PT951466E - Compostos cicloalquilo, lactama, lactona e relacionados, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e métodos para a inibição da libertação do péptido β-amilóide e/ou da sua síntese pela utilização de tais compostos - Google Patents

Compostos cicloalquilo, lactama, lactona e relacionados, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e métodos para a inibição da libertação do péptido β-amilóide e/ou da sua síntese pela utilização de tais compostos Download PDF

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James E Audia
Jon K Reel
Michael A Pleiss
Bruce A Dressman
Varghese John
Lee H Latimer
Jay S Tung
Jing Wu
Eugene D Thorsett
Jeffrey S Nissen
Stephen Freedman
Thomas E Mabry
Cynthia L Cwi
James J Droste
Steven S Henry
Stacey L Mcdaniel
William L Scott
Warren J Porter
Russell D Stucky
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Lilly Co Eli
Elan Pharm Inc
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Description

ΡΕ0951466 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS CICLOALQUILO, LACTAMA, LACTONA E RELACIONADOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, E MÉTODOS PARA A INIBIÇÃO DA LIBERTAÇÃO DO PÉPTIDO β-AMILÓIDE E/OU DA SUA SÍNTESE PELA UTILIZAÇÃO DE TAIS COMPOSTOS"
REFERENCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. No. 60/064,851 que foi convertido ao abrigo do 37 C.F.R. § l,53(b)(2)(ii) a partir do Pedido de Patente U.S. No. 08/780,025, apresentado em 23 de Dezembro de 1996.
Campo da Invenção
Esta invenção diz respeito a compostos que inibem a libertação do péptido β-amilóide e/ou a sua síntese, e, em conformidade, têm utilidade no tratamento da doença de Alzheimer.
Referências
As publicações, patentes e pedidos de patente que se seguem são citados neste pedido como números sobrescritos : 2 ΡΕ0951466 1 Glenner, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984) 2 U.S. Patent No. 4,666,829 3 Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991) 4 Goate, et al., Nature, 349:704-706 (1990) 5 Chartier Harlan, et al., Nature, 353:844-846 (1989) 6 Murrell, et al., Science, 254:97-99 (1991) 7 Mullan, et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992) 8 Schenk, et al., International Patent Application Publication No. WO 94/10569, "Methods and Composições for the Detection of Soluble $-Amyloid Peptide", published 11 May 1994 9 Selkoe, Scientific American, "Amyloid Protein and Alzheimer's Disease", pp. 2-8, November, 1991 10 Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) 11 Losse, et al., Tetrahedron, 27:1423-1434 (1971) 12 Citron, et al., Nature, 360:672-674 (1992) 13
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Todas as publicações, patentes e pedidos de patente anteriores estão aqui incorporados por referência na sua totalidade na mesma medida em que cada publicação, patente ou pedido de patente individual foi especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência na sua totalidade.
Estado da Técnica A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio degenerativo cerebral caracterizado clinicamente pela perda progressiva de memória, cognição, raciocínio, discernimento e estabilidade emocional que conduz gradualmente a deterioração mental profunda e finalmente à morte. DA é uma causa muito comum de deficiência mental progressiva (demência) em seres humanos idosos e pensa-se que representa a quarta causa médica mais comum de morte nos Estados Unidos. DA foi observada em raças e grupos étnicos em todo o mundo e representa um importante problema de saúde pública presente e futuro. A doença é correntemente estimada como afectando cerca de dois a três milhões de indivíduos apenas nos Estados Unidos. DA é presentemente incurável. Nenhum tratamento que previna eficazmente DA ou reverta os ser sintomas e desenvolvimento é correntemente conhecido.
Os cérebros de indivíduos com DA apresentam lesões características denominadas placas senis (ou ami-lóides), angiopatia amilóide (depósitos amilóides nos vasos sanguíneos) e emaranhamentos neurofibrilares. Grande número 11 ΡΕ0951466 destas lesões, particularmente placas amilóides e emaranhamentos neurofibrilares, são geralmente encontradas em várias áreas do cérebro humano importantes para a memória e função cognitiva em pacientes com DA. Um número mais pequeno destas lesões são também encontradas numa distribuição anatómica mais restritiva nos cérebros de seres humanos mais idosos que não têm DA clinica. Placas amilóides e angiopatia amilóide também caracterizam os cérebros de indivíduos com Trissomia 21 (Síndrome de Down) e Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do Tipo Holandês (HCHWA-D). Presentemente, uma diagnose definitiva da DA requer habitualmente observação das lesões atrás mencionadas no tecido cerebral de pacientes que morreram com a doença ou, raramente, em pequenas amostras sujeitas a biopsia de tecido cerebral tomadas durante um procedimento neurocirúrgico invasivo. 0 principal químico constituinte das placas amilóides e depósitos vasculares amilóides (angiopatia amilóide) característicos da DA e de outros distúrbios anteriormente mencionados é uma proteína de aproximadamente 4,2 quilodalton (kD) com cerca de 39-43 aminoácidos designada por péptido β-amilóide (βΑΡ) ou algumas vezes Αβ, ΑβΡ ou β/Α4. 0 péptido β-amilóide foi primeiro purificado e uma sequência parcial de aminoácidos foi proporcionada por Glenner, et al.1 0 procedimento de isolamento e os dados da sequência para os primeiros 28 aminoácidos estão descritos em Patente U.S. No. 4,666,8292.
Análises biológicas moleculares e químicas da ΡΕ0951466 proteína mostraram que o péptido β-amilóide é um pequeno fragmento de um precursor de proteína muito maior designado por proteína precursora de amilóide (APP), que é normalmente produzida por células em muitos tecidos de vários animais, incluindo seres humanos. 0 conhecimento da estrutura do gene que codifica APP demonstrou que o péptido β-amilóide aparece como um fragmento de péptido que é clivado a partir de APP pela(s) enzima(s) protease. 0 mecanismo bioquímico preciso pelo qual o fragmento de péptido β-amilóide é clivado a partir de APP e subsequentemente depositado nas placas amilóides no tecido cerebral e nas paredes dos vasos sanguíneos cerebrais e meningeais é correntemente desconhecido. Várias linhas de evidência indicam que a deposição cerebral progressiva de péptido β-amilóide desempenha um papel seminal na patogénese da DA e pode antecipar os sintomas cognitivos por anos ou décadas. Ver, por exemplo, Selkoe3. A mais importante linha de evidência é a descoberta que mutações de sentido trocado ("missense") de DNA no aminoácido 717 da isoforma de 770 aminoácidos de APP pode ser encontrada em membros afectados mas não em membros não afectados de várias famílias com uma forma geneticamente determinada (familiar) de DA (Goate, et al.4; Chartier Harlan, et al.5; e Murrell, et al.6) e é referida como variante sueca. Uma dupla mutação alterando lisina595-metionina para asparagina -leucina (com referencia a isoforma 695) encontrada numa família sueca foi reportada em 1992 (Mullan, et al.7). A análise da ligação genética demonstrou que estas mutações, assim como certas outras 13 ΡΕ0951466 mutações no gene APP, são a causa molecular específica da DA nos membros afectados de tais famílias. Para além disso, foi identificada uma mutação no aminoácido 693 da isoforma de 77 0 aminoácidos de APP como causa da doença por deposição do péptido β-amilóide, HCHWA-D, e uma alteração de alanina para glicina no aminoácido 692 parece causar um fenótipo que se assemelha a DA em alguns pacientes mas a HCHWA-D em outros. A descoberta destas e outras mutações em APP em casos de DA geneticamente baseados provam que a alteração de APP e subsequente deposição do seu fragmento péptido β-amilóide pode causar a DA. Não obstante o progresso que foi feito na compreensão dos mecanismos subjacentes à DA e a outras doenças relacionadas com o péptido β-amilóide, permanece uma necessidade de desenvolver métodos e composições para o tratamento da(s) doença(s). Idealmente, os métodos de tratamento poderiam, vantajosamente, ser baseados em fármacos que são capazes de inibir a libertação do péptido β-amilóide e/ou a sua síntese in vivo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida para a descoberta de uma classe de compostos que inibem a libertação do péptido β-amilóide e/ou a sua síntese e, deste modo, são úteis na prevenção da DA em pacientes susceptíveis a DA e/ou no tratamento de pacientes com DA a fim de inibir a deterioração adicional da sua situação. A classe de 14 ΡΕ0951466 compostos tendo as propriedades descritas são definidos por qualquer umas das reivindicações 1 a 4.
Em conformidade, num dos seus aspectos de utilização, esta invenção é dirigida para a utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer (DA)
Devido à geração in vivo do péptido β-amilóide ser associada à patogénese da DA8'9, os compostos de fórmula I pode também ser empregue em conjunção com uma composição farmacêutica para prevenir profilacticamente e/ou terapeuticamente e/ou tratar a DA. Em conformidade, em outro dos seus aspectos de utilização, esta invenção é dirigida para uma utilização profiláctica de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para o fabrico de um medicamento para a prevenção do inicio da DA numa paciente em risco de desenvolver DA cujo método compreende a administração, ao referido paciente, de uma composição farmacêutica compreendendo um suporte farmaceuticamente inerte e uma quantidade eficaz de um composto ou uma mistura de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
Ainda em outro dos seus aspectos, esta invenção é dirigida para uma utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente com DA a fim de inibir a deterioração adicional na situação desse 15 ΡΕ0951466 paciente que compreende a administração ao referido paciente de uma composição farmacêutica compreendendo um suporte farmaceuticamente inerte e uma quantidade eficaz de um composto ou uma mistura de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
Esta invenção também proporciona novas composições farmacêuticas compreendendo um suporte farmaceuti-camente inerte e a composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
Ainda adicionalmente, esta invenção proporciona novos compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
Os produtos desta invenção incluem misturas de enantiómeros R, S em qualquer centro estereoquimico. Preferencialmente, contudo, quando um produto quiral é desejado, o produto quiral corresponde ao derivado de L-aminoácido. Nas fórmulas aqui apresentadas, uma mistura de enantiómeros R, S no centro estereoquimico é algumas vezes indicada, por convenção, através de uma linha ondulada. Outras vezes, não é feita designação estereoquimica no centro estereoquimico e isto também indica que está presente uma mistura de enantiómeros.
Os compostos preferidos aqui descritos incluem os apresentados nas tabelas a seguir: ΡΕ0951466 16 TABELA 6-1
Ex. R' R1 R2 R3 Q 6-1 3,5-di-F-<|>-CH2C (0) - -ch3 -ch3 H H 6-2 3,5-di-F-(|)-CH2C (0) - -ch3 -ch2ch3 H F 6-16 3,5-di-F^-CH2C(0)- -ch3 H "Φ H TABELA 7-1
Ex. R' R1 R2 X X' X" 7-1 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 -ch3 H H H 7-2 3,S-di-F-φ-CH(OH)C(0)- -ch3 -ch3 H H H 7-3 3,S-di-F-φ-C(0)C(0)- -ch3 -ch3 H H H 17 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 X X' X" 7-4 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -CH(CH3)2 -ch3 H H H 7-5 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -c(ch3)3 -ch3 H H H 7-6 3,5-di-F-cj)- CH(OH)C(0) -CH(CH3)2 -ch3 H H H 7-7 3,5-di-F-cj)- CH(OH)C (0)- -C(CH3)3 -ch3 H H H 7-8 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -ch3 -CH2C (0) och3 H H H 7-9 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -ch3 -CH2C(0) OH H H H 7-10 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 -CH2C(0)C(CH3)3 H H H 7-11 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -ch3 -ch2-c(0)- morfolin-4-il H H H 7-12 (CH3)2CH-CH(OH)C(0)- -ch3 -ch3 H H H 7-13 ciclopentil-CH(OH)C (0)- -CH(CH3)2 -ch3 H H H 7-14 (CH3)3C-CH(OH)C(0)- -ch3 -ch3 H H H 7-15 ciclopentil-CH(OH)C (0)- -c(ch3)3 -ch3 H H H 7-16 ciclopentil-CH(OH)C (0)- -ch3 -ch3 H H H 18 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 X X' X" 7-17 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 H H H H 7-18 3,5-di-F-c|)- CH2C(0) - -ch3 -CH2CH(CH3)2 H H H 7-19 (CH3)2CH-CH(OH)C(0)- -CH(CH3)2 -ch3 H H H 7-20 (ch3)3c- CH(OH)C(0)- -ch3 -ch3 H H H 7-21 2-(φ) -φ- -ch3 -ch3 H H H 7-22 4-(j)-furazan- 3-ilo -ch3 -ch3 H H H 7-24 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 - (CH2) 4φ H H H 7-25 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 -CH2-ciclopropil H H H 7-26 3,S-di-F-φ-CH2C(0) - -ch3 -ch2cf3 H H H 7-27 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 ciclo-hexilo H H H 7-28 3,S-di-F-φ- CH(OH)C(0) -ch3 -ch3 F H H 7-29 3,S-di-F-φ-CH(OH)C (0)- -ch3 -ch3 H H F 7-30 3,S-di-F-φ-CH(OH)C(0) -ch3 -ch3 H F H 19 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 X X' X" 7-31 3,S-di-F-φ-CH(OH)C(0)- -ch3 -CH2-ciclopropil H H H 7-32 3,S-di-F-φ-CH(OH)C(0)- -ch3 - (CH2) 4φ H H H 7-33 3,5-di-F-c))- CH(OH)C(0)- -CH(CH3)2 -CH2-ciclopropil H H H 7-34 3,5-di-F-c))- CH(OH)C (0)- -ch(ch3)2 - (CH2) 4φ H H H 7-35 3,5-di-F-c))- CH(OH)C(0)- -CH(CH3)2 hexilo H H H 7-36 3,5-di-F-c))- CH(OH)C(0) -CH(CH3)2 -ch3 H F H 7-37 3,S-di-F-φ-CH(OH)C(0)- -ch(ch3)2 -ch3 H H F 7-38 3,5-di-F-c))- CH(OH)C(0)- -CH(CH3)2 -ch3 F H H 7-39 3,4-di-Cl-c|)- -Φ -ch3 H H H TABELA 7C-1
20 ΡΕ0951466 Εχ. R' R1 R2 7C-1 ciclopentilCH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-2 ciclopentilCH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-3 ciclo-hexilCH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-4 (CH3)3CCH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-5 c|)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-6 3-ΒΓ-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-7 3-F-(j)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-8 3-01-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-9 3-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-10 4-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-11 CH3(CH2)4C(0) - -ch3 -ch3 7C-12 CH3(CH2)3C(0)- -ch3 -ch3 7C-13 3,4-di-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-14 ciclopropil-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-15 ciclopent-l-enil-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-16 ciclo-hexil-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-17 (CH3)2CHCH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-18 (CH3) 2CH=CH (CH2) 2CH (CH3) - -ch3 -ch3 CH2C(0)- 7C-19 φο(0)CH2-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-20 2-01-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-21 CH2=CHCH2-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-22 CH3(CH2)3C(0)- -ch3 -ch3 7C-23 tien-2-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-24 tien-2-il- (CH2) 3C (0) - -ch3 -ch3 7C-25 4-Ν02-φ- (CH2) 3C (0) - -ch3 -ch3 7C-26 2,4-di-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 21 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-27 2,3-di-F-(j)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-28 4- (CH3) 2CH-(j)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-29 adamantan-l-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-30 ciclo-hexil- (CH2) 4C (0) - -ch3 -ch3 7C-31 CH3SCH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-32 tien-2-il- (CH2) 4C (0) - -ch3 -ch3 7C-33 norbornan-2-il-CH2C(0)- -ch3 -CH 7C-34 3,5-di-F-(()-CH2C (0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 7C-35 3,5-di-F^-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-36 3,5-di-F-(j)-CH2C (0) - -CH2-ciclopropil -ch3 7C-37 3,5-di-F-(j)-CH2C (0) - -CH2CH2-ciclo-hexil -ch3 7C-38 3,5-di-F-(j)-CH2C (0) - - (CH2)5CH2F -ch3 7C-39 3,5-di-F-cj)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-40 ciclo-hexil-CH2C(0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 7C-41 ciclopropil-CH2C(0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 7C-42 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 7C43 3-CF3-(()-CH2C (0) - -CH2CH(CH7CH3)2 -ch3 7C-44 3,4-di-F^-CH2C(0)- -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 7C-45 2,4-di-F-c))-CH2C (0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 7C-46 3-F-(t)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-47 ciclopentil-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-48 ciclo-hexil-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C4 9 ciclopropil-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-50 tien-2-il-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-51 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-52 3-CF3^-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 22 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-53 4-F-(j)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-54 3,4-di-F-(j)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-55 2,4-di-F-(j)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 7C-56 3-F-c()-CH2C (0) - -CH2CH2CÍclo-hexil -ch3 7C-57 ciclopentil-CH2C(0)- -CH2CH2CÍclo-hexil -ch3 7C-58 ciclo-hexil-CH2C(0)- -CH2CH2CÍclo-hexil -ch3 7C-59 ciciopropil-CM2C(0)- -CH2CH2CÍclo-hexil -ch3 7C-60 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH2CÍclo-hexil -ch3 7C-61 4-Ε-φ-0Η20(0)- -CH2CH2CÍclo-hexil -ch3 7C-62 3,4-F-(j)-CH2C (0) - -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 7C-63 2,4-F-c()-CH2C (0) - -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 7C-64 3-F-c()-CH2C (0) - - (CH2)5CH2F -ch3 7C-65 ciclopentil-CH2C(0)- - (CH2)5CH2F -ch3 7C-66 ciclo-hexil-CH2C(0)- - (CH2) 5cH2F -ch3 7C-67 ciclopropil-CH2C(0)- - (CH2) ,ch2f -ch3 7C-68 (CH3)2CHCH,C(0)- - (CH2)5CH2F -ch3 7C-69 3-CF3^-CH2C (0) - - (CH2)5CH2F -ch3 7C-70 4-F^-CH2C (0) - - (CH2)5CH2F -ch3 7C-71 3,4-F^-CH2C (0) - - (CH2)5CH2F -ch3 7C-72 2,4-F^-CH2C(0)- - (CH2)5CH2F -ch3 7C-73 4-0Η30-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-74 4-CH30^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-75 naft-l-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-76 3,4-metilenodioxi-φ- -ch3 -ch3 CH2C(0) - 7C-77 φ-0Η20Η20(0) - -ch3 -ch3 23 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-78 CH3 (CH2) 6C (0) - -ch3 -ch3 7C-79 3-HO-(()-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-80 4-CH3^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-81 4-<31-φ-<3Η2<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-82 CH3CH (φ) CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-83 4-Η0-φ-0Η20Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-84 3,4,5-tri-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-85 4-CH30^-CH2CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-86 CH30C (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-87 φ-0Η20Η20Η20(0) - -ch3 -ch3 7C-88 φ-0Η2-3-0Η20Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-89 CH3CH2CH(CH3)CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-90 ch3oc(0) (CH2)6C(0) - -ch3 -ch3 7C-91 indan-2-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-92 CH30C(0) (CH2)4C(0)- -ch3 -ch3 7C-93 (2-metilbenzofuran-3- -ch3 -ch3 il)CH2C(0)- 7C-94 CH3CH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-95 CH3OCH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-96 4-F^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-97 4-F^-OCH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-99 CH3CH=CHCH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-100 2,4-<ϋ-01-φ-0- (CH2) 3C (0) - -ch3 -ch3 7C-101 2,3-<ϋ-01-φ-0-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-102 4-<31-φΟ (0) -CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-103 4-Ε-φ-NHC (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 - 24 - ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-104 (φ) 2CHNHC (0) CH2CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-105 2-F^-CH2-C(0)- -ch3 -ch3 7C-107 φ-NHC (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-108 2,4-οΙί-<31-φ-0-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-109 2-Ν02-φ-<3Η2-0 (0) - -ch3 -ch3 7C-110 CH3(CH2)2CH^)CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-111 2,4-ζ4ί-0Η3-φ-0 (0) - -ch3 -ch3 (CH2) 2c (0)- 7C-112 2-F-3-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-113 2,4, 6-tri-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-114 4-F-2-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-115 2-F-4-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-116 4-Η0-φ-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-117 4-0Η30-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-118 2-0Η30-φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-119 2-ΒΓ-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-120 4-(φ-0Η20-)φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-121 4-Η0-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-122 CH3C(0)CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-123 2-Η0-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-124 3,4-οΙί-<3Η30-φ-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-125 4-0Η30-φ(CO)-CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-126 φ (CO) -CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-127 3-Η0-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-128 CH3C (0) Ν (φ) CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-129 tien-3-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 25 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-130 φ- (CH2) 5C (0) - -ch3 -ch3 7C-131 ciclo-hexil- (CH,)3C(0)- -ch3 -ch3 7C-132 2,3, 5-tri-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-133 2,4,5-tri-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-134 CH2=CHCH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-135 CH3S(CH2)2C(0)- -ch3 -ch3 7C-136 3-Ν02-φ-0Η20(0) - -ch3 -ch3 7C-137 (CH3) 3CNHC (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-138 4-ΒΓ-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-139 4-F-φθ(0)-CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-140 2-01-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-141 4-<3Η3-φ-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-142 3-0Η3-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-143 3,4-(1ί-01-φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-144 4-01-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-145 3-0Η3-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-146 4- (CH3) 2<3Η-φ-0-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-147 4-(φ-0)-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-148 φ30Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-149 4-02Η50-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-150 2,5-<ϋ-0Η30-φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-151 2-<3Η3-φ-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-152 (φ) 2CHCH2C (0)- -ch3 -ch3 7C-153 φ00Η20Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-154 4-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-155 4-CH3-3-0-CH2C (0) - -ch3 -ch3 26 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-156 2- (φ—0) -(j)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-157 3- (φ—0)-φ-<3Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-158 3,4-<ϋ-01-φ-0-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-159 4-F^-0-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-160 3,4,5-tri-CH30^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-161 2,4-οΙί-01-φ-ΟΗ20 (0) - -ch3 -ch3 7C-162 tianaften-4-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-163 CH3OCH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-164 C2H5OCH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-165 φ00Η20(0) - -ch3 -ch3 7C-166 3-0Η30-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-167 4-04Η90-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-168 2-CH30^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-169 (CH3)2NC(0)CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-170 3,4-metilenodioxi-φ-CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-171 2-Cl-6-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-172 2,5-di-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-173 2,3,4,5,6-penta-F^-0-CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-174 3,5-di-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-175 3,5-οΙί-ΟΗ3-φ-0-ΟΗ20 (0) - -ch3 -ch3 7C-176 4-01-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-177 3-01-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-178 benzo[b]tien-3-il-CH2C(0) - -ch3 -ch3 27 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-179 3,5-di-CH30-(t)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-180 2,5-di-CH3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-181 2,4, 6-tri-CH3-(()-CH2C (0) - -ch3 -CH, 7C-182 4- (φ) -φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-183 (CH3)3C0C(0)NH(CH2)2C(0)- -ch3 -ch3 7C-184 trans-estiril-CHzC(0)- -ch3 -ch3 7C-185 H2NC(0) (CH2)3C(0)- -ch3 -ch3 7C-186 2-Cl^-CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-187 CH3CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-188 CH3CH2CH=CHCH2C (0) -(trans) -ch3 -ch3 7C-189 φ(CH2) 4C (0)- -ch3 -ch3 7C-190 3-CH30^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-191 4-01-φ-0Η (CH3) CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-192 CH3CH(CF3)CH2C(0)- -ch3 -ch3 7C-194 naftalen—I-1I-O-CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-196 2- (CF3) -φ-C (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-197 φθ (0) NHCH (φ) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-198 ch3ch (=nhoh) ch2ch2c (0) - -ch3 -ch3 7C-199 4-ΟΗ3-φ- NHC (0) CH2CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-200 4- (02Η5-φ-0)φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-201 φθ (0) CH (φ) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-202 4- (H0CH2) -φ-0-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 7C-203 CF3(CH2)2C(0)- -ch3 -ch3 7C-204 (CH3) 2CHC (0) NHCH (φ) CH2C (0) - -ch3 -ch3 28 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7C-205 2-0Η3-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 7C-206 (t)S02CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 7C-207 4-Ν02-φ-0Η20 (0)- -ch3 -ch3 7C-208 C2H5OCH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 7C-209 2,3-οΙί-Ε-φ-<3Η (OH) C (0) - -ch3 -ch3 7C-210 2, 6-di-F^-CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 7C-211 4-F-φ-ΟΗ(OH)C (0)- -ch3 -ch3 7C-212 2,5-di-F^-CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 7C-213 φ-ΟΗ2ΟΗ(OH)C (0)- -ch3 -ch3 7C-214 -CH(OH)C (0)- -ch3 -ch3 7C-215 4-01-φ-0Η(OH)C(0)- -ch3 -ch3 7C-216 (CH3) 2CHCH2CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 7C-217 4-Br-φ-ΟΗ(OH)C(0)- -ch3 -ch3 7C-218 CH3CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 7C-219 φ-ΟΗ2ΟΗ(OH)C (0)- -ch3 -ch3 7C-220 (CH3)2CHCH2CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 7-C221 3,5-di-F^-CH2C(0)- -ch2ch2sch3 -ch3 7-C222 3,5-di-F^-CH2C (0) - -Φ -ch3 7-C223 -3, 5-di-F^-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)2 -ch3 7-C224 3,5-οΙί-Ε-φ-ΟΗ20 (0) - ciclo-hexilo -ch3 7-C225 3,5-οΙί-Ε-φ-ΟΗ20 (0) - -CH(OH)CH3 -ch3 7-C226 3,5-οΙί-Ε-φ-ΟΗ20 (0) - tien-2-ilo -ch3 7-C227 tien-2-il-CH2C(0)- -ch2ch2sch3 -ch3 7-C228 tien-2-il-CH2C(0)- "Φ -ch3 7-C229 tien-2-il-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)2 -ch3 29 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R' R1 R2 7-C230 tien-2-il-CH2C(0)- ciclo-hexilo -cm3 7-C231 tien-2-il-CH2C(0)- -CH(OH)CH3 -ch3 7-C232 tien-2-il-CH2C(0)- tien-2-ilo -ch3 7-C233 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH2SCH3 -CH 7-C234 (CH3)2CHCH2C(0)- "Φ -ch3 7-C235 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH(CH3)2 -ch3 7-C236 (CH3)2CHCH2C(0)- ciclo-hexilo -ch3 7-C237 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH(OH)CH3 -ch3 7-C238 (CH3)2CHCH2C(0)- tien-2-ilo -ch3 7-C239 (|>-ch2c (0) - -ch2ch2sch3 -ch3 7-C240 φ-ΰΗ2ΰ(0) - "Φ -ch3 7-C241 (j)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)2 -ch3 7-C242 φ-0Η20(0) - ciclo-hexilo -ch3 7-C243 φ-0Η20(0) - -CH(OH)CH3 -ch3 7-C244 φ-<3Η20 (0) - tien-2-ilo -ch3 TABELA 8-1
R* R2 = posição 1; R3 = posição 5; R4 = posição 7 30 ΡΕ0951466 Εχ. R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 η 8-1 3,5—di—F—φ— __ H,H __ -ch3 -φ- Η 0 8-2 3, 5-di-F-())- H H,H -ch3 -ch2ch3 -φ- Η 1 8-3 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 H -φ- Η 1 8-4 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 piperidin- 1-ilo Η 1 8-5 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 -φ- C1 1 8-6 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 2-F-§- Br 1 8-7 3,S-di-F-φ- -ch3 H,H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 8-8 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 2-01-φ- C1 1 8-9 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 ciclo- hexilo Η 1 8-10 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 -φ- νο2 1 8-11 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 2-F-§- Η 1 8-12 3,S-di-F-φ- H OH, H -CH(CH3)2 -ch3 -φ- Η 1 8-13 3,S-di-F-φ- H OH, H -C(CH3)3 -ch3 -φ- Η 1 8-14 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 3-Ε-φ- Η 1 8-15 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 4-Ε-φ- Η Η 8-16 ciclopentilo H OH.H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 8-17 ciclopentilo H OH, M -CH(CH3)2 -ch3 -φ- Η 1 8-18 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 -ch3 Η 1 8-19 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 CH2CH(CH3)2 -φ- Η 1 8-20 3,S-di-F-φ- H OH, H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 8-21 3,S-di-F-φ- H =0 -ch3 -ch3 -φ- Η 1 8-22 ch3s- H Η, H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 8-23 3,S-di-F-φ- H Η, H -CH(CH3)2 -ch3 -φ- Η 1 8-24 3,S-di-F-φ- H Η, H -C(CH3)3 -ch3 -φ- Η 1 8-25 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -CH(CH3)2 f Η 1 31 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 8-26 3, 5-di-F-())- H H,H -ch3 1-ciclopro- pil-metilo -φ- H 1 8-27 3, 5-di-F-c))- H F,H -ch3 -ch3 -φ- H 1 8-28 3,5-di-F— H H,H -ch3 -ch2ch2ch3 -φ- H H 8-29 (CH3)2CH- H H,H -Φ- -ch3 -φ- H 1 8-30 3, 5-di-F-c))- H H,H -Φ- -ch3 -φ- H 1 8-31 φ-S- H H,H -ch3 -ch3 -9 H H 8-32 (CH3) 2ch- H H,H -ch3 -ch3 -φ- H H 8-33 φ-S- H Η, H -Φ- -ch3 -φ- H 1 8-34 4-0Η30-φ-0Η2 H H,H -ch3 -ch3 -3 H 1 8-35 3-ΒΓ-φ- H H,H -ch3 -ch3 -φ- H 1 8-36 ciclo-hexil- ch2ch2 H H,H -ch3 -ch3 -φ- H 1 8-37 4-0Η30-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-38 (CH3)2CH- H OH, H -ch3 -ch3 -φ- H 1 8-39 (CH3)2CH- H OH, H -CH(CH3)2 -ch3 -φ- H 1 8-40 (ch3) 3c- H OH, H -ch3 -ch3 -φ- M I 8-41 2-tienilo H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-42 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-43 3-ΒΓ-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-44 φ-S- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-45 4-<3Η3<3Η20-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H Θ 8-46 4-ΟΒ3-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-47 3, 5-di-CF3^- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-48 ch3s- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H @ 8-49 ciclo-hexilo H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 32 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' Χ'/Χ" R1 R2 R3 R4 n 8-50 2,3,4,5, 6- penta-F-φ-Ο- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-51 3-tio- naftalilo Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H I 8-52 2,4,6-tri-CH3-(j)- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-53 (4-φ-)-φ- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-54 3,3-<ϋ-Ε-φ- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-55 2-tienil- ch2ch2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-56 (CH3)2CH- ch2ch2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-57 CH3OC (0) ch2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-60 2, 6-di-F^- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-61 4-Ε-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-62 2,S-di-F-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-63 2,4,6-tri-F- Φ" Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-64 2-CF3-4-F^- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-65 cf3ch2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-66 (4- (CH3) 2CH) - Φ" Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-67 φ-ΟΗ2- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-68 φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-69 4-α-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 33 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 8-70 (CH3)2CH- H H,H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-71 2,4,5-tri-F- Φ" H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-72 CH3S-CH2- H H,H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-73 (CH3)2CH- H OH, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-74 3-Ν02-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 8-75 4-0Η30-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-76 2-tienilo H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-77 3, 5-οΙί-Ε-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-78 3-ΒΓ-φ- H H,H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-79 φ-S- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-80 4-0Η30Η20-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-81 4-CF3^- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-82 3, 5-di-CF3^- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-83 ch3s- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-84 ciclo-hexilo H H,H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 34 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 8-85 2,3,4,5, 6- penta-F-φ-Ο- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-86 3-tio- naftalilo H Η, H -ch3 (ch3) 3CC (0) -ch2- 2-piridilo H 1 8-87 2,4,6-tri-ΟΗ3-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-88 (4 —φ)—φ— H Η, H -CH, (ch3)3cc(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-89 3, 4-οΙί-Ε-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-90 tien-2-il- ch2ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-91 (CH3)2CH(CH2)2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-92 CH3OC (0) ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-95 2, 6-di-F^- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-96 4-Ε-φ- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-97 2,5-οΙί-Ε-φ- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-98 2,4,6-tri-F-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-99 2-CF3-4-F^- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 35 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 8-100 cf3ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-101 4- (CH3) 2CH-(j)- H Η, H -ch3 (CH3) 3CC (O) - ch2- 2-piridilo H 1 8-102 φ0Η2- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-103 φ- H OH, H -ch3 (ch3)3cc(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-104 4-01-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-105 (CH3)2CH- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-106 2,3,5-tri-F-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-107 ch3s-ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-108 (CH3)2CH- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-109 3-Ν02-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 8-110 4-0Η30-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-111 2-tienilo H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-112 3, S-di-F-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H H 36 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 8-113 3-ΒΓ-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-114 φ-S- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-115 (4-CH3CH20) - Φ" H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch3- 2-piridilo H 1 8-116 ch3s- H Η, H -ch3 (ch3ch2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-117 ciclo-hexilo H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-118 2,3,4,5, 6- penta-F-φ-Ο- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-119 3-tio- naftalilo H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-120 Φ" H =0 -CH, (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-121 2,4,6-tri-(%-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-122 (4—φ—)-φ- H Η, H -ch3 (ch3ch2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-123 3, 4-οΙί-Ε-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-124 tien-2-il- ch2ch2- H Η, H -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-125 (CH3)2CH(CH2)2- H Η, H -ch3 (ch3ch2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 37 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R R' Χ'/Χ" R1 R2 R3 R4 n 8-126 CH3OC (0) ch2- Η Η, Η -CH, (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-129 2, 6-di-F-())- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-130 4-Ε-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-131 2,S-di-F-φ- Η ΟΗ,Η ch3 (ch3ch2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-132 4-Η0<3Η2-φ-0- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-133 2,4,6-tri-F- Φ" Η Η, Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-134 2-CF3-4-F^- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-135 CF3CH2- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2 2-piridilo H 1 8-136 (CH3) 20Η-φ- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-137 φ0Η2- Η ΟΗ,Η -ch3 (CM3CH,32N -ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-138 φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-139 4-01-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2) 2n-ch2ch2- 2-piridilo H 1 8-166 3,5-di-F- Η Η, Η -ch3 -ch3 -φ- H 1 ΡΕ0951466 38 TABELA 8-2
R2 = posição 1; R3 = posição 5; R4 = posição 7
Ex. R X'/X" R' R1 R2 R3 R4 n 8-140 3,5-di-F-())- OH, H H tien-3-ilo -CH2C (CH3) 3 -CH2C (CH3) 3 H 1 8-141 3,5-di-F-())- OH, H H -ch3 -φ -ch3 H 1 8-142 3,5-di-F-c))- OH, H H -ch3 -ch3 -φ H 1 8-146 3,5-di-F-c))- Η, H H 0 1 -CH (CH3) 2 -CH(CH3)2 H 1 8-147 3,5-di-F-c))- Η, H H 2-tienilo -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 H 1 8-148 ciclopropilo Η, H H 2-tienilo -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 H 1 8-149 ciclopentilo Η, H H 2-tienilo -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 H 1 8-150 3,5-di-Fc))- Η, H H -ch3 -ch3 -ch3 H 1 8-151 3,5-di-F-c))- OH, H H -ch3 -ch3 -ch3 H 1 8-152 3,5-di-F-c))- Η, H H -ch3 -ch2ch (CH3) 2 -ch2ch (CH3) 2 H 1 8-153 ciclopentilo Η, H H -ch3 -CH2CH (CH3) 2 -CH2CH (CH3) 2 H 1 8-154 ciclopropilo Η, H H -ch3 -CH2CH (CH3) 2 -CH2CH (CH3) 2 H 1 8-155 3,5-di-F-c))- Η, H H -φ -CH2CH (CH3) 2 -CH2CH (CH3) 2 H 1 8-156 3,5-di-F-3- Η, H H -ch3 1-ciclopro- pil-metilo 1-ciclopro- pil-metilo H 1 8-157 ciclopentilo Η, H H 0 1 1-ciclopro- pil-metilo 1-ciclopro- pil-metilo H 1 8-158 ciclopentilo OH, H H -ch3 1-ciclopro- pil-metilo 1-ciclopro- pil-metilo H 1 39 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. R X'/X" R' R1 R2 R3 R4 n 8-159 3,5-di-F-())- H,H H O 1 -CH2C(CH3)3 -CH2C(CH3)3 H 1 8-160 3,5-di-F-())- OH, H H -ch3 -CH2C(CH3)3 -CH2C(CH3)3 H 1 8-161 ciclopentilo Η, H H -ch3 -ch2c (CH3) 3 -ch2c (CH3) 3 H 1 8-162 ciclopentilo OH, H H -ch3 -CH2C (CH3) 3 -CH2C (CH3) 3 H 1 8-163 3,5-di-F-c))- Η, H H -ch3 -Φ -Φ H 1 8-164 ciclopentilo Η, H H -ch3 -Φ -Φ H 1 8-165 ciclopentilo OH, H H -ch3 -Φ -Φ H 1 TABELA 8C-1 R3
R* R2 = posição 1; R3 = posição 5; R4 = posição 7
R X e X' R1 R2 R3 R4 ISO. (em *) 3,4-metilenodioxi^- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S 2-0Η30-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S 4- [ (CH3) 3CH] φ-Ο- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S ch3ch2o- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S 4- (φ-Ο-)φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S 4-0Η30Η20-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S 2, 5-<±ί-ΟΗ3θ-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η R, S 40 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3,S-di-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 2-(Ή3-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S (Φ) 2ch- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S φ-0-0Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S indol-3-il- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-ΟΕ3-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-0Η3-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-Η00Η2-φ-0- Η, Η 0 1 0 1 -Φ Η R, S 2- (φ-Ο-)φ- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η R,S 3- (φ-Ο-)φ- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η R, S 3,4-<ϋ_-(31-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 4-Ε-φ-Ο- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S ch3o- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S φ-ο- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S φ-(Ή2(Ή2- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 3-0Η30-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 4- (n-C4H90) φ-Ο- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 2-(Ή30-φ-(Ή2- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η S 4-Ε-φ- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η S (CH3)2CH-0- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η S Ι-φ-tetrazol-S-ilo Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 3-(3,4-metileno-dioxi)φ-<3Η2- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 41 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) ciclopentil-CH2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S ciclopenten-2-il- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2-F-6-Cl^- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S ciclo-hexil- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2,3,4,5, 6-penta-F^-0- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 3,5-(ϋ-0Η3-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-01-φ Η, H 0 1 0 1 -Φ Η S 3-α-φ-0- Η, H 0 1 0 1 “Φ Η S benzo[b]tiofen-3-ilo Η, H 0 1 0 1 “Φ Η S Φ- =0 -ch3 -ch3 “Φ Η S 3,5-<ϋ_-(%0-φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2,5-(ϋ-ΟΗ3-φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2, 6—di—F—φ— Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2, 4-<ϋ_-Ε-φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S mesitilo Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S φ-φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 3,4—di—F—φ— Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S trans-estirilo Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S -C(0)CH2- Η, H 0 1 0 1 “Φ Η S ch3ch2ch=ch- (trans) Η, H 0 1 0 1 “Φ Η S ch3ch2ch2ch2ch2- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-ΟΗ3-φ-ΟΗ2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-01-φ-0Η2- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 42 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 0Η30Η(φ) Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-(Ή30-φ-(Ή20Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S CH3OC (0) ch2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S φ-(Ή2(Ή2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S φ-(Ή23(Ή2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S CH3CH2CH (CH3) - Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S CKjCHClíjCHjCH,· I αο)ϋ€Η, Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S indan-2-ilo Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-0Η30-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-01-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-tienilo Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-ΟΕ3-φ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-(Ή3-φ- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S 2, 6-<±1-Ε-φ- Η,ΟΗ 0 1 0 1 -φ Η S 4-αΗ30-φ-ΟΗ2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3,5—di—F—φ— Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-(Ή3-φ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-α-φ-ο- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-naftilo Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-α-ψ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-0Η3-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3,4-metilenodioxi^- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-0Η30-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4- [ (CH3) 2CH] φ-0- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η s 43 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 4-φ-0-φ- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S φ-S- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-(Ή3(Ή20-φ- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2, 5-ζ4ί-0Η30-φ- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2-(Ή3-φ- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S (φ)2ch- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S φ-0-0Η2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S indol-3-il- H,H 0 1 0 1 -Φ Η S 4-ΟΕ3-φ- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S 3,5-ζϋ-ΟΕ3-φ- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S 2- (φ-Ο-)φ- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S 3- (φ-Ο-)φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-Ε-φ-Ο- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2,4—di—Cl—φ— H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S ch3s- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-Ε-φ- H, OH -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-tionaftenilo H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S ch3o- Η, H, -ch3 -ch3 “Φ Η S ch3ch2o- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2-01-φ-0Η2- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S ch3ch2- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S ch3ch2ch2ch2- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S c(CH2CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S tien-2-il-CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η s 3-0Η30-φ-0Η2- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η s 44 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) (CH3)2CHCH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S (t>-CH2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S CH3 (CH2) 5- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 3-ΗΟ-φ-ΟΗ2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-ΗΟ-φ-(Ή2- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 3,4,5-ΟΕ3-φ- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S ciclopentilo Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S CHjCH- i cf4 Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 2-CH3-benzofuran-3-ilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ch3- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ciclopropilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ch3och2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S tienil-CH3CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-F^-CH2- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 4-F^-0-CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S norbornan-2-ilo Η, H -CH 0 1 -φ Η S 2,3-di-F-9- H, OH -ch3 -ch3 -φ Η S CH3CH=CH- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2, 4-di-Cl-φ-0-0Η20Η2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2,3-<ϋ_-01-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-F-$- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-Ν02-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-Η00Η2-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-F-3-CF3^> Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2,4, 6-tri-CF3^- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η s 45 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 4-F-2-CF3^> Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S CF3CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-F-4-CF3^ Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-ΒΓ-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-F-4-C(0)CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-0Η3-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-0Η30-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S φ302(Ή2- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 2-0Η30-φ- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 2-ΒΓ-φ- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 4- [ (CH3) 2CH] φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ch2=chch2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-Η0-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S CH3OCH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-ΗΟ-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 3,4-±1-(Ή30-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-0Η30-φ-0 (0) CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S tien-3-il Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ((€H2CH2CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S (CH3)2CH- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 2,3,S-tri-F-φ- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 2,4,S-tri-F-φ- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S adamantan-l-ilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ciclo-hexil-CH2CH2CH2 Η, H -ch3 -ch3 -φ Η s tien-2-ilo Η, H -φ -ch3 -φ Η s 46 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3-ΟΕ3-φ- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3,S-id-F-φ- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-(Ή3-φ- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-Ε-φ- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-ΒΓ-φ- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-01-φ H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3,4-metilenodioxi^- Η, H “Φ -ch3 -Φ Η S φ-S- H,H “Φ 0 1 -Φ Η S 3,5-di-CF3^- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S ch3s- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S φ-0- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S Φ- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η S ciclo-hexilo Η, H “Φ -ch3 “Φ Η S 2,S-di-F-φ- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S benzo[b]tiofen-3-ilo H,H “Φ -ch3 “Φ Η S Φ- =0 “Φ -ch3 “Φ Η S 2, 6—di—F—φ— H,H “Φ -ch3 “Φ Η S 2,4-di-F^- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η S 3,4-<ϋ.-Ε-φ- Η, H -φ -ch3 “Φ Η S ch3ch2- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S CH3(CH2)4- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S tien-2-il-CH2CH2- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S (CH3) 2chch2ch2- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S <|>ch2- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η s ciclopentilo Η, H “Φ -ch3 “Φ Η s 47 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) ch3- Η, H -φ -ch3 -φ Η S 3,4, 5-CF3-(j)- Η, H -φ -ch3 -φ Η S φ-(Ή2(Ή2- Η, H -φ -ch3 -φ Η S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 -φ C1 R,S 2-tienilo Η, H 0 1 0 1 2-01-φ C1 R, S 2-tienilo Η, H 0 1 0 1 2-tienilo Η R, S 2-tienilo Η, H 0 1 0 1 ciclo-hexilo Η R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 -2-F-§ Br R, S 3,5-di-F-())- Η, H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R,S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ C1 R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 2-α-ψ- C1 R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 tien-2-ilo Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -ciclo-hexilo Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -2-Ρ-φ- Br R,S S-F-φ- Η, H 0 1 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S S-F-φ- Η, H 0 1 -CH2C (0) φ -φ Η R, S S-F-φ- Η, H 0 1 0 1 2-tiazolilo Η R, S S-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ C1 R, S 3-F-$- Η, H -ch3 -ch3 2-α-ψ- C1 R, S 3-F-ty- Η, H -ch3 -ch3 tien-2-ilo Η R,S 48 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R,S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-Ε-φ- Br R,S ch3s- Η, Η -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ Η R,S ch3s- Η, Η -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ C1 R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 2-α-ψ- C1 R, S ch3s- Η, Η 0 1 0 1 2-tienilo Η R, S ch3s- Η, Η 0 1 0 1 ciclo-hexilo Η R,S ch3s- Η, Η 0 1 0 1 2-Ε-φ- Br R, S φ- Η, Η -ch3 CH2CH2CH2CF3 -φ Η R, S φ- Η, Η -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ C1 R,S φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-α-φ- C1 R, S φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S φ- Η, Η -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R, S φ- =0 -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ Η R, S φ- =0 -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S φ- =0 0 1 0 1 2-tiazolilo Η R,S φ- =0 0 1 0 1 2-α-φ- C1 R, S φ- =0 0 1 0 1 2-tienilo Η R, S φ- =0 -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R, S φ- =0 -ch3 -ch3 2-Ε-φ- Br R, S ch3ch2- Η, Η -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R,S 49 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CH3CH2- H,H -ch3 -ch2c (0) -Φ H R,S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R,S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-01-φ- Cl R,S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R, S CH3CH2- Η, H -ch3 -ch3 2-F-<\>- Br R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H 0 1 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H 0 1 -CH2C (0) Φ -φ H R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H 0 1 0 1 2-tiazolilo H R,S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S (2-tienil) -CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 2-α-ψ- Cl R, S (2-tienil) -CH2CH3- Η, H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 2-F-fy- Br R,S ciclopentilo H,H -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R, S ciclopentilo H,H -ch3 -0Η20(0)φ -φ H R, S ciclopentilo Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R, S ciclopentilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S ciclopentilo H,H 0 1 0 1 2-01-φ- Cl R, S ciclopentilo H,H 0 1 0 1 2-tienilo H R,S ciclopentilo H,H 0 1 0 1 ciclo-hexilo H R, S ciclopentilo H,H -ch3 -ch3 2-F-ty- Br R, S CHjCH- Ϊ €F* Η, H -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R, S 50 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CH,CH- I CF, Η, H -ch3 -0Η20(0)φ -φ H R,S t CF, H,H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R,S CHjOÍ- í CF, H,H -ch3 ch3 -Φ Cl R,S CH,CH- Ϊ CF, H,H -ch3 -ch3 2-01-φ Cl R, S CHSCH- i CF, H,H O 1 0 1 2-tienilo H R, S CHjClí- í CF, H,H -ch3 ch3 ciclo-hexilo H R, S CH,CH- t CF, H,H -ch3 ch3 2-F-ty- Br R, S CF3CH2- Η, H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ H R, S cf3ch2- H,H 0 1 -CH2C (0) Φ “Φ H R,S CF3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R, S CF3CH2- H,H -ch3 -ch3 “Φ Cl R, S CF3CH2- H.H -ch3 -ch3 2-α-ψ- Cl R, S CF3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S CF3CH2- H,H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R,S CF3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-F-fy- Br R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -0Η20(0)φ -φ H R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R, S (ch3) 2ch- Η, H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S (ch3)2ch- Η, H 0 1 0 1 2-01-φ- Cl R, S (CH3)2CH- H,H 0 1 0 1 2-tienilo H R, S (ch3)2ch H,H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R,S 51 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) (ch3)2ch- Η, Η -ch3 -ch3 2-F~<\>- Br R,S (CH3) 2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S (CH3) 2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S (CH3) 2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S (CH3) 2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 -φ C1 R, S (CH3) 2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-01-φ- C1 R, S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tienilo Η R,S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ 0 1 0 1 ciclo-hexilo Η R.S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ 0 1 0 1 2-F-ty- Br R, S -φ Η,ΟΗ 0 1 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 -φ C1 R,S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-01-φ- C1 R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-F-fy- Br R, S 3,S-di-F-φ- Η, Η -ch3 3-FH>- -φ Η R, S 3, 5—di—F—φ— Η, Η -ch3 -ΟΗ2φ -φ Η R,S 3, S-di-F-φ- Η, Η 0 1 4-0-^0ί1-0Η2φ -φ Η R, S 3, S-di-F-φ- Η, Η 0 1 -CH2CH2-ciclo- hexilo -φ Η R, S 3, S-di-F-φ- Η, Η -ch3 3,3-dimetil-butilo -φ Η R, S 3, S-di-F-φ- Η, Η -ch3 CH3OC (0) -CH (φ) - -φ Η R, S 52 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-etil-butilo -Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 ciclo-hexil- metilo -φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2^-etil- -Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3-φ-ρΓορί1- -Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2-(N-ftali-midil)etilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H 0 1 2-bifenil- metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-tetra-hidro-furanil-metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2- (1,4-benzo-dioxanil)metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3- (5-cloro-benzo[b]tien-il) metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3,3-dimetil-2-oxo-propilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 5-benzofura- zanilmetilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3- (φ—0)-propilo -Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 6- (2-CF3-qui-nolinil)metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2-metilbutilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 etilo “Φ Η R,S 53 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3-piridil- metilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-oxo-2-(N-indolinil)etilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 4-(3,5-dimetil-isoxazolil)-metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2-CH30-etilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 -ΟΗ2φ -Φ Η R,S ciclopentilo H,H -ch3 (4-t-butil-Ct^) -Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 -CH2CH2-cíc1o- hexilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 3,3-dimetil-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 isopropilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 CH3OC (0) -CH (φ) - “Φ Η R,S ciclopentilo H,H -ch3 2-etil-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo Η, H -ch3 ciclo-hexil- metilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 2^-etil- -Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 3-φ-ρΓορί1- -Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 2-(N-ftali-midil)etilo “Φ Η R, S ciclopentilo Η, H -ch3 2-bifenil- metilo “Φ Η R, S 54 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) ciclopentilo H,H -ch3 3- (5-cloro-benzo[b]tien-il)metilo “Φ Η R,S ciclopentilo H,H -ch3 3,3-dimetil-2-oxo-butilo “Φ Η R,S ciclopentilo Η, H 0 1 5-benzofura- zanilmetilo -Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 3- (φ—0)-propilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 6- (2-CF3-qui-nolinil)metilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 ciclopropil- metilo “Φ Η R,S ciclopentilo Η, H -ch3 2-metil-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 etilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 4-(3,5-dimetil-isoxazolil)-metilo “Φ Η R, S ciclopentilo Η, H -ch3 propilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 2-CH30-etilo “Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 -0Η2φ -Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 (4-t-butil) -0Η2φ -Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 -CH2CH2-ciclo- hexilo “Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 3,3-dimetil-butilo “Φ Η R, S 55 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CF3CH2- H,H -ch3 isopropilo -Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 CH3OC (0) -CH (φ) - -Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 2-etil-butilo -Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 ciclo-hexil- metilo -Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 3-φ-ρΓορί1- -Φ Η R,S CF3CH2- Η, H -ch3 2-bifenil- metilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 3- (5-cloro-benzo[b]tien-il)metilo “Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 3,3-dimetil-2-oxo-butilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 5-benzofura- zanilmetilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H 0 1 3- (φ—0)-propilo “Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 6- (2-CF3-qui-nolinil)metilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 ciclopropil- metilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 2-metil-butilo -Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 etilo -Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 4-(3,5-dimetil-isoxazolil)-metilo “Φ Η R, S 56 ΡΕ0951466 (continuação)
R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CF3CH2- Η, Η -ch3 propilo -Φ Η R,S CF3CH2- Η, Η -ch3 2-CH30-etilo -Φ Η R, S N-pirrolidinilo Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 2-α-φ-ο- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 2-tienilo Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 3-CF3-c|)- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-CH3-(j)- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-0Η30-φ-0Η2- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Μ, Η 0 1 0 1 -Φ Η R,S 3-(Ή3-φ- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η R, S S-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 3-&τ-φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 4-01-0-φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 2-naftilo Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R,S 3-0Η3-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S
Também incluídas dentro do âmbito desta invenção estão os pró-fármacos dos compostos da fórmula I anterior incluindo formas aciladas de álcoois e tióis, aminais de uma ou mais aminas.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Tal como anteriormente, esta invenção diz respeito a compostos que inibem a libertação do péptido β- 57 ΡΕ0951466 amilóide e/ou a sua síntese, e, em conformidade, têm utilidade no tratamento da doença de Alzheimer. Contudo, antes de descrever esta invenção com mais pormenor, serão primeiro definidos os termos que se seguem.
Definições 0 termo "péptido β-amilóide" diz respeito a um péptido de 39-43 aminoácidos tendo um peso molecular de cerca de 4,2 kD, péptido esse que é substancialmente homólogo da forma da proteína descrita por Glenner, et al.1 incluindo mutações e modificações pós-traducionais do péptido β-amilóide normal. Seja qual for a forma, o péptido β-amilóide é um fragmento de aproximadamente 39-43 aminoácidos de uma grande glicoproteína que atravessa a membrana, referida como proteína precursora de β-amilóide (APP). A sua sequência de 43 aminoácidos é: 1
Asp Alt Gta Pbe Aig Hls Asp Ser Gly Tyr 11 GIu Vai His His Gin Lys Leu Vai Pbe Pbe 21 —Ala G)u Asp Vai Gly Ser Aso Lyi Gly Ala 21
De De Gly Leu Met Vai Gly Gly Vai Vai ái
De Ala Thr (SEQID NO: 1) ou uma sequência que é substancialmente homólogo com ela. 58 ΡΕ0951466 "Alquilo" diz respeito a grupos alquilo monova-lentes, tendo preferencialmente desde 1 até 10 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 até 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo e n-hexilo. "Alcarilo" diz respeito a grupos -alquileno-arilo, tendo preferencialmente desde 1 até 8 átomos de carbono na porção alquileno e desde 6 até 10 átomos de carbono na porção arilo. Tais grupos alcarilo são exemplificados por benzilo e fenetilo. "Alcoxi" diz respeito ao grupo "alquil-O-". Grupos alcoxi preferidos incluem, a titulo de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, u-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi e 1,2-dimetilbutoxi. "Alquenilo" diz respeito a grupos alquenilo, tendo preferencialmente desde 2 até 10 átomos de carbono e mais preferencialmente 2 até 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferencialmente desde 1-2 locais de insaturação alquenilo. Grupos alquenilo preferidos incluem etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , iso-propenilo e (-C (CH3)=CH2) . "Alquinilo" diz respeito a grupos alquinilo, 59 ΡΕ0951466 tendo preferencialmente desde 2 até 10 átomos de carbono e mais preferencialmente 2 até 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferencialmente desde 1-2 locais de insaturação alquinilo. Grupos alquinilo preferidos incluem etinilo (—CH=CH2) , e propargilo (-CH2C=CH) . "Arilo" diz respeito a fenilo ou naftilo, em que tais grupos arilo podem facultativamente ser substituidos com desde 1 até 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, tri-halometilo, e tioalcoxi. "Ariloxi" diz respeito ao grupo aril-O-, em que o grupo arilo é tal como definido anteriormente incluindo grupos arilo facultativamente substituídos, tal como definido anteriormente. "Carboxialquilo" diz respeito ao grupo "-C(0)0-alquilo" onde alquilo é tal como anteriormente definido. "Cicloalquilo" diz respeito a grupos alquilo cíclicos de desde 3 até 12 átomos de carbono tendo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados. Tais grupos cicloalquilo incluem, a título de exemplo, estruturas de anel único tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclooctilo, e semelhantes, ou estruturas de anéis múltiplos tais como adamantanilo. "Cicloalquenilo" diz respeito a grupos alquenilo 60 ΡΕ0951466 ciclicos de desde 4 até 8 átomos de carbono tendo um único anel cíclico e pelo menos um ponto de insaturação interna. Exemplos de grupos cicloalquenilo adequados incluem, por exemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo e ciclooct-3-enilo. "Halo" ou "halogénio" diz respeito a fluoro, cloro, bromo e iodo e preferencialmente representa ou fluoro ou cloro. "Heteroarilo" diz respeito a um grupo carbo-cíclico aromático de desde 1 até 15 átomos de carbono e 1 até 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre dentro de pelo menos um anel (se existir mais do que um anel) . A menos que de outro modo obrigado pela definição para o substituinte heteroarilo, tais grupos heteroarilo podem ser facultativamente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, halo, nitro, heteroarilo, tiol, tioalcoxi, tioariloxi e tri-halometilo. Tais grupos heteroarilo podem ter um único anel (e.g., piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados (e.g., indoli-zinilo ou benzotienilo). Heteroarilos preferidos incluem piridilo, pirrolilo e furilo. "Heterociclo" ou "heterocíclico" diz respeito a um grupo monovalente saturado ou insaturado tendo um único 61 ΡΕ0951466 anel ou múltiplos anéis condensados, desde 1 até 15 átomos de carbono e desde 1 até 4 heteroátomos seleccionados a partir de azoto, enxofre ou oxigénio dentro do anel. A menos que de outro modo obrigado pela definição para o substituinte heterociclico, tais grupos heteroci-clicos podem ser facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, halo, nitro, hetero-arilo, tiol, tioalcoxi, tioariloxi e tri-halometilo. Tais grupos heterocíclicos podem ter um único anel ou múltiplos anéis condensados. Heterocíclicos preferidos incluem morfo-lino e piperidinilo.
Exemplos de heterociclos e heteroarilos com azoto incluem, mas não estão limitados a, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indo-lizina, isoindole, índole, indazole, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quino-xalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazole, carbo-lina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazole, fenazina, isoxazole, fenoxazina, fenotiazina, imidazoli-dina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, mor-folino, piperidinilo e tetra-hidrofuranoílo, assim como N-alcoxi-heterociclos contendo azoto. "Tiol" diz respeito ao grupo -SH. "Tioalcoxi" diz respeito ao grupo -S-alquilo. 62 ΡΕ0951466 "Tioariloxi" diz respeito ao grupo aril-S- em que o grupo arilo é tal como definido anteriormente incluindo grupos arilo facultativamente substituidos também definidos anteriormente.
No que respeita a qualquer dos grupos anteriores que contêm 1 ou mais substituintes, é entendido, certamente, que tais grupos não contêm qualquer substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não exequiveis. "Sal farmaceuticamente aceitável" diz respeito a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula I, sais esses que são derivados de uma variedade de contra-iões orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas a titulo de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio e amónio tetraalquilamónio; e quando a molécula contem uma funcionalidade básica, podem ser utilizados sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, tartarato, mesilato, acetato, maleato e oxalato como sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo "grupo protector" ou "grupo bloqueador" diz respeito a qualquer grupo que quando ligado a um ou mais grupos hidroxilo, amino ou carboxilo dos compostos (incluindo seus intermediários tais como as aminolactamas, aminolactonas, etc.) impede que reacções ocorram nestes grupos e que o grupo protector pode ser removido por meio ΡΕ0951466 de passos químicos ou enzimáticos convencionais de modo a restabelecer o grupo hidroxilo, amino ou carboxilo. 0 grupo bloqueador removível particular empregue não é fundamental e grupos bloqueadores de hidroxilo removíveis preferidos incluem substituintes convencionais tais como alilo, benzilo, acetilo, cloroacetilo, tiobenzilo, benzilidina, fenacilo, t-butil-difenilsililo e qualquer outro grupo que possa ser quimicamente introduzido na funcionalidade hidroxilo e mais tarde selectivamente removido por métodos quer químicos quer enzimáticos em condições suaves compatíveis com a natureza do produto.
Grupos bloqueadores de amino removíveis preferidos substituintes incluem convencionais tais como t-butoxicarbonilo (t-BOC), benziloxicarbonilo (CBZ), e semelhantes que podem ser removidos por condições convencionais compatíveis com a natureza do produto.
Grupos protectores de carboxilo preferidos incluem ésteres tais como metilo, etilo, propilo, t-butilo etc. que podem ser removidos por meio de condições de hidrólise suaves compatíveis com a natureza do produto.
Preparação de Compostos
Quando n representa um ou dois, os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 são facilmente preparados através de amidação convencional de um ácido carboxílico tal como mostrado na reacção (1) a seguir onde, para fins de ilustração, n representa um: ΡΕ0951466 64
fSleâcção 1)
em que R1, R2, Z e m são tal como definidos anteriormente e em que os anéis lactama dos compostos da invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 são ilustrados pelo anel:
^ W —CH
V.c II
X A reacção é convencionalmente conduzida utilizando pelo menos uma quantidade estequiométrica de ácido carboxilico 1 e amina 2. Esta reacção é convencionalmente 65 ΡΕ0951466 conduzida para a síntese de péptidos e os métodos sintéticos aí utilizados podem também ser empregues para preparar o composto 3 que é um composto da fórmula I anterior. Por exemplo, podem ser utilizados reagentes de acoplamento bem conhecidos tais como carbodiimidas com ou sem a utilização de aditivos bem conhecidos tais como N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole, etc. para facilitar o acoplamento. A reacção é convencionalmente conduzida num diluente polar aprótico inerte tal como dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo e tetra-hidrofurano. Alternativamente, pode ser empregue o haleto de ácido do composto 1 na reacção (1) e, quando assim empregue, é tipicamente empregue na presença de uma base adequada para eliminar o ácido gerado durante a reacção. Bases adequadas incluem, a título de exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina e N-metilmorfolina.
Quando n representa zero, os compostos de fórmula I podem ser preparados por meio de reacções de N-substituição do composto 2. Por exemplo, quando m = 0 e n = 0, reacções de N-arilação no composto 2 conduzem a compostos de fórmula I. Quando m = 1 e n = 0, a reacção do composto 2 com um derivado de ácido acético representado pela fórmula R1-T-CH2-COOH também conduz a compostos de fórmula I. Ambas as reacções são descritas a seguir. Síntese de Materiais de Partida Ácido carboxilico Ácido carboxílicos 1 podem ser preparados por 66 ΡΕ0951466 várias vias sintéticas divergentes com a via particular seleccionada relativamente à facilidade de preparação do composto, disponibilidade comercial dos materiais de partida, se m representa zero ou um, se n representa um ou dois, etc. A. Sintese de Ácido carboxilicos
Quando m representa zero e n representa um, um primeiro método sintético envolve a introdução do grupo R1 no aminoácido NH2CH (R2)COOH ou seu éster. A introdução do grupo R1 no aminoácido NH2CH (R2) COOH ou seu éster podem ser realizada por vários métodos. Por exemplo, acoplamento convencional de um ácido haloacético com uma amina primária forma um aminoácido tal como mostrado na reacção (2) a seguir:
em que R1 e R2 são tal como definidos anteriormente e Z' representa um grupo halo tal como cloro ou bromo. Alternativamente, podem ser empregues grupos separáveis diferentes de halo tais como triflato. Adicionalmente, podem ser empregues ésteres adequados de £ nesta reacção. 67 ΡΕ0951466
Tal como anteriormente, a reacção (2) envolve o acoplamento de um derivado ácido haloacético adequado £ com uma amina primária 5 sob condições que proporcionam o aminoácido 6. Esta reacção é descrita por, por exemplo, Yates, et al.14 e processa-se por meio de combinação de equivalentes aproximadamente estequiométricos de ácido haloacético £ com amina primária 5 num diluente inerte adequado tal como água e dimetilsulfóxido (DMSO), A reacção emprega um excesso de uma base adequada tal como bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, etc. para eliminar o ácido gerado pela reacção. A reacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 23°C até cerca de 100°C até a reacção ficar completa o que tipicamente ocorre dentro de 1 a cerca de 24 horas. Esta reacção é adicionalmente descrita na Patente U.S. No. 3,598,859, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Após a reacção ficar completa, o aminoácido N-substituido 6 é recuperado através de métodos convencionais incluindo precipitação, cromatografia e filtração.
Na reacção (2), cada uma dos reagentes (ácido haloacético £, amina primária 5 e álcool 6) são bem conhecidos na técnica estando comercialmente disponível uma multiplicidade de cada um deles.
Num modelo de realização alternativo, o grupo R1 pode ser acoplada a um éster de alanina (ou outro adequado éster de aminoácido) por meio de N-arilação convencional. Por exemplo, um equivalente estequiométrico ou ligeiro excesso do éster de aminoácido pode ser dissolvido num 68 ΡΕ0951466 diluente adequado tal como DMSO e acoplado com um composto halo-R1, Z' -R1 onde Z' representa um grupo halo tal como cloro ou bromo e R1 é tal como anteriormente definido. A reacção é conduzida na presença de um excesso de base tal como hidróxido de sódio para eliminar o ácido gerado pela reacção. A reacção tipicamente processa-se a desde 15°C até cerca de 250°C e fica completa em cerca de 1 a 24 horas. Após a reacção ficar completa, o éster N-substituido de aminoácido é recuperado através de métodos convencionais incluindo cromatografia, filtração e semelhantes. Este éster é, em seguida, hidrolisado através de métodos convencionais a fim de proporcionar ácido carboxilico 1 para utilização na reacção (1).
Ainda noutro modelo de realização alternativo, os aminoácidos esterifiçados de fórmula I anterior podem ser preparados por meio de aminação redutiva de um adequado éster piruvato da maneira ilustrada na reacção (3) a seguir: 0
em que R representa tipicamente um grupo alquilo e R1 e R2 são tal como definidos anteriormente.
Na reacção (3), equivalentes aproximadamente es-tequiométricos de éster piruvato T_ e amina 5 são combinados num diluente inerte tal como metanol, etanol e semelhantes 69 ΡΕ0951466 e a solução reaccional tratada sob condições que proporcionam a formação de imina (não mostrado). A imina formada é, em seguida, reduzida sob condições convencionais por meio de um agente de redução adequado tal como cianoboro-hidreto de sódio, H2/paládio sobre carbono e semelhantes para formar o éster de aminoácido N-substituido 8. Num modelo de realização particularmente preferido, o agente de redução é H2/paládio sobre carbono que é incorporado no meio de reacção inicial o que permite a redução da imina in situ num procedimento de reactor único a fim de proporcionar o éster de aminoácido N-substituido 8^ A reacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 20 °C até cerca de 80 °C a uma pressão desde 1 até 10 atmosferas até a reacção ficar completa o que tipicamente ocorre dentro de 1 a cerca de 24 horas. Após a reacção ficar completa, o éster de aminoácido N-substituido 8 é recuperado através de métodos convencionais incluindo cromatografia, filtração e semelhantes. A hidrólise subsequente do éster 8 conduz ao derivado ácido carboxilico correspondente 1 que pode ser empregue na reacção (1) anterior.
Para compostos onde m representa zero e n representa dois, o acoplamento convencional de um segundo aminoácido (e.g., NH2CH (R2) C (O) OU onde R representa tipicamente um grupo alquilo) ao aminoácido anteriormente produzido (i.e., R1NHCH (R2) COOH) proporciona ésteres de um análogo do ácido carboxilico 1 que são, em seguida, 70 ΡΕ0951466 convencionalmente desesterifiçados a fim de proporcionar um análogo do composto 1.
Alternativamente, um éster tal como H2NCH(R2)C-(0) NHCH (R2) COOR onde cada R2 é independentemente tal como definido anteriormente e R representa tipicamente um grupo alquilo pode ser, em primeiro lugar, formado por meio de procedimentos convencionais de síntese de péptidos, a N-substituição pode ser conduzida da maneira descrita anteriormente seguida de desesterificação a fim de proporcionar análogos dos ácidos carboxílicos 1 onde n representa dois.
Quando m representa um e n representa um, um primeiro método sintético envolve o acoplamento convencional de um derivado de ácido acético com uma amina primária de um aminoácido esterificado tal como mostrado na reacção (4) a seguir:
11 em que R representa tipicamente um grupo alquilo e R1, R2, X' e X" são tal como definidos anteriormente. 71 ΡΕ0951466 A reacção (4) envolve meramente o acoplamento de um derivado de ácido acético adequado 9 com a amina primária do éster de aminoácido ^0 sob condições que proporcionam o derivado N-acetilo 11. Esta reacção é convencionalmente conduzida para a síntese de péptidos e os métodos sintéticos aí utilizados podem também ser empregues para preparar o ésteres de N-acetilo do aminoácido 11 deste invenção. Por exemplo, podem ser utilizados reagentes de acoplamento bem conhecidos tais como carbodiimidas com ou sem a utilização de aditivos bem conhecidos tais como N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole, etc. para facilitar o acoplamento. A reacção é convencionalmente conduzida num diluente polar aprótico inerte tal como dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e semelhantes. Alternativamente, pode ser empregue o haleto de ácido do composto 9 na reacção (4) e, quando assim empregue, é tipicamente empregue na presença de uma base adequada para eliminar o ácido gerado durante a reacção. Bases adequadas incluem, a título de exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e semelhantes. A reacção (4) é preferencialmente conduzida a desde cerca de 0°C até cerca de 60°C até a reacção ficar completa o que tipicamente ocorre dentro de 1 a cerca de 24 horas. Após a reacção ficar completa, éster de N-acetilo do aminoácido 11 é recuperado através de métodos convencionais incluindo precipitação, cromatografia, filtração e semelhantes ou alternativamente é hidrolisado até ao ácido ΡΕ0951466 correspondente sem purificação e/ou isolamento diferentes de processamento convencional (e.g., extracção aquosa, etc.).
Na reacção (4), cada um dos reagentes (derivado de ácido acético 9 e éster de aminoácido 10) é bem conhecido na técnica estando comercialmente disponível uma multiplicidade de cada um deles.
Quando m representa um e n representa dois, é acoplado um outro éster de aminoácido ao éster de aminoácido 11 através de, em primeiro lugar, desesterificação de 11 e, em seguida, utilizando a bem conhecida química de acoplamento de péptidos com reagentes de acoplamento bem conhecidos tais como carbodiimidas com ou sem a utilização de aditivos bem conhecidos tais como N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole, etc. que podem ser utilizados para facilitar o acoplamento. A reacção é convencionalmente conduzida num diluente polar aprótico inerte tal como dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e semelhantes. A desesterificação do éster resultante proporciona o ácido carboxílicos 1 tendo n igual a 2.
Alternativamente, os ácidos carboxílicos 1 tendo n igual a 2 podem ser preparados através da formação, em primeiro lugar, do éster, N-acetilação destes ésteres e, em seguida, desesterificação do produto resultante. Ácido carboxílicos 1 tendo m igual a 1 e n igual 73 ΡΕ0951466 a 1 ou 2 podem também ser preparadas pela utilização da forma suportada em polímero dos reagentes carbodiimida de acoplamento de péptidos. Por exemplo, foi descrita uma forma suportada em polímero de EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) ) 10. Adicionalmente, um novo reagente carbodiimida de acoplamento, PEPC, e suas formas correspondentes suportadas em polímero, foram descobertos e são muito úteis para o preparação de tais compostos.
Polímeros adequados para utilização no fabrico de um reagente de acoplamento suportado em polímero estão ou comercialmente disponíveis ou pode ser preparados através de métodos bem conhecidos de um especialista na matéria na técnica dos polímeros. Um polímero adequado tem de possuir cadeias laterais pendentes que suportam porções reactivas com a amina terminal da carbodiimida. Tais porções reactivas incluem cloro, bromo, iodo e metanossulfonilo. Preferencialmente, a porção reactiva é um grupo clorometilo. Adicionalmente, a estrutura do polímero tem de ser inerte tanto à carbodiimida como às condições de reacção sob as quais serão utilizados os reagentes finais de acoplamento ligados ao polímero.
Certas resinas hidroximetiladas podem ser convertidas em resinas clorometiladas úteis para o preparação de reagentes de acoplamento suportados em polímero. Exemplos destas resinas hidroxiladas incluem a resina de 4-hidroximatilfenilacetamidometilo (Resina Pam) e resina de álcool 4-benziloxibenzílico (Resina Wang) disponíveis a partir de Advanced Chemtech of Louisville, Kentucky, USA 74 ΡΕ0951466 (ver Advanced Chemtech 1993-1994 catalog, página 115) . Os grupos hidroximatilo destas resinas podem ser convertidos nos grupos clorometilo desejados através de uma série de métodos bem conhecidos do especialista na matéria.
Resinas preferidas são as resinas de estireno/di- vinilbenzeno clorometiladas por causa da sua pronta disponibilidade comercial. Tal como o nome sugere, estas resinas são já clorometiladas e não requerem modificação química antes de utilização. Estas resinas são comercialmente conhecidas como resinas de Merrifield e estão disponíveis a partir de Aldrich Chemical Company of Milwaukee, Wisconsin, USA (ver Aldrich 1994-1995 catalog, página 899). Métodos para o preparação de PEPC e suas formas suportadas em polímero são apresentados no esquema que se segue.
O
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75 ΡΕ0951466
Tais métodos são descritas mais completamente em Pedido de Patente U.S. No. de Série 60/019,790 apresentado em 14 de Junho de 1996, pedido esse que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Resumidamente, PEPC é preparada, em primeiro lugar, por reacção de isocianato de etilo com 1-(3-aminopropil)pirrolidina. A ureia resultante é tratada com cloreto de 4-toluenossulfonilo a fim de proporcionar PEPC. A forma suportada em polímero é preparada por meio de reacção de PEPC com uma resina apropriada sob condições padrão de modo a originar o reagente desejado.
As reacções de acoplamento de ácido carboxílico empregando estes reagentes são realizadas a cerca da temperatura ambiente até cerca de 45°C, durante desde cerca de 3 até 120 horas. Tipicamente, o produto pode ser isolado por meio de lavagem da reacção com CHCI3 e concentração das porções orgânicas restantes sob pressão reduzida. Tal como discutido supra, o isolamento dos produtos das reacções onde foi utilizado um reagente ligado a polímero está grandemente simplificado, necessitando apenas de filtração da mistura de reacção e, em seguida, concentração do filtrado sob pressão reduzida.
Preparação de Compostos Amino Ciclicos
Compostos amino cíclicos 2 empregues nas reacções (1) podem ser preparados através da utilização ou adaptação de sínteses químicas conhecidas, sínteses essas que estão 76 ΡΕ0951466 bem descritas na literatura, Ver, e.g., Ogliaruso and Wolfe, Synthesis of Lactones and Lactams, Patai, et ai. Editor, J. Wiley & Sons, New York, New York, USA, pp. 1085 et seq. (1993) 15 .
Especificamente, lactamas 3-amino-substituidas 13 com 7 átomos de anel podem ser preparadas através de ciclização directa de um adequado éster de alfa,omega-diaminoácido 12 tal como mostrado na reacção (5) a seguir: Ú mmil mpt 11 em que L representa um grupo de ligação (tipicamente um grupo alquileno) de 4 átomos, Pr representa um grupo protector adequado tal como t-butoxicarbonilo, carboben-ziloxi, ou semelhantes e R9 representa um grupo alcoxi ou ariloxi tal como metoxi, etoxi, p-nitrofenoxi, IV-succini-midoxi, e semelhantes. A reacção pode ser levada a cabo num solvente tal como água, metanol, etanol, piridina, e semelhantes. Tais reacções são exemplificadas pela ciclização de um éster de lisina até uma caprolactama tal como descrito por Ugi, et al., Tetrahedron, 52(33):11657-11664 (1996) 16. Alternativamente, tal ciclização pode também ser conduzida na presença de agentes de desidratação tais como alumina ou sílica para formar lactamas tal como descrito por Blade-Font, Tetrahedron Lett., 21:2443 (1980)17. A preparação de aminolactamas alquiladas no grupo 77 ΡΕ0951466 amino da lactama cíclica é descrita por Freidinger, et al., J. Org. Chem., 47:104-109 (1982)18 e ilustrada na reacção (6) a seguir:
P*~\ A* Ú'11 * 1. Aminaçio ° Redutiva ' " ' ' im»u m 2. CíeiíaaçSo T( mps 1Â em que L e R6 são tal como definidos anteriormente.
Na reacção (6), aminação redutiva de 14 com aldeído 15 e subsequente fecho de anel através de métodos utilizando, por exemplo, EDC proporciona a aminolactama 16. A preparação de lactamas de 6 membros utilizando este procedimento geral é descrita por Sample, et al., J. Med. Chem., 39:4531-4536 (1996) 19.
Noutro método, lactamas 20 podem ser preparadas a partir de cetonas cíclicas 19 utilizando quer a bem conhecida transposição de Beckmann (e.g., Donaruma, et al., Organic Reactions, 11 : 1-156 (1960)) 21 ou a bem conhecida reacção de Schmidt (Wolff, Organic Reactions, 3:307-336 (1946)) 22 tal como mostrado na reacção (8) a seguir:
Transposição de Beeman OU (Reaefâo 8)
Reacção de Schmidt
O em que L é tal como anteriormente definido. 78 ΡΕ0951466 A aplicação destas duas reacções conduz a uma larga variedade de lactamas especialmente lactamas tendo dois átomos de hidrogénio no carbono alfa relativamente carbonilo da lactama, lactamas essas que formam um grupo preferido de lactamas na síntese dos compostos da fórmula I anterior. Nestas reacções, o grupo L pode ser altamente variável incluindo, por exemplo, alquileno, alquileno substituído e alquileno contendo hetero com a condição de que um heteroátomo não é adjacente ao grupo carbonilo do composto 19. Adicionalmente, a transposição de Beckmann pode ser aplicada a cetonas bicíclicas tal como descrito em Krow, et al., J. Org. Chem., 61:5574-5580 (1996)23. A preparação de lactonas pode ser de modo semelhante conduzida utilizando perácidos numa reacção de Baeyer-Villiger sobre cetonas. Alternativamente, podem ser preparadas tiolactonas por meio de ciclização de um grupo omega-SH num ácido carboxílico e as tiolactamas podem ser preparadas através de conversão do grupo oxo no grupo tio-oxo por meio de P2S5 ou através da utilização do Reagente de Lawesson comercialmente disponível, Tetrahedron, 35:2433 (1979) 24 .
