: вычислено: С 46,28; Н 8,88; Ν 7,71; найдено: С 46,01; Н 8,85; Ν 7,68.
409
410
Общий способ ВК. Получение сложного метилового эфира из аминокислот.
Аминокислоту (или гидрохлорид аминокислоты) суспендируют в метаноле и охлаждают до 0°С. Газообразный НС1 барботируют через этот раствор в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, что дает требуемый гидрохлорид метилового эфира аминокислоты. Этот продукт обычно используют без дальнейшей очистки.
Пример ВА. Синтез свободного РЕРС и на полимерном носителе. №этил-И-3-(1-пирролидинил)пропилмочевина.
К охлаждаемому раствору 27,7 г (0,39 моль) этилизоцианата в 250 мл хлороформа по каплям добавляют 50 г (0,39 моль) 3-(1пирролидинил)пропиламина. Закончив добавление реагентов, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 74,5 г (96,4%) целевой мочевины в виде прозрачного масла.
1-(3-(1 -Пирролидинил)пропил)-3 -этилкарбодиимид (Р-ЕРС).
К раствору 31,0 г (0,156 моль) Ν-3τή.ι-Ν'-3(1-пирролидинил)пропилмочевины в 500 мл дихлорметана добавляют 62,6 г (0,62 моль) триэтиламина и охлаждают раствор до 0°С. К этому раствору по каплям добавляют 59,17 г (0,31 моль) 4-толуолсульфонилхлорида в 400 мл дихлорметана так, чтобы поддерживать температуру реакции равной 0-5°С. Закончив добавление реагентов, реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают насыщенным водным раствором карбоната калия (3 х 150 мл). Водные фазы объединяют и экстрагируют дихлорметаном. Все органические фазы объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную оранжевую взвесь суспендируют в 250 мл диэтилового эфира, после чего с твердого вещества сливают раствор. Процесс суспендирования и декантирования повторяют еще 3 раза. Эфирные растворы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 18,9 г (67%) целевого продукта в виде сырого оранжевого масла. Порцию этого масла перегоняют в вакууме при температуре 78-82°С (0,4 мм Нд) с получением бесцветного масла.
Получение 1-(3-(1 -пирролидинил)пропил3-этилкарбодиимида (Р-ЕРС) на полимерном носителе.
Суспензию 8,75 г (48,3 ммоль) 1-(3-(1пирролидинил)пропил-3-этилкарбодиимида и 24,17 г (24,17 ммоль) полимера Меррифилда (2% сшитый, 200-400 меш, хлорметилирован ный сополимер стирола и дивинилбензола, 1 мэкв. С1/г) в диметилформамиде нагревают при температуре 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Полученный полимер последовательно промывают 1 л ДМФ, 1 л ТГФ и 1 л диэтилового эфира. Оставшийся полимер сушат в вакууме в течение 18 ч.
Пример ВВ. Получение гидрохлорида изобутилового эфира аланина.
Смесь 35,64 г (0,4 моль) (О,Ь)-аланина (АИпс11) (или Ь-аланина (АИпс11) ), 44 мл (0,6 моль) тионилхлорида (АИпс11) и 200 мл изобутанола нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч и летучие вещества полностью удаляют в роторном испарителе при температуре 90°С и пониженном давлении, что дает гидрохлорид изобутилового эфира (О,Ь)-аланина (или гидрохлорид изобутилового эфира Ьаланина), который является достаточно чистым и используется без дальнейшей очистки.
Пример ВС. Получение 3,5-дихлорфенилуксусной кислоты.
К раствору 3,5 г 3,5-дихлорбензилового спирта (АНпс11) в 75 мл дихлорметана при 0°С добавляют 1,8 мл метансульфонилхлорида, после чего по каплям добавляют 3,5 мл триэтиламина. Через 2 ч раствор разбавляют до 150 мл дихлорметаном, промывают 3Ν раствором НС1, насыщенным водным раствором NаНСО3, сушат №28О4 и удаляют растворители, что дает целевой 3,5-дихлорбензилметансульфонат в виде желтого масла, которое используют без очистки.
Сырой сульфонат растворяют в 50 мл ДМФ при 0°С и добавляют 3 г КСИ Через 2 часа добавляют еще 50 мл ДМФ и раствор перемешивают в течение 16 ч. Красный раствор разбавляют 1 л Н2О и подкисляют до рН 3 3Ν раствором НС1. Водный раствор экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают 3Ν раствором НС1, сушат Nа2§О4 и удаляют растворители при пониженном давлении, что дает сырой 3,5-дихлорфенилацетонитрил, который используют без очистки.
Полученный нитрил добавляют к смеси 40 мл концентрированной серной кислоты и 50 мл Н2О и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь вводят в 1 л измельченного льда, нагревают до комнатной температуры и экстрагируют 2 х 200 мл дихлорметана и 2 х 200 мл этилацетата. Обе части органических экстрактов объединяют и промывают насыщенным водным раствором NаΗСО3. Фракции NаΗСО3 объединяют и подкисляют до рН 1, добавляя 3Ν раствор НС1. Получают белое твердое вещество в виде мелких частиц, проходящих через фильтр, поэтому его экстрагируют 2 х 200 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат Nа2§О4 и удаляют растворители при пониженном давлении, что дает сырую 3,5-дихлорфенил
411
412 уксусную кислоту в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендируют в гексане и фильтруют с получением 1,75 г белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з,): (млн. д.) 3,61 (8, 2Η), 7,19 (8, 1Η), 7,30 (8, 1Η).
Пример ΒΌ. Синтез №(3-хлорфенилацетил)аланина.
Указанное в заголовке соединение получают, используя Ь-аланин (№та ВюсНет) и 3хлорфенлуксусную кислоту (А1йпс11). в соответствии с общими способами ΒΕ или ВС с последующим гидролизом по общему способу ΒΌ.
Пример В1. Синтез изобутилового эфира №(фенилацетил)-Э,Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВА, используя фенилацетилхлорид (Α1άι%1ι) и гидрохлорид изобутилового эфира Э,Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СОз и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,23-7,36 (т, 5Η), 6,18 (ά, 1Η), 4,58 (ΐ, I = 7,3 Ηζ, 1Η), 3,87 (т, 2Η), 3,57 (8, 2Η), 1,90 (т, 1Η), 1,34 (ά, I = 7,2 Ηζ, 3Η), 0,89 (ά, I = 6,8 Ηζ, 6Η).
13С-ЯМР (СОС1з): δ = 172,7, 170,3, 134,5,
129,2, 128,8, 127,2, 71,3, 48,1, 43,4, 27,5, 18,8,
18,3. С^Щ^О. (ММ = 263,34; МС (МН+ = 264)).
Пример В2. Синтез изобутилового эфира №(3-фенилпропионил)-Э,Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 51-54°С в соответствии с общим способом ВА, используя 3-фенилпропионилхлорид (А1йпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира О,Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СОз и водным раствором Ηϋ1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,25 (т, 2Η), 7,19 (т, 3Η), 6,28 (ά, I = 7,2 Ηζ, 1Η), 4,58 (ςυΐηί, I = 7,2 Ηζ, 1Η), 3,89 (т, 2Η), 2,95 (ΐ, I = 7,7 Ηζ, 2Η), 2,50 (т, 2Η), 1,92 (т, 1Η), 1,33 (ά, I = 7,1 Ηζ, 3Η), 0,91 (ά, 1= 6,7 Ηζ, 6Η).
13С-ЯМР (СОС1з): δ = 173,0, 171,5, 140,6, 128,1, 126,0, 71,2, 47,8, 37,9, 31,4, 27,5, 18,79, 18,77, 18,3.
С16Η23NΟ3 (ММ = 277,37; МС (МН+ = 278)).
Пример В3. Синтез изобутилового эфира N-(3 -метилпентаноил)-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим спо собом ВВ, используя 3-метилпентановую кислоту (А1йпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СОз и водным раствором Ηϋ1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,08 (ά, I = 5,9 Ηζ, 1Η), 4,62 ^ωηΐ, I =7,3 Ηζ, 1Η), 3,92 (т, 2Η), 2,22 (т, 1), 1,84-2,00 (т, 3Η), 1,40 (ά, I = 7,2 Ηζ, 3Η), 1,35 (т, 1Η), 1,20 (т, 1Η), 0,85-0,96 (т, 12Η).
13С-ЯМР (СОС1з): δ = 173,3, 172,1, 71,4, 47,9, 43,9, 32,3, 29,38, 29,35, 27,6, 19,10, 19,06, 18,93, 18,91, 18,72, 18,67, 11,3.
(ММ = 243,35; МС (МΗ+ = 244)).
Пример В4. Синтез изобутилового эфира N-[(4 -хлорфенил)ацетил] -Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 111-113°С в соответствии с общим способом ВВ, используя 4-хлорфенилуксусную кислоту (АИпсН) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СОз и водным растворомНС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,30 (ά, I = 8,2 Ηζ, 2Η), 7,21 (ά, I = 8,3 Ηζ, 2Η), 6,18 (ά, I = 5,5 Ηζ, 1Η), 4,57 (ςυΐηί, I = 7,2 Ηζ, 1Η), 3,88 (т, 2Η), 3,53 (8, 2Η), 1,91 (т, 1Η), 1,36 (ά, I = 7,1 Ηζ, 3Η), 0,90 (ά, 1=6,8Ηζ, 6Η).
13С-ЯМР (СБС1з): δ = 172,8, 169,8, 133,1, 133,0, 130,6, 128,9, 71,4, 48,2, 42,6, 27,6, 18,85.18,82, 18,4. С^Щ^О.а (ММ = 297,78; МС (МН+ = 298)).
Пример В5. Синтез изобутилового эфира №[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 81-83°С в соответствии с общим способом ВВ, используя 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту (АИпсН) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СОз и водным раствором Ηϋ1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 0,90 (ά, I = 6,8 Ηζ, 6Η), 1,38 (ά, I = 7,1 Ηζ, 3Η), 1,91 (т, 1Η), 3,50 (8, 2Η), 3,90 (т, 2Η), 4,57 ^ωηΐ, I = 7,1 Ηζ, 1Η), 6,31 (ά, I = 4,9 Ηζ, 1Η), 7,12 (т, 1Η), 7,38 (т, 2Η).
413
414 13С-ЯМР (С0С13): δ = 18,4, 18,8, 18,9, 27,6,
42,2, 48,3, 71,5, 128,6, 130,6, 131,2, 131,3, 132,6,
134.7, 169,2, 172,8. €15Η19ΝΟ3α2 (ММ = 332,23; МС (МН+ = 332)).
Пример В6. Синтез изобутилового эфира Ы-[(4-метилфенил)ацетил]-0,Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 102-104°С в соответствии с общим способом ВВ, используя 4-метилфенилуксусную кислоту (А1бг1сН) и гидрохлорид изобутилового эфира О,Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,6 в смеси 33% этилацетат/ гексаны) и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 0,90 (б, 1 = 6,7 Ηζ, 6Η), 1,35 (б, 1 = 7,2 Ηζ, 3Η), 1,91 (т, 1Η), 2,34 (8, 3Η), 3,55 (8, 2Η), 3,88 (т, 2Η), 4,58 (т, 1Η), 6,05 (Ьб, 1Η), 7,16 (8, 4Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 18,5, 18,85, 18,87, 21,0, 27,6, 43,1, 48,1, 71,3, 129,2, 129,6, 131,3, 136,9, 170,6, 172,8. Ο16Η23ΝΟ3 (ММ = 277,37; МС (МЫ4· = 278)).
Пример В7. Синтез изобутилового эфира Х-[(3-пиридил)ацетил]-Э,Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 62-64°С в соответствии с общим способом ΒΕ, используя гидрохлорид 3-пиридилуксусной кислоты (А1бпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира Э, Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (В(=0,48 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 8,40 (б, 1 = 2,8, 2Η), 7,6 (т, 1Η), 7,16 (т, 2Η), 4,5 (ςυΐπί, 1 = 7,2, 7,2, 1Η), 3,8 (т, 2Η), 3,48 (8, 2Η), 1,8 (т, 1Η), 1,30 (б, 1=7,2, 3Н), 0,81 (б, 1 = 6,7 6Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 173,4, 170,1, 150,6,
148.8, 137,4, 131,4, 124,1, 71,9, 48,9, 40,6, 28,1,
19,5, 19,4, 18,6. Ο14Η20Ν2Ο3 (ММ = 264; МС (МН+ = 265)).
Пример В8. Синтез изобутилового эфира Ν-[( 1 -нафтил)ацетил1-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 69-73°С в соответствии с общим способом ВВ, используя 1-нафтилуксусную кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 0,83 (т, 6Н), 1,25 (б, 1 = 7,1 Ηζ, 3Н), 1,81 (т, 1Η), 3,79 (т, 2Η), 4,04 (28, 2Η), 4,57 (ςυΐπί, 1 = 7,3 Ηζ, 1Η), 5,99 (б, 1 = 7,1 Ηζ, 1Η), 7,44 (т, 2Η), 7,53 (т, 2Η), 7,85 (т, 2Η), 7,98 (т, 1Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 18,2, 18,81, 18,83,
27.5, 41,5, 48,2, 71,3, 123,7, 125,6, 126,1, 128,2,
128.5, 128,7, 130,7, 132,0, 133,9, 170,3, 172,5.
ν9Η23Ν2Ο3 (ММ = 313,40; МС (МН+ = 314)).
Пример В9. Синтез изобутилового эфира Ν-[(2 -нафтил)ацетил] -Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 128-129°С в соответствии с общим способом ВВ, используя 2-нафтилуксусную кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором ИС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 0,86 (т, 6Η), 1,35 (б, 1 = 7,1 Ηζ, 3Н), 1,78 (т, 1Η), 3,76 (8, 2Н), 3,87 (т, 2Η), 4,62 (ςυΐπί, 1 = 7,2 Ηζ, 1Η), 6,13 (б, 1 = 7,1 Ηζ, 1Η), 7,41 (т, 1Η), 7,48 (т, 2Η), 7,74 (8, 1Η), 7,83 (т, 3Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 18,4, 18,82, 18,85,
27,6, 43,7, 48,2, 71,4, 125,9, 126,3, 127,2, 127,6,
127.7, 128,2, 128,7, 132,0, 132,5, 133,5, 170,3,
172.8, ν9Η23Ν2Ο3 (ММ = 313,40; МС (МН+ = 314)).
Пример В10. Синтез изобутилового эфира Ы-[(4-фенилбутаноил)ацетил]-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом ВВ, используя 4-фенилбутановую кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 0,92 (б, 1 = 6,7 Ηζ, 6Η), 1,38 (б, 1 = 7,1 Ηζ, 3Н), 1,96 (т, 3Н), 2,21 (ΐ, 1 = 7,1 Ηζ, 2Η), 2,64 (ΐ, 1 =7,3 Ηζ, 2Η), 3,90 (т, 2Η), 4,59 (ςυΐπί, 1 = 7,2 Ηζ, 1Η), 6,31 (б, 1Η), 7,16 (т, 3Η), 7,24 (т, 2Η).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 18,3, 18,75, 18,78,
26.8, 27,5, 34,9, 35,3, 47,8, 71,2, 125,7, 128,2,
128,3, 141,3, 172,1, 173,0. ν7Η25ΝΟ3 (ММ = 291,39; МС (МН+ = 292)).
Пример В11. Синтез изобутилового эфира Ы-[(5-фенилпентаноил)ацетил]-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла в соответствии с общим способом ВВ, используя 5-фенилпентановую ки415
416 слоту (А1бпсЬ) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,23 (т, 2Н), 7,17 (т, 3Н), 6,30 (б, 1Н), 4,59 (дшп!, 1 = 7,3 Ηζ, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 2,61 (!, 1 = 7,2 Ηζ, 2Н), 2,22 (!, 1 = 7,2 Ηζ, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,66 (т, 4Н), 1,38 (б, 1 = 7,2 Ηζ, 3Н), 0,92 (б, 1 = 6,7 Ηζ, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,1, 172,3, 142,0,
128.2, 128,1, 125,6, 71,2, 47,8, 36,1, 35,5, 30,8,
27,5, 25,0, 18,80, 18,77, 18,4.
€18Η27ΝΘ3 (ММ = 305,39; МС (МН+ = 306)).
Пример В12. Синтез изобутилового эфира Ν-[ (4-пиридил)ацетил]-Э,Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 64-66°С в соответствии с общим способом ВЕ, используя гидрохлорид 4-пиридилуксусной кислоты (А1бпсЬ) и гидрохлорид изобутилового эфира Ό, Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К{=0,43 в смеси 10% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле. Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 8,51 (бб, 1 = 1,6, 2,8,
1,6, 2Н), 7,23 (бб, 1 = 4,3, 1,6, 4,4, 2Н), 6,71 (б, 1 = 6,8, 1Н), 4,56 (дшп!, 1 = 7,3, 7,2, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,53 (к, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,36 (б, 1 = 7,2, 3Н), 0,88 (б, 1 = 6,7, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,5, 169,3, 150,5,
144,4, 125,1, 72,1, 48,9, 43,0, 28,2, 19,5, 18,9.
С14Н2аИ2О3 (ММ = 264; МС (МН+ = 265)).
Пример В13. Синтез изобутилового эфира Ν4 (фенилацетил | -Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 45-47°С в соответствии с общим способом ВВ, используя фенилацетилхлорид (А1бпсЬ) и гидрохлорид изобутилового эфира Ьаланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,24-7,39 (т, 5Н), 6,14 (б, 1Н), 4,58 (!, 1 = 7,3 Ηζ, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,58 (к, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,35 (б, 1 = 7,2 Ηζ, 3Н), 0,89 (б, 1 = 6,7 Ηζ, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,8, 170,4, 134,5,
129.3, 128,9, 127,2, 71,3, 48,1, 43,5, 27,5, 18,9,
18,8, 18,4.
С15Н21КО3 (ММ = 263,34; МС (МН4 = 264)).
Пример В14. Синтез изобутилового эфира 2-[(3,4-дихлорфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту (А1бпсЬ) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,36 (т, 3Н), 6,03 (Ьб, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,49 (к, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,72 (т, 1Н), 0,88 (б, 6Н), 0,80 (!, 3Н).
Пример В15. Синтез изобутилового эфира 2-[(3-метоксифенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 3-метоксифенилуксусную кислоту (А1бпсЬ) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,75 (т, 4Н), 5,93 (Ьб, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,75 (к, 2Н), 3,52 (к, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 0,84 (б, 6Н), 0,74 (!, 3Н).
С17Η25NО4 (ММ = 307,39; МС (МН- = 309)).
Пример В16. Синтез изобутилового эфира 2-[(4-нитрофенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 4-нитрофенилуксусную кислоту (А1бпсЬ) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 8,16 (б, 2Н), 7,44 (б, 2Н), 6,04 (Ьб, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,66 (к, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 1,67 (т, 1Н), 0,85 (б, 6Н), 0,81 (!, 3Н).
С16Н22И2О5 (ММ = 322,36; МС (МН+ = 323)).
Пример В17. Синтез изобутилового эфира 2-[(3,4-метилендиоксифенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 3,4-(метилендиокси)фенилуксусную кислоту (А1бпсЬ) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР;
417
418 1Н-ЯМР (СБС13): δ = 6,72 (ш, 3Η), 5,92 (Ьб, 1Η), 4,54 (ш, 1Η), 3,86 (ш, 2Η), 3,66 (8, 2Н), 1,86 (ш, 2Н), 1,66 (ш, 1Η), 0,89 (б, 6Η), 0,79 (ΐ, 3Η).
Пример В18. Синтез изобутилового эфира 2-[(тиен-3-ил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 3-тиофенуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ВЦ. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,37 (ш, 1Η), 7,16 (ш, 1Η), 7,04 (ш, 1Η), 6,05 (Ьб, 1Η), 4,57 (ш, 1Η), 3,66 (8, 2Η), 1,93 (ш, 2Η), 1,67 (ш, 1Η), 0,91 (б, 6Η), 0,86 (ΐ, 3Η).
Пример В19. Синтез изобутилового эфира 2-[(4-хлорфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 4-хлорфенилуксусную кислоту (А1бгюй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,22 (ш, 2Η), 7,11 (ш, 2Η), 5,80 (ш, 1Η), 4,44 (ш, 1Η), 3,78 (ш, 2Η), 3,43 (8, 2Η), 1,77 (ш, 2Η), 1,56 (ш, 1Η), 0,83 (б, 6Η), 0,71 (ΐ, 3Η).
Пример В20. Синтез изобутилового эфира 2-[(3-нитрофенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 3-нитрофенилуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ВЦ. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 8,15 (ш, 2Η), 7,65 (ш, 1Η), 6,08 (ш, 1Η), 4,46 (ш, 1Η), 3,92 (ш, 2Η), 3,68 (8, 2Н), 1,91 (ш, 2Η), 1,75 (ш, 1Η), 0,98 (б, 6Η), 0,71 (ΐ, 3Н).
Пример В21. Синтез изобутилового эфира 2-[(2-гидроксифенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 2-гидроксифенилуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ВЦ. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,14 (ш, 1Η), 7,01 (ш, 1Η), 6,93 (ш, 1Η), 6,79 (ш, 1Η), 6,46 (ш, 1Η), 4,51 (ш, 1Η), 3,87 (ш, 2Η), 3,57 (ш, 2Η), 2,01 (ш, 2Η), 1,75 (ш, 1Η), 0,89 (б, 6Η), 0,85 (ΐ, 3Н).
Пример В 22. Синтез изобутилового эфира 2-[(2-нафтил)ацетамидо] масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 2-нафтилуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе. Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,83 (ш, 7Н), 5,95 (ш, 1Η), 4,58 (ш, 1Η), 3,84 (ш, 2Η), 3,75 (8, 2Η), 1,89 (ш, 2Η), 1,63 (ш, 1Η), 0,91 (б, 6Η), 0,81 (ΐ, 3).
С20Η25NΟ3 (ММ = 327,42; МС (МН+ = 328)).
Пример В23. Синтез изобутилового эфира 2-[(2,4-дихлорфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 2,4-дихлорфенилуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,49 (ш, 1Η), 7,22 (ш, 2Η), 5,98 (ш, 1Η), 4,52 (ш, 1Η), 3,86 (ш, 2Η), 3,61 (8, 2Η), 1,84 (ш, 2Η), 1,62 (ш, 1Η), 0,87 (б, 6Η), 0,80 (ΐ, 3Н).