Uma via recentemente referida para a síntese de lactamas é uma variação da reacção de Schmidt através da utilização de uma alquilazida, quer intermolecularmente quer intramolecularmente, através de uma função alquilazida cativa que ataca a cetona sob condições acídicas. Gracias, 79 ΡΕ0951466 et al., J. Am. Chem. Soc., 117:8047-8048 (1995) 25 descreve a versão intermolecular enquanto que Milligan, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10449-10459 (1995)26 descreve a versão intramolecular. Um exemplo da versão intramolecular é ilustrada na reacção (9) a seguir:
(Reacção #] onde R10 é exemplificado por alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, arilo, heteroarilo, ciclo-alquilo e heterocíclico.
Nesta reacção, a cetona 21 é convertida numa a-(ω-alquil)cetona 22 que é ciclizada para formar a lactama bicíclica 23. Tais reacções intramoleculares são úteis na formação de lactamas bicíclicas tendo 5-7 membros e o anel lactama de 6-13 membros. A utilização de heteroátomos em locais não reactivos nestes anéis é praticável na preparação de lactamas heterobicíclicas.
Ainda outra abordagem recente para a síntese de lactamas é descrita por Miller, et al., J. Am. Chem. Soc., 118:9606-9614 (1996)27 e referências citadas e está ilustrada na reacção (10) a seguir ΡΕ0951466
onde R6 e Pr são tal como definidos anteriormente e R11 é exemplificado por halo, alquilo, alquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, arilo, heteroarilo, cicloal-quilo e heterocíclico em que o grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocíclico está facultativamente fundido com a estrutura em anel lactama.
Especificamente, na reacção (10), a lactama 26 á formada a partir de uma amida unsaturada apropriada (e.g., 24) através da reacção de metátese de olefinas catalisada por complexos de ruténio ou molibdénio para formar a lactama unsaturada 25 que pode ser utilizada aqui sem modificação adicional. Contudo, a insaturação em 25 permite uma miríade de técnicas tais como reacções de hidroboração, epoxidações de Sharpless ou Jacobsen, di-hidroxilações de Sharpless, adições de Diels-Alder, cicloadição dipolar e muitas outras químicas a fim de proporcionar uma larga gama de substituintes no anel lactama. Para além disso, transformações subsequentes da substituição formada conduz a outros substituintes adicionais (e.g., mesilação de um álcool seguida de reacções de substituição nucleofílica). Ver, por exemplo, March, et al. para uma enumeração dessas
Amidas saturadas utilizadas / · 9 Ω numerosas possíveis reacções. 81 ΡΕ0951466 nesta reacção são convencionais sendo a amida 2£ comercialmente disponível.
Química relacionada para ciclizar amidas para formar lactamas é revelada por Colombo, et al., Tetrahedron Lett., 35(23):4031-4034 (1994)29 e é ilustrada na reacção (11) a seguir:
Nesta reacção, o derivado de prolina 27 é ciclizado através de uma ciclização por radicais tributilestanho a fim de proporcionar a lactama 28.
Alguma da lactamas descritas anteriormente contêm o requerido grupo amino alfa relativamente ao carbonilo da lactama enquanto que outros não contêm. Contudo, a introdução do grupo amino requerido pode ser conseguida por qualquer uma das várias vias apresentadas a seguir que meramente catalogam várias referências recentes na literatura para esta síntese.
Por exemplo, num primeiro procedimento genérico geral, deslocamento de azida ou amina de um grupo separável 82 ΡΕ0951466 alfa relativamente ao grupo carbonilo da lactama conduz às alfa-aminolactamas. Tais procedimentos genéricos gerais são exemplificados pela introdução de um átomo de halogénio seguida de deslocamento com anião ftalimida ou azida e conversão subsequente na amina tipicamente por meio de hidrogenação para a azida tal como descrito em Rogriguez, et al., Tetrahedron, 52:7727-7736 (1996) 30, Parsons, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 117:108-113 (1983) 31 e
Watthey, et al., J. Med. Chem., 28:1511-1516 (1985)32. Um método particular envolve iodação e deslocamento de azida em, por exemplo, benzil-lactamas tal como descrito por Armstrong, et al., Tetrahedron Lett., 35:3239 (1994) 33 e por King, et al., J. Org. Chem., 58:3384 (1993)34.
Outro exemplo deste primeiro procedimento geral para o sintese de alfa-aminolactamas a partir da lactama correspondente envolve deslocamento de um grupo triflato por meio de um grupo azido tal como descrito por Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995) 35.
Ainda outro exemplo deste primeiro procedimento geral utiliza uma reacção de Mitsunobu de um álcool e um equivalente de azoto (quer -NH2 quer um grupo ftalimido) na presença de um azodicarboxilato e uma triarilfosfina tal como descrito em Wada, et al., Buli. Chem. Soc. Japan, 46:2833-2835 (1973)36 utilizando um reagente de cadeia aberta.
Ainda outro exemplo deste primeiro procedimento 83 ΡΕ0951466 geral envolve a reacção de alfa-clorolactamas com anilinas ou alquilaminas numa mistura pura a 120°C a fim de proporcionar 2-(N-aril ou N-alquil)lactamas tal como descrito por Gaetzi, Chem. Abs., 66:28690m.37
Num segundo procedimento genérico geral, a reacção de um enolato com um éster nitrito de alquilo para preparar a alfa-oxima seguida de redução produz o composto alfa-aminolactama. Este procedimento genérico geral é exemplificado por Wheeler, et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. VI, p. 84038 que descreve a reacção de nitrito de isoamilo com a cetona para preparar a oxima desejada. A redução do éster de metilo de oxima (preparado a partir da oxima por reacção com iodeto de metilo) é descrita em J. Med. Chem., 28(12):1886 (1985)39 e a redução das alfa-oximino-caprolactamas por niquel Raney e catalisadores de paládio é descrita por Brenner, et al., Patente U.S. No. 2, 938,029.40
Num terceiro procedimento genérico geral, pode ser utilizada a reacção directa de um enolato com um agente de transferência de azoto electrofilico. A reacção original empregava toluenossulfonil-azida mas foi melhorada tal como descrito por Evans, et al., J. Am. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990) 41. Especificamente, a introdução directa de um grupo azido que pode ser reduzido até à amina por hidrogenação é descrita por Micouin, et al., Tetrahedron, 52 :7719-7726 (1996) 42. De igual modo, a utilização de triisopropilbenzenossulfonil-azida como agente de transfe- 84 ΡΕ0951466 rência de azida para a reacção com um enolato é descrita por Evans, et al., supra. A utilização de trifenilfosfina para reduzir as alfa-azidolactamas até às aminolactamas correspondentes na série benzodiazepina é revelada por Butcher, et al., Tetrahedron Lett., 37(37):6685-6688 (1996).43 Por último, a transferência de diazo de beta-dicetonas e redução subsequente do grupo diazo até ao grupo amino é exemplificada por Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995)35 que utilizaram niquel Raney e hidrogénio em ácido acético e anidrido acético como solvente.
Num quarto procedimento geral, lactamas N-substituídas são, em primeiro lugar, convertidas nos derivados 3-alcoxicarbonilo por reacção com um carbonato de dialquilo e uma base tal como hidreto de sódio. Ver, por exemplo, M.L. Reupple, et al., J. Am. Chem. Soc., 93:7021 et seq. ( 1 971 ) 44 . Os ésteres resultantes servem como materiais de partida para conversão nos derivados 3-amino. Esta conversão é conseguida através da reacção de Curtius tal como mostrado na reacção (12) a seguir: A»· L*N L-N* L “N —* j } - — J_i Q RG->C 0 A w P*HN G Pr é tal como definido anteriormente e R12 representa tipicamente hidrogénio, um alquilo ou um grupo arilo. 85 ΡΕ0951466 A reacção Curtius é descrita por P.A.S. Smith, Organic Reactions, 3:337-449 (1946).45 Dependendo das condições de reacção escolhidas, Pr = H ou a grupo protector tal como Boc. Por exemplo, quando R = Η, o tratamento do ácido com difenilfosforil-azida na presença de t-butanol proporciona o produto em que Pr = Boc.
As alfa-aminolactams empregues como compostos amino cíclicos 2 na reacção (1) anterior incluem lactamas N-substituidas no anel em adição a lactamas de N-H no anel. Alguns métodos para a preparação de lactamas N-substituidas no anel foi anteriormente descrito. Mais geralmente, contudo, a preparação destes compostos varia desde a introdução directa do substituinte depois da formação da lactama até essencialmente introdução antes da formação da lactama. Os primeiros métodos tipicamente empregam uma base e um haleto de alquilo primário embora esteja contemplado que pode também ser empregue um haleto de alquilo secundário embora os rendimentos possam ser afectados.
Em conformidade, um primeiro método geral para a preparação de lactamas N-substituidas é conseguido através de reacção da lactama com base e haleto de alquilo (ou acrilatos em alguns casos). Esta reacção é bastante bem conhecida e são empregues bases tais como sodamida, hidreto de sódio, LDA, LiHMDS em solventes apropriados tais como THF, DMF, etc. desde que a base seleccionada seja compatível com o solvente. Ver por exemplo: K. Orito, et al., Tetrahedron. 36:1017-1021 (1980) 46 e J.E. Semple, et 86 ΡΕ0951466 al., J. Med. Chem., 39:4531-4536 (1996) 19 (utilização de
LiHMDS com quer R-X quer acrilatos como electrófilos). A segundo método geral emprega aminação redutiva numa função amino que é, em seguida, ciclizada até um éster apropriado ou outra função carbonilo.
Um terceiro método geral consegue a produção da N-substituição durante a formação da lactama. As citações da literatura referem tal produção a partir da transposição quer fotolitica quer térmica de oxaziridinas, particularmente de compostos N-arilo. Ver, por exemplo, Krimm. Chem. Ber., 91 : 1057 (1958) 47 e Suda, et al. . J. Chem. Soc. Chem Comm. 949-950, (1994).49 Também, a utilização de metil-hidroxilamina para a formação de nitronas e sua transposição nos derivados N-metilo é referida por Barton, et al. . J. Chem. Soc., 1764-1767 (1975). 49 Adicionalmente, a utilização do processo oxaziridina em síntese quiral foi referido por Kitagawa, et al.. J. Am. Chem. Soc., 117:5169-5178 (1975).50
Referências adicionais para o síntese de alfa aminolactamas são como se segue: 5. A síntese de benzolactamas (benzazepinonas) foi referida por Busacca, et al., Tet. Lett., 33:165-168 (19 9 2 ) 64 : 87 ΡΕ0951466
4 6 por Croisier, et al., Patente U.S. No. 4,080,449
6. Orito, et al., Tetrahedron, 36:1017-1021 (1 980 ) 68 revela benzazepinonas fenil-substituídas representadas pela fórmula: .0
N-R em que R = H ou CH3-;
Kawase, et al.; J. Org. Chem.; 54:3394-3403 (1 98 9) 69 revela a N-metoxi-benzazepinona representada pela fórmula:
ΡΕ0951466
Chem., 37:3789-3811 sintéticos para J. Med. caminhos da fórmula: 7. Lowe, et al., (1994) 70 descreve vários benzazepinonas substituídas
onde Ri representa arilo substituído ou ciclo-hexilo, X representa um substituinte adequado e R2 pode ser H ou alquilo. As sínteses descritas em Lowe são, contudo, adaptáveis para formar numerosos substituintes R1. 8. Robl, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4:1789-1794 (1994)71 e referências aí citadas assim como
Skiles, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3:773-778 72 (1993) revelam lactamas benzofundidas que contêm hetero-átomos adicionais no anel lactama. Estes compostos são representados pela fórmula:
"1 NHj onde X representa 0 e R2 = H ou CH, ou X = S e R2 = H. Em qualquer caso, R2 = H ou alquilo. Também, em Skiles, o 89 ΡΕ0951466 grupo tio da tiolactama pode ser oxidado até ao grupo SO2. Estas estruturas são também apresentadas a partir da transposição de Beckmann em Grunewald, et al., J. Med. Chem., 39(18) :3539 (1996) .73
Tal como notado anteriormente, as abordagens primárias para a preparação de lactamas é a reacção de expansão de anel de Beckmann/Schmidt utilizando abordagens quer inter- quer intramolecular serve para preparar lactamas de vários tamanhos de anel. A abordagem intramolecular gera materiais biciclicos com o azoto da lactama incorporado na fusão dos anéis. Abordagens adicionais anteriormente apresentadas estão na base da metodologia são ciclização interna de omega-aminoácidos/ésteres onde a construção do padrão de substituintes toma lugar antes da ciclização, e ciclização interna de um centro electrofilico num grupo funcional nucleofilico tal como na ciclização do tipo Friedel Crafts no centro do procedimento de Ben-Ishal para o fabrico de benzazepinonas. Este último procedimento é aplicável a uma larga variedade de heteroaromáticos assim como anéis benzenóides, e pode também ser aplicado a ligações não aromáticas duplas e triplas para gerar um largo conjunto de substituintes ou fusões de anéis. A desoxigenação da lactama por reagentes tais como diborano, LÍAIH4, e semelhantes conduz a aza-heterociclos (=X representa di-hidro).
Adicionalmente, os derivados 5,7-di-hidro-6H- 90 ΡΕ0951466 diben[b,d]azepin-6-ona empregues nesta invenção podem ser preparados utilizando procedimentos e reagentes convencionais. Por exemplo, um composto N-tert-Boc-2-amino-2-amino-2'-metilbifenilo apropriadamente substituído pode ser ciclizado para formar o correspondente derivado 5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona através de, em primeiro lugar, tratamento do composto bifenilo com cerca de 2,1 a cerca de 2,5 equivalentes de uma base forte, tal como sec-butil-lítio. Esta reacção é tipicamente conduzida a uma temperatura variando desde cerca de -80°C até cerca de -60 °C num diluente inerte tal como THF. O dianião resultante é, em seguida, tratado com dióxido de carbono seco a uma temperatura de cerca de -78°C de modo a proporcionar a 5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona. Este procedimento é descrito também em R.D. Clark et al., Tetrahedron, 49(7) . 1351-1356(1993) e referências aí citadas.
Depois da formação da 5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]-azepin-6-ona, o azoto da amida pode ser facilmente alquilado através de, em primeiro lugar, tratamento da dibenazepinona com cerca de 1,1 a cerca de 1,5 equivalentes de uma base forte, tal como hidreto de sódio, num diluente inerte, tal como DMF. Esta reacção é tipicamente conduzida a uma temperatura variando desde cerca de -10°C até cerca de 80°C durante cerca de 0,5 a cerca de 6 horas. 0 anião resultante é, em seguida, contactado com um excesso, preferencialmente cerca de 1,1 a cerca de 3,0 equivalentes, de um haleto de alquilo, tipicamente um cloreto, brometo de ou iodeto de alquilo. Geralmente, esta reacção é conduzida 91 ΡΕ0951466 a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C durante cerca de 1 a cerca de 48 horas.
Um grupo amino pode em seguida ser introduzido na posição 5 da 7-alquil-5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona utilizando procedimentos e reagentes convencionais. Por exemplo, tratamento da 7-metil-5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]-azepin-6-ona com um excesso de nitrito de butilo na presença de uma base forte, tal como 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano de potássio (KHMDS), proporciona 5-oximo-7-metil-5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona. A subsequente redução do grupo oximo por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono, proporciona em seguida 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona. Podem também ser empregue outros procedimentos convencionais de aminação, tais como transferência de azida seguida de redução do grupo azido.
De modo semelhante, podem ser preparados vários derivados benzodiazepina adequados para utilização nesta invenção utilizando procedimentos e reagentes convencionais. Por exemplo, uma 2-aminobenzofenona pode ser facilmente acoplada a a-(isopropiltio)-N-(benziloxicarbonil)-glicina através da formação, em primeiro lugar, do cloreto de ácido do derivado glicina com cloreto de oxalilo, e, em seguida, acoplamento do cloreto de ácido com a 2-aminoben-zofenona na presença de uma base, tal como 4-metilmorfo-lina, de modo a proporcionar a 2-[a-(isopropiltio)-N-(benziloxicarbonil)glicinil]-aminobenzofenona. O tratamento 92 ΡΕ0951466 deste composto com gás amoníaco na presença de um excesso, preferencialmente cerca de 1,1 a cerca de 1,5 equivalentes, de cloreto de mercúrio (II), em seguida, proporciona a 2-[N-(α-amino)-N'-(benziloxicarbonil)-glicinil]aminobenzo-fenona. Este intermediário pode em seguida ser facilmente ciclizado por meio de tratamento com ácido acético glacial e acetato de amónio de modo a proporcionar 3-(benziloxicarbonil) amino-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-onal. A subsequente remoção do grupo Cbz proporciona a 3-amino-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona.
Alternativamente, as 2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-onas podem ser facilmente aminadas na posição 3 utilizando reacções convencionais de transferência de azida seguidas de redução do grupo azido resultante para formar o grupo amino correspondente. As condições para estas e reacções relacionadas estão descritas nos exemplos apresentados a seguir. Adicionalmente, as 2,3-di-hidro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-onas são facilmente alquiladas na posição 1 utilizando procedimentos e reagentes convencionais. Por exemplo, esta reacção é tipicamente conduzida através de, em primeiro lugar, tratamento do benzodiaze-pinona com cerca de 1,1 a cerca de 1,5 equivalentes de uma base, tal como hidreto de sódio, tert-butóxido de potássio, 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano de potássio, carbonato de césio, num diluente inerte, tal como DMF. Esta reacção é tipicamente conduzida a uma temperatura variando desde cerca de -78°C até cerca de 80°C durante cerca de 0,5 a cerca de 6 horas. O anião resultante é, em seguida, 93 ΡΕ0951466 contactado com um excesso, preferencialmente cerca de 1,1 a cerca de 3,0 equivalentes, de um haleto de alquilo, tipicamente um cloreto, brometo de ou iodeto de alquilo. Geralmente, esta reacção é conduzida a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C durante cerca de 1 a cerca de 48 horas.
Adicionalmente, as 3-amino-2,4-dioxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepinas empregues nesta invenção são tipicamente preparadas através de, em primeiro lugar, acoplamento de ácido malónico com uma 1,2-fenilenodiamina. As condições para esta reacção são bem conhecidos na técnica e são descritas, por exemplo, no Pedido PCT WO 96-US8400 960603. A subsequente alquilação e aminação utilizando procedimentos e reagentes convencionais proporciona várias 3-amino-l,5-bis(alquil)-2,4-dioxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepinas. Tais procedimentos estão descritos com mais pormenor no exemplo apresentados a seguir.
Na sintese de compostos de fórmula 1 utilizando os métodos sintéticos descritos anteriormente, os materiais de partida podem conter um centro quiral (e.g., alanina) e, quando é empregue um material de partida racémico, o produto resultante é uma mistura de enantiómeros R, S. Alternativamente, pode ser empregue um isómero quiral do material de partida e, se o protocolo de reacção empregue não racemizar este material de partida, é obtido um produto quiral. Tais protocolos reacção podem envolver inversão do centro quiral durante a sintese. 94 ΡΕ0951466
Em conformidade, a menos que de outro modo indicado, os produtos desta invenção são uma mistura de enantiómeros R,S. Preferencialmente, contudo, quando é desejado um produto quiral, o produto quiral corresponde ao derivado L-aminoácido. Alternativamente, podem ser obtidos produtos quirais através de técnicas de purificação que separam enantiómeros a partir de uma mistura R, S a fim de proporcionar um ou outro estereoisómero. Tais técnicas são bem conhecidos na especialidade.
Formulações Farmacêuticas
Quando empregues como produtos farmacêuticos, os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 são, habitualmente, administrados na forma de composições farmacêuticas. Estes compostos podem ser administrados através de uma série de vias incluindo oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estes compostos são eficazes como composições tanto injectáveis como orais. Tais composições são preparadas numa maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente activo, um ou mais dos compostos de fórmula I anterior associados com suportes farmaceuticamente aceitáveis. No fabrico das composições desta invenção, o ingrediente activo é usualmente misturado 95 ΡΕ0951466 com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluído em tal suporte, que podem estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o excipiente serve as a diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido, que actua as a veículo, suporte ou meio para o inqrediente activo. Deste modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (sob a forma de um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de qelatina moles e duras, supositórios, soluções injectáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Na preparação de uma formulação, pode ser necessário moer o composto activo de modo a proporcionar a dimensão de partículas apropriada antes de combinação com os outros ingredientes. Se o composto activo é substancialmente insolúvel, é ordinariamente moído até uma dimensão de partículas de menos do que 200 de malha. Se o composto activo é substancialmente solúvel em água, a dimensão de partículas é, normalmente, ajustada por moagem a fim de proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, e.g. cerca de 40 de malha.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, ΡΕ0951466 polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope, e metilcelulose. As formulações podem, adicionalmente, incluir: agentes de lubrificação tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metilo e propilo; agentes edulco-rantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, controlada ou retardada do ingrediente activo depois de administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica.
As composições são preferencialmente formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 5 até cerca de 100 mg, mais habitualmente cerca de 10 até cerca de 30 mg, do ingrediente activo. O termo "formas de dosagem unitárias" diz respeito a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Preferencialmente, o composto de fórmula I anterior é empregue em não mais do que cerca de 2 0 por cento em peso da composição farmacêutica, mais preferencialmente não mais do que cerca de 15 por cento em peso, sendo a parte restante suporte (s) farmaceuticamente inerte (s). O composto activo é eficaz ao longo de uma larga 97 ΡΕ0951466 gama de dosagem e é geralmente administrado numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Deverá ser tido em consideração, contudo, que a quantidade do composto realmente administrada será determinada por um médico, à luz de circunstâncias relevantes, incluindo a situação a ser tratada, a escolha da via de administração, o composto realmente administrados, a idade, peso, e resposta do paciente individual e a gravidade dos sintomas do paciente.
Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com a excipiente farmacêutico para formar um composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção. Quando se referem estas composições de pré-formulação como homogéneas, quer-se significar que o ingrediente activo está disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pilulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é, em seguida, subdividida em forma de dosagem unitárias do tipo descrito anteriormente contendo desde, por exemplo, 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente activo da presente invenção.
Os comprimidos ou pilulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo formados a fim de proporcionar uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pilula podem compreender um componente de dosagem interior e um 98 ΡΕ0951466 componente de dosagem exterior, estando o último na forma de um invólucro sobre o primeiro. Estes dois componentes podem ser separados por camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto para o duodeno ou para ser retardada a sua libertação. Pode ser utilizada uma multiplicidade de materiais para tais camadas entéricas ou revestimentos, incluindo tais materiais uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetilico, e acetato de celulose.
As formas liquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou em óleo, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados tal como descritos supra. Preferencialmente as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. Composições em solventes preferencialmente farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pela 99 ΡΕ0951466 utilização de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser inspiradas directamente a partir do dispositivo nebulizador ou o dispositivo nebulizador pode ser ligado a aparelho de máscara facial, ou máquina de inspiração de pressão positiva. Pode ser administradas composições em solução, suspensão, ou pó, preferencialmente oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que libertam a formulação de maneira uma apropriado.
Os exemplos de formulação que se seguem ilustram as composições farmacêuticas da presente invenção.
Exemplo de Formulação 1 São preparadas cápsulas de gelatina duras contendo os seguintes ingredientes:
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 30,0 Amido 305, 0 Estearato de magnésio 5, 0
Os ingredientes anteriores são misturados e são introduzidos dentro de cápsulas de gelatina duras em quantidades de 340 mg.
Exemplo de Formulação 2 É preparada uma fórmula para comprimidos utilizando os ingredientes a seguir: 100 ΡΕ0951466
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 25,0 Celulose, microcristalina 200,0 Dióxido de silicio coloidal 10,0 Ácido esteárico 5, 0
Os componentes são misturados e comprimidos de modo a formar comprimidos, pesando cada um 240 mg.
Exemplo de Formulação 3 É preparada uma formulação para inalador de pó seco contendo os seguintes componentes:
Ingrediente % em Peso Ingrediente activo 5 Lactose 95 O ingrediente activo é misturado com a lactose e a mistura é adicionada a um dispositivo para inalação de pó seco.
Exemplo de Formulação 4
Comprimidos, contendo cada um 30 mg de ingrediente activo, são preparadas como se segue: 101 ΡΕ0951466
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 30,0 mg Amido 45,0 mg Celulose microcristalina 35,0 mg Polivinilpirrolidona (sob a forma de um 4,0 mg a solução a 10% em água estéril) Carboximetilamido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1,0 mg Total 12 0 mg O ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um crivo U.S. de malha N°. 20 e misturados cuidadosamente. A solução de polivinilpirro-lidona é misturada com os pós resultantes, que são, em seguida, passados através de um crivo U.S. de malha 16. Os grânulos assim produzidos são secos a 50° a 60°C e passados através de um crivo U.S. de malha 16. O carboximetilamido sódico, estearato de magnésio, e talco, previamente passados através de um crivo U.S. de malha No. 30, são, em seguida, adicionados aos grânulos que, depois de mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos a fim de produzir comprimidos pesando cada um 150 mg. 102 ΡΕ0951466
Exemplo de Formulação 5 Cápsulas, contendo cada uma 40 mg de medicamento são feitas como se segue:
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 40,0 mg Amido 10 9,0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Total 150,0 mg 0 ingrediente activo, amido, e estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo U.S. de malha N°. 20, e são introduzidos dentro de cápsulas de gelatina duras em quantidades de 150 mg.
Exemplo de Formulação 6
Supositórios, contendo cada um 25 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácidos gordos saturados até 2,000 mg O ingrediente activo á passado através de um crivo U.S. de malha No. 60 e suspenso nos glicéridos de 103 ΡΕ0951466 ácidos gordos saturados previamente fundidos utilizando o calor mínimo necessário. Uma mistura é, em seguida, vertida dentro de um molde para supositórios de capacidade nominal 2,0 g e deixa-se arrefecer.
Exemplo de Formulação 7
Suspensões, contendo cada um 50 mg de medicamento por 5,0 mL dose são feitas como se segue:
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 50,0 mg Goma de xantano 4,0 mg Carboximetilcelulose de sódio (11%) Celulose microcristalina (89%) 50,0 mg Sacarose 1,75 g Benzoato de sódio 10,0 mg Aromatizante e Corante q.v. Água purificada até 5, 0 mL O ingrediente activo, sacarose e goma de xantano são misturados, passados através de um crivo U.S. de malha No. 10, e, em seguida, misturados com uma solução previamente feita da celulose microcristalina e carboximetil-celulose de sódio em água. O benzoato de sódio, aromati-zante, e corante são diluídos com alguma da água e adicionados com agitação. É, em seguida, adicionada água suficiente para produzir o volume requerido. ΡΕ0951466 104
Exemplo de Formulação 8
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 15,0 mg Amido 407,0 mg Estearato de magnésio 3,0 mg Total 425,0 mg 0 ingrediente activo, amido, e estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo U.S. de malha N°. 20, e são introduzidos dentro de cápsulas de gelatina duras em quantidades de 560 mg.
Exemplo de Formulação 9
Uma formulação subcutânea pode ser preparada como se segue:
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 1,0 mg óleo de milho 1 mL (Dependendo da solubilidade do ingrediente activo em óleo de milho, podem ser empregues até cerca de 5,0 mg ou mais do ingrediente activo nesta formulação, se desej ado) . ΡΕ0951466 105
Exemplo de Formulação 10
Uma formulação tópica pode ser preparada como se segue:
Ingrediente Quantidade Ingrediente activo 1-10 g Cera Emulsionante 30 g Parafina Liquida 20 g Parafina Branca Mole até 100 g A parafina branca mole é aquecida até fundir. A parafina liquida e a cera emulsionante são incorporadas e agitadas até dissolução. O ingrediente activo é adicionado e agitação é continuada até dispersão. Uma mistura é, em seguida, arrefecida até solidificação.
Outra formulação preferida empregue nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de libertação transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados a fim de proporcionar infusão continua ou descontinua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, e.q., Patente U.S. 5,023,252, concedida em 11 de Junho de 1991, aqui incorporada por referência. Tais emplastros podem ser construídos para a administração continua, pulsátil, ou por solicitação de agentes farmacêuticos. 106 ΡΕ0951466
Frequentemente, será desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no cérebro, quer directamente quer indirectamente. As técnicas directas envolvem habitualmente colocação de um cateter de administração de fármaco dentro do sistema ventricular do hospedeiro para desviar a barreira sangue-cérebro. Um tal sistema de administração implantável utilizado para o transporte de factores biológicos para regiões anatómicas especificas do corpo é descrito na Patente U.S. 5,011,472 que é aqui incorporada por referência.
As técnicas indirectas, que são geralmente preferidas, envolvem habitualmente a formulação das composições a fim de proporcionar latenciação do fármaco pela conversão de fármacos hidrofilicos fármacos solúveis em lipidos. A latenciação é geralmente conseguida através do bloqueamento dos grupos hidroxi, carbonilo, sulfato, e amina primária presentes no farmaco de modo a tornar o fármaco mais solúvel em lipidos e receptivo ao transporte através da barreira sangue-cérebro. Alternativamente, a administração de fármacos hidrofilicos pode ser potenciada através de infusão intra-arterial de soluções hipertónicas que podem transitoriamente abrir a barreira sangue-cérebro.
Outras formulações adequadas para utilização na presente invenção podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company,
Philadelphia, PA, 17th ed. (1985). 107 ΡΕ0951466
Utilidade
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são úteis para inibir a libertação do péptido β-amilóide e/ou a sua síntese, e, em conformidade, têm utilidade na diagnose e tratamento da doença de Alzheimer em mamíferos incluindo seres humanos.
Tal como notado anteriormente, os compostos aqui descritos são adequados para utilização numa multiplicidade de sistemas de administração de fármaco descritos anteriormente. Adicionalmente, a fim de potenciar a semi-vida no soro in vivo do composto administrado, os compostos pode ser encapsulados, introduzidos no lúmen de lipossomas, preparados como um colóide, ou podem ser empregues outras técnicas convencionais que proporcionam uma semi-vida prolongada no soro dos compostos. Está disponível uma série de métodos para a preparação de lipossomas, tal como descrito em, e.g., Szoka, et al., Patentes U.S. Nos. 4,235,871, 4,501,728 e 4,837,028 cada das quais é aqui incorporada por referência. A quantidade de composto administrado ao paciente variará dependendo do que está a ser administrado, da finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições são administrados a um paciente que já sofre de 108 ΡΕ0951466 DA numa quantidade suficiente para pelo menos parcialmente parar adicionalmente o aparecimento dos sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida como "dose terapeuticamente eficaz." Quantidades eficazes para esta utilização dependerão do julgamento do médico assistente dependendo de factores tais como o grau ou gravidade da DA no paciente, da idade, peso e situação geral do paciente, e semelhantes. Preferencialmente, para utilização como terapêuticos, os compostos descritos aqui são administrados a dosagens variando desde cerca de 1 até cerca de 500 mg/kg/dia.
Em aplicações profilácticas, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver DA (determinado por exemplo através de rastreio genético ou caracteristicas familiares) numa quantidade suficiente para inibir o aparecimento de sintomas da doença. Uma quantidade adequada para conseguir isto é definida como "dose profilacticamente eficaz". Quantidades eficazes para esta utilização dependerão do julgamento do médico assistente dependendo de factores tais como o grau ou gravidade da DA no paciente, da idade, peso e situação geral do paciente, e semelhantes. Preferencialmente, para utilização como profilácticos, os compostos descritos aqui são administrados em dosagens variando desde cerca de 1 até cerca de 500 mg/kg/dia.
Tal como notado anteriormente, os compostos administrados a um paciente estão na forma de composições 109 ΡΕ0951466 farmacêuticas descritas anteriormente. Estas composições pode ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais, ou pode ser tornadas estéreis por filtração. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para utilização tal qual, ou liofilizadas, sendo a preparação liofilizada combinada com um suporte aquoso estéril antes de administração. O pH de preparações dos composto estará tipicamente entre 3 e 11, mais preferencialmente desde 5 até 9 e mais preferencialmente desde 7 a 8. Deve ser tido em consideração que a utilização de alguns dos anteriores excipientes, suportes, ou estabilizadores resultará na formação de sais farmacêuticos.
Os compostos aqui descritos são também adequados para utilização no administração dos compostos a uma célula para diagnóstico e para finalidades de descoberta de fármacos. Especificamente, os compostos podem ser utilizados na diagnose de células que libertam e/ou sintetizam o péptido β-amilóide. Em adição os compostos aqui descritos são úteis para a medida e avaliação da actividade de outros fármacos candidatos na inibição da libertação celular e/ou síntese de péptido β-amilóide.
Os exemplos sintéticos e biológicos que se seguem são oferecidos para ilustrar esta invenção e não são elaborados de modo nenhum para limitar o âmbito desta invenção. 110 ΡΕ0951466
EXEMPLOS
Nos exemplos a seguir, as abreviaturas que se seguem têm os significados seguintes. Se uma abreviatura não está definida, tem o seu significado geralmente aceite. BEMP = 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilper-hidro-1,3,2-diazafosforina Boc = t-butoxicarbonilo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(di-metilamino)fosfónio d lg = dupleto largo s lg = singeleto largo d = dupleto dd = dupleto de dupletos DIC = diisopropilcarbodiimida DMF = dimetilformamida DMAP = dimetilaminopiridina DMSO = dimetilsulfóxido EDC = etil-1- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida eq. = equivalentes EtOAc = acetato de etilo g = gramas HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazole base de Hunig = diisopropiletilamina L = litro m = muitipleto M = molar max máximo 111 ΡΕ0951466 meq = mg = mL = mm = mmol = MOC = N = N/D = ng = nm = OD = PEPC = PP-HOBT psi = Φ = q = quint. rpm = s = t = TFA = THF = ccf = yL = UV = miliequivalente miligrama mililitro milímetro milimole metoxioxicarbonilo normal não disponível nanograma manómetros densidade óptica 1- (3- (1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida = piperidina-piperidina-l-hidroxibenzotriazole libras por polegada quadrada fenilo quarteto = quinteto rotações por minuto singeleto tripleto ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano cromatografia de camada fina microlitro ultra-violeta estão
Nos exemplos a em graus Celsius seguir, todas (a menos que as temperaturas de outro modo indicado). os compostos apresentado no exemplos a seguir 112 ΡΕ0951466 foram preparados utilizando os seguintes procedimentos gerais tal como indicado.
Nos exemplos e procedimentos que se seguem, o termo "Aldrich" indica que o composto ou reagente utilizado no procedimento está comercialmente disponível a partir de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA; o termo "Fluka" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA; o termo "Lancaster" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USA; o termo "Sigma" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA; o termo "Chemservice" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Chemservice Inc., Westchester, PA; o termo "Bachem" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA; o termo "Maybridge" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom; e o termo "TCI" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland OU 97203; o termo "Alfa" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a 113 ΡΕ0951466 partir de Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747; o termo "Novabiochem" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087; o termo "Oakwood" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Oakwood, Columbia, South Carolina; o termo "Advanced Chemtech" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Advanced Chemtech, Louisville, KY; e o termo "Pfaltz & Bauer" indica que o composto ou reagente está comercialmente disponível a partir de Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA. I. Procedimentos de Acoplamento
PROCEDIMENTO GERAL A
Primeiro Procedimento de Acoplamento com EDC A um mistura 1:1 do ácido carboxílico correspondente e o éster ou amida de aminoácido correspondente em CH2CI2 a 0°C foram adicionados 1,5 equivalentes de trietilamina, seguidos de 2,0 equivalentes mono-hidrato de hidroxibenzotriazole e, em seguida, 1,25 equivalentes de etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida-HCl. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, transferida para um funil separador. A mistura foi lavada com água, NaHC03 aquoso 114 ΡΕ0951466 saturado, HC1 IN e NaCl aquoso saturado, e, em seguida, seca sobre MgS04. A solução resultante foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL B
Segundo Procedimento de Acoplamento com EDC
Uma mistura do ácido correspondente (1 eqv), N-l-hidroxibenzotriazole (1,6 eqv), a amina correspondente (1 eqv) , N-metilmorfolina ( 3 eqv) e diclorometano (ou DMF para substratos insolúveis) foi arrefecida num banho de água-gelo e agitada até se obter uma solução transparente. EDC (1,3 eqv) foi, em seguida, adicionada á mistura de reacção. 0 banho de arrefecimento foi, em seguida, deixado aquecer até à temperatura ambiente durante 1-2 h e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi, em seguida, evaporada até à secura sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado carbonato de potássio aquoso a 20% e a mistura foi completamente agitada e, em seguida, deixada repousar até o produto oleoso solidificar (de um dia para o outro se necessário) . O produto sólido foi, em seguida, recolhido por meio de filtração, lavado cuidadosamente com carbonato de potássio aquoso a 20%, água, HC1 a 10%, e água de modo a originar o produto, habitualmente em estado puro. Não foi observada racemização. 115 ΡΕ0951466
PROCEDIMENTO GERAL C
Terceiro Procedimento de Acoplamento com EDC 0 ácido carboxílico foi dissolvido em cloreto de metileno. 0 éster ou amida de aminoácido correspondente (1 eq.), N-metilmorfolina (5 eq.) e mono-hidrato de hidroxi-benzotriazole (1,2 eq.) foram adicionados em sequência. Foi aplicado um banho de arrefecimento ao balão de fundo redondo até a solução atingir 0°C. Nessa altura, foram adicionados 1,2 eq. de hidrocloreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida. A solução foi deixada em agitação de um dia para o outro e chegar até à temperatura ambiente sob pressão de azoto. A mistura de reacção foi processada por meio de lavagem da fase orgânica com carbonato de sódio aquoso saturado, ácido cítrico 0,1M, e salmoura antes de secagem com sulfato de sódio. Os solventes foram, em seguida, removidos a fim de produzir produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL D
Quarto Procedimento de Acoplamento com EDC
Um balão de fundo redondo foi carregado com o ácido carboxílico correspondente (1,0 eq.), hidrato de hidroxibenzotriazole (1,1 eq.) e a amina correspondente (1,0 eq.) em THF sob atmosfera de azoto. Uma quantidade apropriada (1,1 eq para aminas livres e 2,2 eq. para sais 116 ΡΕ0951466 hidrocloreto de amina) de base, tal como base de Hunig foi adicionada à mistura bem agitada seguida de EDC (1,1 eq.). Depois de agitação desde 4 até 17 horas à temperatura ambiente o solvente foi removido a pressão reduzida, o resíduo retomado em acetato de etilo (ou solvente semelhante) e água, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 1 N HC1, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido a pressão reduzida de modo a proporcionar o produto.
PROCEDIMENTO GERAL E
Procedimento de Acoplamento com BOP
A uma solução agitada de N- (3,5-difluorofenilace-til)alanina (2 mmol) em DMF, arrefecida num banho de água-gelo, foram adicionados BOP (2,4 inmol) e N-metilmorfolina (6 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 50 min. e, em seguida, foi adicionada uma solução de a-amino-γ-lactama (2 mmol) em DMF arrefecida a 0°C. O banho de arrefecimento foi deixado aquecer até à temperatura ambiente durante 1-2 h e a mistura de reacção foi, em seguida, agitada de um dia para o outro. Foi adicionada uma solução aquosa a 20% de carbonato de potássio (60 mL) e esta mistura foi chocalhada completamente. Não se formaram sólidos. A mistura foi, em seguida, lavada com acetato de etilo (150 mL) e evaporada até à secura sob vácuo de modo a originar um sólido branco. Foi, em seguida, adicionada água (50 mL) e esta mistura foi chocalhada completamente. O 117 ΡΕ0951466 precipitado que se formou foi recolhido por meio de filtração, em seguida lavado cuidadosamente com água, seguido de 1 mL de éter dietilico de modo a originar o produto (51 mg, 0,16 mmol, 7,8%).
PROCEDIMENTO GERAL F
Acoplamento de um Cloreto de Ácido com um Éster de
Aminoácido A uma solução agitada de hidrocloreto de éster de isobutilo de (D, L)-alanina (4,6 mmol) em 5 mL de piridina foram adicionados 4,6 mmol do cloreto de ácido. Ocorreu imediatamente precipitação. A mistura foi agitada durante 3,5 h, dissolvida em 100 mL de éter dietilico, lavada com HC1 a 10% três vezes, salmoura uma vez, carbonato de potássio a 20% uma vez e salmoura uma vez. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a fim de produzir o produto. Podem também ser empregues neste procedimento outros ésteres de aminoácidos.
PROCEDIMENTO GERAL G
Acoplamento de um Ácido Carboxilico com um Éster de
Aminoácido
Uma solução do ácido carboxilico (3,3 mmol) e 1,1'-carbodiimidazole (CDI) em 20 mL THF foi agitada durante 2 h. Foi adicionado hidrocloreto de éster de 118 ΡΕ0951466 isobutilo de (D, L)-alanina (3,6 mmol), seguido de 1,5 mL (10,8 mmol) de trietilamina. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi dissolvida em 100 mL de éter dietilico, lavada com HC1 a 10% três vezes, salmoura uma vez, carbonato de potássio a 20% uma vez e salmoura uma vez. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a fim de produzir o produto. Outros ésteres de aminoácidos podem também ser empreguem neste procedimento.
PROCEDIMENTO GERAL H
Quinto Procedimento de Acoplamento com EDC
Num balão de fundo redondo foram adicionados um ácido carboxilico (1,1 eq.) em THF, um hidrocloreto de amina (1,0 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,1 eq.), N,N-diisopropiletilamina (2,1 eq.), seguidos de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (1,1 eq.). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10-20 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com HC1 0,1 Μ (1 x 10 mL), NaHC03 saturado (1 x 10 mL), H20 (1 x 10 mL), e salmoura e seca sobre MgS04. 0 agente de secagem foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica seguido de trituração a partir de EtOAc e hexanos. ΡΕ0951466 119
PROCEDIMENTO GERAL I
Sexto Procedimento de Acoplamento com EDC A uma solução ou suspensão do amina ou hidro-cloreto de amina (1,0 eq.) em THF (0,05-0,1 M) sob N2 a 0°C foram adicionados o ácido carboxilico (1,0-1,1 eq.), mono-hidrato de hidroxibenzotriazole (1,1-1,15 eq.), base de
Hunig (1,1 eq. para aminas livres e 1,1-2,3 eq. para sais hidrocloreto de amina), seguidos de hidrocloreto de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1-1,15 eq.). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 10-24 horas. A solução ou mistura foi diluída com EtOAc, num volume 3-5 múltiplo do volume de THF inicial, e lavada com HC1 aq. Ο,Ι-Ι,Ο Μ (1 ou 2x) , NaHCCh diluído (1 ou 2x) , e salmoura (lx) . Em seguida, a fase orgânica foi seca sobre MgS04 ou Na2SC>4, filtrada, concentrada de modo a proporcionar produto bruto, o qual foi adicionalmente purificado ou utilizado sem purificação adicional.
PROCEDIMENTO GERAL J
Procedimento de Acoplamento com EEDO A uma solução da amina em THF (1,0 eq., 0,05-0,08 M, molaridade final) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionado o aminoácido protegido em N com t-Boc (1,1 eq., quer como um sólido quer em THF através de cânula), seguido de EEDQ (Aldrich, 1,1 eq.). A solução amarelo-pálida foi 120 ΡΕ0951466 agitada à temperatura ambiente durante 16-16,5 horas, em seguida diluida com EtOAc (num volume 3-5 múltiplo do volume inicial de THF) , e lavada com HC1 aq. 1M (2x) , NaHCCq aq. diluído (2x) , e salmoura (lx) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 ou MgS04, filtrada, e concentrada. II. Ácido carboxilicos
PROCEDIMENTO GERAL II-A
Hidrólise do Éster até ao Ácido Livre A hidrólise do éster até ao ácido livre foi conduzida através de métodos convencionais. A seguir estão dois exemplos de tais métodos convencionais de deseste-rificação. Método A: A um composto éster carboxílico numa mistura 1:1 de CH30H/H20 foram adicionados 2-5 equivalentes de K2CO3. A mistura foi aquecida até 50°C durante 0,5 a 1,5 horas até ccf mostrar que a reacção estava completa. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o metanol foi removido num evaporador rotativo. O pH da solução aquosa restante foi ajustado até ~2, e foi adicionado acetato de etilo para extrair o produto. A fase orgânica foi, em seguida, lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgS04. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto. 121 ΡΕ0951466 Método B: 0 éster de aminoácido foi dissolvido em dioxano/água (4:1) aos quais foi adicionado LiOH (~2 eq.) que foi dissolvido em água de tal modo que o solvente total depois de adição era dioxanorágua cerca de 2:1. A mistura de reacção foi agitada até a reacção ficar completa e o dioxano foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em água e lavado com éter. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada até pH 2. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos sobre Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida depois de filtração. 0 resíduo foi purificado através de métodos convencionais (e.g., recristalização). PROCEDIMENTO GERAL II-B Preparação do Cloreto de Ácido Ácido 3,5-difluoroacético (30 g, 0,174 mol) (Aldrich) foi dissolvido em diclorometano e esta solução foi arrefecida até 0°C. DMF (0,5 mL, catalítico) foi adicionada seguida da adição, gota a gota, de cloreto de oxalilo (18 mL, 0,20 mol) durante um período de 5 minutos. A reacção foi agitada durante 3 h e, em seguida, rotoevaporada a pressão reduzida de modo a originar um óleo o qual foi colocado numa bomba de alto vácuo durante 1 h de modo a proporcionar cloreto de 3,5-difluorofenilacetilo sob a forma de um óleo amarelo fino. Outro cloretos de ácidos podem ser preparados de uma maneira semelhante. ΡΕ0951466 122
PROCEDIMENTO GERAL II-C
Procedimento de Schotten-Baumann
Cloreto de 3,5-difluorofenilacetilo (do
Procedimento Geral II-B) foi adicionado gota a gota a uma solução de 0°C de L-alanina (Aldrich) (16,7 g, 0,187 mol) em hidróxido de sódio 2 N (215 mL, 0,43 mol). A reacção foi agitada durante 1 h a 0°C e, em seguida, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com água (100 mL), em seguida extraída com acetato de etilo (3 x 150 mL) . A camada orgânica foi, em seguida, lavada com salmoura (200 mL) , seca sobre MgS04, e rotoevaporada a pressão reduzida até um resíduo. Recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionou o produto desejado (34,5 g, 82% de rendimento). Outros cloretos de ácidos podem ser utilizados neste procedimento a fim de proporcionar intermediários úteis nesta invenção.
PROCEDIMENTO GERAL II-D
Aminação Redutiva A uma solução da arilamina em etanol num balão de hidrogenação foram adicionados 1 equivalente do éster de ácido 2-oxocarboxílico (e.g., éster piruvato), seguido de paládio a 10% sobre carbono (25 por cento em peso com base na arilamina). A reacção foi hidrogenada a 20 psi de H2 num chocalhador de Parr até a reacção ficar completa ser 123 ΡΕ0951466 indicado por ccf (30 minutos a 16 horas) . A mistura de reacção foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite 545 (disponível a partir de Aldrich Chemical Company, Inc.) e evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo. O resíduo de produto bruto foi, em seguida, adicionalmente purificado através de cromato-grafia.
Exemplo A Síntese de N-(Fenilacetil)-L-alanina
Utilizando o Procedimento Geral II-C, foi preparado o composto em epígrafe a partir de cloreto de fenilacetilo (Aldrich) e L-alanina (Aldrich) sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 102-104°C.
Os dados de RMN foram como se segue • 1H-rmn (CDC13) : δ = 9, 14 (s lg, 1H) , 7,21-7,40 (m 5H) , 6,20 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) , 4,55 (m , 1H) , 3,61 (s, 2H) 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 176,0, 171,8, 134,0, 129, 4, 127,5 48,3, 43,2, 17,9.
Exemplo B Síntese de N-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alanina foi
Utilizando o Procedimento Geral II-C 124 ΡΕ0951466 preparado o composto em epígrafe a partir de cloreto de 3,5-difluorofenilacetilo (Procedimento Geral II-B) e L-alanina (Aldrich).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CD3OD) : δ = CM 00 00 (s lg, 0,3H), 6,71 (m, 2H) , 6, 60 (m, 1H) , 4,74 (s ig, í, 7H), 4, 16 (m, 1H) , 3,3 6 (s, 2H) , 1,19 (d, J = 7, 3 Hz , 3H) . 13C-rmn (CD3OD) : δ = 175, 9 , 172,4, 164,4 (dd, J = 13,0, 245,3 Hz), 141,1, 11 3,1 (dd, J = 7,8, 17,1 Hz ), 102,9 (t, J = 25, ,7 Hz), 49,5, 42 ,7, 17,5.
Exemplo C
Sintese de N-(Ciclopentilacetil)-L-fenilglicina
Passo A - Preparação de Éster de Me tilo de N-(Ciclopentilacetil)-L-fenilglicina
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de metilo de fenilglicina (Novabiochem), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 83-86°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,28 em acetato de etilo a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos.
Os dados de RMN foram como se segue: 125 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,35 (s, 5H) , 6,44 (d ig, 1H) , 5,6 (d, 1H), 3, 72 (s, 3H) , 2,24 (s lg, 3H) , 1, , 9- -1,4 (m, 6H) , 1,2- -1,05 (m, 2H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = = 172, 3, 171,7 , 136,7 r 129, 0, 128,6, 127, . 3, 5 6,2, 52,7, 42,5, 36, 9 1, 32,40, 32,38, 2 4,8. C16H21NO 3 (PM = 275, 35) ; espectro scopia de mas sa (M+Na) 298 .
Passo B - Preparação de N-(Ciclopentilacetil)-L-fenilgli-cina
Seguindo o Procedimento Geral II-A anterior utilizando éster de metilo de N- (ciclopentilacetil) fenilglicina (a partir do Passo A) , foi preparado composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo ponto de fusão de 155-158°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,18 em metanol a 10%/diclorometano).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (m, 5H0, 5,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,20 (m, 3H) , 1,8-1,1 (m, 8H) . . 13C-rmn (CDC13) : δ = 172,3, 172,0, 137,5, 128,7, 128,1, 127,8, 56, 2, 40, 9, 36, 8, 31,8, 24,5.
Ci5Hi9N03 (PM = 261,32); espectroscopia de massa (M+Na) 284 . 126 ΡΕ0951466
Exemplo D
Sintese de N-(Ciclopentilacetil)-L-alanina
Passo A - Preparação de Éster de metilo de N- (Ciclopen-tilacetil)-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de metilo de L-alanina (Sigma), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 43-46°C. A purificação foi por meio de recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 6,38 (d, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,13 (s lg, 3H) , 1, 80-1, 00 (m (inclui d em 1,30, 3H), 11H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 173,7, 172,5, 52,1, 47, 6, 42,3, 36,8, 32,15, 32,14, 18,0. C11H19NO3 (PM = 213,28); espectroscopia de massa (MH+) 214 .
Passo B - Preparação de N-(Ciclopentilacetil)-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral II-A anterior utilizando éster de metilo de N-(ciclopentilacetil)-L- 127 ΡΕ0951466 alanina (a partir do Passo A) , foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,18 em metanol a 10%/diclorometano).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-de) : δ = 12,45 (s lg, 1H) , 8,12 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 4,24 (quint, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,14 (m, 3H) , 1,8-1,4 (m, 6H) , 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,2-1,0 (m, 3H) . 13C-rmn (DMSO-d6) : δ = 174, 6, 171, 9, 47,3, 41,1, 36, 7, 31,8, 24,5, 17,2. C10H17NO3 (PM = 199,25); espectroscopia de massa (MH+) N/A.
Exemplo E Síntese de N-(Ciclopropilacetil)-L-alanina
Passo A - Preparação de Éster de me tilo de N- (Ciclopro-pilacetil)-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando ácido ciclopropilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de metilo de L-alanina (Sigma), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,15 em acetato de etilo a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia de coluna "flash" utilizando acetato de etilo a 25%/hexanos como eluente. 128 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 6,60 (d, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,34 (d, 3H) , 0,95 (m, 1H) , 0,58 (m, 2H), 0,15 (m, 2H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 173,7, 172,3, 52,3, 47,7, 41, 0, 18,2, 6,7, 4,27, 4,22. C9H15NO3 (PM = 185,22); espectroscopia de massa (MH+) N/A.
Passo B - Preparação de N-(Ciclopentilacetil)-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral II-A anterior utilizando éster de metilo de N-(ciclopropilacetil)-L-alanina (a partir do Passo A), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,27 em metanol a 10%/diclorometano).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 8,18 (d, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 2,08 (m, 2H) , 1,30 (d, 3H) , 1,00 (m, 1H) , 0,50 (m, 2H) , 0,19 (m, 2H) . 13C-rmn (DMSO-d6) : δ = 174, 6, 171,7, 47,4, 17,3, 7, 6, 4,12, 4,06. C8H13NO3 (PM = 199, 25); espectroscopia de massa (MH+) N/A. 129 ΡΕ0951466
Exemplo F Síntese de N-(Ciclopropilacetil)-L-fenilglicina
Passo A - Preparação de Éster de metilo de N- (Ciclopro-pilacetil)-L-glicina
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando ácido ciclopropilacético (Aldrich) e éster de metilo de L-fenilglicina, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 74-76°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,61 em acetato de etilo a 50%/hexanos) e a purificação foi por meio de recris-talização a partir de acetato de etilo/hexanos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,35 (m, 5H) , 6,97 (d lg, J=7,2 Hz, 1H) , 5,59 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1,05-0, 95 (m, 1H) , 0,62 (m, 2H) , 0,20 (m, 2H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 171, 9, 174, 6, 136, 6, 129, 0, 128,5, 127,2, 56, 1, 52,7, 41, 0, 6, 9, 4,37, 4,33. C14H17NO3 (PM = 247,30); espectroscopia de massa (MH+) N/A.
Passo B - Preparação de N-(Ciclopentilacetil)-L-fenilgli-cina
Seguindo o Procedimento Geral II-A anterior 130 ΡΕ0951466 utilizando éster de metilo de N-(ciclopropilacetil)-L-fenilglicina (a partir do Passo A), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 152-157°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,23 em metanol a 10%/diclorometano) e a purificação foi por meio de recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 8, 47 (d, J = 7, 69 Hz, 1H) , 7,35 (m, 5H), 5,34 (d, J = 7, 69 Hz, CM \—1 10 (m, CM 0, 90 (m, 1H) , JEi o V o r 2H), 0 ,10 (m, 2H) • 13C-rmn (CDCI3) : δ = ^ 172,3, 171,8, 137, 6 , 128 ,7, 56,2, 7,7, 4,0. C13H15NO3 (PM = 233, 27) ; espectroscopia de massa l (MH+) N/A.
Exemplo H Síntese de N-(2-Bifenil)-D,L-alanina 2-Aminobifenilo (2 g, 11,8 mmol, Aldrich), trietilamina (1,2 eq.) e 2-bromopropionato de etilo (1,1 eq., Aldrich) foram combinados e aquecidos até 85°C com agitação. Depois de 7 dias, a mistura foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A porção orgânica foi seca e concentrada a fim de produzir um óleo que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (CH2Cl2/hexanos 1:1). O óleo resultante foi dissolvido numa 131 ΡΕ0951466 mistura 1:2 de água/dioxano (200 mL) e foi adicionado LiOH (2 eq.). Depois de 2 horas, a mistura foi concentrado a fim de produzir um óleo que foi dissolvido em água. A solução aquosa foi lavada com éter em seguida foi ajustada até pH 3 com HC1 5N e extraida com acetato de etilo. A porção orgânica foi seca e concentrada a fim de produzir um óleo que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (EtOAc) a fim de produzir o composto em epigrafe.
Exemplo I Síntese de N-(Fenil-furazan-3-il)-D,L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral II-D e utilizando 4-fenil-furazan-3-ilamina (Maybridge) e piruvato de etilo (Aldrich) , foi preparado o éster de etilo. Seguindo o Procedimento Geral II-A, Método B (LiOH/H20/dioxano) e utilizando o éster de etilo, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo L Síntese de Ácido S-(+)-3,5-Difluoromandélico
Passo A - Preparação de S-(±)-3,5-difluoromandelato de Me tilo A uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (Aldrich) em CH2C12 (100 mL) foram adicionados ZnCl2 (6,7 g, 132 ΡΕ0951466 21,1 mmol) de modo a formar-se uma lama. Cianeto de trimetilsililo (21,0 g, 211,2 mmol) dissolvido em CH2CI2 (100 mL) foi lentamente adicionado à lama a 0°C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi, em seguida, diluída com água e a camada orgânica separada. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até um resíduo. O resíduo foi dissolvido com MeOH (200 mL) a 0°C e gás HC1 anidro borbulhado dentro da solução durante 10 min. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 18 h, a solução foi concentrada até um sólido. O sólido foi dissolvido em CH2CI2/H2O e a porção aquosa extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre MgS04 anidro e concentradas até um sólido (37,4 g, 87,6%), pf = 77-78°C. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : δ = 6,97 (dd, J = 9, 6 Hz, J = 1,79 Hz, 2H) , 6,74 (dt, J = 8,82, J = 2,28 Hz, 1H) , 5,14 (d, J = 4,64 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
Passo B - Preparação de S-(+)-3,5-Difluoromandelato de metilo (±)-3,5-difluoromandelato de metilo foi separado através de CLAR preparativa quiral de modo a originar um sólido branco tendo um ponto de fusão de 70-71°C. C9H8F203 (PM = 202,17); espectroscopia de massa encontrada (M+NH4+) 220,0 133 ΡΕ0951466
Anál. calcul. para C9H8F2O3: C, 53,47; H, 3,99. Encontrada: C, 53,40; H, 3,89.
Passo C - Preparação de Ácido S-(+)-3,5-difluoromandélico
Uma solução de S-(+)-3,5-difluoromandelato de metilo (1 eq.) em THF aquoso a 74% foi arrefecida até 0°C e tratada com hidróxido de litio. Depois de 40 minutos a 0°C a reacção estava completa por CCF. 0 conteúdo foi transferido para um funil separador e partilhado entre CH2CI2 e NaHCCh aquoso saturado. A camada aquosa foi acidificada com NaHS04 0,5 N e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados até um sólido branco tendo um ponto de fusão de 119-122°C. A ΧΗ RMN foi consistente com o ácido 3,5-difluoromandélico conhecido.
Exemplo M Síntese de Ácido 2-Azido-(3,5-difluorofenil)acético
Passo A: To um balão de três tubuladuras equipado com um agitador mecânico e um tubo de entrada de azoto foram adicionados ácido 3,5-difluoroacético e THF. A mistura de reacção foi arrefecida até -78°C e foram
adicionados 1,2 eq. de trietilamina, seguidos de adição, gota a gota, de cloreto de trimetilacetilo (1,05 eq.) . Durante a adição, a temperatura foi mantida a -78°C. O 134 ΡΕ0951466 banho de arrefecimento foi, em seguida, removido e substituído por um banho de gelo. A temperatura foi deixada aquecer até 0°C e agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura de reacção foi, em seguida, rearrefecida até -78°C. A um segundo balão carregado com THF, trifenilmetano (cat, 0,1% em mole) e (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidiona (1,1 eq.) (Aldrich) a -78°C foi adicionada uma solução de n-butil-lítio gota a gota até uma cor laranja persistir. Esta mistura de reacção foi agitada a -78°C durante 30 min. e, em seguida, canulada para dentro da primeira mistura de reacção. A mistura resultante foi deixada em agitação a -78°C durante 1 hora e, em seguida, temperada com 2,2 eq. de ácido acético. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi redissolvido em diclorometano e esta solução lavada com água, seguida de carbonato de potássio 1M. A camada orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O residuo foi purificado através de um cromatógrafo LC 2000, eluindo com EtOAC/Hexano (15:85). O óleo resultante foi transformado numa pasta em hexano de modo a proporcionar um sólido branco que foi recolhido por meio de filtração de modo a originar (S)-(-)-3-(3,5-difluorofenilacetil)-4-benzil-2-oxazolidiona.
Passo B: A (S)-(-)-3-(3,5-difluorofenilacetil)-4-benzil-2-oxazolidiona (3,0 mM) em 20 mL de THF seco arrefecido até -78°C foi adicionado LiHMDS (1,05 eq. ) gota a gota enquanto se mantinha a temperatura a -78°C. A mistura de reacção foi deixada em agitação a -78°C durante 135 ΡΕ0951466 15 min. e, em seguida, foi adicionada uma solução pré-arrefecida (-60°C) de azeto de trisilo (1,12 eq.) em 10 mL de THF. A mistura de reacção foi deixada em agitação um período adicional de tempo de 10 min. e, em seguida, foi temperada com 4,4 eq. de ácido acético. Utilizando um banho de água quente, a temperatura foi elevada até 30-40°C durante 6 h. A mistura de reacção foi, em seguida, vertida para dentro de um funil separador e extraída dentro de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato, seguida de salmoura, e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido. O resíduo foi purificado através de cromatografia LC 2000 de modo a proporcionar 2-azido-2-(3,5-difluorofenil)acetato de me-tilo.
Passo C: A uma solução de 2-azido-2-(3,5-difluorofenil)acetato de metilo em THF/H20 (2,6:1) arrefecida até 0°C foram adicionados 1,7 eq. de hidróxido de lítio. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, vertida para dentro de um funil separador. A mistura foi extraída dentro de água e lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada com HCl IN e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi, em seguida, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a originar ácido 2-azido-2-(3,5-difluorofenil)acético. 136 ΡΕ0951466
Exemplo Ο Síntese de Ácido 3,5-Difluorofenil-a-oxoaético
Passo A: 3,5-Difluorofenil-a-oxoacetato de etilo foi preparado a partir de l-bromo-3,55-difluorobenzeno (Aldrich) de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem, 45 (14), 2883-2887 (1980).
Passo B: 3,5-Difluorofenil-a-oxoacetato de etilo foi hidrolisado utilizando o Procedimento Geral II-A (Método B) de modo a proporcionar ácido 3,5-difluorofenil-α-oxoacético.
Exemplo P Síntese de Ácido Ciclopentil-a-hidroxiacético O composto em epígrafe (CAS No. 6053-71-0) foi preparado em dois passos a partir de ciclopentilmetanal (CAS No 872-53-7, Wiley) utilizando o procedimento descrito por Gibby, W. A.; Gubler, C. J. Biochemical Medicine 1982, 27, 15 -25.
Exemplo Q Síntese de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Utilizando o procedimento apresentado na Patente 137 ΡΕ0951466 U.S. No. 3,598,859, cuja revelação é aqui incorporada por referência na sua totalidade, foi preparada N-(3,4-diclorofenil)alanina. Especificamente, a uma solução de 3,4-dicloroanilina (1 equivalente) (Aldrich) em isopropanol (cerca de 500 mL por mole de 3,4-dicloroanilina) é adicionada água (cerca de 0,06 mL por mL de isopropanol) e ácido 2-cloropropiónico (2 equivalentes) (Aldrich). Esta mistura é aquecida até 40°C e é adicionado bicarbonato de sódio (0,25 equivalentes) em porções sucessivas antes de aquecimento sob refluxo durante 4-5 dias. Depois de arrefecimento, a mistura de reacção é vertida para dentro de água e a 3,4-dicloroanilina que não reagiu é removida por meio de filtração. O filtrado é acidificado até pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e o precipitado resultante é filtrado, lavado e seco a fim de produzir o composto em epigrafe, p.f. = 148-149°C.
Exemplo R
Sintese de N-(3,5-difluorofenil)alanina
Utilizando o procedimento apresentado na Patente U.S. No. 3, 598,859 e Exemplo Q anterior, foi preparada N-(3,5-difluorofenil)alanina utilizando 3,5-difluoroanilina (Aldrich) e ácido 2-cloropropiónico (Aldrich).
Exemplo S
Sintese de Ácido a-Fluoro-3,5-difluoroacético 138 ΡΕ0951466
Passo A - Sintese de 3,5-Difluoromandelato de Metilo
Para uma solução de ácido 3,5-difluoromandélico (Fluorochem) em metanol foi feito borbulhar gás HC1 durante 10 minutos. A reacção foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi, em seguida, concentrada in vácuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com NaHC03 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada de modo a originar o intermediário em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. C9H8F203 (PM=202,17); espectroscopia de massa 202. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 7,00 (2H, d, J=6,58 Hz), 6,76 (1H, t, J=8,86 Hz), 5,16 (1H, d, J=5,29 Hz), 3,81 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=5,39 Hz).
Passo B - Sintese de a-Fluoro-3,5-difluorofenilacetato de Metilo
Uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (1,1 eq) em cloreto de metileno foi arrefecida até 0°C e foi adicionada uma solução pré-arrefecida de 3,5-difluoromandelato de metilo (1 eq) em cloreto de metileno. O balão de transferência foi enxaguado com um pequena porção de cloreto de metileno. Depois de 15 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi agitada um período adicional de tempo de 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi vertida sobre gelo e as 139 ΡΕ0951466 camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, e concentrada. 0 resíduo foi purificado através de CLAR eluindo com acetato de etilo a 7%/hexanos proporcionando o intermediário em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo. C9H7F3O2 (PM-204,16); espectroscopia de massa 204.
Anál. calcul. para C9H7F3O2: C, 52, 95; H, 3,46.
Encontrada: C, 52,80; H, 3,73.
Passo C - Síntese de Ácido a-Fluoro-3,5-difluoroacético
Seguindo o Procedimento Geral II-A, Método B e utilizando α-fluoro-3,5-difluorofenilacetato de metilo, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de um sólido branco tendo um ponto de fusão de 100-102°C. C8H5F3O2 (PM-190,13); espectroscopia de massa 190.
Anál. calcul. para C8H5F3O2: C, 50,54; H, 2,65.
Encontrada: C, 50,47; H, 2,79. III Lactamas
PROCEDIMENTO GERAL 5-A N-Alquilação de Lactamas A uma solução agitada de uma a-aminocaprolactama 140 ΡΕ0951466 BOC-protegida (6,87 g, 30 iranol) em DMF (150 mL) foi adicionado em porções NaH a 97% (1,08 g, 45 mmol) . Ocorreu imediatamente a formação de bolhas e seguiu-se precipitação abundante. Depois de 10 min., foi adicionado brometo de benzilo (3,93 mL, 33 mmol). O precipitado dissolveu-se rapidamente e em cerca de 10 min. foi obtida uma solução transparente. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro e, em seguida, evaporada tão completamente quanto possível num rotovap a 30°C. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) ao resíduo e esta mistura foi lavada com água, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração e concentração, foi obtido um líquido espesso (10 g) que foi, em seguida, cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano 1:3 como eluente a fim de proporcionar 5,51 g (58%) do produto N-benzilado sob a forma de um óleo. Podem ser utilizadas outras lactamas e agentes de alquilação neste procedimento de modo a obter uma larga variedade de lactamas N-alquiladas. Podem também ser empregues várias bases, tais como LiN(SiMe3).
PROCEDIMENTO GERAL 5-B
Procedimento de Remoção de BOC O composto BOC-protegido numa mistura 1:1-2:1 de CH2CI2 e ácido trifluoroacético foi agitado até ccf indicar conversão completa, tipicamente 2 horas. A solução foi, em seguida, evaporada até à secura e o resíduo foi retomado em acetato de etilo ou CH2C12. A solução foi lavada com NaHC03 141 ΡΕ0951466 aquoso saturado e a fase aquosa foi ajustada até um pH básico, em sequida extraida com acetato de etilo ou CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgS04. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto. PROCEDIMENTO GERAL 5-C Sintese de a-Aminolactamas A reacção de Schmidt foi conduzida em 4-etilciclo-hexanona utilizando ácido hidroxiamino-sulfónico tal como descrito em Olah, Org. Synth. Collective, Vol. VII, página 254, a fim de proporcionar 5-etilcaprolactama com 76% de rendimento. Utilizando o procedimento descrito em Watthey, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1511-1516, esta lactama foi, em seguida, diclorada com PC15 na posição alfa e reduzida por meio de hidrogenação a fim de proporcionar quatro monocloretos isoméricos (duas misturas racémicas). As duas misturas racémicas foram separadas uma da outra por meio de cromatografia de coluna utilizando gel de silica e cada mistura racémica foi feita reagir com azeto de sódio a fim de produzir a azida correspondente a qual foi hidrogenada a fim de proporcionar as a-aminolactamas correspondentes. Podem ser empregues outras cicloalcanonas neste procedimento a fim de proporcionar uma larga variedade de α-aminolactamas. Em alguns casos, tais como quando da preparação do anel de 9 membros a- 142 ΡΕ0951466 aminolactama, podem ser necessários tempos de reacção mais longos, temperaturas de reacção mais elevadas e um excesso de azeto de sódio. Por exemplo, o anel de 9 membros a-aminolactama necessitou de 5 equivalentes de azeto de sódio, uma temperatura de reacção de 120°C e um tempo de reacção de 4 dias. Tais condições podem ser facilmente determinadas pelos especialistas normais na técnica. 6. Derivados de Benzazepinona e Compostos Relacionados
PROCEDIMENTO GERAL 6-A
Alquilação de 1-Amino-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Passo A: 1-Etoxicarbonilamino-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona foi preparada de acordo com o procedimento de Ben-Ishai et al., Tetrahedron, 1987, 43, 430 .
Passo B: 1-Etoxicarbonilamino-l,3,4,5-tetra- hidro-2H-3-benzazepin-2-ona (2,0 g, 100 M%) foi dissolvido em DMF (30 mL) e foi adicionado NaH (95%, 0,17 g, 100M%) numa porção. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado o iodeto de alquilo apropriado (300M%) e a mistura foi agitada durante 12 horas. A reacção foi vertida para dentro de água e extraida com acetato de etilo (3x). Os extractos de acetato de etilo foram, em seguida, lavados com água (3x) e salmoura (lx) . ΡΕ0951466
Tratamento com MgS04, rotoevaporação, e cromatografia (EtOAc a 30%/hexanos) produziu l-etoxicarbonilamino-3-alquil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona com 87% de rendimento.
Passo C: l-Etoxicarbonilamino-3-alquil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona (1,0 g, 100M%) foi suspensa em 30 mL de HBr a 30%/HOAc e aquecida até 100°C. A mistura de reacção foi agitada durante 5 horas a esta temperatura e, em seguida, a reacção foi arrefecida e rotoevaporada a fim de produzir l-amino-3-alquil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, sob a forma de um sal hidrobrometo (100% de rendimento).
Exemplo 6-1 Síntese de 1-(Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil)amino-3-metil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil) -L-alanina (Exemplo B) e l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,15 em acetato de etilo) e a purificação foi por meio de cromatografia "flash" utilizando acetato de etilo como eluente. ΡΕ0951466 144
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3; 2 diastereómeros) : δ = 8,10 (m, 1H) , 7,58 (d, 0,5H) , 7,42 (d, 0,5H), 7,05 (m, 4H0, 6,65 (m, 3H) , 6,29 (m, 1H) , O OO (t, \—1 4,20 (m, 1H) , 3, ,36 (s, 0,5H), 3,34 (s, 0,5H), 3, 26 (d lg , 2H) , 3, 10 ( m, 2H) , 3, 01 (s, 3H) , 2,98 (s, 3H) , 1,36 (d, 3H) , 1 ,29 (s, 3H) • 13C-rmn (CDCI3, : 2 diastereómeros ) : δ = 168, 2, 167 , 9, 165, 3, 165,2 , 165, 1, 164, 9 , 160, 3, 160, 1, 157, 0, 156 ,8, 134, 4, 134,3 , 130, 1, 129, 9 , 129, 0, 128, 8, 126, 0, 123 ,3, 122,5, 119, 5, 119, 1, 107, 9, 107, 8, 107, 6, 98,3, 98,0, 97, 6, 47, 6, 47,4, 44, 6, 44,5, 43,7, 43, 6, 38,0, 37, 8, 30, 6, 30,5, 26,6; 14,6, 14,1. C22H23N3O3F2 (PM = 415,44); espectroscopia de massa (M+) 415.
Exemplo 6-2 Sintese de 1-(S)-(N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil)amino-3-etil-7-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral C anterior utilizando N- (3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 1-(S)-amino-3-etil-7-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona (Procedimento Geral 6-A), foi preparado o composto em epígrafe. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" utilizando metanol a 5%/diclorometano como eluente. ΡΕ0951466 145
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,8-7,7 (2xd, J = 7 Hz, 1H0 7,1- 7,0 (m , 2H), 6, 8 (m, %H) , 6, 2 (t, 1H), 4,7 (' t, 1H0, 4 ,2 (m, 1H) , 3 ,6-3,4 (m, 6H) , 3, 2 (m, 2H) , 1,5-1, 3 (2xd, J = 7 Hz, 3H) , 1 ,1 (2xt, J = 7 Hz, 3H) . 13 !C-rmn (CDC13) : δ = 177, 3, 172, ,5, 172 ,1 , 169,6, 169 ,4, 163, 8, 160,5, 126, 3 , 126,2, 125-9 , 125, 8, 117,4, 117 ,2, 117, 1, 116, 9, 113,7 , i: 13,4, 112,4 , 112, 3, 112,1, 112 ,0, 103, 0, 102,9, 1 02,7, 102 , 6, 1 02,2., 53,3, 51 ,7, 51,4, 49 ,2, 49, 0 , 44,8, 44, 5, 42 , 6, 42,5, 42,4, 42,3, 32 ,2, 19,0, 13 ,0, 12, 9 • c 23H24N3O3F3 (PM= 447, 19) ; espectroscop: La de massa (MH+) N/A.
Exemplo 6-16 Sintese de 1-(Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil)amino-5-fenil-1,2,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood) e 1-(N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)amino-5-fenil-l, 3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, foi preparado o composto em epigrafe. A purificação foi por meio de Cromatografia LC 2000 utilizando acetato de etilo como eluente. 146 ΡΕ0951466 C27H25N3O3F2 (PM = 477); espectroscopia de massa (MH+) 478,1.
Anál. Cale. para C27H25N3O3F2: C, 67,91; H, 5,28; N, 8,8. Encontrada: C, 68,2; H, 5,35; N, 8,58. 7. Derivados Dibenzazepinona e Compostos Relacionados
PROCEDIMENTO GERAL 7-A
Preparação de
Derivados 5-Amino-7-alquil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A: Seguindo o Procedimento Geral 5-A e utilizando 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona e um haleto de alquilo, foi preparada a 7-alquil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo B: A 7-alquil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona (1 eq.) foi dissolvida em THF e foi adicionado nitrito de isoamilo (1,2 eq.). A mistura foi arrefecida até 0°C num banho de gelo. Foi adicionada, gota a gota, NaHMDS (1,1 eq., 1M em THF). Depois de agitação durante 1 hora ou até a reacção estar completa, a mistura foi concentrada em seguida acidificada com HC1 IN e extraida com EtOAc. A porção orgânica foi seca e concentrada a fim de produzir a produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. 147 ΡΕ0951466
Passo C: A oxima resultante foi dissolvida em EtOH/NH3 (20: 1) e hidrogenada numa bomba utilizando níquel Raney e hidrogénio (500 psi) a 100°C durante 10 horas. A mistura resultante foi filtrada e concentrada a fim de proporcionar um óleo que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica a fim de produzir o composto em epígrafe.
PROCEDIMENTO GERAL 7-B
Preparação de
Derivados 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Fluoro- substituídos
Foi utilizada uma modificação do procedimento de Robin D. Clark e Jahangir, Tetrahedron, Vol. 49, No. 7, pp. 1351-1356, 1993. Especificamente, um N-t-Boc-2-amino-2'-metilbifenilo apropriadamente substituído foi dissolvido em THF e arrefecido até -78°C. Foi adicionado s-butil-lítio (1,3M em ciclo-hexano, 2,2 eq.) lentamente de modo que a temperatura permanecesse abaixo de -65°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até -25°C e foi agitada a essa temperatura durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até -78°C. CO2 seco foi feito borbulhar através de mistura durante 30 segundos. A mistura foi deixado aquecer até à temperatura ambiente, em seguida, foi cuidadosamente temperada com água. Uma mistura foi concentrado sob pressão reduzida, em seguida, foi ajustada até pH 3 com IN HC1. A mistura foi extraída com EtOAc e a porção orgânica foi seca 148 ΡΕ0951466 e concentrada a fim de produzir um material bruto. 0 material bruto foi dissolvido em metanol e a solução foi saturada com HC1. A mistura foi aquecida a refluxo durante 12 horas em seguida foi deixada arrefecer. Uma mistura foi concentrada até proporcionar lactama bruta que foi purificada por meio de cromatografia ou cristalização.
PROCEDIMENTO GERAL 7-C
Resolução de 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Num balão de fundo redondo foi adicionada a base livre amina racémica (1,0 eq.) em metanol seguida de mono-hidrato de ácido di-p-toluoil-D-tartárico (1,0 eq.). A mistura foi concentrada in vacuo até um resíduo e redissolvida num volume moderado de metanol e deixada em agitação à temperatura ambiente aberta para a atmosfera (8-72 horas) . 0 sólido foi removido por meio de filtração. O excesso enantiomérico foi determinado por meio de CLAR quiral (Chiracel ODR) utilizando 15% de acetonitrilo e 85% de H2O com 0,1% de ácido trifluoroacético e um caudal de 1,0 mL/min a 35°C. 0 sal di-p-toluoil-D-tartárico resolvido foi, em seguida, dissolvido em EtOAc e NaHCCh saturado até ser atingido pH 9-10. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada novamente com NaHCCh saturado, H20, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e o agente de secagem foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo. A amina livre foi dissolvida em 149 ΡΕ0951466
MeOH e foi adicionado HC1 (12M, 1,0 eq.)· O sal foi concentrado in vacuo e a pelicula resultante foi triturada com EtOAc. O sal de HC1 foi filtrado e enxaguado com EtOAc. O ee foi determinado por meio de CLAR quiral.
Exemplo 7-A Sintese de
Hidrocloreto de 5-Amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Sintese de 7-Metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona
Um balão de fundo redondo foi carregado com hidreto de sódio (0,295 g, 7,46 mmol) em 9,0 mL de DMF e tratado com 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (1,3 g, 6,22 mmol) (CAS # 20011-90-9, preparada tal como descrito em Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) e referências ai citadas). Depois de agitação a 60°C durante 1 h, a solução foi tratada com iodeto de metilo (1,16 mL, 18,6 mmol) e agitação continuada durante 17 h com a exclusão de luz. Depois de arrefecimento, a reacção foi diluída com CH2CI2/H2O, lavada com solução de NaHS04, H2O, e seca sobre Na2S04. Evaporação e cromatografia "flash" (Si02, CHCI3) deu origem a 0,885 g (63%) do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor.