Пример В24. Синтез изобутилового эфира 2-[(4-бромфенил)ацетамидо] масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 4-бромфенилуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ВЦ. Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,43 (б, 2Η), 7,19 (б, 2Η), 5,85 (ш, 1Η), 4,51 (ш, 1Η), 3,81 (ш, 2Η), 3,47 (8, 2Η), 1,84 (ш, 2Η), 1,61 (ш, 1Η), 0,84 (б, 6Η), 0,76 (ΐ, 3Н).
СкЦ^О^ (ММ = 356,26; МС (МН+ = 358)).
Пример В25. Синтез изобутилового эфира 2-[(3-хлорфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 3-хлорфенилуксусную кислоту (А1бпсй) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и получен419
420 ный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,25 (т, ЗН), 7,12 (т, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,50 (к, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,67 (т, 1Н), 0,88 (б, 6Н), 0,77 (!, 3Н).
(ММ = 311,81; МС (МН+ = 313)).
Пример В26. Синтез изобутилового эфира 2-[(3-фторфенил)ацетамидо] масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ы, используя 3-фторфенилуксусную кислоту (Л1бпсЬ) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ВТ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,31 (т, 1Н), 7,01 (т, 3Н), 5,95 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 3,54 (к, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,65 (т, 1Н), 0,87 (б, 6Н), 0,81 (!, 3).
С^^О^ (ММ = 295,35; МС (МН4 = 296)).
Пример В27. Синтез изобутилового эфира 2-[(бензотиазол-4-ил)ацетамидо]масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΣ, используя 4-бензотиазол-4-илуксусную кислоту (Скеткегуюе) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ВТ) . Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,82 (т, 1Н), 7,517,21 (т, 4Н), 5,84 (т, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 3,90 (к, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 0,80 (б, 6Н), 0,66 (!, 3Н).
Пример В28. Синтез изобутилового эфира 2-[(2-метилфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΣ, используя 2-метилфенилуксусную кислоту (А1бг1сй) и изобутил-2-аминобутират (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,18 (т, 4Н), 5,79 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 3,59 (к, 2Н), 3,29 (к, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,59 (т, 1Н), 0,87 (б, 6Н), 0,77 (!, 3Н).
СиН^О;, (ММ = 291,39; МС (М4 = 291)).
Пример В 29. Синтез изобутилового эфира 2-[(2-фторфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΣ, используя 2-фторфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,28 (т, 1Н), 7,09 (т, 3Н), 6,03 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,57 (к, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 0,88 (б, 6Н), 0,80 (!, 3Н).
Пример В30. Синтез изобутилового эфира 2-[(4-фторфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Β! используя 4-фторфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ΒΣ) . Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,20 (т, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 5,87 (т, 1Н), 4,492 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,48 (к, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 0,87 (б, 6Н), 0,78 (!, 3Н).
(ММ = 295,35; МС (МН4 = 296)).
Пример В31. Синтез изобутилового эфира 2-[(3-бромфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Β! используя 3-бромфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,45 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 3,55 (к, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 0,91 (б, 6Н), 0,81 (!, 3Н).
С^^О^г (ММ = 356,26; МС (М4 = 357)).
Пример В32. Синтез изобутилового эфира 2-[(3-трифторметилфенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Β! используя 3-трифторметилфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,52 (т, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 6,01 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,61
421
422 (8, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 0,87 (6, 6Н), 0,80 (!, 3Н).
С17Н22НО3Р3 (ММ = 345,36; МС (МН+ = 345)).
Пример В 33. Синтез изобутилового эфира 2-[(2-тиенил)ацетамидо]масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом В1, используя 2-тиофенуксусную кислоту (А16псЬ) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,89 (т, 3), 6,07 (Ь6, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 3,82 (т, 2Н), 3,71 (8, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 0,81 (6, 6Н), 0,75 (!, 3Н).
С14Н21КО38 (ММ = 283,39; МС (МН+ = 284)).
Пример В34. Синтез изобутилового эфира 2-(фенилацетамидо)масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВН, используя фенилуксусную кислоту (А16пс11) и изобутил 2-аминобутират (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуол:ЕЮАС (9:1).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,17-7,28 (т, 5Н), 6,23 (Ь6, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,54 (8, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 0,87 (6, 6Н), 0,78 (!, 3Н).
С16Н23НО3 (ММ = 277,36; МС (МН+ = 277)).
Пример В35. Синтез 2-метилбутилового эфира N-(фенилацетил)валина.
Стадия А. Получение №(фенилацетил)валина.
К перемешиваемому раствору 5,15 г (44 моль) валина (ВасЬет) в 50 мл (100 ммоль) 2Ν раствора №1ОН, охлажденному до 0°С, по каплям добавляют 5,3 мл (40 ммоль) фенилацетилхлорида (А16псЬ). Бесцветное масло выпадает в осадок. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, промывают 50 мл диэтилового эфира и подкисляют до рН 2-3 водным раствором НС1. Белый осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и диэтиловым эфиром, что дает 7,1 г (30 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения. Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР ЮМБО-бе): δ = 12,63 (8, 1Н), 8,25 (6, 1 = 8,6 Нг, 1Н), 7,27 (т, 5Н), 4,15 (т, 1Н), 3,56 (6, 1= 13,8 Нг, 1Н), 3,47 (6, 1 = 13,8 Нг, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 0,87 (6, 1 = 6,8 Нг, 3Н), 0,84 (6, 1 = 6,8 Нг, 3).
13С-ЯМР (ОМ8О-66): δ = 173,2, 170,4,
136.6, 129,0, 128,2, 126,3, 57,1, 41,9, 30,0, 19,2, 18,0.
С13Н17КО3 (ММ = 235,29; МС (МН+ = 236)).
Стадия В. Синтез 2-метилбутилового эфира №(фенилацетил)валина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде смеси диастереоизомеров в соответствии с общим способом ВС, используя Ν(фенилацетил)валин, полученный на стадии А, и 2-метилбутан-1-ол ((А16лсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,25-7,40 (т, 5Н), 5,95 (6, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,84-4,00 (т, 2Н), 3,61 (8, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,38 (т, 1Н), 1,15 (т, 1Н), 0,82-0,94 (т, 9Н), 0,76 (6, 3Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 171,84, 171,81, 170,7,
134.6, 129,31, 129,27, 128,9, 127,3, 69,8, 57,0, 43,7, 33,9, 31,3, 25,9, 25,8, 18,9, 17,4, 16,34, 16,27, 11,12, 11,07.
С18Η27NО3 (ММ = 305,42; МС (МН+ = 306)).
Пример В 36. Синтез изобутилового эфира Н-(фенилацетил)-Е-метионина.
Ь-Метионин (0,129 г, 0,869 ммоль) (А16псЬ) поглощают диоксаном (5,0 мл) и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5,0 мл) и фенилацетилхлоридом (А16псЬ) (0,114 мл, 0,822 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом, слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 2, добавляя 5Ν раствор НС1. Сырой продукт экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом натрия, а затем в вакууме и используют без дальнейшей очистки.
Ν-Фенилацетил-Ь-метионин (0,1286 г, 0,447 ммоль) растворяют в 3,0 мл диоксана и изобутилового спирта (0,2 мл) и обрабатывают ЕЭС (0,094 г, 0,492 ммоль) и каталитическим количеством ОМАР (0,015 г). Смесь перемешивают в течение 17 ч при температуре 23°С, упаривают при пониженном давлении до образования масла, остаток разбавляют Е!ОАС и промывают 0,1Ν раствором НС1 и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Чистый продукт получают посредством хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь СНС13/МеОН (98:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,4-7,23 (т, 5Н), 6,14 (Ь6, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 3,89 (6, 2Н), 3,62 (8, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,12 (т, 1Н), 1,93 (т, 2Н), 0,94 (6, 6Н).
СиН^О^ (ММ = 323,17; МС (М- = 323)).
Пример В37. Синтез изобутилового эфира Н-(фенилацетил)-Е-лейцина.
423
424
Ь-Лейцин (А1бпсЬ) (0,114 г, 0,869 ммоль) поглощают диоксаном (5,0 мл) и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5,0 мл) и фенилацетилхлоридом (А1бпсЬ) (0,114 мл, 0,822 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом, слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 2, добавляя 5Ν раствор НС1. Сырой продукт экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом натрия, а затем в вакууме и используют без дальнейшей очистки.
Ν-Фенилацетил-Ь-лейцин (0,0081 г, 0,038 ммоль) растворяют в 2,0 мл СНС13 (без этанола) и изобутилового спирта (0,055 мл) и обрабатывают Р-ЕРС (100 мг, 0,87 миллиэквивалента). Смесь вращают в течение 4 дней, фильтруют через слой хлопка и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое является достаточно чистым для испытания.
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,22 (т, 5Н), 5,57 (б, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,35 (т, ЗН), 1,35 (т, 4Н), 0,68 (т, 9Н). С18Н27КО3 (ММ =305,40; МС (М+ = 305)).
Пример В38. Синтез 3-метилбут-2-енилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и 3-метилбут-2-ен-1-ол (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 30% ЕЮАс/гексан.
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,39-7,16 (т, 4Н), 6,06 (Ьб, 1Н), 5,38-5,29 (т, 1Н), 4,63 (б, 1 = 9Нг, 2Н), 3,56 (з, 2Н), 1,79 (з, ЗН), 1,7 (з, ЗН), 1,39 (б, 1 = 9Н/, ЗН).
Пример В39. Синтез циклопропилметилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацеτил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и циклопропилметанол (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,2-7,1 (т, 4Н), 6,09 (Ьз, 1Н), 4,6 (бд, 1 = 9 Нг, 1Н), 3,96 (бб, 1 = 9Нг, 2Н), 3,59 (з, 2Н), 1,2 (б, 1 = 9Нг, ЗН), 1,2-1,0 (т, 1Н), 0,603-0,503 (т, 2Н), 0,300-0,203 (т, 2Н).
Пример В40. Синтез 2-тиенилметилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацеτил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и 2-тиофенметанол (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,37-6,97 (т, 7Н), 5,97 (φ 1 = 14 Н, 2Н), 4,6 (бд, 1 = 9 Н, 1Н), 3,76 (з, 2Н), 1,38 (б, 1 = 9Н/, ЗН).
Пример В 41. Синтез (1-метилциклопропил)метилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя N-(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и (1-метилциклопропил)метанол (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
1 Н-ЯМР (СБС13): δ = 8,6 (Ьб, 1 = 9 Нг, 1Н), 3,86 (ς, 1 = 14 Нг, 2Н), 3,4 (з, 2Н), 2,29 (φ 1 = 9 Нг, 1Н), 1,3 (б, 1 = 911/, ЗН), 1,03 (з, ЗН), 0,5-0,4 (т, 2Н), 0,4-0,28 (т, 2Н).
Пример В42. Синтез 3-тиенилметилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацетил] аланина
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя N-(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и 3-тиофенметанол (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 8,03 (Ьб, 1 = 9 Нг, 1Н), 7,56-7,5 (т, 1Н), 7,47 (Ьз, 1Н), 7,4-7,17 (т, 4Н), 7,06 (б, 1 = 9 Нг, 1Н), 5,1 (з, 2Н), 4,3 (бд, 1Н), 1,3 (б, 1 = 9 Н, ЗН).
Пример В 43. Синтез 2-метилциклопентилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя N-(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и 2-метилциклопентанол (А1бпсЬ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,39-7,16 (т, 4Н), 6,3 (Ьб, 1Н), 4,79-4,7 (т, 1Н), 4,6-4,25 (т, 1= 9 Нг, 1Н), 3,577 (з, 2Н), 2,09-1,8 (т, 2Н), 1,74-1,6 (т, 2Н), 1,39 (бб, 1 = 9 Н, ЗН), 1,2 (б!, 1 = 9 Нг, 1Н), 0,979 (бб, 1 = 9 Н, 2Н).
С17Н22ЫО3С1 (ММ = 323,82; МС (МН- = 323)).
Пример В44. Синтез 2-метилпроп-2енилового эфира N-[(3-хлорфенил)ацеτил]аланина.
425
426
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ΒΌ) и 2-метилпроп-2-ен-1-ол (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,39-7,16 (т, 4Н), 6,03 (Ьз, 1Н), 4,77 (з, 2Н), 4,7-4,29 (т, 3Н), 2,59 (з, 2Н), 1,73 (з, 3Н), 1,43 (б, Σ = 9 Нг, 3Н).
С15Н18КО3С1 (ММ = 295,76; МС (МН+ = 295)).
Пример В45. Синтез циклогекс-2-енилового эфира №[(3-хлорфенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ΒΌ) и циклогекс-2-ен-1-ол (А1бг1сБ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 8,6 (Ьб, Σ = 9 Нг, 1Н), 7,4-7,2 (т, 4Н), 6,0-5,8 (т, 1Н), 5,7-5,5 (т, 1Н), 5,1 (Ьз, 1Н), 4,13-4,29 (т, 1Н), 3,5 (з, 2Н), 2,1-1,9 (т, 2Н), 1,8-1,69 (т, 1Н), 1,69-1,49 (т, 4Н), 1,3 (бб, Σ = 9 Нг, 3Н).
С17Н20ЦО3С1 (ММ = 321,8; МС (МН+ = 321,2)).
Пример В 46. Синтез изобутилового эфира №[(2-фенилбензоксазол-5-ил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΙ, используя 5-(2-фенилбензоксазол)ил-уксусную кислоту (СА8 № 62143-69-5) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ΒΣ). Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 8,24 (т, 3Н), 7,68 (т, 1Н), 7,51 (т, 5Н), 6,04 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 3,68 (з, 2Н), 1,9 (т, 1Н), 1,35 (б, 3Н), 0,87 (б, 6Н).
С22Н24Ы2О4 (ММ = 380; МС (МН+ = 381)).
Пример В 47. Синтез изобутилового эфира №[(3-метилтиофенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΙ, используя 3-метилтиофенилуксусную кислоту (СА8 № 18698-73-2) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,14 (т, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,54 (з, 2Н), 2,46 (з, 3Н), 1,89 (т, 1Н), 1,35 (б, 3Н), 0,85 (б, 6Н).
С16Н23ЫО38 (ММ = 309; МС (МН+ = 310)).
Пример В 48. Синтез изобутилового эфира №4-[(2-фурил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΙ, используя 2-фурилуксусную кислоту (СА8 № 2745-26-8) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,36 (т, 1Н), 6,34 (т, 1Н), 6,21 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,61 (з, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,38 (б, 3Н), 0,89 (б, 6Н).
С13Н^О4 (ММ = 253; МС (МН+ = 254)).
Пример В 49. Синтез изобутилового эфира №[(бензофуран-2-ил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΙ, используя бензофуран-2-илуксусную кислоту (МауЬпбде) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,51 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 6,67 (з, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,77 (з, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,38 (б, 3Н), 0,87 (б, 6Н).
С17Н2^О4 (ММ = 303; МС (МН+ = 304)).
Пример В50. Синтез изобутилового эфира №[(бензотиофен-3 -ил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΙ, используя тианафтен-3-илуксусную кислоту (Ьапсаз!ег) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,89 (т, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,38 (т, 3Н), 6,07 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (з, 4Н), 1,84 (т, 1Н), 1,32 (б, 3Н), 0,85 (б, 6Н).
С17Н2^О38 (ММ = 319; МС (МН+ = 320)).
Пример В51. Синтез изобутилового эфира №[(2-хлор-5 -тиенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ΒΙ, используя (5-хлор-2-тиенил)уксусную кислоту (СА8 № 13669-19-7) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ΒΣ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 6,77 (т, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,31 (Ьт, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н),
427
428
3,38 (к, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,39 (ά, 3Н), 0,89 (ά, 6Н).
СвН^О^а (ММ = 303; МС (МН+ = 303)).
Пример В 52. Синтез изобутилового эфира N-[(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ы, используя (3-метилизоксазол-5-ил) уксусную кислоту (СА8 № 19668-85-0) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 6,07 (к, 2Н), 4,56 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,68 (к, 2Н), 2,29 (к, 3Н), 1,94 (т, 1Н), 1,89 (ά, 3Н), 0,91 (ά, 6Н).
(ММ = 268; МС (МН+ = 269)).
Пример В 53. Синтез изобутилового эфира N-[(2-фенилтиотиенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ы, используя (2-фенилтиотиенил)уксусную кислоту и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ВТ) . Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,21-7,11 (т, 6Н), 6,92 (ά, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,72 (к, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,38 (ά, 3Н), 0,89 (ά, 6Н).
(ММ = 377; МС (МН+ = 378)).
Пример В 54. Синтез изобутилового эфира N-[(6-меτоксибензоτиофен-2-ил)ацеτил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ы, используя (6-метокситианафтен-2-ил)уксусную кислоту и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ВТ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,59 (ά, 1Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,16 (к, 1Н), 7,03 (άά, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,87 (к, 3Н), 3,84 (т, 2Н), 3,76 (к, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,30 (ά, 3Н), 0,86 (ά, 6Н).
С^Н^О^ (ММ = 349; МС (МН+ = 350)).
Пример В 55. Синтез изобутилового эфира Ν-[(3 -фенил-1,2,4 -тиадиазол-5 -ил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя (3 -фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)уксусную кислоту (СА8 № 90771-06-5) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,47 (т, 5Н), 4,66 (т, 1Н), 4,16 (к, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,48 (ά, 3Н), 0,93 (ά, 6Н). СпН^ИО^ (ММ = 347; МС (МН+ = 348)).
Пример В 56. Синтез изобутилового эфира N-[(2-фенилоксазол-4-ил)ацеτил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя (2-фенилоксазол-4-ил)уксусную кислоту (СА8 №22086-89-1) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу ВТ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Пример В 57. Синтез изобутилового эфира N-[(3-метилфенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 3-метилфенилуксусную кислоту (А1άΓχΙι) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,21 (т, 1Н), 7,07 (т, 3Н), 4,54 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,52 (к, 2Н), 2,35 (к, 3Н), 1,87 (т, 1Н), 1,32 (ά, 3Н), 0,88 (ά, 6Н).
С^Н^О;, (ММ = 277; МС (МН+ = 278)).
Пример В 58. Синтез изобутилового эфира Ν-[(2,5-дифторфенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 2,5-дифторфенилуксусную кислоту (А1άπΛ) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,08-6,94 (т, 3Н), 4,57 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,56 (к, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,41 (ά, 3Н), 0,91 (ά, 6Н). С^Н^О^ (ММ = 299; МС (МН+ = 300)).
Пример В59. Синтез изобутилового эфира Ν-[(3,5-дифторфенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом Ш, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (А1άΓχΙι) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают фильтрованием, как это описано в общем способе.
Данные спектроскопии ЯМР:
429
430
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,81 (т, 2Н), 6,74 (т, 1Н), 6,06 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,51 (8, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,36 (б, ЗН), 0,87 (б, 6Н).
С.11\О;Е; (ММ = 299; МС (МН+ = 300)).
Пример В60. Синтез изобутилового эфира №[(3-тиенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии с общим сиособом В1, исиользуя 3-тиофенуксусную кислоту (А1бпс11) и изобутиловый эфир аланина (иолученный ио общему сиособу ВЦ. Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле и иолученный иродукт очищают фильтрованием, как это оиисано в общем сиособе.
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,33 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 6,09 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,60 (8, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,37 (б, 3Н), 0,92 (б, 6Н).
Оитическое вращение: [а]23 = -52 (с=1, МеОН) ири 589 нм. С ;11\О;8 (ММ = 269; МС (МН+ = 269)).
Пример В61. Синтез изобутилового эфира №[(4-метилфенил)ацетил]-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии с общим сиособом ВГ исиользуя 4-метилфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и изобутиловый эфир Ь-аланина (иолученный ио общему сиособу ВЦ Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле и иолученный иродукт очищают фильтрованием, как это оиисано в общем сиособе.
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,11 (8, 4Н), 5,93 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,54 (8, 2Н), 2,33 (8, 3Н), 1,89 (т, 1Н), 1,32 (б, 3Н), 0,89 (б, 6Н).
С16Н2^О3 (ММ = 277,35; МС (МН+ = 278)).
Пример В62. Синтез 8-1 -(метоксикарбонил)избутилового эфира №(фенилацетил)Ь-аланина.
В соответствии с общим сиособом ВК, исиользуя (8)-(+)-2-гидрокси-2-метилмасляную кислоту (А1бпс11) вместо аминокислоты, иолучают метил (8)-(+)-2-гидрокси-2-метилбутират.
Метил (8)-(+)-2-гидрокси-2-метилбутират иодвергают реакции сочетания с карбобензилокси-Ь-аланином (А1бпс11) ио общему сиособу ВЕ, что дает 8-1-(метоксикарбонил) изобутиловый эфир карбобензилокси-Ь-аланина.
8-1 -(Метоксикарбонил)изобутиловый эфир карбобензилокси-Ь-аланина (1,0 г) растворяют в 20 мл метанола и добавляют 6Ν раствор НС1 (0,5 мл) и 10% иалладий на угле (0,1 г). Эту реакционную смесь гидрируют иод давлением водорода 2,8 атм. в аииарате Парра в течение 5 часов ири комнатной темиературе и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют ири иониженном давлении с иолучением гидрохлорида 8-1 -(метоксикарбонил) изобутилового эфира Ь-аланина (выход 98%).
Г идрохлорид 8-1 -(метоксикарбонил)изобутилового эфира Ь-аланина иодвергают реакции сочетания с фенилуксусной кислотой ио общему сиособу ВС, что дает указанное в заголовке соединение.
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,35-7,20 (т, 5Н), 6,22 (Ьб, 1Н), 4,83 (б, 1Н), 4,65 (р, 1Н), 3,68 (8, ЗН), 3,55 (8, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 1,40 (б, 3Н), 0,97 (б, 3Н), 0,93 (б, 3Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,25, 171,18, 170,22, 135,11, 129,94, 129,50, 127,88, 52,67, 48,49, 43,98, 30,53, 19,21, 18,75, 17,58.
Пример В 63. Синтез изобутилового эфира №[(3-нитрофенил)ацетил]-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии с общим сиособом ВН, исиользуя 3-нитрофенилуксусную кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид изобутилового эфира Ьаланина (иримера ВВ). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле и иолученный иродукт очищают иерекристаллизацией из бутилхлорида.