Os dados de RMN foram como se segue: 150 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,62 (d, 2H) , 7,26-7,47 (m, 6H) , 3,51 (m, 2H), 3,32 (s, 3H) .
Ci5Hi3NO(PM = 223,27); espectroscopia de massa (MH+) 223.
Anál. Calcul. para Ci5H13NO; C, 80, 69 H, 5,87 N, 6,27. Encontrada: C, 80,11 H, 5,95 N, 6,23.
Passo B - Sintese de 7-Metil-5-oximo-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona 0 composto isolado anterior (0,700 g, 3,14 mmol) foi dissolvido em 20 mL de tolueno e tratado com nitrito de butilo (0,733 mL, 6,28 mmol). A temperatura de reacção foi diminuída até 0°C e a solução foi tratada com KHMDS (9,42 mL, 0,5 M) sob atmosfera de N2. Depois de agitação durante lha reacção foi temperada com uma solução saturada de NaHSCL, diluída com CH2CI2 e separada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e o composto em epígrafe purificado por meio de cromatografia (S1O2, 98:2 CHCls/MeOH) dando origem a 0,59 g (80%), sob a forma de um sólido incolor. C15H12N2O2 (PM = 252,275); espectroscopia de massa (MH+) 252 .
Anál. Calcul. para C15H12N2O2; C, 71,42 H, 4,79 N, 11,10. Encontrada: C, 71,24 H, 4,69 N, 10,87.
Passo C - Hidrocloreto de Sintese de 5-Amino-7-Metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona A oxima isolada anterior (0,99 g, 3,92 mmol) foi 151 ΡΕ0951466 hidrogenada numa aparelho de Parr a 35 psi sobre Pd a 10%/C (0,46 g) em etanol 3A. Depois de 32 h a mistura de reacção foi filtrada através de um rolhão de celite, o filtrado evaporado até uma espuma e tratado com uma solução saturada de HC1 (g) em Et20. O sólido incolor resultante foi filtrado, enxaguado com Et20 frio e seco sob vácuo de modo a originar 0,66 g (61%) do composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSOd6) : δ = 9,11 (s lg, 3H) , 7,78-7,41 (m, 8H), 4,83 (s, 1H), 3,25 (s, 3H). C15H14N2O HC1 (PM = 274,753); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 238.
Anál. Calcul. para Ci5Hi4N20 HC1; C, 65,57 H, 5,50 N, 10,19 Encontrada: C, 65,27 H, 5,67 N, 10,13.
Exemplo 7-B
Sintese de (S)- e (R)-5-(L-Alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- dlbenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Sintese de (S)- e (R)-5-(N-Boc-L-Alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Boc-L-Alanina (0,429 g, 2,26 mmol) (Aldrich) foi dissolvido em THF e tratada com hidrato de HOBt (0,305 g, ΡΕ0951466 2,26 mmol), e 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona (0,45 g, 1,89 mmol) (Exemplo 7-A). A temperatura foi diminuída até 0°C e a mistura de reacção tratada com EDC (0,449 g, 2,26 mmol) (Aldrich) e agitada 17 horas sob N2. A mistura de reacção foi evaporada, 0 resíduo diluído com Et0Ac/H20, lavado HC1 1,0 N, NaHC03 sat., salmoura e seca sobre Na2S04. Os diastereómeros foram separados numa coluna Chiralcel OD utilizando IPA a 10%/heptano a 1,5 mL/minuto.
Isómero 1: Tempo de retenção 3,37 minutos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,62-7,33 (m, 9H) , 5,26 (d, 1H) 5,08 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) 1,40 (d, 3H).
Rotação Óptica: [a] 20 = -96 Θ 589 nm (c = 1, MeOH) . C23H27N3O4 (PM = 409, 489); espectroscopia de massa (MH+) 409.
Anál. Calcul. para C23H27N3O4; C, 67,46 H, 6,64 N, 10,26. Encontrada: C, 68,42 H, 7,02 N, 9,81.
Isómero 2: Tempo de retenção 6,08 minutos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,74 (d lg, 1H) , 7, 62-7,32 (m, 153 ΡΕ0951466 8Η) , 5,28 (d, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,46 (d, 3H).
Rotação Óptica: [a] 20 = 69 @ 589 nm (c = 1, MeOH) . C23H27N3O4 (PM = 409, 489); espectroscopia de massa (MH+) 409.
Anál. Calcul. para C23H27N3O4; C, 6,7,46 H, 6,64 N, 10,26. Encontrada: C, 67,40 H, 6,62 N, 10,02
Passo B - Sintese de Hidrocloreto de (S) - e (R) -5- (L-Alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Os compostos isolados na Parte A (cada isómero separadamente) foram dissolvidos em dioxano e tratados com HC1 (g) em excesso. Depois de agitação durante 17 horas, os compostos em epigrafe foram isolados, sob a forma de compostos incolores depois de evaporação e secagem sob vácuo.
Isómero 1: C18H19N3O2. HC1 (PM = 345, 832); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 309.
Rotação Óptica: [a] 20 = - 55 Θ 589 nm (c = 1, MeOH) . Isómero 2: C18H19N3O2. HC1 (PM = 345, 832); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 309.
Rotação Óptica: [a] 20 = 80 Θ 589 nm (c = 1, MeOH) . 154 ΡΕ0951466
Exemplo 7-C Sintese de (S)- e (R)-5-(L-Valinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Sintese de (S) - e (R) -5- (N-Boc-L-Valinil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Boc-L-Valina (0,656 g, 3,02 mmol) (Aldrich) foi dissolvida em THF e tratada com hidrato de HOBt (0,408, 3,02 mmol), Dipea (1,05 mL, 6,05 mmol) e hidrocloreto de 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,75 g, 2,75 mmol)(Exemplo 7-A). A temperatura foi diminuida até 0°C e a mistura de reacção tratada com EDC (0,601 g, 3,02 mmol) (Aldrich) e agitada 17 horas sob N2. A mistura de reacção foi evaporada, o residuo diluído com Et0Ac/H20, lavado HC1 1,0 N, sat. NaHC03, salmoura e seca sobre Na2S04. Os diastereómeros foram separadas numa coluna Chiralcel OD utilizando IPA a 10%/heptano a 1,5 mL/minuto.
Isómero 1: Tempo de retenção 3,23 minutos.
Rotação Óptica: [a]2o = - 120 Θ 589 nm (c = 1, MeOH). C25H31N3O4 (PM = 437,544); espectroscopia de massa (MH+) 438
Isómero 2: Tempo de retenção 6,64 minutos.
Rotação Óptica: [a]2o = 50 Θ 589 nm (c = 1, MeOH). C25H31N3O4 (PM = 437,544); espectroscopia de massa (MH+) 438 155 ΡΕ0951466
Passo B - Síntese de Hidrocloreto de (S)- e (R) -5-(L-Vali-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Os compostos isolados na Parte A (cada isómero separadamente) foram dissolvidos em dioxano e tratados com HC1 (g) em excesso. Depois de agitação durante 17 horas, os compostos em epigrafe foram isolados, sob a forma de compostos incolores depois de evaporação e secagem sob vácuo.
Isómero 1: C20H23N3O2.HCI (PM = 373, 88); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 338.
Rotação Óptica: [a]2o = - 38 Θ 589 nm (c = 1, MeOH).
Isómero 2: C20H23N3O2. HC1 (PM = 373, 88); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 338.
Rotação Óptica: [ a] 20 = 97 @ 589 nm (c = 1, MeOH).
Exemplo 7-D Síntese de (S)- e (R)-5-(L-tert-Leucina)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Síntese de (S) - e (R) -5- (N-Boc-L-fcerfc-Leucinil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Boc-L-tert-Leucina (0,698 g, 3,02 mmol) (Fluka) 156 ΡΕ0951466 foi dissolvida em THF e tratada com hidrato de HOBt (0,408, 3,02 mmol), Dipea (1,05 mL, 6,05 mmol) e hidrocloreto de 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,75 g, 2,75 mmol)(Exemplo 7-A). A temperatura foi diminuída até 0°C e a mistura de reacção tratada com EDC (0,601 g, 3,02 mmol) (Aldrich) e agitada 17 horas sob N2. A mistura de reacção foi evaporada, o residuo diluido com Et0Ac/H20, lavado HC1 1,0 N, NaHCCh sat., salmoura e seca sobre Na2S04. Os diastereómeros foram separadas numa coluna Chiralcel OD utilizando IPA a 10%/heptano a 1,5 mL/minuto.
Isómero 1: Tempo de retenção 3,28 minutos.
Rotação Óptica: [a]2o = - 128 Θ 589 nm (c = 1, MeOH). C26H33N3O4 (PM = 451,571); espectroscopia de massa (MH+) 452
Isómero 2: Tempo de retenção 5,52 minutos.
Rotação Óptica: [a]20 = 26 Θ 589 nm (c = 1, MeOH). C26H33N304 (PM = 451,571); espectroscopia de massa (MH+) 452
Passo B. Síntese de Hidrocloreto de (S) - e (R) -5- (L-fcerfc-Leucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Os compostos isolados na Parte A (cada isómero separadamente) foram dissolvidos em dioxano e tratados com HC1 (g) em excesso. Depois de agitação durante 17 horas, os compostos em epigrafe foram isolados, sob a forma de 157 ΡΕ0951466 compostos incolores depois de evaporação e secagem sob vácuo.
Isómero 1: C21H25N3O2. HC1 (PM = 387, 91); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 352.
Rotação Óptica: [a] 20= - 34 @ 589 nm (c = 1, MeOH) . Isómero 2: C21H25N3O2. HC1 (PM = 387, 91); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 352.
Rotação Óptica: [a]2o = 108 Θ 589 nm (c = 1, MeOH).
Exemplo 7-E Síntese de 5- (N-Boc-Amino)-5,7-di-hidro-6H,7H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Síntese de 5-Iodo-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona
Uma solução de 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin- 6- ona (1,0 g, 4,77 mmol) (Exemplo 7-A) e Et3N (2,66 mL, 19,12 mmol) foi agitada durante 5,0 minutos a -15°C em CH2CI2 e tratada com TMSI (1,36 mL, 9,54 mmol). Depois de agitação durante 15 minutos foi adicionado I2 (1,81 g, 7,16 mmol) numa única porção e a reacção deixada aquecer até 5-10°C ao longo de 3 h. A reacção foi temperada com Na2S03 sat., diluída com CH2C12 e separada. As camadas orgânicas 158 ΡΕ0951466 foram lavadas com Na2SC>3 e NaHS03 e secas sobre MgS04. Depois de filtração, as camadas orgânicas foram concentradas até aproximadamente 20 mL e diluídas com uma quantidade adicional de 20 mL de hexanos. O composto em epígrafe foi isolado, sob a forma de um precipitado castanho-amarelado por meio de filtração.
Passo B - Sintese de 5-Azido-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona 0 isolado iodeto anterior foi dissolvido em DMF e tratado com 1,2 equivalentes de NaN3. Depois de agitação 17 h a 23°C a mistura foi diluída com EtOAc/tbO, separada, lavada com salmoura e seca sobre MgS04. O composto em epígrafe foi triturada a partir de EtOAc quente, sob a forma de um pó castanho-amarelado.
Passo C - Síntese de 5-(N-Boc-Amino)-5,7-di-hidro-6H,7H-dibenz[b,d]azepin-6-ona O azeto foi dissolvido em THF/H2O e agitado a 23°C durante 17 h na presença de 3,0 equivalentes de PI13P. A reacção foi diluída com 50% HOAc a 50%/tolueno, separada, a camada aquosa extraída com tolueno e evaporada até um resíduo oleoso. Isto foi retomado até pH 7,0 por meio da adição de NaOH IN, o sal de HOAc resultante foi recolhido e seco sob vácuo. Finalmente, o composto foi tratado com anidrido de Boc (1,05 equivalentes) e Et3N (2,1 equivalentes) em THF. Depois de agitação durante 5 h a 23°C a 159 ΡΕ0951466 reacção foi filtrada e o composto em epígrafe isolado, sob a forma de um pó incolor.
Exemplo 7-F Sintese de
Hidrocloreto de 5-Amino-7-(2-metilpropil)-5,7-di-hidro-6H- dlbenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Sintese de 5-(N-Boc-Amino)-7-(2-metilpropil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Uma solução de 5-(N-Boc-amino)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,2 g, 0,617 mmol) (Exemplo 7-E) em DMF foi tratada com Cs2C03 (0,22 g, 0, 678 mmol) e aquecida até 60°C. À mistura de reacção foi adicionado 1-iodo-2-metilpropano (0,078 mL, 0,678 mmol) e agitação foi continuada durante 17 h. Depois de arrefecimento até 23°C a mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com várias porções de salmoura e seca sobre Na2S04. O composto em epígrafe foi purificado por meio de cromatografia (Si02, CHCl3/MeOH 9:1). C23H28N2O3 (PM = 380,41); espectroscopia de massa (MH+) 381
Anál. Calcul. para C23H28N2O3; C, 72,61 H, 7,42 N, 7,36. Encontrada: C, 72,31 H, 7,64 N, 7,17. 160 ΡΕ0951466
Passo B - Sintese de Hidrocloreto de 5-Amino-7-(2-metil-propil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona 0 composto isolado na Parte A foi desprotegido em dioxano saturado com HC1 gasoso. O composto em epigrafe foi isolado, sob a forma de um sólido ligeiramente colorido depois de evaporação e secagem sob vácuo.
Exemplo 7-G Sintese de
Hidrocloreto de 5-Amino-7-(metoxiacetil)-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Sintese de 5-(N-Boc-Amino)-7-(metoxiacetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Uma solução de 5- (N-Boc-amino)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (1,03, 3,08 mmol) (Exemplo 7-E) em DMF foi tratada com CS2CO3 (1,10 g, 3,39 mmol) e aquecida até 60°C. À mistura de reacção foi adicionado bromomacetato de etilo (0,321 mL, 3,39 mmol) (Aldrich) e agitação continuada durante 17 h. Depois de arrefecimento até 23°C a mistura foi diluída com CH2C12, lavada com várias porções de salmoura e seca sobre Na2S04. O composto em epigrafe foi purificado por meio de cromatografia (Si02, CHCI3) . C22H24N205 (PM = 396, 44); espectroscopia de massa (MH+) 397 ΡΕ0951466
Anál. Calcul. para C22H24N2O5; C, 66, 65 H, 6,10 N, 7,07. Encontrada: C, 66,28 H, 5,72 N, 6,50.
Passo B - Sintese de Hidrocloreto de 5-Amino-7-(metoxi-acetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona 0 composto isolado na Parte A foi desprotegido em dioxano saturado com HC1 gasoso. 0 composto em epigrafe foi isolado, sob a forma de um sólido incolor depois de evaporação e secagem sob vácuo.
Ci7H16N203 HC1 (PM = 332,78); espectroscopia de massa (MH+ base livre) 297.
Exemplo 7-H
Sintese de
Hidrocloreto de 5-Amino-7-(3,3-dimetil-2-butanonil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A - Sintese de 5-(N-Boc-Amino)-7-(3,3-dimetil-butanonil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Uma solução de 5-(N-Boc-amino)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,2 g, 0,617 mmol) (Exemplo 7-E) em DMF foi tratada com CS2CO3 (0,3 g, 0,925 mmol) e aquecida até 60°C. À mistura de reacção foi adicionada 1-cloro-3,3-dimetil-2-butanona (0,096 mL, 0,74 mmol) (Aldrich) e 162 ΡΕ0951466 agitação continuada durante 17 h. Depois de arrefecimento até 23°C, a mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com várias porções de salmoura e seca sobre Na2S04. 0 composto em epígrafe foi isolado, sob a forma de um sólido incolor. C25H30N2O4 (PM = 422,522); espectroscopia de massa (MH+) 423
Passo B - Síntese de Hidrocloreto de 5-Amino-7-(3,3-dime-til-2-butanonil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona 0 composto isolado na Parte A foi desprotegido em dioxano saturado com HC1 gasoso. 0 composto em epígrafe foi isolado, sob a forma de um sólido incolor depois de evaporação e secagem sob vácuo.
Exemplo 7-1 Síntese de
Hidrocloreto de L-Alaninil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A: Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-t-Boc-L-alanina e 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona, foi preparado N-t-Boc-L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo B: Seguindo o Procedimento Geral 8-N e utilizando a N-t-Boc-L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-di- 163 ΡΕ0951466 hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona, foi preparado o composto em epígrafe. Outras N-t-Boc-L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-dihydrb-6H-dibenz[b,d]azepin-6-onas substituídas podem também ser preparadas por meio deste procedimento.
Exemplo 7-J Síntese de
Hidrocloreto de L-Valinil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A: Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-t-Boc-L-valina e 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona, foi preparada N-t-Boc-L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo B: Seguindo o Procedimento Geral 8-N e utilizando a N-t-Boc-L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona, foi preparado o composto em epígrafe. Outras N-t-Boc-L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-onas substituídas podem também ser preparadas por meio deste procedimento.
Exemplo 7-K Síntese de 5-Amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral 7-A e utilizando 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (preparada tal como 164 ΡΕ0951466 descrito em Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) e referências ai citadas) e l-cloro-4-fe- nilbutano (Aldrich), foi preparado o composto em epigrafe.
Exemplo 7-L
Sintese de 5-Amino-7-ciclopropilmetil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral 7-A e utilizando 5, 7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (preparada tal como descrito em Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) e referências ai citadas) e (bromometil)ci- clopropano (Aldrich), foi preparado o composto em epigrafe.
Exemplo 7-M Sintese de 5-Amino-7-(2',2,2'-trifluoroetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral 7-A e utilizando 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (preparada tal como descrito em Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) e referências ai citadas) e l-bromo-2,2,2- trifluoroetano (Aldrich), foi preparado o composto em epigrafe. 165 ΡΕ0951466
Exemplo 7-N Sintese de 5-Amino-7-ciclo-hexil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6- ona
Seguindo o Procedimento Geral 7-A e utilizando 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (preparada tal como descrito em Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) e referências aí citadas) e bromociclo- hexano (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-0
Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Alaninil)amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo 1: 2-Bromo-5-fluorotolueno foi agitado em THF a -78°C. s-BuLi (1,05 eq., 1,3 M em ciclo-hexano) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Foi adicionado borato de trimetilo (1,5 eq) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 1 hora, foi adicionado pinacol (2 eq.). A mistura foi agitada durante 16 horas em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi transformado numa lama em CH2CI2 e filtrado através de Celite. 0 filtrado foi concentrado a fim de produzir um óleo que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel 166 ΡΕ0951466 de sílica desactivado (Et3N) a fim de produzir o éster boronato de arilo.
Passo 2; 2-Bromoanilina (1 eq.) e dicarbonato de di-t-butilo (1,1 eq.) foram aqitados a 80°C durante 20 horas. A mistura resultante foi deixada arrefecer e foi directamente destilada utilizando câmara de vácuo a fim de proporcionar N-t-Boc-2-bromoanilina.
Passo 3: N-t-Boc-2-bromoanilina (Passo 2, 1 eq.), o éster boronato de arilo (Passo 1, 1,1 eq.), K2CO3 (1,1 eq.) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 eq) foram agitados em água a 20%/dioxano sob azoto. A solução foi aquecida a refluxo durante 10 horas. A mistura foi deixada arrefecer, em seguida foi concentrada. O resíduo resultante foi partilhado entre água e clorofórmio. A porção orgânica foi seca e concentrada a fim de produzir um óleo que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando CH2Cl2/hexanos 1:1.
Passo 4: Seguindo o Procedimento Geral 7-B e utilizando o bifenilo substituído a partir do passo 3, foi preparada a 9-fluoro-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo 5: 9-Fluoro-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]aze-pin-6-ona (1 eq., Passo 4), carbonato de césio (1,1 eq., Aldrich) e iodeto de metilo (1,1 eq., Aldrich) foram agitados em DMF seca à temperatura ambiente durante 16 horas. 167 ΡΕ0951466
Uma mistura foi concentrada sob pressão reduzida a fim de proporcionar um residuo o qual foi partilhado entre EtOAc e água. A porção orgânica foi seca e concentrada a fim de produzir um óleo que foi purificado por meio de croma-tografia sobre gel de sílica até 9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo 6: Seguindo o Procedimento Geral 7-A, Passo B e 9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona a partir do Passo 5, foi preparada 5-amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo 7: Seguindo o procedimento de Exemplo 7-1 e utilizando 5-amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-di-benz[b,d]azepin-6-ona a partir do Passo 6, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-P Sintese de 5 Hidrocloreto de (L-Alaninil)amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-0 e utilizando 2-bromo-4-fluoroanilina (Passo 2, Lancaster) e ácido o-tolilborónico (Passo 3, Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe. 168 ΡΕ0951466
Exemplo 7-Q Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Alaninil)amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-0 e utilizando 2-bromo-4-fluorotolueno (Passo 1), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-R Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Alanil)-amino-7-ciclopropilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-1 e utilizando 5-amino-7-ciclopropilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-L), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-S Síntese de
Hidrocloreto de 5-(L-Alaninil)amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-1 e utilizando 5-amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]aze-pin-6-ona (Exemplo 7-K), foi preparado o composto em epígrafe. 169 ΡΕ0951466
Exemplo 7-T Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Valinil)amino-7-ciclopropilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-J e utilizando 5-amino-7-ciclopropilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-L), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-U Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Valinil)amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-J e utilizando 5-amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona (Exemplo 7-U), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-V Síntese de
Hidrocloreto de 5-(L-Valinil)amino-7-hexil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona
Passo A; Seguindo o Procedimento Geral 7-A e 170 ΡΕ0951466 utilizando 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (preparada tal como descrito em Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) e referências ai citadas) e 1-bromo-hexano (Aldrich), foi preparada 5-amino-7-hexil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.
Passo B: Seguindo o procedimento de Exemplo 7-J e utilizando 5-amino-7-hexil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]aze-pin-6-ona, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-W Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Valinil)amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-J e utilizando 5-amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-di-benz[b,d]azepin-6-ona (tal como preparada no Exemplo 7-Q, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-X Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Valinil)amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-J e utilizando a 5-amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz- 171 ΡΕ0951466 [b,d]azepin-6-ona (tal como preparada no Exemplo 7-P), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-Y Sintese de
Hidrocloreto de 5-(L-Valinil)amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de Exemplo 7-J e utilizando a 5-amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (tal como preparada no Exemplo 1-0), foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 7-Z Sintese de (5-Amino-7-metil-l,2,3,4,5,7-hexa-hidro-6H-diciclo-hexil[b,d]azepin-6-ona 0 hidrocloreto de 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-A) foi dissolvido numa mistura 1:1 de EtOAc/HOAc. Rh a 5%/C foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C sob 60 psi de hidrogénio. Depois de 3 dias, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até proporcionar um óleo que foi purificado por meio de cromatograf ia de permuta catiónica SCX a fim de produzir o composto em epígrafe. 172 ΡΕ0951466
Exemplo 7-AA Sintese de
Hidrocloreto de 5-(S)-Amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral 7-C utilizando 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona racémica (1,0 eq.) e mono-hidrato de ácido di-p-toluoil-D-tartárico (1,0 eq.) em metanol, foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido. O produto foi recolhido por meio de filtração. O excesso enantiomético foi determinado por meio de CLAR quiral.
Enantiómero desejado 1: tempo de retenção de 9,97 minutos.
Enantiómero não desejado 2: tempo de retenção de 8,62 minutos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 9,39 (s, 2H) , 7,75-7,42 (m, 8H) , 4,80 (s, 1H), 3,30 (s, 3H).
Ci5Hi5C1N20 (PM = 274,75); espectroscopia de massa (MH") 239, 1.
Anal Calcul. para C15H15CIN2O3; C, 65,57; H, 5,50; N, 10,20; Encontrada: C, 65,51, H, 5,61; N, 10,01. 173 ΡΕ0951466
Exemplo 7-1 Sintese de 5-(S)-[Ν'(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e hidrocloreto de 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-A), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. Os diaste-reómeros foram purificados por meio de CLAR (Bulk OD-25) utilizando EtOH a 15% em heptano como eluente e um caudal de 1,5 mL/min.
Isómero 1: tempo de retenção de 11,4 minutos.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,62-7,33. (m, 8H) , 6,79 (m, 2H) 6,71 (m, 1H) , 6,47 (m, 1H) , 5,24 (d, 1H) , 4,70 (m, 1H) 3,48 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).
Rotação Óptica: [a] 20 = - 125 Θ 589 nm (c = 1, MeOH) . C26H23F2N3O3 (PM = 463,49); espectroscopia de massa (MH+) 463.
Anál. Calcul. para C26H23F2N3O3; C, 67,38 H, 5,00 N, 9,06. Encontrada: C, 67,49 H, 5,06 N, 8,93. 174 ΡΕ0951466
Exemplo 7-2 Sintese de 5-(S)-[Ν' -((S)-3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alani-nil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona e 5-(S)-[Ν' -((R)-3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alani-nil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoromandélico e hidrocloreto de 5-(S)-[L-alaninil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]-azepin-6-ona (Exemplo 7-B), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido incolor. Os diaste-reómeros foram purificados por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCl3/MeOH 98:2.
Isómero 1:
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = = 7,67 (d, 1H) , 7,60-7,28 (m, 8H) , 7,15 (d, 1H) , 6,98 (m, 2H) , 6,74 (m, 1H) , 5,21 (d, 1H) , 4,94 (d, 1H), 4,61 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 1,42 (d, 3H). Rotação Óptica: [a] 20 = -121 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C26H23F2N3O4 (PM = 479, 488) ; espectroscopia de massa (MH+) 479. Anál. Calcul. para C26H23F2N30 '4; c , 65,13 H, 4, 83 N, 8,76. Encontrada: C, 65, 42 H, 4,73 N, 8 , 65. 175 ΡΕ0951466
Isómero 2:
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,78 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,54- 7,28 (m, 8H) , 6,89 (m, 2H) , 6,71 (m, 2H) , 5,22 (d 1H) , 4,92 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 1,39 (d, 3H) .
Rotação Óptica: [a]2o = -146 589 nm (c = 1, MeOH). C26H23F2N3O4 (PM = 479, 488); espectroscopia de massa (MH+) 479.
Anál. Calcul. para C26H23F2N3O4; C, 65,13 H, 4,83 N, 8,76. Encontrada: C, 65,18, 4,82, 8,65.
Exemplo 7-3 Síntese de 5-(S)-[N'-(3,5-Difluorofenil-a-cetoacetil)-L-alaninil]ami-no-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o procedimento de oxidação de Jones (Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, p. 142) utilizando 5-(S)-[((S/R)-3,5-difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-2), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor.
Os dados de RMN foram como se segue: 176 ΡΕ0951466 H-rmn (CDC13) : δ = 7,92 (m, 2H) , 7,61-7,35 (m, 8H) (m, 1H) , 5,31 (d, 1H), 4,74 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) 1,56 (d, 3H) . C26H21F2N3O4 (PM = 477,472); espectroscopia de massa (MH+) 477.
Anál. Calcul. para C26H21F2N3O4; C, 65,40 H, 4,43 N, 8,80. Encontrada: C, 65,66 H, 4,71 N, 8,54.
Exemplo 7-4 Síntese de 5-(S)-[N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético e hidrocloreto de 5— (S) — [L — valinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-C), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 98:2.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = ^ 7,54-7,25 (m, 8H) , 6,74 (m, 2H) 6, 74 (m, 2H) , 6,70 (m, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 5,26 (d, 1H) 4,49 (m, 1H) , 3,43 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 2,06 (m, 1H) 0, 91 (m, 6H) . Rotação Óptica: [a] 20 = “ 144 0 589 nm (c = 1, MeOH). 177 ΡΕ0951466 C28H27F2N3O3 (PM = 491,543); espectroscopia de massa (MH+) 490,9
Anál. Calcul. para C28H27F2N3O3; C, 68,42 H, 5,54 N, 8,55. Encontrada: C, 68,51 H, 5,82, N, 8,61.
Exemplo 7-5 Sintese de 5-(S)-[Ν' -(3,5-difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil] amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood) e hidrocloreto de 5-(S)-[L-tert-leucinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-D), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 98:2.
Os dados de RMN foram como se segue: H-rmn (CDC13) : δ = 7,58-7,36 (m, 9H) , 6, 80 (m, 2H) (m, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 5,27 (d, 1H) , 4,52 (d, 1H) 3,53 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 0,97 (m, 9H) .
Rotação Óptica: [a]2o = - 137@ 589 nm (c = 1, MeOH) C29H29F2N3O4, (PM = 505,57); espectroscopia de massa (MH+) 504,9
Anál. Calcul. para C28H27F2N304»H20; C, 66, 52 H, 5,92 N, 8,02. Encontrada: C, 66,39 H, 5,76, N, 7,79. 178 ΡΕ0951466
Exemplo 7-6 Sintese de 5-(S)-[Ν' -((S)-3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-vali-nil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico e hidrocloreto de 5-(S)-[L-valinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d] -azepin-6-ona (Exemplo 7-C), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido incolor: 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 98:2.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ- rmn (CDCI3) : δ = 7, 78 (d, 1H) , 7 ,53-7,25 (m, 8H) , 6,86 (m, 2H) , 6,71 (m, 2H) , 5,22 (d, 1H), 4,76 (s, 1H) 4,43 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,08 (m, 1H) , 0,91 (m, 6H) . C28H27F2N3O4 (PM = 507,542); espectroscopia de massa (MH+) 50 6,9
Anál. Calcul. para C28H27F2N3O4; C, 66,26 H, 5,32 N, 8,27. Encontrada: C, 66,08 H, 5,62, N, 7,97.
Exemplo 7-7
Sintese de 5-(S)-[Ν'((S)-3,5-difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-tert-leucinil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona 179 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico e hidrocloreto de 5-(S) -[L-tert-leucinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-D), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 98:2.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,67 (d, 1H) , 7,54-7,25 (m, 8H) , 6,83 (m, 2H) , 6,69 (m, 2H) , 5,22 (d, 1H) , 4,74 (s, 1H) 4,44 (d, 1H) , 3,35 (s, 3H), 0,97 (m, 9H) . C29H29F2N3O4 (PM = 521,569); espectroscopia de massa (MH+) 520,9
Anál. Calcul. para C29H29F2N3O4; C, 66, 78 H, 5,60 N, 8,06. Encontrada: C, 66,56 H, 5,85, N, 7,83.
Exemplo 7-8 Sintese de 5-[Ν' -(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-7-(meto-xiacetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e hidrocloreto de 5-amino-7-(metoxiacetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-G), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash". 180 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,61-7,215 (m, 8H) , 6,76 (m, 2H) , 6,68 (m, 1H) , 6,53 e 6,40 (dois d, 1 H) , 5,32 (d, 1 H) , 4,71 (m, 1 H) 4,37-(m. 2H), 3,69 (s, 3H), 1,49 e 1,39 (dois d, 3H). C28H25F2N3O5 (PM = 521,518); espectroscopia de massa (MH+) 522
Anál. Calcul. para C28H25F2N3O5.1,5 mol H20; C, 61,30 H, 4,55 N, 7,65. Encontrada: C, 61,30 H, 4,53, N, 7,68.
Exemplo 7-9 Sintese de 5-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil] amino-7-(metil-carboxilato))-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral II-A, Método B e utilizando 5-[ (3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-7-(metoxiacetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-8), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash". C27H23F2N3O5 (PM = 507,49); espectroscopia de massa (MH+) 508
Anál. Calcul. para C27H23F2N3O5 ,2 mol H20; C, 59, 66 H, 4,23 N, 7,72. Encontrada: C, 59,88 H, 4,29, N, 7,66. 181 ΡΕ0951466
Exemplo 7-10 Sintese de 5-[Ν' -(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-7-(3,3-di-metil-2-butanoil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e hidroclo-reto de 5-amino-7-(3,3-dimetil-2-butanoil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-H), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash".
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,57 (m, 3H) , 7,41 (m, 5H) , 7,14 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,68 (m, 1 H) , 6,44 e 6,26 (dois d, 1 H) , 5,34 (d, 1 H) , 4,68 (m, 1H) 4,59 (m, 2H) , 3,52 e 3,47 (dois s, 2H), 1,52 e 1,42 (dois d, 3H), 1,23 (s, 9H). C31H31F2N3O4 (PM = 547,599); espectroscopia de massa (MH+) 548
Anál. Calcul. para C31H31F2N3O4 /0,5 mol H20; C, 66,89 H, 5,59 N, 7,54. Encontrada: C, 66,52 H, 5,73, N, 7,18.
Exemplo 7-11
Sintese de 5-[N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-7-(morfo-linilacetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando 5-[Ν'- 182 ΡΕ0951466 (3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-7-(metilcar-boxilato))-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-9) e morfolina (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma incolor. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash".
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,57-7,37 (m, 8H) , 6,81-6,69 (m, 3H) , 5,35 (m, 1H) , 4,73- 4, 67 (m, 2H) , 4,17 (m, 1H) . 3,66- 3,26 (m, 10 H), 1,46 e 1,40 (dois d, 3H). C31H30F2N4O5 (PM = 576, 592); espectroscopia de massa (MH+) 577
Anál. Calcul. para C31H30F2N4O5 ,0,5 mol H20; C, 63,57 H, 5,12 N, 9,56. Encontrada: C, 63,41 H, 5,51, N, 8,92.
Exemplo 7-12 Sintese de 5-(S)-(Ν' -((S)-(+)-2-Hidroxi-3-metilbutiril)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral H utilizando ácido (S)- ( + )-2-hidroxi-3-metilbutírico (Aldrich) e 5-S-(L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-B), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. O produto foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando eluição gradiente de MeOH/CH2Cl2 (1:99 - 3:97). 183 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13: 1 : δ = 7, 94 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 1 , 7,55- 7, 22 (m, 9H), 5,25 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,79-4,75 (m, 1H) , 3, 83 (d, J = 3, 1 Hz, 1H), 3,7 8 (s ig, 1H), 3,32 (s, 3H) , 2, 08- 2,01 (m, 1H) , 1,3 ! 6 (d, J = 7, 0 Hz, 3H) , 0,83 (d , J = 7,0 Hz, 3H) , 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . C23H27N3O4 (PM = 409, 48); espectroscopia de massa (MH”) 410,4.
Anal Calcul. para C23H27NO4, C, 67,46; H, 6,65; N, 10,26; Encontrada: C, 67,59; H, 6,66; N, 10,34.
Exemplo 7-13 Síntese de 5-[Ν'-Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-valinil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido ciclopentil-a-hidroxiacético (Exemplo P) e hidrocloreto de 5-(S)-[L-valinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-C), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 98:2. C27H33N3O4 (PM = 463,5); espectroscopia de massa (MH+) 464 .
Anál. Calcul. para C27H33N3O4; C, 69, 96 H, 7,18 N, 9,06. Encontrada: C, 69,72 H, 6,99, N, 8,91. 184 ΡΕ0951466
Exemplo 7-14 Sintese de 5-(S)-(Ν' -((S)-3,3-dimetil-2-hidroxibutiril)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona e 5-(S)-(Ν' -((R)-3,3-dimetil-2-hidroxibutiril)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral H utilizando ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico (Aldrich) e 5-(S)-(L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-B), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando eluição gradiente de MeOH/CH2Cl2 (1:99 -3:97).
Os dados de RMN para o isómero 1 foram como se segue: 1H- •rmn (CDCI3) : δ = 7, 90 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7 ,57- 7,24 (m , 8h: 1, 6, 99 (d, J = 7,5 Hz , 1H), 5, 24 (d, J = 6, 5 Hz, 1H) , 4, 83- •4,76 (m, 1H) , 3,69 (s, 1H), 3, 32 (s, 3H) , 3,19 (s ig, 1H) 39 (d , J = 7, 0 H :z, 3H) , 0 ,96 (s, 9H) • C24 H29N3O4 (PM = = 423, 51) ; espectroscopia de massa (MH+) 424,1 .
Anal Calcul. para C24H29N3O4 (isómero 1), C, 68, 07; H, 6,90; N, 9,92; Encontrada: C, 68,22, H, 7,04; N, 9,91. 185 ΡΕ0951466
Os dados de RMN para o isómero 2 foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 8,00-7, 99 (m, 1H) , 7, 97-7,30 (m, 00 7,03-7,00 (m, \—1 5,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , CM 00 -4,75 (m, 1H) , 3,69 (s, a \—1 3, 33 (s, 3H) , 2,66 (s lg, \—1 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H). C24H29N3O4 (PM = 423, 51); espectroscopia de massa (MH+) 424,1.
Anal Calcul. para C24H29N3O4 (isómero 2), C, 68, 07; H, 6,90; N, 9,92; Encontrada: C, 67,77, H, 7,08; N, 9,66.
Exemplo 7-15 Sintese de 5-[Ν'-Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-tert-leucinil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido ciclopentil-a-hidroxiacético (Exemplo P) e hidrocloreto de 5-(S)-[L-tert-leucinil]-amino-7-metil-5, 7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-D), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCl3/MeOH 98:2. C28H35N3O4 (477, 6); espectroscopia de massa (MH+) 478.
Anál. Calcul. para C28H35N3O4; C, 66, 39 H, 5,57 N, 11,06. Encontrada: C, 66,33 H, 5,67, N, 10,89. 186 ΡΕ0951466
Exemplo 7-16 Síntese de 5-[Ν'-Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido ciclopentil-a-hidroxiacético (Exemplo P) e hidrocloreto de 5-(S)- [L-alaninil]-amino-7-metil-5, 7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-B), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 99:1.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,78 (m, 2H) , 7, 62-7,28 (m, 8H) , 7,08 e 6,99 (dois d, 1H) , 5,27 (d, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 2,54 (m, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 1,76- 1,48 (m, 6H)1,43 (d, 3H). C25H29N3O4 (435, 52); espectroscopia de massa (MH+) 436 Anál. Calcul. para C25H29N3O4; C, 68, 95 H, 6,71 N, 9,65. Encontrada: C, 69,06 H; 6,89, N, 9,51.
Exemplo 7-17 Síntese de 5-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-amino-5,7-di-hidro-6H,7H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utili- 187 ΡΕ0951466 zando hidrocloreto de N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 5-amino-5,7-di-hidro-6H,7H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (preparada utilizando o composto do Exemplo 7-E, seguido de remoção de Boc tal como no Exemplo 7-B, Passo B), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 95:5.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSOd6) : δ = 8,86 (m, 1H) , 8,75 (m, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 7,78-7,23 (m, 8H) , 7,09 (m, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 5,07 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 1,32 (d, 3H) . C25H21F2N3O3 (449, 45); espectroscopia de massa (MH+) 450 .
Anál. Calcul. para C25H21F2N3O3,· C, 66,81 H, 4,71 N, 9,35. Encontrada: C, 67,11 H, 4,84, N, 9,09.
Exemplo 7-18 Sintese de 5-[Ν' -(3,5.Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-7-(2-metilpropil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e hidrocloreto de 5-amino-7-(2-metilpropil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-F), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCl3/MeOH 99:1. ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,58-7,33 (m, 4H) , 7,40 (m, 4H) , 6,81 (m, 2H) , 6,71 (m, 1H) , 6,34 e 6,27 (dois d, 1H) , 5,22 (d, 1H) , 4,69 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 3,33 (m, 1H), 1,52 e 1,42 (dois d, 3H), 0,57 e 0,29 (dois d, 3H). C29H29F2N3O3 (PM = 505,562); espectroscopia de massa (MH+) 505.
Anál. Calcul. para C29H29F2N3O3; C, 68,89 H, 5,78 N, 8,31. Encontrada: C, 69,01 H, 6,02 N, 8,33.
Exemplo 7-19 Sintese de 5-[Ν' -(2-Hidroxi-3-metilbutiril)-L-valinil]amino-7-metil- 5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico (Aldrich) e hidro-cloreto de 5-(S)-[L-valinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-C), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido incolor. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCl3/MeOH 98:2.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7, 69-7,25 (m, 8H) , 7,08. e 6,92 (dois d, 1H) , 5,29 (d, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,36 (s, 3H) , 2,12 (m, 2H) , 0,99 (m, 6H) , 0,83 (m, 6H) . 189 ΡΕ0951466 C25H31N3O4. (437,537) ; espectroscopia de massa (MH+) 438.
Anál. Calcul. para C25H31N3O4; C, 68, 63 H, 7,14 N, 9,60. Encontrada: C, 68,71 H, 6,99, N, 9,42.
Exemplo 7-20 Sintese de 5-(S)-[Ν'-((S ou R)-2-Hidroxi-3,3-dimetilbutiril)-L-vali-nil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona e 5-(S)-[Ν'-((S ou R)-2-Hidroxi-3,3-dimetilbutiril)-L-vali-nil]amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutirico (Aldrich) e hi-drocloreto de 5-(S)-[L-valinil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-C), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. Os diastereómeros foram purificados por meio de cromatografia "flash" utilizando CHCls/MeOH 99:1.
Isómero 1:
Os dados de RMN foram como se segue: rmn (CDCI3) : δ = = 7, 60 -7,28 (m, 8H) , 6, 63 (d, 1H) , 5,26 (d , 1H), 4,53 (m, 1H) , 3,74 (s, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 2,12 (m, 1H) , 0,998 (m, 15H) . C28H33N3O4 (PM = 451) ; espectroscopia de massa (MH+) 452 . 190 ΡΕ0951466
Anál. Calcul. para C28H33NO4 0,5 mol H20; C, 67, 80 H, 7,16 N, 9,11. Encontrada: C, 68,32 H, 7,06 N, 8,91.
Isómero 2:
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,59-7,28 (m, 8H) , 6,82 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) . 4,52(m, 1H), 3,74 (s, 1H) , 3,33 (s, 3H) , 2,16 (m, 1H) , 0, 997 (m, 15H) . C28H33N3O4 (PM = 451); espectroscopia de massa (MH+) 452 Anál. Calcul. para C28H33N3O4; C, 69,16 H, 7,37 N, 9,31. Encontrada: C, 69,33 H, 7,49 N, 9,22.
Exemplo 7-22 Síntese de 5-[N'-(4-fenil-furazan-3-il)alaninil]-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(4-fenil-furazan-3-il)alanina (Exemplo 1) e 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo ΙΑ), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,75, MeOH a 5%/CHCl3 e produto foi purificado por meio de cromatografia (silica, CHCI3) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 4,52 (m, 1H) ; 4,87 (t, 1H) . PM = 453-50; espectroscopia de massa (M+) 454. 191 ΡΕ0951466
Exemplo 7-24 Sintese de 5-{Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil}amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Ex. B) e 5-amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-K) , foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,35, MeOH a 3%/CHCl3 e produto foi purificado por meio de cromatografia (silica, MeOH a 3%/CHC13) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 4,68 (m, 1H) ; 6,32 (dd, 1H) . PM = 581,66; espectroscopia de massa (M+) 582.
Exemplo 7-25 Sintese de 5-{Ν' -(3,3-Difluorofenilacetil)-L-alaninil}amino-7-ciclo-propilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Ex. B) e 5-amino-7-ciclopropymetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-L), foi preparado o composto em epigrafe. A 192 ΡΕ0951466 reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,30, MeOH a 5%/CHCÍ3) e produto foi purificado por meio de cromato-grafia (silica, MeOH a 3%/CHCl3).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 4,07 (m, 1H) ; 4,70 (m, 1H) ; 5,24 (d, 1H). PM = 503,55; espectroscopia de massa (M+) 504.
Exemplo 7-26 Sintese de 5- {Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil}amino-7-(2',2', 2'-trifluoroetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Ex. B) e 5-amino-7-(2',2',2'-trifluoroetil)-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin- 6- ona (Exemplo 7-M), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,15, MeOH a 5%/CHCl3) e produto foi purificado por meio de cromato-grafia (silica, MeOH a 5%/CHCl3) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 4,07 (m, 1H) ; 4,69 (m, 1H) ; 5,02 (m, 1H); 5,37 (d, 1H). PM = 531,48; espectroscopia de massa (MH+) 530. 193 ΡΕ0951466
Exemplo 7-27 Sintese de 5-{Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil}amino-7-ciclo-hexl1-5,7-di-hidro-6H-dlbenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Ex. B) e 5-amino-7-ciclo-hexil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-N) , foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,35, MeOH a 5%/CHCl3) e produto foi purificado por meio de cromato-grafia (sílica, MeOH a 5%/CHCl3).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,43 (dd, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1H); 5,18 (d, 1H). PM = 531,60); espectroscopia de massa (M+) 533.
Exemplo 7-28 Síntese de 5-{N'-[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-alaninil}amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-alaninil)-amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H- 194 ΡΕ0951466 dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-0), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,4, MeOH a 10%/CHC13) e produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 3,36 (s, 3H) ; 4,67 (m, 1H) ; 5,05 (s, 1H); 5,21 (m, 1H). PM = 497,47; espectroscopia de massa (M+) 498.
Exemplo 7-29 Síntese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-alaninil}-amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-alaninil)-amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-P), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,4, MeOH a 10%/CHC13) e produto foi purificado por meio de cromatografia a 2,5% (sílica, MeOH/CHCl3) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,45 (dd, 3H); 3,31 (d, 3H) . PM = 497,47; espectroscopia de massa (MH+) 498. ΡΕ0951466
Exemplo 7-30 Síntese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-alaninil}amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-alaninil)-amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7—Q), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,4, MeOH a 10%/CHCl3) e produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,44 (dd, 3H) ; 3,35 (d, 3H) . PM = 497,47; espectroscopia de massa (M+) 498.
Exemplo 7-31 Síntese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-alaninil}amino-7-ciclo-propilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-alaninil)-amino-7-ciclopropilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-R), foi preparado o composto em epígrafe. O produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3). 196 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,48 (dd, 3H); 3,45 (m, 1H) . PM = 519,55; espectroscopia de massa (M+) 520.
Exemplo 7-32 Sintese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-alaninil}amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-alaninil)-amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7 — S), foi preparado o composto em epigrafe. O produto foi purificado por meio de cromato-grafia (silica, MeOH a l-2%/CHCl3) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,48 (dd, 3H); 5,04 (d, 1H) . PM = 597,66; espectroscopia de massa (M+) 599.
Exemplo 7-33 Sintese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-valinil}amino-7-ciclo-propilmetil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto 197 ΡΕ0951466 de 5-(L-valinil)-amino-7-ciclopropilmetil-5, 7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-T), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf (Rf = 0,3, MeOH a 2,5%/CHCl3) e produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 3,42 (m, 1H) ; 4,07 (m, 1H) ; 5,03 (d, 1H).
Exemplo 7-34
Sintese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-valinil}amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-valinil)-amino-7-fenbutil-5,7-di-hidro-6H-dibenz-[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-U), foi preparado o composto em epígrafe. O produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a l-2%/CHCl3) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 3,54 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 5,03 (d, 1H). PM = 625,71; espectroscopia de massa (M+) 625. ΡΕ0951466 198
Exemplo 7-35
Sintese de 5-{N'-[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-valinil}amino-7-hexil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-valinil)-amino-7-hexil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]-azepin-6-ona (Exemplo 7-V), foi preparado o composto em epigrafe. 0 produto foi purificado por meio de cromato-grafia (silica, MeOH a 5%/CHCl3) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 4,25 (m, 1H) ; 4,52 (m, 1H) ; 5,05 (t, 1H); 5,24 (2 dupletos, 1H). PM = 577,67; espectroscopia de massa (M+) 578.
Exemplo 7-36 Sintese de 5-{Ν' -[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-valinil}amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-valinil)-amino-10-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-W), foi preparado o 199 ΡΕ0951466 composto em epígrafe. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3).
Anál. Cale.: C, 71,02; H, 5,96; N, 6,72. Encontrada: C, 71,10, H, 6,12, N, 6,63.
Exemplo 7-37 Sintese de 5-{N'-[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-valinil}amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dlbenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto de 5-(L-valinil)-amino-13-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-X), foi preparado o composto em epígrafe. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3).
Anál. Cale.: C, 71,02; H, 5,96; N, 6,72. Encontrada: C, 71,10, H, 6,12, N, 6,63.
Exemplo 7-38 Sintese de 5-{N'-[(S)-3,5-Difluoromandelil]-L-valinil}amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando ácido (S)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e hidrocloreto 200 ΡΕ0951466 de 5-(L-valinil)-amino-9-fluoro-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Exemplo 7-Y), foi preparado o composto em epígrafe. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia (sílica, MeOH a 2,5%/CHCl3).
Anál. Cale.: C, 71,02; H, 5,96; N, 6,72. Encontrada: C, 71,10, H, 6,12, N, 6,63. 8. Derivados Benzodiazepina e Compostos Relacionados
PROCEDIMENTO GERAL 8-A N-l-Metilação de Benzodiazepinas
Uma solução de benzodiazepina (1 eq.) em DMF (0,1 M concentração) a 0°C foi tratada com tert-butóxido de potássio (1,0 eq., solução 1,0 M em THF). Depois de agitação durante 30 minutos a 0°C, foi adicionado iodometano (1,3 eq.) e agitação foi continuada durante 25 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi, em seguida, ou purificado por meio de trituração com éter/hexanos 1:1 ou cromatografado através de CLAR utilizando acetato de etilo/hexanos como eluente.
PROCEDIMENTO GERAL 8-B
Procedimento de Remoção de Cbz 201 ΡΕ0951466
Um balão foi carregado com a 3-aminobenzo-diazepina Cbz-protegida (1 eq.). A isto foi adicionado HBr (34 eq. ; solução a 30% em ácido acético). Em 20 minutos todo 0 material de partida se dissolve. A reacção foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado éter à solução cor-de-laranja fazendo com que o sal HBr»amina precipite. A mistura foi decantada. Este processo de adição de éter e decantação foi repetido três vezes num esforço para remover ácido acético e brometo de benzilo. Foi adicionado tolueno e a mistura foi concentrada in vacuo. Este passo foi também repetido. O sal de HBr foi partilhado entre acetato de etilo e K2CO3 1 Μ. A camada aquosa foi extraída em contracorrente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas, e concentradas.
PROCEDIMENTO GERAL 8-C
Procedimento de Remoção de Boc
Uma solução de amina Boc-protegida (1 eq.) em cloreto de metileno (concentração 0,15 M) foi arrefecida até 0°C e tratada com ácido trif luoroacético (30 eq.).
Depois de 10 minutos a 0°C, o banho de arrefecimento foi removido e agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 20 minutos a 1 hora. Uma mistura foi concentrada in vacuo para remover ácido trifluoroacético em excesso. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com NaHCCt aquoso saturado ou K2CO3 1 M e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. ΡΕ0951466 202
PROCEDIMENTO GERAL 8-D
Reacção de Transferência de Azida Usando KHMDS O derivado azido foi preparado utilizando o procedimento descrito em John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996).
PROCEDIMENTO GERAL 8-E
Reacção de Transferência de Azida Usando LDA A uma solução de diisopropilamina (1,1 eq.) em 1 mL de THF seco arrefecido até -78°C foi adicionado n-butil-lítio (1,6M em hexano) (1,1 eq.), gota a gota, mantendo a temperatura de reacção a -78°C. A mistura de reacção foi agitada durante 30 min. a -78°C e, em seguida, a lactama (0,471 mM) foi adicionada, gota a gota, sob a forma de uma solução em 1 mL de THF seco. A mistura de reacção foi agitada a -78°C durante 30 min. e, em seguida, foi adicionada uma solução pré-arrefecida de azeto de trisilo (1,2 eq.) sob a forma de uma solução em 1 mL de THF seco. A mistura de reacção foi agitada a -78°C durante 20 min. e, em seguida, temperada com ácido acético (4,0 eq.). A mistura de reacção foi, em seguida, agitada a 40 °C durante 2 h. A reacção foi, em seguida, vertida para dentro de EtOAc e lavada com água, bicarbonato de sódio e salmoura, e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, 203 ΡΕ0951466 filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia LC 2000.
PROCEDIMENTO GERAL 8-F
Redução do Grupo Azido O grupo azido foi reduzido até à amina primária correspondente utilizando o procedimento descrito em John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996).
PROCEDIMENTO GERAL 8-G N-Alquilação de Amidas ou Lactamas Utilizando Hidreto de Sódio ou tert-Butóxido de Potássio A uma lama de hidreto de sódio ou tert-butóxido de potássio (1,1 eq) em 15 mL de seco DMF foi adicionada a amida apropriada (0,0042 moles) sob a forma de uma solução em 10 mL de DMF. O iodeto de alquilo foi, em seguida, adicionado e resultou uma lama espessa. A reacção tornou-se menos espessa à medida que o tempo passava e quando completa por meio de CCF a reacção tornou-se homogénea. A mistura de reacção foi vertida sobre gelo e extraída dentro de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seguida de salmoura. A camada orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de CLAR (LC 2000), eluindo com um sistema acetato de etilo/hexano. ΡΕ0951466 204
PROCEDIMENTO GERAL 8-H
N-Alquilação de Amidas ou Lactamas Utilizando KHMDS À apropriada amida ou lactama em THF arrefecida até -78°C foi adicionado KHMDS, gota a gota, e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. a -78°C. O iodeto de alquilo foi, em seguida, adicionado, gota a gota, enquanto se mantinha a temperatura a -70°C. O banho de arrefecimento foi, em seguida, removido e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitação foi continuada durante 2 horas. A mistura de reacção foi, em seguida, vertida sobre gelo e extraída dentro de acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, seguida de salmoura. A camada orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão
reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de CLAR (LC 2000), eluindo com um sistema acetato de etilo/hexano. PROCEDIMENTO GERAL 8-1 N-Alquilação de Amidas ou Lactamas Utilizando Carbonato de Césio A uma solução da amida ou lactama em DMF foi adicionado carbonato de césio (1,05 eq) e um iodeto de alquilo (1,1 eq) . A mistura foi deixada em agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, a 205 ΡΕ0951466 mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, seguida de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de CLAR (LC 2000), eluindo com um sistema acetato de etilo/hexano.
PROCEDIMENTO GERAL 8-J Procedimento de Remoção de BOC A um composto N-Boc protegido foi adicionado CH2CI2/TFA (4:1) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, concentrada. 0 resíduo foi extraído dentro de diclorometano e lavado com água, bicarbonato de sódio saturado, seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado de modo a originar a amina livre. PROCEDIMENTO GERAL 8-K Procedimento de Transferência de Azida
Este procedimento de transferência de azida é uma modificação do procedimento descrito em Evans, D. A.;
Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030 A uma solução do substrato lactama (1, 0 eq. ) em THF (-0,1 M) sob n2 a -7 8 °C foi adicionada uma solução de KN (TMS) 2 (1,1 eq. de 0,5 M em
Tolueno, Aldrich) , gota a gota, ao longo de um período de 206 ΡΕ0951466 2-10 minutos. Uma ligeira exotermia foi frequentemente observada por meio de um termómetro interno, e a solução resultante foi agitada durante 5-15 minutos, enquanto se rearrefecia até -78°C. Em seguida, foi adicionado azeto de trisilo (1,1-1,5 eq., CAS No. 36982-84-0, preparado tal como descrito por referências na referência Evans anterior) em THF (~0,5 M) , quer pré-arrefecido até -78°C quer à temperatura ambiente, através de cânula ao longo de um período de 0,5-5 minutos. Novamente, uma ligeira exotermia foi geralmente observada. A solução resultante foi agitada durante 5-10 minutos, enquanto se rearrefecia até -78°C. Em seguida, foi adicionado AcOH (4,5-4,6 eq., glacial), o banho de arrefecimento removido e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 12-16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, num volume 2-5 múltiplo do volume inicial de THF, e lavado com NaHCCq aq. diluído (l-2x), HC1 aq. 0,1-1,0 M (0-2x), e salmoura (lx). A fase orgânica foi, em seguida, seca sobre MgS04, filtrada, concentrada a fim de proporcionar produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL 8-L
Redução de Azida até uma Amina
Uma mistura da azida em EtOH absoluto (0,03-0,07 M) e 10% Pd/C (~l/3 em peso do azida) foi chocalhada num aparelho de Parr sob H2 (35-45 psi) à temperatura ambiente durante 3-6 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração através de um rolhão de Celite, enxaguando com 207 ΡΕ0951466
EtOH absoluto, e o filtrado concentrado de modo a proporcionar produto amina bruto.
PROCEDIMENTO GERAL 8-M
Alquilação de Amida Utilizando Carbonato de Césio
Este procedimento é uma modificação do procedimento descrito em Claremon, D. A.; et al, PCT Application: WO 96-US8400 960603. A uma mistura de 2,4-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (CAS No. 49799-48-6) em DMF (1,0 eq., 0,7 M) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionado CS2CO3 (2,2 eq.) e o apropriado haleto de alquilo (2,2 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5-16 horas. A mistura foi partilhada entre EtOAc e NaHCCq sat.. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (l-2x) e os extractos de EtOAc combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados a fim de proporcionar produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL 8-N
Procedimento de Remoção de BOC
Uma corrente de gás HC1 anidro foi passada através de uma solução agitada do aminoácido N-t-Boc protegido em 1,4-dioxano (0,03-0,09 M) , arrefecido num banho de gelo até ~10°C sob N2, durante 10-15 minutos. A solução foi tapada, o banho de arrefecimento removido, e a 208 ΡΕ0951466 solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 2-8 horas, monitorizando por meio de CCF quanto ao consumo de material de partida. A solução foi concentrada (e em alguns casos dissolvida em CH2CI2 em seguida re-concentrada e colocada num forno de vácuo a 60-7 0 °C para remover a maior parte do dioxano residual) e utilizada sem purificação adicional.
Exemplo 8-A Sintese de 3-Amino-l,3-di-hidro-5-(1-piperidinil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 1,2-Di-hidro-3H-l-metil-5-(1-piperidinil) -1,4-benzodiazepin-2-ona
Uma solução de pentacloreto de fósforo (1,2 eq) em cloreto de metileno foi adicionada gota a gota A uma solução de 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-3H-l,4-benzodiaze-pino-2,5-diona (Showell, G. A.; Bourrain, S.; Neduvelil, J. G.; Fletcher, S. R.; Baker, R.; Watt, A. P.; Fletcher,A.E.; Freedman, S. B.; Kemp, J. A.; Marshall, G. .; Patel, S.; Smith, A. J.; Matassa, V. G. J. Med.Chem. 1994, 37, 719.) em cloreto de metileno. A solução cor-de-laranja-amarelada resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas; o solvente foi removido in vacuo. O residuo cor-de-laranja foi redissolvido em cloreto de metileno, arrefecido até 0°C, e tratado com uma solução de piperidina (2 eq) e 209 ΡΕ0951466 trietilamina (2 eq) em cloreto de metileno. O banho de arrefecimento foi removido e a reacção agitada durante 18 horas. A mistura de reacção foi lavada com NaHCCh aquoso saturado (extraida em contracorrente com cloreto de metileno) e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na204, filtrada, e concentrada. O residuo foi purificado através de CLAR eluindo com um gradiente de metanol a 4 a 10%/cloreto de metileno proporcionando o intermediário em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo tendo um ponto de fusão de 103-105°C. C15H19N3O (PM 257,37); espectroscopia de massa 257.
Anál. Calcul. para Ci5H19N30: C, 70,01; H, 7,44; N, 16,33. Encontrada: C, 69,94; H, 7,58; N, 16,23.
Passo B - Preparação de 1,2-Di-hidro-3H-l-metil-3-oximido-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona tert-Butóxido de potássio (2,5 eq) foi adicionado em duas porções a uma solução a -20°C de 1,2-di-hidro-3H-l-metil-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 eq) em tolueno) . Depois de agitação a - 20°C durante 20 min, foi adicionado nitrito de isoamilo (1,2 eq.; Aldrich) à mistura de reacção vermelha. A reacção foi agitada a -20°C durante 5 horas tempo ao fim do qual a reacção estava realizada por meio de CCF. O banho de arrefecimento foi removido e a reacção temperada com ácido cítrico 0,5 M. Depois de agitação durante 10 minutos, foi adicionado éter dietílico. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente de um dia 210 ΡΕ0951466 para o outro em seguida filtrada lavando com éter. O sólido de cor creme resultante tinha um ponto de fusão de 197-200 °C.
Os dados de XH RMN dos E/Z isómeros foram como se segue: RMN (300 MHz, CDC13 ) : δ = 7,64 (1H, s lg), 7,48 d, J=7, 4 Hz) , 7,35 -7,20 (6H, m) , 6,75 (1H, ε ; lg), 3, 8- (8H , m) , 3,46 (3H, s) , 3,42 (3H, s), 1,90- 1,40 (12H, m) .
Ci5Hi8N402 (PM = 286, 37); espectroscopia de massa 286.
Passo C - Preparação de l,2-di-hidro-3H-l-metil-3-[O-(etilaminocarbonil)oximido]-5-(1-piperidinil)-1,4-benzo-diazepin-2-ona
Uma mistura de 1,2-di-hidro-3H-l-metil-3-oximido-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 eq) em THF foi tratada com isocianato de etilo (1,7 eq) e trietilamina (0,6 eq). A mistura foi aquecida até 64°C durante 4 horas. Uma mistura foi concentrada e o residuo purificado por meio de CLAR eluindo com metanol a 5%/cloreto de metileno.
Os dados de RMN do E/Z isómeros foram como se segue: RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 7,50 (2H, dd, J=8,4, 1,5
Hz), 7,35-7,22 (6H, m) , 6,42 (1H, t lg) , 6,20 (1H, t lg) , 3,7-3,4 (8H, m) , 3,46 (3H, s) , 3,44 (3H, s) , 3,25 (4H, m) , 211 ΡΕ0951466 1,9-1,4 (12 Η, m) , 1,12 (3Η, t, J=6,3 Hz), 1,10 (3H, t, J=6,3 Hz). C18H23N5O3 (PM = 357,46); espectroscopia de massa 357.
Passo D - Preparação de 3-Amino-l,3-di-hidro-2H-l-metil-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona A 1,2-di-hidro-3H-l-metil-3-[0-(etilaminocarbo-nil)oximido]-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 eq) foi hidrogenada em metanol sobre paládio a 5% em carbono (0,15 eq) a 43 psi durante 3,25 horas. A reacção foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo. O residuo foi retomado em cloreto de metileno e filtrado uma segunda vez através de celite. O filtrado foi concentrado e a espuma resultante foi utilizada imediatamente.
Exemplo 8-B Sintese de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzepin-2-ona
Passo A - Preparação de (S)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, (IS)-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2,2,1]heptano-l-metanossulfonato 0 intermediário em epígrafe foi preparado de acordo com Reider, P. J.; Davis, P.; Hughes, D. L.; 212 ΡΕ0951466
Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 955 utilizando 3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Bock M. G.; DiPardo, R. M.; Evans, B. E.; Rittle, K. E.; Veber, D. F.; Freidinger, R. M.; Hirshfield, J.; Springer, J. P. J. Org. Chem. 1987, 52, 3232.) como material de partida.
Passo B - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (S)-3-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona, (IS)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]— heptano-l-metanossulfonato foi tornada base livre por meio de partição entre cloreto de metileno e carbonato de potássio 1M. A amina livre foi, em seguida, acoplada com N-Boc-alanina seguindo o Procedimento Geral D. C24H28N4O4 (PM = 436, 56); espectroscopia de massa 436. Anál. Cale. para C24H28N4O4: C. 66, 03; H, 6,47; N, 12,84. Encontrada: C, 65,79; H, 6,68; N, 12,80.
Passo C - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilearbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. ΡΕ0951466
Anál. Cale. para C19H19N4O2: C, 69,21; H, 6,64; N, 15,37. Encontrada: C, 70,11; H, 6,85; N, 15,01.
Exemplo 8-C Síntese de 3-(L-Alaninil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-7-clo-ro-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Uma solução de 3-(benziloxicarbonil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l,4-Benzodiazepin-2-ona (1 eq; Neosystem) em DMF foi arrefecida até 0°C e tratada com tert-butóxido de potássio (1 eq; solução 1,0M em THF) . A solução amarela resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos em seguida temperada com iodeto de metilo (1,3 eq). Depois de agitação durante mais 25 minutos a reacção foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia CLAR eluindo com um gradiente de acetato de etilo a 20—>30%/hexanos. C14H20CIN3O3 (PM =, 433, 92); espectroscopia de massa 433.
Anál. calcul. para C24H20CIN3O3: C, 66, 44; H, 4,65; N, 9,68. Encontrada: C, 66,16; H, 4,50; N, 9,46. 214 ΡΕ0951466
Passo B - Preparação de 3-Amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca a qual foi utilizada imediatamente no Passo C.
Passo C - Preparação de 3-[Ν'-fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H- I, 4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina e 3-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. C24H28CIN4O4 (PM = 471,18); espectroscopia de massa 471 Anál. calcul. para C24H28CIN4O4: C, 61,21; H, 5,78; N, II, 90. Encontrada: C, 61,24; H, 5,59; N, 11,67.
Passo D - Preparação de 3-(L-Alaninil)amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, foi pre- 215 ΡΕ0951466 parado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. 0 material bruto foi utilizado imediatamente .
Exemplo 8-D Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-7-bromo-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-7-bromo-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-A utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-7-bromo-2,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil) -1H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Neosystem), foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. C24Hi9BrFN303 (PM = 496, 36); espectroscopia de massa 497 .
Anál. calcul. para C24H19BrFN303 : C, 58,08; H, 3,86; N, 8,47. Encontrada: C, 57,90; H, 4,15; N, 8,20.
Passo B - Preparação de 3-Amino-7-bromo-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B utilizando 3- 216 ΡΕ0951466 (benziloxicarbonil)-amino-7-bromo-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2 — fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca a qual foi utilizada imediatamente no Passo C.
Passo C - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-7-bromo-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluoro-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina (Novo) e 3-amino-7-bromo-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. C24H26BrFN404 (PM = 533, 12); espectroscopia de massa 533,2.
Anál. calcul. para C24H26BrFN404 : C, 54,04; H, 4,91; N, 10,50. Encontrada: C, 53,75; H, 4,92; N, 10,41.
Passo D - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-7-bromo-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-7-bromo-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. O material bruto foi utilizado imediatamente . 217 ΡΕ0951466
Exemplo 8-E Sintese de 3-(Ν'-Metil-L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 3- [N' - (fcerfc-Butilcarbamato) -N' -metil-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D e utilizando (S)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) e N-tert-Boc-N-metil-alanina (Sigma), foi obtido o intermediário em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. C25H30N4O4 (PM = 450,2); espectroscopia de massa (M+l) 451,2.
Anál. calcul. para C25H30N4O4: C, 66, 65; H, 6,71; N, 12,44. Encontrada: C, 66,66; H, 6,89; N, 12,21.
Passo A - Preparação de 3-(Ν'-Metil-L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C e utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-N'-metil-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. 218 ΡΕ0951466 C20H22N4O2 (PM =350,46); espectroscopia de massa (M+l) 351,4.
Anál. calcul. para C20H22N4O2: C, 68,55; H, 6,33; N, 15,99. Encontrada, C, 68,36; H, 6,20; N, 15,79.
Exemplo 8-F Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzo-diazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-A utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-5-(2-clorofenil) -1H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Neosystem), foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de um sólido branco tendo um ponto de fusão de 232-233°C. C24H19Cl2N303 (PM = 468,36); espectroscopia de massa 468. XH RMN (300 MHz, CDCls) : δ = 7, 67 (1H, m) , 7,52 \—1 dd, J=2,4, 8,7 Hz) , 7, 42-7,26 (9H, m) , 7,07 (1H, d, J=2,4 Hz) , 00 II b> T3 \—1 O 1> 3 Hz) , 5, 35 (1H, d, J= = 8,4 Hz) , 5, 14 166, 66, 165, 65, 155, 72, (2H, ABq, J=19, 6 Hz), 3,47 (3H, s) . 13C RMN (75 MHz, CDCl3) : δ = 219 ΡΕ0951466 140,52, 136,99, 136,0, 132,87, 131,99, 131,47, 131,40, 131,38, 131,16, 130,54, 130,06, 128,45, 128,08, 128,03, 127,72, 127,22, 123,28, 122,01, 68,95, 67,02, 35,32.
Passo B - Preparação de 3-Amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca a qual foi utilizada imediatamente no Passo C.
Passo C - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina e 3-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. C24H26CI2N4O4 (PM = 505,44); espectroscopia de massa 505,2.
Passo D - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3- 220 ΡΕ0951466 [Ν'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. O material bruto foi utilizado imediatamente.
Exemplo 8-G Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 1,4-Benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-A utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (Neosystem), foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de um sólido branco tendo um ponto de fusão de 205-206°C. C24H27N3O3 (PM = 405, 54); espectroscopia de massa 405. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) : δ = 7,54 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,36-7,26 (7H, m), 6,54 (1H, d, J= 8,3 Hz), 5,15 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,09 (2H, ABq, J=17,l Hz), 3,39 (3H, s), 2,77 (1H, m) , 2,01 (1H, d lg, J=13, 6 Hz), 1,85 (1H, d lg, J=12,4 Hz), 1, 68-1,49 (4H, m) , 1,34-,1,02 (4H, m) . 221 ΡΕ0951466
Passo B - Preparação de 3-Amino-5-ciclo-hexil-l,3-di-hidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca o gual foi utilizada imediatamente no Passo C. C16H21N3O (PM+H= 272,1763); espectroscopia de massa 272,1766
Passo C - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-5-ciclo-hexil-l,3-di-hidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina e 3-amino-5-ciclo-hexil-l,3-di-hidro-l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. C24H34N4O4 (PM = 442, 62); espectroscopia de massa (M+H) 443,2.
Passo D - Preparação de 3-(L-Alaninil)amino-5-ciclo-hexil-1,3-di-hidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-5-ciclo-hexil- 222 ΡΕ0951466 1,3-di-hidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. 0 material bruto foi utilizado imediatamente. C19H26N4O2 (M+H = 343,2136); espectroscopia de massa encontrada 343,2139.
Exemplo 8-H
Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 2-[N-(g-Isopropiltio)-Ν' -(benzilo-xicarbonil)-glicinil]-amino-5-nitrobenzofenona
Uma solução de a-(isopropiltio)-N-(benziloxi-carbonil)glicina (1 eq; preparada de acordo com Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863.) em THF seco foi arrefecida até 0°C e tratada com cloreto de oxalilo (1 eq.) e 3 gotas de DMF. Depois de agitação durante 15 minutos a 0°C, o banho de arrefecimento foi removido e agitação continuada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução foi rearrefecida até 0°C. Foi adicionada uma solução de 2-amino-5-nitrobenzofenona (0,9 eq.; Acros) e 4-metilmorfolina (2,0 eq.) em THF seco através de canulação ao cloreto de ácido. 0 banho de arrefecimento foi removido 223 ΡΕ0951466 e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reacção foi diluida com cloreto de metileno e lavada com ácido citrico 0,5 M, NaHC03 aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. O residuo foi purificado através de LC2000 preparativa eluindo com um gradiente de acetato de etilo a 15—»20%/hexanos dando origem a uma espuma esbranquiçada. C26H25N3O6S (PM = 507, 61); espectroscopia de massa encontrada 507,9.
Anál. calcul. para C26H25N3O6S: C, 61,53; H, 4,96; N, 8,28. Encontrada: C, 61,70; H, 4,99; N, 8,22.
Passo B - Preparação de 2-[N-(α-Amino)-Ν'-(benziloxicarbo-nil)-qlicinil]-amino-5-nitrobenzofenona Gás amoníaco foi feito borbulhar dentro de uma solução 2-[N-(α-isopropiltio)-Ν' -(benziloxicarbonil)-gli-cinil]-amino-5-nitrobenzofenona (1 eq) em THF a 0°C. Depois de 35 minutos foi adicionado cloreto de mercúrio (II) (1,1 eq) . O banho de gelo foi removido e gás amoníaco foi continuada a borbulhar através da suspensão durante 4 horas. O borbulhador foi removido e a reacção continuou em agitação durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite lavando com THF. O filtrado foi concentrado in vacuo. O sólido bruto foi utilizado no passo C sem purificação adicional. 224 ΡΕ0951466
Passo C - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 2-[N-(α-Amino)-Ν' -(benziloxicarbonil)-glicinil]-amino-5-nitrobenzofenona (1 eq) foi tratada com ácido acético glacial e acetato de amónio (4,7 eq). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Depois de concentração da reacção in vacuo, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e NaOH 1 N. A camada aquosa foi extraída em contracorrente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" eluindo com um gradiente de álcool isopropílico a 2—>3%/cloreto de meti-leno. C23H18N4O5 (PM = 430,45); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 431,2.
Anál. calcul. para C23H18N4O5: C, 64,18; H, 4,22; N, 13,02. Encontrada: C, 64,39; H, 4,30; N, 13,07.
Passo D - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-A e utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-7-nitro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma amarela. 225 ΡΕ0951466 C24H20N4O5 (PM = 444,48); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 445,2.
Anál. calcul. para C24H20N4O5: C, 64, 86; H, 4,54; N, 12,60. Encontrada: C, 65,07; H, 4,55; N, 12,46.
Passo E - Preparação de 3-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B e utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma amarela a qual foi utilizada imediatamente no Passo F.
Passo F - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina e 3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de um sólido amarelo. C14H27N5O6 (PM = 481,56); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 482,3.
Anál. calcul. para C24H27N5O6: C, 59, 88; H, 5,61; N, 14,55. Encontrada: C, 60,22; H, 5,75; N, 13,91. 226 ΡΕ0951466
Passo G - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma amarela. 0 material bruto foi utilizado imediatamente.
Exemplo 8-1 Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 3-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Um balão foi carregado com 3-(benziloxicarbonil)-amino-7-bromo-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 eq.; Exemplo 8-D, Passo A) e paládio a 10% sobre carbono. Foi adicionado metanol, e o balão foi colocado sob um balão de H2. A reacção foi agitada durante 21 horas. A mistura foi filtrada através de celite lavando com metanol. O filtrado foi concentrado até um sólido branco. C16H14FN3O (PM = 283, 33); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 284,1. 227 ΡΕ0951466
Passo B - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-ala-ninil]-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina e 3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de um sólido branco. C24H27FN4O4 (PM = 454,50); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 455,4.
Anál. calcul. para C24H27FN4O4: C, 63,44; H, 5,95; N, 12,33. Encontrada: C, 63,64; H, 6,08; N, 12,16.
Passo C - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-7-bromo-l,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-1,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma branca. O material bruto foi utilizado imediatamente .
Exemplo 8-J
Sintese de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 228 ΡΕ0951466
Passo A - Preparação de 2-Amino-3'-fluorobenzofenona
Uma solução de 3-bromofluorobenzeno (1 eq.) em THF foi arrefecida até -78°C sob azoto e tratada com tert-butil-lítio (2,05 eq., solução 1,6 M em pentano) a uma velocidade de 40 mL/h. A temperatura interna não subiu
acima de -74°C. A solução cor-de-laranja foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes da adição de antranilo-nitrilo (0,6 eq.) sob a forma de uma solução em THF. A reacção foi aquecida até 0°C e agitada durante 2 horas. HC1 3N foi adicionado à mistura e agitação foi continuada durante 30 minutos. A reacção foi diluída com acetato de etilo e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída em contracorrente três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado através de CLAR eluindo com hexanos/acetato de etilo 93:7. C13H10NO (PM = 215,24); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 216,3. RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,44-7,19 (6H, m) , 6,74 (1H, d, J=8, 0 Hz), 6,61 (1H, dd, J=0,94, 7,9 Hz), 6,10 (2H, s ig) ·
Passo B - Preparação de 2-[N-(a-Isopropiltio)-Ν' -(benzi-loxicarbonil)-glicinil]-amino-3'-fluorobenzofenona
Uma solução de a-(isopropiltio)-N-(benziloxicar- 229 ΡΕ0951466 bonil)glicina (1 eq; preparada de acordo com Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863.) em THF seco foi arrefecida até 0°C e tratada com cloreto de oxalilo (1 eq.) e 3 gotas de DMF. Depois de agitação durante 15 minutos a 0°C, o banho de arrefecimento foi removido e agitação continuada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução foi rearrefecida até 0°C. Uma solução de 2-amino-3'-fluorobenzofenona (0,9 eq.) e 4-metilmorfolina (2,0 eq.) em THF seco foi adicionada através de canulação ao cloreto de ácido. O banho de arrefecimento foi removido e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reacção foi diluida com cloreto de metileno e lavada com ácido cítrico 0,5 M, NaHCCh aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de LC2000 preparativa eluin-do com um gradiente de acetato de etilo a 15—»20%/hexanos dando origem a uma espuma esbranquiçada. C26H25N2O4S (PM = 480, 60); espectroscopia de massa encontrada (M+NH4+) 498,3. ΧΗ RMN (300 MHz; , CDC1 3) d 11,39 (1H, s), 8 cn LO V (1H, r d II •"D 0 Hz) , 7,63-7,55 (2H, m) , 7,48-7, .27 (9H, m) , 7, 14 (1H dt, J=l,2, 8,4 Hz), 5, 94 (1H, d, J= 7,2 Hz), 5 , 58 (1H, d 00 II •"D 7 Hz) , 5,17 (2H, ABq, J=14, 7 Hz) , 3,25 (1H, sept = 6, Hz) , 1,44 (3H, d, J=É 5,0 Hz ), 1, 28 (3H , d, J= 6,6 Hz) .
Passo C - Preparação de 2-[N-(α-Amino)-Ν'-(benziloxicarbo-nil)-glicinil]-amino-3'-fluorobenzofenona Gás amoníaco foi feito borbulhar dentro de uma 230 ΡΕ0951466 solução de 2-[N-(α-isopropiltio)-N(benziloxicarbonil)-glicinil]-amino-3'-fluorobenzofenona (1 eq) em THF a 0°C. Depois de 35 minutos foi adicionado cloreto de mercúrio (II) (1,1 eq). 0 banho de gelo foi removido e gás amoníaco foi continuado a borbulhar através da suspensão durante 4 horas. O borbulhador foi removido e a reacção continuou em agitação durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite lavando com THF. O filtrado foi concentrado in vácuo. O sólido bruto foi utilizado no passo D sem purificação adicional.