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 8,17 (т, 2Н), 7,68 (б, 1Н), 7,52 (ΐ, 1Н), 6,18 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,67 (8, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,42 (б, 3Н), 0,91 (б, 3Н).
Оитическое вращение: [а]23 = -49 (с 5, МеОН).
Пример В 64. Синтез этилового эфира Ν[(3,5-дифторфенил)ацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в виде твердого вещества с темиературой илавления 93-95°С в соответствии с общим сиособом ВС, исиользуя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и этиловый эфир аланина (А1бпс11). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле (К(=0,8 в ЕЮАс) и иолученный иродукт очищают хроматографией на силикагеле, исиользуя ЕЮАс в качестве элюента, с иоследующей иерекристаллизацией из 1 хлорбутана. Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (БМ8О-б6): δ = 1,30 (б, 3Н), 3,52 (8, 2Н). С ;11.\О;Е; (ММ = 271,26; МС (МН- = 271)).
Пример В 65. Синтез этилового эфира Ν[(3-нитрофенил)ацетил]метионина.
Указанное в заголовке соединение иолучают в соответствии с общим сиособом ВС, исиользуя 3-нитрофенилуксусную кислоту (А1бпс11) и гидрохлорид этилового эфира метионина (А1бпс11). Ход реакции контролируют иосредством ТСХ на силикагеле и иолученный иродукт очищают иерекристаллизацией из бутилхлорида.
Данные сиектроскоиии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 8,18 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 7,48 (ΐ, 1Н), 6,30 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,21 (ΐ, 2Н), 3,67 (8, 2Н), 2,47 (ΐ, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,08 (8, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н).
431
432
Оптическое вращение: [α]23 = -30 (с 5, МеОН).
Пример В 66. Синтез изобутилового эфира №[(3-хлорфенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВО, используя 3-хлорфенилуксусную кислоту (А1бпсН) и изобутиловый эфир аланина (полученный по общему способу В1). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,29 (т, 3Н), 7,18 (т, 1Н), 6,0 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 3,53 (к, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,39 (б, 3Н), 0,91 (б, 3Н).
Оптическое вращение: [α]23 = -45 (с 5, МеОН). С15Н2(4МО3С1 (ММ = 297,78; МС (МН+ = 297)).
Пример В 67. Синтез 2-(Ы,М-диметиламино)этилового эфира №[(3-хлорфенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №(3-хлорфенилацетил)аланин (примера ВО) и 2-(Ы,М-диметиламино)этанол (А1бпсН). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь МН4ОН:Е!ОН:СНС13 (0,1:2:0,79).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,37 (к, 1Н), 7,33-7,2 (т, 3Н), 4,675-4,6 (т, 1Н), 4,5-4,37 (т, 1Н), 4,254,13 (т, 1Н), 3,6 (б, 1 = 7 Нх, 2Н), 2,86 (Ьк, 2Н), 2,3 (к, 6Н), 1,23 (б, 1 = 9 Н, 3Н).
С15Н21К2О3С1 (ММ = 313,799; МС (М- = 313)).
Пример В 68. Синтез метилового эфира 2[(3,5-дихлорфенил)ацетамидо]гексановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 77-78°С в соответствии с общим способом ВЕ, используя 3,5-дихлорфенилуксусную кислоту (примера ВС) и гидрохлорид метилового эфира Ь-норлейцина (ВасНет). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К.(=0.70 в смеси 40% ЕЮЛс/гексаны) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 40% ЕЮЛс/гексаны).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,20 (к), 7,18 (к), 6,6 (т), 4,55 (т), 3,7 (к), 3,5 (к), 3,4 (к), 2,0 (к), 1,8 (т), 1,6 (т), 1,2 (т), 0,8 (!).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,54, 169,67, 138,43, 135,72, 128,33, 128,07, 78,04, 77,62, 77,19, 53,04, 52,90, 43,14, 32,57, 27,87, 22,81, 14,41.
Пример В 69. Синтез изобутилового эфира Ν-[ (3.5-дихлорфенил)ацетил |-Е-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 115-116°С в соответствии с общим способом ВЕ, используя 3,5-дихлорфенилуксусную кислоту (примера ВС) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Ю=0,40 в смеси 3% метанол/дихлорметан) и полученный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 3% метанол/дихлорметан.
Данные спектроскопии ЯМР:
' Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,27 (б, 1 = 2 Нх, 1Н), 7,19 (к, 2Н), 6,22 (б, 1 = 6 Нх, 1Н), 4,59 (ςυΐπί, 1 = 7 Нх, 1Н), 3,9 (ф 1 = 4 Нх, 2Н), 3,5 (к, 2Н), 1,9 (т, 1Н), 1,4 (б, 1 = 7 Н, 3Н), 0,91 (б, 1 = 7 Нх, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,45, 169,37, 138,31, 135,75, 128,39, 128,11, 78,04, 77,61, 77,19, 72,19, 54,03, 48,97, 43,12, 28,24, 19,52, 19,49, 19,09.
С15Н19КО3С12 (ММ = 331,9; МС (МН+ = 332)).
Пример В 70. Синтез изобутилового эфира Н-(циклогексилацетил)-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 92-93°С в соответствии с общим способом ВВ, используя циклогексилуксусную кислоту (А1бпсН) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Ю=0,39 в смеси Е!ОАс: гексан, 1:3) и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1. Данные спектроскопии ЯМР:
'Н-ЯМР (СБС13): δ = 0,93 (б, 1 = 6,7 Н, 6Н), 0,85-1,01 (т, 2Н), 1,05-1,35 (т, 3Н), 1,40 (б, 1 = 7,1 Нх, 3Н), 1,60-1,85 (т, 6Н), 1,95 (т, 1Н), 2,06 (б, 1 = 7,0 Нх, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 6,08 (Ьб, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 18,7, 18,9, 26,0, 26,1, 27,6, 33,0, 35,3, 44,6, 47,9, 71,4, 171,8, 173,3.
СЩ^О;, (ММ = 269,39; МС (МН+ = 270)).
Пример В 71. Синтез изобутилового эфира Н-(циклопентилацетил)-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 62-64°С в соответствии с общим способом ВВ, используя циклопентилуксусную кислоту (А1бпсН) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (Ю=0,37 в смеси Е!ОАс:гексан, 1:3) и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
433
434 !Н-ЯМР (С0С13): δ = 0,87 (б, I = 6,8 Нг, 6Н), 1,01-1,17 (т, 2Н), 1,34 (б, I = 7,2 Н, 3Н), 1,40-1,62 (т, 4Н), 1,70-1,83 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 2,15 (т, 3Н), 3,86 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 6,30 (б, I = 7,1 Нг, 1Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 18,4, 18,78, 18,80, 24,8 (очень высокий), 27,5, 32,27, 32,32, 36,9,
42.5, 47,7, 71,2, 172,2, 173,2.
Элементный анализ:
вычислено (%): С 65,85; Н 9,87; Ν 5,49; найдено (%): С 66,01; Н 10,08; Ν 5,49.
С14Н^О3 (ММ = 255,36; МС (МН+ = 256)).
Пример В 72. Синтез изобутилового эфира №[(циклогекс-1-енил)ацетил]-Ь-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества с температурой плавления 49-51°С в соответствии с общим способом ВВ, используя циклогекс-1 -енилуксусную кислоту (Е1Га) и гидрохлорид изобутилового эфира Ь-аланина (примера ВВ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,40 в смеси ЕЮАс:гексан, 1:3) и полученный продукт очищают экстракцией диэтиловым эфиром с последующей промывкой водным раствором К2СО3 и водным раствором НС1.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 0,91 (б, I = 4,5 Нг, 3Н), 0,93 (б, I = 6,7 Н, 3Н), 1,40 (б, I = 7,2 Н, 3Н), 1,52-1,70 (т, 4Н), 1,97 (т, 3Н), 2,06 (Ьз, 2Н), 2,89 (з, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 4,59 (т, 1Н), 5,65 (з, 1Н), 6,33 (б, I = 6,6 Нг, 1Н).
13С-ЯМР (СОС13): δ = 18,7, 18,91, 18,93, 21,9, 22,7, 25,3, 27,6, 28,3, 46,1, 47,9, 71,4, 127,1,
132.5, 170,6, 173,1.
Элементный анализ:
вычислено (%): С 67,38; Н 9,42; Ν 5,24; найдено (%): С 67,34; Н 9,54; Ν 5,16. С15Н^О3 (ММ = 267,37; МС (МН- = 268)).
Пример В 73. Синтез 3-метилбут-2енилового тиоэфира №[(3-хлорфенил)ацетил] аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВС, используя №[(3-хлорфенил)ацетил]аланин и 3метил-2-бутеновый тиоэфир (ТО). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле и полученный продукт очищают жидкостной хроматографией, используя в качестве элюента смесь Е!ОАс:гексан (3:7).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (1ЭМ8О-66): δ = 5,2-5,075 (т, 1Н), 4,37 (бд, I = 9 Н, 1Н), 3,56 (з), 3,43 (б, I = 12 Нг, 2Н), 1,266 (б, I = 12 Н, 6Н), 1,3 (б, I = 9 Н, 3Н).
С16Н2(^О2С18 (ММ = 325,86; МС (М+ = 325)).
Пример В 74. Синтез этилового эфира Ν[(2-фенил)-2-фторацетил]аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВЕ, используя α-фторфенилуксусную кислоту (А1бпс11) и этиловый эфир аланина (А1бпс11). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле (К(=0,75 в смеси этилацетат/гексан, 1:1) и полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексаны (1:2).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (1ЭМ8О-66): δ = 1,14 (ф 3Н), 1,34 (б, 3Н), 4,07 (т, 2Н), 4,33 (т, 1Н), 5,84 (б, 1Н), 6,01 (б, 1Н), 7,40-7,55 (т, 5Н), 8,87 (т, 1Н).
С13Н1&ЫО3Е (ММ = 253,27; МС (МН+ = 253)).
Пример В 75. Синтез метилового эфира Ν(3,5-дифторфенилацетил) -Ь-фенилглицина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВЕ, используя 3,5-дифторфенилуксусную кислоту (А1бпсй) и гидрохлорид метилового эфира Ьфенилглицина (ВасЬет).
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,4-7,3 (т, 5Н), 6,96,7 (т, 3Н), 6,55 (б, 1Н, 7,1 Нг), 5,56 (б 1Н 7 Нг), 3,72 (з, 3Н), 3,57 (з, 2Н).
13С-ЯМР (СЬС13): δ = 197,6, 177,6, 171,8,
169.3, 136,7, 129,6, 129,3, 127,8, 113,0, 112,9, 112,7, 111,4, 103,8, 103,5, 65,1, 57,2, 53,5, 45,1,
43.3, 43,3.
С17Н^О3Е2 (ММ = 319,31; МС (МН + 320)).
Пример В 76. Синтез изобутилового эфира №(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицина.
3,5-Дифторфенилуксусную кислоту (А1бпсй) подвергают реакции сочетания с гидрохлоридом метилового эфира Ь-фенилглицина (ВасЬет) с использованием ЕЭС в соответствии с общим способом ВЕ.
Полученное соединение вводят в большой избыток требуемого спирта и добавляют каталитическое количество сухого NаН. Ход реакции контролируют посредством ТСХ до полного расходования исходного вещества. Реакционную смесь гасят несколькими миллилитрами 1Ν раствора НС1, перемешивают в течение нескольких минут и добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3. Объем реакционной смеси уменьшают в роторном испарителе, удаляя избыток спирта, после чего оставшийся остаток поглощают этилацетатом и добавляют дополнительное количество воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №1С1 и сушат над Мд8О4. Из раствора выпаривают растворитель в роторном испарителе и остаток, являющийся сырым продуктом, очищают хроматографией.
Данные спектроскопии ЯМР:
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 7,35-7,3 (т, 5Н), 6,86,7 (т, 3Н), 6,60 (б 1Н, 7 Нг), 5,55 (б 1Н 7,1 Нг), 3,9 (т 2Н), 3,60 (з 2Н), 1,85 (т 1Н 7 Нг), 0,8 (ς 6Н 7 Нг).
13С-ЯМР (СЬС13): δ = 171,3, 169,3, 165,4,
138,5, 137,0, 129,5, 129,2, 127,6, 113,1, 113,0,
435
436
112,8, 112,7, 103,8, 103,5, 103,2, 75,5, 57,2, 43,4,
43.3, 28,2, 19,3.
^0Η21ΝΘ^2 (ММ = 361,39; МС (МН + 362).
Пример В 77. Синтез метилового эфира Ν(циклопентилацетил)-Б-фенилглицина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВБ, используя циклопентилуксусную кислоту (А1йг1сБ) и гидрохлорид метилового эфира Бфенилглицина (ВасБет).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,35 (з, 5Η), 6,44 (Ьй, 1Η), 5,6 (й, 1Η), 3,72 (з, 3Η), 2,24 (Ьз, 3Η), 1,9-1,4 (т, 6Η), 1,2-1,05 (т, 2Η).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 172,3, 171,7, 136,7, 129,0, 128,6, 127,3, 56,2, 52,7, 42,5, 36,9, 32,40, 32,38, 24,8.
Пример В 78. Синтез метилового эфира Ν(циклопентилацетил)-Б-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВБ, используя циклопентилуксусную кислоту (А1йг1сБ) и гидрохлорид метилового эфира Баланина (81§та).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,38 (й, 1Η), 4,50 (т, 1Η), 3,65 (з, 3Η), 2,13 (Ьз, 3Η), 1,80-1,00 (т (включает й при 1,30, 3Η), 11Η).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,7, 172,5, 52,1,
47.6.42.3, 36,8,32,15,32,14, 18,0.
С^^О;, (ММ = 213,28; МС (МН‘ 214)).
Пример В 79. Синтез метилового эфира Ν(циклопропилацетил)-Б-фенилглицина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВБ, ис пользуя циклопропилуксусную кислоту лы (А1йг1сБ) и гидрохлорид метилового эфира Бфенилглицина (ВасБет).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,35 (т, 5Н), 6,97 (Ьй, й = 7,2 Ηζ, 1Η), 5,59 (й, й= 7,8 Ηζ, 1Η), 3,71 (з, 3Η), 2,17 (т, 2Η), 1,05-0,95 (т, 1Η), 0,62 (т, 2Η), 0,02 (т, 2Η).
13С-ЯМР (СБСЬ): δ = 171,9, 174,6, 136,6, 129,0, 128,5, 127,2, 56,1, 52,7, 41,0, 6,9, 4,37, 4,33.
Пример В 80. Синтез метилового эфира Ν(циклопропилацетил)-Б-аланина.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общим способом ВБ, используя циклопропилуксусную кислоту (А1йг1сБ) и гидрохлорид метилового эфира Баланина (81§та).
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 6,60 (й, 1Η), 4,55 (т, 1Η), 3,69 (8, 3Η), 2,10 (т, 2Η), 1,34 (й, 3Η), 0,95 (т, 1Η), 0,58 (т, 2Η), 0,15 (т, 2Η).
13С-ЯМР (СБС13): δ = 173,7, 172,3, 52,3, 47,7,41,0, 18,2, 6,7,4,27, 4,22.
Пример В 81. Синтез изобутилового эфира ^[(3-нитрофенил)ацетил]-Б-метионина.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтовато-коричневого масла в соответствии с общим способом ВН, используя нитрофенилуксусную кислоту (А1йпсБ) и Бметионин (А1йг1сБ). Ход реакции контролируют посредством ТСХ на силикагеле.
Данные спектроскопии ЯМР:
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 8,16 (т, 2Η), 7,67 (й, 1Η), 7,32 (!, 1Η), 6,31 (Ьй, 1Η), 4,69 (т, 1Η), 3,90 (й, 2Η), 3,68 (з, 2Η), 2,47 (!, 2Η), 2,15 (т, 1Η), 2,02 (з, 3Η), 1,90 (т, 2Η), 0,91 (й, 6Η).
ΑΗ^ΝΑδ (ММ = 368,4; МС (МЩ 368)).
Кроме того, все описанные выше карбоновые кислоты (или карбоновые кислоты, полученные путем гидролиза вышеуказанных сложных эфиров карбоновых кислот) можно подвергнуть реакции сочетания с соответствующим α-аминолактамом, что дает соединения форму
в которой В1- [Ζ]т-NΗ-СΗВ2-С(О) - является остатком карбоновой кислоты (то есть В1, В2, Ζ и т имеют указанные выше значения) и (^'' выбирают из следующих структур:
437
438
439
440
441
442
Х=03 Х=0.5
Х=о.3 х=оз
443
444
445
446
447
448
• I Υ~ ι I г— ι 1 Υ— ι I Υ- · I г— '1 г— ι I Υ— | I г- » I г~ ι I Υ- 11 г—
ΗΝ'Χ-Ν ΗΝ'Χ-Ν ΗΝ'Χ-Ν _ΗΝ%-Ν ΗΝ'Χ-Ν ΗΝ'Χ-Ν_ ΗΝ'\ΓΝ ~ ΗΝνΝ ΗΝ^-Ν ΗΝ'νΝ ΗΝ “Οθοθο 0 ¢) °0
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
Пример Βιο-1. Скрининг клеток для выявления ингибиторов продуцирования β-амилоида.
Большое количество соединений формулы I анализируют с целью определения их способности ингибировать продуцирование (3амилоида в линии клеток со шведской мутацией. Для скрининга используют клетки (К293 = линия клеток почки человека), которые устойчиво трансфецированы геном амилоидного бел ка-предшественника 751 (АРР751), содержащего двойную мутацию с заменой Бук651Ме!652 на Акп651Беи652 (нумерация АРР751), как это описано в публикации международной заявки на патент № 94/105698 и в статье Сйгоп е! а112. Эта мутация известна как шведская мутация. Клетки, обозначенные 293751 8ΥΕ, помещают на 96-луночные планшеты Корнинга в количестве 2-4 х 104 клеток/лунку в минимальную питательную среду Дульбекко (81§та, 8!. Бошк, МО), дополненную 10% сыворотки плода коро
477
478 вы. Количество клеток имеет важное значение для получения достоверных результатов твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) β-амилоида в линейном диапазоне анализа (от ~2 до 2,5 нмл).
Культуру инкубируют в течение ночи при температуре 37°С в инкубаторе, уравновешенном 10% диоксида углерода, затем эту среду удаляют, каждую лунку в течение двух часов предварительно обрабатывают средой, содержащей 200 мкл соединения формулы I (лекарственное средство), и инкубируют клетки, как указывалось выше. Основные растворы лекарственного средства готовят в 100% диметилсульфоксиде так, чтобы конечная концентрация диметилсульфоксида в лекарственном средстве, используемом в процессе лечения, не превышала 0,5%, фактически она обычно равна 0,1%.
В конце предварительной обработки среду снова удаляют, заменяют ее свежей средой, содержащей лекарственное средство, и инкубируют клетки еще два часа. После окончания обработки планшеты центрифугируют в центрифуге СРК Бекмана со скоростью 1200 оборотов/ минуту в течение пяти минут при комнатной температуре, в результате чего из кондиционированной среды выпадает в осадок дебрис. Из каждой лунки берут 100 мкл кондиционированной среды или соответствующих разбавлений и переносят на планшет ЕЫ8А, куда предварительно нанесено покрытие из антитела 266 [Р. 8еиЬей, №11иге (1992), 359:325-327] против аминокислот 13-28 β-амилоидного пептида, как это описано в публикации международной заявки на патент № 94/105698, и хранят в течение ночи при температуре 4°С. Количество продуцированного (3-амилоидного пептида определяют на следующий день посредством анализа ЕЫ8А с использованием меченого антитела 3Ό6 [Р. 8еиЬей, №|Шге (1992), 359:325-327] против аминокислот 1-5 β-амилоидного пептида.
Цитотоксический эффект соединений измеряют в соответствии с модифицированным методом Ηаη8еη, еΐ а1.13. К клеткам, оставшимся на планшете для культуры тканей, добавляют 25 мкл бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолия (МТТ) (81дша, 8ΐ. Ьош8, МО) и основной раствор (5 мг/мл) до конечной концентрации 1 мг/мл. Клетки инкубируют при температуре 37°С в течение одного часа. Активность клеток подавляют, добавляя такое же количество буфера для лизиса МТТ (20% додецилсульфата натрия (в отношении веса к объему) в 50% диметилформамида, рН 4,7). Полная экстракция происходит при встряхивании культуры в течение ночи при комнатной температуре. Разницу между оптической плотностью ОО562нм и ОО650нМ измеряют в аппарате для чтения микропланшетов иУшах молекулярного устройства, используемого в качестве индикатора жизнеспособности клеток.
Результаты ЕЫ8А β-амилоидного пептида соответствуют стандартной кривой и выражены в виде нг/мл β-амилоидного пептида. Для нормализованного выражения цитотоксичности эти результаты делят на результаты, полученные при использовании МТТ, и выражают их в процентных значениях с учетом результатов, полученных при отсутствии лекарственного средства. Все результаты являются средними значениями и стандартными отклонениями, по крайней мере, шести дублированных анализов.
Испытуемые соединения анализируют в отношении ингибирующего действия на продуцирование β-амилоидного пептида в клетках. Результаты этого анализа показывают, что соединения формулы I подавляют образование βамилоидного пептида, по крайней мере, на 30% по сравнению с контрольными культурами.
Пример В1о-2. Подавление ίη νίνο высвобождения и/или синтеза β-амилоида.
Этот пример иллюстрирует испытание ίη νίνο соединений по данному изобретению на подавление высвобождения и/или синтеза βамилоида. Для выполнения этих экспериментов используют мышей ΡΌΛΡΡ в возрасте 3-4 месяцев Саше8 еΐ а1., (1995) №|Шге 373:523-527]. Испытуемые соединения вводят в состав композиций в количестве от 1 до 10 мг/мл. Из-за низкой растворимости соединений их можно использовать с разными наполнителями, такими как кукурузное масло (8аБе^ау, 8οιι11ι 8ап Егапс18со, СА); 10% этанола в кукурузном масле; 2гидроксипропил-β -циклодекстрин (Ке8еагсй В1осйеш1са18 1Пегпайопа1, Ν;·ιΙκΕ МА) и карбоксиметилцеллюлоза (81дша Сйешка1 Со., 8ΐ. Ьои18, МО).