Passo D - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 2-[N-(α-Amino)-Ν' -(benziloxicarbonil)-glicinil]-amino-3'-fluorobenzofenona (1 eq) foi tratada com ácido acético glacial e acetato de amónio (4,7 eq) . A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Depois de concentração da reacção in vacuo, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e NaOH 1 N. A camada aquosa foi extraída em contracorrente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" eluindo com um gradiente de álcool isopropílico a 2—>3%/cloreto de metileno. C23H18FN3O3 (PM = 403, 44); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 404,4. 231 ΡΕ0951466
Anál. calcul. para C23H18FN3O3·0,5H20: C, 66, 98; H, 4,64; N, 10,18. Encontrada: C, 67,20; H, 4,64; N, 9,77.
Passo E - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-A e utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma amarela. C24H20FN3O3 (PM = 417,47); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 418,3.
Anál. calcul. para C24H20FN3O3: C, 69, 06; H, 4,83; N, 10,07. Encontrada: C, 69,33; H, 4,95; N, 9,82.
Passo F - Preparação de 3-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B e utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluoro-fenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma amarela o qual foi utilizada imediatamente no Passo G.
Passo G - Preparação de 3-[Ν' -(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc- 232 ΡΕ0951466 L-alanina e 3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de um sólido amarelo. C24H27FN4O4 (PM = 454,50); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 455,3.
Anál. calcul. para C24H27FN4O4: C, 63, 42; H, 5,99; N, 12,33. Encontrada: C, 63,34; H, 6,01; N, 12,08.
Passo H - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma amarela. 0 material bruto foi utilizado imediatamente .
Exemplo 8-K
Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil)- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A - Preparação de 2-Amino-4'-fluorobenzofenona
Uma solução de 4-bromofluorobenzeno (1 eq.) em THF foi arrefecida até -78°C sob azoto e tratada com tert- ΡΕ0951466 butil-lítio (2,05 eq., solução 1,6 M em pentano) a uma velocidade de 40 mL/h. A temperatura interna não subiu acima de -74°C. A solução cor-de-laranja foi agitada a -78 °C durante 30 minutos antes da adição de antranilonitrilo (0,6 eq.) sob a forma de uma solução em THF. A reacção foi aquecida até 0°C e agitada durante 2 horas. HC1 3N foi adicionado à mistura e agitação foi continuada durante 30 minutos. A reacção foi diluída com acetato de etilo e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída em contracorrente três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavadas com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado através de CLAR eluindo com hexanos/acetato de etilo 93:7. C13H10FNO (PM = 215,24); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 216,3.
Anál. calcul. para Ci3H10FNO: C, 72,55; H, 4,68; N, 6,51. Encontrada: C, 72,80; H, 4,51; N, 6,74.
Passo B - Preparação de 2-[N-(g-Isopropiltio)-Ν'-(benzilo-xicarbonil)-glicinil]-amino-4'-fluorobenzofenona
Uma solução de a-(isopropiltio)-N-(benziloxicar-bonil)glicina (1 eq; preparada de acordo com Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863.) em THF seco foi arrefecida até 0°C e tratada com cloreto de oxalilo (1 eq.) e 3 gotas de DMF. Depois de agitação durante 15 minutos a 0°C, o banho de arrefecimento foi removido e agitação foi 234 ΡΕ0951466 continuada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução foi rearrefecida até 0°C. Uma solução de 2-amino-4'-fluorobenzofenona (0,9 eq.) e 4-metilmorfolina (2,0 eq.) em THF seco foi adicionada através de canulação ao cloreto de ácido. O banho de arrefecimento foi removido e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reacção foi diluída com cloreto de metileno e lavada com ácido cítrico 0,5 M, NaHCCh aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de LC2000 preparativa eluin-do com um gradiente de acetato de etilo a 15—>20%/hexanos dando origem a uma espuma esbranquiçada. C26H25N2O4S (PM = 480, 60); espectroscopia de massa encontrada (M+NH4+) 498,2 . 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d 11,28 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,78-7,73 (2H, m) , 7,61-7,53 (2H, m) , 7,36-7,32 (5H, m) , 7,20-7,14 (3H, m) , 5, 98 (1H, d, J=7,5 Hz) , 5, 57 (1H, d, J=7,8 Hz) , 5,16 (2H , ABq, J=14,7 Hz) , 3,25 (1H, sept, J= = 6, 0 Hz), 1, 43 (3H, d, J=6, 3 Hz), 1, 27 (3H , d, J=6, 6
Hz) .
Passo C - Preparação de 2-[N-(g-Amino)-Ν' -(benziloxicarbo-nil)-glicinil]-amino-4'-fluorobenzofenona Gás amoníaco foi feito borbulhar dentro de uma solução de 2-[N-(α-isopropiltio)-N'-(benziloxicarbonil)-glicinil]-amino-3'-fluorobenzofenona (1 eq) em THF a 0°C. Depois de 35 minutos foi adicionado cloreto de mercúrio 235 ΡΕ0951466 (II) (1,1 eq). 0 banho de gelo foi removido e gás amoniaco foi continuado a borbulhar através da suspensão durante 4 horas. 0 borbulhador foi removido e a reacção continuou em agitação durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite lavando com THF. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 sólido bruto foi utilizado no passo D sem purificação adicional.
Passo D - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-5-(4-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 2-[N-(α-Amino)-Ν' -(benziloxicarbonil)-glicinil]-amino-4'-fluorobenzofenona (1 eq) foi tratada com ácido acético glacial e acetato de amónio (4,7 eq) . A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Depois de concentração da reacção in vacuo, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e NaOH 1 N. A camada aquosa foi extraída em contracorrente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas, e concentradas. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" eluindo com um gradiente de álcool isopropílico a 2->3%/cloreto de metileno. C23H18FN3O3 (PM = 403, 44); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 404,4.
Anál. calcul. para C23H18FN3O3· 1,25H20: C, 64,85; H, 4,85. Encontrada: C, 64,80; H, 4,55. 236 ΡΕ0951466
Passo E - Preparação de 3-(Benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-A e utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-5-(4-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epigrafe, sob a forma de uma espuma amarela. C24H20FN3O3 (PM = 417,47); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 418,2.
Anál. calcul. para C24H20FN3O3: C, 69, 06; H, 4,83; N, 10,07. Encontrada: C, 69,35; H, 4,93; N, 9,97.
Passo F - Preparação de 3-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-B e utilizando 3-(benziloxicarbonil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil) -1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma amarela o qual foi utilizada imediatamente no Passo G.
Passo G - Preparação de 3-[N1-(fcerfc-Butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D utilizando N-Boc-L-alanina e 3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)- 237 ΡΕ0951466 2Η-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo. C24H27FN4O4 (PM = 454,50); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 455,4.
Anál. calcul. para C24H27FN4O4· 1,5H20: C, 59, 86; H, 6,28; N, 11,64. Encontrada: C, 60,04; H, 5,62; N, 11,27.
Passo H - Preparação de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, foi preparado o intermediário em epígrafe, sob a forma de uma espuma amarela. O material bruto foi utilizado imediatamente.
Exemplo 8-L Sintese de 3-(N'-L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-isobutil-5-fenil-lH- 1,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A: 1,3-Di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-ona (preparada de acordo com o procedimento de M. G. Bock et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) foi alquilada com iodeto de isobutilo utilizando o Procedimento 238 ΡΕ0951466
Geral 8-G de modo a proporcionar 1,3-di-hidro-l-isobutil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.
Passo B: Seguindo os Procedimentos Gerais 8-D e 8-F e utilizando o produto a partir do Passo A, foi preparada 3-amino-l,3-di-hidro-l-isobutil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.
Passo C: 0 produto a partir do Passo B e N-Boc-L-alanina (Sigma) foram acoplados utilizando o Procedimento Geral D, seguido de remoção do grupo Boc utilizando o Procedimento Geral 8-J, de modo a proporcionar 3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-di-hidro-l-isobutil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.
Através de substituição de iodeto de isobutilo por iodeto de isopropilo, iodeto de n-propilo, iodeto de ciclopropilmetilo e iodeto de etilo no Passo A anterior, foram preparados os intermediários adicionais seguintes: 3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-di-hidro-l-isopropil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona 3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-di-hidro-l-propil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3 - (N'-L-alaninil)amino-1,3-di-hidro-l-ciclopropilmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona 3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-di-hidro-l-etil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona. ΡΕ0951466
Exemplo 8-Μ Síntese de 3-(N'-L-Alaninil)amino-l-metil-5-fenil-l,3,4,5-tetra-hidro- 2H-1,5-benzodiazepin-2-ona
Passo_Au_ 1,3,4,5-Tetra-hidro-5-fenil-2H-l, 5- benzodiazepin-2-ona (CAS No. 32900-17-7) foi metilada utilizando o Procedimento Geral 8-1 de modo a proporcionar l-metil-5-fenil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,5-benzodiazepin-2-ona.
Passo B: Seguindo os Procedimentos Gerais 8-E e 8-F e utilizando o produto a partir do Passo A, foi preparada 3-amino-l-metil-5-fenil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona.
Passo C: O produto a partir do Passo B e N-Boc-L-alanina (Sigma) foram acoplados utilizando o Procedimento Geral D, seguido de remoção do grupo Boc utilizando o Procedimento Geral 8-N, de modo a proporcionar 3-(N'-L-alaninil)amino-l-metil-5-fenil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l, 5-benzodiazepin-2-ona.
Exemplo 8-N Síntese de 3-(N'-L-Alaninil)amino-2,4-dioxo-l-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina 240 ΡΕ0951466 3-Amino-2,4-dioxo-l-metil-5-fenil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (CAS No. 131604-75-6) foi acoplada com N-Boc-L-alanina (Sigma) utilizando o Procedimento Geral D, seguido de remoção do grupo Boc utilizando o Procedimento Geral 8-N, de modo a proporcionar o composto em epigrafe.
Exemplo 8-0 Síntese de 3-((R)-Hidrazinopropionil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-Amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ona foi acoplada a ácido (R)-N,N'-di-BOC-2-hidrazinopropiónico (Exemplo N) utilizando o Procedimento Geral D. A remoção do grupo Boc utilizando o Procedimento Geral 5-B proporcionou o composto em epigrafe.
Exemplo 8-P Síntese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Passo A: - Síntese de 2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina 2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodia- ΡΕ0951466 zepina (CAS No. 49799-48-6) foi preparada a partir de 1,2-fenilenodiamina (Aldrich) e ácido malónico (Aldrich) utilizando o procedimento de Claremon, D. A.; et al, PCT Application: WO 96-US8400 960603.
Passo B: - Sintese de 2,4-Dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina 2, 4-Dioxo-l, 5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (CAS No. 113021-84-4) foi preparada seguindo o Procedimento Geral 8-M utilizando o produto a partir do Passo A e 2-iodopropano (Aldrich). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com EtOAc/hexanos (gradiente 3:7 até 1:1), em seguida recristalização a partir de EtOAc/hexanos.
Passo C: - Sintese de 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-(1- metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-K utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparada 3-azido-2,4-dioxo-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5-benzodiazepina (CAS No. 186490-50-6) sob a forma de um sólido branco. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" eluindo com hexanos/EtOAc (4:1) a fim de proporcionar uma mistura separável 23:1 de azidas pseudo-axial/pseudo-equatorial. A azida pseudo-axial pura foi utilizada no passo seguinte. 242 ΡΕ0951466
Passo D: - Síntese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1- metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-L utilizando o produto a partir do Passo C, foi preparada 3-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (CAS No. 186490-51-7) sob a forma de um sólido branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CtbCWMeOH (gradiente 98:2 até 95:5). O atropisómero amina pseudo-axial isolado foi completamente convertido no atropisómero amina pseudo-equatorial por meio de aquecimento em tolueno até 100-105°C durante 15 minutos, e o atropisómero amina pseudo-equatorial foi utilizado no passo seguinte. O isómeros foram diferenciados por meio de 1H-RMN em CDC13. 1H-RMN (CDC13) seleccionada: Amina pseudo-axial 4,40 (s, 1H); Amina pseudo-equatorial 3,96 (s, 1H).
Exemplo 8-Q Síntese de
Hidrocloreto de 3-(R-2-Tienilglicinil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Passo A: - Síntese de N-(t-Butoxicarbonil)-R-2-tienil-glicina 243 ΡΕ0951466 Ν-(t-Butoxicarbonil)-R-2-tienilglicina (CAS No. 74462-03-1) foi preparada a partir de L-α-(2-tienil)gli-cina (Sigma) através do procedimento descrito em Bodansky, M. et al; The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p. 17.
Passo B: - Síntese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-R-2- tienilglicinil]-amino-l,4-dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-1,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral J anterior utilizando o produto a partir do Exemplo 8-P e o produto a partir do Passo A anterior, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-R-2-tienilglicinil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis- (1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiaze-pina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 9:1 até 5:1).
Passo C: - Síntese de Hidrocloreto de 3-(R-2-Tienil-glicinil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. 244 ΡΕ0951466
Exemplo 8-R Sintese de
Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Passo A: - Sintese de 2,4-Dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5- tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina 2,4-Dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1.5- benzodiazepina (CAS No. 23954-54-3) foi preparada seguindo o Procedimento Geral 8-M utilizando o produto a partir do Exemplo 8-P, Passo A e iodometano (Aldrich). Precipitou o produto sólido branco durante a concentração parcial da reacção depois de processamento, e foi isolado por meio de filtração.
Passo B: - Sintese de 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-metil- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Para este substrato, o Procedimento Geral 8-K foi modificado da seguinte maneira. Inicialmente o produto a partir do Passo A foi suspenso (não uma solução) em THF a -78°C, e a seguir à adição da solução de KN(TMS)2, esta suspensão foi deixada aguecer até -35°C ao longo de um periodo de 12 minutos, durante o gual a suspensão se tornou uma solução, e foi rearrefecida até -78°C; em seguida tratada tal como descrito no Procedimento Geral. 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzo-diazepina foi purificada por meio de cromatografia "flash" 245 ΡΕ0951466 eluindo com CHCls/EtOAc (7:1), em seguida trituração a partir de CHCI3 quente com hexanos e arrefecida até -23°C. 0 produto foi isolado sob a forma de um sólido branco.
Passo C: - Sintese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-L utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparada 3-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina, sob a forma de um sólido branco. 0 produto bruto foi utilizado sem purificação adicional.
Passo D: - Sintese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando N-Boc-L-alanina (Novabiochem) e o produto a partir do Passo C, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-L-alani-nil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1.5- benzodiazepina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 2:1 até 1:1).
Passo E: - Sintese de Hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior 246 ΡΕ0951466 utilizando o produto a partir do Passo D, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo esbranquiçado.
Exemplo 8-S Sintese de
Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Passo A: - Sintese de 2,4-Dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina 2,4-Dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 8-M utilizando o produto a partir do Exemplo 8-P, Passo A e l-iodo-2-metilpropano (Aldrich). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com EtOAc/hexanos (gradiente 3:7 até 1:1), em seguida recristalização a partir de EtOAc/hexanos.
Passo B: - Sintese de 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil) -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-K (formou-se um precipitado durante a adição do KN(TMS)2, mas dissolveu-se após adição do azeto de trisilo) utilizando o produto a partir do Passo A, foi preparada 3-azido-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina, 247 ΡΕ0951466 sob a forma de um sólido branco. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" eluindo com hexanos/EtOAc (4:1) e uma segunda cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/hexanos/EtOAc (gradiente 10:10:1 até 8:6:1).
Passo C: - Síntese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metil-propil) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina.
Seguindo o Procedimento Geral 8-L utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparada 3-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5-benzodiazepina sob a forma de um sólido branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/MeOH (gradiente 98:2 até 95:5, com NH3 a 5% no MeOH).
Passo D: - Síntese de 3-(Ν'-(t-Butoxicarbonil)-L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando N-Boc-L-alanina (Novabiochem) e o produto a partir do Passo C, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-L-alani-nil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 3:1 até 3:2). 248 ΡΕ0951466
Passo E: Síntese de Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)-amino- 2.4- dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1.5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo D, foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco.
Exemplo 8-T Síntese de
Hidrocloreto de 3-(S-Fenilglicinil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Passo A: - Síntese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-S-fenil-glicinil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral J anterior utilizando o produto a partir do Exemplo 8-S, Passo C e a Boc-L-fenilglicina (Novabiochem, CAS No. 2900-27-8), foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-S-fenilglicinil]-amino- 2.4- dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1.5- benzodiazepina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 9:1 até 5:1). 249 ΡΕ0951466
Passo B: - Sintese de Hidrocloreto de 3-(S-Fenilglicinil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo A, foi preparado hidrocloreto de 3- (S-fenilglicinil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5-benzodiazepina, sob a forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 8-U Sintese de
Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ci-clopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Passo A: - Sintese de 2,4-Dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina 2,4-Dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 8-M utilizando o produto a partir do Exemplo 8-P, Passo A, e (bromometil)ciclopropano (Lancas-ter) . A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com EtOAc/hexanos (gradiente 3:7 até EtOAc puro), em seguida recristalização a partir de EtOAc/hexanos.
Passo B: - Sintese de 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil) -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina ΡΕ0951466
Parai este substrato o Procedimento Geral 8-K foi modificado da seguinte maneira. Inicialmente o produto a partir do Passo A foi suspenso (não uma solução) em THF a -78°C, e a seguir à adição da solução de KN(TMS)2/ esta suspensão foi deixada aquecer até -30°C, durante o qual a suspensão se tornou uma solução, e foi rearrefecida até -78°C. Após re-arrefecimento até -78°C começou a formar-se um precipitado, consequentemente o balão de reacção contendo a mistura foi parcialmente subido acima do banho de arrefecimento até a temperatura interna atingir -50°C; em seguida foi adicionada a solução de azeto de trisilo. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura deixada aquecer até -20 °C após o que a mistura se tornou numa solução quase homogénea, e foi adicionado o AcOH. Em seguida, foi tratada tal como descrito no procedimento geral. 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina foi purificada por meio de trituração com EtOAc quente até à temperatura ambiente, seguido de recristalização a partir de CHCls/EtOAc/EtOH (5:5:1) quente até -23°C e isolada sob a forma de um sólido branco.
Passo C: - Síntese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil) -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-L utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparada 3-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina sob a forma de um sólido branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo 251 ΡΕ0951466 com CH2Cl2MeOH (gradiente 98:2 até 95:5, com NH3 a 5% no MeOH) seguida de recristalização a partir de CH2Cl2/he-xanos (1:1) quente até -23°C.
Passo D: - Sintese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando N-Boc-L-alanina (Novabiochem) e o produto a partir do Passo C, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-L-alaninil] -amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 3:1 até 2:1).
Passo E: - Sintese de Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo D, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 8-V Sintese de
Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina 252 ΡΕ0951466
Passo A: - Sintese de 2,4-Dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpro-pil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina A uma suspensão agitada do produto a partir do Exemplo 8-P, Passo A (1,0 eq 17,08 g) em DMSO (500 mL) à temperatura ambiente foi adicionado iodeto de neopentilo (43,01 g, 2,24 eq., Aldrich) e CS2CO3 (72, 65 g, 2,3 eq., Aldrich). A mistura resultante foi aquecida até 75°C durante 30 minutos, em seguida foi adicionado mais CS2CO3 (31,59 g, 1,0 eq.) e a mistura agitada rapidamente a 75°C durante 6 horas. A mistura foi deixada arrefecer e foi adicionada H2O (500 mL) e EtOAc (1000 mL) . As fases foram partilhadas e a fase orgânica lavada com H2O (1x500 mL) , HC1 aq. 1M (2x500 mL) , e salmoura (1x500 mL) . Em seguida, a fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, concentrada, e purificada por meio de cromatografia "flash" eluindo com hexanos/EtOAc (gradiente 3:2 até 2:3) a fim de proporcionar 2.4- dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,5-benzodiazepina sob a forma de um sólido branco.
Passo B: - Sintese de 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-K utilizando o produto a partir do Passo A, foi preparada 3-azido-2,4-dioxo-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1.5- benzodiazepina sob a forma de um sólido branco. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" 253 ΡΕ0951466 eluindo com hexanos/CH2Cl2/EtOAc (gradiente 10:5:1 até 5:5:1) a fim de proporcionar uma mistura separável 13:1 de azidas pseudo-axial/pseudo-equatorial. A azida pseudo-axial pura foi utilizada no passo seguinte. 1H-RMN (CDC13) seleccionada: Azida pseudo-axial 5,12 (s, 1H); Azida pseudo-equatorial 4,03 (s, 1H).
Passo C: - Sintese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-L utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparada 3-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina sob a forma de um sólido branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/MeOH (gradiente 98:2 até 95:5, com NH3 a 5% no MeOH). O produto sólido branco isolado foi identificado como uma mistura ~4:1 de atropisómeros aminas pseudo-axial e pseudo-equatorial por meio de 1H-RMN. A mistura foi aquecida em tolueno até 100°C durante 20 minutos, em seguida re-concentrada de modo a proporcionar atropisómero amina pseudo-equatorial puro, sob a forma de um sólido branco, e este foi para o passo seguinte. 1H-RMN (CDCI3) seleccionada: Amina pseudo-axial 4,59 (s, 1H); Amina pseudo-equatorial 4,03 (s, 1H). 254 ΡΕ0951466
Passo D: - Sintese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando N-Boc-L-alanina (Novabiochem) e o produto a partir do Passo C, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-L-alani-nil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 4:1 até 5:2).
Passo E: - Sintese de Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo D, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 8-W Sintese de
Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Passo A: - Sintese de 2,4-Dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,5-benzodiazepina 255 ΡΕ0951466
Este procedimento é uma modificação do procedimento descrito em Chan, D. Μ. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016. Uma mistura do produto a partir do
Exemplo 8-P, Passo A (1,0 eq., 7,50 g) , Ph3Bi (2,2 eq., 41,26 g, Aldrich) , Cu(OAc)2 (2,0 eq., 15,48 g, Aldrich) , Et3N (2,0 eq., 8,62 g) em CH2C12 (100 mL) foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 6 dias (monitorizando por meio de CCF). O sólidos foram removidos por meio de filtração através de um rolhão de Celite enxaguando com CH2Cl2/MeOH (3x75 mL) . O filtrado foi concentrado, dissolvido em CH2Cl2/MeOH quente (9:1) e filtrado através de um grande rolhão de gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH (9:1, 2L) . O filtrado foi concentrado e o resíduo purifi cado por meio de cromatografia "flash" eluindo com gradiente de CH2C12 puro até CH2Cl2/MeOH (9:1). 2,4-Dioxo- 1.5- bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina cristalizou durante a concentração das fracções contendo o produto, e foi isolada por meio de filtração sob a forma de um sólido branco.
Passo B: - Síntese de 3-Azido-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Para este substrato, o Procedimento Geral 8-K foi modificado da seguinte maneira. Inicialmente o produto a partir do Passo A foi suspenso (não uma solução) em THF a -70°C, e a seguir à adição da solução de KN(TMS)2, esta suspensão foi deixada aquecer até -20°C ao longo de um período de 10 minutos, durante o qual a suspensão se tornou 256 ΡΕ0951466 uma solução, e foi rearrefecida até -70°C; em seguida foi tratada tal como descrito no procedimento geral. O composto em epígrafe foi purificado por meio de trituração com CHCls/hexanos (1:1) quente a fim de produzir 3-azido-2,4-dioxo-1,5-bisfenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina sob a forma de um sólido branco.
Passo C: - Sintese de 3-Amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-L utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparada 3-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodia-zepina sob a forma de um sólido branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CíbC^/MeOH (gradiente 98:2 até 95:5, com NH3 a 5% no MeOH).
Passo D: - Sintese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando N-Boc-L-alanina (Novabiochem) e o produto a partir do Passo C, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-L-alani-nil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1.5- benzodiazepina, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 4:1 até 3:1). 257 ΡΕ0951466
Passo E: - Sintese de Hidrocloreto de 3-(L-Alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo D, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco.
Exemplo 8-X
Sintese de 3-Amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lií-l,4-benzodiazepin- 2-ona
Seguindo o método de R. G. Sherrill et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 730-734 e utilizando ácido acético glacial e gás HBr, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 8-Y
Sintese de 3-(L-Valinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil. 5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona
Passo A - Sintese de 3-[Ν'-(tert-Butilcarbamato)-L-vali-nil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodia-zepin-2-ona (S)-3-Amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4- 258 ΡΕ0951466 benzodiazepin-2-ona, (IS)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2.]-heptano-l-metanossulfonato (Exemplo 8-B, Passo A) foi tornada base livre por meio de partição entre cloreto de metileno e carbonato de potássio 1M. A amina livre foi, em seguida, acoplada com N-Boc-valina seguindo o Procedimento Geral D de modo a originar o composto em epígrafe. C26H32N4O4 (PM 464, 62); espectroscopia de massa 464,3.
Anál. Calcul. para C26H32N4O4: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06. Encontrada: C, 67,29; H, 6,79; N, 11,20.
Passo B - Sintese de 3-(L-valinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C e utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-l H-l,4-benzodiazepina-2-ona, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. C21H23N4O2 (PM 363, 48); espectroscopia de massa (M+H) 364,2 .
Exemplo 8-Z Sintese de 3-(L-tert-Leucinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 1,4-benzodiazepin-2-ona 259 ΡΕ0951466
Passo A - Síntese de 3-[Ν'-(tert-Butilcarbamato)-L-tert-leucinil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (S)-3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, (IS)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]-heptano-l-metanossulfonato (Exemplo 8-B, Passo A) foi tornada base livre por meio de partição entre cloreto de metileno e carbonato de potássio 1M. A amina livre foi, em seguida, acoplada com N-Boc-tert-leucina seguindo o Procedimento Geral D de modo a originar o composto em epígrafe. C27H35N4O4 (PM 479, 66); espectroscopia de massa 479.
Passo B - Síntese de 3-(L-tert-Leucinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral 8-C e utilizando 3-[N'-(tert-butilcarbamato)-L-tert-leucinil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepina-2-ona, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca.
Anál. Calcul. para C22H25N4O2· 0,5H20: C, 68,19; H, 7,02; N, 14,40. Encontrada: C, 68,24; H, 7,00; N, 14,00.
Exemplo 8-ΆΆ Síntese de 3-(L-Alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l,5-dimetil- 1H-1,4-benzodiazepina 260 ΡΕ0951466 2,3-Di-hidro-l,5-dimetil-lH-l,4-benzodiazepina foi preparada seguindo os procedimentos gerais 8-1 (utilizando iodeto de metilo), 8-D e 8-F. Acoplamento deste intermediário com Boc-L-alanina (Novo) utilizando o Procedimento Geral D, seguido de desprotecção utilizando o Procedimento Geral 5-B proporcionou o composto em epígrafe o qual foi utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 8-AB Sintese de 3-(L-3-Tienilglicinil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dime-tilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Passo A: - Sintese de N-(t-Butoxicarbonil)-L-3-tienil-glicina N-(t-Butoxicarbonil)-L-3-tienilglicina foi preparada a partir de L-α-(3-tienil)glicina (Sigma) através do procedimento descrito em Bodansky, M. et al; The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p. 17.
Passo B: - Sintese de 3-[Ν'-(t-Butoxicarbonil)-L-3-tienil-glicinil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando o produto a partir do Exemplo 8-V, Passo C e o 261 ΡΕ0951466 produto a partir do Passo A anterior, foi preparada 3-[N'-(t-butoxicarbonil)-L-3-tienilglicinil]-amino-2,4-dioxo-l, 5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzo-diazepina.
Passo C: - Síntese de 3-(L-3-Tienilglicinil) amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral 8-N anterior utilizando o produto a partir do Passo B, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 8-1 Síntese de 3-(3,5-Difluorofenilacetil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood) e 3-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodinepin-2-ona (Exemplo 8-X), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 236-239°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,7 em metanol a 10%/diclorometano) e a purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica utilizando metanol a 10%/diclorometano como eluente. 262 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,4 (m, 9H) , 6,90 (dd, J = 6,0, 2,2, 2H) , 6,73 (dt, J= 6,6, 2,2, 2,2, 6,6, 1H) , 5,50 (d, J = 7,7, 1H), 3,68 (s, 2H) , 3,46 (s, 3H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 172, 9, 165,2, 163, 5, 138,3, 133, 6, 127,7, 126,4, 125,4, 124,6, 123,9, 120,3, 117,2, 108,2, 107, 9. 98,4, 62,8, 38, 6, 30, 9. C24H19N3O2F (PM = 419) ; espectroscopia de massa (MH+) 420 .
Exemplo 8-2 Sintese de 3-(N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-etil-5-fenil-l.ff-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 3-amino-2,3-di-hidro-l-etil-5-fenil-li7-l, 4-benzodiazepin-2-ona (preparada tal como descrito em Exemplo 8-X utilizando iodeto de etilo), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 155-158°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,48 em metanol a 10%/diclorometano) e a purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de silica utilizando metanol a 10%/diclorometano como eluente, seguida de recristalização a partir de éter dietilico.
Os dados de RMN foram como se segue: 263 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 7/73 (d, II 1H) , 7,4 (m 9H) , 6,86 (m, 2H) , 6, 68 (m, 1H) , 6,58 (d, J = 7,2, 1H) 5,43 (dd, J = : 2,7, • 4, 9, 2,7, 1H) , 4,67 (m, 1H) , 4,3 (m 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 1,46 (dd, J = 6, 6, 6, 6 3H) , 1,10 (dt, J = 7,1, 1 , 1, 6,0, 3H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 167, 8, 164, 8, 163,4, 161,3, 136, 7, 133, 6, 127, 6, 126, 4, 125,2, 124,0, 118, 1, 107, 8, 98,3, 95,5, 62, 9, 44,7, 38, 6, 14,5, 8,7. C28H26N4O3F2 (PM = 504) ; espectroscopia de massa (MH+) 505.
Exemplo 8-3 Síntese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 3-amino-l,3-di-hidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (CAS: 103343-47-1. Sherrill, R. G.; Sugg, E. E. J. Org. Chem. 1995, 60, 730.), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. A purificação foi por meio de trituração com éter/hexanos 1:1. C26—H21F2N4O3 (PM = 475,51); espectroscopia de massa (MH+) 476.
Anál. Calcul. para C26H21F2N4O3: C, 65,54; H, 4,65; N; 11,76. Encontrada: C, 65,37; H, 4,67; N, 11,63. ΡΕ0951466
Exemplo 8-4 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(1-piperidinil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 3-amino-l,3-di-hidro-l-metil-5-(1-piperidinil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-A), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco tendo um ponto de fusão de 154-160°C. C26H29F2N5O3 (PM =497, 60); espectroscopia de massa 497.
Anál. Calcul. para C26H29F2N5O3: C, 62,75; H, 5,89; N, 14,08. Encontrada: C, 62,52; H, 5,81; N, 13,62.
Exemplo 8-5 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3- (L-alaninil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C), foi preparado o ΡΕ0951466 composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco tendo um ponto de fusão de 126,5-130°C. C27H23CIF2N4O3 (PM = 524,1); espectroscopia de massa 523,7.
Anál. calcul. para C27H23CIF2N4O3: C, 61,78; H, 4,42; N, 10,67. Encontrada: C, 61,92; H, 4,52; N, 10,46.
Exemplo 8-6 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-7-bromo-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-alaninil)-amino-7-bromo-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-D), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. C27H22BrF3N403 (PM = 587-43) ; espectroscopia de massa 587.
Anal calcul. para C27H22BrF3N403 : C, 55,21; H, 3,78; N, 9,54. Encontrada: C, 55,25; H, 4,00; N, 9,72. 266 ΡΕ0951466
Exemplo 8-7 Síntese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-Ν'-metil-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(N'-metil-L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-E), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido branco. XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 7,65 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,59-7,34 (8H, m) , 7,23 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,84 (2H, d, J=6, 0 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,2 Hz), 5,46 (1H; d, J=7, 9 Hz), 5,42 (1H, d, J=7,2 Hz), 3,78 (2H, s), 3,47 (3H, s) , 3,02 (3H, s), 1,42 (3H, d, J=7,l Hz). C28H26F2N4O3 (PM =505,2051); espectroscopia de massa 505,2046.
Exemplo 8-8 Síntese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin- 2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 267 ΡΕ0951466 3-(L-alaninil)-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-F), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. C27H22CI2F2N4O3 (PM = 559, 43); espectroscopia de massa 559,2.
Anál. calcul. para C27H22CI2F2N4O3: C, 57, 97; H, 3,96; N, 10,02. Encontrada: C, 57,99; H, 3,98; N, 9,92.
Exemplo 8-9 Síntese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3- (L-alaninil)-amino-5-cylcohexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. C27H30F2N4O3 (PM = 497,2364); espectroscopia de massa 497,2370.
Exemplo 8-10 Síntese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 268 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-H), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido amarelo. XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 8,44 1H, dd, CM CM II t) 9,0 Hz) , 8,42 (1H, dd, J=2,3 , 9,0 Hz) , 8,23 (2H , d, J=2, 6 Hz) , 7,73 (2H, m) , 7,56 -7,40 (12H, m) , 6, 83 (4H, . m) , 6,69 (2H, m) , 6, 37 (2H, apt, J=7, 8 Hz) , 5,45 (1H, d, J=7, 7 Hz) , 5,44 (1H, d, J = 7,7 Hz) , 4,71 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 3,55 (2H, s) , 3,52 (3H, s) , 3,51 (3H, s) , 1,47 (3H, d, J=7, 0 Hz) , 1,46 (3H, d, J =7,0 Hz) . C27H23F2N5O5 (M+H = 536, 1747); espectroscopia de massa encontrada 536,1749.
Exemplo 8-11 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-fluorofenil) -1H-1, 4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-1), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido branco tendo um ponto de fusão de 185-188°C. 269 ΡΕ0951466 C27H23F3N4O3 (PM = 508,54); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 509,3.
Anál. calcul. para C27H23F3N4O3: C, 63, 78; H, 4,53; N, 11,02. Encontrada: C, 63,99; H, 4,49; N, 10,84.
Exemplo 8-12 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-valinil]-ami-no-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido S-(+)-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e 3-(L-valinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-Y), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido branco. C29H28F2N4O4 (PM = 534, 61); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 535,3.
Anál. calcul. para C29H28F2N4O4: C, 65,16; H, 5,28; N, 10,48. Encontrada: C, 65,34; H, 5,43; N, 10,35.
Exemplo 8-13 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-tert-leucinil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona 270 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido S-( + )-3,5-difluoromandélico (Exemplo L) e 3-(tert-leucinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-lH-l,4-ben-zodiazepin-2-ona (Exemplo 8-Z), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido branco. C30H30F2N4O4 (PM = 548. 64); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 549,3.
Anál. calcul. para C30H30F2N4O4: C, 65, 68; H, 5,51; N, 10,21. Encontrada: C, 65,38; H, 5,44; N, 10,14.
Exemplo 8-14 Sintese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3- (L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(3-fluorofe-nil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-J), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado . C27H23F3N4O3 (PM = 508,50); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 509,3. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ = 7, 65-7,53 (4H, m) , 7,42-7,24 (12H, m) , 7,22-7,14 (2H, m) , 6,87-6,81 (4H, m) , 6,75- 271 ΡΕ0951466 6, 65 (2H, m) , 6,29 (1H, d, <X> kD II •d Hz) , , 6,21 (1H, d, J=7,2 Hz) , 5,45 (1H, d, J=7,8 Hz) , 5,44 (1H , d, J- = 7,5 Hz) , 4, 67 (2H, m) , 3 ,57 (2H, s), 3,55 (2H, s) , 3,474 (3H, s) , 3,468 (3H, s), 1, , 48 (3H, d, J= :7,2 Hz), 1 ,47 (3H, d, J=6j , 8 Hz ) ·
Exemplo 8-15 Sintese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3- (L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(4-fluorofenil) -1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-K), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado . C27H23F3N4O3 (PM = 508,50); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 509,7.
Anál. calcul. para C27H23F3N4O3: C, 63, 78; H, 4,56; N, 11,01. Encontrada: C, 64,09; H, 4,81; N, 10,40.
Exemplo 8-16
Sintese de 3-[Ν' -(Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 272 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido (±)-α-hidroxi-ciclopentilacético (Exemplo P) e 3-(L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-lH-l,4-benzo-diazepin-2-ona (Exemplo 8-B), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido branco.
Isómero 1: C26H30N4O4 (PM = 462, 60); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 463,6.
Anál. calcul. para C26H30N4O4: C, 67,51; H, 6,54; N, 12.11. Encontrada: C, 67,78; H, 6,65; N, 12,29.
Isómero 2: C26H30N4O4 (PM = 462, 60); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 463,4.
Anál. calcul. para C26H30N4O4: C, 67,51; H, 6,54; N, 12.11. Encontrada: C, 67,74; H, 6,56; N, 11,81.
Exemplo 8-17 Síntese de 3-[Ν' -(Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-valinil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido (±)-α-hidroxi-ciclopentilacético (Exemplo P) e 3-(L-valinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-lH-l,4-benzodia- 273 ΡΕ0951466 zepin-2-ona (Exemplo 8-B), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco.
Isómero 1: C28H34N4O4 (PM = 490, 66); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 491,4.
Isómero 2: C28H34N4O4 -(PM = 490, 66); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 491,4.
Exemplo 8-18 Sintese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1,5-dimetil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3- (L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l,5-dimetil-lH-l, 4-ben-zodiazepin-2-ona (Exemplo 8-AA), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido (p.f. = 222-223°C). O produto foi purificado através da formação de uma lama em éter. PM = 429; espectroscopia de massa encontrada (M+H) 429. 274 ΡΕ0951466
Anál. calcul.: C, 61,67; H, 5,18; N, 13,08.
Encontrada: C, 61,43; H, 5,17; N, 12,79.
Exemplo 8-19 Sintese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-isobutil-5-fenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utili zando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-isobutil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 210-211 °C) . O produto foi purificado por meio de trituração a partir de éter/hexanos. C30H30F2N4O3 (PM = 532,23); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 532.
Anál. calcul.: C, 67, 66; H, 5,68; N, 10,52.
Encontrada: C, 67,67; H, 5,55; N, 10,34. A purificação por meio de cromatografia C 2000, eluindo com hexanos/acetato de etilo (20:80) proporcionou os isómeros seguintes:
Isómero 1:
Ponto de fusão: 202-203°C. 275 ΡΕ0951466 C30H30F2N4O3 (PM = 532,23); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 532,23.
Isómero 2:
Ponto de fusão: 211-212°C. C30H30F2N4O3 (PM = 532,23); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 532.
Exemplo 8-20 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoromandélico (Fluorochem) e 3-(L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzo-diazepin-2-ona (Exemplo 8-B), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido. O produto foi purificado através de cromatografia LC 2000, eluindo com hexanos/acetato de etilo (20:80).
Isómero 1:
Ponto de fusão: 240-241°C. C27H24F2N4O4 (PM = 506, 51); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 506. 276 ΡΕ0951466
Anál. calcul. para C27H24F3N4O4: C, 64,03; H, 4,78; N, 11.06. Encontrada: C, 64,31; H, 4,86; N, 11,04.
Isómero 2:
Ponto de fusão: 128°C. C27H24F2N4O4 (PM = 506, 51); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 506.
Anál. calcul. para C27H24F3N4O4: C, 64,03; H, 4,78; N, 11.06. Encontrada: C, 63,92; H, 5,00; N, 10,88.
Exemplo 8-21 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-oxoacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoro-a-oxoacético (Exemplo O) e 3-(L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 128-129°C). O produto foi purificado através de cromatografia LC 2000, eluindo com hexanos/acetato de etilo (30:70). C27H22F2N4O4 (PM = 504); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 503,9.
Rotação Óptica: [a] = -113,64 0 589; -333,33 0 365 (c 1, MeOH). 277 ΡΕ0951466
Anál. calcul. para C27H22F3N4O4: C, 64,28; H, 4,40; N, 11,11. Encontrada: C, 64,51; H, 4,54; N, 11,04.
Exemplo 8-22 Sintese de 3-[Ν' -(2-Metiltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 2-metiltioacético (Aldrich) e 3-(L-alaninil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 205-206°C). O produto foi purificado através da formação de uma lama em hexanos/éter (1:1) . C22H24N4O3S (PM = 424); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 424.
Anál. calcul. para C22H24N4O3S: C, 62,25; H, 5,70; N, 13,20. Encontrada: C, 62,11; H, 5,89; N, 13,02.
Exemplo 8-23
Sintese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-valinil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utili- 278 ΡΕ0951466 zando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-valinil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-Y),foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 228-229°C). 0 produto foi purificado através da formação de uma lama em éter/hexanos (80:20). C29-H28F2N4O3 (PM = 518) ; espectroscopia de massa encontrada (M+H) 518.
Rotação Óptica: [a] = -117,96 Θ 589; -341,55 Θ 365 (c 1, MeOH).
Anál. calcul. para C29H28F2N4O3: C, 67,17; H, 5,44; N, 10,8. Encontrada: C, 67,45; H, 5,49; N, 10,61.
Exemplo 8-24 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-tert-leucinil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-Z) , foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 221-222°C). O produto foi purificado através da formação de uma lama em éter. 279 ΡΕ0951466 C30H30F2N4O3 (PM = 532) ; espectroscopia de massa encontrada (M+H) 532.
Anál. calcul. para C30H30F2N4O3: C, 67, 66; H, 5,68; N, 10,52. Encontrada: C, 67,93; H, 5,95; N, 10,25.
Exemplo 8-25 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-isopropil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-isopropil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 208-209°C). O produto foi purificado através da formação de uma lama em éter/hexanos (1:1) . PM = 518; espectroscopia de massa encontrada (M+H) 518 .
Anál. calcul.: C, 67,17; H, 5,44; N, 10,80. Encontrada: C, 67,39; H, 5,62; N, 10,84.
Exemplo 8-26 Sintese de 3-[N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-ciclopropilmetil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 280 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Oakwood Products, Inc.) e 3-(L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-ciclopropilmetil-5-fe-nil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (p.f. = 203-205°C). O produto foi purificado através da formação de uma lama em éter/hexanos. C30H28F2N4O3 (PM = 530,58); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 530.
Anál. calcul. para C30H28F2N4O3: C, 67,91; H, 5,32; N, 10,56. Encontrada: C, 68,14; H, 5,54; N, 10,62.
Exemplo 8-27 Síntese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-fluoroacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluorofenil-a-fluoroacético (Exemplo S) e 3-(L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-Y), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido. O produto foi purificado através de cromatografia LC 2000, eluindo com hexanos/acetato de etilo (35:65). 281 ΡΕ0951466
Isómero 1:
Ponto de fusão: 119-120°C. C27H23F4N4O3 (PM = 508); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 508.
Rotação Óptica: [a] = -115,62 @ 589; -292,09 Θ 365 (c 1, MeOH).
Anal. calcul. para C27H23F3N4O3: C, 62,66; H, 4,67; N, 10.82. Encontrada: C, 62,55; H, 4,74; N, 10,51.
Isómero 2:
Ponto de fusão: 198-199°C. C27H23F3N4O3 (PM = 508); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 508.
Rotação Óptica: [a] = -99, 65 Θ 589; -279, 72 @ 365 (c 1, MeOH).
Anál. calcul. para C27H23F3N4O3: C, 62, 66; H, 4,67; N, 10.82. Encontrada: C, 62,40; H, 4,62; N, 10,84.
Exemplos 8-28 a 8-139
Seguindo os procedimentos anteriormente apresentados, foram preparados os compostos adicionais seguintes: 8-28 3-[N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-n-propil-5-fenil-lH-l,4-benzodiaze-pin-2-ona 282 ΡΕ0951466 8-29 3-[Ν'-(3-metilbutiril)-L-fenilglicinil]amino-2,3- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 8-30 3-[Ν' -(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]- amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzo-diazepin-2-ona 8-31 3-[Ν' - (2-feniltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 8-32 3-[N'-(3-metilbutiril)-L-alaninil]amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 8-33 3-[Ν' - (2-feniltioacetil)-L-fenilglicinil]amino-2,3- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 8-34 3-[N'-(3-(4-metoxifenil)propionil)-L-alaninil]ami no-2, 3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodia-zepin-2-ona 8-35 3-[N'- (3-bromofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 8-36 3 —[Ν' — (4-ciclo-hexilbutiril)-L-alaninil]amino-2,3- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 8-37 3-[N'- (4-metoxifenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodia-zepin-2-ona ΡΕ0951466 283 8-38 8-39 8-40 8-41 8-42 8-43 8-44 3-[Ν'-(3-metil-2-hidroxilbutiril)-L-alaninil]amino 2.3- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- 2- ona 3- [N'-(3-metil-2-hidroxilbutiril)-L-alaninil]amino 2.3- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- 2- ona 3- [N'-(3,3-dimetilbutiril)-L-alaninil]amino-2,3-di hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (tien-2-il-acetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1-H-l,4-benzodiazepin- 2- ona 3- [N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodia zepin-2-ona3-[N'-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2 ona 3-[Ν' - (2-feniltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2 ona 284 ΡΕ0951466 8-45 3-[Ν' - (4-etoxifenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-46 3-[N'-(4-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]ami no-2, 3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-ben- zodiazepin-2-ona 8-47 3-[N'-(3,5-di(trifluorometil)fenilacetil)-L-alani- nil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 8-48 3 —[Ν' — (2-metiltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-49 3-[Ν' -(2-ciclo-hexilacetil)-L-alaninil]amino-2,3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiaze-pin-2-ona 8-50 3-[Ν' -(2,3,4,5,6-pentafluorofeniloxiacetil)-L-ala ninil] amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 8-51 3-[Ν'-(tionaft-3-ilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-52 3—[Ν'—(2,4,6-trimetilfenilacetil)-L-alaninil]amino- ΡΕ0951466 285 8-53 8-54 8-55 8-56 8-57 8-60 8-61 2.3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodi-azepin-2-ona 3-[N'-((4-fenil)fenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiaze-pin-2-ona 3-[Ν' -(3,4-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodi-azepin-2-ona 3-[Ν' - (4 - (tien-2-il)butiril)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiaze-pin-2-ona 3-[N'-(5-metil-hexanoil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2 ona 3-[Ν' -(2-metoxicarbonilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzo-diazepin-2-ona 3-[Ν' -(2,6-difluorofenil)-α-hidroxiacetil) -L-alani nil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (4-fluorofenil)-α-hidroxiacetil)-L-alaninil] amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ΡΕ0951466 286 8-62 8-63 8-64 8-65 8-66 8-67 8-68 3-[Ν' -(2,5-difluorofenil)-α-hidroxiacetil)-L-alani nil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(2,4,6-trifluorofenil)acetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(2-trifluorometil-4-fluorofenil)acetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(4,4,4-trifluorobutiril)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzo-diazepin-2-ona 3-[Ν'-(4-iso-propilfenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzo-diazepin-2-ona 3-[Ν' -(3-fenil-2-hidroxipropionil)-L-alaninil]amino-2, 3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-ben- zodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(fenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,3 di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiaze-pin-2-ona 287 ΡΕ0951466 8-69 3 —[Ν' — (4-clorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]- amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-70 3 —[Ν' — (3-metilbutiril)-L-alaninil]amino-2,3-di-hi- dro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-71 3-[Ν' - (2,3,5-trifluorofenilacetil)-L-alaninil]ami- no-2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-ben-zodiazepin-2-ona 8-72 3 —[Ν' — (3-metiltiopropionil)-L-alaninil]amino-2,3- di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiaze-pin-2-ona 8-73 3-[N'-(3-metil-2-hidroxibutiril)-L-alaninil]amino- 2,3-di-hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodia zepin-2-ona 8-74 3-[Ν'-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di hidro-l-metil-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2 ona 8-75 3 —[Ν' — (4-metoxifenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3- di-hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-76 3-[N'-(2-tienilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di- ΡΕ0951466 8-77 8-78 8-79 8-80 8-81 8-82 8-83 hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (2-feniltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (4-etoxifenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(4-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]amino-2, 3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3,5-di-(trifluorometil)fenilacetil) -L-alaninil] amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil) -5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(2-metiltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona ΡΕ0951466 289 8-84 8-85 8-86 8-87 8-88 8-89 8-90 3-[Ν'-(2-ciclometilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(2,3,4,5,6-pentafluorofeniloxiacetil)-L-alaninil] amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilme-til)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (tionaft-3-ilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(2,4,6-trimetilfenilacetil)-L-alaninil]amino 2.3- di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piri dil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - ( (4-fenil)fenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3,4-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (4-(2-tienil)butiril)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ΡΕ0951466 290 8-91 8-95 8-96 8-97 8-98 8-99 8-100 3-[Ν'-(5-metil-hexanoil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H 1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (2,6-difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alani-nil]amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil) 5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν'-(4-fluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(2,5-difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alani-nil]amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil) 5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (2,4,6-trifluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2, 3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(2-trifluorometil-4-fluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil) -5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'- (4,4,4-trifluorobutiril)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ΡΕ0951466 291 8-101 8-102 8-103 8-104 8-105 8-106 8-107 8-108 3-[Ν'-(4-iso-propilfenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν'-(3-fenil-2-hidroxipropionil)-L-alaninil]ami-no-2,3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν'-(fenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,3 di-hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (4-clorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3-metilbutiril)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (2,3,5-trifluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2, 3-di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3-metiltiopropionil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3-metil-2-hidroxibutiril)-L-alaninil]amino- ΡΕ0951466 292 8-109 8-110 8-111 8-112 8-113 8-114 8-117 2.3- di-hidro-l-(tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (tert-butilcarbonilmetil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(4-metoxifenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'- (2-tienilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino- 2.3- di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (2-feniltioacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H- 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' - (2-ciclo-hexilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ΡΕ0951466 293 8-118 8-119 8-120 8-123 8-124 8-125 8-130 3—[Ν'—(2,3,4,5,6-pentafluorofeniloxiacetil)-L-ala-ninil]amino-2,3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)-etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(2-tionaft-3-ilacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -(2-fenil-2-oxoacetil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-1-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν' -((3,4-difluorofenil)acetil)-L-alaninil]amino 2.3- di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2 -piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[Ν'-((4-(tien-2-il)butiril)-L-alaninil]amino-2,3 di-hidro-1-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3-[N'-(5-metil-hexanoil)-L-alaninil]amino-2,3-di-hidro-l- (2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H 1.4- benzodiazepin-2-ona 3-[Ν'-(4-fluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-2,3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ΡΕ0951466 8-131 3-[Ν' -(2,5-difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alani- nil]amino-2,3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-135 3-[N'-(4,4,4-trifluorobutiril)-L-alaninil]amino- 2,3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-136 3-[Ν' -(4-iso-propilfenilacetil)-L-alaninil]amino- 2, 3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-137 3-[N'-(3-fenil-2-hidroxipropionil)-L-alaninil]ami no-2, 3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-138 3-[Ν'-(fenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,3- di-hidro-1-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8-139 3 —[Ν' — (4-clorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]- amino-2,3-di-hidro-l-(2-(N,N-dietilamino)etil)-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
Exemplo 8-140 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-3- tienilglicinil]amino-2,4-dioxo-l,5-bis(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina 295 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoromandélico (Fluorochem) e 3-(L-3-tienilglicinil]amino-2,4-dioxo-l,5-bis(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-AB), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido. 0 produto foi purificado através de cromatografia LC 2000, eluindo com hexanos/acetato de etilo (1:1).
Isómero 1:
Ponto de fusão: 191-192°C.
Rotação Óptica: [a] = +21,47 @ 589; +52,17 0 365 (c 1, MeOH). C33H38F2N4O5S (PM = 640); espectroscopia de massa encontrada (M+H) 639,1; 640,1.
Anál. calcul. para. C33H38F2N405S: C, 61,68; H, 5,89; N, 8.74. Encontrada: C, 61,87; .H, 6,08; N, 8,84.
Isómero 2:
Ponto de fusão: 230-231°C.
Rotação Óptica: [a] = +59, 26 0 589; +200,0 @ 365 (c 1, MeOH). C33H38F2N4O5S (PM = 640) ; espectroscopia de massa encontrada (M+H) 639,4; 640,4.
Anál. calcul. para C33H38F2N4O5S: C, 61,68; H, 5,89; N, 8.74. Encontrada: C, 62,01; H, 6,07; N, 8,52. 296 ΡΕ0951466
Exemplo 8-141 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-l-fenil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral D anterior utilizando ácido 3,5-difluoromandélico (Fluorochem) e 3-(L-alaninil)amino-2,4-dioxo-l-fenil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-N), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido. 0 produto foi purificado através de cromatografia LC 2000, eluindo com hexanos/acetato de etilo (30:70).
Isómero 1:
Ponto de fusão: 212-213°C.
Rotação Óptica: [a] - + 101,34 @ 589; +491,40 365 (c 1. MeOH). C22H24F2N4O9 (PM = 522,17); Espectrometria de massa encontrada (M+H) 523,3; 521,3.
Isómero 2:
Ponto de fusão: 282-283°C. C27H24F2N4O5 (PM = 522,1793); espectrometria de massa exacta encontrada (M+) 323,1800. 297 ΡΕ0951466
Isómero 3:
Ponto de fusão: 147-148°C. C27H24F2N4O5 (PM = 322,1793); espectrometria de massa exacta encontrada (M+) 323,1793.
Isómero 4:
Ponto de fusão: 255-256°C. C27H24F2N4O5 (PM = 522,17); espectroscopia de massa encontrada (M+) 523,2.
Anál. calcul. para C27H24F2N4O5: C, 62,07; H, 4,63; N, 10,72. Encontrada: C, 62,18; H, 4,84; N, 10,74.
Exemplo 8-146 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando N-(3, 5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 3-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-P), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 232-233°C) . A purificação foi por meio de ΡΕ0951466 cromatografia "flash" eluindo com EtOAc/hexanos (gradiente 4:1 até 6:1). Rf = 0,31 (EtOAc/hexanos 4:1). C20H30F2N4O4 (PM 500,55); espectroscopia de massa (MH+) 500,2
Anál. Calcul. para C26H30F2N4O4: C, 62,39; H, 6,04; N, 11,19. Encontrada: C, 62,62; H, 6,00; N, 11,21.
Exemplo 8-147
Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-(R)-2-tienilglicinil]amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(R-2-tienilglicinil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(1- metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-Q), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de cromatograf ia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 5:1 até 4:1). Rf = 0,34 (CH2Cl2/EtOAc 4:1). C29H30F2N4O4S (PM 568, 65); espectroscopia de massa (MH+) 568 .
Anál. Calcul. para C29H30F2N4O4S: C, 61,25; H, 5,32; N, 9,85. Encontrada: C, 61,00; H, 5,42; N, 9,68. 299 ΡΕ0951466
Exemplo 8-148 Sintese de 3-[Ν' -(Ciclopropilacetil)-R-2-tienilglicinil]amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazeplna
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopropilacético (Lancaster) e o produto a partir do Exemplo 8-Q, foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 4:1 até 5:2). Rf = 0,26 (CH2Cl2/EtOAc 4:1). C26H32N4O4S (PM 496, 63); espectroscopia de massa (MH+) 496, 5
Anál. Calcul. para C2H32N4O4S: C, 62,88; H, 6,49; N, 11,28. Encontrada: C, 62,65; H, 6,57; N, 11,55.
Exemplo 8-149
Sintese de 3-[N'-(Ciclopentilacetil)-R-2-tienilglicinil] amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e o produto a 300 ΡΕ0951466 partir do Exemplo 8-Q, foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 5:1 até 4:1). Rf = 0,26 (CH2Cl2/EtOAc 4:1). C28H36N4O4S (PM 524, 69); espectroscopia de massa (MH+) 524,5
Anál. Calcul. para C29H36N4O4S: C, 64,10; H, 6,92; N, 10,68. Encontrada: C, 64,07; H, 6,91; N, 10,67.
Exemplo 8-150
Sintese de 3-[N'- (3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-R), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 206-207°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com gradiente de EtOAc puro até EtOAc/Acetona (95:5). Rf = 0,32 (EtOAc). C22H22F2N4O4 (PM 444,42); espectroscopia de massa (MH+) 444.
Anál. Calcul. para C22H22F2N4O4 : C, 59, 46; H, 4,99; N, 12,61. Encontrada: C, 59,54; H, 5,09; N, 12,56. 301 ΡΕ0951466
Exemplo 8-151 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-l,5-bis-metil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoromandélico (Lancaster) e o produto a partir do Exemplo 8-R, foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de L.C. 2000 eluindo com EtOAc puro em seguida cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/Acetona (gradiente 4:1 até 3:1). Rf = 0,39 e 0,34 (EtOAc). C22H22F2N4O5 (PM 460,44); espectroscopia de massa (MH+) 461,0.
Anál. Calcul. para C22H22F2N4O5: C, 57,39; H, 4,82; N, 12,17. Encontrada: C, 57,16; H, 4,88; N, 11,97.
Exemplo 8-152 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utili- 302 ΡΕ0951466 zando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e 3-(L- alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina hidrocloreto de (Exemplo 8-S), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 197-198°C) . A puri ficação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 2:1 até 3:4). Rf = 0,23 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). C28H34F2N4O4 (PM 528, 60); espectroscopia de massa (MH +) 528.
Anál. Calcul. para C28H34F2N4O4: C, 63, 62; H, 6,48; N, 10,60. Encontrada: C, 63,75; H, 6,63; N, 10,67.
Exemplo 8-153 Sintese de 3-[Ν' -(Ciclopentilacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidrocloreto de 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-S), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1). Rf = 0,31 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). 303 ΡΕ0951466 C27H40N4O4 (PM 484, 64); espectroscopia de massa (MH+) 484 .
Anál. Calcul. para C27H40N4O4: C, 66, 92; H, 8,32; N, 11,56. Encontrada: C, 66,86; H, 8,64; N, 11,41.
Exemplo 8-154 Síntese de 3-[Ν' -(Ciclopropilacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopropilacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-S) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 190-191°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 1:1 até 3:4) e uma segunda croma-tografia "flash" eluindo com EtOAc/Tolueno (7:3). Rf = 0,28 (EtOAc/Tolueno, 7:3). C25H36N4O4 (PM 456, 59); espectroscopia de massa (MH+) 456,1.
Anál. Calcul. para C25H36N4O4: C, 65, 77; H, 7,95; N, 12,27. Encontrada: C, 66,01; H, 8,03; N, 12,35. 304 ΡΕ0951466
Exemplo 8-155 Sintese de 3-[N'- (3,5-Difluorofenilacetil)-S-fenilglicinil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazeplna
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(S-fenilglicinil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2-metilpropil) -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-T) , foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 186-187°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 7:1 até 4:1). Rf = 0,39 (CH2Cl2/EtOAc, 7:1). C33H36F2N404 (PM 590, 68); espectroscopia de massa (MH+) 590,0.
Anál. Calcul. para C33H36F2N404 : C, 67,10; H, 6,14; N, 9,49. Encontrada: C, 67,36; H, 6,38; N, 9,56.
Exemplo 8-156
Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis- (ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1,5-benzodiazepina 305 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilme-til)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-U), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 211-212°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 1:1 até 2:3). Rf = 0,44 (CH2Cl2/EtOAc; 1:1). C28H30F2N4O4 (PM 524,57); espectroscopia de massa (MH+) 524,1.
Anál. Calcul. para C28H3oF2N404 : C, 64,11; H, 5,76; N, 10,68. Encontrada: C, 64,07; H, 5,79; N, 10,49.
Exemplo 8-157 Sintese de 3-[Ν' -(Ciclopentilacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-U) , foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de cromatografia 306 ΡΕ0951466 "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 1:1 até 2:3). Rf = 0,50 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). C27H36N4O4 (PM 480, 61); espectroscopia de massa (MH+) 481.2 e (MH-) 479,2.
Anál. Calcul. para C27H36N40: C, 67,48; H, 7,55; N, 11,66. Encontrada: C, 67,33; H, 7,57; N, 11,37.
Exemplo 8-158
Sintese de 3-[Ν' -(Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentil-a-hidroxiacético (Exemplo P) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(ciclopropilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-U), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca. A purificação foi por meio de L.C. 2000 eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 1:1 até 1:2) em seguida cromatografia "flash" eluindo com EtOAc/CH2C12 2:1. Rf = 0,47 e 0,37 (CH2Cl2/EtOAc, 1:2). C27H36N4O5 (PM 496, 61); espectroscopia de massa (MH+) 497.2 e (MH-) 495,2
Anál. Calcul. para C27H36N405 : C, 65,30; H, 7,31; N, 11,28. Encontrada: C, 65,01; H, 7,35; N, 11,28. 307 ΡΕ0951466
Exemplo 8-159 Sintese de 3- [N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil )-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 194-195°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 2:1 até 3:2). Rf = 0,46 (CH2Cl2/EtOAc, 2: 1). C30H38F2N4O4 (PM 556, 66); espectroscopia de massa (MH+) 557,0 (MH-) 555,4.
Anál. Calcul. para C30H38F2N4O4 : C, 64,73; H, 6,88; N, 10,06. Encontrada: C, 64,45; H, 6,82; N, 10,08.
Exemplo 8-160 Sintese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra- hidro-lH-1,5-benzodiazepina 308 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoromandélico (Lancaster) e hidroclo-reto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l, 5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 116-126°C) . A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 1:1 até 2:3). Rf = 0,54 e 0,40 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). C30H38F2N4O5 (PM 572, 66); espectroscopia de massa (MH+) 573,4 (MH-) 571,6.
Anál. Calcul. para 03οΗ38Ε2Ν405 : C, 62, 92; H, 6,69; N, 9,78. Encontrada: C, 62,86; H, 6,54; N, 9,65.
Exemplo 8-161 Sintese de 3-[Ν' -(Ciclopentilacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil) -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de 309 ΡΕ0951466 cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 2:1 até 3:2). Rf = 0,29 (CH2Cl2/EtOAc, 2:1). C29H44N4O4 (PM 512,70); espectroscopia de massa (MH+) 513,6 (MH-) 511,6.
Anál. Calcul. para C29H44N4O4 : C, 67, 94; H, 8,65; N, 10,93. Encontrada: C, 68,18; H, 8,60; N, 10,68.
Exemplo 8-162 Síntese de 3-[Ν' -(Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1,5-benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentil-a-hidroxiacético (Exemplo P) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodia-zepina (Exemplo 8-V), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 119-129°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 1:1 até 2:3). Rf = 0,42 e 0,28 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). C29H44N4O5 (PM 528,70); espectroscopia de massa (MH+) 529,2 (MH-) 527,4.
Anál. Calcul. para C29H44N4O5: C, 65, 88; H, 8,39; N, 10,60. Encontrada: C, 65,56; H, 8,03; N, 10,35. 310 ΡΕ0951466
Exemplo 8-163 Síntese de 3-[Ν' -(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Lancaster) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5- tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-W), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 139-141°C) . A purificação foi por meio de cromatograf ia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1). Rf = 0,46 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1). C32H26F2N404 (PM 568,59); espectroscopia de massa (MH+) 569,2 (MH-) 567,4.
Anál. Calcul. para C32H26F2N404 : C, 67, 60; H, 4,61; N, 9,85. Encontrada: C, 67,39; H, 4,66; N, 9,60.
Exemplo 8-164 Síntese de 3-[Ν'-(Ciclopentilacetil)-L-alaninil]amino-2,4-dioxo-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utili- 311 ΡΕ0951466 zando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-W), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amorfo branco. A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:1). Rf = 0,44 (CH2Cl2/EtOAc, 1:1) . C3iH32N404 (PM 524, 63); espectroscopia de massa (MH+) 525,2 (MH-) 523,2.
Anál. Calcul. para C3iH32N404 : C; 70, 97; H, 6,15; N, 10,68. Encontrada: C, 70,67; H, 5,98; N, 10,43.
Exemplo 8-165 Sintese de 3-[N'-(Ciclopentil-a-hidroxiacetil)-L-alaninil]-amino-2,4-dioxo-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina
Seguindo o Procedimento Geral I anterior utilizando ácido ciclopentil-a-hidroxiacético (Exemplo P) e hidrocloreto de 3-(L-alaninil)-amino-2,4-dioxo-l,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepina (Exemplo 8-W), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (ponto de fusão = 139-149°C). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" eluindo com CH2Cl2/EtOAc (1:2). Rf = 0,50 e 0,39 (CH2Cl2/EtOAc, 1:2). 312 ΡΕ0951466 C31H32N4O5 (PM 540, 63); espectroscopia de massa (MH+) 541,2 (MH-) 539, 6.
Anál. Calcul. para C31H32N4O5: C, 68,87; H, 5,97; N, 10,36. Encontrada: C, 68,87; H, 5,88; N, 10,15.
Exemplo 8-166 Sintese de 3-(N'-(3,5-Difluorofenilacetil)-L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-líí-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Seguindo o Procedimento Geral A anterior utilizando N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (Exemplo B) e 3-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lfí-l, 4-benzodiazepin-2-ona (preparada tal como descrito em Bock M. G.; DiPardo, R. M.; Evans, B. E.; Rittle, K. E.; Veber, D. F.; Freidinger, R. M. ; Hirshfield, J.; Springer, J. P. J. Org. Chem. 1987, 52, 3232), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 152-160°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,15 em acetato de etilo a 50%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3: δ = 7,70 (t, J=7,2, 7,2, 1H) ; 7,4 (m, 9H) ; 6,83 (d, J=5,5, 2H) ; 6,7 (m, 1H) ; 6,50 (d, J=7,l, 1H) ; 5.44 (dd, 2,8, 4,9, 2,8, 1H) ; 4,7 (m, 1H) ; 3,53 (s, 2H) ; 3.45 (s, 3H); 1,46 (dd, J=4,4, 2,2, 4,9, 3H). 313 ΡΕ0951466 13C-rmn (CDC13) : δ = 172, 9, 167,8, 138,3, 133,4, 127,7, 126, 5, 126, 3, 125, 4, 123, 9, 120,3, 117,2, 108,1, 107,8, 98,4, 63,0, 44,7, 40,1, 38,4, 30,9, 14,5, 14,1. C27H24F2N4O3 (PM = 490) : espectroscopia de massa (MH+) 491. O composto em epígrafe foi resolvido utilizando uma coluna quiral Daicel (2 x 25 cm, Dl x C) (tipo polissacarídeo de fase normal: 10 micro de dimensão de partículas). Utilizando um gradiente de isopropanol a 40%/hexanos (caudal de 4 mL/min durante 35 minutos), seguido de isopropanol a 20%/hexanos (3 mL/min), o isómero 1 e o isómero 2 tiveram tempos de retenção de 27,5 e 36,4 minutos, respectivamente.
Utilizando os procedimentos combinatoriais seguintes, foram preparados os intermediários e exemplos adicionais seguintes.
PROCEDIMENTO GERAL C-A A um frasquinho de 4 mL contendo 60-100 mg (0,06-0,1 mmol) de 1-(1-pirrolidinil propil)-3-etilcarbodiimida ligada a polímero foram adicionados 2 mL de uma solução de estoque 0,015 mM de material de partida 1 em DMF/clo-rofórmio e 1 mL de uma solução de estoque 0,0148 mM de material de partida 2 em clorofórmio. A lama resultante foi chocalhada durante 48 h e filtrada. A resina filtrada foi lavada com clorofórmio e o filtrado foi concentrado até à 314 ΡΕ0951466 secura sob vácuo. Todas as estruturas e purezas dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR utilizando detecção por UV e EM PI. As amostras foram submetidas a testes sem qualquer purificação adicional.
PROCEDIMENTO GERAL C-B A um frasquinho de 4 mL foram adicionados 840 uL de solução de estoque 0,05M de material de partida 1 em DMF/clorofórmio, 100 uL de uma solução de estoque 0,21 mM de material de partida 2 em clorofórmio e 100 uL de uma solução de estoque 0,63 mM de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em clorofórmio. Depois de deixar repousar sem perturbação durante 48 h, a mistura de reacção foi concentrada e o residuo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. Esta solução foi, em seguida, filtrada através de uma coluna SCX de 500 mg (Varian Sample Preparation; Harbor City Califórnia) pré-lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em metanol a 20%/cloreto de metileno e passado através de um rolhão de gel de silica (100 mg, Varian Sample Preparation). O filtrado recolhido foi concentrado sob pressão reduzida e os produtos brutos foram submetidos a testes sem purificação adicional. A estrutura e pureza dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR e EM PI. ΡΕ0951466 315
PROCEDIMENTO GERAL C-C A um frasquinho de 4 mL foram adicionados 540 uL de solução de estoque 0,05M de material de partida 1 em DMF/clorofórmio, 100 uL de uma solução de estoque 0,44 mM de material de partida 2 em clorofórmio e 100 uL de uma solução de estoque 0,38 mM de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em clorofórmio. Depois de repousar sem perturbação durante 48 h, a mistura de reacção foi concentrada e o residuo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. Esta solução foi, em seguida, filtrada através de uma coluna SCX de 500 mg pré-lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em metanol a 20%/cloreto de metileno e passado através de um rolhão de gel de sílica (100 mg, Varian Sample Preparation). O filtrado recolhido foi concentrado sob pressão reduzida e os produtos brutos foram submetidos a testes sem purificação adicional. A estrutura e pureza dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR e EM PI.
PROCEDIMENTO GERAL C-D A um frasquinho de 4 mL foram adicionados 540 uL de solução de estoque 0,05M de material de partida 1 em DMF/ clorofórmio, 100 uL de uma solução de estoque 0,44 mM de material de partida 2 em clorofórmio, 100 uL de uma solução de estoque 0,38 mM de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 316 ΡΕ0951466 etilcarbodiimida em clorofórmio e 100 uL de uma solução de estoque 0,38 mM de PP-HOBt em DMF. Depois de repousar sem perturbação durante 48 h, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. Esta solução foi, em seguida, filtrada através de uma coluna SCX de 500 mg pré-lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol a 20%/cloreto de metileno e passado através de um rolhão de gel de sílica (100 mg, Varian Sample Preparation). O filtrado recolhido foi concentrado sob pressão reduzida e os produtos brutos foram submetidos a testes sem purificação adicional. A estrutura e pureza dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR e EM PI.
PROCEDIMENTO GERAL C-E A um frasquinho de 4 mL foram adicionados 870 uL de solução de estoque 0,05M de material de partida 1 em DMF/clorofórmio, 1000 uL de uma solução de estoque 0,05 mM de material de partida 2 em clorofórmio, 1000 uL de uma solução de estoque 0,05 mM de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em clorofórmio e 100 uL de uma solução de estoque 0,48 mM de HOBt em DMF. Depois de repousar sem perturbação durante 48 h, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. Esta solução foi, em seguida, filtrada através de uma coluna SCX de 500 mg pré- 317 ΡΕ0951466 lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. 0 filtrado foi concentrado sob uma corrente de azoto até aproximadamente 1/3 do seu volume original e, em seguida, passado através de um rolhão (200 mg) de uma coluna de permuta aniónica AG 1-8X (BioRad; Hercules, Califórnia; as colunas foram pré-lavadas com NaOH IN, água e metanol) utilizando uma quantidade adicional de 6 mL de metanol a 10%/cloreto de metileno solução. O filtrado resultante foi concentrado sob vácuo e os produtos brutos foram submetidos a testes sem purificação adicional. A estrutura e pureza dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR e EM PI.
PROCEDIMENTO GERAL C-F
Material de partida 1 (9,1 uL, 0,109 inmol) foi adicionado puro à mistura de material de partida 2 (22,5 mg, 0,054 mmol) e piperidinilmetil-poliestireno (45 mg, 3,6 mmol/g (Fluka)) em 1 mL de metileno. A mistura foi chocalhada durante 80 h à temperatura ambiente e, em seguida, tratada com metilisocianato-poliestireno (100 mg, 1,0 mmol/g (Novabiochem)) durante 24 h com chocalhamento. A mistura de reacção foi filtrada e a resina lavada com cloreto de metileno. O produto bruto foi carregado sobre uma coluna de permuta iónica SCX de 500 mg (Varian Sample Preparation) , lavado 3X com 3 mL de metanol e, em seguida, eluido com 4 mL de amoníaco 2 M em metanol. Foi conseguida a purificação adicional do produto final utilizando CLAR semi-preparativa (acetonitrilo 0-100% (0,08% TFA)/água 318 ΡΕ0951466 (0,1% TFA); 25 mL/min.; coluna ODS-A 20X50) de modo a originar 17 mg do produto final, sob a forma de uma espuma branca.
Os dados de RMN foram como se segue: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,45-1, 65 (m, 3 H) , 1,70- 2,00 (m, 4 H) , 2,55-2,80 (m, 4 H) , 3,25 (s, 2 H) , 3,50 (s, 3H) , 4, 65-4,80 (m, 1 H) , 5, 45-5, 55 (m, 1H) , 7,20-7, 80 (m, 11 H) .
PROCEDIMENTO GERAL C-G A um frasquinho de 4 mL contendo 0,03 mmol de material de partida 2 foram adicionados 100 uL de solução de estoque 0,25 mM de material de partida 1 em clorofórmio, 100 uL de uma solução de estoque 0,3 mM de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em clorofórmio e 100 uL de uma solução de estoque 0,3 mM de HOBt em DMF. Depois de repousar sem perturbação durante 48 h, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. Esta solução foi, em seguida, filtrada através de uma coluna SCX de 500 mg pré-lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. O filtrado foi concentrado sob uma corrente de azoto até aproximadamente 1/3 do seu volume original e, em seguida, passado através de um rolhão (200 mg) de uma coluna de permuta aniónica AG 1-8X (BioRad; Hercules, Califórnia; as colunas foram pré-lavadas com NaOH IN, água e metanol) utilizando uma quantidade adicional de 6 mL de solução de metanol a 319 ΡΕ0951466 10%/cloreto de metileno. 0 filtrado resultante foi concentrado sob vácuo e os produtos brutos foram submetidos a testes sem purificação adicional. A estrutura e pureza dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR e EM PI.
PROCEDIMENTO GERAL C-H
Os intermediários mostrados na Tabela C-l (i.e., Material de partida 2) foram sintetizados em paralelo utilizando o procedimento seguinte:
Passo A: A uma solução de 3-(tert-butoxicar-bonil)amino-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona (CA No. 125:33692: 100 mg, 0,28 mmol) em 1 mL de DMF anidra foram adicionados 600 uL de uma solução de bis (trimetilsilil)amideto de potássio 0,5 M (0,30 mmol) em tolueno. Foi adicionado haleto de alquilo puro (0,56 mmol; tal como indicado na Tabela C-l) imediatamente numa porção e a mistura de reacção foi deixada sem perturbação de um dia para o outro. Quando foi utilizada cloreto de alquilo, foi adicionado 1 equivalente de iodeto de sódio á mistura de reacção. Depois de concentração sob pressão reduzida, o resíduo reaccional bruto foi partilhado entre cloreto de metileno (2 mL) e bicarbonato aquoso saturado (2 mL) e, em seguida, passado através de um cartucho Extralut QE de 5 g (EM Science; Gibbstown, NJ) utilizando 10 mL de cloreto de metileno. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi adicionalmente purificado utilizando CLAR semi-preparativa automática (coluna de 320 ΡΕ0951466 sílica YMC 20 X 50 mm; eluição gradiente; 0-5% (5,5 min.), 5-20% (3,5 min.), 20-100% (2 min.), 100% (4 min.) acetato de etilo/cloreto de metileno, caudal de 25 mL/min.)· 0 produto proporcionou o pico M+l esperado por meio de EM PI e foram processados sem purificação e caracterização adicionais.
Passo B: O produto obtido a partir do Passo A foi dissolvido em 5 mL de uma solução de TFA a 15%/cloreto de metileno e deixada repousar sem perturbação durante 16 h. Depois de concentração sob pressão reduzida, o sal de TFA foi dissolvido em metanol e carregado directamente sobre uma coluna SCX de 1 g. A coluna foi lavada 3 X com porções de 2 mL de metanol e o produto foi eluído a partir da coluna utilizando 6 mL de solução 2,0 M de amonía-co/metanol. Depois de concentração sob pressão reduzida, o produto foi caracterizado por meio de EM PI e processado sem purificação adicional.
Passo C: Ao produto bruto obtido a partir do Passo B (1,05 equiv.) foram adicionadas sequencialmente uma solução de estoque 0,3 mM de H0Bt*H20 (1,05 equiv.) em DMF, uma solução de estoque 0,3 mM de N-t-BOC-L-alanina (1,0 equiv.) em THF e solução de estoque 0,3 mM de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,05 equiv.) em THF. Depois de repousar sem perturbação durante 24 h, a mistura de reacção foi concentrada e o resíduo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de 321 ΡΕ0951466 metileno. Esta solução foi, em seguida, filtrada através de uma coluna SCX (Varian Sample Preparation) de 1 g pré-lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. Para o Exemplo C-V foi utilizada uma coluna de Si de 1 g (Varian Sample Preparation)). 0 filtrado foi concentrado sob uma corrente de azoto até aproximadamente 1/3 do seu volume original e, em seguida, passado através de um rolhão (500 mg) de uma coluna de permuta aniónica AG 1-8X (BioRad; Hercules, Califórnia; as colunas foram pré-lavadas com NaOH IN, água e metanol) utilizando uma quantidade adicional de 10 mL de metanol. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi processado sem purificação adicional depois de caracterização por meio de EM PI.
Passo D: 0 produto bruto obtido a partir do Passo C foi dissolvido em 5 mL de uma solução de TFA a 15%/cloreto de metileno e deixado repousar sem perturbação durante 16 h. Depois de concentração sob pressão reduzida, o sal de TFA foi dissolvido em metanol e carregado directamente sobre uma coluna SCX de 1 g. A coluna foi lavada 3 X com porções de 2 mL de metanol e o produto foi eluido a partir da coluna utilizando 6 mL de solução 2,0 M de amoniaco/metanol. Depois de concentração sob pressão reduzida, o produto foi caracterizado por meio EM PI e processado sem purificação adicional. Os intermediários preparada através deste método são mostrados na Tabela C-A. ΡΕ0951466 322
TABELA C-A
Intermediários
Ex. Haleto de Alquilo (Aldrich) Intermediário EM C-A Brometo de 3-fluoro-benzilo (Aldrich) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(3-fluorobenzil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 431,1 C-B Brometo de benzilo (Aldrich) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(benzil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 513,2 c-c Brometo de tert-butilbenzilo (Aldrich) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(4-tert-butilbenzil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 469,2 C-D 2-Bromoetilciclo-hexano (Fairfield) 3-(L-alaninil) amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 433,2 C-E l-Bromo-3,3-dimetilbutano (Wiley) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 407,2 C-F alfa-bromofenilacetato de metilo (Aldrich) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(1-metoxicarbonil-l-fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 471,2 C-G l-bromo-2-etilbutano (Aldrich) 3-(L-alaninil) amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-etilbutil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 407,2 323 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. Haleto de Alquilo (Aldrich) Intermediário EM C-H Bromometilciclo-hexano (Aldrich) 3- (L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(ciclo-hexilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 419,2 O I I—I 2-(Bromoetil)benzeno (Aldrich) 3-(L-alaninil) amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-feniletil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 427,2 C-J 3- (Bromopropil)benzeno (K and K Laboratories) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(3-fenilpropil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 441,2 C-K N-(2-Bromoetil) ftalimida (Aldrich) 3- (L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-(N-ftalimidil)etil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 496,2 C-L Brometo de 2-fenilbenzilo (Aldrich) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-bifenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 489,2 C-M Brometo de tetra-hidrofurfurilo (Lancaster) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-((2-tetra-hidrofuranil)metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 407,2 C-N 2-Bromometil-l, 4-benzodioxano (Acros) 3- (L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-(1,4-benzodioxanil)metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 471,2 324 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. Haleto de Alquilo (Aldrich) Intermediário EM c-o 3-Bromometil-5-clorobenzo[b]tiofeno (Maybridge) 3- (L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-((3-(5-clorobenzo[b]tienil))metil)-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona 503,1 C-P 1-Bromopinacolona (Lancaster) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(3,3-dimetil-2-oxo-propil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 421,1 C-Q 5-(Bromometil)ben-zofurazano (Maybridge) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2-di-hidro-1-(5- benzofurazanilmetil)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-ona 455,2 C-R Brometo de 3-fenoxipropilo (Aldrich) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(3-fenoxipropil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 457,2 c-s 6-(Bromometil)-2-(trifluorometil)-quinolina (Maybridge) 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(6-(2-trifluorometilquinolinil)metil) -1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 533,2 C-T l-bromo-2-metilbutano (Aldrich) 3- (L-alaninil)amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(2-metilbutil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 393,2 c-u Brometo de etilo (Aldrich) 3- (L-alaninil) amino-5-fenil-2,3-di-hidro-1-(etil)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-ona 351,2 325 ΡΕ0951466 (continuação)
Ex. Haleto de Alquilo (Aldrich) Intermediário EM c-v Hidrocloreto de cloreto 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3- 414,1 de 3-picolilo di-hidro-1-(3-piridilmetil)-1H- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona c-w 1- (2-Cloro- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3- 482,2 acetil)indolina di-hidro-1-(2-oxo-2-(N- (Maybridge) indolinil)etil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona C-Y 4- (Clorometil)-3, 5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil-2,3- 432,2 dimetilisoxazole di-hidro-1-((4-(3,5- (Aldrich) dimetil)isoxazolil)metil)-1H- 1,4-benzodiazepin-2-ona c-z Éter 2-bromoetílico e 3- (L-alaninil)amino-5-fenil-2,3- 381,2 metilico di-hidro-1-(2-metoxietil)-1H- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona
PROCEDIMENTO GERAL C-I A um frasquinho de 4 mL contendo 0,03 mmol de material de partida 2 (a partir do Procedimento Geral C-H) foram adicionados 100 uL de solução de estoque 0,25 mM de material de partida 1 em clorofórmio, 100 uL de uma solução de estoque 0,3 mM de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida em clorofórmio e 100 uL de uma solução de estoque 0,3 mM de HOBt em DMF. Depois de repousar sem perturbação durante 48 h, a mistura de reacção foi concentrada e o residuo redissolvido em 2 mL de uma solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. Esta solução foi, em seguida, 326 ΡΕ0951466 filtrada através de uma coluna de Si de 500 mg pré-lavada (metanol) utilizando uma quantidade adicional de 8 mL do mesmo solvente. O filtrado foi concentrado sob uma corrente de azoto até aproximadamente 1/3 do seu volume original e, em seguida, passado através de um rolhão (200 mg) de uma coluna de permuta aniónica AG 1-8X (as colunas foram pré-lavadas com NaOH IN, água e metanol) utilizando uma quantidade adicional de 6 mL de solução de metanol a 10%/cloreto de metileno. O filtrado resultante foi concentrado sob vácuo e os produtos brutos foram submetidos a testes sem purificação adicional. A estrutura e pureza dos produtos foram confirmadas por meio de CLAR e EM PI.
Exemplo C-AA Síntese de (S)-3-(L-fenilglicinil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Passo. A: Síntese de (S)-3-(Ν' -(tert-Butoxicarbonil)-L-fenilglicinil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona A uma solução de trietilamina (519 uL, 3,8 mmol) e (S)-3-amino-5-fenil-2-oxo-l,4-benzodiazepina (1,0 g, 3,8 mmol) (preparada de acordo com o procedimento de M. G. Bock et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) em 100 mL de cloreto de metileno anidro a -20°C foi adicionado fluoreto de N-Boc-L-fenilglicina (Carpino et al, J. Org. Chem. 1991, 56, 2611-2614) numa porção. A mistura de reacção foi agitada durante 15. min. e temperada com bicarbonato aquoso 327 ΡΕ0951466 saturado (10 mL) . As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada sequencialmente com bicarbonato aquoso saturado, água e salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto utilizando cromatografia sobre gel de silica (acetato de etilo a 10-50%/ hexano) deu origem a 1,3 g (69%) de uma espuma branca higroscópica.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCls) : δ = 1,35 (s lg, 9H), 3,41 (s, 3H) , 5,30-5,45 (m, 2H) , 5,75-5, 95 (m, 1H) , 7,15-7,75 (m, 15H) • IV (CDCls) : 1709, 7, 1676, 6, 1489, 1166, 3 cm-1. EM PI (M+l) : 498,0.
Passo B: Síntese de (S) 3 (L-fenilglicinil)amino-2,3-di- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (S)-3-(Ν' -(tert-Butoxicarbonil)-L-fenilglicinil)-amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,27 g, 2,55 mmol) foi adicionada a 50 mL de uma solução em agitação de TFA a 15% em cloreto de metileno numa porção. Depois de agitação 1 h, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em 100 mL de cloreto de metileno. Esta solução foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado, uma vez com salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto utilizando cromatografia de coluna sobre gel de sílica (metanol a 5-10%/cloreto de metileno) deu origem a 743 mg (73%) de um espuma verde muito claro. 328 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: lR RMN (CDC13) : δ = 2,05 (s lg, 1H) , 3,45 (s, 3 H) , 5,51 (d, J = 8,39 Hz, 1H) , 7,15-7,70 (m, 14 H) , 8,60 (d, J = 830 Hz, 1 H). IV (CDCI3) : 1673, 3, 1601,1, 1506, 1 cm-1. EM PI (M+l): 399,2.
Exemplo C-AB Síntese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-(2-oxo-2-feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A: Síntese de 3-(Benzoxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-1-(2-oxo-2-feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona A uma solução de 3-(Benzoxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Bock, M. G. et al, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 939; 4,0 g, 10,4 mmol) em 40 mL de DMF anidra a 0°C foi adicionado tert-butóxido de
potássio (1,51 g, 13,5 mmol) numa porção. A mistura de reacção foi agitada 20 min. e foi adicionada a-bromoace- tofenona (Lancaster; Windham, NH; 2,9 g, 14, 6 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. e, em seguida, diluída com 100 mL de água e 200 mL de cloreto de metileno. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com água e seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica 329 ΡΕ0951466 (acetato de etilo a 0-5%/cloreto de metileno) deu origem a 4,2 g (81%) de uma espuma esbranquiçada.
Os dados de RMN foram como se segue: XH RMN (300 MHz, CDCl3) : δ = 5,16 (s, 2 H) , 5,34 (s, 2 H) , 5,50 (d, J = 8,33 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) , 7,20-7,70 (m, 12 H), 7,91 (d, J = 7,54 Hz, 2 H). IV (CHC13) : 1706, 04, 1685,3, 1505, 9, 1489, 1, 1450,3, 1244,7 cm-1. EM PI (M+l): 504,3.
Passo B: Síntese de 3-Amino-2,3-di-hidro-l-(2-oxo-2- feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Uma solução de 3-(Benzoxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-l- (2-oxo-2-feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (3,7 g, 7,36 mmol) em 100 mL de cloreto de metileno anidro foi arrefecida até 0°C sob azoto. Uma corrente de gás HBr anidro foi, em seguida, feito borbulhar através desta solução durante 1 h. O borbulhador foi removido e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente sob azoto. Depois de agitação lha reacção foi concentrada sob vácuo e o residuo foi redissolvido em 20 mL de cloreto de metileno. O sal de HBr bruto do produto foi precipitado a partir da solução utilizando 300 mL de éter anidro e recolhido por meio de filtração, sob a forma de um sólido amarelo claro. Depois de lavagem com éter, o sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com bicarbonato de sódio saturado. As camadas aquosas combinadas foram, em seguida, extraídas em contracorrente duas 330 ΡΕ0951466 vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram extraida uma vez com água e secas sobre sulfato de sódio. Depois de concentração sob vácuo, foi obtido 2,27 g do produto, sob a forma de uma espuma cor-de-laranja a qual foi processada sem purificação adicional.
Os dados de RMN foram como se segue: RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,60 (s lg, 2 H) , 4,72 (s, 1 H) , 5,34 (s, 2 H), 7,10-7,70 (m, 12 H), 7,91 (d, J = 7, 60 Hz, 2 H) . EM PI (M+l): 370,2
Passo-C: Sintese de 3-N'-(tert-Butoxicarbonil)-L- alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-(2-oxo-2-feniletil)-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona A uma solução de H0Bt-H20 (697 mg, 5,16 mmol) ,
N,N-diisopropiletilamina (900 uL, 5,16 mmol) e N-t-BOC-L-alanina (975 mg, 5,16 mmol) em 20 mL de THF anidro a 0°C foi adicionado hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI; 986 mg, 5,16 mmol) numa porção. Depois de agitação 5 min., foi adicionada uma solução de 3-amino-2,3-di-hidro-l-(2-oxo-2-feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (2,0 g, 5,43 mmol) em 20 mL de THF anidro através de seringa e a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com 200 mL cloreto de metileno, extraída sequencialmente com ácido cítrico a 10%, bicarbonato de sódio saturado, água e
salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A 331 ΡΕ0951466 purificação do produto bruto utilizando cromatografia sobre gel de silica (acetato de etilo a 10%-30%/cloreto de metileno) deu origem a 2,59 g (93%) de uma espuma branca.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,30-1, 60 (m, 12 H) , 4,35 (s lg, 1H) , 5, 00-5,50 (m, 3 H) , 5, 65-5,70 (m, 1H) , 7,15-7,65 (m, 12 H) , 7,70-7, 80 (m, 1 H) , 7,85-7, 95 (m, 1 H) . IV (CHCls): 1705,8, 1678,8, 1488,7, 1450,2, 1230,4, 1164,4 cm-1. EM PI (M+l): 541,2.
Passo D: Síntese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-(2-οχο-2-feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 3-(Ν'-(tert-Butoxicarbonil)-L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-1-(2-oxo-2-feniletil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiaze-pin-2-ona (2,5 g, 4,63 mmol) foi adicionada a 100 mL de uma solução em agitação de TFA a 15%/cloreto de metileno numa porção. Depois de agitação 2 h, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 150 mL de cloreto de metileno. Esta solução foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado, uma vez com salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto utilizando cromatografia de coluna sobre gel de sílica (metanol a 1-10%/cloreto de metileno) deu origem a 1,91 g (94%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca.
Os dados de RMN foram como se segue: 332 ΡΕ0951466 ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CDC13) : δ = 1,30-1,50 (m, 3 Η), 1,80-2,20 (s lg, 2 Η), 3,55-3,75 (m, 1 Η), 5,20-5,45 (m, 2 Η), 5,67 (t, J = 7,48 Hz, 1 H) , 7,20-7, 65 (m, 12 H) , 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) , 8,80 (dd, Ji = 25, 09 Hz, J2 = 8,33 Hz, 1 H) . EM PI (M + 1): 441,2.
Exemplo C-AC Síntese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Passo A: Síntese de 3-(Benzoxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona A uma solução de 3-(benzoxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ona (3,7 g, 9,61 inmol) em 40 mL de DMF anidra a 0°C foi adicionado tert-butóxido de potássio (1,6 g, 14,4 mmol) numa porção. A mistura de reacção foi agitada 20 min. e foi adicionado 4,4,4- trifluoro-1- bromobutano (Lancaster; Windham, NH; 2,6 g, 13,4 mmo1). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. e, em seguida, diluida com 100 mL de água e 200 mL de cloreto de metileno. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com água e seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo) 0-3%/ cloreto de metileno) deu origem a 1,52 g (32%) de uma espuma esbranquiçada. 333 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: RMN (300 MHz, CDCl3) : δ = 1,50-2,10 (m, 4 H), 3,70- 3,90 (m, 1 H) , 4,35-4,55 (m, 1 H) , 5,15 (s, 2 H) , 5,33 (d, J = 8,47 Hz, 1 H) , 6,67 (d, J = 8,40 Hz, 1 H) , 7,2-7,70 (m, 14 H) . IV (CHCI3): 1720,4, 1683,0, 1604,8, 1505,5, 1451,1, 1323, 9, 1254,5, 1148,4 cm-1. EM PI (M+l): 496,3.
Passo B: Sintese de 3-Amino-2,3-di-hidro-l-(4,4,4- trifluorobutil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Uma solução de 3- (benzoxicarbonil)amino-2,3-di-hidro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-l,4-benzodia-zepin-2-ona (1,42 g, 2,87 mmol) em 50 mL de cloreto de metileno anidro foi arrefecida até 0°C sob azoto. Uma corrente de gás HBr anidro foi lentamente feita borbulhar através da solução durante 1 h. O borbulhador foi removido e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente sob azoto. Depois de agitação durante 1 h, a reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em 10 mL de cloreto de metileno. O sal de HBr bruto do produto foi precipitado a partir da solução utilizando 90 mL de éter anidro e recolhido por meio de filtração. Depois de lavagem com éter, o sal de HBr foi dissolvido em cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraida com bicarbonato de sódio saturado. As camadas aquosas combinadas foram, em seguida, extraídas em contracorrente duas vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram extraída ΡΕ0951466 uma vez com água e secas sobre sulfato de sódio. Depois de concentração sob vácuo, foram obtidos 1,06 g (100%) do produto, sob a forma de uma espuma branca a qual foi processada sem purificação adicional.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,60-2,10 (m, 4 H) , 2,76 (s lg, 2 H), 3,75-3,85 (m, 1 H), 4,40-4,60 (m, 2 H), 7,20-7,70 (m, 9 H). EM PI (M+l) : 362,1.
Passo C: Síntese de 3-(Ν'-(tert-Butoxicarbonil)-L- alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-ona A uma solução de HOBt-H20 (373 mg, 2,76 mmol) , N,N-diisopropiletilamina (481 uL, 2,76 mmol) e N-t-BOC-L-alanina (522 mg, 2,76 mmol) em 10 mL de anidro THF a 0°C foi adicionado hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI; 527 mg, 2,76 mmol) numa porção. Depois de agitação 5 min., foi adicionada uma solução de 3-amino-2,3-di-hidro-l-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ona (1,05 g, 2,91 mmol) em 10 mL de anidro THF através de seringa e a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com 100 mL cloreto de metileno, extraída sequencialmente com ácido cítrico a 10%, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto utilizando cromatografia sobre gel de sílica 335 ΡΕ0951466 (acetato de etilo a 10%-30%/cloreto de metileno) deu origem a 1,28 g (83%) de uma espuma branca.
Os dados de RMN foram como se segue: XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40-2,10 (m, 16 H) , 3, 70-3, 85 (m, 1 H) , 4,30-4,55 (m, 2 H) , 5,10 (s lg, 1 H) , 5,45-5,55 (m, 1 H), 7,25-7,80 (m, 10 H). IV (CDCI3) : 1676, 6, 1605,2, 1488, 6, 1450, 9, 1393,2, 1338,7, 1324, 9, 1253, 8, 1150,4 cm’1. EM PI (M+l): 533,1.
Passo D: Sintese de 3-(L-Alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 3-(Ν'-(tert-Butoxicarbonil)-L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-lH-l, 4-benzodia-zepin-2-ona (1,21 g, 2,27 mmol) foi adicionada a 50 mL de uma solução em agitação de TFA a 15%/cloreto de metileno numa porção. Depois de agitação 2 h, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 100 mL de cloreto de metileno. Esta solução foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado, uma vez com salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. A purificação do produto bruto utilizando croma-tografia de coluna sobre gel de sílica (metanol a 1-5%/cloreto de metileno) deu origem a 670 mg (68%) de um espuma cor-de-rosa claro.
Os dados de RMN foram como se segue: 336 ΡΕ0951466 ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, CDC13) : δ = 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η), 1,60-2,20 (m, 7 Η), 3,60-3,85 (m, 2 Η), 4,35-4,55 (m, 1 Η), 5,51 (dd, Ji = 8,36 Hz, J2 = 2,48 Hz, 1 H) , 7,20-7,70 (m, 9 H) , 8,80 (dd, Ji = 27,73 Hz, J2 = 8,34 Hz, 1 H) . EM PI (M+l): 433,2.
Exemplo C-DA
Sintese de 3-(N'-(Cloroacetil)-L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona
Uma solução de 3-(L-alaninil)amino-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (20,0 mg, 0,0595 mmol), cloreto de a-cloroacetilo (5,9 uL, 0,0744 mmol) e piperidinilmetil-poliestireno (59,5 mg, 3,6 mmol/g (Fluka)) em 1 mL de cloreto de metileno foram chocalhados durante 20 min. Foi, em seguida, adicionado aminometil-poliestireno (58 mg, 3,0 mmol/g (Advanced Chemtech)) e a mistura de reacção foi chocalhada durante um periodo de tempo adicional de 15 min. e filtrada. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 23,9 mg (98%) do produto bruto o qual foi utilizado sem purificação adicional.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40-1, 60 (m, 3 H) , 3,40-3,6 (m, 3 H) , 4,1 (s, 2 H) , 4, 60-4, 80 (m, 1 H) , 5,45-5,50 (m, 1 H) , 7,20-7, 90 (m, 11 H) .
Utilizando o procedimentos indicados, foram preparados os compostos mostrados na Tabela C-l. - 337 - ΡΕ0951466
Tabela C-l
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-1 3-(Ν' -(3,4-Metilenodioxi- Ácido 3,4-metileno- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 498,8 fenilacetil)-L-alaninil)amino- dioxifenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C 3-(N1-(2-Metoxi fenoxiaceti1)- Ácido 2- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 500,8 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- metoxifenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-3 3- (N'-(4-Isopropilfe- Ácido 4- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 513,0 noxiacetil)-L-alaninil)amino- isopropilfenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-4 3-(Ν' -(Etoxiacetil)-L- Ácido etoxiacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 422,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodia zepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 338 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-5 3- (Ν' -(4-Fenoxifenilacetil)-L- Ácido 4-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 547,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Trans World) benzodiazepin-2-ona benzodia zepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-6 3-(N1-(4-Etoxifenilacetil)-L- Ácido 4-etoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 501,1 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-7 3-(N1-(2,5-Dimetoxifenil- Ácido 2,5- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 514,8 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- dimetoxifenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-8 3- (Ν' -(3,5-Difluorobenzoil)-L- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 478,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- difluorobenzóico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 339 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-9 3- (Ν'-(o-Tolilacetil)-L- Ácido o-Tolilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 470,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-10 3-(N'-(3,3-Difenilpropionil)- Ácido 3,3-difenil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 545,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-11 3-(Ν' -(3-Fenoxipropionil)-L- Ácido 3-Fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 485,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8012 3- (N1-(Indole-3-acetil) -L- Ácido indole-3-acético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 494,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 340 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-13 3-(N1-(4-(Trifluorometil)- Ácido 4-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 523,0 fenilacetil) -L-alaninil) antino- metil)fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Maybridge) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-14 3-(Ν'-((4-Metilfenoxi)acetil)- Ácido (4-metilfe- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 485,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- noxi)acético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-16 3-(N1-(4-(Hidroximetil)fe- Ácido 4-(hidroxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 500,8 noxiacetil)-L-alaninil)amino- metil) fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Sigma) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8017 3-(Ν'-(2-Fenoxifenilacetil)-L- Ácido 2-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 548,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Trans World) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 341 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-18 3-(Ν' -(2-Fenoxifenilaceti1)-L- Ácido 2-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 547,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exaiplo 8-B) 8C-19 3-(N1-(3,4-diclorofenoxi- Ácido 3,4-dicloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 539,2 acetil) -L-alaninil) amino-2,3- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-20 3-(N1-(4-Fluoro fenoxiaceti1)- Ácido 4-fluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 489,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l, 4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-21 3-(N1-(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 424,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exenplo 8-B) - 342 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-22 3-(N1-(Metoxiacetil)-L- Ácido metoxiacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 409,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-23 (S)-3-(N1-(Fenoxiacetil)-L- Ácido fenoxiacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 471,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-24 (S)-3- (Ν'-(Fenilacetil) -L- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 455,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8025 (S)-3-(Ν'-(21-Fenoxibutiril)- Ácido fenoxibutirico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 498,8 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 343 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM CD (S)-3-(N1-(3-Metoxifenoxi- Ácido 3- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 501,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- metoxifenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-28 (S)-3-(Ν'-(4-Butoxifenil- Ácido 4- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 526,8 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- butoxifenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-29 (S)-3-(N1-(3-(2-Metoxifenil)- Ácido 3-(2-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 498,8 propionil)-L-alaninil)amino- fenil)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-1 -metil-5-f eni 1- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-30 (S)-3-(Ν' -(4-Fluorofenilace- Ácido 4-fluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 412,8 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 344 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exenplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-31 (S)-3- (Ν' -(Isopropoxilacetil)- Ácido isopro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 436,8 L-alaninil)aiino-2,3-di-hidro- poxilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8032 (S)-3-(Ν'-(1-Fenil-lH-tetrazole- Ácido 1-fenil-lH- 3-(L-alaninil) amino-2,3-di- C-B 523,0 5-acetil)-L-alaninil)amino-2,3- tetrazole-5-acético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Raap, R. Can. J. Chem. benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona 1968, 46(13), 2255-61) (Exemplo 8-B) 8033 (S) -3- (Ν' - (3- (3,4-iretilenodioxi- Ácido 3-(3,4- 3-(L-alaninil) amino-2,3-di- C-B 513,2 fenil)propionil)-L-alaninil)ami- metilenodioxi- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- no-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- fenil)propiónico benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Apin) (Exemplo 8-B) 8034 (S)-3-(Ν'-(3-Ciclopentil- Ácido 3-ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 461,0 propionil)-L-alaninil)amino- tilpropiónico hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 345 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-35 (S)-3-(N1-(2-Ciclopenteno-l- Ácido 2-ciclopen- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 445,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- teno-l-acético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-Mdro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-36 (S)-3-(N1-(2-Cloro-6-fluorofe- Ácido 2-cloro-6- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 501,0 nilacetil)-L-alaninil)amino- fluorofenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-37 (S)-3-(Ν' -(Ciclo-hexilacetil)- Ácido ciclo- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 481,0 L-alaninil) amino-2,3-di-hidro- hexilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-38 (S)-3-(N1-(2,5-Difluorofe- Ácido 2,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 491,2 nilacetil)-L-alaninil)amino- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 346 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-39 (S)-3-(Ν' -(Pentafluorofenoxí- Ácido pentafluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 561,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exenplo 8-B) 8040 (S)-3-(N'-(3,5-Dimetilfenoxi- Ácido 3,5-dime- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 498,8 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- tilfenoxiacético hidro-1 -metil-5-fenil-lH-l, 4- dí-hídro-l-metil-5-feniHH- (Sigma-Aldrich Rare benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona Chemicals) (Exemplo 8-B) 8041 (S)-3-(N1-(4-Clorofenilace- Ácido 4-clorofe- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 489. til)-L-alaninil)amino-2,3-di- nilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepín-2-ona (Exemplo 8-B) 8042 (S)-3-(N1-(3-Clorofenoxiace- Ácido 3-cloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 505,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 347 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-43 (S)-3-(N'-(Benzo[b]tiofeno-3- Ácido benzo[b]tiofeno- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 511,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- 3-acético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-44 (S)-3- (N1-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 488,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Lancaster) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-45 (S)-3- (Ν'-(3,5-Dimetoxife- Ácido 3,5-dimetoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 515,0 nilacetil)-L-alaninil)amino- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) GO r--* c^> (S)-3-(N1 -(2,5-Dimetilfenil- Ácido 2,5-dimetil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 483,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 348 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-47 (S)-3-(Ν' -(2,6-Difluorofenil- Ácido 2,6-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 491,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-48 (S)-3-(Ν' -(2,4-Difluorofenil- Ácido 2,4-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 491,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) co r--* (S)-3-(N1-(Mesitilacetil)-L- Ácido mesitilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 497,0 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Lancaster) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-50 (S)-3-(N1-(4-Bifenilacetil)-L- Ácido 4-bifenilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 531,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Lancaster) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 349 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exenplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-51 (S)-3-(N1-(3,4-Difluorofenil- Ácido 3,4-difluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- OB 491,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hídro-l-metil-5-feníHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-52 (S)-3-(Ν' -(trans-Estirilace- Ácido trans- 3-(L-alaninil) amino-2,3-di- OB 481 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- estirilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exenplo 8-B) 8C-53 (S)-3-(Ν' -(3-Benzoilpro- Ácido 3-benzoil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- OB 492,0 pionil)-L-alaninil)amino-2,3- propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8054 (S)-3-(N1-(trans-3-Hexenoil)- Ácido trans-3-hexenóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 433,2 L-alaninil) amino-2,3-di-hidro- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 350 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-55 (S)-3-(N1-(Heptanoil)-L- Ácido heptanóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 449,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-56 (S)-3-(Ν' -(3-(4-Metilfenil)- Ácido 3-(4-metilfe- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- 483,2 propionil)-L-alaninil)amino- nil)propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-57 (S)-3-(Ν' -(3-(4-Clorofenil)- Ácido 3-(4-clorofe- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 503,0 propionil)-L-alaninil)amino- nil)propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Trans World) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-58 (S)-3- (Ν'-(3-Fenilbutiril)-L- Ácido 3-fenilbutírico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 483,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 351 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exeirplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-59 (S)-3-(N1-(4-(4-Metoxifenil)- Ácido 4-(4-metoxife- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 513,2 butiril)-L-alaninil)amino-2,3- niljbutirico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exeirplo 8-B) 8C-60 (S)-3-(Ν'-(3-Metoxicarbonil- Succinato de mono- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 151,0 propionil)-L-alaninil)amino- metilo (Ácido 3-me- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- toxicarbonilpropiónico) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Aldrich) (Exemplo 8-B) 8C-61 (S)-3- (N1-(4-Fenilbutiril)-L- Ácido 4-fenilbutírico 3-(L-alaninil) amino-2,3-di- C-B 183,2 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l, 4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-62 (S)-3-(N1-(3-(Benziltio)pro- Ácido 3-(benzil- 3-(L-alaninil) amino-2,3-di- C-B 515,2 pionil)-L-alaninil)amino-2,3- tio)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Siçpa-Aldrich Rare benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona Chemicals) (Exemplo 8-B) - 352 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-63 (S)-3-(Ν'-(3-Metilpentanoil)- Ácido 3-metilpentanóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 435,2 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-64 (S)-3- (N1-(6-Metoxicarbonil- Éster monometilico de 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 507,0 heptanoil)-L-alaninil)amino- ácido subérico (Ácido hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 6-metoxicarbonil- benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona heptanóico) (Exemplo 8-B) 8C-65 (S)-3-(N1-(2-Indanilacetil)-L- Ácido 2-indanilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-B 495,0 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Lancaster) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-66 (S)-3-(N1-(4-Metoxifenilace- Ácido 4-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 485,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 353 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-67 (S)-3-(Ν' -(o-Clorofenoxi- Ácido o-cloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 505,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-meti1-5-fenil-1H- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-68 (S)-3-(Ν' -(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 161,0 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l, 4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-69 (S)-3-(Ν'-(3-(Trifluorometil)- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 523,0 fenilacetil)-L-alaninil)amino- metil)fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Marshallton) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-70 (S)-3-(Ν' -(p-Tolilacetil)-L- Ácido p-tolilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 169,0 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-iretil-5-fenil-lH-l, 4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodi azepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 354 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-71 (S)-3-(N1-(2,6-Difluoroman- Ácido 2,6- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-D 448,0 delil)-L-alaninil)amino-2,3- difluoromandélico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-72 (S)-3-(N1-(-(4-Metoxifenil)- Ácido 3-(4-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 499,0 propionil)-L-alaninil)amino- fenil)propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-73 (S)-3-(N'-(3,5-Difluorofenil- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 491,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8074 (S)-3-(N1-(m-Tolilacetil)-L- Ácido m-tolilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 409,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 355 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento feral EM 8C-75 (S) -3- (Ν' -(3-Fluorofenilace- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 473,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepín-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) GO (S)-3- (N1-(4-Clorofenoxiace- Ácido 4-floro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 505,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- (Grand Island benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona Biological Company) (Exemplo 8-B) 8C-77 (S)-3-(N1-(2-Naftilacetil)-L- Ácido 2-naftilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 505,2 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) GO <r^ 1 GO (S)-3-(Ν'-(3-Clorofenilace- Ácido 3-cloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 489,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 3% - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-79 (S)-3-(N1-(3-Metilfenoxiace- Ácido 3-metil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 485,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-80 (S)-3-(N'-(3,4-Metilenodioxi- Ácido 3,4-metileno- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 499,0 fenilacetil) -L-alaninil) amino- dioxifenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-81 (S)-3-(Ν' -(2-Metoxifenoxiace- Ácido 2-metil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 501,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8082 (S)-3- (Ν' -(4-Isopropilfenoxi- Ácido 4-isopropil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 513,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 357 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-83 (S) -3-(N1-(4-Fenoxifenilace- Ácido 4-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 547,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-ietil-5-fenil-lH-l, 4- (Trans World) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-84 (S)-3-(N1-(Fenilmercaptoace- Ácido fenilmer- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 487,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- captoacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-85 (S)-3-(Ν' -(4-Etoxifenilace- Ácido 4-etoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 499,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-86 (S)-3- (N1-(2,5-Dimetoxifeníl- Ácido 2,5-dimetoxí- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 515,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- dí-hídro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exenplo 8-B) - 358 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-87 (S)-3-(N1-(o-Tolilacetil)-L- Ácido tolilacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 489,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-88 (S)-3- (Ν'-(3,3-Difenilpro- Ácido 3,3-dife- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 545,3 pionil)-L-alaninil)amino-2,3- nilpropiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-89 (S)-3-(N1- (3-Fenoxipropionil)- Ácido 3-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 485,4 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-90 (S)-3-(N1 -(Indole-3-acetil)-L- Ácido indole-3-acético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 494,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 359 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procediiren- EM No. to Geral 8C-91 (S)-3-(N'-(4-(Trifluorometil)- Ácido 4-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 523,0 fenilacetil)-L-alaninil)amino- metil)fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Maybridge) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-92 (S)-3-(N'-(3,5-Bis(trifluoro- Ácido 3,5-bis(trifluo- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 591,0 metil)fenilacetil)-L-alani- rometil)fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- nil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-93 (S)-3- (N1-(2-Fenoxifenil- Ácido 2-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 547,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Trans World) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-94 (S)-3-(N1-(3-Fenoxifenil- Ácido 3-fenoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-D 547,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 360 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-95 (S)-3-(Ν'-(4-Fluorofenoxi- Ácido 4-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 489,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-96 (S)-3-(N1-(2,4-Diclorofenil- Ácido 2,4-dicloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 523,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Fairfield) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-97 (S)-3-(Ν'-((Metiltio)acetil)- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 425,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-98 (S)-3-(Ν'-(4-Fluoromandelil)- Ácido 4-fluoromandélico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-D 489,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Lancaster) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 361 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-99 (S)-3-(N1-(4-Tionaftenacetil)- Ácido Rio- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 511,2 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- naftenacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-100 (S)-3-(N1-(Metoxiacetil)-L- Ácido metoxiacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 409,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-101 (S)-3- (Ν'-(Etoxiacetil) -L- Ácido etoxiacético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C oo Ov] Ovl alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-102 (S)-3-(N1-(3-Indolepropionil)- Ácido 3-indole- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 508,2 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 362 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-103 (S)-3-(Ν' -(3-(2-Clorofenil)- Ácido 3-(2-cloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 503,0 propionil)-L-alaninil)amino- fenil)propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Trans World) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-104 (S)-3-(N1-(Butiril)-L- Ácido butirico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 407,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-105 (S)-3- (Ν'-(Hexanoil)-L- Ácido hexanóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 435,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-106 (S)-3-(Ν' -(5-Fenilpentanoil)- Ácido 5-fenilvalérico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 497,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 363 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 80107 (S)-3-(Ν' - (4-(2-Tienil)buti- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 489,2 ril)-L-alaninil)amino-2,3-di- tienil)butirico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-ietil-5-fenil-lH-l, 4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80108 (S)-3-(Ν' -(4-Nitrofenoxiace- Ácido 4-nitro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 516,2 til) -L-alaninil) amino-2,3-di- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Ãpin) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80109 (S)-3-(N1-(3-(3-Metoxifenil)- Ácido 3-(3-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 499,0 propionil)-L-alaninil)amino- fenil)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80110 (S)-3-(N1-(5-Metil-hexanoil)- Ácido 5-metil-hexanóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 449,0 L-alaninil) amino-2,3-di-hidro- (Pfalz and Bauer) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 364 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento feral EM 8C-111 (S)-3-(N1-(Hidrocinamil)-L- Ácido hidrocinâmico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 469,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l, 4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-112 (S)-3-(Ν'-(Octanoil)-L- Ácido octanóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 463,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- ietil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-113 (S)-3-(Ν'-(3-(3-Hidroxifenil)- Ácido 3-(3-hidroxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-D 485,2 propionil)-L-alaninil)amino- fenil)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- 2,3-di-hidro-1 -metil-5-f eni 1- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-114 (S)-3-(N1-(3-(4-Hidroxifenil)- Ácido 3-(4-hidroxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-D 485,2 propionil)-L-alaninil)amino- fenil)propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 365 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Compostn Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-115 (S) -3-(Ν'-(3,4,5-Trifluorofe- Ácido 3,4,5-trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 509,0 nilacetil)-L-alaninil)amino- fenilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-116 (S)-3-(N1-(5-Hidantoinacetil)- Ácido 5-hidan- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 477,0 L-alaninil) amino-2,3-di-hidro- toinacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-117 (S)-3-(N1-(Ciclopentilacetil) - Ácido ciclo- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 447,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- pentilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80118 (S)-3-(N1-(3-(Trifluorometil)- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 475,0 butiril)-L-alaninil)amino-2,3- metil)butírico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-feniHH- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procediiren- EM No. to Geral 8C-119 (S)-3-(N'-(2-Metil-3- Ácido 2-metil-3- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 509,2 benzofuranacetil)butiril)-L- benzofuranacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Maybridge) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-120 (S)-3-(N1-(Propionil)-L- Ácido propiónico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 393,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l, 4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-121 (S)-3-(N1-(Ciclopropilacetil)- Ácido ciclopro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 419,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- pilacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80122 (S)-3-(N1-(3-Metoxipropionil)- Ácido 3-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 423,2 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 367 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-123 (S)-3-(Ν'-(5-(Tienil)penta- Ácido 5-(tienil)- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 503,0 noil)-L-alaninil) amino-2,3-di- pentanóico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-124 (S)-3-(Ν' -(3-(4-Fluorofenil)- Ácido 3-(4-fluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 487,2 propíonil) -L-alaninil) amino- fenil)propiónico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-1 -metil-5-f eni 1- (Trans World) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-125 (S)-3-(Ν'-(3-(4-Fluorofenoxi)- Ácido 3-(4-fluorofe- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 503,0 propíonil) -L-alaninil) amino- noxi)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Maybridge) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-126 (S)-3- (Ν'-(2-Norbornanoace- Ácido 2-norbor- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 473,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- nanoacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- hidro-l-ietil-5-feniHH-l, 4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 - 368 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-128 (S)-3-(N'-(2,3-Difluoromande- Ácido 2,3-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 501,0 lil)-L-alaninil)amino-2,3-di- mandélico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-129 (S)-3- (Ν'-(3-Pentenoil)-L- Ácido 3-pentenóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 419,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Fluka) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-130 (S)-3-(N1-(4-(2,4-diclorofeno- Ácido 4-(2,4-dicloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 501,2 xi)butiril)-L-alaninil)amino- fenoxi)butírico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80131 (S)-3-(Ν' -(2,3-Diclorofenoxi- Ácido 2,3-dicloro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 539,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 369 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-133 (S)-3-(Ν' -(2-Fluorofenilace- Ácido 2-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 473,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-135 (S)-3-(N1-(2-Nitrofenilace- Ácido 2-nitro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 499,8 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metll-5-fenil-lH-1,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-136 (S)-3-(Ν' -(4-(Hidroximetil)fe- Ácido 4-(hidroxime- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 501,0 noxiacetil)-L-alaninil)amino- til)fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Sigma) benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-137 (S)-3-(N'-(2-Fluoro-3- Ácido 2-fluoro-3- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 541,0 (trifluorometil)fenilacetil)- (trifluorometil)- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- fenilacético benzodiazepin-2-ona l-metil-5-fenil-lH-l,4- (Fluorochem) (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona - 370 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Conrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-138 (S)-3-(N'-(2,4,6-Trifluorofe- Ácido 2,4,6-tri- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 509,0 nilacetil) -L-alaninil) amino- fluorofenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-139 (S)-3-(N'-(4-Fluoro-2- Ácido 4-fluoro-2- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 541,0 (trifluorometil)fenilacetil)fe (trifluorometil)- hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- nilacetil)-L-alaninil)amino- fenilacético benzodiazepin-2-ona 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Fluorochem) (Exemplo 8-B) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8C-140 (S)-3-(N'-(4,4,4-Trifluoro- Ácido 4,4,4-tri- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-C 401,0 butiril)fenilacetil)-L-ala- fluorobutirico hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- ninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l,4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona - 371 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procediiren- EM No. to Geral 8C-141 (S)-3-(N1-(2-Fluoro-4-(tri- Ácido 2-fluoro-4- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 541,0 fluorometil)fenilacetil)-L- (trifluorometil)- hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Fluorochem) (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-142 (S)-3-(N1-(4-Bromofenilace- Ácido 4-bromo- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 533,0 til)fenilacetil)-L-ala- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- ninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-143 (S)-3- (Ν'-(3-(4-Fluoròben- Ácido 3-(4-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 515,0 zoil)propionil)fenilacetil) -L- benzoiljpropiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l,4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona - 372 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-144 (S)-3-(N'-((2-Metilfeno- Ácido (2-metil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 185,2 xi)acetil)fenilacetil)-L- fenoxi)acético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Lancaster) benzodrazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-145 (S)-3-(N1-(4-Metoxifenoxi- Ácido 4-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 501,0 acetil)fenilacetil)-L- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-146 (S)-3-(Ν'-(3-(Fenilsulfonil)- Ácido 3-(fenilsul- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 531 propionil)fenilacetil)-!- fonil)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (M-l) alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l,4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona - 373 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-147 (S)-3-(Ν' -(2-Metoxifenilace- Ácido 2-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 485,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-148 (S)-3-(N1-(2-Bromofenilace- Ácido 2-bromo- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 535,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-149 (S)-3-(N1-(p-Isopropilfenil- Ácido p-isopropil- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 497,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80150 (S)-3- (Ν'-(4-Pentenoil)-L- Ácido 4-pentenóico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 419,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 374 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-151 (S)-3-(N1-(4-Hidroxifenoxi- Ácido 4-Hidroxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- OD 487,2 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Acros) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-152 (S)-3- (Ν'-(4-Oxopentanoil)-L- Ácido levulínico (Ácido 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 433,1 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- 4-oxopentanóico) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- (M-l) metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-153 (S)-3- (Ν'-(2-Hidroxifenil- Ácido 2-hidroxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- OD 471,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80154 (S)-3- (N'-(3,4-Dimetoxifenil- Ácido 3,4-dimetoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 515,0 acetil)-L-alaninil)amino-2,3- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 - 375 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-155 (S)-3-(N'-(3-(4-Metoxiben- Ácido 3-(4-metoxi- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 527,0 zoil)propionil)-L-alani- benzoil)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- nil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l, 4- (Exemplo 8-B) benzodiazepin-2-ona 8C-156 (S)-3-(Ν'-(tiofeno-3-acetil)- Ácido tiofeno-3-acético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 161,0 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Acros) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-157 (S)-3- (Ν'-(6-Fenil-hexanoil)- Ácido 6-fenil-hexanóico 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 511,2 L-alaninil)amino-2,3-di-hidro- (Avocado) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- l-metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-158 (S)-3-(N1-(Isovaleril)-L- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 420,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 - 376 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-159 (S)-3- (Ν'-(2,3,5-Trifluorofe- Ácido 2,3,5-tri- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 508,8 nilacetil)-L-alaninil)amino- fluorofenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-160 (S)-3- (Ν'-(2,4,5-Trifluorofe- Ácido 2,4,5-tri- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 509,0 nilacetil)-L-alaninil)amino- fluorofenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-161 (S)-3-(N1-(1-Adamantanoace- Ácido 1-adaman- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 513,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- tanoacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80162 (S)-3- (Ν'-(Ciclo-hexanopenta- Ácido ciclo-hexano- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- c-c 503,0 noil)-L-alaninil) amino-2,3-di- pentanóico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 - 377 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-163 (S)-3-(N1-(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 523,0 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 8C-164 (S)-3-(N1-(1-Adamantanoace- Ácido 1-adaman- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 585,0 til) -L-fenilglicinil)amino- tanoacético di-hidro-l-metil-5-feniHH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Marshallton) l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 8C-165 (S)-3-(N'-(3,5-Difluorofenil- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 553,0 acetil)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-feniHH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 80166 (S)-3-(N1-(m-Tolilacetil)-L- Ácido m-tolilacético 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 531,2 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) - 378 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-167 (S)-3-(Ν' -(3-Fluorofenilace- Ácido 3-fluoro- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 535,2 til) -L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AA) 8C-168 (S)-3-(N1-(3-Bromofenilace- Ácido 3-bromo- 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 595,2 til)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AA) 8C-169 (S)-3-(N1-(3-Clorofenilace- Ácido 3-cloro- 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 551,2 til)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AA) 8C-170 (S)-3-(N'-(3,4-Metilenodioxi- Ácido 3,4-metileno- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 561,2 fenilaoetil)-L-fenilglici- dioxifenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- nil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l,4- (Exeirplo C-AA) benzodiazepin-2-ona - 379 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procediiren- EM No. to Geral 8C-171 (S)-3- (N1-(Fenilmercaptoace- Ácido fenil- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 549,0 til) -L-fenilglicinil)amino- mercaptoacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-173 (S)-3-(N'-(3,5-Bis(trifluoro- Ácido 3,5-bis(trifluo- 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 053,0 metil)fenilacetil)-L- rometil)fenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- fenilglicinil) amino-2,3-di- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Exeirplo C-AA) benzodiazepin-2-ona 8C-174 (S)-3-(Ν'-((Metiltio)acetil)- Ácido (metiltio)acético 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 487,2 L-fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-175 (S)-3-(N1-(Fenoxiacetil)-L- Ácido fenoxiacético 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 533,0 fenilglicinil) amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) ΡΕ0951466 - 380 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-176 (S)-3- (Ν'-(Fenilacetil)-L- Ácido fenilacético 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 511,2 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exençlo C-AA) 8C-177 (S)-3-(N1-(Ciclo-hexilacetil)- Ácido ciclo- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 523,2 L-fenilglicinil)amino-2,3-di- hexilacético di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-178 (S)-3- (Ν' -(2,5-Difluorofenil- Ácido 2,5-difluoro- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 553,0 acetil)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-feniHH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 80179 (S)-3-(N'-(Benzo[b]tiofeno-3- Ácido benzo[b]tiofeno- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 573,2 acetil)-L-fenilglicinil)amino- 3-acético di-hidro-l-metil-5-feniHH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) - 381 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-180 (S) -3- (Ν' - (benzoilforrnil) -L- Ácido benzoilfórmico 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 531,2 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 8C-181 (S)-3-(Ν' -(2,6-Difluorofenil- Ácido 2,6-difluoro- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 553,0 acetil)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 8C-182 (S)-3-(Ν' -(2,4-Difluorofenil- Ácido 2,4-difluoro- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 553,0 acetil)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-feniHH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 80183 (S)-3-(N'-(3,4-Difluorofenil- Ácido 3,4-difluoro- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 553,0 acetil)-L-fenilglicinil)amino- fenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) - 382 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-184 (S)-3-(Ν'-(Butiril)-L- Ácido butirico 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 489,0 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exençlo C-AA) 8C-185 (S)-3-(N1-(Heptanoil)-L- Ácido heptanóico 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 511,2 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-186 (S)-3-(N1 -(4-(2-Tienil)buti- Ácido 4-(2- 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 551,0 ril)-L-fenilglicinil)amino- tienil)butirico di-hidro-l-metil-5-feniHH- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 80187 (S)-3-(Ν' -(5-Metil-hexanoil)- Ácido 5-metil-hexanóico 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 511,2 L-fenilglicinil)amino-2,3-di- (Pfaltz and Bauer) di-hidro-l-metil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) - 383 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-188 (S)-3-(N1-(Hidrocinamil)-L- Ácido hidrocinâmico 3-(L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 531,2 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AA) 8C-189 (S)-3-(N1-(Ciclopentilacetil)- Ácido ciclo- 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 509,2 L-fenilglicinil)amino-2,3-di- pentilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-190 (S)-3-(N1-(Propionil)-L- Ácido propiónico 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 455,0 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-191 (S)-3-(N1-(3,4,5-Trifluoro- Ácido 3,4,5-tri- 3- (L-fenilglicinil)amino-2,3- c-c 571,0 fenilaoetil)-L-fenilglici- fluorofenilacético di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- nil)amino-2,3-di-hidro-l- (Fluorochem) 1,4-benzodiazepin-2-ona metil-5-fenil-lH-l,4- (Exemplo C-AA) benzodiazepin-2-ona - 384 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Conrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-192 (S)-3-(Ν' -(4-Fenilbutiril)-L- Ácido 4-fenilbutírico 3- (L-fenilgliciníl)amino-2,3- C-C 545,2 fenilglicinil)amino-2,3-di- (Aldrich) di-hidro-l-mietil-5-feniHH- hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AA) 8C-193 3- (N1-(2-Tiofenoacetil) -L- Ácido 2-tiofenoacético 3- (L-alaninil) amino-2,3-di- C-E 557,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) hidro-5-fenil-l-(4,4,4- fenil-1-(4,4,4-tri- trifluorobutil)-1H-1,4- fluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AC) 8C-194 3- (N1-(2-Tiofenoacetil) -L- Ácido 2-tiofenoacético 3-(L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 565,2 alaninil) amino-1- (2-oxo-2-fe- (Aldrich) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- niletil)-2,3-di-hidro-5-fenil- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-AB) - 385 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-195 3-(Ν' -(2-Tiofenoacetil) -L- Ácido 2-tiofenoacético 3- (L-alaninil)amino-l-metil- C-E 468,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di·-hidro-5-(2-tiazolil)- hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AH) 8C-196 3-(N1-(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 495,1 alaninil) amino-7-cloro-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) 8C-197 3-(N1-(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3-(L-alaninil) amino-7-cloro-5- C-E 529,1 alaninil)amino-7-cloro-5- (2- (Aldrich) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 531,1 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-198 3- (N1-(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 467,1 alaninil)amino-5-(2-tienil)- (Aldrich) tienil) -2,3 -di -hidro-1 -metil - 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l, 4- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AI) - 386 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Conrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-199 3- (N1-(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 167,2 alaninil) amino-5-ciclo-hexil- (Aldrich) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lfl- 2,3-di-hidro-l-metiHH-l, 4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) 8C-200 3- (N1-(2-Tiofenoacetil) -L- Ácido 2-tiofenoacético 3- (L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 557,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- (Aldrich) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 559,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- 1-metil-lH-1, 4-benzodiazepin- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-201 3- (N1-(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 559,1 alaninil)amino-2,4-dioxo-l, 5- (Aldrich) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis- (2,2-dimetilpropil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) - 387 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Conrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-202 3-(Ν' -(3,5-Dífluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 587,2 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-5-fenil-l-(4,4,4- hidro-5-fenil-l-(4,4,4- (Aldrich) trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AC) 8C-203 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-1- (2-oxo- C-E 595,2 til)-L-alaninil)amino-1-(2- fenilacético 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- οχο-2-feniletil)-2,3-di-hidro- (Aldrich) fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- ona 2-ona (Exerrplo C-AB) 8C-204 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 498,1 til)-L-alaninil)amino-l-metil- fenilacético 2,3-di·-hidro-5-(2-tiazolil)- 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AH) ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-205 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 525,2 til)-L-alaninil)amino-7-cloro- fenilacético 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 2,3-di-hidro-l-raetil-5-fenil- (Aldrich) 1H-1,«benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) 8C-206 3-(N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil) amino-7-cloro-5- C-E 559,1 til) -L-alaninil)amino-7-cloro- fenilacético (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 561,1 5-(2-clorofenil)-2,3-di-hidro- (Aldrich) metil-lH-1, «benzodiazepin-2- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- ona 2-ona (Exemplo 8-F) 8C-207 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E «7,1 til)-L-alaninil)amino-5-(2- fenilacético tienil) -2,3 -di -hidro-1 -metil - tienil)-2f 3-di-hidro-l-metil- (Aldrich) lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AI) 8C-208 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E «7,2 til) -L-alaninil)amino-5-ciclo- fenilacético hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lfl- hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- (Aldrich) l,4-benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 389 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-209 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 590,1 til) -L-alaninil)amino-7-bromo- fenilacético (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 590,1 5-(2-fluorofenil)-2,3-di- (Aldrich) 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- hidro-l-metil-lH-1,4- 2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-D) 8C-210 3-(N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 551,3 til)-L-alaninil)amino-2,4- fenilacético 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- dioxo-1,5-bis-(2,2- (Aldrich) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra- benzodiazepina hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-211 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 569,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-5- fenilacético hidro-5-fenil-l- (4,4,4- fenil-1-(4,4,4-trifluorobu- (Aldrich) trifluorobutil)-1H-1,4- til) -1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exerrplo C-AC) - 390 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-212 3- (Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-1- (2-oxo- C-E 577,2 alaninil) amino-1- (2-oxo-2- fenilacético 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- feniletil)-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-AB) 8C-213 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3- 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 480,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- fluorofenilacético 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil)- hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AH) 8C-214 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 507,2 alaninil) amino-7-cloro-2,3-di- fenilacético 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 391 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-215 3- (Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 541,1 alaninil)amino-7-cloro-5-(2- fenilacético (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 543,1 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metiHH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-216 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 479,1 alaninil)amino-5-(2-tienil)- fenilacético tienil) -2,3 -di -hidro-1 -metil - 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l, 4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AI) 8C-217 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3- (L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 479,2 alaninil) amino-5-ciclo-hexil- fenilacético hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l, 4- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 392 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-218 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 571,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- fenilacético (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 573,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) 1-metll-lH-l,4-benzodiazepln- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-219 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 539,3 alaninil) amino-2,4-dloxo-l, 5- fenilacético 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- (Aldrich) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-220 3-(N1 -(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 521,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) hidro-5-fenil-l- (4,4,4- fenil-1-(4,4,4- trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AC) - 393 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-221 3-(N1 -(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-1- (2-oxo- C-E 529,2 alaninil) amino-1- (2-oxo-2- (Aldrich) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- feniletil)-2,3-di-hidro-5- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-AB) 8C-222 3- (N1 -(Metiltio)acetil) -L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 432,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil)- hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-223 3-(N1 -(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3- (L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 459,1 alaninil) amino-7-cloro-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) ΡΕ0951466 - 394 - (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-224 3-(N1 -(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 493,1 alaninil)amino-7-cloro-5-(2- (Aldrich) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 495,1 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metiHH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-225 3- (N1 -(Metiltio)acetil) -L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 431,1 alaninil)amino-5-(2-tienil) - (Aldrich) tienil) -2,3 -di -hidro-1 -metil - 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-226 3-(N1 -(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 431,2 alaninil) amino-5-ciclo-hexil- (Aldrich) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l, 4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 395 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-227 3- (N1 -(Metiltio)acetil) -L- Ácido (metiltio)acético 3- (L-alaninil) amino-Hromo-5- C-E 521,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- (Aldrich) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 523,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-228 3-(N1 -(Metiltio)acetil)-L- Ácido (metiltio)acético 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 491,3 alaninil) amino-2,4-dloxo-l, 5- (Aldrich) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-229 3-(Ν'-(Fenilacetil)-L-alani- Ácido fenilacético 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 551,2 nil) amino-2,3-di-hidro-5-fe- (Aldrich) hidro-5-fenil-l-(4,4,4- nil-1-(4,4,4-trifluorobutil)- trifluorobutil)-1H-1,4- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AC) - 3% - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-230 3-(N1-(Fenilacetil)-L-alani- Ácido fenilacético 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 559,5 nil)amino-1-(2-oxo-2-fenil- (Aldrich) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- etil)-2,3-di-hidro-5-fenil-lH- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-AB) 8C-231 3-(Ν'-(Fenilacetil)-L-alani- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 462,2 nil)amino-l-metil-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-232 3-(Ν' -(Fenilacetil)-L- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 489,2 alaninil)amino-7-cloro-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 397 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-233 3-(N1-(Fenilacetil)-L-alani- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 523,1 nil)amino-7-cloro-5-(2-cloro- (Aldrich) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 525,1 fenil) -2,3-di-hidro-l-metil- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo 8-F) 8C-234 3-(Ν'-(Fenilacetil)-L- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 461,1 alaninil)amino-5-(2-tienil) - (Aldrich) tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-235 3-(Ν' -(Fenilacetil)-L- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 461,2 alaninil)amino-5-ciclo-hexil- (Aldrich) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 398 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-236 3-(Ν' -(Fenilacetil)-L-alani- Ácido fenilacético 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 553,1 nil)amino-7-bromo-5-(2-fluoro- (Aldrich) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 554,1 fenil) -2,3-di-hidro-l-metil- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 2-ona (Exemplo 8-D) 8C-237 3-(Ν'-(Fenilacetil)-L- Ácido fenilacético 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 521,3 alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5- (Aldrich) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-238 3- (Ν'-{Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 565,2 alaninil) amino-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) hidro-5-fenil-l-(4,4,4- fenil-1-(4,4,4- trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AC) - 399 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-239 3-(N'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 573,2 alaninil) amino-1- (2-oxo-2- (Aldrich) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- feniletil)-2,3-di-hidro-5- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exeirplo C-AB) 8C-240 3-(Ν'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 475,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5- (2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-241 3- (Ν'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 503,1 alaninil)amino-7-cloro-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 400 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-242 3-(N'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 531,1 alaninil)amino-7-cloro-5-(2- (Aldrich) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 539,1 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-243 3-(Ν'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 475,1 alaninil)amino-5-(2-tienil) - (Aldrich) tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l, 4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-244 3- (Ν'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 475,2 alaninil)amino-5-ciclo-hexil- (Aldrich) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 401 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-245 3- (Ν'-(Benzoilfonril)-L- Ácido benzoilfórmico 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 501,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- (Aldrich) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 568,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-246 3-(N'-(Benzoilformil)-L- Ácido benzoilfórmico 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 535,3 alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5- (Aldrich) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-247 3- (N'-{Butiril)-L- Ácido butirico 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 503,2 alaninil) amino-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) hidro-5-fenil-l-(4,4,4- fenil-1-(4,4,4- trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AC) - 402 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-248 3-(N'-(Butiril)-L- Ácido butírico 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 511,2 alaninil) amino-1- (2-oxo-2- (Aldrich) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- feniletil)-2,3-di-hidro-5- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exeirplo C-AB) 8C-249 3-(N'-(Butiril)-L- Ácido butírico 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 414,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5- (2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-250 3- (N'-(Butiril)-L- Ácido butirico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 441,2 alaninil)amino-7-cloro-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 403 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-251 3-(N'-(Butiril)-L- Ácido butírico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 475,1 alaninil)amino-7-cloro-5- (2- (Aldrich) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 477,1 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-252 3-(N'-(Butiril)-L- Ácido butírico 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 413,1 alaninil)amino-5-(2-tienil) - (Aldrich) tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l, 4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-253 3- (N'-(Butiril)-L- Ácido butirico 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 413,2 alaninil)amino-5-ciclo-hexil- (Aldrich) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 404 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-254 3-(Ν' -(Butiril)-L-alaninil)- Ácido butirico 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 503,1 amino-7-bromo-5-(2-fluorofe- (Aldrich) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 500,1 nil)-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- 1,4-benzodiazepin-2-ona 2-ona (Exemplo 8-D) 8C-255 3-(Ν'-(Butiril)-L-alaninil)- Ácido butirico 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 473,3 amino-2,4-dioxo-l,5-bis-(2,2- (Aldrich) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- hidro-lH-1,5-benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-256 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 585,2 alaninil)amino-2,3-di-hidro-5- tienil)butirico hidro-5-fenil-l-(4,4,4- fenil-1-(4,4,4-trifluorobu- (Aldrich) trifluorobutil)-1H-1,4- til) -1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-AC) - 405 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-257 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 593,2 alaninil) amino-1- (2-oxo-2- tienil)butírico 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- feniletil)-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-AB) 8C-258 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 490,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- tienil)butírico 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5- (2-tiazolil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-259 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 523,2 alaninil)amino-7-cloro-2,3-di- tienil)butirico 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-260 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 551,1 alaninil)amino-7-cloro-5-(2- tienil)butírico (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 559,1 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-261 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 495,1 alaninil)amino-5-(2-tienil) - tienil)butírico tienil) -2,3 -di -hidro-1 -metil - 2,3-di-hidro-l-metil-lH-l,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-262 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 495,2 alaninil)amino-5-ciclo-hexil- tienil)butirico hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-iretil-lH-l, 4- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 407 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-263 3-(Ν' -(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 585,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- tienil)butirico (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 587,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) 1-metil-lH-l,4-benzodiazepln- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-264 3-(N1-(4-(2-Tienil)butiril)-L- Ácido 4-(2- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 555,3 alaninil) amino-2,4-dloxo-l, 5- tienil)butírico 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- (Aldrich) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-265 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 543,3 alaninil)amino-2,3-di-hidro-5- tilacético hidro-5-fenil-l- (4,4,4- fenil-1-(4,4,4-trifluorobu- (Aldrich) trifluorobutil)-1H-1,4- til) -1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exerrplo C-AC) - 408 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-266 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido ciclopen- 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 551,3 alaninil) amino-1- (2-oxo-2- tilacético 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- feniletil)-2,3-di-hidro-5- (Aldrich) fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exeirplo C-AB) 8C-267 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil) -L- Ácido ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 545,2 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- tilacético 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-268 3-(Ν'-(Ciclopentilacetil)-L- Ácido ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 481,2 alaninil)amino-7-cloro-2,3-di- tilacético 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 409 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-269 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 515,2 alaninil)amino-7-cloro-5-(2- tilacético (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 517,2 clorofenil)-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-F) 8C-270 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil) -L- Ácido ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 453,1 alaninil)amino-5-(2-tienil)- tilacético tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-271 3-(Ν'-(Ciclopentilacetil)-L- Ácido ciclopen- 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 453,3 alaninil)amino-5-ciclo-hexil- tilacético hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 410 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-272 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido ciclopen- 3- (L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 543,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- tilacético (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 540,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-273 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil) -L- Ácido ciclopen- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 513,3 alaninil) amino-2,4-dioxo-l, 5- tilacético 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- (Aldrich) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-F) 8C-274 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 571,2 tiril)-L-alaninil)amino-2,3- metil)butírico hidro-5-fenil-l-(4,4,4- di-hidro-5-fenil-l-(4,4,4- (Fluorochem) trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AC) - 411 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procediiren- EM No. to Geral 8C-275 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 579,2 tiril)-L-alaninil)amino-1-(2- metil)butirico 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- οχο-2-feniletil)-2,3-di-hidro- (Fluorochem) fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2- 5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- ona 2-ona (Exemplo C-AB) 8C-276 3-(N1-(3-(Trifluorometil)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 482,1 tiril)-L-alaninil)amino-1- metil)butírico 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - metil-2,3-di-hidro-5-(2- (Fluorochem) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona tiazolil)-lH-l,4- (Exeirplo C-AH) benzodiazepin-2-ona 8C-277 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 509,1 tiril)-L-alaninil)amino-7- metil)butírico 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5- (Fluorochem) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- (Exemplo 8-C) ona - 412 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-278 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-l-cloro-5- C-E 543,1 tiril)-L-alaninil)amino-7- metil)butírico (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 545,1 cloro-5-(2-clorofenil)-2,3-di- (Fluorochem) metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- hidro-l-metil-lH-1,4- ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-F) 8C-279 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 481,1 tiril)-L-alaninil)amino-5-(2- metiljbutírico tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- tienil)-2,3-di-hidro-l-metil- (Fluorochem) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AI) 8C-280 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3- (L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 481,2 tiril) -L-alaninil) amino-5- metil)butírico hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- ciclo-hexil-2,3-di-hidro-l- (Fluorochem) 1,4-benzodiazepin-2-ona metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- (Exemplo 8-G) ona - 413 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-281 3-(Ν'-(3-(Trifluorometi1)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3- (L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 573,1 tiril)-L-alaninil)amino-7- metil)butírico (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 574,1 bromo-5-(2-fluorofenil) -2,3- (Fluorochem) 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- di-hidro-l-metil-lH-1,4- 2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-D) 8C-282 3-(N1-(3-(Trifluorometil)bu- Ácido 3-(trifluoro- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 541,3 tiril)-L-alaninil) amino-2,4- metil)butirico 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- dioxo-1,5-bis-(2,2- (Fluorochem) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra- benzodiazepina hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-283 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 557,2 ril)-L-alaninil)amino-2,3-di- trifluorobutirico hidro-5-fenil-l- (4,4,4- hidro-5-fenil-l-(4,4,4- (Fluorochem) trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AC) - m - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-284 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,1- 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 565,2 ril)-L-alaninil)amino-1-(2- trifluorobutírico 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- οχο-2-feniletil)-2,3-di-hidro- (Fluorochem) fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- ona 2-ona (Exeirplo C-AB) 8C-285 3-(Ν'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,1- 3- (L-alaninil)amino-l-metil- C-E 168,1 ril)-L-alaninil)amino-l-metil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil)- (Fluorochem) 1H-1, l-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-ÃH) 8C-286 3-(N'-(4f4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,1- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 195,1 ril)-L-alaninil)amino-7-cloro- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Fluorochem) 1H-1, l-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 415 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-287 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 529,1 ril) -L-alaninil)amino-7-cloro- trifluorobutirico (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 531,1 5-(2-clorofenil)-2,3-di-hidro- (Fluorochem) metil-lH-Ι, 4-benzodiazepin-2- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- ona 2-ona (Exemplo 8-F) 8C-288 3-(Ν'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 467,1 ril)-L-alaninil)amino-5-(2- trifluorobutirico tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- (Fluorochem) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-289 3- (N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 467,2 ril)-L-alaninil)amino-5-ciclo- trifluorobutirico hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- hexil-2,3-di-hidro-1 -metil-lH- (Fluorochem) l,4-benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 416 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-290 3- (N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 559,1 ril)-L-alaninil)amino-7-bromo- trifluorobutírico (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 560,1 5-(2-fluorofenil)-2,3-di- (Fluorochem) l-metil-lH-l,4-benzodiazepin- hidro-l-metil-lH-1,4- 2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-D) 8C-291 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 521,3 ril)-L-alaninil)amino-2,4- trifluorobutírico 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- dioxo-1,5-bis-(2,2- (Fluorochem) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra- benzodiazepina hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-292 3-(Ν' -(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 511,2 nil) amino-2,3-di-hidro-5-fe- (Aldrich) hidro-5-fenil-l- (4,4,4- nil-1-(4,4,4-trifluorobutil)- trifluorobutil)-1H-1,4- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exerrplo C-AC) - 417 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-293 3- (N1-(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 525,3 nil)amino-1-(2-oxo-2-fenil- (Aldrich) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- etil)-2,3-di-hidro-5-fenil-lH- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exeirplo C-AB) 8C-294 3-(Ν'-(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 428,2 nil)amino-l-metil-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AH) 8C-295 3-(Ν' -(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 455,2 nil)amino-7-cloro-2,3-di- (Aldrich) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - 418 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-296 3- (N1-(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 489,1 nil)amino-7-cloro-5- (2-clo- (Aldrich) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 491,1 rofenil)-2,3-di-hidro-1-metil- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo 8-F) 8C-297 3-(Ν'-(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 421,1 nil)amino-5-(2-tienil)-2,3-di- (Aldrich) tienil) -2,3 -di -hidro-1 -metil - hidro-l-metil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-298 3-(Ν' -(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 421,2 nil)amino-5-ciclo-hexil-2,3- (Aldrich) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- di-hidro-l-metil-lH-l, 4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 419 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-299 3-(Ν' -(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 519,1 nil)amino-7-bromo-5-(2- (Aldrich) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 520,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-300 3-(Ν'-(Isovaleril)-L-alani- Ácido isovalérico 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 481,3 nil) amino-2,4-dioxo-l, 5-bis- (Aldrich) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- (2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- tetra-hidro-lH-1,5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-301 3-(N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 541,3 proil) -L-alaninil) amino-2,3- hidroxiisocapróico hidro-5-fenil-l-(4,4,4- di-hidro-5-fenil-l-(4,4,4- (Aldrich) trifluorobutil)-1H-1,4- trifluorobutil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exetrplo C-AC) - 420 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-302 3- (N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3-(L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 555,3 proil)-L-alaninil)amino-1-(2- hidroxiisocapróico 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- οχο-2-feniletil)-2,3-di-hidro- (Aldrich) fenil-lH-l, 4-benzodiazepin-2- 5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- ona 2-ona (Exeirplo C-AB) 8C-303 3- (N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 458,2 proil)-L-alaninil)amino-1- hidroxiisocapróico 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - metil-2,3-di-hidro-5-(2- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona tiazolil)-lH-l,4- (Exeirplo C-AH) benzodiazepin-2-ona 8C-304 3-(N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 485,2 proil) -L-alaninil) amino-7- hidroxiisocapróico 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- cloro-2,3-di-hidro-l-metil-5- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- (Exemplo 8-C) ona - 421 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-305 3- (N' -(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3-(L-alaninil)amino-l-cloro-5- C-E 519,1 proil) -L-alaninil) amino-7- hidroxiisocapróico (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 521,1 cloro-5-(2-clorofenil)-2,3-di- (Aldrich) metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- hidro-l-metil-lH-1,4- ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-F) 8C-306 3- (N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3-(L-alaninil)amino-5-(2- C-E 457,1 proil)-L-alaninil)amino-5-(2- hidroxiisocapróico tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- tienil)-2,3-di-hidro-l-metil- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exeirplo C-AI) 8C-307 3- (N' -(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3- (L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 457,3 proil) -L-alaninil) amino-5- hidroxiisocapróico hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- ciclo-hexil-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- (Exemplo 8-G) ona - 422 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-308 3- (N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-5- C-E 549,1 proil)-L-alaninil) amino-7- hidroxiisocapróico (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 550,2 bromo-5-(2-fluorofenil) -2,3- (Aldrich) 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- di-hidro-l-metil-lH-1,4- 2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-D) 8C-309 3- (N'-(L-alfa-Hidroxiisoca- Ácido L-alfa- 3- (L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 511,3 proil)-L-alaninil) amino-2,4- hidroxiisocapróico 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- dioxo-1,5-bis-(2,2- (Aldrich) 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- dimetilpropil)-2,3,4,5-tetra- benzodiazepina hidro-lH-1,5-benzodiazepina (Exemplo 8-V) 8C-310 3-(N1-(L-(+)-Mandelil)-L-ala- Ácido L-(+)-mandélico 3- (L-alaninil)amino-2,3-di- C-E 561,2 ninil) amino-2,3-di-hidro-5-fe- (Sigma) hidro-5-fenil-l-(4,4,4- nil-1-(4,4,4-trifluorobutil)- trifluorobutil)-1H-1,4- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AC) - 423 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-311 3-(N1-(L-(+)-Mandelil)-L-ala- Ácido L-(+)-mandélico 3- (L-alaninil)amino-1-(2-oxo- C-E 575,2 ninil)amino-1-(2-oxo-2-fenil- (Sigma) 2-feniletil)-2,3-di-hidro-5- etil)-2,3-di-hidro-5-fenil-lH- fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exeirplo C-AB) 8C-312 3-(Ν' -(L-(+)-Mandelil)-L- Ácido L-(+)-mandélico 3-(L-alaninil)amino-l-metil- C-E 478,1 alaninil)amino-l-metil-2,3-di- (Sigma) 2,3-di-hidro-5-(2-tiazolil) - hidro-5-(2-tiazolil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-ÃH) 8C-313 3-(Ν'-(L-(+)-Mandelil)-L- Ácido L-(+)-mandélico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro- C-E 505,2 alaninil)amino-7-cloro-2,3-di- (Sigma) 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-C) - m - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-314 3- (N1 -(L-(+)-Mandelil)-L-ala- Ácido L-(+)-mandélico 3-(L-alaninil)amino-7-cloro-5- C-E 539,1 ninil)amino-7-cloro-5-(2-clo- (Sigma) (2-clorofenil)-2,3-di-hidro-l- 541,1 rofenil)-2,3-di-hidro-1-metil- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo 8-F) 8C-315 3- (N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido L-(+)-mandélico 3- (L-alaninil)amino-5-(2- C-E 477,1 til)-L-alaninil)amino-5-(2- (Sigma) tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- tienil) -2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AI) 8C-316 3- (Ν'·- (L- (+)-Mandelil)·-L- Ácido L-(+)-mandélico 3-(L-alaninil)amino-5-ciclo- C-E 477,2 alaninil)amino-5-ciclo-hexil- (Sigma) hexil-2,3-di-hidro-l-metil-lH- 2,3-di-hidro-l-metil- 1H-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-G) - 425 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-317 3-(Ν' -(L-(+)-Mandelil)-L- Ácido L-(+)-mandélico 3-(L-alaninil)amino-l-bromo-5- C-E 561,1 alaninil)amino-7-bromo-5-(2- (Sigma) (2-fluorofenil)-2,3-di-hidro- 569,1 fluorofenil)-2,3-di-hidro-l- 1-metil-lH-l,4-benzodiazepin- metil-lH-1,4-benzodiazepin-2- 2-ona ona (Exemplo 8-D) 8C-318 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 585,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3- 2,3-di-hidro-l-(3-fluoroben- (Aldrich) fluorobenzil)-1H-1,4- zil) -1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-A) 8C-319 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 567,1 til) -L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(benzil)-1H- 2,3-di-hidro-l-(benzil)-lH- (Aldrich) l,4-benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-B) ΡΕ0951466 - m - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-320 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- 11 523,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(4-tert- 2,3-di-hidro-l-(4-tert-butil- (Aldrich) butllbenzll)-1H-1,4- benzil)-1H-1,4-benzodiazepin- benzodiazepin-2-ona 2-ona (Exemplo C-C) 8C-321 3-(N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 581,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-ciclo- 2,3-di-hidro-l-(2-ciclo-hexil- (Aldrich) hexiletil)-1H-1,4- etil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-D) 8C-322 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 561,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3,3- 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil- (Aldrich) dimetilbutil)-1H-1,4- butil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-E) - 427 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-323 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 525,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(1- 2,3-di-hidro-l-(1- (Aldrich) metoxicarbonil-l-fenilmetil)- metoxicarbonil-1-fenilmetil)- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-F) 8C-324 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 551,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-etilbutil)- 2,3-di-hidro-l-(2-etilbutil)- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-G) 8C-325 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 573,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(ciclo- 2,3-di-hidro-l-(ciclo- (Aldrich) hexilmetil)-1H-1,4- hexilmetil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-H) - 428 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-326 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 581,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-feniletil)- 2,3-di-hidro-l- (2-feniletil)- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-I) 8C-327 3-(Ν'-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 595,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3- 2,3-di-hidro-l-(3-fenilpro- (Aldrich) fenilpropi1)-1H-1,4- pil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-J) 8C-328 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 850,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-(N- 2,3-di-hidro-l-(2-(N-ftalimi- (Aldrich) ftalimidil)etil)-1H-1,4- dil)etil)-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-K) - 429 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-329 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 543,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2- 2,3-di-hidro-l- (2-bifenilitie- (Aldrich) bifenilmetil)-1H-1,4- til)-1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-L) 8C-330 3-(Ν'-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 561,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-((2-tetra- 2,3-di-hidro-l-((2-tetra- (Aldrich) hidrofuranil)metil)-1H-1,4- hidrofuranil)metil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-M) 8C-331 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 625,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-(1,4- 2,3-di-hidro-l-(2-(1,4- (Aldrich) benzodioxanil)metil) -1H-1,4- benzodioxanil)metil)-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-N) - 430 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-332 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 551,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3-(5- 2,3-di-hidro-l-(3-(5- (Aldrich) clorobenzo[b]tienil)metil)-1H- clorobenzo[b]tienil)metil)-1H- l,4-benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo OO) 8C-333 3-(N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 575,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil-2- 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil-2- (Aldrich) oxo-propil)-1H-1,4- oxo-prqpil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-P) 8C-334 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 509,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(5- 2,3-di-hidro-l-(5- (Aldrich) benzofurazanilmetil)-1H-1,4- benzofurazanilmetil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Q) - «1 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-335 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 611,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3- 2,3-di-hidro-l-(3- (Aldrich) fenoxipropil)-1H-1,4- fenoxipropil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-R) 8C-336 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 686,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(6-(2- 2,3-di-hidro-l-(6-(2-tri- (Aldrich) trifluoronietilquinolinil)metil fluorometilquinolinil)metil)- )-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-S) 8C-337 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 547,2 til) -L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-metilbutil)- 2,3-di-hidro-l-(2-metilbutil)- (Aldrich) lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-If 4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-T) - «2 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-338 3- (N1-(3,5- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 505,1 Difluorofenilacetil)-L- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(etil)-lH-1,4- alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- (Aldrich) benzodrazepin-2-ona hidro-1-(etil)-1H-1,4- (Exemplo C-D) benzodiazepin-2-ona 8C-339 3- (N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- c-i 568,1 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(3- 2,3-di-hidro-l-(3- (Aldrich) piridilmetil)-1H-1,4- piridilmetil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-V) 8C-340 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3-(L-alaninil)amino-5-fenrl- C-G 676,2 til)-L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-oxo-2-(N- 2,3-di-hidro-l-(2-oxo-2-(N- (Aldrich) indolinil)etil)-1H-1,4- indolinil)etil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-W) - 433 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-341 3-(N'-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 586,1 til) -L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(4-(3,5- 2,3-di-hidro-l-(4-(3,5- (Aldrich) dimetil)isoxazolil)metil)-1H- dimetil)isoxazolil)metil)-1H- 1,4-benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Y) 8C-342 3-(N1-(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- til) -L-alaninil)amino-5-fenil- difluorofenilacético 2,3-di-hidro-l-(2-metoxietil)- 2,3-di-hidro-l-(2-metoxietil)- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Z) 8C-343 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 523,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(benzil)-1H- hidro-l-(benzil)-1H-1,4- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-B) - 434 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procediiren- EM No. to Geral 8C-344 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- 11 579,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(4-tert- hidro-l-(4-tert-butilbenzil)- (Aldrich) butilbenzil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-C) 8C-345 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 543,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2-clclo- hidro-l-(2-ciclo-hexiletil)- (Aldrich) hexiletil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-D) 8C-346 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 511,2 alaninil) amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(3,3- hidro-l-(3,3-dimetilbutil)-1H- (Aldrich) dimetilbutil)-1H-1,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-E) - 435 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-347 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 475,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(1-isopropil)- hidro-l-(1-isopropil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L) 8C-348 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 581,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(1- hidro-l-(1-metoxicarbonil-l- (Aldrich) metoxicarbonil-l-fenilmetil)- fenilmetil)-1H-1,4- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-F) 8C-349 3-(Ν'-(Ciclopentilacetil) -L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 517,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2-etilbutil)- hidro-l- (2-etilbutil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-G) ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-350 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 529,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(ciclo- hidro-1-(ciclo-hexilmetil) -1H- (Aldrich) hexilmetil)-1H-1,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-H) 8C-351 3-(N1-(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 537,2 alaninil) amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2-feniletil)- hidro-1- (2-feniletil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-I) 8C-352 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 551,2 alaninil) amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(3- hidro-1-(3-fenilpropil)-1H- (Aldrich) fenilpropil)-1H-1,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-J) - 437 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-353 3-(N1-(Ciclopentil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 606,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2-(N- hidro-l-(2-(N- (Aldrich) ftalimidil)etil)-1H-1,4- ftalimidil)etil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo OK) 8C-354 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 599,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2- hidro-l-(2-bifenilmetil)-1H- (Aldrich) bifenilmetil)-1H-1,4- 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-L) 8C-355 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 513,1 alaninil) amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(3-(5- hidro-l-(3-(5- (Aldrich) clorobenzo[b]tieniljmetil)-1H- clorobenzo[b]tienil)metil)-1H- l,4-benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-0) - 438 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-356 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 531,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil-2- hidro-l-(3,3-dimetil-2-oxo- (Aldrich) oxo-propil)-1H-1,4- propil)-1H-1,4-benzodiazepin- benzodiazepin-2-ona 2-ona (Exemplo C-P) 8C-357 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil) -L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 565,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(5- hidro-l-(5-benzofurazanilme- (Aldrich) benzo fura zanilmet il) -1H-1,4- til)-1H-1,i-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-Q) 8C-358 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amlno-5-fenil- C-G 561,2 alaninil) amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(3- hidro-l-(3-fenoxipropil)-1H- (Aldrich) fenoxipropil)-1H-1,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-R) ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 8C-359 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 342,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(6-(2- hidro-1-(6-(2-trifluoro- (Aldrich) trifluorometilquinolinil)metil metilquinolinil)metil)-1H-1,4- )-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-S) 8C-360 3-(N1-(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 487,2 alaninil) amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l- hidro-1-(ciclopropilmetil)-1H- (Aldrich) (ciclopropilmetil)-1H-1,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L) 8C-361 3-(N1-(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 503,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2-metilbutil)- hidro-1-(2-metilbutil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-T) - MO - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-362 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 401,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(etil)-lH-1,4- hidro-1-(etil)-1H-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-U) 8C-363 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 542,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(4-(3,5- hidro-l-(4-(3,5- (Aldrich) dimetil)isoxazolil)metil)-1H- dimetil)isoxazolil)metil)-1H- l,4-benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Y) 8C-364 3-(Ν'-(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 475,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(propil)-lH- hidro-l-(propil)-lH-l, 4- (Aldrich) 1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L) - 441 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Proceditnen- EM No. to Geral 8C-365 3-(Ν' -(Ciclopentilacetil)-L- Ácido 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 531,2 alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- ciclopentilacético 2,3-di-hidro-l-(2-metoxietil)- hidro-1-(2-metoxietil)-1H-1,4- (Aldrich) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Z) 8C-366 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 533,1 ril) -L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(benzil)-1H- 2,3-di-hidro-l-(benzil)-1H- (Fluorochem) l,4-benzodiazepin-2-ona 1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-B) 8C-367 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- 11 593,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(4-tert- 2f 3-di-hidro-l-(4-tert- (Fluorochem) butilbenzil)-1H-1,4- butilbenzil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-C) - 442 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-368 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 551,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(2-ciclo- 2,3-di-hidro-l-(2-ciclo- (Fluorochem) hexiletil)-1H-1,4- hexiletil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-D) 8C-369 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 531,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(3,3- 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil- (Fluorochem) dimetilbutil)-1H-1,4- butil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- benzodiazepin-2-ona ona (Exemplo C-E) 8C-370 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 489,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(1-isopropil)- 2,3-di-hidro-l-(1-isopropil)- (Fluorochem) lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-If 4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L) - 443 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-371 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 595,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(1- 2,3-di-hidro-l-(1- (Fluorochem) metoxicarbonil-l-fenilmetil)- metoxicarbonil-1-fenilmetil)- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-F) 8C-372 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 531,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(2-etilbutil)- 2,3-di-hidro-l-(2-etilbutil)- (Fluorochem) 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona lH-l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-G) 8C-373 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 543,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(ciclo-hexilme- 2,3-di-hidro-l-(ciclo-hexil- (Fluorochem) til)-1H-1,4-benzodiazepin-2- metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-H) - 444 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-374 3-(N'-(4,4,4-Irifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 565,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(3-fenilpro- 2,3-di-hidro-l-(3-fenilpro- (Fluorochem) pil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- pil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-J) 8C-375 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 613,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(2-bifenil- 2,3-di-hidro-l-(2-bifenil- (Fluorochem) metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-L) 8C-376 3-(N'-(4,4,4- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 621,1 Trifluorobutiril)-L- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(3-(5- alaninil)amino-5-fenil-2,3-di- (Fluorochem) clorobenzo[b]tieniljmetil)-1H- hidro-1-(3-(5-clorobenzo- l,4-benzodiazepin-2-ona [b]tienil)metil)-1H-1,4- (Exemplo C-0) benzodiazepin-2-ona - 445 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-377 3-(N'-(4,4,4-Irifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 545,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil-2- 2,3-di-hidro-l-(3,3-dimetil-2- (Fluorochem) oxo-propil)-1H-1,4- oxo-propil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo OP) 8C-378 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 579,1 ril)amino-5-fenil-2,3-di- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(5- hidro-1-(5-benzofura- (Fluorochem) benzo fura zanilmetil)-1H-1,4- zanilmetil)-1H-1,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Q) 8C-379 3- (N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amrno-5-fenrl- C-G 581,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(3-fenoxipro- 2,3-di-hidro-l-(3-fenoxipro- (Fluorochem) pil) -1Η, 4-benzodiazepin-2- pil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo C-R) - 446 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-380 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 656,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(3-(2-tri- 2,3-di-hidro-l-(6-(2-tri- (Fluorochem) fluorometilquinolinil)metil) - fluorometilquinolinil)metil)- lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-S) 8C-381 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 501,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(ciclopropil- 2,3-di-hidro-l-(ciclopropil- (Fluorochem) metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- metil)-1H-1,4-benzodiazepin-2- ona ona (Exemplo 8-L) 8C-382 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 517,2 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutírico 2,3-di-hidro-l-(2-metilbutil)- 2,3-di-hidro-l-(2-metilbutil)- (Fluorochem) lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-If 4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-T) - 447 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-383 3- (N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 475,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(etil)-lH-1,4- 2,3-di-hidro-l-(etil)-1H-1,4- (Fluorochem) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-U) 8C-384 3-(N1-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 555,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(4-(3,5- 2,3-di-hidro-l-(4-(3,5- (Fluorochem) dimetil)isoxazolil)metil)-1H- dimetil)isoxazolil)metil)-1H- l,4-benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Y) 8C-385 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3-(L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 489,1 ril)-L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(propil)-1H- 2,3-di-hidro-l-(propil)-1H- (Fluorochem) l,4-benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-L) 8C-386 3-(N'-(4,4,4-Trifluorobuti- Ácido 4,4,4- 3- (L-alaninil)amino-5-fenil- C-G 505,1 ril) -L-alaninil)amino-5-fenil- trifluorobutirico 2,3-di-hidro-l-(2-metoxietil)- 2,3-di-hidro-l-(2-metoxietil)- (Fluorochem) lH-l,4-benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-Z) ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-387 3-(Ν' -(L-(+)-Mandelil)-L- Ácido L-(+)-mandélico 3-(L-alaninil)amino-2,4-dioxo- C-E 573,3 alaninil)amino-2,4-dioxo-l,5- (Sigma) 1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)- bis-(2,2-dimetilpropil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l, 5- benzodiazepina benzodiazepina (Exemplo 8-L) 8C-388 (S)-3- (Ν'-(N-pyrrolidinil- Pirrolidina (S)-3-(N1-(cloroacetil)-L- C-F acetil) -L-alaninil) amino-2,3- (Aldrich) alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- di-hidro-l-metil-5-fenil-lH- metil-5-fenil-lH-l,4- l,4-benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo C-AD) 8C-389 3-(Ν'-(o-Clorofenoxiacetil)-L- Ácido o-cloro- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 504,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenoxiacético hidro-1-metil-5-fenil-lH-1,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) - 449 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 80390 3-(Ν' -(2-Tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 480,8 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80391 3-(N'-(3-(Trifluorometil)fe- Ácido 3-(trifluoro- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 523,1 nilacetil)-L-alaninil)amino- metil)fenilacético) hídro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- (Marshallton) benzodiazepin-2-ona 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Exenplo 8-B) 80392 3-(Ν' -(p-Tolilacetil)-L- Ácido p-tolilacético 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 468,8 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l, 4- metil-5-fenil-lH-l, 4- benzodiazepin-2-ona benzodíazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80393 3-(Ν'-(3-(4-Metoxifenil)pro- Ácido 3-(4-metOKÍ- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 498,8 pioníl)-L-alaninil)amino-2,3- fenil)propiónico hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- di-hidro- 1-ietil-5-f eni 1-1H- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona l,4-benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 - 450 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-394 3-(Ν' -(3,5-Difluorofenilace- Ácido 3,5-difluoro- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 491,0 til)-L-alaninil)amino-2,3-di- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-395 3- (Ν'-(m-Tolilacetil)-L- Ácido m-tolilacético 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 408,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 8C-396 3-(Ν' -(3-Fluorofenilacetil)-L- Ácido 3-fluoro- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 472,8 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80397 3-(N'-(3-Bromofenilacetil)-L- Ácido 3-bromo- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 535,0 alaninil)amino-2,3-di-hidro-l- fenilacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Aldrich) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) ΡΕ0951466 - «1 - (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 8C-398 3-(N'-(4-Clorofenoxi acetil)-L- Ácido 4-cloro- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 505,0 alanini 1) amino-2,3-di-hidro-l- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l,4- (Grand Island benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona Biological Company) (Exemplo 8-B) 8C-399 3- (N1-(2-Naftilacetil)-L- Ácido 2-naftilacético 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A 505,0 alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- (Aldrich) hidro-l-metil-5-feniHH-l, 4- metil-5-fenil-lH-l,4- benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 80400 3-(N1 -(3-Metilfenoxiacetil)-L- Ácido 3-metil- 3-L-alaninil)amino-2,3-di- C-A C-A alaninil) amino-2,3-di-hidro-l- fenoxiacético hidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4- metil-5-fenil-lH-l, 4- (Lancaster) benzodiazepin-2-ona benzodiazepin-2-ona (Exemplo 8-B) 452 ΡΕ0951466
PROCEDIMENTO GERAL C-P
Uma solução do ácido carboxílico (0,75 mL. 0,05 M em DCM) foi feita reagir com L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,75 mL, 0,06 M em DCM) (a partir do Exemplo 7-1), PP-HOBT (0,3 mL, 0,15 M em DMF, este reagente foi utilizado apenas com ácidos carboxilicos alfa-substituidos) , e EDC (0,3 mL, 0,15 M) . A reacção foi misturada durante 18 horas, em seguida purificada numa coluna Varian SCX (coluna de 500 mg pré-lavada com MeOH (3 x 2,5 mL) e MeOH a 20%:DCM (3 x 2,5 mL)) eluindo com 2,5 mL de MeOH a 20%:DCM.