Дозу лекарственного средства вводят мышам подкожно иглой 26 калибра. Через 3 ч животных безболезненно умерщвляют под наркозом СО2, делают им пункцию сердца и берут кровь с помощью 1 см3 туберкулинового шприца 256 5/8, игла которого смочена 0,5М раствором ЕОТА, рН 8,0. Кровь вводят в вакуумную пробирку Вес1оп-0|скй18оп, содержащую ЕЭТА и центрифугируют в течение 15 мин со скоростью 15000 х д при температуре 5°С. Затем у мышей удаляют мозг, иссекают из него кору и гиппокамп и помещают на лед.
1. Анализ головного мозга.
Чтобы получить ткань гиппокампа и коры головного мозга для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А), каждый участок мозга гомогенизируют в 10 объемах охлажденного льдом гуанидинового буфера (5,0М гуанидин-НС1, 50 мМ трис-НС1, рН 8,0) с помощью автоматического пестика Коп1е8 (Е18йег, Р1й8Ьигд РА). Гомогенаты осторожно покачивают на вращающейся платформе в течение трехчетырех часов при комнатной температуре и хранят при температуре -20°С до количественного определения β-амилоида.
479
480
Гомогенаты головного мозга разводят в отношении 1:10 охлажденным льдом казеиновым буфером [0,25% казеина, забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8), 0,05% азида натрия, 20 мкг/мл апротинина, 5 мМ ΕΌΤΆ, рН 8,0, 10 мкг/мл лейпептина], уменьшая таким образом конечную концентрацию гуанидина до 0,5 М, и центрифугируют со скоростью 16000 х д в течение 20 минут при температуре 4°С. При необходимости образцы продолжают разводить казеиновым буфером, содержащим 0,5 М гидрохлорида гуанидина, до достижения оптимального состава для ЕЫ8А. Эталонные образцы β-амилоида (аминокислоты 1-40 или 1-42) получают таким образом, чтобы в конечном составе было 0,5 М гуанидина в присутствии 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А).
Полный β-амилоидный иммуносэндвич для ЕЬ18А, используемый для количественного определения как β-амилоида (аминокислоты 140), так и β-амилоида (аминокислоты 1-42), содержит два моноклональных антитела (тАЬ) к β-амилоиду. Иммобилизованное антитело 266 [Р. 8еиЬей, Манге (1992), 359:325-327] является специфичным к аминокислотам 13-28 βамилоида. Антитело 3Ό6 [1οΗη8οη-νοοά е1 а1., Р^8 И8А (1997) 94:1550-1555], которое является специфичным к аминокислотам 1-5 βамилоида, биотинилировано и служит в качестве антитела-репортера. Биотинилирование антитела 3Ό6 выполнено в соответствии с протоколом производителя (Р1егсе, ΕοскΓο^ά 1Ь) для мечения МЯЗ-биотином иммуноглобулинов за исключением того, что использовано 100 мМ буфера на основе бикарбоната натрия, рН 8,5. Антитело 3Ό6 не распознает секретированный амилоидный белок-предшественник (АРР) или непроцессированный АРР и обнаруживает только разновидности β-амилоида с концевой аспарагиновой кислотой в аминокислоте. Для этого анализа характерен более низкий предел чувствительности, равный ~50 пг/мл (11 пмоль), и при его выполнении не наблюдается перекрестная реактивность с эндогенным β-амилоидным пептидом мышей при концентрациях до 1 нг/мл.
В иммуносэндвиче для ЕЬ18А, предназначенном для количественного определения уровня β-амилоида (аминокислоты 1-42), используют антитело тАЬ 21Б12 [1οΗη8οη-νοοά е1 а1., Р^8 И8А (1997) 94:1550-1555] (которое распознает аминокислоты 33-42 β-амилоида) в качестве иммобилизованного антитела. Биотинилированное антитело 3Ό6 является антителомрепортером в этом анализе, который имеет более низкий предел чувствительности, равный ~125 пг/мл (28 пмоль).
Иммобилизованные антитела тАЬ 266 и 21Б12 наносят в количестве 10 мкг/мл на 96луночные планшеты для иммуноанализа (Εο81;·ιγ. ΕαπΛπά^, МА) и оставляют на ночь при ком натной температуре. Затем содержимое планшетов отсасывают и блокируют 0,25% сывороточным альбумином человека в забуференном физиологическом растворе, по крайней мере, в течение 1 ч при комнатной температуре и хранят в высушенном состоянии при температуре 4°С до последующего использования. Перед применением планшеты вновь смачивают промывочным буфером (трис-забуференный физиологический раствор, 0,05% твина 20). На планшеты помещают образцы и эталоны и инкубируют в течение ночи при температуре 4°С. Планшеты промывают >3 раз промывочным буфером после каждой стадии анализа. Биотинилированное антитело 3Ό6, разведенное в казеиновом буфере для инкубации до 0,5 мкг/мл (0,25% казеина, забуференный фосфатом физиологический раствор, 0,05% твина 20, рН 7,4), инкубируют в лунке в течение 1 ч при комнатной температуре. В течение 1 ч при комнатной температуре в лунки добавляют авидин-НКР (УесЮг. ВшЕпдате СА), разведенный в казеиновом буфере для инкубации в отношении 1:4000. Затем добавляют колориметрический субстрат 81ο\ν ТМВ-ЕЬ18А (Р1егсе, СатЬ^^άде МА) и оставляют для взаимодействия на 15 мин, после чего ферментативную реакцию прекращают, добавляя 2N раствор ЩЗО^ Количественное определение продукта реакции производят с помощью молекулярного устройства Утах (Мο1еси1а^ Эеуюе8, МепЬ Рагк, СА), измеряющего разницу оптической плотности при длине волны 450 нм и 650 нм.
2. Анализ крови.
Плазму в ЕЭТА разводят разбавителем для образцов в отношении 1:1 (0,2 гм/л фосфата натрия-Н2О (одноосновный), 2,16 гм/л фосфата натрия-7 Н2О (двухосновный), 0,5 гм/л тимеросала, 8,5 гм/л хлорида натрия, 0,5 мл тритона Х405, 6,0 г/л бычьего сывороточного альбумина без глобулина и вода). Образцы и эталоны в разбавителе для образцов используют для выполнения полного анализа β-амилоидов (иммобилизованное антитело 266/антитело-репортер 3Ό6) аналогично анализу головного мозга за исключением того, что вместо казеиновых разбавителей используют разбавитель для образцов.
Для перорального и внутривенного введения млекопитающим помимо вышеописанных препаратов можно использовать и другие лекарственные средства. Для перорального введения соединение по настоящему изобретению можно смешивать с 100% кукурузным маслом или альтернативно вводить его в раствор, состоящий из 80% кукурузного масла, 19,5% олеиновой кислоты и 0,5% лабрафила. Соединение можно смешивать с вышеуказанными растворами в концентрациях от 1 до 10 мг/мл. Данное соединение в растворе предпочтительно вводят млекопитающему перорально в дозе, равной 5 мл/кг
481
482 массы тела. Для внутривенного введения соединение предпочтительно смешивают с раствором 3% этанола, 3% солутола Н8-15 и 94% физиологического раствора. Соединение предпочтительно смешивают с вышеуказанным раствором в концентрациях от 0,25 до 5 мг/мл. Соединение в растворе предпочтительно вводят млекопитающему внутривенно в дозе, равной 2 мл/кг массы тела.
С учетом приведенного выше описания специалистам должны быть очевидны разные модификации и изменения композиции и способа. Все такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения и являются неотъемлемой частью настоящего изобретения.

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ ингибирования высвобождения и/или синтеза β-амилоидного пептида в клетке, который заключается в том, что в такую клетку вводят соединение или смесь соединений в количестве, эффективном для ингибирования высвобождения и/или синтеза β-амилоидного пептида в клетке, и указанные соединения имеют формулу I г
    κ,ΤΖΉνηΉΥΉ0η } '
    X в которой 11 выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1С10алкокси, С3-С12циклоалкила, С6-С10ариламино, ацила, ациламино, аминоацила, галогена, карбоксиС1-С10алкила, С1-С10тиоалкокси, фенилС1-С10тиоалкокси, имеющего от 1 до 3 фенильных групп, С6-С10арила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена, С1-С10 алкокси, гидрокси и нитро, С6-С10арилокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами, гетероарила, имеющего от 3 до 5 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце, гидроксамино и -8О2арила, где арильная группа имеет 610 атомов углерода в кольце;
    С2-С8алкенил, необязательно замещенный
    1-3 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арилов;
    С3-С12циклоалкил;
    С3-С12циклоалкенил;
    арил, выбранный из нафтила и необязательно замещенного фенила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, независимо выбранных из гидрокси, нитро, галогена, С1-С10 алкокси, С1-С6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, фенилС1-С10алкокси, фенила, необязательно замещенного С1-С10алкилом арилокси, выбранного из фенокси, нафтилокси и С1-С10алкилфенокси; и гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, необязательно замещенного С6-С10арилом тетразола, необязательно замещенного С1-С10алкилом бензофуранила, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    вместе с -СНС(=Х) образует С3-С12 циклоалкил, С4-С8циклоалкенил с 1-2 двойными связями или гетероарил или гетероциклил, имеющие от 2 до 8 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где указанные гетероарил или гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1- 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила [то есть С2-С7алкилС(О)], С1-С10 алкоксикарбонила, С6-С10арилкарбонила, морфолинилкарбонила;
    индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10алкильными группами, бифенила, и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
  2. 2- 6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из серы и азота; и где каждая из указанных циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклических групп необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из группы, включающей С3-С12циклоалкил, гетероциклил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из кислорода, серы и азота, С6-С10арил и гетероарил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомами, независимо выбираемыми из кислорода, серы и азота, причем каждая из таких кольцевых структур, в свою очередь, необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или нитро;
    Х представляет оксо (=О), гидроксил (-Н, ОН) или гидро (Н, Н);
    Υ представляет формулу
    483
    484 где каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей
    С1-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси;
    С3-С12циклоалкил;
    С6-С10арил; и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце;
    Ζ представляет формулу -Т-СХ'ХС(О)-, где Т представляет моновалентную связь, соединяющую К1 и -СХ’Х-, кислород (-Ο-) или серу (-8-), и один из X' или X представляет водород, фтор или гидрокси, а другой представляет водород, или X' и X вместе образуют оксо (=Ο), при условии, что когда один из X' или X представляет фтор или гидрокси, Т не является кислородом или серой;
    т равно 0 или 1;
    η равно 0 или 1, при условии, что когда т равно 0, η не равно 0;
    и при наличии следующих условий:
    A) когда К1 является 3,5-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2-(8)-инданольную группу;
    B) когда К1 является фенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует транс-2-гидроксициклогекс-1 -ильную группу;
    C) когда К1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует гаммабутиролактонную группу или 5,5-диметилгамма-бутиролактонную группу;
    Ό) когда К1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует ε-капролактамную группу;
    Е) когда К1 является циклопропилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует Ν-метилкапролактамную группу;
    Е) когда К1 является 4-нитрофенилом и Т представляет -О- или К1 является 4хлорбензоил-СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она;
    О) когда К1 является 2-фенилфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она;
    Н) когда К1 является СН3ОС(О)СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3 -дигидро-1 -(трет-бутил-С(О)СН2)-5 (2-пиридил)-1Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она;
    Ι) когда К1 является СН3 и Т представляет при этом -8- или К1 является 4-этоксифенилом,
    2,4,6-триметилфенилом, 4-фенилфенилом,
    СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6-трифторфенилом или 2-трифторметил-4-фторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2-)-5-(2-пиридил)-1Н-1 ,4бензодиазепин-2-она;
    1) когда К1 является 2,6-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2)-5-(2-пиридил)-1Н-1 ,4бензодиазепин-2-она;
    К) когда т равно 1 и η равно 1, тогда не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами;
    Ь) вместе с -СНС(=Х) не образует насыщенный или ненасыщенный азетидинил.
    2. Способ профилактики возникновения болезни Альцгеймера у человека с повышенной степенью риска заболевания этой болезнью, который заключается в том, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически инертный носитель и эффективное количество соединения или смеси соединений формулы Ι /- νν
    X в которой К1 выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, С3-С12циклоалкила, С6-С10 ариламино, ацила, ациламино, аминоацила, галогена, карбоксиС1-С10алкила, С1-С10тиоалкокси, фенилС1-С10тиоалкокси, имеющего от 1 до 3 фенильных групп, С6-С10арила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена, С1-С10 алкокси, гидрокси и нитро, С6-С10арилокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами, гетероарила, имеющего от 3 до 5 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце, гидроксамино и -8О2арила, где арильная группа имеет 610 атомов углерода в кольце;
    С2-С8алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арилов;
    С3-С12циклоалкил;
    С3-С12циклоалкенил;
    485
    486 арил, выбранный из нафтила и необязательно замещенного фенила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, независимо выбранных из гидрокси, нитро, галогена, С1-С10 алкокси, С1-С6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, фенилС1-С10алкокси, фенила, необязательно замещенного С1-С10алкилом арилокси, выбранного из фенокси, нафтилокси и С1-С10алкилфенокси; и гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, необязательно замещенного С6-С10арилом тетразола, необязательно замещенного С1-С10алкилом бензофуранила, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    вместе с -СНС(=Х) образует С3-С12 циклоалкил, С4-С8циклоалкенил с 1-2 двойными связями или гетероарил или гетероциклил, имеющие от 2 до 8 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где указанные гетероарил или гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1- 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила [то есть С2-С7алкилС(О)], С1С10алкоксикарбонила, С6-С10арилкарбонила, морфолинилкарбонила;
    индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10 алкильными группами, бифенила и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10 алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
    2- 6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из серы и азота; и где каждая из указанных циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклических групп необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из группы, включающей С3-С12циклоалкил, гетероциклил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из кислорода, серы и азота, С6-С10арил и гетероарил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомами, независимо выбираемыми из кислорода, серы и азота, причем каждая из таких кольцевых структур, в свою очередь, необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или нитро;
    Х представляет оксо (=О), гидроксил (-Н, ОН) или гидро (Н, Н);
    Υ представляет формулу
    Г /СН\ ,'-ΝΗ-·-О где каждый В2 независимо выбирают из группы, включающей
    С1-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси;
    С3-С12циклоалкил;
    С6-С10арил; и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце;
    Ζ представляет формулу -Т-СХ'ХС(О)-, где Т представляет моновалентную связь, соединяющую В1 и -СХ'Х-, кислород (-О-) или серу (-8-), и один из X' или Х представляет водород, фтор или гидрокси, а другой представляет водород, или X' и X вместе образуют оксо (=О), при условии, что когда один из X' или X представляет фтор или гидрокси, Т не является кислородом или серой;
    т равно 0 или 1;
    η равно 0 или 1, при условии, что когда т равно 0, η не равно 0;
    и при наличии следующих условий:
    A) когда В1 является 3,5-дифторфенилом, В2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2-(8)-инданольную группу;
    B) когда В1 является фенилом, В2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует транс-2-гидроксициклогекс-1-ильную группу;
    C) когда В1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует гаммабутиролактонную группу или 5,5-диметилгамма-бутиролактонную группу;
    Ό) когда В1 является фенилом, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует ε-капролактамную группу;
    Е) когда В1 является циклопропилом, В2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует Ν-метилкапролактамную группу;
    Р) когда В1 является 4-нитрофенилом и Т представляет -О- или В1 является 4-хлорбензоил-СН2-, В2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазе пин-2 -она;
    487
    488
    С) когда К1 является 2-фенилфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она;
    H) когда К1 является СН3ОС(О)СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(0)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(трет-бутил-С(О)СН2)-5(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    I) когда К1 является СН3 и Т представляет при этом -8- или К1 является 4-этоксифенилом,
    2,4,6-триметилфенилом, 4-фенилфенилом,
    СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6трифторфенилом или 2-трифторметил-4фторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(N,Nдиэтиламино-СН2СН2-)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    I) когда К1 является 2,6-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро- 1-(^№-диэтиламино-СН2СН2)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    К) когда т равно 1 и η равно 1, тогда не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами;
    Ь) вместе с -СНС(=Х) не образует насыщенный или ненасыщенный азетидинил.
  3. 3. Способ лечения болезни Альцгеймера у человека с целью предотвращения дальнейшего ухудшения состояния этого пациента, который заключается в том, что указанному пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически инертный носитель и эффективное количество соединения или смеси соединений формулы I в которой К1 выбирают из группы, включающей
    С3-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С3-С10алкокси, С3-С12циклоалкила, С6-С10ариламино, ацила, ациламино, аминоацила, галогена, карбоксиС ί -С 10алкила, С1 -С 10тиоалкокси, фенилС3-С10тиоалкокси, имеющего от 1 до 3 фенильных групп, С6-С10арила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена, С1-С10 алкокси, гидрокси и нитро, С6-С10арилокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами, гетероарила, имеющего от 3 до 5 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце, гидрокса мино и -8О2арила, где арильная группа имеет 610 атомов углерода в кольце;
    С2-С8алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арилов;
    С3-С12циклоалкил;
    С3-С12циклоалкенил;
    арил, выбранный из нафтила и необязательно замещенного фенила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, независимо выбранных из гидрокси, нитро, галогена, С1С10алкокси, С1-С6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, фенилС1-С10алкокси, фенила, необязательно замещенного С1-С10 алкилом арилокси, выбранного из фенокси, нафтилокси и С1-С10алкилфенокси; и гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, необязательно замещенного С6-С10арилом тетразола, необязательно замещенного С1 -С 10алкилом бензофуранила, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    вместе с -СНС(=Х) образует С3-С12 циклоалкил, С4-С8циклоалкенил с 1-2 двойными связями или гетероарил или гетероциклил, имеющие от 2 до 8 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где указанные гетероарил или гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1- 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила [то есть С2-С7алкилС(О)], С1-С10 алкоксикарбонила, С6-С10арилкарбонила, морфолинилкарбонила; индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10арила или С6-С10 арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10алкильными группами, бифенила, и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1С10алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
    2- 6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из серы и азота; и где каждая из указанных циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклических групп необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из
    489
    490 группы, включающей С3-С12циклоалкил, гетероциклил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из кислорода, серы и азота, С6-Сюарил и гетероарил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомами, независимо выбираемыми из кислорода, серы и азота, причем каждая из таких кольцевых структур, в свою очередь, необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или нитро;
    Х представляет оксо (=О), гидроксил (-Н, -ОН) или гидро (Н, Н);
    Υ представляет формулу
    К2
    I /^сн\ /•'ΝΗ-—~ ί о где каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей
    С1 -С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси;
    С3-С12циклоалкил;
    С6-С10арил; и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце;
    Ζ представляет формулу -Т-СХ'ХС(О)-, где Т представляет моновалентную связь, соединяющую К1 и -СХ'Х-, кислород (-О-) или серу (-8-), и один из X' или X представляет водород, фтор или гидрокси, а другой представляет водород, или X' и X вместе образуют оксо (=О), при условии, что когда один из X' или X представляет фтор или гидрокси, Т не является кислородом или серой;
    т равно 0 или 1;
    η равно 0 или 1, при условии, что когда т равно 0, η не равно 0;
    и при наличии следующих условий:
    A) когда К1 является 3,5-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует 2-(8)-инданольную группу;
    B) когда К1 является фенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует транс-2-гидроксициклогекс-1 -ильную группу;
    C) когда К1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует гамма-бутиролактонную группу или 5,5-диметил-гаммабутиролактонную группу;
    Ό) когда К1 является фенилом, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует ε-капролактамную группу;
    Е) когда К1 является циклопропилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует Ν-метилкапролактамную группу;
    Е) когда К1 является 4-нитрофенилом и Т представляет -О- или К1 является 4хлорбензоил-СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазе пин-2 -она;
    С) когда К1 является 2-фенилфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она;
    H) когда К1 является СН3ОС(О)СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3 -дигидро-1 -(трет-бутил-С(О)СН2)-5 (2-пиридил) - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    I) когда К1 является СН3 и Т представляет при этом -8- или К1 является 4-этоксифенилом,
    2,4,6-триметилфенилом, 4-фенилфенилом,
    СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6-трифторфенилом или 2-трифторметил-4фторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    1) когда К1 является 2,6-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда У вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2-)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    К) когда т равно 1 и η равно 1, тогда
    X не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами;
    Ь) У вместе с -СНС(=Х) не образует насыщенный или ненасыщенный азетидинил.
  4. 4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором в формуле I т равно нулю, К1 является арилом или гетероарилом, указанным в п. 1, 2 или 3; при этом К1 предпочтительно выбирают из группы, включающей:
    (a) фенил, (b) замещенную фенильную группу формулы
    К*' в которой Кс выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С10алкокси, галоген, водород, нитро, тригалогенметил,
    КЬ и КЬ' независимо выбирают из группы, включающей водород, нитро, галоген, тригалогенметил и С1-С10алкокси, при условии, что когда Кс является водородом, тогда КЬ и КЬ' явля
    491
    492 ются или оба водородами, или оба заместителями, отличными от водорода;
    (с) 2-нафтил;
    (б) гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, тетразола, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    (е) тетразол, замещенный С6-С10арилом, бензофуранил, замещенный С1-С10алкилом; при условии, что указанные заместители не находятся в орто-положении к месту присоединения гетероарила к группе -ΝΉ; причем когда Я1 является арилом, его предпочтительно выбирают из группы, включающей моно-, ди- и тризамещенные фенильные группы; и когда Я1 является дизамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3,5дифторфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-(трифторметил)-4-хлорфенил, 3-хлор-4-иодфенил и 3,4метилендиоксифенил; когда Я1 является монозамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 4этилфенил, 4-фторфенил, 4-иодфенил и 4-(1этокси)этилфенил; а когда Я1 является тризамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 3,4,5-трифторфенил и 3,4,5трихлорфенил; предпочтительно Я1 выбирают из 2-нафтила, 5-индолила и фенила.