PROCEDIMENTO GERAL C-Q
Passo A: FMOC-resina Gly Wang (20 g, 10,8 mmole, Novabiochem A16415) foi feita reagir com uma solução a 30% de piperidina em N-metilpirrolidinona (NMP) durante 30 minutos. A solução foi drenada e a resina lavada com NMP (5 x 200 mL). Foi adicionada benzofenonaimina (19,5 g, 108 mmole) em NMP (150 mL) à resina seguida de ácido acético glacial (5,6 g, 94 mmole) e a reacção foi misturada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os reagentes foram drenados e a resina lavada com NMP (5 x 150 mL) seguida de DCM (5 x 150 mL) . A resina foi seca sob vácuo de modo a proporcionar (benzofenonaimina)-resina Gly Wang com uma carga teórica de 0,56 mmole por grama. 453 ΡΕ0951466
Passo B: Uma suspensão do resina a partir do Passo A em NMP (9 mL) foi feita reagir com um brometo de alquilo (5,6 mL de solução 1 M de NMP) seleccionado a partir de l-bromo-2-etilbutano, l-bromo-3-metilbutano, brometo de ciclopropilmetilo, l-bromo-2-ciclo-hexiletano, l-bromo-4-fluorobutano, e l-bromo-2-metilbutano; e BEMP (5,6 mL de solução 1 M em NMP) e BU4NI (5,6 mL de solução 1 M em NMP) durante 20 horas à temperatura ambiente. Os reagentes foram drenados e a resina lavada com NMP (3 x 15 mL) . A uma mistura do resina em THF (7 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (2 mL de a solução 1, 6 M em água) e a reacção foi misturada durante 20 horas à temperatura ambiente. Os reagentes foram drenados e a resina lavada sequencialmente com THF (2x5 mL) , solução 0,5 M de diisopropiletilamina em THF (5 mL), THF (5 mL) , e NMP (3 x 5 mL).
Passo C: A resina a partir do Passo B foi dividida em 12 reacções iguais utilizando uma solução isopicnica em NMP:CH2Cl2. A cada reacção foi adicionado sequencialmente um ácido carboxilico (0,75 mL de uma solução 0,45 M em NMP), HOBT (0,75 mL de uma solução 0,45 M em NMP) e DIC (0,75 mL de uma solução 0,45 M em NMP) . A reacção foi misturada durante 18 horas à temperatura ambiente. Os reagentes foram drenados e a resina lavada com NMP (5 x 0,5 mL) , e DCM (5 x. 0,5 mL) . A resina foi misturada com TFA:H20 (95:5, 0,5 mL) durante 4 horas. O filtrado foi recolhido, a resina lavada com TFA:H20 (95:5, 0,5 mL) e os filtrados combinados. Os solventes foram evaporados a fim de produzir o N-acil-aminoácido. 454 ΡΕ0951466
PROCEDIMENTO GERAL C-R Vários aminoácidos acilados (aproximadamente 0,02 mmole) (a partir do Procedimento Geral C-Q) em frasquinhos separados foram feitos reagir com 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[bd]azepin-6-ona (0,1 mL, 0,3 M em DCM) (Exemplo 7-A) , PP-HOBT (0,2 mL, 0,15 M em DMF) , e EDC-HCl (0,4 mL, 0,08 M em DCM). As reacções foram misturadas durante 18 horas à temperatura ambiente. As reacções foram diluidas com 0,5 mL de MeOH, carregadas numa coluna Varian SCX (500 mg, Varian Sample Preparations, pré-lavada com MeOH (2,5 mL) e MeOH a 10%:CHCl3 (2,5 mL)) , e eluidas com MeOH a 10%:CHCl3 (2,5 mL). Os solventes foram evaporados a partir dos produtos e os produtos brutos purificados por meio de cromatografia semi-prep de fase reversa (gradiente de 0 a 100%, TFA a 0,1% em H20 até TFA 0,08% em CH3CN) . O ião molecular correcto foi detectado para cada produto por meio de espectr. de massa de pulverização iónica e a cromatografia analítica de fase reversa (gradiente 0 a 100%, TFA 0,01% em H20 até TFA 0,08% em CH3CN) mostrou os produtos terem uma pureza superior a 90%.
Utilizando os procedimentos indicados, foram preparados os compostos mostrados na Tabela C-4. Nesta tabela, o material de partida 2 foi preparado tal como descrito no Exemplo 7-1. - 455 - ΡΕ0951466
Tabela C-4
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-1 5-{Ν' -(Ciclopentilacetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido ciclo-pentilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 420,2 7C-2 5-{N'-(3-ciclopentilpro-pionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-ciclopen-tilpropiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 434,2 703 5-(Ν' -(ciclo-hexilacetil) -L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido ciclo-hexilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 434,2 704 5-{N'-(t-butilacetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido t-butilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 408,2 ΡΕ0951466 - 4% - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-5 5-(N'-(fenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 428,2 706 5-{N'-(3-bromofenilaceti1)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-bromo-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 508,0, 508,0 7C-7 5-{N'-(3-fluorofenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-fluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 446,0 708 5-{N' - (3-clorof eni laceti 1) -L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3-cloro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 402,2 - 457 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7C-9 5-{N'-(3-(trifluorometil)- Ácido 3-(trifluoro- 5- (L-alaninil)amino-7-metil- OP 496,0 fenilacetil)-L-alaninil}- metil)fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl- (Marshallton) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-10 5-{Ν' -(4-fluorofenilacetil)-L- Ácido 4-fluoro- 5- (L-alaninil)amino-7-metil- OP 446,0 alaninil)-amino-7-metil-5,7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- dí-hídro-ffl-díbenz[b, d]azepín- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-11 5-{N'-(hexanoil)-L-alaninil}- Ácido hexanóico 5- (L-alaninil)amino-7-metil- OP 408,2 amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7012 5-(N'-(heptanoil)-L-alaninil)- Ácido heptanóico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 422,2 amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dibenz[b, d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 458 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-13 5- (3,4-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,4-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 454,2 7C-14 5-{Ν' -(ciclopropilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido ciclopro-pilacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 392,2 7C-15 5-{Ν'-(2-ciclopenteno-l-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona 2-ciclopenteno-l- acéticoÁcido (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 418,2 7C-16 5-{Ν'-(3-ciclo-hexilpropio-nil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido ciclo-hexilpropiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 448,0 - 459 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-17 5-(N1 -(isovaleril)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido isovalérico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 394,0 7C-18 5-{N'-(citronelil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido citronélico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 462,2 7C-19 5-(N'-(3-benzoilpropionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-ben-zoilpropiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-fjH-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 470,2 7C-20 5-{N'-(2-clorofenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-cloro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 462,2 - 460 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-21 5-(Ν' -(4-pentenoil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-pentenóico (Aldrich) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 392,0 7C-22 5-(N'-(valeril)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido valérico (Eastman) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 394,0 7C-23 5-{N'-(2-tiofenocetil)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2-tiofenocético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 434,2 7024 5-(Ν' -(4-(2-tienil)butiril)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-(2-tienil)-butirico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 462,2 - 461 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-25 5-{N'-(4-(4-nitrofenil)bu-tiril)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-(4-nitro-feniljbutirico (Aldrich) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 501,0 7C-26 5-(Ν' -(2,4-difluorofenil-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,4-difluoro-fenilacético (Aldrich) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 404,2 7C-27 5-{N1-(2,6-difluorofenil-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,6-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 404,2 7028 5-(Ν'-(4-isopropilfenil-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-isopro-pilfenilacético (Lancaster) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 470,2 - 462 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-29 5-{N' - (1 - adamantanoaceti 1) -L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 1-adaman-tanoacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 486,4 7C-30 5-(N'-(ciclo-hexanopentanoil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido ciclo-hexanopentanóico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 476,2 7C-31 5-{N'-((metiltio)acetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido (metiltio)acético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 398,0 7033 5-{N'-(2-tiofenopentanoi1)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-tio-fenopentanóico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 476,0 - 463 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exeirplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-33 5-{N'-(2-norbornanoaceti1)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-nor-bomanoacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 446,0 7034 5-{N'-(3,5-difluorofenil-acetil)-4-etilnorleucinil)-amino-7-metíl-5,7-di-hidro-6H-dibenz[bf d]azepin-6-ona (3,5-difluorofenil-acetil)-4-etilnor-leucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 534,2 7035 5-{N'-(3,5-difluorofenil-acetil)-4-metilnorleucinil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3,5-difluorofe-nilacetil)-4-metilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona C-R 520,2 7036 5-(N'-(3,5- difluorofenilacetil)-3-cíclopropilalaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3,5-difluorofenil-acetil)-3-ciclopro-pilalanina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 504,0 ΡΕ0951466 - m - (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-37 5-{N'-(3,5-difluorofenil-acetil)-4-ciclo-hexil-homoalaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3,5-difluorofenil-acetil)-4-ciclo-hexil-homoalanina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 580,2 7038 5-{N'-(3,5-difluorofenil-acetil)-6-fluoronorleucinil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3,5-difluorofenil-acetil)-6-fluoro-norleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 524,0 7039 5-{N'-(3,5-difluorofenil-acetil)-4-metilnorleucinil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b, d]azepin-6-ona (3,5-difluorofenil-acsetil) -4-metil-norleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 520,0 7040 5-{Ν' -(ciclo-hexilacetil)-4-etilnorleucinil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclo-hexilacetil)-4-etilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[bfd]azepin-6-ona C-R 504,3 ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-41 5-{Ν' -(ciclopropilacetil)-4-etilnorleucinil} -amino-7-met il - 5,7 -di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopropilacetil)-4-etilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 462,3 7C-42 5-{N1-(isovaleril)-4-etilnorleucini1}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (isovaleril)-4-etilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 464,3 7C-43 5-{Ν' -(3-trifluorometil)-fenilacetil)-4-etilnorleucinil} -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3-trifluorometil)-fenilacetíl)-4-etilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 566,3 7C-44 5-{N'-(3,4-difluorofenil-acetil)-4-etilnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3,4-difluorofenil-acetil)-4-etilnor-leucina (Procediiento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 534,3 ΡΕ0951466 - m - (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-45 5-(Ν' -(2,4-difluorofenil-acetil)-4-etilnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (2,4-difluorofenil-acetil)-4-etilnor-leucína (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 534,3 7C-46 5-(Ν' -(3-fluorofenilacetil)-4-metílnorleuciní 1) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3-fluorofenilacetil)-4-metilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 502,3 7C-47 5-(Ν' - (ciclopentilacetil) -4-metílnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona (ciclopentilacetil) -4-metílnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 436,3 7C-48 5-{Ν' -(ciclo-hexilacetil)-4-metilnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dlbenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopentilacetil)-4-metílnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-díbenz[b,d]azepin-6-ona C-R 490,3 - 467 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7049 5-{N' - (ciclopropilacetil) -4-imetilnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopropilacetil)-4-letilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 448,2 7C-50 5-{N'-(2-tiofenoacetil) -4-metilnorleucinil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (2-tiofenoacetil)-4-imetilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 490,2 7C-51 5-{N'-(isovaleril)-4-metilnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (isovaleril)-4-metilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- 6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona C-R 450,3 7052 5-{N'-(3- (trifluorometil)fenilacetil)-4-metilnorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3- (trifluorometil)fenilacetil) -4-metilnorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-airdno-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona C-R 552,3 ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7053 5-{N'-(4-fluorofenilacetil)-4- (4-fluorofenilacetil)- 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- C-R 502,3 metilnorleucinil)-amino-7- 4-metilnorleucina 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona metil-5,7-di-hidro-6H- (Procedimento Geral C-Q) dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-54 5-{N'-(3,4-difluorofenil- (3,4-difluorofenil- 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- C-R 520,2 acetil)-4-metilnorleucinil}- acetil) -4-metilnor- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- leucina dibenz[b,d]azepin-6-ona (Procedimento Geral C-Q) 7055 5-(N1 -(2,4-difluorofenil- (2,4-difluorofenil- 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- C-R 520,3 acetil)-4-metilnorleucinil)- acetil)-4- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- metilnorleucina dibenz[b,d]azepin-6-ona (Procedimento Geral C-Q) 7056 5-{N'-(3-fluorofenilacetil)-4- (3-fluorofenilacetil)- 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- C-R 542,3 ciclo-hexil-homoalaninil}- 4-ciclo-hexil- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- homoalanina dibenz[b,d]azepin-6-ona (Procedimento Geral C-Q) ΡΕ0951466 - m - (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7057 5-{N'-(ciclopentilacetil)-4-ciclo-hexil-homoalaninil}-amíno-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopentilacetil)-4-ciclo-hexil-homoalanina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 516,3 7058 5-(N'-(ciclo-hexilacetil) -4-ciclo-hexil-homoalaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclo-hexilacetil)-4-ciclo-hexil-homoalanina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 530,4 7059 5-{N'-(ciclopropilacetil)-4-ciclo-hexil-homoalaninil} -amáno-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopropilacetil)-4-ciclo-hexil-homoalanina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 488,3 7060 5-{N'-(isovaleril)-4-ciclo-hexil-homoalaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (isovaleril)-4-ciclo-hexil-homoalanina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 490,3 - 470 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7061 5-{N' -(4-fluorofenilacetil)-4- (4-fluorofenilacetil) - 5-amino-7-metil-5,7-dí-hidro- C-R 542,3 ciclo-hexil-hoioalaninil)- 4-ciclo-hexil- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- homoalanina dibenz[b, d]azepin-6-ona (Procedimento Geral C-Q) 7062 5-{Ν' -(3,4-difluorofenil- (3,4-difluorofenil- 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- C-R 560,3 acetil)-4-ciclo-hexil- acetil)-4-ciclo-hexil- 6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona homoalaninil) -amino-7-metil- homoalanina 5,7-di-hidro-6H- (Procediiento Geral C-Q) dibenz[b,d]azepin-6-ona 7063 5-{N'-(2,4-difluorofenil- (2,4-difluorofenil- 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- C-R 560,3 acetil)-4-ciclo-hexil- acetil)-4-ciclo-hexil- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona homoalaninil}-amino-7-metil- homoalanina 5,7-di-hidro-6H- (Procediiento Geral C-Q) dibenz[b,d]azepin-6-ona - 471 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-64 5-(Ν' -(3-fluorofenilacetil)-fr fluoronorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3-fluorofenilacetil)-6-fluoronorleucina (ProcedirtBnto Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 506,2 7C-65 5-(Ν' -(ciclopentilacetil)-6-fluoronorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopentilacetil)-6-fluoronorleucina (Procectato Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 480,3 7C-66 5-(Ν' -(ciclo-hexilacetil)-6-fluoronorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclo-hexilacetil)-6-fluoronorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 494,3 7C-67 5-(Ν' -(ciclopropilacetil)-6-fluoronorleucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (ciclopropilacetil)-6-fluoronorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R ΡΕ0951466 - m - (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM oo CJ> 5-{N'-(isovaleril)-6-f luoronorleucínil) -airiino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (isovaleril)-6-fluoronorleucína (ProcediiEnto Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro- 6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 454,2 7C-69 5-(N'-(3-(trifluorometil)-fenilacetil)-6-fluoronor-leucinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3-(trifluorcmetil)-fenilacetil)-6-fluoronorleucina (ProcediiEnto Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 7C-30 5-(Ν' -(4-fluorofenilacetil) -6-fluoronorleucínil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (4-fluorofenilacetil)-6-fluoronorleucina (ProcediiEnto Geral C-Q) 5-antino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 505,2 7C-71 5-{N'-(3,4-difluorofenil- acetil)-6-fluoronorleucinil}-amino-7-metíl-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona (3,4-difluorofenil-aoetil)-6-fluoronorleucina (ProcediiEnto Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 524,2 - 473 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-72 5-{N'-(2,4-difluorofe-nilacetil)-6-fluoronorleu-cinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (2,4-difluorofenil-acetil)-6-fluoronorleucina (Procedimento Geral C-Q) 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-R 524,2 7073 5-{N'-(4-metoxifenilacetil) -L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4- metoxifenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-fjH-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 458,2 7074 5-{N1-(3-(4-metoxifenil)-propionil)-L-alanini1}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(4-metoxifenil) propiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 472,2 7075 5-(N1 -(1-naftilacetil)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 1-naftilacétíco (Aldrich) 5-(L-alaninil)amíno-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 478,2 - 474 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exeirplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedi» to Geral EM 7076 5-{N1-(3,4-metilenodioxife-nílacetil)-L-alaniní1)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,4-metileno-dioxifenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 472,2 7077 5-{Ν' -(hidrocinamil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido hidrocinâmico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 442,2 7078 5-(Ν' - (octanoil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido octanóico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 436,2 7079 5-{N'- (3- (3-hidroxifenil)-propionil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(3-hidro-xífenil)propióníco (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 458,2 - 475 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-80 5-{N'-(3-(4-metilfenil)pro-pionil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(4-metil-fenil)propiónico (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-fjH-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 456,2 7C-81 5-{N'-(3-(4-clorofenil)pro-pionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(4-clorofe-nil)propiónico (Trans World) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 476,1, 478,1 0^1 oo c_ç> 5-{N[-(3-fenilbutiril)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-fenilbutírico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 456,2 7C-83 5-{N'-(3-(4-hidroxifenil)pro-pionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(4-hidroxi-fenil)prppiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hídro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 458,2 - 476 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-84 5-(Ν' -(3,4,5-trifluorofenil-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,4,5-tri-fluorofenilacético (Fluorochem) 0 (L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 482,1 7C-85 5-(Ν'-(4-(4-metoxifenil)bu-tiril)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-(4-metoxifenil) butirico (Aldrich) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 486,2 7C-86 5-{N'-(3-(Metoxicarbonil)-propionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona succinato de mono-me-tilo = Ácido 3-(meto-xicarbonil)propiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 424,1 7087 5-(N'-(4-fenilbutiril)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-fenilbutírico (Aldrich) 0(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 456,2 - 477 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 1 co GO 5-{N'-(3-(benziltio)- propionil) -L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3-(benziltio)-propiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 488,2 7C-89 5-(Ν' -(3-metilpentanoil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-metilpentanóico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 408,2 7C-90 5-(Ν'-(7-carbometoxi-heptanoil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Éster monometílioo de ácido subérico = Ácido 7-carboiretoxi-heptanóico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 480,2 7C-91 5-{N'-(2-indanilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- 6-ona Ácido 2-indanilacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 488,2 - 478 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7C-92 5-{N'- (5-Carbometoxipenta- Adipato de monometilo = 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 452,2 noil)-L-alaninil}-amino-7- Ácido 5-Carbometoxi- 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- pentanóico dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona (Aldrich) 7C-93 5-(N'-(2-metil-3-Benzofura- Ácido 2-metil-3- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 482,2 nacetil)-L-alaninil}-amino-7- benzofuranacético 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-ffl- (Maybridge) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-94 5-(N'-(propionil)-L-alaninil)- Ácido propiónico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 366,1 amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7095 5- (Ν' - (3-metoxipropionil) -L- Ácido 3-metoxi- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 396,1 alaninil)-araino-7-metil-5,7- propiónico 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona - 479 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-96 5-(N'-(3-(4-fluoro£enil)pro- Ácido 3-(4-fluoro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P pionil)-L-alaninil}-amino-7- fenil)propiónico 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Trans World) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-97 5-{N'- (3- (4-fluorofenoxi)- Ácido 3-(4-fluoro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 476,1 propionil)-L-alaninil)-amino- fenoxi)propióníco 5,7-di-hidro-ffl- 7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Maybridge) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-99 5-(N'-(3-pentenoil)-L-alani- Ácido 3-pentenóico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 392,2 nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi- (Fluka) 5,7-di-hidro-ffl- dro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-100 5-{N'-(4-(2,4-diclorofeno- Ácido 4-(2,4-dicloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 540,1, xijbutiril)-L-alaninil)-amino- fenoxi)butirico 5,7-di-hidro-ffl- 542,1 7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-101 5-{Ν' -(2,3-diclorofenoxiace- Ácido 2,3-diclorofeno- 5- (L-alaninil)amino-7-metil- C-P 512,1, til)-L-alaninil}-amino-7- xiacético 5,7-di-hidro-ffl- 514,1 metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-102 5-{N'-(3-(4-clorobenzoil)pro- Ácido 3-(4-cloroben- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 504,1, pionil)-L-alaninil}-amino-7- zoil)propiónico 5,7-di-hidro-ffl- 500,1 metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-103 5-{N'-(41-fluorossuc- Ácido 4'-fluoros- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 503,2 cinanilil)-L-alaninil}-amino- succinanílico 5,7-di-hidro-ffl- 7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Sigma-Aldrich Rare) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-104 5-{Ν'-(n-(difenilmetil)glu- Ácido n-(difenil- 5- (L-alaninil)amino-7-metil- C-P 589,3 taramil)-L-alaninil}-amino-7- metil)glutarâmico 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Sigma-Aldrich Rare) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 481 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7C-105 5-(N'-(2-fluorofenilacetil)-L- Ácido 2-fluoro- 0 (L-alaninil)amino-7-metil- OP 448,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-107 5-{N'-(succinanilil)-L- Ácido succinanilico 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 485,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- (Sigma-Aldrich Rare) 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-108 5-{Ν' -(2,4-diclorofenoxi- Ácido 2,4-dicloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 512,1, acetil)-L-alaninil}-amino-7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-ffl- 514,1 metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 0109 5-{N'-(2-nitrofenilacetil)-L- Ácido 2-nitro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 473,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona - 482 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-110 5-{N'-(beta-propi1-hidrocina-mil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácidobeta-propil-hidrocinâmico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 484,3 7C-111 5-(Ν' -(2,4-dimetilben-zoil)propionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,4-dimetilben-zoil)propiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 498,2 7C-112 5-{N'-(2-fluoro-3-(trifluoro-metil)fenilacetil)-L-alani-nil) -amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilacético (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 514,3 70113 5-(N'-(2,4,6-trifluorofenil-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,4,6-tri-fluorofenilacético (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 482,2 - 483 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7C-114 5-{N'-(4-fluoro-2-(trifluo- Ácido 4-fluoro-2- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 514,2 rometil)fenilacetil)-L-alani- (trifluorometil)- 5,7-di-hidro-ffl- nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi- fenilacético dibenz[b,d]azepln-6-ona dro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona (Fluorochem) 7C-115 5-{N'-(2-fluoro-4-(trifluoro- Ácido 2-fluoro-4- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 514,2 metil)fenilacetil)-L-alani- (trifluorometil)- 5,7-di-hidro-ffl- nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi- fenilacético dibenz[b,d]azepin-6-ona dro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona (Fluorochem) 7C-116 5-{N'-(4-hidroxifenilaceti1)- Ácido 4-hidroxi- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 444,2 L-alaninil) -amino-7-metil-5,7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 70117 5-{N'-(4-metoxi fenoxiaceti1)- Ácido 4-metoxi- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 474,2 L-alaninil)-amino-7-metil-5,7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Lancaster) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-118 5-(N'-(2-metoxifenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2-metoxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 458,2 7C-119 5-{N'-(2-bromofenilaceti1)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2-bromo-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 508,1 7C-120 5-{Ν' -(4-benziloxifenoxi-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-benziloxi-fenoxiacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 550,2 7C-121 5-{Ν' -(4-hidroxifenoxiacetil) -L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-hidroxi-fenoxiacético (Acros) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 400,2 - 485 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-122 5-(Ν' -(levulinil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido levulínico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 408,2 7C-123 5-(N'-(hidroxi fenilacetil)-L-alaninil}-araino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido hidroxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 444,2 7C-124 5-{N1-(3,4-dimetoxifenil-acetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,4-dimetoxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 488,2 70125 5-(N'-(3-(4-metoxibenzoil)pro-pionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(4-metoxibenzoil) propiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 500,2 ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-126 5-{N'-(3-(4-Fenilbenzoil)-propionil) -L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3-(4-fenil-benzoil)propiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 546,2 7C-127 5-{N'-(3-hidroxifenilacetil)-L-alaninil}-amino-7-iretil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3-hidroxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 444,2 7C-128 5-{N'-(N-acetil-N- fenilglicinil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona N-acetil-N-fenilglicina (Kodak) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 485,2 7C-129 5-(Ν'-(tiofeno-3-acetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin- 6-ona Ácido tiofeno-3-acético (Acros) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 434,1 - 487 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-130 5-{N1 -(6-fenil-hexanoil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 6-fenil-hexanóico (Avocado) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 484,3 7C-131 5- (N'-(ciclo-hexanobutiril)-L-alaninil} -amino-7-iretil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido ciclo-hexanobutírico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 462,3 7C-132 5-{N'-(2,3,5-trifluorofenil-acetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,3,5-tri-fluorofenilacético (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 0<l oo -=3-1 70133 5-{N1 -(2,4,5-trifluorofenil-acetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,4,5-tri-fluorofenilacético (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 482,2 ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-134 5-(Ν' -(vinilacetil)-L-alani-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido vinilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona C-P 378,2 7C-135 5-(Ν' -(3-metiltiopropionil)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-metil-tiopropiónico (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 112,1 7C-136 5-{N'-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-nitro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 473,2 7C-137 5-{Ν' -(n-tert-butilsuccina-mil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido n-tert-butil-succinâmico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 165,2 ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-138 5-{N'-(4-bromofenilaceti1)-L- Ácido 4-bromo- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 506,1, alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenilacético 5,7-di-hidro-6H- 508,1 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-139 5-(Ν' -(3-(4-fluorobenzoil)pro- Ácido 3-(4-fluoro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 488,2 pionil)-L-alaninil}-amino-7- benzoil)propiónico 5,7-di-hidro-6H- metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepln-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-140 5-(N'-(o-clorofenoxiacetil)-L- Ácido o-cloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 418,1, alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-6H- 480,1 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Lancaster) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-141 5-(Ν'-(p-tolilacetil)-L- Ácido p-tolilacético 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 442,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- (Aldrich) 5,7-di-hidro-6H- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona - 490 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-142 5- (Ν' - (rtolilacetil) -L-ala- Ácido m-tolilacético 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 442,2 ninil}-amino-7-metil-5,7-di- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6- dibenz[b,d]azepln-6-ona ona 7C-143 5-(Ν'-(3,4-diclorofenilace- Ácido 3,4-dicloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 496,1, til)-L-alaninil}-amino-7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- 98,1 metil-5,7-di-hidro-6H- (Fairfield) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-144 5- (Ν' -(4-clorofenoxiacetil)-L- Ácido 4-cloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 478,1, alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenoxiacético (Grand 5,7-di-hidro-ffl- 480,2 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- Island Biological) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 70145 5-(Ν' -(3-metilfenoxiacetil)-L- Ácido 3-metil- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 458,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Lancaster) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona - 491 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-146 5-{Ν' -(4-isopropilfenoxi-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-isopro-pilfenoxiacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 486,2 7C-147 5- {Ν' -(4-fenoxifenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-fenoxi-fenilacético (Trans World) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 520,2 7C-148 5-{Ν' -(fenilmercaptoacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido fenilmer-captoacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 400,2 70149 5-{N'-(4-etoxi fenilaceti1)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin- 6-ona Ácido 4-etoxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 472,2 - 492 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-150 5-{N1-(2,5-dimetoxifenil-acetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,5-dimetoxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 488,2 7C-151 5-(N'-(o-tolilacetil)-L-alani-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido o-tolilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 442,2 7C-152 5-{N'-(3,3-difenilpropionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3,3-difenil-propiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 518,2 70153 5- (Ν' -(3-fenoxipropioni1)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-fenoxi-propiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 458,2 - 493 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-154 5-{N1-(4-(trifluorometil)fe-nilacetil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 4-(trifluoro-metil)fenilacético (Maybridge) 5- (L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 4%,2 7C-155 5-(Ν' -((4-metilfenoxi)acetil)-L-alaninil}-ainino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido (4-metilfenoxi) acético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 458,2 7C-156 5-(N'-(2-fenoxifenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2-fenoxi-fenilacético (Trans World) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 520,2 70157 5-{N'-((3-fenoxifenilacetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido (3-fenoxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 520,2 ΡΕ0951466 - m - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-158 5-{Ν' -(3,4-diclorofenoxi- Ácido 3,4-dicloro- 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 512,1, acetil)-L-alaninil}-amino-7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-6H- 514,1 metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-159 5-{N'-(4-fluoro fenoxiaceti1)- Ácido 4-fluoro- 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 462,2 L-alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-6H- di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-160 5-{Ν' - (3,4,5-trimetoxifenil- Ácido 3,4,5-tri- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 518,2 acetil)-L-alaninil}-amino-7- metoxifenilacético 5,7-di-hidro-6H- metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 70161 5-{Ν'-(2f 4-diclorofenilace- Ácido 2,4-dicloro- 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 496,1, til)-L-alaninil}-amino-7- fenilacético 5,7-di-hidro-6H- 498,1 metil-5,7-di-hidro-6H- (Fairfield) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 495 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-162 5- (Ν' -(4-tianaftenaceti1)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-tia-naftenacético (Aldrich) 5- (L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 484,2 7C-163 5-{N'-(metoxiacetil)-L-alani-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido metoxiacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 382,2 7C-164 5-(Ν' -(etoxiacetil)-L-alani-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido etoxiacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 396,2 70165 5-{N'-(fenoxiacetil)-L-alani-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido fenoxiacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 444,2 70166 5-(N'-(3-metoxifenoxiacetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-raetoxi-fenoxiacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 474,2 - 4% - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 70167 5-(Ν' - (4-butoxifenilacetil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 4-butoxi-fenilacético (Lancaster) 5- (L-alaninil)amino-7-metíl-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 500,3 70168 5-(N'-(3-(2-metoxifenil)pro-pionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(2-metoxifenil) propiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 472,2 70169 5-{N'-(N, N-dimetilsuccinamil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido N,N-dimetil-succínâmico (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 437,2 70170 5-(N'- (3-(3,4-metilenodioxi-fenil) propionil) -L-alaninil} -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(3,4-metileno-di oxi fenil)propióni co (Lilly) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 0^1 CD -=3-1 - 497 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7C-171 5-{N'-(2-Cloro-6-fluorofenil- Ácido 2-Cloro-Ofluoro- 0 (L-alaninil)amino-7-metil- OP 480,1, acetil)propionil)-L-alaninil}- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- 482,1 amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-172 5-(Ν' -(2,5-difluorofenil- Ácido 2,5-difluoro- 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 404,2 acetil)-L-alaninil}-amino-7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-173 5-{Ν' -(pentafluorofenoxi- Ácido pentafluoro- 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 534,2 acetil)-L-alaninil}-amino-7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 70174 5- {N' - (3,5-bis (trif luorcxne- Ácido 3,5-bis(trifluo- 0(L-alaninil)amino-7-metil- OP 504,2 til)fenilacetil)-L-alaninil)- rometil)fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b, d]azepin-6-ona ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-175 5-(Ν' -(3,5-dimetilfenoxi ace- Ácido 3,5-dimetil- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 472,2 til)-L-alaninil}-amino-7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-6H- metil-5,7-di-hidro-6H- (Sigma-Aldrich Rare) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-176 5-{N'-(4-clorofenilaceti1)-L- Ácido 4-cloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 462,1, alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenilacético 5,7-di-hidro-ffl- 464,1 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-177 5- (Ν' -(3-clorofenoxiacetil)-L- Ácido 3-cloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 418,1, alaninil}-amino-7-metil-5,7- fenoxiacético 5,7-di-hidro-6H- 480,2 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Lancaster) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-178 5-(Ν' -(benzo[b]tiofeno-3- Ácido benzo[b]tiofeno- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 484,2 acetil)-L-alaninil}-amino-7- 3-acético 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Lancaster) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 499 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-179 0(Ν' -(3,5-dimetoxifenilace-til)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,5-dimetoxi-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 488,2 7C-180 5-{N'-(2,5-dimetilfenilace-til)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2,5-dimetil-fenilacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepln-6-ona OP 458,2 7C-181 5-(N'-(mesitilacetil)-L-alani-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido mesitilacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 470,2 70182 5-{N'-(4-bifenilacetil)-L-alaninil}-araino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-bifenilacético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 504,2 - 500 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-183 5- (Ν' - (tert-butoxi carbonil) -3- boc-beta-ala-oh = Ácido 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 381,2, aiMopropionil) -L-alaninil} - tert-butoxicarbonil)-3- 5,7-di-hidro-ffl- 481,2 amino-l-metil-5,7-di-hidro-6H- aminopropiónico dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona (Sigma) 7C-184 5-(N'-(trans-estirilacetil)-L- Ácido trans- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 454,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- estirilacético 5,7-di-hidro-6H- di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-185 5-{N'-(4-acetamidobutiril)-L- Ácido 4-ace- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 431,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- tamidobutírico 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 70186 5-{Ν'-(3-(2-clorofenil)pro- Ácido 3-(2-cloro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 410,2, pionil)-L-alaninil}-amino-7- fenil)propiónico 5,7-di-hidro-ffl- 478,2 metil-5,7-di-hidro-6H- (Trans Norld) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 501 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-187 5-(N'-(butiril)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido butirico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 380,2 7C-188 5-{Ν'-(trans-3-hexenoil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido trans-3-hexenóico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 400,2 7C-189 5-{N'-(5-fenilvaleril)-L-alaninil )-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6- ona Ácido 5-fenilvalérico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 470,2 70190 5-{N1-(3-(3-metoxifenil)-propionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3- (3-raetoxi-fenil)propiónico (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 472,2 - 502 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 70191 5-{N'-(4-cloro-beta-metil- Ácido 4-cloro-beta- 5- (L-alaninil)amino-7-metíl- OP 490,2, hidrocinamil) -L-alanínilj- metil-hidrocinâmico 5,7-di-hidro-ffl- 492,2 amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- (Sigma-Aldrich Rare) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 70192 5-{N'-(3-(trifluoroietil)- Ácido 3-(trifluoro- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 448,2 butiril)-L-alaninil)-amino-7- metil)butírico 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Fluorochem) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 70194 5-(Ν' -(alfa-naftoxiacetil)-L- Ácido alfa- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 494,2 alaninil} -amino-7-inetil-5,7- naftoxiacético 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin- (Aldrich) dibenz[b, d]azepin-6-ona 6-ona 70195 5-(N'-(3-(4-fenoxibenzoil)pro- Ácido 3-(4-fenoxi- 5-(L-alaninil)amíno-7-metíl- OP 562,2 pionil)-L-alaninilj-amino-7- benzoil)propiónico 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-ffl- (Sigma-Aldrich Rare) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 503 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 701% 5-(N' - (3-(2-trifluorometilben-zoil)propionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3- (2-trifluoro-metilbenzoil)propiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5- (L-alaninil)amrno-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 538,2 70197 5-(N1 -(3-benzoilamino-3-fenil-propionil) -L-alaninil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-benzoilamino-3-fenil-propiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 561,2 70198 5-{N'-(4-(hidroxiimino)pen-tanoil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Oxima do ácido levu-línico = Ácido 4-(hi-droxi imino)pentanói co (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 423,2 70199 5-(Ν' -(41-metilglutaranilil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4'-metil-glutaranilico (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 499,2 - 504 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-200 5-{N'-((4-(4-etil-fenoxi) -fenoxi)-acetil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido (4-(4-etil-fenoxi) -fenoxi) -acético (Sigma-Aldrich Rare) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 504,2 7C-201 5-{N'-(3-Benzoil-3-fenilpropionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3-benzoil-3-fenilpropiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5- (L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 528,2, 540,2 7C-202 5-(Ν' -(4-(hidroximetil)fenoxi-acetil-3-fenilpropionil) -L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 4-(hidroximetil) fenoxiacético (Sigma) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 450,2, 474,2 70203 5-(Ν' -(4,4,4-trifluorobutiril-3-fenilpropionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 4,4,4-tri-fluorobutírico (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 434,1 - 505 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-204 5-(N'-(3-isobutirilamino-3-fenil-propioníl) -L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-isobutirilami-no-3-fenil-propiónico (Sigma-Aldrich Rare) 5- (L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 527,3 7C-205 5-{N'-((2-metilfenoxi)acetil-3-fenilpropionil)-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido (2-metilfenoxi) acético (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 458,2 7C-206 5-(Ν'-(3-(fenilsulfonil)pro-pionil-3-fenilpropionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-(fenilsulf onil) prcpiónico (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 505,2 70207 5-(N'-(4-nitrofenilacetil)-L-alaninil}-araino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 4-nitro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OP 473,2 - 506 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-208 5-{N'-(3-etoxipropionil)-L-alaninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3-etoxipropiónico (TCI) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 410,2 7C-209 5-{N'-(2,3-difluoromandelil)-L-alaníníl)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,3-difluoro-mandélico (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 480,2 7C-210 5-{N'-(2,6-difluoromandelil)-L-alaninil)-araino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2,6-difluoro-mandélico (Fluorochem) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 480,2 7C-211 5- {N1 - (4-f luorcinandelil) -L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 4-fluoromandélico (Lancaster) 5-(L-alaninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-fjH-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-P 462,2 - 507 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen EM No. to Geral 7C-212 5-{N'-(2,5-difluoromandelil)- Ácido 2,5- 5- (L-alaninil)amino-7-metil- OP 480,2 L-alaninil}-amino-7-metil-5,7- difluoromandélico 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Fluorochem) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-213 5-{N'-(dl-beta-fenil-lactil)- Ácido dl-beta-fenil- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 458,2 L-alaninil}-amino-7-metil-5,7- láctico 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- (Sigma) dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-214 5-{N1-(dl-mandelil)-L-alani- Ácido dl-mandélico ou 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 444,2 nil}-amino-7-metil-5f 7-di-hi- dl-alfa-hidroxi- 5,7-di-hidro-ffl- dro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona fenilacético dibenz[b,d]azepin-6-ona (Aldrich) 70215 5-{N1 -(p-cloromandelil)-L- Ácido p-cloromandélico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 444,2, alaninil}-amino-7-metil-5,7- (Acros) 5,7-di-hidro-ffl- 478,1 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona ΡΕ0951466 - 508 - (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen to Geral EM 7C-216 5-(Ν' -(1-alfa-hidroxiiso- Ácido 1-alfa-hidroxi- 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 121,2 caproil)-L-alaninil}-amino-7- isocapróico 5,7-di-hidro-ffl- metil-5,7-di-hidro-6H- (Aldrich) dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-217 5-{N1 -(4-bromomandelil)-L- Ácido l-bromomandélico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 522,1, alaninil}-amino-7-metil-5,7- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- 521,1 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 7C-218 5-{N'-(1-(+)-lactil)-L- Ácido 1-(+)-láctico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 382,2, alaninil}-amino-7-metil-5,7- (Sigma) 5,7-di-hidro-ffl- 151,2 di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 70219 5-{N'-(d-3-fenilacetil) -L- Ácido d-3-fenilacético 5-(L-alaninil)amino-7-metil- OP 158,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b, d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona ΡΕ0951466 - 509 - 7C-220 5-{Ν'-(5-metil-hexanoil)-L- Ácido 5-metil-hexanóico 5-(L-alaninil)amino-7-metil- C-P 422,2 alaninil}-amino-7-metil-5,7- (PSB) 5,7-di-hidro-ffl- di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin- dibenz[b,d]azepin-6-ona 6-ona 510 ΡΕ0951466
PROCEDIMENTO GERAL C-S
Passo A: Cada aminoácido (150 umol) foi pesado dentro de um frasquinho de capacidade 8 mL e dissolvido em 1.5 mL de DMF a 10% em diclorometano (DCM) . A cada frasquinho foram adicionados 0,8 mL (175 umol) de uma solução de hidrocloreto de 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (481 mg, 1,75 mmol) (a partir do Exemplo 7-A) e 670 mg (1,75 mmol) de PP-HOBT (a partir do Exemplo C-AF) dissolvido em 7,5 mL de DMF. Isto foi seguido da adição a cada frasquinho de 2 mL (aproximadamente 200 umol) de uma solução de hidrocloreto de EDC em DCM (383 mg, 2,0 mmol em 20 mL DCM). Depois de balançar os frasquinhos à temperatura ambiente durante 14 horas, aproximadamente 100-125 mg de resina poliestireno-piperidina (aproximadamente 3.6 mmol/g, 350 umol, 2,33 eq.) foi adicionada a cada frasquinho e o balanceamento foi continuado durante 15 minutos. Foi adicionado metanol (2,5 mL) a cada frasquinho e o material colocado numa coluna SCX de 1 g (Varian) pré-equilibrada com 5 mL de MeOH e 5 mL de MeOH a 10%/cloro-fórmio. Depois de empurrar o liquido através da coluna com azoto, a coluna foi lavada com 5 mL de MeOH a 10%/cloro-fórmio. Os eluentes combinados (recolhidos em balões de fundo redondo de 25 mL) foram evaporados a pressão reduzida com um banho de água quente a 30-35°C e, em seguida, novamente evaporados numa forno de vácuo a 40-45°C. Quando o peso liquido dos residuos estava abaixo de 100 mg, foram 511 ΡΕ0951466 adicionados 5 mL de dioxano e, se necessário, 1 mL de MeOH a redissolve-se o resíduo e o solvente foi novamente removido no evaporador rotativo e no forno de vácuo. Depois de secagem no forno de vácuo de um dia para o outro, foi realizada uma CLAR de cada produto. CLAR mostra em primeiro lugar o produto desejado e com cerca de 15% de produto desbloqueado (i.e., produto com grupo BOC removido).
Passo B: A cada balão de fundo redondo foram adicionados 5 mL de HCl 4 N em dioxano. Depois de ficar em repouso à temperatura ambiente durante 2-3 horas, foi realizada uma CLAR e o solvente foi removido no evaporador rotativo (temp. do banho 30-35°C) e no forno de vácuo de um dia para o outro (a aproximadamente 40°C). A CLAR do aduto t-butil-treonina mostrou remoção incompleta do grupo t-butilo. Foi adicionada uma quantidade adicional de 5 mL de HCl 4 N em dioxano e a reacção (à temperatura ambiente) monitorizada por meio de CLAR às 4 horas e aproximadamente às 20 horas. Foi observada remoção completa do grupo t-butilo depois de 20 horas. Todos os produtos estavam puros por meio de CLAR com apenas um pico único ou picos diastereoméricos resolvidos observados excepto para algumas impurezas vestigiais no caso da metiona. Os rendimentos variaram desde 80 até 100%. Cada fundo redondo continha aproximadamente 150 umoles do aminoácido ligado a 5-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona. 512 ΡΕ0951466
Passo C: Foi preparada uma solução de estoque de 567 mg (1,48 mmol) de PP-HOBT em 8,5 mL DMF (PP-HOBT aproximadamente 0,175 M em DMF) e foram adicionados 0,81 g (0,86 mL, 150 umol) desta solução de PP-HOBT a cada um dos nove recipientes de fundo redondo contendo os produtos a partir do Passo B. Foram obtidas soluções transparentes para todos, excepto onde aminoácido ligado era ácido alfa-amino-isobutirico. Neste caso, foi adicionada uma quantidade adicional de 0,8 6 mL de DMF mas até a mistura permanecer homogénea. O conteúdo de cada um dos nove fundos redondos "n" (onde η = 1 a 9) foi dividido em quatro porções iguais (aproximadamente 37 umols cada) e colocado em frasquinhos. Soluções de estoque (0,1 M) dos ácidos carboxilicos foram, em seguida, preparadas em DMF a 10%/DCM. A solução de estoque apropriada (0,3 mL, 30 umol) foi, em seguida, adicionada a cada do frasquinhos. Foi preparada uma solução de estoque 0,1 M (20 mL) de hidrocloreto de EDC em DMF. Esta solução de estoque (0,4 mL, 40 umol) foi, em seguida, adicionada a cada do frasquinhos que foram, em seguida, tapados e postos num rotador durante 12 horas. O processamento normal em SCX e evaporação do solvente proporcionou produtos, sob a forma de sólidos brancos ou resinas transparentes a caramelo claro. Cada um destes produtos foi retomado em meta-nol/clorofórmio e dividido em três frasquinhos tarados, mais a frasquinho para caracterização por EM e CLAR. Depois de evaporação do solvente, foram determinados os pesos 513 ΡΕ0951466 finais em cada frasquinho. A identidade do produto foi verificada por meio de espectr. de massa de pulverização iónica e a pureza avaliada por meio de CLAR de fase reversa.
Exemplo C-AF Preparação de PP-HOBT A uma solução agitada de 7, 68 g (30 mmol) de cloreto de sulfonilo em 120 mL de diclorometano foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 10 min, 5,04 g (30 mmol) de 4-piperidino-piperidina (Aldrich, 90%) e 3,6 g (36 mmol) de trietilamina em 30 mL de diclorometano. Ocorreu uma reacção suavemente exotérmica. Depois de agitação 2 horas à temperatura ambiente, a solução cor-de-laranja foi diluída com 100 mL de diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio a 10% (2 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) . Depois de secagem sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido a pressão reduzida de modo a proporcionar 10,7 g de produto bruto, sob a forma de um sólido castanho-amarelado claro (Rf = 0,5, Sílica, MeOH a 10%/clorofórmio). A este material bruto foram adicionados 200 mL de EtOH a 95%/MeOH a 5% seguido de 60 mL de hidrato de hidrazina. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 514 ΡΕ0951466 horas. Durante a primeira 0,5 hora, a solução inicialmente cor-de-laranja tornou-se vermelha-escura antes de se tornar novamente cor de laranja. Depois de refluxo durante 3 horas, a maioria do solvente, água e hidrazina foi removido a pressão reduzida. Ao residuo foram adicionados 50 mL de EtOH e o solvente removido a pressão reduzida. Isto foi repetido 2 ou mais vezes de modo a originar um sólido castanho-amarelado o qual foi adicionalmente seco no forno de vácuo até um peso constante de 13,5 g. Ao balão contendo este sólido foram adicionados 250 mL de água. Quase todo o sólido entrou na solução, em seguida formou-se um precipitado amarelo-claro fino. Depois de arrefecido com agitação num banho de gelo durante duas horas, o sólido foi recolhido por meio de filtração em vácuo através de um filtro de vidro sinterizado, e enxaguado com cerca de 20 mL de água fria. Secagem no forno de vácuo a 40°C de um dia para o outro proporcionou 7,3 g (63% de rendimento) do composto em epígrafe (PP-HOBT), sob a forma de um sólido esmigalhado, pf 195-200°C (dec).
Utilizando o procedimentos indicados, foram preparados os compostos mostrados na Tabela C-5. o material de partida 2 utilizado nestes procedimentos foi preparado tal como descrito em Procedimento Geral C-S. ΡΕ0951466 - 515 -
Tabela C-5
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 7C-221 5-{Ν' -(3,5-difluorofenilace-til)-L-meti onini1}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,5-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-metioninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-S 524,3 7C-222 5-(N1-(3,5-difluorofenilace-til)-L-2-fenilglicinil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,5-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-2-fenilglicinil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-S 526,5 7C-223 5-(N1-(3,5-difluorofenilace-til)-L-leucinil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,5-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-leucinil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-S 506,3 - 516 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 7C-224 5-{Ν' -(3,5-difluorofenilace-til)-L-2-ciclo-hexilglicinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,5-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-2-ciclo-hexilglicinil) -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona c-s 532,3 7C-225 5-{Ν' -(3,5-difluorofenilace-til) -L-treoninil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 3,5-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-treoninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona c-s «4,5 7C-226 5-(Ν' -(3,5-difluorofenilace-til)-L-alfa-(2-tienil)glici-nil}-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 3,5-difluoro-fenilacético (Aldrich) 5-(L-alfa-(2- tienil)glicinil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona c-s 532,2 7C-227 5-{N'-(2-tiofenoacetil)-L-metioninil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2-tiofenoacético (Aldrich) 5-(L-metioninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[bfd]azepin-6-ona c-s 494,3 - 517 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Composto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 7C-228 5-(Ν' -(2-tiofenoacetil)-L-2-fenilglicinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-tiofenoacético (Aldrich) 5- (L-2-fenilglicinil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-S 4%,2 7C-229 5-{N'-(2-tiofenoacetil) -L-leucinil) -airáno-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-tiofenoacético (Aldrich) 5-(L-leucinil)amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona C-S 476,2 7C-230 5-{N'-(2-tiofenoacetil)-L-2-ciclo-hexilglicinil}-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido 2-tiofenoacético (Aldrich) 5-(L-2-ciclo- hexilglicinil)amino-7-ietil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona c-s 502,2 70231 5-{N'- (2-tiofenoacetil) -L-treoniníl)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido 2-tiofenoacético (Aldrich) 5-(L-treoninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona c-s 464,3 - 518 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 7C-232 5-{N'-(2-tiofenoacetil)-L- Ácido 2-tiofenoacético 5-(L-alfa-(2- OS 502,1 alfa-(2-tienil)glicinil}- (Aldrich) tienil) glicinil) airáno-7-metil- amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H- 5,7-di-hidro-ffl- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-233 5-{Ν' - (isovaleril)-L-metioni- Ácido isovalérico 5-(L-metioninil)amino-7-metil- OS 454,2 nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-234 5-{N'-(isovaleril)-L-2- Ácido isovalérico 5-(L-2-fenilglicinil)amino-7- OS 456,4 fenilglicinil}-amino-7-metil- (Aldrich) metil-5,7-di-hidro-6H- 5,7-di-hidro-ffl- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 70235 5-{Ν'-(isovaleril)-L-leuci- Ácido isovalérico 5-(L-leucinil)amino-7-metil- OS 436,4 nil}-amino-7-metil-5,7-di-hi- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 519 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo Coirposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimen- EM No. to Geral 7C-236 5-{N' -(isovaleril)-L-2-ciclo- Ácido isovalérico 5-(L-2-ciclo-hexilglicinil)- OS 462,6 hexilglicinil)-amino-7-metil- (Aldrich) amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl- 5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-237 5-{N'-(isovaleril)-L-treoni- Ácido isovalérico 5-(L-treoninil)amino-7-metil- OS 424,3 nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 7C-238 5-{N'- (isovaleril)-L-alfa- Ácido isovalérico 5- (L-alfa-tienil) glicinil) ami- OS 462,3 tienil)glicinil}-amino-7- (Aldrich) ηο-7-metil-S,7-di-hidro-6H- metil-5,7-di-hidro-6H- dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona 70239 5-(Ν' -(fenilacetil)-L-metioni- Ácido fenilacético 5- (L-metioninil)amino-7-metil- OS 488,5 nil}-amino-7-metil-5,7-di-hi- (Aldrich) 5,7-di-hidro-ffl- dro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona dibenz[b,d]azepin-6-ona - 520 - ΡΕ0951466 (continuação)
Exemplo No. Corrposto Material de Partida 1 Material de Partida 2 Procedimento Geral EM 7C-240 5-{Ν'-(fenilacetil)-L-2-fenilglicinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido fenilacético (Aldrich) 5-(L-2-fenilglicinil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona OS 490,6 7C-241 5-{Ν' -(fenilacetil)-L-leuci-nil)-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-OH-dibenz[b, d]azepin-6-ona Ácido fenilacético (Aldrich) 5-(L-leucinil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona OS 470,4 7C-242 5-{Ν' -(fenilacetil)-L-2-ciclo-hexilglicinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido fenilacéticoÁcido (Aldrich) 5-(L-2-ciclo-hexilglicinil)-amino-7-metil-5,7-di-hidro-OH-dibenz[b,d]azepin-6-ona os 496,3 70243 5-{N'-(fenilacetil)-L-treoni-nil}-amino-7-metil-5,7-di-hi-dro-6H-dibenz [b, d] azepin-Oona Ácido fenilacético (Aldrich) 5-(L-treoninil)amino-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona os 70244 5-{Ν'-(fenilacetil)-L-alfa-tienil) glicinil} -amino-7-metil-5,7-di-hidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona Ácido fenilacético (Aldrich) 5- (L-alfa-tienil) glicinil) ami-no-7-metil-5,7-di-hidro-ffl-dibenz[b,d]azepin-6-ona os 521 ΡΕ0951466
Adicionalmente, os procedimentos seguintes proporcionam vários ésteres ácidos carboxilicos que podem ser hidrolisados utilizando os Procedimentos Gerais AC ou BD a seguir de modo a proporcionar os ácidos carboxilicos correspondentes. 0 acoplamento dos ácidos carboxilicos resultantes com as aminas empregues anteriormente utilizando os Procedimentos Gerais anteriormente apresentados proporciona compostos adicionais dentro do âmbito desta invenção.
PROCEDIMENTO GERAL AA
Aminagão Redutiva A uma solução da arilamina em etanol num balão de hidrogenação foi adicionado 1 equivalente do éster de ácido 2-oxocarboxílico (e.g., éster piruvato), seguido de paládio a 10% sobre carbono (25 por cento em peso com base na arilamina) . A reacção foi hidrogenada a 20 psi de H2 num chocalhador de Parr até a reacção ficar completa como indicado por ccf (30 minutos a 16 horas) . A mistura de reacção foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite 545 (disponível a partir de Aldrich Chemical Company, Inc.) e evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo. O residuo de produto bruto foi, em seguida, adicionalmente purificado através de cromato-grafia. ΡΕ0951466 522
PROCEDIMENTO GERAL AB
Primeira Técnica de Transesterificagão
Uma solução de 1-5 equivalentes do álcool desejado foi adicionada a 1 equivalente de hidreto de sódio em tolueno. Depois do desenvolvimento de gás ter cessado, foi adicionado o composto a ser transesterifiçado, dissolvido em tolueno. Depois de 0,5 horas, a reacção foi ou aquecida até 40 °C e colocado sob câmara de vácuo (~20 mmHg), ou foi feito borbulhar azoto através da solução enquanto foi aquecida a 90°C. A reacção foi seguida por ccf, e quando a reacção estava completa a solução foi arrefecida e temperada com água ou HC1 1M, e as reacções em escala mais reduzida diluidas com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com NaHCCg aquoso saturado, em seguida lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgSCg. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo, e o resíduo de produto bruto foi, em seguida, adicionalmente purificado por meio de cromato-grafia. Alternativamente, a mistura de reacção foi processada por meio de evaporação dos solventes e cromatografia directa da mistura bruta.
Este procedimento é particularmente útil no caso de álcoois mais caros e/ou com ponto de ebulição elevado. ΡΕ0951466 523
PROCEDIMENTO GERAL AC
Segunda Técnica de Transesterificação 0 composto a ser transesterifiçado foi colocado num grande excesso do álcool desejado. Foi adicionada uma quantidade catalítica de NaH seco, e a reacção foi seguida por ccf até a presença de material de partida não ser mais detectada. A reacção foi temperada com alguns mililitros de HC1 IN, e depois de alguns minutos de agitação foi adicionado NaHCC>3 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgS04. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo, e o resíduo de produto bruto foi, em seguida, adicionalmente purificado por meio de cromatografia.
PROCEDIMENTO GERAL DA
Terceira Técnica de Transesterificação 0 composto a ser transesterifiçado foi colocado num grande excesso do álcool desejado. Foi adicionada uma quantidade catalítica de NaH seco, e a reacção foi seguida por ccf até a presença de material de partida não ser mais detectada. A reacção foi temperada com alguns mililitros de HC1 IN, e depois de alguns minutos de agitação, foi adicionado NaHC03 aquoso saturado. 0 volume da mistura de reacção foi reduzido num evaporador rotativo até o álcool em excesso ser removido e, em seguida, o resíduo restante 524 ΡΕ0951466 foi retomado em acetato de etilo e foi adicionada mais água. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgSCq. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo, e o resíduo de produto bruto foi, em seguida, adicionalmente purificado por meio de cromatografia.
Este procedimento é particularmente empregue no caso de álcoois baratos, de baixo ponto de ebulição, miscíveis com água.
PROCEDIMENTO GERAL AE Técnica de O-Alquilação A um composto ácido carboxílico (preparado, por exemplo, por meio de aminação redutiva através do Procedimento Geral AA a fim de proporcionar o éster de N-arilo de aminoácido, seguido de hidrólise através do Procedimento AF) em DMF foram adicionados 1,5 equivalentes de K2CO3, seguidos de 1 equivalente de agente de alquilação (e.g., bromoacetato de tert-butilo). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida foi temperada com água e extraída dentro de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com NaHCCb aquoso saturado, água, e NaCl aquoso saturado, e foi, em seguida, seca sobre MgS04. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto bruto. ΡΕ0951466 525
PROCEDIMENTO GERAL AF
Hidrólise do Éster até ao Ácido Livre A um composto éster carboxílico (preparado, por exemplo, por meio de aminação redutiva através de Procedimento Geral AA a fim de proporcionar o éster de N-arilo de aminoácido) numa mistura 1:1 de CH3OH/H2O foram adicionados 2-5 equivalentes de K2CO3. A mistura foi aquecida até 50°C durante 0,5 a 1,5 horas até ccf mostrar que a reacção estava completa. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o metanol foi removido num evaporador rotativo. The pH da solução aquosa restante foi ajustado até ~2, e foi adicionado acetato de etilo para extrair o produto. A fase orgânica foi, em seguida, lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgSCg. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL AG N-Heteroarilação de Alanina
Uma solução de 1,1 equivalentes de L-alanina e 2 equivalentes NaOH em DMSO foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida foi adicionado 1 equivalente de 2-clorobenzotiazole. A mistura foi aquecida até 100°C durante 4 horas, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre gelo. O pH da solução 526 ΡΕ0951466 aquosa resultante foi ajustado até ~2, e o sólido precipitado foi removido por meio de filtração. Este sólido foi, em seguida, dissolvido em NaOH IN e a solução resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite 545. 0 pH do filtrado foi ajustado até ~2, e o precipitado branco foi removido por meio de filtração e lavado com água a fim de produzir o produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL AH Acoplamento com EDC A uma mistura 1:1 do ácido e álcool desejados em CH2CI2 a 0°C foram adicionados 1,5 equivalentes de trietilamina, seguidos de 2,0 equivalentes de mono-hidrato de hidroxibenzotriazole, em seguida 1,25 equivalentes de etil-3-(3-dimetilamino)-propilcarbodiimida·HC1 (EDC). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, em seguida transferida para um funil separador e lavada com água, NaHC03 aquoso saturado, HC1 IN, e NaCl aquoso saturado, e foi, em seguida, seca sobre MgSCq. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL AI Técnica de Acoplamento de Oxima ou Amina O éster de triclorofenilo (1 eq) de um ácido 527 ΡΕ0951466 carboxílico foi agitado em DMF ou THF. Foi adicionada a oxima ou amina (1,2 eq) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1-4 horas. Nos casos onde foi utilizada a forma sal hidrocloreto de uma amina, foi também adicionada uma base adequada tal como IV, IV-diisopropiletil-amina (1,2 eq) . A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida a fim de produzir a produto bruto o qual foi utilizado sem purificação ou foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica e/ou cristalização.
PROCEDIMENTO GERAL AJ Técnica de Alquilação A amina (1 eq) , o a-bromoéster (1,1 eq) e uma base adequada (tal como trietilamina) (2 eq) foram agitados em clorofórmio. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 4-12 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A porção orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
PROCEDIMENTO GERAL AK Técnica de Acoplamento de Oxima ou Álcool 0 ácido carboxílico (1 eq) foi agitado num solvente adequado (tal como THF, dioxano ou DMF) . Foi adiei- 528 ΡΕ0951466 onado um álcool ou oxima (1-5 eq). Foram adicionados hidro-cloreto de EDC (1,2 eq) e hidrato de hidroxibenzotriazole (1 eq) . Foi adicionada uma base adequada (tal como 4-metilmorfolina ou trietilamina) (0-1 eq). Foi adicionada uma quantidade catalítica (0,1 eq) de 4-dimetilamino-piridina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto seca. Depois de 20 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi partilhado entre acetato de etilo e água. A porção orgânica foi separada e lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A porção orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi utilizada sem purificação ou foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica e/ou cristalização. PROCEDIMENTO GERAL AL EDC Acoplamento O ácido carboxílico foi dissolvido em cloreto de metileno. O aminoácido (1 eq.), N-metilmorfolina (5 eq.) e mono-hidrato de hidroxibenzotriazole (1,2 eq.) foram adicionados em sequência. Foi aplicado um banho de arrefecimento ao balão de fundo redondo até a solução atingir 0°C. Nessa altura, foram adicionados 1,2 eq. de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) . A solução foi deixada em agitação de um dia para o outro e chegar até à temperatura ambiente sob pressão de 529 ΡΕ0951466 azoto. A mistura de reacção foi processada por meio de lavagem da fase orgânica com carbonato de sódio aquoso saturado, ácido citrico 0,1M, e salmoura antes de secagem com sulfato de sódio. Os solventes foram, em seguida, removidos a fim de produzir produto bruto. Os produtos puros foram obtidas por meio de cromatografia "flash" num solvente apropriado.
PROCEDIMENTO GERAL AM
Deslocamento de Triflato A uma solução a 0°C de R-( + )-lactato de iso-butilo em CH2CI2, foram adicionados 1,1 equivalentes de anidrido trifluorometanosulfónico. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 20 min, foram adicionados 1,1 equivalentes de 2,6-lutidina e agitação foi continuada durante 10 min. Esta solução foi, em seguida, transferida para um balão contendo 1 equivalente da arilamina e 1 equivalente N,N-diisopropiletilamina em CH2CI2 ou CH3NO2 a 0°C. A reacção foi mantida de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido citrico a 5%, seguido de NaCl aquoso saturado, seco sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio e, em seguida, a solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto bruto, que foi, em seguida, purificado por meio de cromatografia. ΡΕ0951466 530
PROCEDIMENTO GERAL AN
Remoção de BOC O composto BOC-protegido foi adicionada a uma mistura 1:1 de CH2CI2 e ácido trifluoroacético, e foi agitada até ccf indicar conversão completa, tipicamente 2h. A solução foi, em seguida, evaporada até à secura e o residuo foi retomado em acetato de etilo e extraido com HC1 diluido. A reacção ácida foi neutralizada e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgSCU. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir o produto. PROCEDIMENTO GERAL AO Sintese de Ésteres Piruvato A uma mistura de ácido pirúvico (8,8 g, 0,1 mol) (Aldrich) em 100 mL de benzeno foi adicionado iso-butanol (14,82 g, 0,2 mol) e uma quantidade catalítica ácido p-toluenossulfónico. A mistura foi, em seguida, submetida a refluxo utilizando um aparelho de Dean Stark. Depois de 4 horas, a reacção aparentou estar completa com o isolamento de 1,8 g (0,1 mol) de água. O benzeno e iso-butanol foram removidos num evaporador rotativo. O residuo (14 g, 0,1 mol), o qual foi em primeiro lugar o éster piruvato de iso- 531 ΡΕ0951466 butilo por meio de rmn [1H-Rmn (CDC13) : δ = 4,0 (d, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 2,0 (m, 1H) , 1,0 (d, 6H) ] ; foi utilizado sem purificação adicional. Através de substituição de outro álcoois em lugar do iso-butanol (e.g., etanol, isopropanol, n-butanol, álcool benzílico e semelhantes), podem ser preparados outro ésteres de ácido pirúvico de uma maneira semelhante.
PROCEDIMENTO GERAL AP
Substituição Nucleofilica Aromática de Fluorobenzenos
Uma mistura de 1,82 g (10 mmol) de hidrocloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina, o fluorobenzeno (10 mmol) e 3 g de carbonato de potássio anidro em 10 mL de DMSO foi agitada a 120°C durante 2-5 horas. A mistura de reacção foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 100 mL de acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi lavado com água (3x), seco sobre MgSC>4 e evaporado até à secura de modo a proporcionar o produto bruto, o gual foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia de coluna. PROCEDIMENTO GERAL AQ Quarta Técnica de Transesterificação O éster a ser transesterifiçado foi dissolvido num grande excesso do álcool e foram adicionados 0,3 532 ΡΕ0951466 equivalentes de isopropóxido de titânio(IV) (Aldrich). A reacção foi seguida por ccf até estar completa e, em seguida, os voláteis foram removidos a pressão reduzida. 0 material bruto resultante foi, em seguida, cromatografado de modo a obter o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL AR Síntese de N-BOC Anilinas A uma solução da anilina em THF foram adicionados, gota a gota, 1 equivalente de dicarbonato de di-tert-butilo (Aldrich) em THF e, em seguida, 1,5 equivalentes de hidróxido de sódio aquoso 10N a 0°C. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, ou aquecimento a 80 °C durante 3 horas, se necessário, a mistura de reacção foi diluida com éter e lavada com NaHCC>3, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e carbonato de potássio, concentrada a pressão reduzida e cromato-grafada de modo a proporcionar a IV-BOC anilina.
PROCEDIMENTO GERAL AS
Formação de Éster de Oxima O éster de triclorofenilo (1 eq.) foi agitado em DMF ou THF. A oxima (1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 a 4 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o ΡΕ0951466 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica e/ou cristalização.
Exemplo ΑΆ. Síntese de hidrocloreto de éster de iso-butilo de D,L- alanina
Uma mistura de 35, 64 g (0,4 mol) de D,L-alanina (Aldrich) , 44 mL (0,6 mol) de cloreto de tionilo (Aldrich) e 200 mL de iso-butanol foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. Os voláteis foram removidos a pressão reduzida a 90°C sob pressão reduzida de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 8 ,72 (s ig, 3H) , 4,27 (q, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 1, 96 (s, 1H) , 1, 73 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0, 92 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 170,0, 72, r 2 , 49,2, 27,5, 18,9, 16, 1.
Exemplo AB Síntese de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Utilizando o procedimento apresentado na Patente U.S. No. 3, 598,859, cuja revelação é aqui incorporada por 534 ΡΕ0951466 referência na sua totalidade, foi preparada N-(3,4-diclorofenil)alanina. Especificamente, a uma solução de 3,4-dicloroanilina (1 equivalente) (Aldrich) em isopropanol (cerca de 500 mL por mole de 3,4-dicloroanilina) é adicionada água (cerca de 0,06 mL por mL de isopropanol) e ácido 2-cloropropiónico (2 equivalentes) (Aldrich). Esta mistura é aquecida até 40°C e é adicionado bicarbonato de sódio (0,25 equivalentes) em porções sucessivas antes de aquecimento sob refluxo durante 4-5 dias. Depois de arrefecimento, a mistura de reacção é vertida para dentro de água e a 3,4-dicloroanilina que não reagiu é removida por meio de filtração. O filtrado é acidificado até pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e o precipitado resultante é filtrado, lavado e seco a fim de produzir o composto em epigrafe, p.f. = 148-149°C.
Alternativamente, seguindo o Procedimento Geral AF anterior e utilizando éster de etilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo AI a seguir), foi preparado o composto em epigrafe.
Exemplo AC
Sintese de N-(3,5-difluorofenil)alanina
Utilizando o procedimento apresentado na Patente U.S. No. 3, 598,859, foi preparada N-(3,5-difluorofenil)-alanina utilizando 3,5-difluoroanilina (Aldrich) e ácido 2-cloropropiónico (Aldrich). 535 ΡΕ0951466
Exemplo DA Síntese de 2-bromopropionato de iso-butilo A uma mistura de iso-butanol e 1,0 equivalente de piridina, em éter dietílico seco foram adicionados, gota a gota, 1,3 equivalentes de brometo de 2-bromopropionilo a 0°C. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a reacção foi diluída com éter dietílico, lavada com HC1 IN, água, NaHC03 aquoso, salmoura e seca sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. A remoção dos solventes a pressão reduzida deu origem a o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo transparente.
Exemplo AE Síntese de éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2- naftil)alanina Éster de metilo de N-(2-naftil)alanina (5,0 g, 20,6 mmol) (a partir do Exemplo A44 a seguir) foi dissolvido em dioxano (100 mL). Foi adicionado NaOH (30 mL, IN) e a solução resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em água e a mistura aquosa foi lavada com éter. A porção aquosa foi ajustada até pH 3 com HCl IN e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio ou sulfato 536 ΡΕ0951466 de sódio e concentrados sob pressão reduzida a fim de produzir um sólido branco (4,35 g, 98%).
0 sólido resultante (4,35 g, 20 mmol) foi dissolvido em diclorometano (300 mL). Foi adicionado 2,4,5-triclorofenol (4,9 g, 25 mmol) (Aldrich) seguido de diciclo-hexilcarbodiimida (25 mL, 1M em diclorometano) (Aldrich). Depois de agitação durante 18 horas, a mistura foi filtrada e concentrada a fim de proporcionar um óleo que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica utilizando clorofórmio como eluente (Rf = 0,6). O composto em epígrafe foi obtido, sob a forma de um óleo espesso, que cristalizou lentamente.
Exemplo AI Síntese de éster de etilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de etilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,4 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,2 (d, 1H) ; 6,7 (d, 1H, ) ; 6,4 537 ΡΕ0951466 (dd, 1H) ; 4,30 (s lg, 1H) ; 4,2 (q, 2H) ; 4,1 (q, 1H) ; 1,5 (d, 3H); 1,3 (t, 3H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 175; 146,7; 133; 131; 121; 114,9; 112,6; 72,0; 52,4; 28,3; 19,5.
CiiH13C12N02 (PM = 262,14).
Exemplo A2 Síntese de éster de etilo de N-(3-trifluorometil-4- clorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina (Aldrich) e piruvato de etilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe.
Análise: Cale.: C, 48,74; H, 4,43; N, 4,74.
Encontrada: C, 48,48; H, 4,54; N, 4,94. C12H13F3CINO2 (PM= 295, 69); espectroscopia de massa (MH+) 295.
Exemplo A3 Síntese de éster de etilo de N-(3,5-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,5-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de etilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe. ΡΕ0951466
Análise: Cale.: C, 50,40; H, 5,00; N, 5,34.
Encontrada: C, 50,50; H, 5,06; N, 5,25. C11H13CI2NO2 (PM = 262,14); espectroscopia de massa (MH+) NA.
Exemplo A4 Síntese de éster de etilo de N-(3,4-difluorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-difluoroanilina (Aldrich) e piruvato de etilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,4 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,4 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,5 (m, 1H), 4,30 (s lg, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 4,1 (q, 1H) , 1,5 (d, 3H), 1,3 (t, 3H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 175, 146, 7, 135, 132, 125, 116, 113, 72, 52, 28, 19.
CnH13F2N02 (PM = 229, 23); espectroscopia de massa (MH-) 230.
Exemplo A5 Síntese de éster de benzilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina 539 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de benzilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando álcool benzílico em lugar de iso-butanol), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,4 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (d, 1H) ; 7,0 (m, 5H) ; 6,6 (d, 1H, ) ; 6,4 (dd, 1H) ; 5,1 (s, 2H) ; 4,30 (s lg, 1H) ; 4,08 (q, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,47 (d, 3H); 0,91 (d, 6H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,5; 146,7; 133,5; 131,3; 121,3; 120,1; 114,9; 113,6; 72,0; 60,1; 52,4; 28,3; 19,5; 19,3.
Ci6Hi5C12N02 (PM = 324,31); espectroscopia de massa (MH+) 325.
Exemplo A6 Síntese de éster de iso-butilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO ante- 540 ΡΕ0951466 rior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,55 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 4,30 (s lg, 1H), 4,08 (q, 1H, J = 6, 9 Hz) , 1,94 (sept, 1H, J = 6,7 Hz), 1,47 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 6H, J = 6,6 Hz) . 13C-rmn (CDC13) δ = 174,5, 146, 7, 133, 5, 131,3, 121,3, 114, 9, 113, 6, 72,0, 52,4, 28,3, 19, 5, 19, 3. C13H17CI2NO2 (PM = 290,19); espectroscopia de massa (MH") 290.
Exemplo A7 Síntese de éster de iso-propilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de isopropilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando isopropanol em lugar do iso-butanol) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel 541 ΡΕ0951466 de sílica (Rf = 0,4 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (d, 1H) ; 6,66 (d, 1H, ) ; 6,43 (dd, 1H); 4,30 (s lg, 1H); 4,08 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,47 (d, 3H); 0,91 (d, 6H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,5; 146,7; 133,5; 131,3; 121,3; 114,9; 113,6; 72,0; 52,4; 19,5. C12H15CI2NO2 (PM 276, 16); espectroscopia de massa (MH') 277 .
Exemplo A8 Síntese de éster de n-butilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de n-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando n-butanol em lugar do iso-butanol), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,7 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 542 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,18 (d, 1H) ; 6,66 (d, 1H, ) ; 6,43 (dd, 1H) ; 4,30 (s lg, 1H); 4,2 (m, 2H); 4,08 (q, 1H); 1,94 (m, 1H) ; 1,47 (m, 4H) ; 0,91 (t, 3H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,5; 146,7; 133,5; 131,3; 121,3; 114,9; 113,6; 72,0; 52,4; 28,3; 20,2; 19,5. C13H17CI2NO2 (PM = 290,19); espectroscopia de massa (MH-) 291.
Exemplo A9
Sintese de éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (isómeros R,S)
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de metilo (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,55 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia "flash" (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,19 (d, J = 8,73 Hz, 1H) , 6, 66 (d, J = 2,75 Hz, 1H), • 6, 43 (dd, J = 8,73 Hz, 2,80 Hz, 1H) , 4,25 (d lg, J = 8,25 Hz , 1H), 4,08 (m, 1H), 3,76 (S, 3H) , 1,47 (d, J = 6,90 Hz) • 13C-rmn (CDCI3) δ = = 174,35, 145, 96, 132,87, , 130 ,70, 120,76, 114,38, 112,90, 52,43, 51,70, 18,67. C10H11CI2NO2 (PM = 248,11); espectroscopia de massa (MH+) 247. 543 ΡΕ0951466
Exemplo AIO Síntese de éster de ciclopentilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de transesterificação AB anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e ciclopentanol (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,66 em EtOAc a 25%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6:66 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 6 ,43 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 5, 22 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz ), 4,02 (quint, 1H, J = 7, 5 Hz) , 1,74 (m, 8H), 1,43 (d, 3H, J = 6, 9 Hz) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174, 3, 146,7, 133,4, 131,2, 121,2, 114, 9, 113,7, 78,9, 52,5. 33, 2, 24,2, 24,1, 19 Hl.
Ci4H17Cl2N02 (PM = 302,20); espectroscopia de massa (MH+) 301.
Exemplo All Síntese de éster de n-propilo de N-(3,4-díclorofeníl)alanina 544 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de n-propilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando n-propanol em lugar do iso-butanol), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,5 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de silica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,2 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H) ; 6,4 (dd, 1H) ; 4,30 (s lg, 1H) ; 4,2 (q, 2H) ; 4,08 (q, 1H) ; 1,94 (m, 2H) ; 1,5 (d, 3H) ; 0,95 (t, 3H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 178; 144,7; 130,2; 120, 62; 115,11; 71,82; 52,90.
Ci2H15C12N02 (PM = 276, 16); espectroscopia de massa (MH+) 277.
Exemplo AI2
Sintese de éster de alilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de transesterificação AB anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e álcool alilico (Aldrich) , foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada 545 ΡΕ0951466 por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,62 em EtOAc a 25%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13: ) : δ = 7,19 (d, \—1 J = 8 ,7 Hz) , 6, 67 (d, 1H, J =2,8 Hz), 6 ,44 (dd, 1H, J = 8, 7 Hz, J= OO CM Hz) , 5 ,90 (m, 1H) , 5,30 (m, 2H) , 4,64 (m, 2H) , 4 KD CM (m, 1H, 4, 10 (m, 1H) , , 1,48 (d, 3H, J = 6,9 Hz) . 13C-rmn (CDC1; i) : δ = 174,1, 146, 6 r 133, 5, 132, 1, 131 ,3, 121, ,4, 119,6, 115, 0, 113,6, 66,5 , 52, 4, 19, 3. C12H13CI2NO2 (PM = 274,15); espectroscopia de massa (MH+) 273.
Exemplo A 13 Síntese de éster de 4-metilpentilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de transesterificação AB anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e 4-metilpentanol (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,70 em EtOAc a 25%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente). 546 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 4,28 (m, 1H) , 4,10 (m, 3H) , 1,55 (m, 6H) , 1,19 (m, 2H) , 0, 87 (d, 3H, J = 6,6 Hz) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174, 6, 146, 7, 133, 4, 131,3, 121,3, 115, 0, 113, 6, 66, 4, 52,4, 35, 4, 28,2, 27,0, 23, 0, 19, 3. C15H21CI2NO2 (PM = 318,25); espectroscopia de massa (MH-) 317.
Exemplo AI4 Síntese de éster de 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de transesterificação AB anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol (solketal) (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de uma mistura de diastereómeros. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,32 em EtOAc a 25%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 547 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, 2,7 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 4,22 (m, 6H) , 3,70 (m, 1H), 1,43 (m, 9H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,34, 174,32, 146, 5, 133,5, 131,3, 121,5, 115,0, 113,6, 110,52, 110,51, 73,97, 73,89, 66, 6, 66, 01, 65, 95, 52,42, 52,37, 27,3, 25, 8, 19, 3. C15H19CI2NO4 (PM = 348,23); espectroscopia de massa (MH+) 347.
Exemplo AI5 Síntese de éster de ciclo-hexilmetilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral de transes-terificação AB anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e ciclo-hexilmetanol (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = = 7, 19 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 6,45 (dd, 1H) , 4 ,26 (d ig, 1H) , 4 ,10 (m, 1H) , 3,95 (d, 2H) , 1,70 -1,55 (m , 6H), 1,50 (d, 3H) , 1, , 35- 0,85 (m, 5H) . 13C-rmn (cdci3: ) : δ = ] .74, 58, 146 ,72, 133,48, 131,27, 121, 34, 114, 98, 113,72, 71, 06, 52, 52, 37, 68, 30,10, 26, 83, 26, 17, 19, 32. C15H21CI2NO2 (PM = 318,25); espectroscopia de massa (MH+) 317. 548 ΡΕ0951466
Exemplo AI6
Sintese de éster de tert-butiloxicarbonilmetilo de N-(3,4- diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AE anterior e utilizando N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo AB anterior) e bromoacetato de tert-butilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,57 em EtOAc a 25%/hexanos) . A purificação foi por meio de recristalização a partir de etanol.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,19 (d, 1H) , 6, 68 (d, 1H) ! 6, 45 (dd, 1H), 4, .55 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 1, 55 (d, 3H) , 1, 45 (s, 9H) . 13C-rmn (CDCI3) : δ = 173,9, . 166 ,9, 146 ,5, 133 ,5, 131, 3, 115, 1, 113,6 , 83,4, 62,2, 52,2, . 28, 6, 19, 3 # C15H19CI2NO4 (PM = 348,23); espectroscopia de massa (MH+) 347.
Exemplo AI7
Sintese de éster de iso-butilo de N-(3,4-diclorofenil)leucina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e 549 ΡΕ0951466 utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e 4-metil-2-oxopentanoato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando ácido 4-metil-2-oxovalérico (Fluka) e iso-butanol), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,6 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,2 (d, 1H) ; 6,5 (d, 1H) ; 6,4 (dd, 1H) ; 4,30 (s lg, 1H) ; 4,08 (q, 1H) ; 3,8(m, 2H) ; 1,8 (m, 3H) ; 0,91 (m, 12H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,5; 146,7; 133,5; 131,3; 121,3; 114,9; 113,6; 72,0; 52; 28,3; 20,1; 19,5. C16H23CI2NO2 (PM = 332,27); espectroscopia de massa (MH+) 333.
Exemplo AI8 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[N-(3,4-diclorofenil)amino]pentanóico
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e 2-oxopentanoato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando ácido 2-oxovalérico (Fluka) e iso-butanol), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma 550 ΡΕ0951466 de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,5 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,2 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H) ; 6,4 (dd, 1H) ; 4,3 (d, 1H) ; 3,8 (m, 3H) ; 1,9 (m, 6H) ; 1,0 (t, 3H) , 0, 9 (m, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 178; 144,7; 130,2; 120, 62; 115,11; 71,82; 52,90; 28,30; 19,53. C15H21CI2NO2 (PM = 318,3); espectroscopia de massa (MH+) 319.
Exemplo AI9 Síntese de éster de iso-butilo de N-(4-cianofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AP anterior e utilizando 4-fluorobenzonitrilo (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina (a partir do Exemplo AA anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. O produto foi recuperado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos 1:5 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,18 (t, J = 7,4 551 ΡΕ0951466
Hz, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 1,51 (d, J = 6, 9 Hz, 3H) , 0, 91 (d, J = 6, 7 Hz, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 173, 4, 149, 7, 133, 8, 120,1, 112,7, 99, 8, 71, 6, 51,2, 27,7, 18, 9, 18, 6. C14H18N2O2 PM = 246, 31; espectroscopia de massa (MH+) 247.
Exemplo A20
Sintese de éster de iso-butilo de N-(3-cloro-4-cianofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AP anterior e utilizando 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina (a partir do Exemplo AA anterior), foi preparado o composto em epigrafe. 0 produto foi recuperado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica utilizando EtOAc/hexanos 1:5 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H) , 4,90 (d, J =7,6 Hz, 1H), 4,16 (quinteto, J = 7,1 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 2H) , 1,97 (m, 1H) , 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 173, 0, 150,4, 138,3, 134, 9, 117,3, 112,8, 111,3, 100,6, 71,7, 51,1, 27,7, 18,9, 18,4. C14H17N2O2CI PM = 280,76; espectroscopia de massa (MH+) 281. 552 ΡΕ0951466
Exemplo A21
Sintese de éster de iso-butilo de N-(3,4-dicloro)alanina (isómero S)
Seguindo o Procedimento Geral AM anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e R-(+)-lactato de iso-butilo (Aldrich) , foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,55 em EtOAc a 25%/hexanos). A purificação foi por cromatografia de coluna.
Os dados de RMN foram como se segue:
1H-rmn (CDC13) : δ = 7,19 (d, J = 8,73, 1H) , 6,67 (d, J = 2,75, 1H), 6,45 (dd, J = 8,73, J = 2,75, 1H), 4,28 (d lg, J = 8,36, 1H) , 4,09 (quint, 1H) , 3,94 (d, J = 6,66, 2H) , 1,95 (hept, J = 6,71, 1H) , 1,49 (d, J = 6,90, 3H) , 0,92 (d, J = 6,04, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,57, 146, 67, 133, 47, 131,28, 121,29, 114,93, 113,63, 71,01, 52,43, 28,30, 19,55, 19,33.
Ci3H17Cl2N02 (PM = 290,19); espectroscopia de massa (MH+) 290.
Exemplo A22
Sintese de éster de tetra-hidrofurano-3-il-metilo de N- (3,4-dicloro)alanina ΡΕ0951466
Seguindo Procedimento Geral de transesterificação AB anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e tetra-hidro-3-furanometanol (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,33 em EtOAc a 25%/hexanos) . A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 6 ,42 (dd, 1H, J = = 8,7 Hz , J = 2,7 Hz) 4,30 (m, 1H) , 4,09 (m, 3H) , 3,78 (m, 3H) , 3,53 (m, 1H) 2,56 (m, 1H) , , 1, 94 (m, 1H) , 1,58 (m, r 1H), 1 ,46 (d , 3H , J 6, 9 Hz) . 13c- rmn (CDCI3) : δ = = 174 ,5, 146, 6, 133,5 , 131, 3, 121,4 114, 9, 1 13,6, . 7 0, 86, , 70 ,83, 68,2, 67 ,31, 67, 29, 52 ,4, 38,7 29, 36, 29, 33, 19, 2. C14H17CI2NO3 (PM = 318,20); espectroscopia de massa (MH+) 318.
Exemplo A23
Sintese de éster de n-propilo de N-(3,5-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e 554 ΡΕ0951466 utilizando 3,5-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de n-propilo (que pode ser preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando n-propanol em lugar do iso-butanol), o composto em epígrafe poderia ser preparado.
Exemplo A24 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[N-(3,4-diclorofenil)amino]butanóico
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e 2-oxobutanoato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando ácido 2-oxobutírico (Aldrich) e iso-butanol), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,3 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente) .
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,2 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H) ; 6,4 (dd, 1H) ; 4,3 (d, 1H) ; 3,8 (m, 3H) ; 1,9 (m, 3H) ; 1,0 (t, 3H) ; 0, 9 (m, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 178; 144,7; 130,2; 120, 62; 115,11; 71,82; 52,90; 28,30; 20,5; 19,53. C14H19CI2NO2 (PM = 304,22); espectroscopia de massa (MH+) 305. 555 ΡΕ0951466
Exemplo A25 Síntese de éster de iso-butilo de N-(4-clorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 4-cloroanilina (Aldrich) e piruvato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,6 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN forair 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (s lg, 1H), 4,08 (q, 1H) , 1,9 0, 91 (d, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ =174,5, 114, 9, 113, 6, 72,0, 52,4, 28,3, Ci3Hi8C1N02 (PM = 255, 75); « como se segue: L, 2H), 6,66 (d, 2H) , 4,30 (sept, ÍH) , 1,47 (d, 3H) , 46,7, 133,5, 131, 3, 121,3, 19,5, 19,3. spectroscopia de massa (MH+)
Exemplo A26 Síntese de éster de iso-butilo de N-(3,5-diclorofenil)alanina 256. 556 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,5-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,4 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,18 (d, 2H) , 6,66 (m, 1H) , 4,30 (s lg, 1H) , 4,08 (q, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 1,47 (d, 3H) , 0,91 (d, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 175; 146,7; 133; 131; 121; 114,9; 112,6; 72,0; 52,4; 28,3; 19,5. C13H17CI2NO2 (PM = 290,2); espectroscopia de massa (MH+) 291.
Exemplo A27
Sintese de éster de metilo de N-(4-etilfenil)alanina
Uma solução de 0,68 g (5 mmol) de 4'-amino-acetofenona (Aldrich), 0,60 mL de piruvato de metilo a 90% (Aldrich) e 0,05 g (0,25 mmol) de ácido p-toluenossulfónico em etanol foi hidrogenada na presença de uma quantidade catalítica de Pd a 10%/C a desde 30 até 15 psi de hidrogénio durante 16 horas. O catalisador foi removido por 557 ΡΕ0951466 meio de filtração da mistura de reacção através de Celite e o solvente foi evaporado a fim de proporcionar produto bruto. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de silica utilizando EtOAc/hexanos 1:9 como eluente) de modo a proporcionar o composto em epigrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 4,04 (s lg, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 15, 8, 18, 0, 27, 9, 52,17, 52,19, 113,5, 128,6, 134,1, 144,4, 175,3. C12H17NO2 PM = 207,27; espectroscopia de massa (MH”) 208.
Exemplo Ά28
Sintese de éster de metilo de N-(4-(1-etoxi)etilfenil)alanlna
Seguindo o procedimento do Exemplo A27 anterior, o composto em epigrafe foi isolado como outro produto da reacção por meio de cromatografia de coluna (gel de silica utilizando EtOAc/hexanos 1:9 como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,47 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 3,31 (q, J = 5,1 558 ΡΕ0951466
Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 4, 14 (m, 2H) , 4 ,29 (q, J = 6,4 Hz 1H) , 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7, 12 (d, J = 8,4 Hz, 2H) . 13C-rmn (CDC1 3) : δ = 15,4, 19,0, 23, 9, 51, 9 , 52,2 63,4 , 77,3, i: 13,1, 127,3, 133,6. 145,8, 175, Γ 1 · C14H21NO3 PM = = 251,33 espectroscopia de mass ia (MH+ 251.
Exemplo A29 Síntese de éster de 2,2-dimetilpropilo de N-(3,4-dicloro)alanina (isómeros R,S)
Seguindo Procedimento Geral de transesterificação AQ anterior e utilizando éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9 anterior) e álcool neopentílico (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,72 em EtOAc a 25%/hexanos) . A purificação foi por meio de cromatografia "flash" (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: xH-rmn (CDC13) : δ = 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 4,29 (m, 1H), 4,11 . (m, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 1,49 (d, 3H, J = 6, 9 Hz) , 0, 93 (s, 9H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174, 6, 146, 7, 133, 5, 131,3, 121,3, 114, 9, 113, 7, 75,2, 52,4, 32,0, 26, 9, 19, 4. C14H19CI2NO2 (PM = 304,22); espectroscopia de massa (MH+) 303. 559 ΡΕ0951466
Exemplo A30 Síntese de éster de iso-butilo de N-(3,4-diclorofenil)glicina 3,4-Dicloroanilina (Aldrich) foi tratada com dicarbonato de di-tert-butilo (Aldrich) utilizando procedimentos convencionais para produzir a N-BOC-anilina. A N-BOC-anilina foi tratada com hidreto de sódio em THF e, em seguida, com 2-bromoacetato de iso-butilo (a partir do Exemplo DA anterior) para produzir o éster de iso-butilo de N-BOC-N-(3,4-diclorofenil)glicina. 0 grupo BOC foi, em seguida, removido utilizando o Procedimento Geral AN anterior de modo a proporcionar o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,78 em EtOAc a 50%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 50%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,19 (dd, J=4,l, 4,7, 3,4, 1H) ; 6,65 (d, J=2,7, 1H) ; 6,44 (dd, J=2,7, 4,5, 4,2, 1H) : 4,4 (m, 1H) : 3,97 (dd, J=3, 6, 3,0, 2,3, 2H) ; 3,87 (s, 2H) ; 1,9 (m, 1H); 0,93 (d, J=6,7, 6H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 171,2, 147, 0. 133,5, 131,3, 121,2, 114,5, 113,3, 72,2, 46, 0, 28,2, 19, 6. C12H15CI2NO2 (PM = 276); espectroscopia de massa (MH+) 277. 560 ΡΕ0951466
Exemplo A31 Síntese de éster de 2-etilbutilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 3,4-dicloroanilina (Aldrich) e piruvato de 2-etilbutilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior utilizando 2-etilbutanol (Aldrich) em lugar do iso-butanol) , foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf =0,6 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente) .
Os dados de RMN foram como se segue: ^-rmn (CDC13) : δ = 7,2 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H) ; 6,4 (dd, 1H) ; 4,2 (t, 2H) ; 4,1 (q, 1H) ; 1,5 (d, 3H) ; 1,4 (m, 4H) ; 1,0 (m, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 178; 144,7; 130,2; 120, 62; 115,11; 70,7; 51,90; 26,3; 19,53, 18,5. C15H21CI2NO2 (PM = 318,25); espectroscopia de massa (MH+) 319.
Exemplo A32 Síntese de éster de iso-butilo de N-(3-cloro-4-íodofeníl)alanina 561 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral AR anterior e utilizando 3-cloro-4-iodoanilina (Aldrich), foi preparada N- BOC-3-cloro-4-iodoanilina. A uma lama agitada de 5,0 equivalentes de hidreto de sódio em DMF foi adicionado 1,0 equivalente de iV-BOC-3-cloro-4-iodoanilina e, em seguida, foram lentamente adicionados 1,1 equivalentes de 2-bromo-propionato de iso-butilo (a partir do Exemplo DA anterior). A reacção foi aquecida até 100°C durante 10 horas, arrefecida, diluída com diclorometano e lavada com HC1 frio IN, água e salmoura. Os solventes foram removidos a pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado a fim de proporcionar éster de iso-butilo de N-BOC-N- (3-cloro-4-iodo-fenil)alanina, sob a forma de um óleo transparente.
Seguindo o Procedimento Geral AN anterior, o grupo BOC foi removido do éster de iso-butilo de N-BOC-N-(3-cloro-4- iodofenil)alanina de modo a proporcionar o composto em epígrafe. A reacção de remoção de BOC foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,58 em EtOAc a 30%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 30%/hexanos como eluente). O composto foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia sobre uma coluna quiral de CLAR (Chiralcel OD).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,52 (d, J=8,7, 1H) ; 6,72 (d, J=2,7, 1H) ; 6,25 (dd, J=2,7, 5,9, 2,7, 1H) ; 4,35 (d, J=6, 6, 1H): 4,08 (quinteto, 0=1,2, 6,7, 1H); 3,93 (d, J=6,7, 2H): 562 ΡΕ0951466 1,94 (m, 1H) ; 1,47 (d, J=6, 9, 3H) ; 0,92 (d, J=6, 9, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,5, 148,3, 140,7, 139, 5, 114,4, 114,3, 82, 6, 72,0, 52,2, 28,3, 19, 6, 19, 3. C13H17CIINO2 (PM = 381,5); espectroscopia de massa (MH') 382.
Exemplo A33
Sintese de éster de iso-butilo de N-(4-azidofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 4-azidoanilina (Aldrich) e piruvato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,3 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de silica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,3 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 4,30 (s lg, 1H) , 4,08 (q, 1H) , 1,94 (sept, 1H) , 1,47 (d, 3H) , 0,91 (d, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,5, 148,7, 131,5, 130,3, 121,3, 114, 9, 113, 6, 72,0, 52,4, 28,3, 19, 5, 19, 3.
Ci3H18N402 (PM = 262,31); espectroscopia de massa (MH') 263. 563 ΡΕ0951466
Exemplo A34
Sintese de éster de iso-butilo de N-[(4-fenilcarbonil)fenil]alanlna
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 4'-aminobenzofenona (Aldrich) e piruvato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,4 em EtOAc a 25%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,7 (d, 2H) , 7,1 (m, 5H) , 6,9 (d, 2H) , . 4,30 (s ig, a \—1 tr1 00 0 • 1H), 1,94 (sept, 1H) , 1,47 (d, 3H) , 0 ,91 (d, 6H) . 13C-rmn (CDC1 3) : δ = 199, 178,5, 149,7, 131,5, 130,3, 126, . 121,3 , 1 14,9, 113, 6, 72,0, 52,4, 28,3, 19,5, 19, 3. C20H23NO3 (PM = 325, 41); espectroscopia de massa (MH ) 326.
Exemplo A35
Sintese de éster de iso-butilo de N-(3,5-difluorofenil)alanina 564 ΡΕ0951466
Seguindo 0 Procedimento Geral AH anterior e utilizando N-(3,5-difluorofenil)alanina (a partir do Exemplo AC anterior) e iso-butanol, foi preparado 0 composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,9 em metanol a 3%/cloreto de metileno) e a purificação foi por meio de cromatograf ia preparativa de placa (gel de sílica utilizando metanol a 3%/cloreto de metileno como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 6, 1 (m, 3H) , 4,5 (s lg, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 2,0 (m, 1H) , 1,5 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0, 95 (d, J = 6 Hz, 6H) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174,44, 166, 40, 166, 19, 163, 16, 162, 95, 149, 43, 96, 73, 96, 60, 96, 48, 96, 35, 94,06, 93, 72, 93,37, 72,03, 52,30, 28,29, 19,47, 19,23. C13H17F2NO2 (PM = 290,2); espectroscopia de massa (MH") 291.
Exemplo A36 Síntese de éster de O-acilacetamidoxima de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AK anterior e utilizando N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo AB anterior) e acetamidaoxima (preparada de acordo com o 565 ΡΕ0951466 procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um semi-sólido. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,4 em acetato de etilo) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 7,27 (d, 1H) , 6,81 (s, 1H) 6,4 (s largo, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H), 1,40 (d, 3H). C11H13CI2N3O2 (PM = 290,15); espectroscopia de massa (MH+) 291.
Exemplo A37 Síntese de pirrolilamida de N-(3,4-diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AL anterior e utilizando N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo AB anterior) e pirrole (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,28 em acetato de etilo a 10%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando acetato de etilo a 10%/hexanos como eluente) .
Os dados de RMN foram como se segue: 566 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDCls ) : δ = 7,36 (d, J=2,2, 2H) ; 7, 20 (d J=8, 7, 1H); 6,71 (d , J= =2 ,7, 1H); 6,5 (m, 1H) ; 6, 38 (t J=2, 4, 2H) ; CD (m, 1H) r 4,57 (d, C-l II co 1H) ; 1, 59 (d CD II 8, 3H). 13C-rmn (CDcia :) : δ = 1 71,9, 146, 1, 133,6 , 131, 5, 121 ,9 119, 6, 115,4 , 114, 7, 113, 8 O CM CD \—1 LO ,2. C13H12CI2N2O (PM = 283) ; espectroscopia de massa (MH ) 284 .
Exemplo Ά38 Síntese de éster de O-acilbutiramidaoxima de N-(3,4- diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AI anterior e utilizando éster de 2,4,6-triclorofenilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (preparada a partir de éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9) utilizando essencialmente o mesmo procedimento tal como descrito em Exemplo AE anterior) e butiramidaoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um semi-sólido. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,25 em acetato de etilo a 50%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando acetato de etilo a 50%/hexanos como eluente). 567 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (d6-DMSO) : δ = 7,27 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) 6,38 (s largo, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 2,02 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (d, 3H) , 0,88 (t, 3H) . C13H17C12N302 (PM = 318,20); espectroscopia de massa (MH") 319.
Exemplo A39
Sintese de éster de etilo de ácido 2-[N-(naft-2-11)amino]butanóico
Seguindo o Procedimento Geral AJ anterior e utilizando 2-aminonaftaleno (Aldrich) e 2-bromobutirato de etilo (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido, p.f. 81-83°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,5 em CHC13) . A purificação foi por meio de cromatografia (gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (d6-DMSO) : δ = 7,63 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,32 (d, 1H), 4,15 (m, 3H), 1,42 (d, 3H), 1,19 (t, 3H). C16H19NO2 (PM = 257,34); espectroscopia de massa (MH") 258. ΡΕ0951466
Exemplo A40 Síntese de éster de iso-butilo de N-(2-naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 2-aminonaftaleno (Aldrich) e piruvato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de silica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7, 65 (m, 3H) , 7,38 (t, 1H, J = 6, 9 Hz) , . 7,23 (t, 1H, J. = 6,9 Hz) , 6, 93 (m, 1H) , 6, 81 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 4 ,31 (q , 1H, J =6, 9 Hz) , 3, 95 J = 6,7 Hz, J = 1,6 Hz), 1,96 (sept, 1H, J = 6,7 Hz) , 1,57 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , . 0,93 (dd, 6H, j = 6,7 Hz, J = 1,6 Hz) . 13C-rmn (CDC13) δ = 174, 6, 144,2, 134, 9, 129, 1, 127,8, 127,6, 126,3, 126,0, 122,3, 118,1, 105,3, 71,2, 52,0, 27,7, 18,9, 18,8.
Exemplo A41 Síntese de éster de iso-butilo de N-(2-metilquinolin-6- íl)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AA anterior e utilizando 6-amino-2-metilquinolina (Lancaster) e piruvato 569 ΡΕ0951466 de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral AO anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,44 em EtOAc a 50%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia "flash" (gel de silica utilizando EtOAc a 50%/hexanos como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7, 90 (m, 2H) O \—1 V (m, 2H) , 6 , 66 (d, 1H, J = 2,6), 4 , 50 (d ig, 1H) , 4, ,24 (m, 1H) , 3, 91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2, 64 (s, 3H) , 1, 91 (sept, 1H, J = 6, 7 H z) , 1, 52 (d, 3H, J = 6, 9 Hz) , 0 ,87 (d, 6H, J = 6, 7 Hz) • 13C-rmn (CDCI3) δ = 175,0, 155 ,4, 144,6, 143, 4, 134 ,9, 130, 2, 128,4 , 122,8, 121,8, 1C 14,9, 71 ,8, 52, 7, 28 ,3, 25 ,4, 19,5, 19,4. C17H22CI2N2O2 (PM = 286, 38); espectroscopia de massa (MH") 287.
Exemplo A42 Síntese de éster de iso-butilo de N-(3,4-metilenodioxifenil)alanina transesterifiçado seguindo o
Seguindo Procedimento Geral de aminação redutiva AA anterior e utilizando 3,4-metilenodioxianilina (Aldrich) e piruvato de metilo (Aldrich), foi preparado éster de metilo de N-(3,4-metilenodioxifenil)alanina. O éster de metilo foi, em seguida, 570 ΡΕ0951466
Procedimento Geral AQ anterior e utilizando iso-butanol de modo a proporcionar composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,61 em EtOAc a 25%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa com gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H- rmn (CDC13) : δ = 6, 63 (d, 1H, 8,3 Hz) , 6,25 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 6,04 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,3 Hz), 5, 83 (s, 2H) , 3, 96 (m, 4H) , 1, 92 (sept, 1H, J = 6,7 Hz) , 1,44 (d,3H,J= 6,9 Hz), 0,90 (d, 6H, J = 6,6 Hz). 13C-rmn (CDC13) : δ = 175, 4, 148, 9, 142, 9, 140,8, 109,2, 105, 8, 101,2, 97,4, 71, 6, 53, 6, 28,3, 19, 6, 19, 5.
Ci4H19N04 (PM = 265,31); espectroscopia de massa (MH-) 265.
Exemplo A43 Síntese de éster de iso-butilo de N-(3,4-etilenedioxifenil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de aminação redutiva AA anterior e utilizando 1,4-benzodioxa-6-amina (Aldrich) e piruvato de metilo (Aldrich), foi preparado éster de metilo de N-(3,4-etilenedioxifenil)alanina. O éster de metilo foi, em seguida, transesterifiçado seguindo o Procedimento Geral AQ anterior utilizando iso-butanol de modo a proporcionar 571 ΡΕ0951466 composto em epígrafe. A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa.
Os dados de RMN foram como se segue:
1H-rmn (CDC13) : δ = 0,91 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,8-2,0 (m, 1H) , 3,8-3,95 (m, 3H) , 4,0-4,1 (m, 1H) , 4,15-4,25 (m, 4H) , 6,12-6,2 (m, 2H) , 6, 65-6, 75 (m, 1H) . 13 C-rmn (CDC13) : δ = 19, 55, 19, 56, 19, 67, 28,3, 53,4, 64,7, 65,3, 71,7, 103,1, 108,0, 118,3, 142,1, 144,6, 175,4. C15H21NO4 (PM = 279, 34); espectroscopia de massa (MH") 280 .
Exemplo A44
Sintese de éster de metilo de N-(2-naftil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de aminação redutiva AA anterior e utilizando 2-aminonaftaleno (Aldrich) e piruvato de metilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,50 em EtOAc a 25%/hexanos) . A purificação foi por meio de cromatograf ia "flash" com gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,65 (m, 3H) , 7,48 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H), 1,55 (d, 3H). 572 ΡΕ0951466 13C-rmn (CDC13) : δ = 175, 66, 144,78, 135,55, 129, 78, 128,47, 128,22, 126, 96, 126, 67, 123, 01, 118, 66, 105, 88, 52,95, 52,51, 19,45. C14H15NO2 (PM = 229, 28); espectroscopia de massa (MH+) 229.
Exemplo A45 Síntese de éster de etilo de N-(benzotiazol-6-il)alanina A uma solução de 6-aminobenzotiazole (Lancaster) em diclorometano foram adicionados 1,2 equivalentes de piridina, seguidos de 1,5 equivalentes de anidrido trifluoroacético. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, lavada com ácido citrico a 5%, seca sobre MgSCh, e evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo a fim de produzir 6-trifluoroacetamidotiazole. Este material foi dissolvido em THF e, em seguida, adicionado to uma suspensão de KH em THF a 0°C. Foi adicionada uma quantidade catalítica de 18-coroa-6, seguido de 2-bromopropionato de etilo (Aldrich). A reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora, e, em seguida, aquecida até refluxo durante 24 horas, e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo e o resíduo resultante foi dissolvido em éter. Esta solução foi lavada com água, NaCl aquoso saturado, e seca sobre MgS04. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo e o 573 ΡΕ0951466 composto em epígrafe foi obtido por meio de cromatografia do resíduo utilizando metanol a 5%/diclorometano (Rf = 0,59) como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8, . 69 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , , 7,04 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 6, 84 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2, ,4 Hz), 4,41 (d ig, 1H, . J = 7, 5 Hz) , 4,20 (m, 3H), . 1,53 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , , 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 174, 9, 150,2, 147,1, 145, 6, 136, 3, 124, 6, 115, 7, 103, 5, 61, 9, 52, 9, 19, 4, 14,8.
Ci2H14N202S (PM = 250,32); espectroscopia de massa (MH+) 251.
Exemplo A46 Síntese de éster de iso-butilo de N-(indol-5-il)alanina (isómero S)
Seguindo o Procedimento Geral AM e utilizando 5-aminoindole (Aldrich) e R-(+)-lactato de iso-butilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,46 em EtOAc a 33%/hexanos) . A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa com gel de sílica utilizando EtOAc a 33%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 574 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,11 (s lg, 1H) , 7,07 (d, J=8,8
Hz, 1H) , 6,98 (d, J=2,8 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 6,61 (m, 1H), 6,32 (m, 1H) , 4,18 (q, J=6, 9 Hz, 1H) , 3,95 (s lg, 1H), 3,87 (d, J=6,7 Hz, 2H), 1,89 (hept, J=6,7 Hz, 1H), 1,48 (d, J=6,96 Hz, 3H), 0,86 (dd, J=6,7 Hz, J=l,6 Hz, 6H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 176, 15, 141,06, 131,28, 129,24, 125,34, 113,34, 112,53, 104,21, 102,17, 71,65, 54,28, 28,36, 19, 87, 19, 62. C15H20N2O2 (PM = 260,34); espectroscopia de massa (MH+) 261.
Exemplo A47 Síntese de éster de O-acilacetamidoxima de N-(naft-2- il)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AI anterior utilizando éster de 2,4,6-triclorofenilo de N-(naft-2-il)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e acetamidaoxima (preparada de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um semi-sólido. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,4 em acetato de etilo) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (d6-DMSO) : δ = 7,64 (t, 2H) , 7,54 (d, 1H), 7,32 575 ΡΕ0951466 (t, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) 6,42 (s largo, 2H), 6,32 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,46 (d, 3H). C15H17N3O2 (PM = 271,32); espectroscopia de massa: 271.
Exemplo A48 Síntese de éster de etilo de N-(2-naftil)alanina
Seguindo Procedimento Geral de aminação redutiva AA anterior e utilizando 2-aminonaftaleno (Aldrich) e piruvato de etilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 52-56°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,50 em EtOAc a 25%/hexanos) . A purificação foi por meio de cromatografia "flash" com gel de sílica utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,65 (m, 3H) , 7,48 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H), 1,55 (d, 3H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 175, 66, 144,78, 135, 55, 129, 78, 128,47, 128,22, 126, 96, 126, 67, 123, 01, 118, 66, 105, 88, 52,95, 52,51, 19,45. C14H15NO2 (PM = 229,28); espectroscopia de massa (MH+) 229. 576 ΡΕ0951466
Exemplo A49
Sintese de éster de O-acilpropionamidoxima de N-(3,4- diclorofenil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AI anterior utilizando éster de 2,4,6-triclorofenilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (preparada a partir de éster de metilo de N-(3,4-diclorofenil)alanina (a partir do Exemplo A9) utilizando essencialmente o mesmo procedimento tal como descrito em Exemplo AE anterior) e propionamidaoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de um semi-sólido. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,2 em acetato de etilo a 50%/hexano) e a purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa (gel de silica utilizando acetato de etilo a 50%/hexano como eluente).
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (d6-DMS0) : δ = 7,27 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H), 6,64 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 6,38 (s largo, 2H) , 4,24 (m, 1H) , 2,07 (q, 2H), 1,41 (d, 3H). C12H15CI2N3O2 (PM = 304,17); espectroscopia de massa (MH+) 305.
Exemplo A50
Sintese de éster de iso-butilo de N-(4-etoxicarbonilfenil)alanina (isómero S) 577 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral AM e utilizando 4-aminobenzoato de etilo (Aldrich) e R-(+)-lactato de iso-butilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,21 em EtOAc a 10%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa de camada fina utilizando EtOAc a 25%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: -rmn (CDC1 3) : δ = 7, , 82 (d, J = 8, 79 Hz, 2H) , 4,81 (d, = 7, . 14 Hz , 2H) , 4, 15 (qui: nt, 2H) , 1, 87 (sept, J = 6,70 Hz, 3H) , 1, 30 (t, J = 7 ,14 Hz, 3H) , 13C-rmn (CDC1 3) : δ = 17 4,5, 112, 5, 71, 9, 60,8 r 51, 9, 28 ,2, Cu 5H23 N04 (PM = 293,37) ; e 294 . (d, J = 8, 73 Hz, 2H) , 6, 51 J = 7, 82 Hz , 1H), - 4,25 (q, J r~- II •"D ,40 ' Hz, 1H) , 3, 87 ( m, 1H) , 1,< 13 (d, J = : 6, 95 H 'z, 0,84 (d, . J = 6,71 Hz, 6H) • 167,3 , 151 ,0, 132, ,0, 119, 9, 19,5, 19, .2, 15 ,0. spectroscopia de massa (MH+)
Exemplo A51 Síntese de éster de iso-butilo de N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]alanina (isómero S)
Seguindo o Procedimento Geral AM e utilizando 3, 5-di(trifluorometil)anilina (Aldrich) e R-( + )-lactato de iso-butilo (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe 578 ΡΕ0951466 sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,38 em EtOAc a 10%/hexanos). A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de placa de camada fina utilizando EtOAc a 10%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 3Η· -rmn (CDCI3) : δ = 7,13 (s, 1H), 6, 91 (s, 2H) , 4 ,97 (d, J = = 8,24 Hz, 1H) , 4, 18 (m, 1H) , 3, 93 (d, J = 6, 59 Hz, 2H) , 1, 93 (s lept, J = : 6,1 '1 Hz, 1H) , 1, 49 (d, J = 7, 02 Hz, 3H) , 0, 89 (d. , J = 6,5 >9 Hz , 6H) . 13C-rmn (CDCI3) : δ = 174,4, 147, 9, 133 , 6, 133,2, 132 ,7, 132 ,3, 129, 4 , 125,8, 122, ,2, 11! 3, 6, 112 /81, , 112,76, 1 .11, 42, 111 ,37, 111, 32, 111, 27, 111,22, 72 ,2, 52 ,0, 32,1, 28, 24, 28, 17, 23,2, 19,5, IS >,3, 19,2, 18,9, 14 ,6. C15H17F6NO2 (PM = 357,30); espectroscopia de massa (MH+) 358.
Exemplo A52
Sintese de éster de iso-butilo de N-(3,5-dimetoxifenil)alanlna N-(3,5-dimetoxifenil)alanina (bruta, 454 mg) (preparada de acordo com o procedimento descrito na Patente U.S. No. 3,598,859 utilizando 3,5-dimetoxianilina (Aldrich) e ácido 2-cloropropiónico (Aldrich)) foi tratada em iso-butanol seco (10 mL) com 0,1 mL de clorotrimetilsilano e a mistura de reacção submetida a refluxo de um dia para o 579 ΡΕ0951466 outro. 0 álcool em excesso foi removido a pressão reduzida e o residuo dissolvido em acetato de etilo. A solução em acetato de etilo foi lavada com NaHCCd aquoso saturado, seca com Na2S04 e os solventes removidos de modo a proporcionar composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,3 em EtOAc a 20%/hexanos) . A purificação foi por meio de cromatografia preparativa de camada fina utilizando EtOAc a 20%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = = 0,9 (d, J = 7, 6H) , 1 ,47 (d , J 7, 3H) , 1,9 -2,0 (m, 1H) , 3 ,7 (s, 6H), 3, 85- -4, ,o (m, 2H) 4,1 -4,2 (m, 1H), 4,3 (s ig, 1H) , 5,8 (s, 2H) , 5, 9 (s, 1H) . 13C-rmn (CDCI3) : δ = 19 ,49 , 19,52, 19, 54 r 28, 3, 52,5 55, 6, 71,7, 91,1, 92 ,7, 149, 2, 162,3, 175,2. C15H23NO 4 (PM = 2 81, 35) .
Exemplo A53 Síntese de éster de O-acilpropionamidoxima de N-(2- naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e propionamidaoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre 580 ΡΕ0951466 gel de sílica (Rf = 0,5 em EtOAc) . A purificação foi por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d5) : δ = 1,03 (t, 3H) , 1,45 (d, 3H) . C16H19N3O2 (PM = 285,35); espectroscopia de massa (M+) 285.
Exemplo A54 Síntese de éster de O-acilbutiramidoxima de N-(2- naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e butiramidaoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,6 em EtOAc). A purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d<j) : δ = 0,86 (t, 3H) , 1,46 (d, 3H) . C17H21N3O2 (PM = 299, 37); espectroscopia de massa (MH+) 299. 581 ΡΕ0951466
Exemplo A55
Sintese de éster de O-acilisovaleramidoxima de N-(2- naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e isovaleramidaoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,3 em EtOAc/hexanos 1:1) . A purificação foi por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMS0-d5) : δ = 0,86 (t, 3H) , 1,45 (d, 3H) . C18H23N3O2 (PM = 313,40); espectroscopia de massa (MH+) 313.
Exemplo A56
Sintese de éster de O-acilbenzamidoxima de N-(2- naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e benzamidaoxima (preparada 582 ΡΕ0951466 de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,3 em EtOAc/hexanos 1:1). A purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de silica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 4,42 (m, 1H) , 1,53 (d, 3H) . C20H19N3O2 (PM = 333, 39); espectroscopia de massa (MH+) 333.
Exemplo A57 Síntese de éster de O-acilciclopropanocarboxamidoxima de N- (2-naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e ciclopropanocarboxami-daoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,3 em EtOAc/hexanos 1:1). A purificação foi por meio de cromato-grafia sobre gel de silica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 583 ΡΕ0951466 1H-rmn (DMS0-d5) : δ = 0,85 (m, 4H) , 1,43 (d, 3H) . C17H19N3O2 (PM = 297,36); espectroscopia de massa (MH+) 297 .
Exemplo A58 Síntese de éster de O-acilciclopropilacetamidoxima de N-(2- naftil)alanina
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e ciclopropilacetamidaoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,3 em EtOAc/hexanos 1:1). A purificação foi por meio de cromato-grafia sobre gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d5) : δ = 1,43 (d, 3H) , 1,91 (d, 2H) . C18H21N3O2 (PM = 311,39); espectroscopia de massa (MH+) 311.
Exemplo A59 Síntese de éster de O-acilciclopentanocarboxamidoxima de N- (2-naftil)alanina 584 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral AS e utilizando éster de 2,4,5-triclorofenilo de N-(2-naftil)alanina (a partir do Exemplo AE anterior) e ciclopentanocarboxami-daoxima (preparada de acordo com o procedimentos descritos em J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf =0,3 em EtOAc/hexanos 1:1). A purificação foi por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d^) : δ = 1,43 (d, 3H) , 2,43 (m, 1H) . Ci7H19N302 (PM = 297,36).
PROCEDIMENTO GERAL BA
Acoplamento de R^tX') (X")C(Q)C1 com H2NCHCR2) C (O) XR3 A uma solução agitada de hidrocloreto de éster de iso-butilo de (D,L)-alanina (a partir do Exemplo BB a seguir) (4,6 mmol) em 5 mL de piridina foram adicionados 4,6 mmol de um cloreto de ácido. Ocorreu imediatamente precipitação. A mistura foi agitada durante 3,5 h, diluída com 100 mL de éter dietílico, lavada com HC1 a 10% três vezes, salmoura uma vez, carbonato de potássio a 20% uma vez e salmoura uma vez. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a pressão reduzida a fim de 585 ΡΕ0951466 produzir o produto. Podem também ser empregues neste procedimento outros ésteres de aminoácidos.
PROCEDIMENTO GERAL BB
Acoplamento de R^fX') (X")C(Q)OH com H2NCH (R2) C (O) XR3
Uma solução do ácido (3,3 mmol) e CDI em 20 mL THF foi agitada durante 2 h. Foi adicionado hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB a seguir) (3,6 mmol), seguido de 1,5 mL (10,8 mmol) de trietilamina. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com 100 mL de éter dietílico, lavada com HC1 a 10% três vezes, salmoura uma vez, carbonato de potássio a 20% uma vez e salmoura uma vez. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a pressão reduzida a fim de produzir o produto. Podem também ser empregues neste procedimento outros ésteres de aminoácidos.
PROCEDIMENTO GERAL BC
Esterificagão de R^fX') (X")C(Q)NHCH(R2)C(0)OH Com HOR3 , A uma solução agitada de fenilacetilvalina (1,6470 g, 7,0 mmol) em 20 mL THF foi adicionada CDI (1,05 g, 6,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 h. Foi adicionado 2-metilbutanol (0,53 g, 6 mmol) à mistura, seguido de adição de NaH (0,16 g, 6,5 mmol). Ocorreu 586 ΡΕ0951466 imediatamente formação de bolhas. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluida com 100 mL de éter dietilico, lavada com HCl a 10% três vezes, salmoura uma vez, carbonato de potássio a 20% uma vez e salmoura uma vez. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada , e evaporada a pressão reduzida a fim de produzir o produto. Podem também ser empregue neste procedimento outro N-acil-aminoácidos e álcoois. PROCEDIMENTO GERAL BD Hidrólise do Éster até ao Ácido Livre Éster hidrólise até ao ácido livre foi conduzida através de métodos convencionais. A seguir estão dois exemplos de tais métodos convencionais de desesterificação.
Ao éster numa mistura 1:1 de CH30H/H20 foram adicionados 2-5 equivalentes de K2C03. A mistura foi aquecida até cerca de 50°C durante cerca de 0,5 a 1,5 horas até ccf mostrar que a reacção estava completa. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o metanol foi removido a pressão reduzida. O pH da solução aquosa restante foi ajustado até cerca de 2, e foi adicionado acetato de etilo para extrair o produto. A fase orgânica foi, em seguida, lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgS04. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente a pressão reduzida a fim de produzir o produto. 587 ΡΕ0951466 0 éster de aminoácido foi dissolvido em dioxa-no/água (4:1) a que foram adicionados LiOH (~2 eq.) que foi dissolvido em água de tal modo que o solvente total depois de adição era dioxano:água cerca de 2:1. A mistura de reacção foi agitada até a reacção ficar completa e o dioxano foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo foi diluído com EtOAc, as camadas foram separadas e a camada aquosa acidificada até pH 2. A camada aquosa foi extraída em contracorrente com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida depois de filtração. 0 resíduo foi purificado através de métodos convencionais (e.g.r recristalização). 0 que se segue exemplifica este último exemplo. 0 éster de metilo de 3-N02-fenilacetil-alanina 9,27 g (0,0348 mols) foi dissolvido em 60 mL dioxano e 15 mL de H20 e adicionou-se LiOH (3,06 g, 0,0731 mol) que tinha sido dissolvido em 15 mL de H20. Depois de agitação durante 4 horas, o dioxano foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com EtOAc, as camadas foram separadas e a camada aquosa acidificada até pH 2. A camada aquosa foi extraída em contracorrente com EtOAc (4 X 100 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida depois de filtração. O resíduo foi recristalizado a partir de
EtOAc/isooctano dando origem a 7,5 g (85%) de 3-nitro-fenilacetil-alanina. 588 ΡΕ0951466 C11H12N2O5 requires C = 52,38, H = 4,80, e N = 11,11. Análise encontrada C = 52,54, H = 4,85, e N = 11,08.
[α] 23 = - 29,9 @ 589 nm.
PROCEDIMENTO GERAL BE
Acoplamento de Ácido e Álcool com BOP a Baixa Temperatura
Uma solução de cloreto de metileno contendo o
ácido carboxílico (100M%) e N-metil-morfolina (150 M%) foi arrefecida até -20°C sob azoto. Foi adicionado BOP (105 M%) numa porção e a mistura de reacção foi mantida a -20°C durante 15 minutos. Foi adicionado o álcool correspondente (120 M%) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura de reacção foi, em seguida, vertida para dentro de água e extraída com acetato de etilo (3x) . As porções de acetato de etilo combinadas foram lavadas em contracorrente com ácido cítrico aquoso saturado (2x), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x), salmoura (lx), secas sobre anidro sulfato de magnésio ou sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida a fim de produzir o produto bruto.
PROCEDIMENTO GERAL BF
Acoplamento de Ácido e Amina com EDC O derivado de ácido foi dissolvido em cloreto de 589 ΡΕ0951466 metileno. Foram adicionados a amina (1 eq.), N-metil- morfolina (5 eq.), e mono-hidrato de hidroxibenzotriazole (1,2 eq.) em sequência. A reacção foi arrefecida até cerca de 0°C e, em sequida, foram adicionados 1,2 eq. de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi-da. A solução foi deixada em aqitação de um dia para o outro e cheqar até à temperatura ambiente sob pressão de N2. A mistura reaccional foi processada lavando a solução com Na2CC>3 aquoso saturado, ácido cítrico 0,1M, e salmoura antes de secagem com Na2SC>4 e remoção dos solventes a fim de produzir produto bruto. Os produtos puros foram obtidas por meio de cromatoqrafia "flash" num solvente apropriado.
PROCEDIMENTO GERAL BG
Acoplamento de Ácido e Amina com EDC
Um balão de fundo redondo foi carregado com ácido carboxílico (1,0 eq.), hidrato de hidroxibenzotriazole (1,1 eq.) e amina (1,0 eq.) em THF sob atmosfera de azoto. Foi adicionada uma quantidade apropriada (1,1 eq. para aminas livres e 2,2 eq. para sais hidrocloreto de amina) de base, tal como base de Hunig à mistura bem agitada seguido de EDC (1,1 eq.) . Depois de agitação desde 4 até 17 horas à temperatura ambiente o solvente foi removido a pressão reduzida, o resíduo retomado em EtOAc (ou solvente semelhante) /água . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, HC1 IN, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. Em alguns casos, o 590 ΡΕ0951466 produto isolado era analiticamente puro nesta fase enquanto, noutros casos, foi necessária purificação através de cromatografia e/ou recristalização antes da avaliação biológica.
PROCEDIMENTO GERAL BH
Acoplamento de R^X') (X")C(Q)C1 com H2NCH (R2) C (O) XR3
Foi adicionado um excesso de cloreto de oxalilo em diclorometano ao derivado de ácido juntamente com uma gota de DMF. A mistura resultante foi agitada durante cerca de 2 horas ou até cessar a formação de bolhas. O solvente foi, em seguida, removido sob pressão reduzida e rediluiu-se com cloreto de metileno seco. À solução resultante foram adicionados cerca de 1,1 eq. do apropriado éster de aminoácido e trietilamina (1,1 eq. em cloreto de metileno). O sistema foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com HC1 IN seguido de NaOH IN. A camada orgânica foi seca sobre anidro sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida a fim de proporcionar o produto desejado.
PROCEDIMENTO GERAL BI
Acoplamento com P-EPC O acoplamento com P-EPC emprega um éster de 591 ΡΕ0951466 aminoácido e um composto ácido acético substituído. 0 derivado de ácido acético é bem conhecido na técnica e esta tipicamente disponível comercialmente. 0 éster de aminoácido é preparado através de métodos convencionais a partir do N-BOC-aminoácido conhecido e tipicamente disponível comercialmente tal como descrito no PROCEDIMENTO GERAL BJ a seguir.
Especificamente, a base livre do amino éster apropriado (0,0346 mmoles) e ácido fenilacético substituído (0,069 mmoles) foram dissolvidos em 2,0 mL de CHC13 (isento de EtOH) , tratados com 150 mg de P-EPC (0,87 meq./g) e a reacção foi misturada durante 4 dias a 23°C. A reacção foi filtrada através de um rolhão de algodão, enxaguados com 2,0 mL de CHCI3 e o filtrado evaporado sob uma corrente de azoto. A pureza de cada amostra foi determinada por meio de RMN e variou desde 50% até >95%. Foram obtidos entre 8,0 e 15,0 mg de produto final a partir de cada reacção e foi testado se purificação adicional.
PROCEDIMENTO GERAL BJ
Sintese de Ésteres de Aminoácidos a Partir do N-BOC-Aminoácido Correspondente A. Esterificação do ácido.
O N-BOC aminoácido foi dissolvido em dioxano e tratada com um excesso de álcool (—1,5 eq.) e DMAP 592 ΡΕ0951466 catalítico (100 mg) a 0°C. A agitação foi continuada até a reacção ficar completa após o que o produto foi recuperado através de métodos convencionais. B. Remoção do Grupo N-BOC. O aminoácido N-BOC-protegido foi dissolvido em cloreto de metileno (0,05M) e tratado com 10 eq. de TFA à temperatura ambiente sob a azoto atmosfera. A reacção foi monitorizada por meio de ccf até o material de partida ter sido consumido habitualmente dentro de 1-5 horas. Foi adicionada uma quantidade adicional de 10 eq. de TFA à reacção se o material de partida ainda estivesse presente depois de 5 horas. A reacção foi cuidadosamente neutralizada com Na2CC>3, separada, a camada orgânica lavada com salmoura e seca sobre anidro Na2S04. A amina bruta foi, em seguida, utilizada sem purificação. A exemplificação específica destes procedimentos é como se segue: 1. Ácido (+/-)-N-BOC-a-aminobutírico racémico (Aldrich) (9,29 g, 0,0457 mol) foi dissolvido em 100 mL de dioxano e tratado com álcool iso-butílico (6,26 mL, 0,0686 mol), EDC (8,72 g, 0,0457) e DMAP catalítico (100 mg) a 0°C. Depois de agitação durante 17 horas, as camadas orgânicas foram evaporadas a pressão reduzida, o resíduo diluído com EtOAc, lavado com NaHCCb, salmoura e seco sobre Na2S04. Evaporação produz 8,42 g (71%) de um óleo. 593 ΡΕ0951466 C13H25NO4 requires: C = 60,21, H = 9,72, e N = 5,40. Anál. encontrada: C = 59,91, H = 9,89, e N = 5,67. O éster de N-BOC-aminoácido anterior (8,00 g, 0,032 mol) foi desprotegido tal como anteriormente dando origem a 3,12 g (61%) do base livre, sob a forma de um óleo incolor que solidifica após repousar. 2. L-N-BOC-alanina (Aldrich) (8,97 g, 0,047 mol) foi dissolvida em 100 mL de CH2CI2, álcool iso-butílico (21,9 mL, 0,238 mol) e tratada com DMAP (100 mg) e EDC (10,0 g, 0,52 mol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 17 horas, diluída com H2O, lavada com HC1 1,0 N, NaHCCb, em seguida salmoura e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SC>4. Filtração e evaporação produz 11,8 g (quantitativo) de éster de iso-butilo de L-N-BOC-alanina que está contaminado com uma pequena quantidade de solvente. A amostra foi seca sob vácuo para análise analítica. C12H23NO4 requires: C = 58,79, H = 9,38, e N = 5,71. Anál. encontrada: C = 58,73, H = 9,55, e N = 5,96. O éster de N-BOC-aminoácido anterior (11,8 g, 0,0481 mol) foi desprotegido tal como anteriormente. A base livre foi convertida no sal de HC1 correspondente utilizando HC1 (g) saturado/EtOAc de modo a originar hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-N-alanina. Obteve-se 4,2 g (48%) de um sólido incolor. 594 ΡΕ0951466 C7Hi5N02.HC1 requires: C = 46, 28, H = 8,88, e N = 7,71. Anál. encontrada: C = 46,01, H = 8,85, e N = 7,68.
PROCEDIMENTO GERAL BK
Formação ésteres de metilo a partir de aminoácidos O aminoácido (aminoácido ou hidrocloreto de aminoácido) é suspenso em metanol e arrefecido até 0°C. É feito borbulhar gás HC1 através desta solução durante 5 minutos. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente, em seguida, agitada durante 4 horas. Os solventes são, em seguida, removidos a pressão reduzida de modo a proporcionar o desejado hidrocloreto de éster de metilo de aminoácido. Este produto é usualmente utilizado sem purificação adicional.
Exemplo BA
Sintese de PEPC livre e ligado a polímero N-etil-N'-3-(l-pirrolidinil)propilureia A uma solução de 27,7 g (0,39 mol) de isocianato de etilo em 250 mL clorofórmio foram adicionados 50 g (0,39 mol) de 3-(1-pirrolidinil)propilamina gota a gota com arrefecimento. Uma vez a adição completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção agitada à 595 ΡΕ0951466 temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reacção foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida de modo a originar 74,5 g (96,4%) da ureia desejada, sob a forma de um óleo transparente. 1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida (P-EPC) A uma solução de 31,0 g (0,156 mol) de N-etil-N'-3-(1-pirrolidinil)propil-ureia em 500 mL diclorometano foram adicionados 62,6 g (0,62 mol) de trietilamina e a solução foi arrefecida até 0°C. A esta solução foram, em seguida, adicionados 59,17 g (0,31 mol) de cloreto de 4-toluenossulfonilo em 400 mL de diclorometano, gota a gota, a uma velocidade tal que mantivesse a reacção a 0-5°C. Depois da adição ficar completa, a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida até refluxo durante 4 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi lavada com carbonato de potássio aquoso saturado (3 x 150 mL) . As fases aquosas foram combinadas e extraídas com diclorometano. Todas as fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. A lama resultante cor-de-laranja foi suspensa em 250 mL de éter dietílico e a solução separada por decantação a partir do sólido. O processo de lama/decantação foi repetido 3 vezes mais. As soluções em éter foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida de modo a originar 18,9 g (67%) do produto desejado, sob a forma de um óleo bruto cor-de-laranja. Uma porção do óleo foi destilada sob vácuo de modo a originar um óleo incolor que destila a 78-82°C (0,4 mm Hg). 596 ΡΕ0951466
Preparação de uma forma suportada em polimero de 1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida (P-EPC)
Uma suspensão de 8,75 g (48,3 mmol) 1-(3-(1-pirrolidin-il)propil)-3-etilcarbodiimida e 24,17 g (24,17 mmol) resina de Merrifield (2% reticulada, 200-400 de malha, copolimero de estireno/divivilbenzeno clorometilado, 1 meq. de Cl/g) em dimetilformamida foi aquecida a 100°C durante 2 dias. A reacção foi arrefecida e filtrada e a resina resultante lavada sequencialmente com 1L de DMF, 1L de THF e 1L de éter dietilico. A resina restante foi, em seguida, seca sob vácuo durante 18 horas.
Exemplo BB
Preparação de hidrocloreto de éster de iso-butilo de alanina
Uma mistura de 35,64 g (0,4 mol) de (D,L)-alanina (Aldrich) (ou L-alanina (Aldrich) ) ; 44 mL (0,6 mol) de cloreto de tionilo (Aldrich) e 200 mL de isobutanol foi submetida a refluxo durante 1,5 horas e os voláteis foram removidos completamente num rotovapor de 90 °C sob pressão reduzida de modo a originar hidrocloreto de éster de iso- butilo de (D,L)-alanina (ou hidrocloreto de éster de iso- butilo de L-alanina), o qual era suficientemente puro para ser utilizado para transformações posteriores. ΡΕ0951466
Exemplo BC
Preparação de ácido 3,5-diclorofenilacético A uma solução de 3,5 g de álcool 3,5-dicloro-benzílico (Aldrich) em 75 mL de diclorometano a 0°C foram adicionados 1,8 mL de cloreto de metanossulfonilo seguido de 3,5 mL de trietilamina adicionados gota a gota. Depois de 2 horas a solução foi diluída até 150 mL com diclorometano, lavada com HC1 3N, NaHCC>3 aquoso saturado, seco com Na2S04 e os solventes removidos a fim de produzir o desejado metanossulfonato de 3,5-diclorobenzilo, sob a forma de um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação. O sulfonato bruto foi dissolvido em 50 mL de DMF a 0°C e, em seguida, foram adicionados 3 g de KCN. Depois de 2 horas foi adicionada uma quantidade adicional de 50 mL de DMF e a solução foi agitada durante 16 horas. A solução vermelha foi diluída com 1 L de H20 e acidificada até pH 3 com HC1 3N. A solução aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 3N, secas com Na2S04 e os solventes removidos a pressão reduzida a fim de produzir 3,5-diclorofenilacetonitrilo bruto o qual foi utilizado sem purificação. O nitrilo foi adicionado à mistura de 40 mL de ácido sulfúrico concentrado e 50 mL de H20 e aquecido até refluxo durante 48 horas; arrefecido até à temperatura ambiente e agitado durante 48 horas. A reacção foi diluída 598 ΡΕ0951466 dentro de 1 L de gelo moído, aquecida até à temperatura ambiente e extraída com 2 x 200 mL de diclorometano e 2 x 200 mL de acetato de etilo. Foram combinadas ambas as séries de porções orgânicas e lavadas com NaHCCb aquoso saturado. As fracções de NaHC03 foram combinadas e acidificadas até pH 1 com HC1 3N. O sólido branco era demasiado fino para filtrar e foi extraído com 2 X 200 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e os solventes removidos a pressão reduzida a fim de produzir ácido 3,5-diclorofenilacético bruto sob a forma de um sólido branco. O sólido foi transformado numa lama com hexano e filtrado de modo a proporcionar 1,75 g de sólido branco. RMN (CDC13) : (em ppm) 3,61 (s, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H)
Exemplo BD
Sintese de N-(3-clorofenilacetil)alanina O composto em epígrafe foi preparado utilizando L-alanina (Nova Biochem) e ácido 3-clorofenilacético (Aldrich) seguindo os Procedimentos Gerais BF ou BG, seguido de hidrólise utilizando o Procedimento Geral BD.
Exemplo BI
Sintese de éster de iso-butilo de N-(fenilacetil)-D,L-alanina 599 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BA anterior e utilizando cloreto de fenilacetilo (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguido de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,23- 7,36 (m, 5H) , 6, 18 (d, , 1H) , 4,58 (t, J = 7,3 Hz, - 1H) , 3, 87 (m, 2H) , 3, 57 (s, r 2H) , 1, 90 - (m, 1H) , 1,34 . (d, J = 7 , 2 Hz , 3H), 0, 89 (d, J = 6,8 Hz, 6H) . 13C-rmn (CDCI3 ) : δ = 172,7, 170, 3, 134,5, 129, 2 r 128,8, 127, 2, 71 ,3, 48,1, 43,4, 27,5, 18,8, , 18,3. C15H21NO3 (PM = 263, 34; Espectroscopia de Massa (MH+ = 264) )
Exemplo B2
Sintese de éster de iso-butilo de N- (3-fenilpropionil)-D,L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BA anterior e utilizando cloreto de 3-fenilpropionilo (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão 600 ΡΕ0951466 de desde 51°-54°C; A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de extracção com Et2<0 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,25 (m, 2H) , 7,19 (m, 3H) , 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4, 58 (qu int., J = 7,2 Hz, 1H) , 3 co ^0 (m, 2H) , 2,95 (t, J = = 7 , 7 Hz, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 1, 92 (m. 1H) , . 1,33 (d, J = 7,1 Hz , 3H) , 0, 91 (d, J = 6 , 7 Hz , 6H) . 13C-rmn (CDC1 3) · δ - 173,0, 171, 5, 140,6, 128, 3, 128 rir 126, •0, 71,2, 47,8 r 37, . 9. 31,4, 27,5, 18,79, 1 8,77, 18,3. C16H23NO3 (PM 277,37, Espectroscopia de Massa (MH+ 278))
Exemplo B3 Síntese de éster de iso-butilo de N- (3-metilpentanoil)-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 3-metilpentanóico (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior) , foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de extracção com Et2<0 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue:
6,08 (d, J 1H-rmn (CDC13) : 5 5,9 Hz, 1H) , 4,62 601 ΡΕ0951466 (quint., J= 7,3 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,84-2,00 (m, 3H) , 1,40 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,85-0,96 (m, 12H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 173,3, 172,1, 71,4, 47, 9, 43, 9, 32,3, 29, 38, 29, 35, 27, 6, 19, 10, 19, 06, 18, 93, 18, 91, 18,72, 18,67, 11,3. C13H25NO3 (PM = 243,35, Espectroscopia de Massa (MH+ 244) )
Exemplo B4 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(4-clorofenil)acetil]- L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 4-clorofenilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 111°-113°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H- rmn (CDCI3) : δ = 7,30 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,3 Hz, . 2H) , 6,1 8 (d , J = 5,5 Hz, 1H), 4 ,57 (quint., J = 7, 2 H z, 1H), 3,88 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 1,91 (m, 1H), 1, 36 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 0, 90 (d, J = 6, 8 Hz , 6H) . 13c- -rmn (CDCI3) : δ = 172,8 r 169,8, 133,1, 133, 0, 130, 6, 602 ΡΕ0951466 128,9, 71,4, 48,2, 42,6. 27,6, 18,85, 18,82, 18,4. C15H10NO3CI (PM = 297,78, Espectroscopia de Massa (MH+ 298) )
Exemplo B5 Síntese de éster de iso-butilo de W— [(3,4 — diclorofenil)acetil]-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 3,4-diclorofenilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 81°-83°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 0,90 (d, J= 6,8 Hz, 6H) , 1,38 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,91 (m, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,57 (quint., J = 7,1 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H), 7,38 (m, 2H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 18, 4, 18, 8, 18, 9, 27, 6, 42,2, 48,3, 71,5, 128, 6, 130, 6, 131,2, 131,3, 132, 6, 134,7, 169,2, 172,8. C15H19NO3CI2 (PM = 332,23, Espectroscopia de Massa (MH+ 332) ) 603 ΡΕ0951466
Exemplo B6 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(4-metilfenil)acetil]- D,L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 4-metilfenilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 102°-104°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,6 em acetato de etilo a 33% /hexanos) e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HCl aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: rE- rmn (CDCI3) : δ = 0, 90 (d, J = 6, 7 Hz . 6H) , 1, 35 (d J = 7,2 Hz, 3H) , 1 , 91 (m, 1H) . 2 ,34 (s, 3H) , 3,55 (s , 2H) 3, 88 (m, 2H) , 4,58 (m, 1H) , 6 , 05 (d ig, 1H) , 7,16 (s, 4H) . 13c- -rmn (CDCI3 ): δ = 18, 5, 18, 85, 18,87 ', 21, 0, 27, 6 43, 1 18,1, 71,3, 129, 2 r 129, 6, 131 ,3, 136, 9 r 170, 6 172,8.. C16H23NO3 (PM = 277,37, Espectroscopia de Massa (MH+ 278) )
Exemplo B7 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(3-piridil)acetil]- D,L-alanina 604 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BF e utilizando hidrocloreto de ácido 3-piridilacético (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de iso-butilo de D,L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 62o-64°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,48 metanol a 10%/diclorometano) e a purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ· -rmn (CDCI3) : δ = 8,40 (d, J = 2,8, 2H) ; 7,6 (m, 1H) : : 7, 16 (m , 2H) ; 4, 5 (quint., J = CM r~- CM 1H) ; 3,8 (m, 2H) ; : 3, 48 (s , 2H) ; 1/ 8 (m, 1H); 1,30 (d, J = 1 ,2, 3H) ; 0 ,81 (d, J = 6, 7, 6H) . 13C-rmn (CDCI3) 1 : δ = 173,4, 170, 1, 150,6, 148, 8, 137 ,4, 131, 4, 124 ,1 , 71,9, . 4 8, 9, 40,6, 28,1 , 19,5, 19 ,4, 18, 6. C14H20N2O3 (PM = 264, Espectroscopia de Massa (MH+ 265))
Exemplo B8
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(1-naftil)acetil]-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 1-naftilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um ΡΕ0951466 sólido tendo um ponto de fusão de 69°-73°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13 ) : δ = 0,8 3 (m, 6H), 1,25 (d, J = 7, , 1 Hz, 3H) , 1,81 (m, 1H), 3,79 (m, 2H) , 4,04 (2s, 2H) , 4,57 (qu int., J = 7,3 Hz, 1H) , 5, 99 (d, J = 7, 1 Hz r 1H) , 7,44 (m. 2H), 7, 53 (m, 2H) , 7,85 (m, 2H) , 7,98 (m, 1H) • 13C-rmn (CDC1 3) · δ = 1 8,2, 18,81, 18, 83, 27,5, 41,5, co 2, 71,3 , 123, 7, 125,6, 126, 1, 126, 6. 12 í 3, 2, : 128,5, 128 ,7, 130, 7, 132, 0, 133,9, 170,3, 172,5. Ci9H23N03 (PM = 313,40, Espectroscopia de Massa. . (MH+ 314) )
Exemplo B9
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(2-naftil)acetil]-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 2-naftilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 128°-129°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2C03 aquoso e HC1 aquoso. ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 0,86 (m, 6H) , 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,78 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 4, 62 (quint., J = 7,2 Hz, 1H) , 6, 13 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,41 (m, 1H), 7,48 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H), 7,83 (m, 3H). 13C-rmn (CDCI3) : δ = 18,4, 18,82, 18,85, 27, 6, 43,7, 48,2, 71,4, 125,9, 126, 3, 127,2, 127,6. 127,7, 128,2, 128,7, 132,0, 132,5, 133,5, 170,3, 172,8. C19H23NO3 (PM = 313,40 , Espectroscopia de Massa (MH+ 314)) .
Exemplo B10 Síntese de éster de iso-butilo de N- (4-fenilbutanoil)-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 4-fenilbutanóico (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2C03 aguoso e HC1 aguoso.
Os dados de RMN foram como se segue: ^-rmn (CDCI3) : δ = 0,92 (d, J= 6,7 Hz, 6H) , 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,96 (m, 3H) , 2,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,64 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,59 (quint., J = 607 ΡΕ0951466 7,2 Hz, 1H) , 6,31 (d, 1H), 7, .16 (m, 3H) , 7,24 (m, 2H) . 13C-rmn (CDC1 3) : δ = 18 ,3, 18, 75, 18,78 , 26 ,8, 27,5, 34, 9, 35,3, 47,8, 71, ,2, 125, 7, 128, 2, 128,3, 141, 3, 172,1, 173 ,0. C17H25N03 (PM = 291,39, Espect ros copia de Massa (MH+ 292)).
Exemplo Bll Síntese de éster de iso-butilo de N- (5-fenilpentanoil)-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando ácido 5-fenilpentanóico (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior) , foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um óleo. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 3H- -rmn (CDCI3) : δ =, 7, 23 (m, 2H) , 7, 17 (m, 3H) , 6 , 30 (d, 1H) , 4,5 9 (quint ·, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 2 , 61 (t, J = = 7,2 Hz, 2H) , 2, 22 (t, J = 7, 2 Hz, 2H) , 1, 93 (m, 1H) , 1, 66 (m , 4H) , 1 , 38 (d , J = 7,2 H: z, 3H), 0, 92 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . 13C '-rmn (CDCI3) : δ= 173,1, 172,3, 142,0, 128 ,2, 128 rir 125, 6, 71,2, 47,8, 36, 1 r 35,5 , 30,8, 27,5, 25 ,0, 18, 80, 18,77, 18,4. 608 ΡΕ0951466 C18H27NO3 (PM = 305, 39, Espectroscopia de Massa (MH+ 306)).
Exemplo BI2
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(4-piridil)acetil]- D,L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BF e hidrocloreto de ácido utilizando 4-piridilacético (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de (D,L)-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 64°-66°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,43 metanol a 10%/diclorometano) e a purificação foi por meio de cromatografia sobre gel de silica.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 8,51 (dd, J = 1, 6, 2,8, 1,6 , 2H) ; 7,23 (dd, J = 4,3, 1, 6, 4,4, 2H) ; 6,71 (d, J = 6, 8 , 1H) ; 4,56 (quint. , J = 7,3, 7,2, 1H) ; 3, 88 (m, 2H) ; 3, 53 (s, 2H) ; 1,89 (m , 1H) ; 1,36 (d, J = 7,2 , 3H) ; 0, 88 (d, . J = 6,7, 6H) . 13C-rmn (CDCI3) : δ = 173,5 1, 169 ,3, 15 0,5 , 144, 4, 125,1, 72,1, 48,9, 43,0, 2 :8,2, 19,5, 19,5, 18, 9. C14H20N2O3 (PM = 264, Espectroscopia de Massa (MH+ 265)) 609 ΡΕ0951466
Exemplo BI3
Sintese de éster de iso-butilo de N-(fenilacetil)-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB e utilizando cloreto de fenilacetilo (Aldrich) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 45°-47°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2C03 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: -rmn (CDCls) : δ = 7,24-' 7,39 (m, 5H) r 6, 14 (d, 1H) , 4,58 (t , J - = 7,3 Hz, 1H) , 3, 88 (m, 2H) , 3, 58 (s, 2H) , 1,90 (m, 1H) , 1, 35 (d, J = 7 , 2 Hz, 3H) ; 0 ,89 (d, . J : = 6,7 Hz, 6H) . 13C -rmn (CDCls) : δ = 172,8, 170, 4, 134, 5, 129, 3, 128,9, 127, 2, ' 71,3, . 48,1, 43 ,5, 27,5, 18,9, r 18 ,8, 18, ,4.
Ci5H2iN03 (PM = 263, 34, Espectroscopia de Massa (MH 264)).
Exemplo BI4
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3,4-diclorofenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e 610 ΡΕ0951466 utilizando ácido 3,4-diclorofenilacético (Aldrich) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior) foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ- rmn (CDCls) : δ = 7,36 (m, 3H) , 6,03 (d ig, 1H) 4,54 (m , 1H) , 3,87 (m, 2H) , 3, 49 (s, 2H) , 1,93 (m, 2H) 1,72 (m, 1H) , . 0,88 (d, 6H), 0,80 (t, 3H) • Exemplo B15 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3-metoxifenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-metoxifenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: H-rmn (CDCI3) : δ = 6,75 (m, 4H) , 5,93 (d ig# 1H) (m, 1H) , 3,83 (m, 2H), 3,75 (s, 2H) , 3,52 (s, 2H) 1,82 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 0,84 (d, 6H) , 0,74 (t, 3H) . 611 ΡΕ0951466
C17H25NO4 (PM = 307,39, Espectroscopia de Massa (MH 309)).
Exemplo BI6 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(4-nitrofenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 4-nitrofenilacético (Aldrich) e 2-aminobu-tirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: -rmn (CDC13 ) : δ = 8,16 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 6, 04 (d ig, 1H), 4, 55 (m, 1H) , 3, , 86 (m, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,67 (m, 1H) , 0, 85 (d, 6H), 0,81 (t, 3H) • Cif 3H22N2O5 (PM = 322 ,36, , Espectroscopia de Massa (MH+ 323)) .
Exemplo BI7 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3,4-metilenodioxifenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e 612 ΡΕ0951466 utilizando ácido 3,4-(metilenodioxi)-fenilacético (Aldrich) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: lg, 1H), (m, 2H) , 1H-rmn (CDCI3) : δ = 6,72 (m, 3H) , 5,92 (d 4,54 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3:66 (s, 2H) , 1,86 1,66 (m, 1H) , 0,89 (d; 6H) , 0,79 (t, 3H) .