  5. 5. Способ по любому из пп. 1, 2 или 3, в котором т равно единице, а Я1 выбирают из группы, включающей фенил, 1 -нафтил, 2-нафтил, 2хлорфенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2- гидроксифенил, 2-нитрофенил, 2-метилфенил,
    2- метоксифенил, 2-феноксифенил, 2-трифтор- метилфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-нитрофенил, 4-метилфенил, 4гидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-изопропилфенил, 4феноксифенил, 4-трифторметилфенил, 4гидроксиметилфенил, 3-метоксифенил, 3гидроксифенил, 3-нитрофенил, 3-фторфенил, 3хлорфенил, 3-бромфенил, 3-феноксифенил, 3метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5диметоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5ди(трифторметил)фенил, 3,5-диметоксифенил,
    2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5-три(трифторметил)фенил, 2,4,6трифторфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6три(трифторметил)фенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фтор-
    3- трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметил- фенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-бензилоксифенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фтор-6хлорфенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,5диметилфенил, 4-фенилфенил, 2-фтор-3 трифторметилфенил, адамантил, бензил, 2фенилэтил, 3-фенил-н-пропил, 4-фенил-н-бутил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изовалерил, нгексил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопент-1-енил, циклопент-2енил, циклогекс-1-енил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклогексил, -СН2циклопентил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2циклобутил, -СН2СН2-циклогексил, -СН2СН2циклопентил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, фуран-2-ил, бензофуран-2-ил, тионафтен-2-ил, тионафтен-3ил, тионафтен-4-ил, индол-3-ил, 1-фенилтетразол-5-ил, аллил, 2-(циклогексил)этил, (СНт)2СН=СНСН2СН2СН(СН3)-, фС(О)СН2-, тиен-2-илметил, 2-(тиен-2-ил)этил, 3-(тиен-2ил)-н-пропил, 2-(4-нитрофенил)этил, 2-(4метоксифенил)этил, норборан-2-ил, (4метоксифенил)метил, (2-метоксифенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (3-гидроксифенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (4-метоксифенил) метил, (4-метилфенил)метил, (4-фторфенил) метил, (4-фторфенокси)метил, (2,4-дихлорфенокси)этил, (4-хлорфенил)метил, (2-хлорфенил) метил, (1 -фенил)этил, (1 -п-хлорфенил)этил, (1 трифторметил)этил, (4-метоксифенил)этил,
    СН3ОС(О)СН2-, бензилтиометил, 5-(метоксикарбонил)-н-пентил, 3-(метоксикарбонил)-нпропил, индан-2-ил, (2-метилбензофуран-3-ил), метоксиметил, СН3СН=СН-, СН3СН2СН=СН-, (4-хлорфенил)С(О)СН2-, (4-фторфенил)С(О)
    СН2-, (4-метоксифенил)С(О)СН2-, 4-(фторфенил)МНС(О)СН2-, 1-фенил-н-бутил, (ф)2СНЯНС (О)СН2СН2-, (СН3)2ЫС(О)СН2-, метилкарбонилметил, (2,4-диметилфенил)С(О)СН2-, 4-метоксифенил-С(О)СН2-, фенил-С(О)СН2, СН3С(О)Ы(ф)-, этенил, метилтиометил, (СН3)3СМНС(О)СН2-, 4фторфенил-С(О)СН2-, дифенилметил, феноксиметил, 3,4-метилендиоксифенил-СН2-, бензо[Ь] тиофен-3-ил, (СН3)3СОС(О)МНСН2-, трансстирил, Н2ЫС(О)СН2СН2-, 2-трифторметилфенил-С(О)СН2-, фС(О)МНСН(ф)СН2-, мезитил, СН3СН(=МНОН)СН2-, 4-СН3-ф-ЫНС(О)СН2СН2-, фС(О)СН(ф)СН2-, (СН3)2СНС(О)МНСН(ф)-,
    СН3СН2ОСН2-, СН3ОС(О)СН(СН3)(СН2)3-, 2,2,2трифторэтил, 1-(трифторметил)этил, 2-СН3бензофуран-3 -ил, 2-(2,4-дихлорфенокси)этил, ф(8О2)СН2-, 3-циклогексил-н-пропил,
    СЕ3СН2СН2СН2- и Ν-пирролидинил.
  6. 6. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором η равно единице, и каждый Я2 независимо выбирают из группы, включающей С1 -С10алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси, С3-С12 циклоалкил, С6-С10арил и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода и 1 или 2 атома серы в кольце; при этом Я2 предпочтительно выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, -СН2СН(СН2СН3)2, 2-метил-н-бутил, 6фтор-н-гексил, фенил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, 3-метилпентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопро493
    494 пил, -СН2СН2-циклогексил, -СН2(1 -метил) циклопропил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, -СН2С(СН3)3, -СН2СН(СН2СН3)2, 2-метилциклопентил, -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -СН2СН28СН3, тиен-
    2-ил, тиен-3-ил и тому подобные.
  7. 7. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, в котором циклические группы, определяемые Ш и СНС(=Х)-, выбирают из группы, включающей лактоны, лактамы, С3-С12циклоалкильные группы и гетероциклические группы, имеющие 2-8 атомов углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота.
  8. 8. Способ по п.7, в котором циклическая группа, определяемая Ш и -СНС(=Х)-, образует лактамное кольцо формулы
    II о где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(К212)дК21- и -2К21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >Кк20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3;
    при этом указанное лактамное кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей где А-В выбирают из группы, включающей алкилен, алкенилен, замещенный алкилен, замещенный алкенилен и ^=СН-; 9’ обозначает кислород или серу; каждый V, Ка, КЬ, Кс независимо выбирают из группы
    С1-С10алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила, С1-С10алкоксикарбонила, С6-С10 арилкарбонила, морфолинилкарбонила; индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10 арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10алкильными группами, бифенила, и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    495
    496 алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих 2-6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; и галогена и нитро;
    ΐ является целым числом от 0 до 4; ΐ' является целым числом от 0 до 3; и \ν является целым числом от 0 до 3.
  9. 9. Способ по п.7, в котором циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, является кольцом формулы он где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(К Ζ)ςΚ21- и -ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3, причем указанные спиртовые группы выбирают преимущественно из группы, включающей где каждый V, Ка независимо имеют значения, указанные в п.8; ΐ является целым числом от 0 до 4; и \ν является целым числом от 0 до 3.
  10. 10. Способ по п.7, в котором циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы
    -С Η ΝΗ20 где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещен21 ный алкенилен, -(К Ζ)ςΚ21- и -ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6
    С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
  11. 11. Способ по п.7, в котором циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы о
    или где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(К2^)дК21- и -ΖΙ<21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, 20 включающей -О-, -8- и >NК , причем каждый 20
    К независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3, при этом указанную циклическую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей где каждый V, Ка независимо имеют значения, указанные в п.8; ΐ является целым числом от 0 до 4; и \ν является целым числом от 0 до 3.
  12. 12. Способ по п.1, в котором циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы о
    в которой Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, за21 мещенный алкенилен, -(К Ζ^^- и -ΖΙ<21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из груп20 пы, включающей -О-, -8- и >NК , причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6-С10арил, гетероарил и гетероциклил, имею497
    498 щие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый В21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и д является целым числом от 1 до 3;
    при этом указанную циклическую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей композиция, содер-
  13. 13. Фармацевтическая жащая фармацевтически инертный носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы I в которой В1 выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из
    С1-С10алкокси, С3-С12циклоалкила, С6-С10арила мино, ацила, ациламино, аминоацила, галогена, карбоксиС1-С10алкила, С1-С10тиоалкокси, фенил С1-С10тиоалкокси, имеющего от 1 до 3 фенильных групп, С6-С10арила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена, С1-С10алкокси, гидрокси и нитро, С6-С10арилокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами, гетероарила, имеющего от 3 до 5 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце, гидроксамино и -8О2арила, где арильная группа имеет 610 атомов углерода в кольце;
    С2-С8алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арилов;
    С3-С12циклоалкил;
    С3-С12циклоалкенил;
    арил, выбранный из нафтила и необязательно замещенного фенила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, независимо выбранных из гидрокси, нитро, галогена, С1-С10 алкокси, С1-С6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, фенилС1-С10алкокси, фенила, необязательно замещенного С1-С10алкилом арилокси, выбранного из фенокси, нафтилокси и С1-С10алкилфенокси; и гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, необязательно замещенного С6-С10арилом тетразола, необязательно замещенного С1 -С 10алкилом бензофуранила, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    вместе с -СНС(=Х) образует С3-С12 циклоалкил, С4-С8циклоалкенил с 1-2 двойными связями или гетероарил или гетероциклил, имеющие от 2 до 8 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где указанные гетероарил или гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1- 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила [то есть С2-С7алкилС(О)], С1-С10 алкоксикарбонила, С6-С10арилкарбонила, морфолинилкарбонила;
    индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10 алкильными группами, бифенила и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
    2- 6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из серы и азота; и где каждая из указанных циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклических групп необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из группы, включающей С3-С12циклоалкил, гетероциклил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из кислорода, серы и азота, С6-С10арил и гетероарил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомами, независимо выбираемыми из кислорода, серы и азота, причем каждая из таких кольцевых структур, в свою очередь, необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или нитро;
    Х представляет оксо (=О), гидроксил (-Н, -ОН) или гидро (Н, Н);
    Υ представляет формулу
    Г ί о
    499
    500 где каждый Е2 независимо выбирают из группы, включающей
    С1 -С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси;
    С3-С12циклоалкил;
    С6-С10арил; и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце;
    Ζ представляет формулу -Т-СХ'ХС(О)-, где Т представляет моновалентную связь, соединяющую Е1 и -СХ'Х-, кислород (-О-) или серу (-8-), и один из Х' или Х представляет водород, фтор или гидрокси, а другой представляет водород, или Х' и Х вместе образуют оксо (=О), при условии, что когда один из Х' или Х представляет фтор или гидрокси, Т не является кислородом или серой;
    т равно 0 или 1;
    п равно 0 или 1, при условии, что когда т равно 0, η не равно 0;
    и при наличии следующих условий:
    A) когда Е1 является 3,5-дифторфенилом, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2-(8)-инданольную группу;
    B) когда Е1 является фенилом, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует транс-2-гидроксициклогекс-1-ильную группу;
    C) когда Е1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует гаммабутиролактонную группу или 5,5-диметилгамма-бутиролактонную группу;
    Ό) когда Е1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует ε-капролактамную группу;
    Е) когда Е1 является циклопропилом, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует Ν-метилкапролактамную группу;
    Е) когда Е1 является 4-нитрофенилом и Т представляет -О-, или Е1 является 4хлорбензоил-СН2-, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    6) когда Е1 является 2-фенилфенилом, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она;
    H) когда Е1 является СН3ОС(О)СН2-, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(трет-бутил-С(О)СН2)-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    I) когда Е1 является СН3 и Т представляет при этом -8-, или Е1 является 4-этоксифенилом,
    2,4,6-триметилфенилом, 4-фенилфенилом,
    СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6трифторфенилом или 2-трифторметил-4фторфенилом, Е2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(^№ диэтиламино -СН2СН2-)-5 -(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    1) когда Е1 является 2,6-дифторфенилом, Е2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Н№ диэтиламино-СН2СН2)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    К) когда т равно 1 и п равно 1, тогда
    X не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами;
    Ь) вместе с -СНС(=Х) не образует насыщенный или ненасыщенный азетидинил.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой в формуле I т равно нулю, Е1 является арилом или гетероарилом, указанным в п.1, 2 или 3; при этом Е1 предпочтительно выбирают из группы, включающей (a) фенил, (b) замещенную фенильную группу формулы №
    в которой Ес выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С10алкокси, галоген, водород, нитро, тригалогенметил,
    ЕЬ и ЕЬ' независимо выбирают из группы, включающей водород, нитро, галоген, тригалогенметил и С1-С10алкокси, при условии, что когда Ес является водородом, тогда ЕЬ и ЕЬ' являются или оба водородами, или оба заместителями, отличными от водорода;
    (с) 2-нафтил;
    (б) гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, тетразола, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    (е) тетразол, замещенный С6-С10арилом, бензофуранил, замещенный С1-С10алкилом; при условии, что указанные заместители не находятся в орто-положении к месту присоединения гетероарила к группе -ΝΉ; причем когда Е1 является арилом, его предпочтительно выбирают из группы, включающей моно-, ди- и тризамещенные фенильные группы; и когда Е1 является дизамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3,5дифторфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-(трифтор
    501
    502 метил)-4-хлорфенил, 3-хлор-4-иодфенил и 3,4метилендиоксифенил; когда Я1 является монозамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 4этилфенил, 4-фторфенил, 4-иодфенил и 4-(1этокси)этилфенил; а когда Я1 является тризамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 3,4,5-трифторфенил и 3,4,5трихлорфенил; предпочтительно Я1 выбирают из 2-нафтила, 5-индолила и фенила.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой т равно единице, а Я1 выбирают из группы, включающей фенил, 1 -нафтил,2- нафтил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-гидроксифенил, 2-нитрофенил,2метилфенил, 2-метоксифенил, 2-феноксифенил,
    2- трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфе- нил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил, 4-метилфенил, 4-гидроксифенил, 4-метоксифенил,4этоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-изопропилфенил, 4-феноксифенил, 4-трифторметилфенил, 4гидроксиметилфенил, 3-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 3-нитрофенил, 3-фторфенил, 3хлорфенил, 3-бромфенил, 3-феноксифенил, 3метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5диметоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5ди(трифторметил)фенил, 3,5-диметоксифенил,
    2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5-три(трифторметил)фенил, 2,4,6трифторфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-три (трифторметил)фенил, 2,3,5-трифторфенил,
    2,4,5-трифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фтор-
    3- трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметил- фенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-бензилоксифенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фтор-6хлорфенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,5диметилфенил, 4-фенилфенил, 2-фтор-3трифторметилфенил, адамантил, бензил, 2фенилэтил, 3-фенил-н-пропил, 4-фенил-н-бутил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изовалерил, нгексил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопент-1-енил, циклопент-2енил, циклогекс-1-енил, -СН2-циклопропил,
    -СН2-циклобутил, -СН2-циклогексил, -СН2циклопентил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2циклобутил, -СН2СН2-циклогексил, -СН2СН2циклопентил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, фуран-2-ил, бензофуран-2-ил, тионафтен-2 -ил, тионафтен-3ил, тионафтен-4-ил, индол-3-ил, 1-фенилтетразол-5-ил, аллил, 2-(циклогексил)этил, (СН3)2СН=СНСН2СН2СН(СН3)-, фС(О)СН2-, тиен-2 -илметил, 2-(тиен-2-ил)этил, 3-(тиен-2ил)-н-пропил, 2-(4-нитрофенил)этил, 2-(4метоксифенил)этил, норборан-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (2-метоксифенил)метил, (3метоксифенил)метил, (3-гидроксифенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (4-метоксифенил)метил, (4-метилфенил)метил, (4-фторфенил)метил, (4-фторфенокси)метил, (2,4-дихлорфенокси) этил, (4-хлорфенил)метил, (2-хлорфенил)метил, (1 -фенил)этил, (1 -п-хлорфенил)этил, (1 -трифторметил)этил, (4-метоксифенил)этил,
    СН3ОС(О)СН2-, бензилтиометил, 5-(метоксикарбонил)-н-пентил, 3-(метоксикарбонил)-н-пропил, индан-2-ил, (2-метилбензофуран-3-ил), метоксиметил, СН3СН=СН-, СН3СН2СН=СН-, (4хлорфенил)С(О)СН2-, (4-фторфенил)С(О)СН2-, (4-метоксифенил)С(О)СН2-, 4-(фторфенил)ЯНС (О)СН2-, 1-фенил-н-бутил, (ф)2СНМНС(О)СН2 СН2-, (СН3)2NС(О)СН2-, метилкарбонилметил, (2,4-диметилфенил)С(О)СН2-, 4-метоксифенилС(О)СН2-, фенил-С(О)СН2-, СЩСдаМф)-, этенил, метилтиометил, (СН3)3СМНС(О)СН2-, 4фторфенил-С(О)СН2-, дифенилметил, феноксиметил, 3,4-метилендиоксифенил-СН2-, бензо[Ь] тиофен-3-ил, (СН3)3СОС(О)ЯНСН2-, трансстирил, Н2КС(О)СН2СН2-, 2-трифторметилфенил-С(О)СН2-, фС(О)МНСН(ф)СН2-, мезитил, СН3СН(=ЯНОН)СН2-, 4-СН3-ф-ЫНС(О)СН2СН2-, фС(О)СН(ф)СН2-, (СН3)2СНС(О)ЯНСН(ф)-,
    СН3СН2ОСН2-, СН3ОС(О)СН(СН3)(СН2)3-, 2,2,2трифторэтил, 1-(трифторметил)этил, 2-СН3бензофуран-3-ил, 2-(2,4-дихлорфенокси)этил, ф(8О2)СН2-, 3-циклогексил-н-пропил, СЕ3СН2 СН2СН2- и Ν-пирролидинил.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой п равно единице и каждый Я2 независимо выбирают из группы, включающей С1С10алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси, С3-С12циклоалкил, С6-С10арил и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода и 1 или 2 атома серы в кольце; при этом Я2 предпочтительно выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, -СН2СН(СН2СН3)2, 2-метил-н-бутил, 6-фтор-н-гексил, фенил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, 3-метилпентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2-циклогексил,
    -СН2(1-метил)циклопропил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, -СН2-С(СН3)3, -СН2СН(СН2СН3)2, 2метилциклопентил, -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -СН2СН28СН3, тиен-2-ил, тиен-3-ил и тому подобные.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой циклические группы, определяемые и -СНС(=Х)-, выбирают из группы, включающей лактоны, лактамы, С3-С42циклоалкильные группы и гетероциклические группы, имеющие 2-8 атомов углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой циклическая группа, определяемая и -СНС(=Х)-, образует лактамное кольцо формулы
    503
    504 где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(В2^)дВ21- и ^В21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >·ΝΙ<20, причем каждый В20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие
    2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота, каждый В21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3; при этом указанное лактамное кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей (V).
    где А-В выбирают из группы, включающей алкилен, алкенилен, замещенный алкилен, замещенный алкенилен и ^=СН-; 9' обозначает кислород или серу; каждый V, Ва, ВЬ, Вс независимо выбирают из группы
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1- 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила, С1-С10алкоксикарбонила, С6-С10 арилкарбонила, морфолинилкарбонила; индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10 арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10алкильными группами, бифенила, и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
    2- 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; и галогена и нитро;
    ! является целым числом от 0 до 4; !' является целым числом от 0 до 3; и \ν является целым числом от 0 до 3.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, является кольцом формулы
    I он где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, - (В2^)дВ21- и ^В21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и -·ΝΙ<20, причем каждый В20 независимо выбирают из группы, включаю505
    506 щей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3, причем указанные спиртовые группы выбирают преимущественно из группы, включающей где каждый V, Ка независимо имеют значения, указанные в п.13; ΐ является целым числом от 0 до 4; и \ν является целым числом от 0 до 3.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы
    -С Η ΝΗ20
    Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)ςΚ2ί- и -ΖΚ2ί-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6-С10 арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)ςΚ21- и -ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3, при этом указанную циклическую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей (V), где каждый V, Ка независимо имеют значения, указанные в п.13; ΐ является целым числом от 0 до 4; и является целым числом от 0 до 3.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы
    II о где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Κ21Ζ)ςΚ21- и -ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ΝΚ20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие 2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3;
    при этом указанную циклическую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей или
    507
    508
  23. 23. Соединение формулы I
    X в которой К1 выбирают из груииы, включающей
    С1-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, С3-С12циклоалкила, С6-С10 ариламино, ацила, ациламино, аминоацила, галогена, карбоксиС1-С10алкила, С1-С10тиоалкокси, фенилС1-С10тиоалкокси, имеющего от 1 до 3 фенильных груии, С6-С10арила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена, С1-С10 алкокси, гидрокси и нитро, С6-С10арилокси, необязательно замещенного 1-3 галогенами, гетероарила, имеющего от 3 до 5 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце, гидроксамино и -8О2арила, где арильная груииа имеет 610 атомов углерода в кольце;
    С2-С8алкенил, необязательно замещенный
    1-3 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арилов;
    С3-С12циклоалкил;
    С3-С12циклоалкенил;
    арил, выбранный из нафтила и необязательно замещенного фенила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, независимо выбранных из гидрокси, нитро, галогена, С1-С10 алкокси, С1-С6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, фенилС1-С10алкокси, фенила, необязательно замещенного С1-С10алкилом арилокси, выбранного из фенокси, нафтилокси и С1-С10алкилфенокси; и гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, необязательно замещенного С6-С10арилом тетразола, необязательно замещенного С1-С10алкилом бензофуранила, инданила, индолила, бензотиенила и иирролидинила;
    вместе с -СНС(=Х) образует С3-С12 циклоалкил, С4-С8циклоалкенил с 1-2 двойными связями или гетероарил или гетероциклил, имеющие от 2 до 8 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где указанные гетероарил или гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила [то есть С2-С7алкилС(О)], С1-С10 алкоксикарбонила, С6-С10арилкарбонила, морфолинилкарбонила;
    индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10 алкильными груииами, бифенила и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10 алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
    2-6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из серы и азота; и где каждая из указанных циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклических груии необязательно конденсирована с образованием двукратно или многократно конденсированной кольцевой системы с одной или несколькими кольцевыми структурами, выбираемыми из груииы, включающей С3-С12циклоалкил, гетероциклил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбираемых из кислорода, серы и азота, С6-С10арил и гетероарил с 2-8 атомами углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомами, независимо выбираемыми из кислорода, серы и азота, иричем каждая из таких кольцевых структур, в свою очередь, необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из груииы, включающей галоген или нитро;
    Х иредставляет оксо (=О), гидроксил (-Н, -ОН) или гидро (Н, Н);
    Υ иредставляет формулу
    Г
    С II о где каждый К2 независимо выбирают из груииы, включающей
    С1-С10алкил, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси;
    С3-С12циклоалкил;
    С6-С10арил; и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода в кольце и 1 или 2 атома серы в кольце;
    Ζ иредставляет формулу -Т-СХ'Х''С(О)-, где Т иредставляет моновалентную связь, соединяющую К1 и -СХ'Х-, кислород (-О-) или серу (-8-), и один из Х' или Х иредставляет водород, фтор или гидрокси, а другой иредставляет водород, или Х' и Х вместе образуют оксо (=О), ири условии, что когда один из Х' или Х
    509
    510 представляет фтор или гидрокси, Т не является кислородом или серой;
    т равно 0 или 1;
    η равно 0 или 1, при условии, что когда т равно 0, η не равно 0;
    и при наличии следующих условий:
    A) когда К1 является 3,5-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2-(8)-инданольную группу;
    B) когда К1 является фенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует транс-2-гидроксициклогекс-1 -ильную группу;
    C) когда К1 является фенилом, Ζ является СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует гаммабутиролактонную группу или 5,5-диметилгамма-бутиролактонную группу;
    Ό) когда К1 является фенилом, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 0, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует ε-капролактамную группу;
    Е) когда К1 является циклопропилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует Ν-метилкапролактамную группу;
    Р) когда К1 является 4-нитрофенилом и Т представляет -О- или К1 является 4хлорбензоил-СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    6) когда К1 является 2-фенилфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-она;
    H) когда К1 является СН3ОС(О)СН2-, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(трет-бутил-С(О)СН2)-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она;
    I) когда К1 является СН3 и Т представляет при этом -8- или К1 является 4-этоксифенилом,
    2,4,6-триметилфенилом, 4-фенилфенилом,
    СН3ОС(О)СН2-, 4-НОСН2-фенилом, 2,4,6-трифторфенилом или 2-трифторметил-4-фторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН2С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2-)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    Σ) когда К1 является 2,6-дифторфенилом, К2 является -СН3, Ζ является -СН(ОН)С(О)-, т равно 1, η равно 1, тогда вместе с >СН и >С=Х не образует 2,3-дигидро-1-(Ν,Νдиэтиламино-СН2СН2)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-она;
    К) когда т равно 1 и η равно 1, тогда не является циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, необязательно замещенным 1-3 алкильными группами;
    Ь) вместе с -СНС(=Х) не образует насыщенный или ненасыщенный азетидинил.