Exemplo BI8 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(tien-3-il)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-tiofenoacético (Aldrich) e 2-aminobu tirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,37 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,05 (d lg, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,67 (m, 1H) , 0,91 (d, 6H) , 0,86 (t, 3H) . 613 ΡΕ0951466
Exemplo BI9 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(4-clorofenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 4-clorofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,22 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 5,80 (m. 1H), 4,44 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 0,83 (d, 6H) 0,71 (t, 3H).
Exemplo B20 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3-nitrofenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-nitrofenilacético (Aldrich) e 2-aminobu-tirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A 614 ΡΕ0951466 reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 8,15 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 6,08 (m, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 1,91 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 0,98 (d, 6H) 0,71 (t. 3H).
Exemplo B21 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(2-hidroxifenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 2-hidroxifenilacético (Aldrich) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,14 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H), 6 ,79 (m, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 3, 87 (m, 2H) , 3, 57 (s, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 0, 89 (d, 6H) , 0,85 (t, 3H) . 615 ΡΕ0951466
Exemplo B22 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(2-naftil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 2-naftilacético (Aldrich) e 2-aminobuti-rato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,83 (m, 7H) , 5,95 (m, 1H) , 4,58 (m, 1H), 3,84 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,63 (m, 1H) , 0,91 (d, 6H) , 0, 81 (t, 3H) . C20H25NO3 (PM = 327,42, Espectroscopia de Massa (MH' 328)).
Exemplo B23 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(2,4-diclorofenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 2,4-diclorofenilacético (Aldrich) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto 616 ΡΕ0951466 em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13 ): δ = 7,49 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H) 5,98 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1, 62 (m, 1H) 0,87 (d, 6H), 0,80 (t. 3H). Exemplo B24 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(4-bromofenil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 4-bromofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,43 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) 5,85 (m, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1, 61 (m, 1H) 0,84 (d, 6H) , 0,76 (t, 3H).
Ci6H22N03Br (PM = 356, 26, Espectroscopia de Massa (MH+ 617 ΡΕ0951466
Exemplo B25
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3-clorofenil)acetamido])butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-clorofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue ♦ 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,25 (m, 3H) , 7,12 (m, 1H) 5, 80- (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,86 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,67 (m, 1H) 0,88 (d, 6H) , 0,77 (t, 3H). C16H22NO3CI (PM = 311,81 Espectroscopia de Massa (MH+ 313)) .
Exemplo B26
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3-fluorofenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-fluorofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A 618 ΡΕ0951466 reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,31 (m, 1H) , 7,01 (m, 3H) 5,95 (m, 2H) 1H) , 4,54 (m, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 1,88 (m, 1,65 (m, 1H) 0,87 (d, 6H) , 0,81 (t, 3H) . C16H22NO3F (PM = 295, 35 Espectroscopia de Massa (MH+ 296) ) .
Exemplo B27 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(benzotiazol-4- il)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 4-benzotiazol-4-ilacético (Chemservice) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior) , foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,82 (m, 1H) , 7,51-7,21 (m, 4H) 5,84 (m, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3,90 (s, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,58 (m, 1H) 0,80 (d, 6H) , 0,66 (t, 3H) . 619 ΡΕ0951466
Exemplo B28
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2 - [ (2-metilfenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 2-metilfenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,18 (m, 4H) , 5,79 (m, 1H) , 3, 85 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 1, 59 (m, 1H) 0,87 (d, 6H), 0,77 (t, 3H). C17H25NO3. (PM = 291, 39 Espectroscopia (m, 1H) , 4,54 3H) , 1,81 (m, de Massa (M 291)) .
Exemplo B29
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2- [ (2-fluorofenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 2-fluorofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A ΡΕ0951466 reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral. Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,28 (m, 1H) , 7,09 (m, 3H) 6,03 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,87 (m, 2H) , 3,57 (s, 2H), 1,89 (m, 2H) , 1,64 (m, 1H) 0,88 (d, 6H), 0,80 (t, 3H) . Exemplo B30
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(4-fluorofenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 4-fluorofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,20 (m, 2H) , 6,97 (m , 2H) 5, 87 (m, 1H) , 4,492 (m, 1H) , 3, 83 (m, 2H), 3,48 (s, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H) 0 ,87 (d, 6H) , 0,78 (t, 3H) . C16H22NO3F (PM = 2 95,35 Espectroscopia de Massa (MH+ 296) ) . ΡΕ0951466
Exemplo B31
Sintese de ácido éster de iso-butilo de 2-[(3-bromofenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-bromofenilacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,45 (m, 2H) , 7,23 (m, 2H) 5,95 (m, 1 H) , 4,55 (m, 1H) 3,84 (m, 2H) 3,55 (s, 2H) , 1:89 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) 0,91 (d. 6H) , 0,81 (t, 3H) .
Ci6H22N03Br (PM = 356, 26 Espectroscopia de Massa (M+ 357)) .
Exemplo B32
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(3-trifluorometilfenil)acetamido]butirico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 3-trifluorometil-fenilacético (Aldrich) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em ΡΕ0951466 epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: rR· -rmn (CDCI3) : δ = 7,52 (m, 1H) , 7,47 (m, . 2H) 6, 01 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1, 62 (m, 1H) 0,87 (d, 6H) , 0,8 0 (t, 3H). C17H22NO3F3 (PM = 345,36 Espectroscopia de Massa (MH' 345) ) ·
Exemplo B33 Síntese de éster de iso-butilo de ácido 2-[(2-tienil)acetamido]butírico
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior e utilizando ácido 2-tiofenoacético (Aldrich) e 2-amino-butirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: H-rmn (CDC13) : δ = 6,89 (m, 3H) , 6,07 (d ig, 1H) (m, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 1,85 (m, 2H) 1,62 (m, 1H), 0,81 (d, 6H), 0,75 (t, 3H). C14H21NO3S (PM = 283, 39, Espectroscopia de Massa (MH+ 284)) . 623 ΡΕ0951466
Exemplo B34
Sintese de éster de iso-butilo de ácido 2-(fenilacetamido)butirico
Seguindo o Procedimento Geral BH anterior e utilizando ácido fenilacético (Aldrich) e 2-aminobutirato de iso-butilo (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica utilizando tolueno:EtOAc 9:1 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,17-7,28 (m, 5H) , 6,23 (d lg, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 1,87 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 0,87 (d, 6H), 0,78 (t, 3H). C16H23NO3 (PM = 277,36, Espectroscopia de Massa (MH+ 277)) .
Exemplo B35
Sintese de éster de 2-metilbutilo de W-(fenilacetil)valina
Passo A. Preparação de N-(fenilacetil) valina A uma solução agitada de 5,15 g (44 mmol) de valina (Bachem) em 50 mL (100 mmol) NaOH 2N arrefecida até 624 ΡΕ0951466 0°C foram adicionados, gota a gota, 5,3 mL (40 mmol) de cloreto de fenilacetilo (Aldrich). Precipitou um óleo incolor. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas, lavada com 50 mL de éter dietilico, acidificada até pH 2-3 com HC1 aquoso. O precipitado branco formado foi separado por filtração, lavado cuidadosamente com água, seguida de éter dietilico de modo a originar 7,1 g (30 mmol, 69% de rendimento) do composto em epigrafe.
Os dados de RMN foram como se segue 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 12,63 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 8,6
Hz, 1H) , 7,27 (m, 5H) , 4,15 (m, 1H), 3,56 (d, J= 13,8 Hz, 1H) , 3,47 (d, J = 13, 8 Hz , 1H), 2, 05 (m, 1H) , 0, 87 (d, J 6,8, Hz, 3H), 0,84 (d, J = = 6,8 Hz, 3) 13C-rmn (DMSO -d6) : δ = 173,2 r 170,4, 136 ,6, 129, 0 128, 2, 126,3, 57,1 , 41, 9, 30,0, 19, 2, 18,0 C13H17NO3 (PM= 235,2 9; Espectro scopia de Massa (MH+ 236) )
Passo B. Síntese de éster de 2-metilbutilo de W-(fenil-acetil)valina
Seguindo o Procedimento Geral BC e utilizando a N-(fenilacetil)valina preparada no Passo A anterior e 2-metilbutan-l-ol (Aldrich) , foi preparado o composto em epigrafe, sob a forma de uma mistura diastereomérica. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral. 625 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,25-7,40 (m, 5H) , 5,95 (d, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,84-4,00 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1, 68 (m, 1H) , 1,38 (m, 1H) , 1,15 (m 1H) , 0,82-0,94 (m, 9H) , 0,76 (d, 3H). 13C-rmn (CDC13) : δ = 171,84, 171, 81, 170,7, 134 , 6, 129, 31, 129, 27, 128, 9, 127,3, 69, 8, 57,0, 43,7, 33, 9, 31,3, 25, 9, 25, 8,, 18, 9, 17,4, 16, 34, 16, 27, 11,12, 11,07 .
C18H27NO3 (PM = 305,42, Espectroscopia de Massa (MH 306)).
Exemplo B36 Síntese de éster de iso-butilo de N- (fenilacetil) -lime tionina L-Metionina (0,129 g, 0,869 mmoles) (Aldrich) foi retomada em dioxano (5,0 mL) e tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5,0 mL) seguido de cloreto de fenilacetilo (Aldrich) (0,114 mL, 0,822 mmoles). Depois de agitação durante 17 horas à temperatura ambiente a mistura foi diluída com acetato de etilo, as camadas separadas e a camada aquosa acidificada até pH 2 com HC1 5N. O produto bruto foi extraído dentro de acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio, seco sob vácuo e utilizado sem purificação adicional. N-fenilacetil-L-metionina (0,1285 g, 0,447 mmol) 626 ΡΕ0951466 foi dissolvida em 3,0 mL de dioxano e álcool iso-butílico (0,2 mL) e tratada com EDC (0,094 g, 0,492 mmol) , e DMAP catalítico (0,015 g) . Depois de agitação durante 17 horas a 23°C, a mistura foi evaporada a pressão reduzida até um óleo, o resíduo foi diluído em EtOAc e lavado com HC1 0,1 N e bicarbonato de sódio saturado. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando CHCls/MeOH 98:2 como eluente proporcionou o produto puro.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H) , 2H) , 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,4-7,23 (m, 5H) , 6,14 (d lg, 4, 70 (m, 1H) , 3,89 (d, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,43 (m, 2, 12 (m, 1H) , 1,93 (m, 2H) , 0, 94 (d, 6H) . C17H 25NO3S (PM = 323,17, Espectroscopia de Massa (M" 323)
Exemplo B37 Síntese de éster de iso-butilo de N- (fenilacetil)-L-leucina L-Leucina (Aldrich) (0,114 g, 0,869 mmoles) foi retomada em dioxano (5,0 mL) e tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5,0 mL) seguida de cloreto de fenilacetilo (Aldrich) (0,114 mL, 0,822 mmoles). Depois de agitação durante 17 horas à temperatura ambiente a mistura foi diluída com acetato de etilo, as camadas separadas e a camada aquosa acidificada até pH 2 com HC1 5N. O produto bruto foi extraído dentro de acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio, seco sob vácuo e utilizado sem purificação adicional. 627 ΡΕ0951466 N-Fenilacetil-L-leucina (0,0081 g, 0,038 mmol) foi dissolvido em 2,0 mL de CHCI3 (isento de EtOH) e álcool iso-butílico (0,055 mL) e tratada com P-EPC (100 mg, 0,87 miliequivalentes) . A mistura foi submetida a rotação durante 4 dias, filtrada através de um rolhão de algodão e o filtrado evaporado a pressão reduzida até um óleo o qual foi suficientemente puro para testes.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,22 (m, 5H) , 5,57 (d, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,35 (m, 3H) , 1,35 (m, 4H) , 0,68 (m, 9H) . C18H27NO3 (PM = 305,40, Espectroscopia de Massa (M+ 305)) .
Exemplo B38 Síntese de éster de 3-metilbut-2-enilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior e utilizando N-(3-clorofenilacetil-alanina (a partir do Exemplo BD anterior) e 3-metilbut-2-en-l-ol (Aldrich), pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc a 30%/hexano como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 628 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,39-7,16 (m, 4H) , 6,06 (d lg, 1H) , 5,38-5,29 (m, 1H) , 4,63 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3,56 (s, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,39 (d, J = 9 Hz, 3H).
Exemplo B39
Sintese de éster de ciclopropilmetilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N- (3-clorofenilacetil-alanina (a partir do
Exemplo BD anterior) e ciclopropilmetanol (Aldrich), pode ser preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:he-xano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 1 CM [— 7,1 (m, 4H) , 6,09 (s ig, 1H) , 4,6 (dq, J= 9 Hz, 1H) , 3, 96 (dd, J = 9 Hz, 2H), 3, 59 (s, 2H) , 1,2 (d, , J = 9 Hz, 3H) , 1,2-1, 0 (m, 1H), 0, 603-0 , 503 (m, 2H), 0,300-0,203 (m, 2H).
Exemplo B40
Sintese de éster de 2-tienilmetilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e 629 ΡΕ0951466 utilizando N-(3-clorofenilacetil-alanina (a partir do Exemplo BD anterior) e 2-tiofenometanol (Aldrich) pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:he-xano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,37-6, 97 (m, 7H) , 5,97 (q, J = 14 Hz, 2H), 4,6 (dq, J = 9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H) , 1,38 (d, J = 9 Hz, 3H).
Exemplo B41 Síntese de éster de (l-metilciclopropil)metilo de N- [(3- clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N-(3-clorofenilacetil-alanina (a partir do Exemplo BD anterior) e (1-metilciclopropil)metanol (Aldrich) pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:hexano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: -rmn (CDC13) : δ = 8, 6 (d lg, J = 9 Hz, 1H) , 3, 86 (q, J = 14 Hz , 2H) , 3 ,4 (s, 2H) , 2,29 (q, J = 9 Hz, 1H) , 1,3 (d, J = 9 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 0, . 5-0, . 4 (m, 2H) , 0,4- 0,28 (m, 2H). 630 ΡΕ0951466
Exemplo B42 Síntese de éster de 3-tienilmetilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N-(3-clorofenilacetil-alanina (a partir do
Exemplo BD anterior) e 3-tiofenometanol (Aldrich) pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:he-xano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,03 (d lg, J= 9 Hz, 1H) , 7,56-7,5 (m, 1H) , 7,47 (s lg, 1H),7,4-7,17 (m, 4H) , 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,1 (s, 2H) , 4,3 (dq, 1H) , 1,3 (d, J= 9 Hz, 3H) .
Exemplo B43 Síntese de éster de 2-metilciclopentilo de N-[(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N- (3-clorofenilacetil-alanina (a partir do
Exemplo BD anterior) e 2-metilciclopentanol (Aldrich) pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação 631 ΡΕ0951466 foi por meio de cromatografia liquida utilizando EtOAc:he-xano como eluente 3:7.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,39-7,16 (m, 4H) , 6,3 (d lg, 1H) , 4,79-4,7 (m, 1H) , 4,6-4,25 (m, J = 9 Hz, 1H) , 3,577 (s, 2H) , 2,09-1,8 (m, 2H) , 1,74-1,6 (m, 2H) , 1,39 (dd, J = 9
Hz, 3H), 1,2 (dt, J = 9 Hz, 1H), 0,979 (dd, J = 9 Hz, 2H)
C17H22NO3CI (PM = 323, 82, Espectroscopia de Massa (MH 323) .
Exemplo B44 Síntese de éster de 2-metilprop-2-enilo de N-[(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N- (3-clorofenilacetil-alanina (a partir do Exemplo BD anterior) e 2-metilprop-2-en-l-ol (Aldrich) pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:he-xano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,39-7,16 (m, 4H) , 6,03 (s lg, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,7-4,29 (m, 3H), 2,59 (s, 2H) , 1,73 (s, 3H), 1,43 (d, J = 9 Hz, 3H)
Ci5Hi8N03C1 (PM = 295,76, Espectroscopia de Massa (MH“ 295)). 632 ΡΕ0951466
Exemplo B45
Sintese de éster de ciclo-hex-2-enilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanlna
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N-(3-clorofenilacetil-alanina (a partir do Exemplo BD anterior) e ciclo-hex-2-en-l-ol (Aldrich) pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:he-xano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,6 (d lg, J = 9 Hz, 1H) , 7,4-7,2 (m, 4H) , 6,0-5,8 (m, 1H) , 5,7-5,5 (m, 1H) , 5,1 (s lg, 1H) , 4,13-4,29 (m, 1H) , 3,5 (s, 2H) , 2,1-1,9 (m, 2H) , 1,8-1,69 (m, 1H) , 1, 69-1,49 (m, 4H) , 1,3 (dd, J = 9 Hz, 3H) C17H20NO3CI (PM = 321,8, Espectroscopia de Massa (MH+ 32,1,2)).
Exemplo B46
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(2-fenilbenzoxazol-5- 11)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 5-(2-fenilbenzoxazol)-il-acético (CAS# 633 ΡΕ0951466 62143-69-5) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,24 (m, 3H) , 7,68 (m, 1H) , 7,51 (m, 5H) , 6,04 (m, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 3,85 (m, 2H) . 3, 68 (s, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 1,35 (d, 3H), 0,87 (d, 6H). C22H24N2O4 (PM = 380, Espectroscopia de Massa (MH+ 381)) .
Exemplo B47 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(3-metiltiofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 3-metiltiofenilacético (CAS# 18698-73-2) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o
Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,14 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,89 (m, 1H), 1,35 (d, 3H) 0,85 (d, 6H). C16H23NO3S (PM = 309, Espectroscopia de Massa (MH+ 310)) . 634 ΡΕ0951466
Exemplo B48
Sintese de éster de iso-butilo de N-4-[(2-furil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 2-furilacético (CAS# 2745-26-8) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,36 (m, 1H) , 6,34 (m, 1H) , 6,21 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 1,92 (m, 1H), 1,38 (d, 3H) 0,89 (d. 6H). C13H19O4 (PM = 253, Espectroscopia de Massa (MH+ 254)).
Exemplo B49
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(benzofuran-2- il)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido benzofuran-2-ilacético (Maybridge) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A 635 ΡΕ0951466 reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,51 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H),7,25 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3,87 (m, 2H) , 3,77 (s, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 0,87 (d, 6H). C17H21NO4 (PM = 303, Espectroscopia de Massa (MH+ 304)).
Exemplo B50 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(benzotiofen-3- il)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido tianaften-3-ilacético (Lancaster) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,89 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,38 (m, 3H) , 6,07 (m, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,82 (s. 4H), 1,84 (m, 1H), 1,32 (d, 3H) 0,85 (d, 6H). C17H21NO3S (PM = 319, Espectroscopia de Massa (MH+ 320)). ΡΕ0951466
Exemplo B51 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(2-cloro-5-tienil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 5-cloro-2-tienil)acético (CAS# 13669-19-7) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior) , foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue -rmn (CDC1 3) : δ = 6,77 (m, 1H) , 6, 68 (d, 1H) , 6, 31 (m ig, 1H), 4,59 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 3,38 (s, 2H) , 1, 90 (m, 1H) , 1,39 (d, 3H) 0,89 (d, 6H). Cu 5H18NO3SCI (PM = 303, Espectroscopia de Massa (MH+ 303)).
Exemplo B52 Síntese de éster de iso-butilo de N-[(3-metilisoxazol-5- íl)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido (3-metil-isoxazol-5-il)acético (CAS# 19668-85-0) e éster de iso-butilo de alanina (preparado 637 ΡΕ0951466 seguindo o Procedimento Geral BJ anterior) , foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 6,07 (s, 2H) , 4,56 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 1,94 (m, 1H) , 1,89 (d, 3H) 0, 91 (d, 6H) . C13H20N2O4 (PM = 268, Espectroscopia de Massa (MH+ 269) ) .
Exemplo B53 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(2-feniltiotienil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido (2-fenil-tiotienil)acético e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,21-7,11 (m, 6H) , 6,92 (d, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,87 (m, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 1,38 (d, 3H) 0,89 (d, 6H). 638 ΡΕ0951466 C19H23NO3S2 (PM = 377, Espectroscopia de Massa (MH+ 378)) .
Exemplo B54 Síntese de éster de iso-butilo de N-[(6-metoxibenzotiofen- 2-il)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido (6-metoxitianaften-2-il)acético e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,59 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,03 (dd, 1H) , 4:56 (m, 1H) , 3,87(s, 3H) , 3,84 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) ,1,85 (m, 1H) , 1,30 (d, 3H) 0,86 (d, 6H) . C18H23NO4S (PM = 349, Espectroscopia de Massa (MH+ 350)).
Exemplo B55 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e uti- 639 ΡΕ0951466 lizando ácido (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)acético (CAS# 90771-06-5) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,47 (m, 5H) , 4,66 (m, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 3,91 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,48 (d, 3H) 0,93 (d, 6H) . C17H21N3O3S (PM = 347, Espectroscopia de Massa (MH+ 348)) .
Exemplo B56 Síntese de éster de iso-butilo de N- [2-feniloxazol-4- il)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido (2-feniloxazol-4-il)acético (CAS# 22086-89-1) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Exemplo B57 Síntese de éster de iso-butilo de N-[(3-metilfenil)acetil]alanina 640 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 3-metilfenilacético (Aldrich) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,21 (m, 1H) , 7,07 (m, 3H) , 4,54 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,87 (m, 1H), 1,32 (d, 3H), 0,88 (d, 6H). C16H23NO3 (PM = 277, Espectroscopia de Massa (MH+ 278)).
Exemplo B58
Sintese de éster de iso-butilo de W-[(2,5-difluorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 2,5-difluorofenilacético (Aldrich) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral. 641 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: H-rmn (CDC13) : δ = 7,08-6,94 (m, 3H) , 4,57 (m, 1H) (m, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 1,92 (m, 1H) , 1,41 (d, 3H) 0,91 (d, 6H) .
Ci5H19N03F2 (PM = 299, Espectroscopia de Massa (MH+ 300)) .
Exemplo B59 Síntese de éster de iso-butilo de N-[(3,5-diflurofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Aldrich) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 6,81 (m, 2H) , 6,74 (m, 1H) , 6,06 (m, 1H), 4,57 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 1,94 (m, 1H), 1,36 (d, 3H) 0,87 (d, 6H). C15H19NO3F2 (PM = 299, Espectroscopia de Massa (MH+ 300)) . 642 ΡΕ0951466
Exemplo B60
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(3-tienil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 3-tiofenoacético (Aldrich) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,33 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,09 (m, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H), 1, 91 (m, 1H), 1,37 (d, 3H) 0, 92 (d, 6H) .
Rotação Óptica: [a] 23 -52 (c 1 MeOH) 0 589 nm. C13H19NO3S (PM = 269, Espectroscopia de Massa (MH+ 269) ) .
Exemplo B61
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(4-metilfenil)acetil]- L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BI anterior, e utilizando ácido 4-metilfenilacético (Aldrich) e éster de iso-butilo de L-alanina (preparado seguindo o Procedimento 643 ΡΕ0951466
Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de filtração tal como descrito no procedimento geral.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,11 (s, 4H) , 5,93 (m, 1H) , 4,58 (m, 1H), 3,88 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) , 1,89 (m, 1H) , 1,32 (d, 3H) , 0, 89 (d, 6H) . C16H23NO3 (PM = 277,35, Espectroscopia de Massa (MH+ 278)) .
Exemplo B62
Sintese de éster de S-l-(metoxicarbonil)iso-butilo de N- (fenllacetil)-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BK e utilizando ácido (S)- ( + )-2-hidroxi-2-metilbutírico (Aldrich) em lugar do aminoácido, foi preparado (S)- ( + )-2-hidroxi-2-metilbutirato de metilo. (S)-(+)-2-Hidroxi-2-metilbutirato de metilo foi, em seguida, acoplado com carbobenziloxi-L-alanina (Aldrich) utilizando o Procedimento Geral BE a fim de proporcionar éster de S-l-(metoxicarbonil)iso-butilo de carbobenziloxi-L-alanina . Éster de S-l-(metoxicarbonil)iso-butilo de carbo- 644 ΡΕ0951466 benziloxi-L-alanina (1,0 g) foi, em seguida, dissolvido em 20 mL de metanol e foram adicionados HC1 6N (0,5 mL) e paládio a 10% sobre carbono (0,1 g). Esta mistura de reacção foi hidrogenada a 40 psi de hidrogénio num aparelho de Parr durante 5 horas à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida a fim de proporcionar hidrocloreto de éster de S-l-(metoxicarbo-nil)iso-butilo de L-alanina (98% de rendimento).
Hidrocloreto de éster de S-l-(metoxicarbonil)iso-butilo de L-alanina foi, em seguida, acoplado com ácido fenilacético utilizando o Procedimento Geral BG de modo a proporcionar composto em epigrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H- rmn (CDCls) : δ = = 7,35 -7,2 0 (m, 5H) , 6,22 (d ig, 1H) , 4, 83 (d, 1H), 4, 65 (P, 1H) , 3 , 68 (s, 3H) , 3 , 55 (s, 2H) , 2, 21 (m, 1H) , 1,40 (d, 3H) , 0 , 97 (d, 3H) , 0 ,93 (d, 3H) . 13c -rmn l (CDCls) : δ = = 173, 25, 171,18 , i 70,22, 135, ,11, 129, 94, 129 ,50, 127, . 88, 52,67, 48, 49 , 43, , 98, 30,53, 19, ,21, 18,75, 17,58.
Exemplo B63 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(3-nitropbenil)acetil)-L-alanina 645 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BH anterior e utilizando ácido 3-nitrofenilacético (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica e a purificação foi por meio de recristalização a partir de cloreto de butilo.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,17 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,42 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) .
Rotação Óptica: [0,)23 “49 (c 5, MeOH) .
Exemplo B64
Sintese de éster de etilo de N-[(3,5-difluorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BG e utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Aldrich) e éster de etilo de alanina (Aldrich), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido com a ponto de fusão de 93°-95°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,8 em EtOAC) e a purificação foi por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando EtOAc como eluente seguido de recristalização a partir de 1-cloro-butano. 646 ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 1,30 (d, 3H) ; 3,52 (s, 2H) . C13H15NO3F2 (PM =271,26, Espectroscopia de Massa (MH+ 271)) .
Exemplo B65 Síntese de éster de etilo de N- [(3-nitrofenil)acetil]metionina
Seguindo o Procedimento Geral BG anterior e utilizando ácido 3-nitrofenilacético (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de etilo de metionina (Aldrich), foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de recristalização a partir de cloreto de butilo.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,18 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) 7,66 1H), 7,48 (t, 1H), 6, 30 (m, 1H) , 4,67 (m, 1H) , 4,21 (t, 3,67 (s, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 2,12 (m, 2 H) , 2, 08 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Rotação Óptica: [a] 23 -30 (c 5, MeOH) .
Exemplo B66 Síntese de éster de iso-butilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanina 647 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BG anterior e utilizando ácido 3-clorofenilacético (Aldrich) e éster de iso-butilo de alanina (preparado seguindo o Procedimento Geral BJ anterior), foi preparado o composto em epigrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,29 (m, 3H) ; 7,18 (m, 1H) , 6,0 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 3,89 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 1,91 (m, 1H) , 1,39 (d, 3 H) , 0,91 (d, 3H) .
Rotação Óptica: [0.)23 “45 (c 5, MeOH) . C15H20NO3CI (PM = 297,78, Espectroscopia de Massa (MH+ 297)).
Exemplo B67
Sintese de éster de 2-(N,N-dimetilamino)etilo de N-[(3-clorofenil)acetll]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e utilizando N-(3-clorofenilacetil)alanina (a partir do Exemplo BD anterior) e 2-(N,N-dimetilamino)etanol (Aldrich), pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando NH4OH:EtOH:CHCI3 0,1:2:0,79 como eluente. ΡΕ0951466
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : 7,37 (s, 1H) , 7,33-7,2 (m, 3H) , 4,675- 4, 6 (m, 1H) , 4,5-4,37 (m, 1H) , 4,25' -4,13 (m, 1H) , 3, 6 (d, J = 7 Hz, 2H) , 2,86 (s ig, 2H) , 2,3 (s, 6H), 1,23 (d, J = = 9 Hz, 3H) • C15 H21N2O 3C1 (PM = 313 , 799, Espectroscop: ia de Mas: sa (M+ 313)).
Exemplo B68 Síntese de éster de metilo de ácido 2-[(3,5-diclorofenil)acetamido]hexanóico
Seguindo o Procedimento Geral BF anterior, e utilizando ácido 3,5-diclorofenilacético (a partir do Exemplo BC anterior) e hidrocloreto de éster de metilo de L-norleucina (Bachem), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 77o-78°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,70 em EtOAC a 40%/hexanos) e a purificação foi por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando EtOAc a 40%/hexanos como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,20 (s) , 7,18 (s) , 6,6 (m) , 4,55 (m), 3,7 (s), 3,5 (s) , 3,4 (s) , 2,0 (s) , 1,8 (m) , 1,6 (m) , 1,2 (m), 0,8 (t) . 13C-rmn (CDC13) : δ = 173,54, 169, 67, 138,43, 135,72, 128,33, 128,07, 78,04, 77,62, 77,19, 53,04, 52,90, 43,14, 32,57, 27,87, 22,81, 14,41. ΡΕ0951466
Exemplo B69 Síntese de éster de iso-butilo de N-[(3,5-diclorofenil)acetil]-L-alanina
Seguindo o Procedimento Geral BF anterior, e utilizando ácido 3,5-diclorofenilacético (a partir do Exemplo BC anterior) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 115°-116°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,40 em metanol a 3%/diclorometano) e a purificação foi por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando metanol a 3%/diclorometano como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: ΧΗ· -rmn (CDCI3) : δ = = 7,27 (d, J = 2 Hz , 1H) r 7,19 (s, 2H) , 6, 22 (d ., J = 6 Hz, 1H) , 4,59 (quint • r J = 7 Hz, 1H), 3, 9 (q, J = 4 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 1 ,4 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0,91 (d, J = 7 Hz , 6H) • 13C-rmn (CDCI3) : δ = 173, 45, 169,37 r 138,3 1, 135,75, 128 ,39, 128, 11, 78,04, 77,61, 77, : L9, 72, 19 , 54, 03 , 48,97, 43, 12, 28,24 , 19,52, 19, 49, 19 ,09. C15H19NO3CI2 (PM = 331,9, Espectroscopia de Massa (MH+ 332)) . 650 ΡΕ0951466
Exemplo B70 Síntese de éster de iso-butilo de N- (ciclo-hexilacetil)-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BB anterior, e utilizando ácido ciclo-hexilacético (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 92°C-93°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,39 em EtOAc:hexano 1:3) e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 0,85- 1, 01 (m, 2H) , 1 LO O \—1 1, 35 (m, 3H) , 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1, 60- LO OD \—1 1 (m, 6H) , 1, 95 (m, 1H) , 2,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 3, 92 (m, 2H) , 4, 61 (m , 1H), 6, 08 (d lg, 1H) . 13C-rmn (cdci3: ) : δ = 18,7, 18, 9, 26, 0 , 26, 1, 27,6, 33 ,0, 35, 3, 4 4,6, 4 7, 9, 71, 4, 171 ,8, 17 3,3. C15H2 7NO3 (PM = 269 ,39 , Espectros copia de Massa (MH+ 270)) .
Exemplo B71 Síntese de éster de iso-butilo de N- (ciclopentilacetil)-L-alanina 651 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BB anterior, e utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epígrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 62 °C-64°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,37 em EtOAc:hexano 1:3) e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,01- 1,17 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7, 2 Hz, 3H) , O V \—1 -1, 62 (m, 4H) 1,70- 1,83 (m, 2H) , 1,8 9 (m, 1H) , 2,15 (m, 3H) , 3, 8 6 (m 2H) , 4,55 (m, 1H), 6 ;, 30 (d, J = 7,1 Hz, 1H) . 13C-rmn (CDCI3) : δ = 18, 4, 18 ,78, 18,80 , 2 4, , 8 (mu i 11 elevado), 27 , 5, 32 ,27, 32,32, 36, 9, 42,5, 47, 7, 71,2 172,2 , 173,2. Análise Elementar- -Cale (% ) : C, 65,85; H, 9, 87; N cn LO Encontrada (%) : C , 66,01; H, 10,08 ; n, 5,49. C14H25NO3 (PM = 255, 36, Espectroscopia de Massa (MH+ 256) ) .
Exemplo B72
Sintese de éster de iso-butilo de N- [(ciclo-hex-1-enil)acetil]-L-alanina 652 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BB anterior, e utilizando ácido ciclo-hex-l-enilacético (Alfa) e hidrocloreto de éster de iso-butilo de L-alanina (a partir do Exemplo BB anterior), foi preparado o composto em epigrafe sob a forma de um sólido tendo um ponto de fusão de 49°C-51°C. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de silica (Rf = 0,40 em EtOAc:hexano 1:3) e a purificação foi por meio de extracção com Et20 seguida de lavagens com K2CO3 aquoso e HC1 aquoso.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn 1 (CDCI3) : δ = 0,91 (d , J = 4,5 Hz, 3H) , 0 , 93 (d, J = 6,7 Hz. 3H) , 1 ,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 -1 ,70 (m, 4H) , 1,97 (m , 3H) , 2,06 (s lg, 2H) , 2,89 (s, 2H) , 3 ,92 (m, 2H) , 4,59 (m, r 1H), 5, 65 (s, 1H), 6,33 (d, J = 6, 6 Hz , 1H) . 13C-rmn (CDCI3) : δ = 18,7, 18,91, 18,93 , 21 , 9i , 22 ,7, 25,3 , 27,6, 28,3, 46,1, 47,9, 71,4, 127,1, 132, 5, 170 , 6, 173, : 1. Análise Elementar- Cale (% ) : C, 67,38; H, 9, 42; N, 5,24 ; Encontrada (% ) : C, 67,34; H, 9,54; N, 5 ,16. C15H25NO3 (PM = = 2 60 ',37, Espectroscopia de Mas: sa (MH' 268)).
Exemplo B73 Síntese de tioéster de 3-metilbut-2-enilo de N- [(3-clorofenil)acetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BC anterior, e 653 ΡΕ0951466 utilizando N- [ (3-clorofenil)acetil]alanina e 3-metil-2-buteno-tioéster (TCI) , pode ser preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica e a purificação foi por meio de cromatografia líquida utilizando EtOAc:Hexano 3:7 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 5,2-5, 075 (m, 1H) , 4,37 (dq, J= 9 Hz, 1H), 3,56 (s), 3,43 (d, J = 12 Hz, 2H) , 1,266 (d, J = 12 Hz, 6H) 1,3 (d, J = 9 Hz 3H).
Ci6H2oN02C1S (PM = 325, 86, Espectroscopia de Massa (M+ 325)).
Exemplo B74 Síntese de N éster de etilo de [(2-fenil)-2-fluoroacetil]alanina
Seguindo o Procedimento Geral BF anterior, e utilizando ácido α-fluorofenilacético (Aldrich) e éster de etilo de alanina (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica (Rf = 0,75 em EtOAc:hexano 1:1) e purificação foi por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo/hexanos 1:2 como eluente.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (DMSO-d6) : δ = 1,14 (q, 3H) , 1,34 (d, 3H) , 4,07 (m, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 5,84 (d, 1H) , 6,01 (d, 1H) , 7,40- 7,55 (m, 5H) , 8,87 (m, 1H) . 654 ΡΕ0951466 C13H16NO3F (PM = 253,27, Espectroscopia de Massa (MH+ 253)).
Exemplo B75
Sintese de éster de metilo de W-3,5-difluorofenilacetil)-L- fenilglicina
Seguindo o Procedimento Geral BF anterior, e utilizando ácido 3,5-difluoroacético (Aldrich) e hidro-cloreto de éster de metilo de L-fenilglicina (Bachem), foi preparado o composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ =7,4-7,3 (m, 5H) , 6,9-6,7 (m, 3H) , 6,55 (d 1H, 7,1 Hz), 5,56 (d 1H 7 Hz), 3,72 (s 3H), 3,57 (s 2H) 13C-rmn (CDC13) : δ = 197, 6, 177, 6, 171,8, 169, 3, 136, 7, 129, 6, 129, 3, 127,8, 113,0, 112, 9, 112,7, 111,4, 103, 8, 103,5, 65,1, 57,2, 53,5, 45,1, 43,3, 43,3 C17H15NO3F2 (PM = 319,31, Espectroscopia de Massa (MH +320)).
Exemplo B76
Sintese de éster de iso-butilo de N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicina O ácido 3,5-difluoroacético (Aldrich) foi aco- 655 ΡΕ0951466 piada por EDC com hidrocloreto de éster de metilo de L-fenilglicina (Bachem) através de Procedimento Geral BF anterior. A resultante composto foi colocado num grande excesso do álcool desejado, foi adicionada uma quantidade catalitica de NaH seco, e a reacção foi seguida por ccf até a presença de material de partida não ser mais detectada. A reacção foi temperada com alguns mililitros de HC1 IN, e depois de alguns minutos de agitação foi adicionado NaHCCt aquoso saturado. 0 volume de um mistura de reacção foi reduzido num evaporador rotativo até o álcool em excesso ser removido e, em seguida, o residuo restante foi retomado em acetato de etilo e foi adicionada mais água. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado e seca sobre MgSC>4. A solução foi evaporada até ficar livre de solvente num evaporador rotativo, e o residuo de produto bruto foi, em seguida, adicionalmente purificado por meio de croma-tografia.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDCI3) : δ = 7,35-7,3 (m, 5H) , 6,8-6,7 (m, 3H) 6,60 (d, 1H, 7 Hz), 5,55 (d, 1H, 7,1 Hz), 3,9 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H), 1,85 (m, 1H, 7 Hz), 0,8 (q, 6H, 7 Hz) 13C-rmn (CDCI3) : δ = 171,3, 169, 3, 165, 4, 138,5, 137,0, 129.5, 129,2, 127,6, 113,1, 113,0, 112,8, 112,7, 103,8,
103.5, 103,2, 75,5, 57,2, 43,4, 43,3, 28,2, 19,3 C20H21NO3F2 (PM = 361,39, Espectroscopia de Massa (MH +362)). 656 ΡΕ0951466
Exemplo B77 Síntese de éster de metilo de N- (ciclopentilacetil)-L- fenilglicina
Seguindo o Procedimento Geral BD anterior, e utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) com hidro-cloreto de éster de metilo de L-fenilglicina (Bachem) foi preparado o composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,35 (s, 5H), r 6,44 (d lg, 1H) , 5,6 (d, 1H), 3, 72 (s, 3H) , 2,24 (s lg, 3H) , 1, 9-1,4 (m, 6H) , 1,2- -1,05 (m, 2H) 13C-rmn (cdci3: ) : δ = = 172,3 , 171,7 , 136,7 , 129, 0, 128,6, 127, 3, 5 6,2, 52,7, 42,5, 36, 9, 32,40, 32,38, 24,8
Exemplo B78 Síntese de éster de metilo de N-(ciclopentilacetil)-L- alanina
Seguindo o Procedimento Geral BD anterior, e utilizando ácido ciclopentilacético (Aldrich) com hidro-cloreto de éster de metilo de L-alanina (Sigma) foi preparado o composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 657 ΡΕ0951466 1H-rmn (CDC13) : δ = 6,38 (d, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,13 (s lg, 3H) , 1,80-1,00 (m (inclui d em 1,30, 3H), 11H) 13C-rmn (CDC13) : δ = 173,7, 172,5, 52,1, 47, 6, 42,3, 36,8, 32,15, 32,14, 18,0 C11H19NO3 (PM = 213,28, Espectroscopia de Massa (MH+ 214)) .
Exemplo B79 Síntese de éster de metilo de N- (ciclopropilacetil)-L- fenilglicina
Seguindo o Procedimento Geral BD anterior, e utilizando ácido ciclopropilacético (Aldrich) com hidro-cloreto de éster de metilo de L-fenilglicina (Bachem), foi preparado o composto em epígrafe.
Os dados de RMN foram tal como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 7,35 (m, 5H) 6,97 (d lg, J = 7,2 Hz, 1H) 5,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1,05-0, 95 (m, 1H) , 0,62 (m, 2H) , 0,02 (m, 2H) 13C-rmn (CDC13) : δ = 171, 9, 174, 6, 136, 6, 129, 0, 128,5, 127,2, 56, 1, 52,7, 41, 0, 6, 9, 4,37, 4,33
Exemplo B80 Síntese de éster de metilo de N-(ciclopropilacetil)-L-alanina 658 ΡΕ0951466
Seguindo o Procedimento Geral BD anterior, e utilizando ácido ciclopropilacético (Aldrich) com hidro-cloreto de éster de metilo de L-alanina (Sigma), foi preparado o composto em epigrafe.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 6,60 (d, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,34 (d, 3H) , 0,95 (m, 1H) , 0,58 (m, 2H) 0,15 (m, 2H) 13C-rmn (CDC13) : δ = 173,7, 172,3, 52,3, 47,7, 41,0, 18,2, 6,7, 4,27, 4,22
Exemplo B81 Síntese de éster de iso-butilo de N-[(3-nitrofenil)acetil]- L-metionina
Seguindo o Procedimento Geral BH anterior, e utilizando ácido nitrofenilacético (Aldrich) e L-metionina (Aldrich) , foi preparado o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo castanho-amarelado. A reacção foi monitorizada por meio de ccf sobre gel de sílica.
Os dados de RMN foram como se segue: 1H-rmn (CDC13) : δ = 8,16 (m, 2H) 7,67 (d, 1H) 7,32 (t, 1H) , 6, 31 (d \—1 ií 1—1 , 4,69 (m, 1H) , 3,90 (d, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 2,47 (t , 2H) , 2,15 (m, 1H) , 2,02 (s, 3H) , 1,90 (m, 2H) , 0, 91 (d, 6H) . 659 ΡΕ0951466
C17H24N2O5S (PM = 368,4, Espectroscopia de Massa (MH 368)) .
Exemplo Bio-1
Rastreio Celular para a Detecção de Inibidores da Produção β-Amilóide
Numeroso compostos da fórmula I anterior foram ensaiados quanto à sua capacidade para inibir produção β-amilóide numa linha celular possuindo a mutação sueca. Este ensaio de rastreio emprega células (K293 = linha celular de rim humano) que foram estavelmente transfectadas com o gene para a proteina precursora de amilóide 751 (APP751) contendo a dupla mutação Lys65iMet652 para Asn65iLeu652 (numeração APP751) da maneira descrita em Publicação do Pedido de Patente Internacional No. 94/105698 e Citron et al.12. Esta mutação é comummente chamada a mutação sueca e a células, designadas como "293 751 SWE", foram postas em placas Corning de 96 cavidades a 2-4 x 104 células por cavidade em meio essencial minimo de Dulbecco (Sigma, St. Louis, MO) mais 10% de soro fetal de bovino. O número de células é importante a fim de conseguir resultados ELISA do β-amilóide dentro da gama linear do ensaio (~0,2 a 2,5 ng por mL). A seguir a incubação de um dia para o outro a 37°C num incubador equilibrado com dióxido de carbono a 10%, o meio foi removido e substituído por 200 yL de um 660 ΡΕ0951466 composto de fórmula I (fármaco) contendo meio por cavidade durante um período de dois horas se pré-tratamento e as células foram incubadas tal como anteriormente. Foram preparados estoques de fármaco em dimetilsulfóxido a 100% de tal modo que na concentração final do fármaco utilizado no tratamento, a concentração de dimetilsulfóxido não excedia 0,5% e, de facto, era habitualmente igual a 0,1%.
No fim do período de pré-tratamento, o meio foi novamente removido e substituído por meio contendo fármaco recente tal como anteriormente e as células foram incubadas durante um período adicional de tempo de dois horas. Depois de tratamento, as placas foram centrifugadas numa Beckman GPR a 1200 rpm durante cinco minutos à temperatura ambiente para peletizar os fragmentos celulares a partir do meio condicionado. De cada cavidade, 100 yL de meio condicionado ou suas diluições apropriadas foram transferidos para uma placa ELISA pré-revestida com anticorpo 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327] contra aminoácidos 13-28 do péptido β-amilóide tal como descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional No. 94/105698 e armazenou-se a 4°C de um dia para o outro. Foi realizado um ensaio ELISA empregando anticorpo marcado 3D6 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327] contra os aminoácidos 1-5 de péptido β-amilóide no dia seguinte à medida da quantidade de péptido β-amilóide produzido.
Os efeitos citotóxicos dos compostos foram medidos através de uma modificação do método de Hansen, et 661 ΡΕ0951466 al.13. Às células que permanecem na placa de cultura de tecidos foram adicionados 25 yL de uma solução de estoque de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetra-zólio (MTT) (Sigma, St. Louis, MO) (5 mg/mL) até uma concentração final de 1 mg/mL. As células foram incubadas a 37°C durante uma hora, e a actividade celular foi parada através da adição de um volume igual de tampão de lise MTT (20% p/v dodecilsulfato de sódio em dimetilformamida a 50%, pH 4,7). A extracção completa foi conseguida através de chocalhamento de um dia para o outro à temperatura ambiente. A diferença em OD562nm e em ODg50nm foi medida num leitor de microplacas Molecular Device UVmax como indicador da viabilidade celular.
Os resultados do ELISA do péptido β-amilóide foram ajustados a uma curva padrão e expressos como ng/mL de péptido β-amilóide. A fim de normalizar no que respeita à citotoxicidade, estes resultados foram divididos pelos resultados MTT e expressos como percentagem do resultados a partir do controlo sem fármaco. Todos os resultados são a média e desvio padrão de pelo menos seis ensaios replicados .
Os compostos em teste foram ensaiados quanto à actividade de inibição da produção de péptido β-amilóide em células utilizando este ensaio. Os resultados deste ensaio demonstram que os compostos de fórmula I inibem a produção 662 ΡΕ0951466 do péptido β-amilóide em pelo menos 30% quando comparado com o controlo.
Exemplo Bio-2
Supressão In Vivo da Libertação e/ou Síntese de β-Amilóide
Este exemplo ilustra como os compostos desta invenção poderiam ser testados quanto à supressão in vivo da libertação e/ou síntese de β-amilóide. Para estas experiências, são utilizados ratinhos PDAPP de 3 a 4 meses de idade [Games et al., (1995) Nature 373-523-527]. Depen dendo de qual o composto que está a ser testado, o composto é usualmente formulado a entre 1 e 10 mg/mL. Por causa dos factores de baixa solubilidade dos compostos, eles pode ser formulados com vários veículos, tais como óleo de milho (Safeway, South San Francisco, CA); etanol a 10% em óleo de milho; 2-hidroxipropil^-ciclodextrina (Research Bioche-micals International, Natick MA) ; e carboximetilcelulose (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). São administradas, subcutaneamente, doses aos ratinhos com uma agulha de calibre 26 e 3 horas mais tarde os animais são submetidos a eutanásia através de narcose com CO2 e é retirado sangue por meio de punção cardíaca utilizando uma seringa/agulha 25G 5/8" de tuberculina de 1 cc revestida com solução de EDTA 0,5 M, pH 8,0. O sangue é colocado num tubo "vacutainer" Becton-Dickinson contendo EDTA e feito rodar durante 15 minutos a 1500 xg a 5°C. Os 663 ΡΕ0951466 cérebros dos ratinhos são, em seguida, removidos e o córtex e hipocampo são removidos por dissecação e colocados em gelo. 1. Ensaio dos Cérebros
Para preparar tecido hipocampal e cortical ensaios imunossorventes ligados a enzima (ELISAs) cada região do cérebro é homogenizada em 10 volumes tampão de guanidina arrefecido com gelo (guanidina-HCl 5,0 M, Tris-HC1 50 mM, pH 8,0) utilizando um pilão motorizado Kontes (Fisher, Pittsburgh PA). Os homogenatos são suavemente baloiçados numa plataforma em rotação durante três a quatro horas à temperatura ambiente e armazenados a -20°C antes de quantificação do β-amilóide.
Os homogenatos de cérebro são diluidos 1:10 com tampão de caseina arrefecido com gelo [caseina a 0,25%, solução salina tamponada com fosfato (PBS), azeto de sódio a 0,05%, aprotinina a 20 yg/mL, EDTA 5 mM, pH 8,0, leupeptina 10 yg/mL], reduzindo deste modo a concentração final de guanidina para 0,5 M, antes de centrifugação a 16,000 xg durante 20 minutos a 4°C. As amostras são novamente diluidas, se necessário, para conseguir uma gama óptima para as medidas ELISA por meio da adição de tampão de caseina com hidrocloreto de guanidina 0,5 M adicionado. Os padrões β-amilóides (1-40 ou 1-42 aminoácidos) foram preparados de tal modo que a final composição ficou igual a 664 ΡΕ0951466 guanidina 0,5 M na presença de albumina do soro bovino (BSA) a 0,1%. 0 ELISA tipo sanduíche de β-amilóide quantificando tanto o β-amilóide (aa 1-40) como amilóide (aa 1-42) consiste em dois anticorpos monoclonais (mAb) para β-amilóide. O anticorpo de captura, 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327], é especifico para os aminoácidos 13-28 do β-amilóide. O anticorpo 3D6 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555], que é especifico para os aminoácidos 1 - 5 do β-amilóide, é biotinilado e serviu como anticorpo repórter no ensaio. O procedimento de biotinilação de 3D6 emprega o protocolo do fabricante (Pierce, Rockford IL) para marcação de NHS-biotina de imunoglobulinas excepto que é utilizado bicarbonato de sódio 100 mM, tampão de pH 8,5. O anticorpo 3D6 não reconhece a proteina precursora de amilóide (APP) secretada ou a APP de comprimento completo mas detecta apenas as espécies de β-amilóide com um ácido aspártico no amino terminal. O ensaio tem um limite inferior de sensibilidade de ~50 pg/mL (11 pM) e não mostra reactividade cruzada com o péptido β-amilóide endógeno murino a concentrações até 1 ng/mL. A configuração do ELISA tipo sanduíche que quantifica o nivel de β-amilóide (aa 1-42) emprega o mAb 21F12 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555] (que reconhece os aminoácidos 33-42 do β-amilóide) como anticorpo de captura. O 3D6 biotinilado é também o anti- ΡΕ0951466 - 6 65 - corpo repórter neste ensaio que tem um limite inferior de sensibilidade de -125 pg/mL (28 pM).
Os mAbs de captura 266 e 21F12 são revestidos a 10 yg/mL dentro de placas de imunoensaio de 96 cavidades (Costar, Cambidge MA) de um dia para o outro à temperatura ambiente. As placas são, em seguida, aspiradas e bloqueadas com albumina de soro humano a 0,25% em tampão PBS durante pelo menos 1 hora à temperatura ambiente, em seguida armazenados exsicados a 4°C até utilização. As placas são re-hidratadas com tampão de lavagem (solução salina
tamponada com Tris, Tween 20 a 0,05%) antes de utilização. As amostras e padrões são adicionados às placas e incubados de um dia para o outro a 4°C. As placas são lavadas k 3 vezes com tampão de lavagem entre cada passo do ensaio. O 3D6 biotinilado, diluido até 0,5 yg/mL em tampão de incubação de caserna (caseina a 0,25%, PBS, Tween 20 a 0,05%, pH 7,4) é incubado na cavidade durante 1 hora à temperatura ambiente. Avidina-HRP (Vector, Burlingame CA) diluida 1:4000 em tampão de incubação de caseina é adicionada às cavidades durante 1 hora à temperatura ambiente. O substrato colorimétrico, Slow TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) , é adicionado e deixado a reagir durante 15 minutos, depois do que a reacção enzimática é parada com adição de H2SO4 2 N. O produto da reacção é quantificado utilizando um Molecular Devices Vmax (Molecular Devices, Menlo Park CA) que mede a diferença na absorvância a 450 nm e 650 nm. 666 ΡΕ0951466 2. Ensaio de Sangue 0 EDTA plasma é diluído 1:1 no espécimen diluente (fosfato de sódio*H20 a 0,2 gm/1 (monobásico) , fosfato de sódio·7H20 a 2,16 gm/1 (dibásico) , timerosal a 0,5 gm/1, cloreto de sódio a 8,5 gm/1, 0,5 mL de Triton X-405, albumina do soro bovino sem globulina a 6,0 g/1; e água). As amostras e padrões no espécimen diluente são ensaiados utilizando o ensaios de β-amilóide total (captura 266/repórter 3D6) descritos anteriormente para o ensaio de cérebro excepto gue foi utilizado o espécimen diluente em vez dos diluentes caseína descritos.
Formulações diferentes das descritas anteriormente pode também ser utilizadas para administração oral e administração intravenosa a um mamífero. Para administração oral, o composto pode ser misturado com quer 100% de óleo de milho quer, alternativamente, numa solução contendo 80% de óleo de milho, 19,5% de ácido oleico e 0,5% de labrafil. O composto pode ser misturado com as soluções anteriores em concentrações variando desde 1 mg/mL até 10 mg/mL. O composto em solução é preferencialmente administrados oralmente ao mamífero num volume de dose de 5 mL/kg de peso corporal. Para administração IV, o composto é preferencialmente misturado com uma solução de 3% de etanol, 3% de solutol HS-15 e 94% de solução salina. O composto é preferencialmente misturado com a solução anterior em concentrações variando desde 0,25 mg/mL até 5 mg/mL. O composto 667 ΡΕ0951466 em solução é preferencialmente administrado por IV ao mamífero num volume de dose de 2 mL/kg de peso corporal. A partir da descrição anterior, vários modificações e alterações na composição e método ocorrerão para os especialistas na técnica. Todas essas modificações que caiam dentro do âmbito das reivindicações apensas estão destinadas a ser aí incluídas.
Lisboa, 24 de Março de 2009

Claims (8)

  1. ΡΕ0951466 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula
    em que R1 é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciclo-alquenilo, arilo, heteroarilo e heterocíclico; Y é representado pela fórmula:
    O R2 é seleccionado a partir do grupo constituído por metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metil-n-butilo, 6-fluoro-n-hexilo, fenilo, benzilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, alilo, iso-but-2-enilo, 3-metilpentilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclo-hexilo, -CH2CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclo-hexilo, -CH2-indol-3-ilo, p-(fenil)fenilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo, p-fluoro- 2 ΡΕ0951466 fenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, fenetilo, benzilo, m-hidroxibenzilo, p-hidroxibenzilo, p-nitrobenzilo, m-tri-fluorometilfenilo, p- (CH3) 2NCH2CH2CH20-benzilo, p-(CH3)3COC-(0)CH20-benzilo, p-(H00CCH20)-benzilo, 2-aminopirid-6-ilo, p-(N-morfolino-CH2CH20)-benzilo, -CH2CH2C (0) NH2, -CH2-imida-zol-4-ilo, —CH2-(3-tetra-hidrofuranoilo), -CH2-tiofen-2-ilo, -CH2(1-metil)ciclopropilo, -CH2-tiofen-3-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, -CH2-C(0)0-t-butilo, -CH2-C(CH3) 3, -CH2CH (CH2CH3) 2, 2-metilciclopentilo, ciclo-he χ-2-enilo, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2- CH=CHCH3 (cis e trans), -CH20H, -CH(0H)CH3, -CH(0-t-butil)- CH3, -CH2OCH3, - (CH2) 4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridilo, piri-dilo, -CH2-naftilo, -CH2- (N-morfolino) , p- (N-morfolino- CH2CH20)-benzilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-clorobenzo[b]tio-fen-2-ilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofen-2-ilo, benzo-[b]tiofen-3-ilo, 5-clorobenzo[b]tiofen-3-ilo, benzo[b]-tiofen-5-ilo, 6-metoxinaft-2-ilo, -CH2CH2SCH3, tien-2-ilo, e tien-3-ilo; Z é representado pela fórmula -T-CX'X"C(0)- onde T é seleccionado a partir do grupo constituído por uma ligação ligando covalentemente R1 a -CX'X"-, oxigénio, enxofre, -NR5 onde R5 representa hidrogénio, grupo acilo, alquilo, arilo ou heteroarilo; X' representa hidrogénio, hidroxi ou fluoro, X' representa hidrogénio, hidroxi ou fluoro, ou X' e X", em conjunto, formam um grupo oxo; 3 ΡΕ0951466 m representa um número inteiro igual a 0 ou 1; n representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; em que o termo "Alquilo" diz respeito a grupos alquilo monovalentes, tendo preferencialmente desde 1 até 10 átomos de carbono; o termo "Alcarilo" diz respeito a grupos -alquileno-arilo, tendo preferencialmente desde 1 até 8 átomos de carbono na porção alquileno e desde 6 até 10 átomos de carbono na porção arilo; o termo "Alcoxi" diz respeito ao grupo "alquil-O-"; o termo "Alquenilo" diz respeito a grupos alquenilo, tendo preferencialmente desde 2 até 10 átomos de carbono; o termo "Alquinilo" diz respeito a grupos alquinilo, tendo preferencialmente desde 2 até 10 átomos de carbono; o termo "Arilo" diz respeito a fenilo ou naftilo, em que tais grupos arilo podem facultativamente ser substituído com desde 1 até 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, tri-halometilo, e tioalcoxi; 4 ΡΕ0951466 o termo "Ariloxi" diz respeito ao grupo aril-O- em que o grupo arilo é tal como definido anteriormente incluindo grupos arilo facultativamente substituídos; o termo "Carboxialquilo" diz respeito ao grupo "-C(0)Oalquilo" onde alquilo é tal como anteriormente definido; o termo "Cicloalquilo" diz respeito a grupos alquilo ciclicos de desde 3 até 12 átomos de carbono tendo um único anel ciclico ou múltiplos anéis condensados; o termo "Cicloalquenilo" diz respeito a grupos ciclicos alquenilo de desde 4 até 8 átomos de carbono tendo um único anel ciclico e pelo menos um ponto de insaturação interna; o termo "Heteroarilo" diz respeito a um grupo carbociclico aromático de desde 1 até 15 átomos de carbono e 1 até 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre dentro de pelo menos um anel; o termo "heterocíclico" diz respeito a um grupo monovalente saturado ou insaturado tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados, desde 1 até 15 átomos de carbono e desde 1 até 4 heteroátomos seleccionados a partir de azoto, enxofre ou oxigénio dentro do anel; o termo "Tioalcoxi" diz respeito ao grupo -S-alquilo; 5 ΡΕ0951466 cada V é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidroxi, acilo, aciloxi, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, amino, aminoacilo, alcarilo, arilo, ariloxi, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, tioalcoxi e tri-halometilo; Rb é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroarilo, e heterocíclico; t representa um número inteiro desde 0 até 4.
  2. 2. Um composto de fórmula
    em que R1, Z, Y, m, η, V, Rb e t têm os valores tais como definidos na reivindicação 1 e em que Ra é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi, amino, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, e halo; 6 ΡΕ0951466 w representa um número inteiro desde 0 até 3; e em que os termos "Alquilo", "Alcoxi" e "Carboxil-alquilo" têm o siqnificado definido na reivindicação 1.
  3. 3. Um composto de fórmula I:
    em que R1, Z, Y, m, η, V, Rb e t têm os valores tais como definidos na reivindicação 1.
  4. 4. Um composto seleccionado a partir do grupo constituído por: - compostos de fórmula:
    em que R', R1, R2, R3 e Q têm os valores definidos na tabela que se segue: 7 ΡΕ0951466 R' R1 R2 R3 Q 3,5-di-F-(j)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 H H 3,5-di-F-(()-CH2C (0) - -ch3 -ch2ch3 H F 3,5-di-F-(j)-CH2C (0) - -ch3 H "Φ H - compostos de fórmula: R”
    XM em que R' R1, R2, X, X' e X" têm os valores definidos na tabela que se segue: R' R1 R2 X X' X" 3,S-di-F-φ-CH2C(0) - -ch3 -ch3 H H H 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) - -ch3 -ch3 H H H 3,S-di-F-φ-C (0) C (0) - -ch3 -ch3 H H H 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -CH(CH3)2 -ch3 H H H ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 X X' X" 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -C(CH3)3 -ch3 H H H 3,5-di-F-cj)- CH(OH)C (0) -CH(CH3)2 -ch3 H H H 3,5-di-F-cj)- CH(OH)C (0) - -c(ch3)3 -ch3 H H H 3,5-di-F-cj)- CH2C(0)- -ch3 -CH2C (0) och3 H H H 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -ch3 -CH2C(0)OH H H H 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -ch3 -CH2C(0)C(CH3)3 H H H 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 -ch2-c(0)- morfolin-4-il H H H (CH3)2CH-CH(OH)C (0) - -ch3 -ch3 H H H ciclopentil-CH(OH)C(0)- -CH(CH3)2 -ch3 H H H (ch3)3c- CH(OH)C (0) - -ch3 -ch3 H H H ciclopentil-CH(OH)C(0)- -c(ch3)3 -ch3 H H H ciclopentil-CH(OH)C(0)- -ch3 -ch3 H H H 3,5-di-F-cj)- CH2C(0) - -ch3 H H H H 9 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 X X' X" 3,5-di-F-c))- CH2C(0) - -ch3 -CH2CH(CH3)2 H H H (ch3)2ch- CH(OH)C (0) - -CH(CH3)2 -ch3 H H H (ch3)3c- CH(OH)C (0) - -ch3 -ch3 H H H 2- (φ) -φ- -ch3 -ch3 H H H 4^-furazan- 3-ilo -ch3 -ch3 H H H 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 - (CH2) 4Φ H H H 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 -CH2-ciclopropil H H H 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 -ch2cf3 H H H 3,S-di-F-φ- CH2C(0) - -ch3 ciclo-hexilo H H H 3,S-di-F-φ-CH(OH)C (0) -ch3 -ch3 F H H 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) - -ch3 -ch3 H H F 3,S-di-F-φ-CH(OH)C (0) -ch3 -ch3 H F H 3,S-di-F-φ-CH(OH)C (0) - -ch3 -CH2-ciclopropil H H H 10 ΡΕ0951466 (continuação) 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) - -ch3 - (CH2) 4φ H H H 3,S-di-F-φ-CH(OH)C (0) - -CH(CH3)2 -CH2-ciclopropil H H H 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) - -CH(CH3)2 - (CH2) 4φ H H H 3,S-di-F-φ-CH(OH)C (0) - -CH(CH3)2 hexilo H H H 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) -CH(CH3)2 -ch3 H F H 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) - -CH(CH3)2 -ch3 H H F 3,S-di-F-φ- CH(OH)C (0) - -CH(CH3)2 -ch3 F H H 3,4-άί-01-φ- -Φ -ch3 H H H - compostos de fórmula:
    em que R', R1 e R2 têm os valores definidos na tabela que se segue: 11 ΡΕ0951466 R' R1 R2 ciclopentilCH2C(0) - -ch3 -ch3 ciclopentilCH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 ciclo-hexilCH2C(0) - -ch3 -ch3 (CH3)3CCH2C(0) - -ch3 -ch3 φ-0Η20(0) - -ch3 -ch3 3-Br-(j)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 3-F^-CH2C(0)- -ch3 -ch3 3-01-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-F^-CH2C(0)- -ch3 -ch3 CH3 (CH2)4C(0) - -ch3 -ch3 CH3 (CH2)3C(0) - -ch3 -ch3 3, 4-di-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 ciclopropil-CH2C(0) - -ch3 -ch3 ciclopent-l-enil-CH2C(0) - -ch3 -ch3 ciclo-hexil-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -ch3 -ch3 (CH3) 2CH=CH (CH2) 2CH (CH3) - -ch3 -ch3 CH2C(0) - φο(0)CH2-CH2C(0)- -ch3 -ch3 2-01-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 CH2=CHCH2-CH2C(0)- -ch3 -ch3 CH3 (CH2)3C(0) - -ch3 -ch3 tien-2-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 tien-2-il- (CH2) 3C (0) - -ch3 -ch3 4-Ν02-φ- (CH2)3C(0) - -ch3 -ch3 2,4-di-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 12 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 2,3-di-F-(|)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4- (CH3)20Η-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 adamantan-l-il-CH2C(0) - -ch3 -ch3 ciclo-hexil- (CH2) 4C (0) - -ch3 -ch3 CH3SCH2C(0) - -ch3 -ch3 tien-2-il- (CH2) 4C (0) - -ch3 -ch3 norbornan-2-il-CH2C(0) - -ch3 -CH 3, 5-di-F-(()-CH2C (0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 3, 5-di-F-c()-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 3, 5-di-F-c()-CH2C (0) - -CH2-ciclopropil -ch3 3, 5-di-F-c()-CH2C (0) - -CH2CH2-ciclo-hexil -ch3 3, 5-di-F^-CH2C(0)- -(CH2)5CH2F -ch3 3, 5-di-F^-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 ciclo-hexil-CH2C(0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 ciclopropil-CH2C(0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 3-CF3^-CH2C(0)- -CH2CH(CH7CH3)2 -ch3 3, 4-di-F^-CH2C (0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 2,4-di-F^-CH2C (0) - -CH2CH(CH2CH3)2 -ch3 3-F^-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 ciclopentil-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 ciclo-hexil-CH2C(0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 ciclopropil-CH2C(0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 tien-2-il-CH2C(0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 3-CF3^-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 13 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 4-F^-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 3, 4-di-F-(()-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 2,4-di-F-(|)-CH2C (0) - -CH2CH(CH3)CH2CH3 -ch3 3-F^-CH2C(0)- -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 ciclopentil-CH2C(0)- -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 ciclo-hexil-CH2C(0) - -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 ciciopropil-CM2C(0) - -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 4-F^-CH2C(0)- -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 3, 4-F^-CH2C (0) - -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 2,4-F^-CH2C (0) - -CH2CH2ciclo-hexil -ch3 3-F^-CH2C(0)- -(CH2)5CH2F -ch3 ciclopentil-CH2C(0)- -(CH2)5CH2F -ch3 ciclo-hexil-CH2C(0) - -(CH2)5cH2F -ch3 ciclopropil-CH2C(0) - - (CH2) ,ch2f -ch3 (CH3) 2CHCH,C (0) - -(CH2)5CH2F -ch3 3-CF3^-CH2C(0)- -(CH2)5CH2F -ch3 4-F^-CH2C (0) - -(CH2)5CH2F -ch3 3, 4-F^-CH2C (0) - -(CH2)5CH2F -ch3 2,4-F^-CH2C (0) - -(CH2)5CH2F -ch3 4-0Η30-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-CH30^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 naft-l-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 3, 4-metilenodioxi^- -ch3 -ch3 CH2C(0) - φ-<3Η20Η20 (0) - -ch3 -ch3 14 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 CH3 (CH2) 6C(0) - -ch3 -ch3 3-Η0-φ-0Η20Η20(0)- -ch3 -ch3 4-CH3-(j)-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-01-φ-0Η20Η20(0)- -ch3 -ch3 CH3CH(φ)CH2C(0)- -ch3 -ch3 4-Η0-φ-0Η20Η20(0)- -ch3 -ch3 3, 4,5-tri-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-CH30^-CH2CH2CH2C (0)- -ch3 -ch3 CH30C (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 φ-0Η20Η20Η20(0)- -ch3 -ch3 φ-0Η2-3-0Η20Η20(0) - -ch3 -ch3 CH3CH2CH(CH3)CH2C(0) - -ch3 -ch3 CH30C(0) (CH2) 6C (0) - -ch3 -ch3 indan-2-il-CH2C(0) - -ch3 -ch3 CH30C(0) (CH2)4C(0)- -ch3 -ch3 (2-metilbenzofuran-3- -ch3 -ch3 il)CH2C(0) - CH3CH2C(0) - -ch3 -ch3 CH3OCH2CH2C (0)- -ch3 -ch3 4-F^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-F^-OCH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 CH3CH=CHCH2C(0)- -ch3 -ch3 2,4-<ϋ-01-φ-0- (CH2) 3C (0) - -ch3 -ch3 2,3-<±ί-01-φ-0-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 4-<31-φθ (0) -CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-F^-NHC (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 15 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 (φ) 2CHNHC (0) CH2CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 2-F^-CH2-C (0) - -ch3 -ch3 φ-NHC (0) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,4-<ϋ-01-φ-0-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 2-Ν02-φ-0Η2-0(0)- -ch3 -ch3 0Η3(0Η2)20Η(φ)0Η20(0)- -ch3 -ch3 2,4-ζϋ-0Η3-φ-0 (0) - -ch3 -ch3 (CH2)2C(0) - 2-F-3-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,4, 6-tri-F^-CH2C (0)- -ch3 -ch3 4-F-2-0Ρ3-φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 2-F-4-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-Η0-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-0Η30-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 2-0Η30-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 2-ΒΓ-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-(φ-0Η20-)φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-Η0-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 CH3C(0)CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 2-Η0-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3, 4-<ϋ-0Η30-φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 4-0Η30-φ (CO) -CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 φ (CO) -CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 3-Η0-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 CH3C (0) Ν (φ) CH2C (0) - -ch3 -ch3 tien-3-il-CH2C(0) - -ch3 -ch3 16 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 φ- (CH2)5C(0) - -ch3 -ch3 ciclo-hexil- (CH,)3C(0)- -ch3 -ch3 2,3,5-tri-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,4,5-tri-F-φ-CH2C(0)- -ch3 -ch3 CH2=CHCH2C(0)- -ch3 -ch3 CH3S (CH2)2C(0) - -ch3 -ch3 3-Ν02-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 (CH3)3CNHC(0)CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 4-ΒΓ-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-Ε-φ0(0)-CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 2-01-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-0Η3-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3-0Η3-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3, 4-di-Cl^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-01-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3-0Η3-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4- (CH3)2CH^-0-CH2C(0) - -ch3 -ch3 4- (φ-0)-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 φ3<3Η20(0)- -ch3 -ch3 4-02Η50-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 2,5-<ϋ-0Η30-φ-0Η20 (0) - -ch3 -ch3 2-<3Η3-φ-<3Η20 (0) - -ch3 -ch3 (φ) 2CHCH2C (0)- -ch3 -ch3 φ00Η20Η20(0)- -ch3 -ch3 4-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-CH3-3-0-CH2C(0)- -ch3 -ch3 17 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 2- (φ—0)-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3- (φ—0)-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3, 4-di-Cl^-0-CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-F^-0-CH2C (0) - -ch3 -ch3 3, 4,5-tri-CH30^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,4-οΙί-01-φ-ΟΗ20 (0) - -ch3 -ch3 tianaften-4-il-CH2C(0)- -ch3 -ch3 CH3OCH2C(0) - -ch3 -ch3 C2H50CH2C(0) - -ch3 -ch3 φ00Η20(0)- -ch3 -ch3 3-0Η30-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 4-04Η90-φ-0Η20(0) - -ch3 -ch3 2-CH30^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 (CH3)2NC (0)CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 3,4-metilenodioxi^-CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 2-Cl-6-F^-CH2C(0)- -ch3 -ch3 2,5-di-F^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,3,4,5, 6-penta-F^-0-CH2C(0) - -ch3 -ch3 3, 5-di-CF3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 3, 5-di-CH3^-0-CH2C(0)- -ch3 -ch3 4-01-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 3-01-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 benzo[b]tien-3-il-CH2C(0) - -ch3 -ch3 18 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 3, 5-di-CH30-(t)-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,5-di-CH3^-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2,4, 6-tri-CH3-(()-CH2C (0) - -ch3 -CH, 4- (φ) -φ-0Η20(0) - -ch3 -ch3 (CH3)3COC (0)NH(CH2)2C(0) - -ch3 -ch3 trans-estiril-CHzC(0)- -ch3 -ch3 H2NC(0) (CH2)3C(0)- -ch3 -ch3 2-Cl^-CH2CH2C(0)- -ch3 -ch3 CH3CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 CH3CH2CH=CHCH2C(0)-(trans) -ch3 -ch3 φ (CH2) 4C (0) - -ch3 -ch3 3-CH30^-CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-01-φ-0Η(CH3) CH2C (0) - -ch3 -ch3 CH3CH(CF3)CH2C(0) - -ch3 -ch3 naftalen—I-ÍI-0-CH2C (0) - -ch3 -ch3 2-(CF3) -φ-C(0)CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 φθ (0) NHCH (φ) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 ch3ch (=nhoh) ch2ch2c (0) - -ch3 -ch3 4-ΟΗ3-φ- NHC (0) CH2CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 4- (02Η5-φ-0)φ-0-0Η20(0) - -ch3 -ch3 φθ (0) CH (φ) CH2CH2C (0) - -ch3 -ch3 4-(H0CH2)-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 CF3 (CH2)2C(0) - -ch3 -ch3 (CH3) 2CHC (0) NHCH (φ) CH2C (0) - -ch3 -ch3 19 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 2-0Η3-φ-0-0Η20(0)- -ch3 -ch3 (t)S02CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 4-Ν02-φ-0Η20(0)- -ch3 -ch3 C2H50CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 2,3-di-F^-CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 2, 6-di-F^-CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 4-Ε-φ-ΟΗ(OH)C (0)- -ch3 -ch3 2,5-di-F^-CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 φ-ΟΗ2ΟΗ(OH)C (0)- -ch3 -ch3 -CH(OH)C (0)- -ch3 -ch3 4-01-φ-0Η(OH)C (0)- -ch3 -ch3 (CH3) 2CHCH2CH (OH) C (0) - -ch3 -ch3 4-ΒΓ-φ-ΟΗ(OH)C(0)- -ch3 -ch3 CH3CH(OH)C (0)- -ch3 -ch3 φ-ΟΗ2ΟΗ(OH)C (0)- -ch3 -ch3 (CH3)2CHCH2CH2CH2C(0) - -ch3 -ch3 3, 5-di-F^-CH2C (0) - -ch2ch2sch3 -ch3 3, 5-di-F^-CH2C (0) - -Φ -ch3 -3,5-di-F^-CH2C(0)- -CH2CH(CH3)2 -ch3 3, 5-di-F^-CH2C (0) - ciclo-hexilo -ch3 3, 5-di-F^-CH2C (0) - -CH(OH)CH3 -ch3 3, 5-di-F^-CH2C (0) - tien-2-ilo -ch3 tien-2-il-CH2C(0)- -ch2ch2sch3 -ch3 tien-2-il-CH2C(0)- "Φ -ch3 tien-2-il-CH2C(0) - -CH2CH(CH3)2 -ch3 tien-2-il-CH2C(0) - ciclo-hexilo -cm3 20 ΡΕ0951466 (continuação) R' R1 R2 tien-2-il-CH2C(0)- -CH (OH)CH3 -ch3 tien-2-il-CH2C(0) - tien-2-ilo -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH2SCH3 -CH (CH3)2CHCH2C(0)- -Φ -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH2CH(CH3)2 -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- ciclo-hexilo -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- -CH(OH)CH3 -ch3 (CH3)2CHCH2C(0)- tien-2-ilo -ch3 φ-0Η20(0) - -CH2CH2SCH3 -ch3 φ-0Η20(0) - "Φ -ch3 φ-0Η20(0) - -CH2CH(CH3)2 -ch3 φ-0Η20(0) - ciclo-hexilo -ch3 φ-<3Η20 (0) - -CH(OH)CH3 -ch3 φ-0Η20(0) - tien-2-ilo -ch3 - compostos de fórmula:
    em que R, R', R1 to R4, X, X' e n têm os valores definidos na tabela que se segue: 21 ΡΕ0951466 R2 = posição 1; R3 = posição 5; R4 = posição 7 R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 η 3, 5-di-F-())- __ H,H __ -ch3 -Φ- Η 0 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch2ch3 -Φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 H -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 piperidin- 1-ilo Η 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 -φ- C1 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 2-F-§- Br 1 3,S-di-F-φ- -ch3 Η, H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-01-φ- C1 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 ciclo- hexilo Η 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 -φ- νο2 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -ch3 2-F-§- Η 1 3,S-di-F-φ- H OH, H -ch(ch3)2 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H OH, H -C(CH3)3 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 S-F-φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 i-F-φ- Η Η ciclopentilo H OH.H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 ciclopentilo H OH,M -CH(CH3)2 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 -ch3 Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 CH2CH(CH3)2 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H OH, H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H =0 -ch3 -ch3 -φ- Η 1 ch3s- H Η, H -ch3 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -CH(CH3)2 -ch3 -φ- Η 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -C(CH3)3 -ch3 -φ- Η 1 22 ΡΕ0951466 (continuação) R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 -CH(CH3)2 f H 1 3,S-di-F-φ- H H,H -ch3 1-ciclopro- pil-metilo -φ- H 1 3,S-di-F-φ- H F, H -ch3 -ch3 -φ- H 1 3,5-di-F— H H,H -ch3 -ch2ch2ch3 -φ- H H (CH3)2CH- H H,H -Φ- -ch3 -φ- H 1 3,S-di-F-φ- H H,H -Φ- -ch3 -φ- H 1 φ-S- H Η, H -ch3 -ch3 -9 H H (CH3)2CH- H H,H -ch3 -ch3 -φ- H H φ-S- H H,H -φ- -ch3 -φ- H 1 4-0Η30-φ-0Η2 H H,H -ch3 -ch3 -3 H 1 3-ΒΓ-φ- H H,H -ch3 -ch3 -φ- H 1 ciclo-hexil- CH2CH2 H Η, H -ch3 -ch3 -φ- H 1 4-0Η30-φ- H H,H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 (CH3)2CH- H OH, H -ch3 -ch3 -φ- H 1 (CH3)2CH- H OH, H -CH(CH3)2 -ch3 -φ- H 1 (ch3)3c- H OH, H -ch3 -ch3 -φ- M I 2-tienilo H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 3-ΒΓ-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 φ-S- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 4-<3Η3<3Η20-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H Θ 4-ΟΒ3-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 3, 5-di-CF3^- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 ch3s- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H Θ 23 ΡΕ0951466 (continuação) R R' Χ'/Χ" R1 R2 R3 R4 n ciclo-hexilo Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2,3,4,5,6- penta-F-φ-Ο- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 3-tio- naftalilo Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H I 2,4,6-tri-ΟΗ3-φ- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 (4—φ—)-φ- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 3, 3-οΙί-Ε-φ- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2-tienil- CH2CH2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 (CH3)2CH- CH2CH2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 CH3OC (0) ch2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2, 6-di-F^- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 4-Ε-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2,S-di-F-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2,4,6-tri-F-φ- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2-CF3-4-F^- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 cf3ch2- Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 (4- (CH3) 2CH) - Φ" Η Η, Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 φ-0Η2- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 Φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 4-01-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 - 24 - ΡΕ0951466 (continuação) R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n (CH3)2CH- H H,H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 2,4,5-tri-F