  24. 24. Соединение по п.23, в котором в формуле I т равно нулю, К1 является арилом или гетероарилом, указанным в п.1, 2 или 3, при этом К1 предпочтительно выбирают из группы, включающей (a) фенил, (b) замещенную фенильную группу фор- в которой Кс выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С10алкокси, галоген, водород, нитро, тригалогенметил,
    КЬ и КЬ' независимо выбирают из группы, включающей водород, нитро, галоген, тригалогенметил и С1-С10алкокси, при условии, что когда Кс является водородом, тогда КЬ и КЬ' являются или оба водородами, или оба заместителями, отличными от водорода;
    (с) 2-нафтил;
    (б) гетероарил, выбранный из фуразанила, бензофуранила, тиенила, тетразола, инданила, индолила, бензотиенила и пирролидинила;
    (е) тетразол, замещенный С6-С!0арилом, бензофуранил, замещенный С1-С10алкилом; при условии, что указанные заместители не находятся в орто-положении к месту присоединения гетероарила к группе -Ν4; причем когда К1 является арилом, его предпочтительно выбирают из группы, включающей моно-, ди- и тризамещенные фенильные группы; и когда К1 является дизамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3,5дифторфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 3,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-(трифторметил)-4-хлорфенил, 3 -хлор-4 -иодфе нил и 3,4метилендиоксифенил, когда К1 является монозамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 4этилфенил, 4-фторфенил, 4-иодфенил и 4-(1этокси)этилфенил; а когда К1 является тризамещенным фенилом, его выбирают из группы, включающей 3,4,5-трифторфенил и 3,4,5трихлорфенил; предпочтительно К1 выбирают из 2-нафтила, 5-индолила и фенила.
  25. 25. Соединение по п.23, в котором т равно единице, а К1 выбирают из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-хлорфенил, 2фторфенил, 2-бромфенил, 2-гидроксифенил, 2нитрофенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2феноксифенил, 2-трифторметилфенил, 4511
    512 фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4нитрофенил, 4-метилфенил, 4-гидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-изопропилфенил, 4-феноксифенил, 4трифторметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 3метоксифенил, 3-гидроксифенил, 3-нитрофенил,
    3- фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3- феноксифенил, 3-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил,
    2.4- дихлорфенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-ди- хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-ди(трифторметил) фенил, 3,5-диметоксифенил, 2,4-дихлорфенил,
    2.4- дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4,5трифторфенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5три(трифторметил)фенил, 2,4,6-трифторфенил,
    2.4.6- триметилфенил, 2,4,6-три(трифторметил) фенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 2-фтор-4трифторметилфенил, 4-бензилоксифенил, 2хлор-6-фторфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 2,3,4,
    5.6- пентафторфенил, 2,5-диметилфенил, 4-фе- нилфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, адамантил, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенил-нпропил, 4-фенил-н-бутил, метил, этил, нпропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, изовалерил, н-гексил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопент-1 -енил, циклопент-2-енил, циклогекс-1-енил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклогексил, -СН2-циклопентил,
    -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2-циклобутил, -СН2СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопентил, тиен-2 -ил, тиен-3-ил, фуран-2-ил, бензофуран-2ил, тионафтен-2-ил, тионафтен-3-ил, тионафтен-
    4- ил, индол-3-ил, 1-фенилтетразол-5-ил, аллил,
    2-(циклогексил)этил, (СН3)2Сн=СНСН2СН2СН (СН3)-, фС(О)СН2-, тиен-2-илметил, 2-(тиен-2ил)этил, 3-(тиен-2-ил)-н-пропил, 2-(4-нитрофенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, норборан-2ил, (4-метоксифенил)метил, (2-метоксифенил) метил, (3-метоксифенил)метил, (3-гидроксифенил) метил, (4-гидроксифенил)метил, (4метоксифенил)метил, (4-метилфенил)метил, (4фторфенил)метил, (4-фторфенокси)метил, (2,4дихлорфенокси)этил, (4-хлорфенил)метил, (2хлорфенил)метил, (1-фенил)этил, (1-п-хлорфенил)этил, (1-трифторметил)этил, (4-метоксифенил)этил, СН3ОС(О)СН2-, бензилтиометил, 5(метоксикарбонил)-н-пентил, 3-(метоксикарбонил)-н-пропил, индан-2-ил, (2-метилбензофуран-3-ил), метоксиметил, СН3СН=СН-, СН3СН2СН=СН-, (4-хлорфенил)С(О)СН2-, (4фторфенил)С(О)СН2-, (4-метоксифенил)С(О) Сн2-, 4-(фторфенил)МНС(О)СН2-, 1-фенил-нбутил, (ф)2СН1\1НС(О)СН2СН2-, (СЩ^С(О)
    СН2-, метилкарбонилметил, (2,4-диметилфенил) С(О)СН2-, 4-метоксифенил-С(О)СН2-, фенилС(О)СН2-, СН3С(О)№ф)-. этенил, метилтиометил, (СН3)3СЫНС(О)СН2-, 4-фторфенилС(О)СН2-, дифенилметил, феноксиметил, 3,4метилендиоксифенил-СН2-, бензо [Ь]тиофен-3 ил, (СН3)3сОс(О)МНСН2-, транс-стирил, Н2ЫС(О)СН2СН2-, 2-трифторметилфенилС(О)СН2-, фС(О)ИНСН(ф)СН2-, мезитил, СН3СН(=ИНОН)СН2-, 4-СН3-ф^НС(О)СН2СН2-, фС(О)СН(ф)СН2-, (СН3)2СНС(О)1\1НСН(ф)-,
    СН3СН2ОСН2-, СН3ОС(О)СН(СН3)(СН2)3-, 2,2,2трифторэтил, 1-(трифторметил)этил, 2-СН3бензофуран-3 -ил, 2-(2,4-дихлорфенокси)этил, ф(8О2)СН2-, 3-циклогексил-н-пропил, СЕ3СН2 СН2СН2- и Ν-пирролидинил.
  26. 26. Соединение по п.23, в котором η равно единице и каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10циклоалкила, галогена, С1-С10тиоалкокси и гидрокси, С3-С12циклоалкил, С6-С10арил и тиарил, имеющий 3-6 атомов углерода и 1 или 2 атома серы в кольце; при этом К2 предпочтительно выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, -СН2СН(СН2СН3)2, 2-метил-н-бутил, 6-фтор-нгексил, фенил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, 3-метилпентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопропил,
    -СН2СН2-циклогексил, -СН2(1-метил)циклопропил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, -СН2-С(СН3)3, -СН2СН(СН2СН3)2, 2-метилциклопентил,
    -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -СН2СН2§СН3, тиен-2ил, тиен-3-ил и тому подобные.
  27. 27. Соединение по п.23, в котором циклические группы, определяемые Ш и -СНС(=Х)-, выбирают из группы, включающей лактоны, лактамы, С3-С12циклоалкильные группы и гетероциклические группы, имеющие 2-8 атомов углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота.
  28. 28. Соединение по п.27, в котором циклическая группа, определяемая Ш и -СНС(=Х)-, образует лактамное кольцо формулы где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(К2%ЧК21- и ^К21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ЮК20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие
    2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота, каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и заме
    513
    514 щенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3;
    при этом указанное лактамное кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей (V), где А-В выбирают из группы, включающей алкилен, алкенилен, замещенный алкилен, замещенный алкенилен и -Ν^Η-; 9’ обозначает кислород или серу; каждый V, Ка, КЬ, Кс независимо выбирают из группы
    С1-С10алкила, необязательно замещенного
    1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкокси, галогена, С3-С12циклоалкила, С2С7алканоила, С1-С10алкоксикарбонила, С6-С10 арилкарбонила, морфолинилкарбонила; индолинила, моно- или диС1-С10алкиламино, С6-С10 арила или С6-С10арилокси, необязательно замещенных одной или двумя С1-С10алкильными группами, бифенила и моно или конденсированного бициклического гетероарила или гетероциклила, имеющих от 2 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенных 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С10алкила, галогена и трифторметила;
    С6-С10арила, необязательно замещенного одним или двумя галогенами;
    алкоксиалкокси, имеющего 2-6 атомов углерода;
    гетероарила или гетероциклила, имеющих
    2-6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; и галогена и нитро;
    ΐ является целым числом от 0 до 4; ΐ’ является целым числом от 0 до 3; и \ν является целым числом от 0 до 3.
  29. 29. Соединение по п.27, в котором циклическая группа, определяемая вместе с -СНС(=Х)-, является кольцом формулы он где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(К212)дК21- и -2К21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >·ΝΙ<20, причем каждый К20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие
    2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота, каждый К21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и ς является целым числом от 1 до 3;
    причем указанные спиртовые группы выбирают преимущественно из группы, включающей где каждый V, Ка независимо имеют значения, указанные в п.23; ΐ является целым числом от 0 до 4; и является целым числом от 0 до 3.
    515
    516
  30. 30. Соединение по п.27, в котором циклическая группа, определяемая V вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы —С Η ΝΚ20 где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Е Ζ\Κ21- и -ΖΚ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >1ЧЕ , причем каждый Е20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие
    2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота, каждый Е21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и с] является целым числом от 1 до 3.
  31. 31. Соединение по п.27, в котором циклическая группа, определяемая ν вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы о
    или где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Ε21Ζ)ςΕ21- и -ΖΕ21-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >NΕ20, причем каждый Е20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие
    2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый Е21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и с] является целым числом от 1 до 3, при этом указанную циклическую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей где каждый У, Еа независимо имеют значения, указанные в п.23; ΐ является целым числом от 0 до 4; и является целым числом от 0 до 3.
  32. 32. Соединение по п.27, в котором циклическая группа, определяемая V вместе с -СНС(=Х)-, образует кольцо формулы где Т выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, -(Е2^)дЕ21- и -/Е2|-, где Ζ является заместителем, выбираемым из группы, включающей -О-, -8- и >ХЕ20, причем каждый Е20 независимо выбирают из группы, включающей С1-С10алкил, замещенный С1-С10алкил, С6С10арил, гетероарил и гетероциклил, имеющие
    2-6 атомов углерода и 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы и азота; каждый Е21 независимо обозначает алкилен, замещенный алкилен, алкенилен и замещенный алкенилен, при условии, что когда Ζ является -О- или -8-, любая ненасыщенность в алкенилене и замещенном алкенилене не включает -О- или -8-, и с] является целым числом от 1 до 3; при этом указанную циклическую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей группы, включающей
    1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил)аминодибензосуберан;
    1-(Е)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Еаланинил)амино-2-(8)-инданол;
    1-(8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Еаланинил)амино-2-(Е)-инданол;
    1- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил)амино-2-инданол;
    2- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил)амино-1 -циклогексанол;
    1-(Е,8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Еаланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтол;
    1-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил)аминобенз[1]циклогептан-2-ол;
    5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино-5,7-дигидро-6Н-дибензо [а,с] циклогептен-6-ол;
    1- (8)-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Еаланинил)аминоиндан-2-он;
    2- (№-(фенилацетил)-Е-аланинил)аминоциклогексан-1 -он;
    5-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил]амино-5,7-дигидро-6Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-он;
    3- (№-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил)амино-у-бутиролактон;
    3-(№-(3,4-дихлорфенил)-Е-аланинил)амино-у-бутиролактон;
    517
    518
    4-(Ы'-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-1,1-диметил-3-изохроманон;
    4-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-1,1 -диметил-3 -изохроманон;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-у-бутиролактам;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино^-валеролактам;
    1 -бензил-3 -(8)-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино^-валеролактам;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -4 -метил-ε -капролактам;
    3- (Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2 -он;
    1 -бензил-3 -(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)Ь-аланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2он;
    4- (Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 -фенил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    (Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)(9-аминофлуорен-1 -ил)глицин^-лактам;
    3-(Ы'-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино^капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино^-капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -бензил^-капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -(2-метоксиэтил)-екапролактам;
    3-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1 -этил-ε-капролактам;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -5 -этил-ε -капро лактам;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-7-бензил^ -капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-бензил-4,7-метано^капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-1-бензил^ -капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(циклопентилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-1-бензил^-капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-1-(2-фенетилА -капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-1-(2-фенетил)^ -капролактам;
    3-(Ы'-(3,4-дихлорфенил)-П,Ь-аланинил) амино-ε-капролактам;
    3-(8)-(Ы'-(циклопропилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -1 -метил-ε -капролактам;
    3- (Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-8-октанлактам;
    4- (Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2-метил-1 -фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -(пирид-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -(пирид-3 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    4-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1 -(пирид-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-1 -метил-2 -индолинон;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-1 -метил-4-фенил-3,4-транс-дигидрокарбостирил;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-1 -метил-4-фенил-3,4-цис-дигидрокарбостирил;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -4-фенил-3,4-транс -дигидрокарбо стирил;
    1-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -3 -метил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н -3бензазепин-2-он;
    1-(8)-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино -3 -этил-4' -фтор-1,3,4,5тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он;
    3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-1 -этил-
    5,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1-бензазепин-2-он;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин2-он;
    519
    520
    3-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил)амино-1 -бензил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 бензазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)амино-1 -этил-
    5,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
    3-(8)-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино -1 -метил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н1 -бензазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -1,5-диметил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н1 -бензазепин-2-он;
    3-(3,5-дифторфенилацетил)амино -1,5диметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2 он;
    3-(8)-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-1 -метил-5 -окса-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
    3-(8)-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-1 -этил-5 -окса-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
    3-(8)-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино -1 -метил-5 -тиа-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
    5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-3,3-диметил-5,7-дигидро-6Н-бенз[Ь] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз [Ь]азепин-6-он;
    5-{Ν'-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил}амино-3,3,7-триметил-5,7-дигидро-6Н-бенз [Ь]азепин-6-он;
    1-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -фенил-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-3бензазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -1 -этил-5,5-диметил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1 -бензазепин-2-он;
    5-(8)-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[Ν'-((8) и (К) -3,5-дифторфенил-агидроксиацетил)-Ь-аланинил]амино-7-метил5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[N'-(3,5-дифторфенил-α-кетоацетил)Ь-аланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^валинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-третлейцинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[N'-((8)-3,5-дифторфенил-α-гидроксиацетил) -Ь-валинил] амино-7 -метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[N'-((8)-3,5-дифторфенил-α-гидроксиацетил) -Ь-трет-лейцинил] амино-7 -метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино -7 -(метоксиацетил) -5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино -7 -(метилкарбоксилат)-5,7-дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино-7-(3,3-диметил-2-бутаноил)-5,7 дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил]амино-7-(морфолинилацетил)-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[№-((8)-(+)-2-гидрокси-3-метилбутирил)-Ь -аланинил] амино -7 -метил-5,7-дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[№-циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьвалинил]амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[Ν'-((8) и (К)-3,3-диметил-2- гидроксибутирил)-Ь -аланинил] амино -7 -метил5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[№-циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьтрет-лейцинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[№-циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-5,7-дигидро-6Н,7Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7-(2-метилпропил) -5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-[№-(2-гидрокси-3-метилбутирил)-Ьвалинил] амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-(8)-[Ν'-((8 и К)-2-гидрокси-3,3-диметилбутирил)-Ь-валинил] амино -7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(4-фенилфуразан-3-ил)аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-1,2,3,4,5,7-гексагидро -6Ндициклогексил[Ь,6]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -циклопропилметил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-(2',2',2'-трифторэтил)-5,7-дигидроН-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-циклогексил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-[(8)-3,5-дифторманделил]-^-аланинил } амино -9-фтор-7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    521
    522
    5-{Ν'-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил}амино-13-фтор-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил } амино -10-фтор-7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил}амино-7-циклопропилметил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-он;
    5-{Ν'-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-аланинил}амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й] азепин-6-он;
    5-{Ν'-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-валинил } амино -7 -циклопропилметил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-валинил}амино-7-фенбутил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-валинил}амино-7-гексил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-он;
    5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-валинил}амино- 10-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-валинил}амино-13-фтор-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-[(8)-3,5-дифторманделил]-Ь-валинил } амино -9-фтор-7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    3-(№-(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-метоксифеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-изопропилфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(этоксиацетил) -Ь-аланинил)амино -
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2,5-диметоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(3,5-дифторбензоил) -Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(о-толилацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(3,3-дифенилпропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-феноксипропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(индол-3-ацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-((4-метилфенокси)ацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(4-(гидроксиметил)феноксиацетил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(3-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(3,4-дихлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(4-фторфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(метоксиацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(феноксиацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(2-феноксибутирил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-(трифторметил)фенилацетил) глицинил) -Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-бутоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(2-метоксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(изопропоксилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    523
    524 (8)-3-(Ν'-( 1-фенил-1Н-тетразол-5-ацетил)Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(3,4-метилендиоксифенил) пропионил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-циклопентилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-циклопентен-1-ацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-хлор-6-фторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(циклогексилацетил) -Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(2,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(пентафторфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,5-диметилфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(4-хлорфенилацетил)-Е-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(Н'-(3-хлорфеноксиацетил)-Е-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4 -бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(Н'-(бензо|Ь|тиофен-3-ацетил)-Е-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4 -бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(3,5-диметоксифенилацетил)-^аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(2,5-диметилфенилацетил)-^аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(2,6-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-[N'-(2,4-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(мезитилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(3,4-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(транс-стирилацетил)-Е-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-бензоилпропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(транс-3-гексеноил)-Е-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(гептаноил)-Е-аланинил)амино-
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-метилфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-фенилбутирил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-(4-метоксифенил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-метоксикарбонилпропионил)Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-фенилбутирил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-бензилтиопропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-метилпентаноил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(6-метоксикарбонилгептаноил)-Еаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(2-инданилацетил)-Еаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-тиофенацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил)амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Н'-(4-толилацетил)-Е-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(2,6-дифторманделил)-^-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    525
    526 ^-З-^'-^-метоксифенил^опионилГЬаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-К-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
    1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^Хм-толилацетилГЬ-аланинил^мино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-фторфенилацетилГЬ-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-хлорфеноксиацетилГЬ-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-нафтилацетил^Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-хлорфенилацетилГЬ-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-метилфеноксиацетилГЬ-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-^-(3,4-метилендиоксифенилацетил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-метоксифеноксиацетилГЬаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-изопропилфеноксиацетил^Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-феноксифенилацетил^Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    ^-З-^ХфенилмеркаптоацетилГЬ-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    ^-З-^'-^-этоксифенилацетилГЬ-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-^-(2,5-диметоксифенилацетил)-Каланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(о -толилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,3-дифенилпропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-р-феноксипропионилГЬ-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(N'-(индол-3 -ацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-Стрифторметил^енилацетил)Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-феноксифенилацетилГЬаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(3-феноксифенилацетил)-^аланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-фторфеноксиацетилГЬаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(^-(2,4-дихлорфенилацетил)-Каланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он ;
    ^-З-^'-^метилтио^цетилГЬ-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-фторманделилГЬ-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-тионафтенацетил^Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(метоксиацетил)-^-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(этоксиацетил)-^-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(3-индолпропионил)-^-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    ^^-(^-(З-^-хлорфенил^опионилГЬаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(бутирил)-^-аланинил)амино-2,3дигидро-1 -метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(гексаноил)-^-аланинил)амино-
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-фенилпентаноилГЬ-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-^-тиенил^утирил^Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-нитрофеноксиацетилГЬ-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(3-(3-метоксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    ^-З-^'-^-метилгексаноилГЬ-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(N'-(гидроциннамил)-^-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    527
    528 (8)-3-(№-(октаноил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(3-гидроксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-гидроксифенил)пропионил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(5-гидантоинацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(циклопентилацетил)-Ь -аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-метил-3 -бензофуранацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(пропионил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(циклопропилацетил)-Ь -аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(3-метоксипропионил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(5-(тиенил)пентаноил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-фторфенил)пропионил-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-фторфенокси)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-норборнанацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,3-дифторманделил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(3-пентеноил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-(2,4-дихлорфенокси)бутирил)Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,3-дихлорфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-хлорбензоил)пропионил)-Ьаланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-фторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-(4-цианофенокси)-2-метилпропионил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-(гидроксиметил)феноксиацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-фтор-3-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро -1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-бромфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(4-фторбензоил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-((2-метилфенокси)ацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-метоксифеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-фенилсульфонилпропионил)Ь-аланинил)амино-1,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2-бромфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(п-изопропилфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-пентеноил)-Ь-аланинил)амино-
    2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-гидроксифеноксиацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-оксопентаноил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    529
    530 (8)-3-(Ы'-(2-гидроксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Ы'-(3,4-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Ν'-(3-(4метоксибензоил)пропионил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(тиен-3 -илацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(6-фенилгексаноил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Ν'-( изовалерил) -Ь -аланинил) амино -
    2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(Ν'-( 1 -адамантанацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(циклогексанпентаноил)-Ь-аланинил)амино -2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    (8)-3-(№-(2-тиофенацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-(трифторметил)фенилацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-толилацетил)-Ьфенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3-хлорфенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,4-метилендиоксифенилацетил)Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(ацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1 метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(феноксиацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(фенилацетил)-Ь-фенилглицинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(циклогексилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,5-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(бензо[Ь]тиофен)-3-ацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(бензоилформил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,6-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(2,4-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3 -дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(бутирил)-Ь-фенилглицинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(гептаноил)-Ь-фенилглицинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(5-метилгексаноил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(гидроциннамил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
    1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-фенилглицинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(пропионил)-Ь-фенилглицинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьфенилглицинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    (8)-3-(№-(4-фенилбутирил)-Ь-фенилглицинил)амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    531
    532
    3-(№-(2-тио фе нацетил)-Ь-аланинил)амино -
    2.3- днгидро-5-фенил-1-(4,4,4-грифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино1 -метил-2,3-дигидро -5-(2 -тиазолил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(2 -тио фенацетил)-Ь-аланинил)амино 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино7-бром-5 -(2-фторфенил)-2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.4- диоксо -1,5-бис -(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -1-(2-оксо-2 -фенилэтил) -2,3-дигидро 5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазолил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-
    1- метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-(2-тиенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин2- он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино -1 -метил-2,3 -дигидро -5 -(2 -тиазолил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино-7 -хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино -5-(2 -тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино-7 -бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3-фторфенилацетил)-^-аланинил) амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2,2-диметилпропил) 2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино2,3 -дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазо лил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино5-циклогексил-2,3-дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(метилтиоацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 (2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино -1 метил-2,3-дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    533
    534
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро -1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(фенилацетил)-Ь-аланинил)амино-7 бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-( фенилацетил)-Ь-аланинил)амино -
    2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино1 -метил-2,3-дигидро -5-(2-тиазолил)- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино7-бром-5 -(2-фторфенил)-2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино-
    2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-2,3дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-1 -(2оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-1 метил-2,3 -дигидро -5 -(2-тиазолил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-7 -хлор-
    2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-7 -хлор5-(2-хлорфенил) -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(бутирил)-Ь-аланинил)амино -5 -(2тиенил) -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-7-бром5-(2-фторфенил) -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(бутирил)-Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино -1 -(2 -оксо -2-фенилэтил) -2,3 -дигидро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино -1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазолил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1 ,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-7 -хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино -5-(2 -тиенил) -2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино-7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -5 -фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -1-(2-оксо -2-фенилэтил) -2,3 -дигидро -5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -1 -метил-2,3 -дигидро -5 -(2 -тиазолил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-7 -хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино -5-(2 -тиенил) -2,3-дигидро -1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-7 -бром-5-(2-фторфенил)-2,3 -дигидро-1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    535
    536
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино-1 -метил-2,3 -дигидро-5-(2тиазолил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил)амино -7 -хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-
    1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино -5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино -5 -циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино-7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ь-аланинил)амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -1 -метил-2,3-дигидро -5-(2 -тиазолил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3 -дигидро-1 метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -7-бром-5-(2 -фторфенил) -2,3 -дигидро -1 метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(Ν' -(изовалерил)-Ь-аланинил)амино -2,3дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-1 -(2оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-1 метил-2,3-дигидро-5-(2-тиазолил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-7 хлор-5 -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 -метил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-5-(2тиенил) -2,3 -дигидро -1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-5циклогексил-2,3-дигидро -1 -метил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-7 бром-5-(2-фторфенил)-2,3 -дигидро-1 -метил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино-2,4диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-5-фенил-1-(4,4,4трифторбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино -1 -метил-2,3 -дигидро -5-(2тиазолил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-2,3-дигидро-1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3дигидро-1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино -5-(2-тиенил) -2,3-дигидро -1 метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-5-циклогексил-2,3-дигидро-1метил- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино-7-бром-5-(2-фторфенил)-2,3дигидро-1 -метил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(М'-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
    3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино-
    2,3-дигидро -5 -фенил-1 -(4,4,4-трифторбутиил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино1-(2-оксо -2-фенилэтил) -2,3-дигидро -5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино1 -метил-2,3-дигидро -5 -(2 -тиазо лил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    537
    538
    3-(N'-(^-(+)-манделил)-^-аланинил)амино7-хлор-2,3-дигидро- 1-метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(^-(+)-манделил)-^-аланинил)амино7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(^-(+)-манделил)-^-аланинил)амино5-(2-тиенил) -2,3 -дигидро -1-метил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(^-(+)-манделил)-^-аланинил)амино5-циклогексил-2,3-дигидро-1 -метил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(^-(+)-манделил)-^-аланинил)амино7-бром-5 -(2-фторфенил)-2,3-дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -фторбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(бензил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(4-третбутилбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2циклогексилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3диметилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(1 метоксикарбонил-1-фенилметил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N’-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2этилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 (циклогексилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2фенилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(3 фенилпропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2-(Νфталимидил)этил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(2-бифенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-((2-тетрагидрофуранил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2-( 1,4-бензодиоксанил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3-(5-хлорбензо [Ь]тиенил)метил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-
    2-оксопропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(5 -бензофуразанилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -феноксипропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(6-(2-трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2 -метилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -этил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -пиридилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2-оксо 2-(Ы-индолинил)этил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(4-(3,5-диме тилизоксазолил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-(N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил)амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2 -метоксиэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(бензил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(4-трет-бутилбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-циклогексилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3-диметилбутил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(изопропил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(1 -метоксикарбонил-1-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -этилбутил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(циклогексилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-фенилэтил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    539
    540
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -фенилпропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-Щ-фталимидил)этил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-бифенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3-(5-хлорбензо [Ь]тиенил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1-(3,3 -диметил-2 оксобутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(5-бензофуразанилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(3 феноксипропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-3 -фенил-2,3-дигидро -1 -(6-(2-трифторметилхинолинил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин2-он;
    3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(циклопропилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -метилбутил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -этил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1-(4-(3,5диметилизоксазолил)метил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -пропил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(циклопентилацетил)-Ьаланинил)амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(2метоксиэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1 -(бензил)- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(4-трет-бутилбензил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(2-циклогексилэтил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(3,3-диметилбутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5-фенил-2,3-дигидро-1-(изопропил)-1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-(№-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро -1 -(1 -метоксикарбонил-1-фенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -этилбутил) - 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(циклогексилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -фенилпропил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-бифенилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3-(5-хлорбензо [Ь]тиенил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(5-бензофуразанилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(3 -феноксипропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1-(6-(2-трифторме тилхинолинил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(циклопропилметил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(2 -метилбутил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино -5-фенил-2,3-дигидро -1 -(этил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(4-(3,5-диметилизоксазолил)метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил) -Ь аланинил)амино -5 -фенил-2,3-дигидро -1 (пропил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил) амино-5 -фенил-2,3-дигидро-1 -(2-метоксиэтил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(Ь-(+)-манделил)-Ь-аланинил)амино-
    2.4- диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    (8)-3-(№-Щ-пирролидинилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    541
    542
    3-(№-(4-толилацетил) -Ь -аланинил) амино -
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил)амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-(Ν' -(м-толилацетил) -Ь -аланинил) амино 2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-фторфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(4-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(2-нафтилацетил)-Ь-аланинил)амино-
    2.3- дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-(№-(3-метилфеноксиацетил)-Ь-аланинил) амино-2,3-дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5-(2-пиридил)-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    3-[(№-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[(№-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь -аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-((метилтио)ацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[(№-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[(№-(пентафторфеноксиацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(5-метилгексаноил) -Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(3-метоксикарбонилпропионил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(2,6-дифторманделил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-фторманделил)-Ьаланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(2,5-дифторманделил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь -аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2-пиридил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(2-пиридил)- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(манделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(4-хлорманделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино] 2,3 -дигидро -1 -метил-5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(3-метилтиопропионил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    543
    544
    3-[(№-(Ь-альфа-гидроксиизокаироил)-Ьаланинил)амино]-2,3-дигидро-1-метил-5-(2ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -ииридил) - 1Н 1,4-бензодиазеиин-2 -он;
    3-[(Ν'-(Ό -3 -фениллактил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -ииридил) - 1Н 1,4-бензодиазеиин-2 -он;
    3-[(№-(4-метоксифенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил) -5-(2 -ииридил) - 1Н -1,4бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5 (2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2он;
    3-[(№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(фенилмеркаитоацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(4-трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-((метилтио)ацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-5 (2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(иентафторфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2он;
    3-[(№-(бензо [Ь]тиофен-3 -ацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2он;
    3-[(№-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(4-бифенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-5 (2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2он;
    3-[(№-(4-(2-тиенил)бутил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3- [(№-(5-метилгексаноил) -Ь-аланинил) амино]-2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро- 1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(4-фторманделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(2,5-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-ииридил)- 1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
    3-[(Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь -аланинил) амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(4-изоироиилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил) -5-(2-ииридил)- 1Н -1,4-бензодиазеиин-2 он;
    3- [(№-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3- [(№-(манделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3- [(№-(4-хлорманделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-5(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3- [(№-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино] -
    2,3-дигидро-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-(2ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3 -диметил-2оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(3-метилтиоироиионил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(Ь-альфа-гидроксиизокаироил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(3,3-диметил-2оксобутил)-5-(2-ииридил)- 1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(№-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро-1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5-(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    3-[(Ν'-(Ό-3 -фениллактил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро-1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-5(2-ииридил)-1Н-1,4-бензодиазеиин-2-он;
    545
    546
    3-[(Ы'-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ы'-(2-тиофенацетил)-Ь-аланинил)амино]-2,3-дигидро-1-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М'-(М''-ацетил-М''-фенилглицинил)-Ьаланинил)амино]-2, З-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ы'-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ы'-(фенилмеркаптоацетил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро - 1-(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ы'-(4-(трифторметил)фенилацетил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ы'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь -аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)- 1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(циклогексилацетил)-Ь-аланинил) амино] -1,3-дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(пентафторфеноксиацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(бензо [Ь]тиофен-3 -ацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(бензоилформил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил) -5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро - 1-(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(4-фторманделил)-Ь-аланинил)амино] -2,3 -дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламиноэтил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(2,5-дифторманделил)-Ь-аланинил) амино] -2,3-дигидро - 1-(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь -аланинил) амино]-2,3-дигидро -1 -(2-Ν,Ν-диэтиламино этил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(М-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(М-(манделил) -Ь-аланинил)амино] -2,3дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(№-(4-хлорманделил) -Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [(М-(изовалерил)-Ь-аланинил)амино] 2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил) -5-(2-пиридил)- 1Η -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[(№-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро- 1-(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил)амино] -2,3-дигидро-1 -(2-К,К-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)- 1Η-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(М-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил) амино] -2.3-дигидро- 1-(2-Ν, Ν-диэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[(Ν'-(Ό-3 -фениллактил)-Ь-аланинил) амино] -2,3 -дигидро-1 -(2-Ы,Мдиэтиламиноэтил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[М(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо - 1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[М(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[М(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[М(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[М(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[М(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-норвалинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -метио нинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Η-1,5-бензодиазепин;
    547
    548
    3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -метионинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазе пин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(цикло пропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-фенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-фенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(метил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-фенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопро пилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-(3 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-(3 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-(3 -тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопро пилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-тирозинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^тирозинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(метил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(3,5-дифторфенилацетил)-^-тирозинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-аланинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^валинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-валинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-норвалинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-норвалинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-норвалинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-метионинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^метионинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-метионинил] амино -2,4 -диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо - 1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-фенилаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-^-фенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    549
    550
    З-^-^иклопентилацетилЬ^-тиенилХлицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил)-
    2.3.4.5- тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^ЦциклопентилацетилЬ^-тиенилХлицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^ЦциклопентилацетилЬ^-тиенилХлицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазе пин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-(3-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2.3.4.5- тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-(3-тиенил)глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(циклопентилацетил)-(3-тиенил)глицин]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^-^иклопентилацетилЬЬ-серинилЦмино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Цциклопентилацетил^Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Цциклопентилацетил^Ь-треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Цциклопентилацетил^Ь-треонинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Цциклопентилацетил^Ь-тирозинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Цциклопентилацетил^Ь-тирозинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Цциклопентилацетил^Ь-тирозинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-валинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-валинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-валинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-норвалинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-норвалинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-метионинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-метионинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-фенилаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(цикло пропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-фенилглицинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-фенилглицинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил) -Ь-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил) -Ь-(2-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(цикло пропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-(3-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(2 -метилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-(3-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(метил) -2,3,4, 5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-(3-тиенил) глицин] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(цикло пропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5-бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-цикло гексилглицинил] амино -2,4-диоксо - 1,5-бис -(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-[N-(4,4,4-трифторбутирил)-^-цикло гексилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис (метил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    551
    552
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-цикло гексилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-[Ы-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-треонинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ы-(4,4,4-трифторбутирил) -Ь треонинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(метил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-треонинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-(3,5-дифторфенилацетил)амино-2,3дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-(Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил)амино -2,3 -дигидро-1 -этил-5 -фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(1 -пиперидинил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7-бром-2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Н'-метилЬ-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -7 -хлор-2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -5 -циклогексил-2,3 -дигидро -1 -метил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-7 -нитро -5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2-фторфе нил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-валинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-трет-лейцинил] амино -2,3 -дигидро -1 метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро-1 -метил-5 -(3 -фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(4-фторфе нил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4 -бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(циклопентил-а-гидроксиацетил)-Ьвалинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1,5-диметил- 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -изобутил-5 -фенил- 1Н 1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенил-а-оксоацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -валинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-третлейцинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил]амино-2,3-дигидро-1-изопропил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -циклопропилметил-5 фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенил-а-фторацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -н -пропил-5 -фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3-метилбутирил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил]амино-
    2.3- дигидро-1 -метил-5-фенил- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(2-фенилтиоацетил)-Ь-фенилглицинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ы'-(4-циклогексилбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    553
    554
    3-[№-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-метил-2-гидроксилбутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3 -метил-2-гидроксилбутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3,3-диметилбутирил) -Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(тиен-2 -илацетил) -Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 - дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 - дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν' -(4-трифторметилфенилацетил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(3,5-ди(трифторметил)фенилацетил)Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(2 -метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н -
    1.4- бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(2-циклогексилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(тионафт-3 -илацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-((4-фенил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-(тиен-2-ил)бутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н 1,4-бензодиазепин-2 -он;
    3-[№-(2-метоксикарбонилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2,6-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-фторфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2-трифторметил-4-фторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 (2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-метил-5-(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-хлорфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил]амино-
    2.3- дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н-
    1.4- бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(3 -метил-2 -гидроксибутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -метил-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5 -(2 -пиридил) - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-мето ксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбонилме тил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [№-(2-тиенилацетил) -Ь-аланинил] амино-
    2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[№-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро-1 -(трет-бутилкарбонил
    555
    556 метил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 - дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-[№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1-(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-Щ'-(4-трифторметилфенилацетил) -Ь аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(3,5-ди-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν' -(2-метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-циклометилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(тионафт-3 -илацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)- 1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-[№-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-((4-фенил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро- 1-(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-Щ'-(3,4-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро- 1-(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-[№-(4-(2-тиенил)бутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-|Ν'-(2-мето ксикарбонилацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-Щ'-(2,6-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(4-фторфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутил карбонилметил) -5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2-трифторметил-4-фторфенилацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(третбутилкарбо нилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро- 1-(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2он;
    3-[№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[№-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[№-(4-хлорфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[№-(3-метилбутирил)-Ь-аланинил]амино-
    2,3-дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил)-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2,3,5-трифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[№-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилме тил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-метил-2 -гидроксибутирил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3 -дигидро-1 -(трет-бутилкарбонилметил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазепин-2 он;
    3-[№-(4-мето ксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3- [№-(2-тиенилацетил) -Ь-аланинил] амино-
    2,3-дигидро-1 -(2-Щ,№диэтиламино)этил)-5 -(2пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    557
    558
    3-Щ'-(3-бромфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 - дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-фенилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 - дигидро -1 - (2-( Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(2 -метилтиоацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1-(2-(N,N-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-циклогексилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(2 -(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-тионафт-3 -илацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(2-фенил-2-оксоацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,4,6-триметилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1 -(2-(Ы,М-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2он;
    3-Щ'-((4-фенил)фенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ы,М-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-((3,4-дифторфенил)ацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(2-(Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-((4-(тиен-2-ил)бутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(Ν, Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил] амино-2,3-дигидро-1-(2-(N,N-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-мето ксикарбонилацетил)-Ь -аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,6-дифторфенил-а-гидроксиацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2(Ν, Ν-диэтиламино) этил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[N'-(4-фторфенил-α-гидроксиацетил)-^аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро- 1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-гидроксиметилфеноксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1 -(2-(N,N-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Νдиэтиламино)этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н-1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(2-трифторметил-4-фторфенилацетил) -Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1-(2(Ν, Ν-диэтиламино) этил) -5 -(2-пиридил) - 1Н -1,4бензодиазепин-2-он;
    3-[Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил] амино -2,3 -дигидро - 1-(2-(N,N-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(4-изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(N,N-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(3-фенил-2-гидроксипропионил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-[№-(фенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(N,N-диэтиламино) этил)-5-(2-пиридил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
    3-Щ'-(4-хлорфенил-а-гидроксиацетил)-Ьаланинил] амино -2,3-дигидро -1-(2-(Ν,Ν-диэтиламино)этил) -5-(2-пиридил)- 1Н -1,4-бензодиазе пин-2-он;
    3-Щ'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь -3-тиенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5бис -(2,2-диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-
    1.5- бензодиазепин;
    3-Щ'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил]амино-2,4-диоксо-1-фенил-5метил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-Щ'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2-оксо -1 -метил-5 фенил-1,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3- [N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино -Ь-1 Н-имидазол [ 1,2-а]-6-фенил-1,4бензодиазепин;
    4- ^-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-аланинил] амино -Ь-1 Н-имидазол [ 1,2-а] -2,4 -дигидро -6 фенил-1,4-бензодиазепин;
    4-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино-Ь-4Н[ 1,2,4]триазол-[4,3-а]-6-фенил-
    1,4-бензодиазепин;
    3-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-(1 -метилэтил) -
    2.3.4.5- тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-Щ'-(3,5-дифторфенилацетил)-(Я)-2тиенилглицинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-( 1 метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-[№-(циклопропилацетил)-Я-2-тиенилглицинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(1 -метилэтил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[№-(циклопентилацетил)-Я-2-тиенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис-( 1 -метилэтил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[N'-(3,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -метил-2,3,4,5тетрагидро- 1Н-1,5-бензодиазепин;
    559
    560
    3-[Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Б-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис метил-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^'^З^-дифторфенилацетилГЬ-аланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2-метилпропил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν' -(циклопентилацетил)-Б-аланинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν' -(циклопропилацетил)-Б-аланинил] амино -2,4-диоксо-1,5-бис-(2 -метилпропил) -
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-8-2фенилглицинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2метилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(циклопропилме тил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν' -(циклопентилацетил)-Б-аланинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Хциклопентил-а-гидроксиацетилГЕаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(циклопропилметил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензо диазепин;
    З-^'^З^-дифторфенилацетилГЬ-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -(2,2-диметилпро пил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-[Ν'-(3,5-дифторфенил-а-гидроксиацетил)-Ь-аланинил] амино -2,4-дио ксо -1,5-бис -(2,2диметилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н -1,5бензодиазепин;
    3-[Ν' -(циклопентилацетил)-Ь-аланинил] амино-2,4-диоксо-1,5-бис-(2,2-диметилпропил)-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Хциклопентил-а-гидроксиацетилГЕаланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис - [2,2-диме тилпропил) -2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино -2,4-диоксо -1,5-бис -фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-|Ν'-(циклопентилацетил (-Б-аланинил | амино-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин;
    З-^Хциклопентил-а-гидроксиацетилГЕаланинил]амино-2,4-диоксо-1,5-бис-фенил-
    2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,5-бензодиазепин;
    3-^-(3,5-дифторфенилацетил)-Е-аланинил] амино -2,3 -дигидро -1 -метил-5-фенил- 1Н1,4-бензодиазепин-2 -он;
    5-{N'-(циклопентилацетил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-циклопентилпропионил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азепин-6-он;
    5-{N'-(циклогексилацетил)-^-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н -дибенз [ЬД] азепин-6-он;
    5-{N'-(трет-бутилацетил)-^-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь^] азе пин-6-он;
    5-{N'-(фенилацетил)-^-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-бромфенилацетил)-^-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь^] азе пин-6-он;
    амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь^] азе пин-6-он;
    5-{N'-(3-хлорфенилацетил)-^-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь^] азе пин-6-он;
    5-{N'-(3-(трифторметил)фенилацетил)-^аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[ЬД]азепин-6-он;
    .ЗЭИ-^-фторфенилацетилЕЕ-аланинил] амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь^] азе пин-6-он;
    5-{N'-(гексаноил)-^-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{N'-(гептаноил)-^-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{ (3,4-дифторфенилацетил)-Б-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз ΙΉ,ά] азе пин-6-он;
    5-{N'-(циклопропилацетил)-^-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз ΙΉ,ά] азе пин-6-он;
    5-{N'-(2-циклопентен-1 -ацетил)-Б-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Β,ά] азепин-6-он;
    5-{N'-(3-циклогексилпропионил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Β,ά] азепин-6-он;
    5-{N'-(изовалерил) - Б-аланинил } амино -7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{N'-(цитронеллил)-^-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-бензоилпропионил)-^-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз ΙΉ,ά] азе пин-6-он;
    5-{Ν'-(2 -хлорфенилацетил) -Б -аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз ΙΉ,ά] азе пин-6-он;
    ^ЗЭИ-^-пентеноилЕЕ-аланинилЕпшно-?метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{Ν'-( валерил )-Е-аланинил ] амино -7 метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Β,ά] азепин-6 -он;
    5-{Ν'-(2 -тиофенацетил) -Б -аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азепин6-он;
    5-{N'-(4-(2-тиенил)бутирил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азе пин-6-он;
    ^ЗЭИ-^-^-нитрофенил^утирилЕЕ-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Β,ά] азепин-6-он;
    5-(^-(2,4-дифторфенилацетил)-Е-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Β,ά] азепин-6-он;
    561
    562
    5-{N'-(2,6-дифторфенилацетил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(4 -изопропилфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    5-{Ν'-( 1 -адамантанацетил) -Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(5 -циклогексанментаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-((метилтио)ацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенпентаноил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(2-норборнанацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-дифторфенилацетил)-4 -этилнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-дифторфенилацетил)-4 -метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-дифторфенилацетил)-3-циклопропилаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-дифторфенилацетил)-4 -циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-дифторфенилацетил)-6 -фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-дифторфенилацетил)-4 -метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклогексилацетил) -4-этилнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклопропилацетил) -4-этилнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-4-этилнорлейцинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б] азепин-6-он;
    5-{N'-(3-(трифторметил)фенилацетил)-4этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,4-дифторфенилацетил)-4 -этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2,4-дифторфенилацетил)-4-этилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-фторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклопентилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7 -дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклогексилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклопропилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-4-метилнорлейцинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-(трифторметил)фенилацетил)-4метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(4-фторфенилацетил)-4-метилнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,4-дифторфенилацетил)-4 -метилнорлейцинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2,4-дифторфенилацетил)-4 -метилнорлейцинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(3-фторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклопентилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклогексилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклопропилацетил)-4циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-4-циклогексилгомоаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(4-фторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2,4-дифторфенилацетил)-4-циклогексилгомоаланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-фторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(циклопентилацетил)-6фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{№-(циклогексилацетил)-6-фторнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    563
    564
    5-{Ν'-( циклопропилацетил) -6-фторнорлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4] азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-6-фторнорлейцинил} амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, ά] азе пин-6-он;
    5-{№-(3-(трифторметил)фенилацетил)-6фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро 6Н-дибенз[ЬД]азепин-6-он;
    5-{№-(4-фторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,4-дифторфенилацетил )-6 фторнорлейцинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(2,4-дифторфенилацетил)-6-фторнорлейцинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(4-метоксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,4] азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-метоксифенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{Ν'-( 1-нафтилацетил)-Е-аланинил; амино -7- метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,4] азепин6-он;
    5-{№-(3,4-метилендиоксифенилацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(гидроциннамил)-Ь-аланинил}амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь, ά] азепин6-он;
    5-{№-(октаноил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,4] азепин-6 -он;
    5-{№-(3-(3-гидроксифенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-метилфенил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-хлорфенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-фенилбутирил)-Ь-аланинил}амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,4] азепин6-он;
    5-{№-(3-(4-гидроксифенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,4,5-трифторфенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(4-(4-метоксифенил)бутирил)-Ьаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4] азепин-6-он;
    5-{№-(3-(метоксикарбонил)пропионил)-Ьаланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(4-фенилбутирил)-Ь-аланинил}амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,4] азепин6-он;
    5-{№-(3-(бензилтио)пропионил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,4] азепин-6-он;
    5-{№-(3-метилпентаноил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(7-карбометоксигептаноил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(2-инданилацетил) -Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(5-карбометоксипентаноил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азепин-6-он;
    5-{№-(2-метил-3-бензофуранацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(пропионил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-метоксипропионил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-фторфенил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-фторфенокси)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-пентеноил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азепин-6 -он;
    5-{№-(4-(2,4-дихлорфенокси)бутирил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(2,3-дихлорфеноксиацетил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-хлорбензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(4'-фторсукцинанилил) -Ь -аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азе пин-6-он;
    5-{№-(№(дифенилметил)глутарамил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(2-фторфенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азе пин-6-он;
    5-{Ν'-(цианоацетил )-Ь-аланинил } амино -7метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азепин-6 -он;
    5-{№-(сукцинанилил) -Ь -аланинил } амино 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    5-{№-(2,4-дихлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [ЬД] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(2-нитро фенилацетил)-Ь -аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,4] азепин-6-он;
    5-{№-(бета-пропиилгидроциннамил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,4]азепин-6-он;
    565
    566
    5-{№-(3-(2,4-диметилбензоил)пропионил)Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(2 -фтор-3 -(трифторметил)фенилацетил)-Ь -аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,6] азепин-6-он;
    5-^-(2,4,6-трифторфенилацетил)-Еаланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{N'-(4-фтор-2-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,6] азепин-6-он;
    5-{N'-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-гидроксифенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-метоксифеноксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(2 -метоксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(2-бромфенилацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-бензилоксифеноксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-гидроксифеноксиацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{Ν'-( левулинил)-Ь-аланинил } амино -7 метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6 -он;
    5-{№-(2-гидроксифенилацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,4-диметоксифенилацетил)-^аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-метоксибензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-фенилбензоил)пропионил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -гидроксифенилацетил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(№ацетил-Н-фенилглицинил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{Н'-(тиофен-3-ацетил)-Е-аланинил [амино -7- метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин6-он;
    5-{№-(6-фенилгексаноил) -Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-циклогексанбутирил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-(^-12,3,5-трифторфенилацетил)-Е-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,6]азепин-6-он;
    5-(^-(2,4,5-трифторфенилацетил)-Е-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,6]азепин-6-он;
    5- {Ν'-( винилацетил) -Ь -аланинил } амино -7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(3-метилтиопропионил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -нитро фенилацетил)-Ь -аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(Ν -трет-бутилсукцинамил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-бромфенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н -дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{№-(3-(4-фторбензоил)пропионил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(о-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5- {Ν'-( п-толилацетил (-Ь-аланинил } амино 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5- {№-(м-толилацетил)-Ь-аланинил } амино 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(3,4-дихлорфенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{№-(4-хлорфеноксиацетил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н -дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -метилфено ксиацетил)-Ь -аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{№-(4-изопропилфеноксиацетил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-феноксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{N'-(фенилмеркаптоацетил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(4-этоксифенилацетил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н -дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{N'-(2,5-диметоксифенилацетил)-^аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(о-толилацетил)-Ь-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,6]азепин-6-он;
    5-{№-(3,3-дифенилпропионил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    5-{№-(3-феноксипропионил)-Ь-аланинил} амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н -дибенз [Ь,6] азепин-6-он;
    567
    568
    5-{Ν'-(4 -(трифторметил) фенилацетил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б] азепин-6-он;
    5-{N'-((4-метилфенокси)ацетил)-^-аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν’-(2 -феноксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -феноксифенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,4-дихлорфеноксиацетил)-^-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(4-фторфеноксиацетил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-^-(3,4,5-триметоксифенилацетил )-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    .З-СИ-ЦЛ-дихлорфенилацетилЕЕ-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(метоксиацетил) -Ь-аланинил}амино7-метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    5-{№-(этоксиацетил) -Ь-аланинил}амино-7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(феноксиацетил)-^-аланинил}амино7-метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    5-{N'-(3-метоксифеноксиацетил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    5-{N’-(4-бутоксифенилацетил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б] азепин-6-он;
    5-{N'-(3-(2-метоксифенил)пропионил)-^аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν’-(Ν,Ν-диметилсукцинамил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(3,4-метилендиоксифенил)пропионил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2-хлор-6-фторфенилацетил)-^аланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2,5-дифторфенилацетил)-^-аланинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2,3,4,5,6-пентафторфеноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3,5-бис-(трифторметил)фенилацетил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,5-диметилфеноксиацетил)-Ьаланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N’-(4-хлорфенилацетил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-хлорфеноксиацетил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(бензо[Ь]тиофен-3-ацетил)-^-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,5-диметоксифенилацетил)-Ьаланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(2,5-диметилфенилацетил)-^аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5- {№-(мезитилацетил) -Ь-аланинил } амино 7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(4 -бифенилацетил)-Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(N-(трет-бутоксикарбонил)-3-аминопропионил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5- (Ν '-(транс -стирилацетил)-Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(4-ацетамидобутирил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-(2-хлорфенил)пропионил)-^аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5- (Ν ’-(бутирил) -Ь-аланинил } амино -7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(транс-3-гексеноил)-^-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N’-(5-фенилвалерил)-^-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин6-он;
    5-{N'-(3-(3-метоксифенил)пропионил)-^аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(4-хлор-бета-метилгидроциннамил)Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(3-(трифторметил)бутирил)-Ьаланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N’-(альфа-нафтоксиацетил)-^аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-(4-феноксибензоил)пропионил)-^аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Ндибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{N'-(3-(2-трифторметилбензоил)пропионил)-Ь -аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    569
    570
    5-{Ν'-(3 -бензоиламино -3 -фенилпропионил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(4 -гидроксиимино)пентаноил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(4 -метилглутаранилил)-Ь -аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-((4-(4-этилфенокси)фенокси)ацетил)Ь-аланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -бензоил-3 -фенилпропионил)-Ьаланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(4-(гидроксиметил)феноксиацетил)Ь-аланинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(4,4,4-трифторбутирил)-Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -изобутириламино-3 -фенилпропио нил)-Ь-аланинил } амино -7-метил-5,7-дигидро 6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-((2-метилфенокси)ацетил)-Ь-аланинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -(фенилсульфонил)пропионил) -Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(4-нитрофенилацетил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3 -этоксипропионил) -Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(2,3-дифторманделил)-Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(2,6-дифторманделил)-Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{И-(4-фторманделил)-Ь-аланинил} амино -7- метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, й] азепин6-он;
    5-{Ν'-(2,5-дифторманделил )-Ь-аланинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(бета-фениллактил)-Ь-аланинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(манделил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-(И-(п-хлорманделил)-Ь-аланинил [амино -7- метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, й] азепин6-он;
    5-{№-(Ь-альфа-гидроксиизокапроил)-Ьаланинил}амино -7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(4-бромманделил)-Ь-аланинил}амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, й] азепин6-он;
    5-{№-(Ь-(+)-лактил)-Ь-аланинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(П-3-фениллактил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин6-он;
    5-{№-(5-метилгексаноил)-Ь-аланинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин6- он;
    5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-метионинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-2фенилглицинил }амино-7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-лейцинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь, й] азепин-6-он;
    5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-2-циклогексилглицинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-треонинил}амино-1 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(3,5-дифторфенилацетил)-Ь-альфа(2-тиенил)глицинил}амино-7 -метил-5,7дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-метионинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-2-фенилглицинил } амино -7 -метил-5,7-дигидро -6Н-дибенз [Ь,й] азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-Ьлейцинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-2-циклогексилглицинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-треонинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й] азепин-6-он;
    5-{№-(2-тиофенацетил)-Ь-альфа(2тиенил)глицинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро 6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-Ь-метионинил}амино-
    7- метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-(изовалерил) -Ь-2 -фенилглицинил} амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-Ь-лейцинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{Ν'-( изовалерил) -Ь-2 -циклогексилглицинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-Ь-треонинил}амино-7метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(изовалерил)-Ь-альфа(2-тиенил)глицинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,й]азепин-6-он;
    5-{№-(фенилацетил)-Ьметионинил}амино-7-метил-5,7-дигидро-6Ндибенз[Ь,й]азепин-6-он;
    571
    572
    5-{№-(фенилацетил) -Ь-2-фенилглицинил } амино-7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(фенилацетил) -Ь-лейцинил }амино -7 метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{Ν'-( фенилацетил) -Ь-2 -циклогексилглицинил}амино-7 -метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз [Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(фенилацетил)-Ь-треонинил}амино7-метил-5,7-дигидро-6Н-дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    5-{№-(фенилацетил)-Ь-альфа(2-тиенил) глицинил } амино -7 -метил-5,7 -дигидро -6Н дибенз[Ь,б]азепин-6-он;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
EA199900593A 1996-12-23 1997-12-22 ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ EA002100B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78002596A 1996-12-23 1996-12-23
PCT/US1997/022986 WO1998028268A2 (en) 1996-12-23 1997-12-22 CYCLOALKYL, LACTAM, LACTONE AND RELATED COMPOUNDS AS β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900593A1 EA199900593A1 (ru) 2000-02-28
EA002100B1 true EA002100B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=25118329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900593A EA002100B1 (ru) 1996-12-23 1997-12-22 ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0951466B1 (ru)
JP (1) JP3812952B2 (ru)
KR (1) KR20000069654A (ru)
CN (2) CN1171878C (ru)
AR (1) AR010854A1 (ru)
AT (1) ATE421509T1 (ru)
AU (1) AU749658C (ru)
BR (1) BR9714517A (ru)
CA (1) CA2272305A1 (ru)
CO (1) CO4930282A1 (ru)
DE (1) DE69739236D1 (ru)
DK (1) DK0951466T3 (ru)
EA (1) EA002100B1 (ru)
ES (1) ES2319239T3 (ru)
HR (1) HRP970705A2 (ru)
HU (1) HUP0001232A3 (ru)
ID (1) ID22177A (ru)
IL (2) IL129820A0 (ru)
NO (1) NO993098L (ru)
NZ (1) NZ335583A (ru)
PE (1) PE52799A1 (ru)
PL (1) PL196641B1 (ru)
PT (1) PT951466E (ru)
SI (1) SI0951466T1 (ru)
TR (1) TR199901343T2 (ru)
TW (1) TW568914B (ru)
WO (1) WO1998028268A2 (ru)
ZA (1) ZA9711537B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2554353C2 (ru) * 2010-02-17 2015-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидинов

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003521438A (ja) * 1997-12-22 2003-07-15 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムおよび関連化合物
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
NZ509241A (en) 1998-08-07 2003-08-29 Du Pont Pharm Co Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
AU6278099A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Biological reagents and methods for determining the mechanism in the generation of beta-amyloid peptide
US6737038B1 (en) 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
IL142816A0 (en) 1998-12-24 2002-03-10 Du Pont Pharm Co SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
WO2001002358A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amide derivatives for treating or preventing neuronal damage
EP1210338A2 (en) * 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
MXPA02001813A (es) 1999-09-13 2004-03-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co Hidroxialcanoilaminolactamas y estructuras relacionas como inhibidores de la produccion de la proteina abeta.
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
EP1218377A1 (en) 1999-10-08 2002-07-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION
EP1230220A1 (en) * 1999-11-09 2002-08-14 Eli Lilly And Company Beta-aminoacid compounds useful for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6525044B2 (en) 2000-02-17 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-β protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
CA2401120A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Dupont Pharmaceuticals Company Lactams as inhibitors of a-beta protein production
BR0107532A (pt) 2000-04-03 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, método para o tratamento de disfunções neurológicas associadas com a produção de b-amilóide, método de inibição da atividade de y-secretase e composição farmacêutica
CA2403550A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Hong Liu Cyclic lactams as inhibitors of a-.beta. protein production
US6632812B2 (en) 2000-04-11 2003-10-14 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of Aβ protein production
AU2001261728A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
US6432944B1 (en) 2000-07-06 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepinone β-amyloid inhibitors: arylacetamidoalanyl derivatives
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
UA74849C2 (en) * 2000-11-17 2006-02-15 Lilly Co Eli Lactam
CA2425558C (en) * 2000-11-17 2012-01-03 Eli Lilly And Company Lactam compound
US7468365B2 (en) 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
UA77165C2 (en) * 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
IL156775A0 (en) * 2001-01-17 2004-02-08 Amura Therapeutics Ltd Cyclic 2-carbonylaminoketones as inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
ATE356130T1 (de) 2001-01-17 2007-03-15 Amura Therapeutics Ltd Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen
US6958358B2 (en) 2001-01-17 2005-10-25 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
US7132449B2 (en) 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
AR039059A1 (es) 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
FR2840899B1 (fr) * 2002-06-12 2005-02-25 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
TW200502221A (en) 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
AU2003276201A1 (en) * 2002-11-11 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
WO2004058717A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
FR2850380B1 (fr) * 2003-01-23 2006-07-07 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1636196A1 (en) * 2003-03-14 2006-03-22 AstraZeneca AB Novel lactams and uses thereof
PE20050525A1 (es) 2003-05-02 2005-09-08 Elan Pharm Inc Derivados de pirazol sustituido y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de bradiquinina b1
ITMI20032278A1 (it) 2003-11-21 2005-05-22 Ethicon Endo Surgery Inc Dispositivo di diagnosi
SI1691814T1 (sl) * 2003-12-01 2012-11-30 Cambridge Entpr Ltd Protivnetna zdravila
ES2375627T3 (es) 2004-02-23 2012-03-02 Eli Lilly And Company Anticuerpos anti-abeta.
AU2005287137B2 (en) 2004-09-17 2012-03-22 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of inhibiting a-synuclein toxicity
JP4519621B2 (ja) * 2004-11-30 2010-08-04 アイバイツ株式会社 光酸発生剤および感光性樹脂組成物
CA2669693C (en) 2006-11-15 2018-06-12 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
CN101284828B (zh) * 2007-04-12 2011-04-27 中国科学院上海药物研究所 环庚烷并吡啶类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物
EP2178844A1 (en) 2007-08-14 2010-04-28 Eli Lilly &amp; Company Azepine derivatives as gamma-secretase inhibitors
WO2009082437A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US9776963B2 (en) 2008-11-10 2017-10-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule CD4 mimetics and uses thereof
AU2009316264B2 (en) 2008-11-24 2016-09-15 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to generate hair cells
CA2749700A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Msd K.K. Benzodiazepin-2-on derivatives
WO2010095766A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
AR079170A1 (es) 2009-12-10 2011-12-28 Lilly Co Eli Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR087107A1 (es) * 2011-07-27 2014-02-12 Lilly Co Eli Compuesto inhibidor de la señalizacion de la trayectoria notch
US9403763B2 (en) 2011-12-14 2016-08-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CD4-mimetic inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
JP2015527398A (ja) 2012-09-07 2015-09-17 マサチューセッツ アイ アンド イヤー インファーマリー 聴覚喪失治療
CN103435549A (zh) * 2013-08-14 2013-12-11 无锡惠飞生物医药技术有限公司 5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
US9975848B2 (en) 2014-08-13 2018-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of HIV-1 entry and methods of use thereof
WO2016069906A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Efficient delivery of therapeutic molecules to cells of the inner ear
TWI609687B (zh) 2015-04-14 2018-01-01 美國禮來大藥廠 平滑肌肉瘤之標靶性治療
US11185536B2 (en) 2015-12-04 2021-11-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
EP3943090A1 (en) 2016-01-29 2022-01-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
MX2018012456A (es) 2016-04-12 2019-03-07 Lilly Co Eli Terapia combinatoria con inhibidores notch y pi3k/mtor.
JP6911047B2 (ja) 2016-04-12 2021-07-28 イーライ リリー アンド カンパニー がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法
JP6840774B2 (ja) 2016-05-16 2021-03-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 肺上皮エンジニアリングにおけるヒト気道幹細胞
EP3458091B1 (en) 2016-05-20 2021-11-17 Eli Lilly and Company Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors
CN106243050B (zh) * 2016-08-10 2019-09-06 安徽恒星制药有限公司 一种适合工业化生产氯巴占的方法
EP3525796A1 (en) 2016-10-12 2019-08-21 Eli Lilly and Company Targeted treatment of mature t-cell lymphoma
RU2757276C2 (ru) 2016-12-16 2021-10-12 Пайплайн Терапьютикс, Инк. Способы лечения кохлеарной синаптопатии
KR20240063204A (ko) 2017-02-17 2024-05-10 프레드 허친슨 캔서 센터 Bcma 관련 암 및 자가면역 장애의 치료를 위한 조합 요법
WO2019148067A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss
CN113754616B (zh) * 2021-09-27 2023-07-18 北京工商大学 一种反式-3-苯硫基-γ-内酯的制备方法
CN116116396B (zh) * 2023-02-20 2023-11-14 哈尔滨工程大学 一种偕胺肟基凝胶/氧化石墨/海绵复合材料的制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU505133B2 (en) * 1973-12-28 1979-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Azetidinone derivatives
FR2278335A1 (fr) * 1974-07-04 1976-02-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives d'azetidinones et leurs procedes de preparation
CZ184194A3 (en) * 1993-08-09 1995-03-15 Lilly Co Eli Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof
US5580979A (en) * 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5849691A (en) * 1996-02-20 1998-12-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Peptidomimetic inhibitors of cathepsin D and plasmepsins I and II

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2554353C2 (ru) * 2010-02-17 2015-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидинов

Also Published As

Publication number Publication date
IL129820A0 (en) 2000-02-29
PE52799A1 (es) 1999-05-27
EP0951466B1 (en) 2009-01-21
AU749658B2 (en) 2002-06-27
EA199900593A1 (ru) 2000-02-28
HRP970705A2 (en) 1998-10-31
CA2272305A1 (en) 1998-07-02
DE69739236D1 (de) 2009-03-12
ID22177A (id) 1999-09-09
ZA9711537B (en) 1998-06-25
NO993098L (no) 1999-08-20
JP3812952B2 (ja) 2006-08-23
PL196641B1 (pl) 2008-01-31
DK0951466T3 (da) 2009-03-16
AU5700798A (en) 1998-07-17
ATE421509T1 (de) 2009-02-15
AR010854A1 (es) 2000-07-12
ES2319239T3 (es) 2009-05-05
PL334305A1 (en) 2000-02-14
HUP0001232A3 (en) 2001-02-28
BR9714517A (pt) 2000-07-04
JP2000511932A (ja) 2000-09-12
CN1171878C (zh) 2004-10-20
CN1616432A (zh) 2005-05-18
SI0951466T1 (sl) 2009-10-31
IL158355A0 (en) 2004-05-12
NZ335583A (en) 2001-03-30
PT951466E (pt) 2009-04-09
KR20000069654A (ko) 2000-11-25
NO993098D0 (no) 1999-06-22
WO1998028268A2 (en) 1998-07-02
AU749658C (en) 2004-04-29
CO4930282A1 (es) 2000-06-27
CN1242007A (zh) 2000-01-19
TR199901343T2 (xx) 1999-09-21
EP0951466A2 (en) 1999-10-27
HUP0001232A2 (hu) 2000-10-28
WO1998028268A3 (en) 1998-10-08
TW568914B (en) 2004-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002100B1 (ru) ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
US7390801B2 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
JP2002518481A (ja) β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物
JP2002518482A (ja) β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物
US6552013B1 (en) Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
CZ187699A3 (cs) Cykloalkylové, laktamové, laktonové a podobné sloučeniny, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsoby inhibice uvolňování a/nebo vytváření betaamyloidních peptidů pomocí těchto sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU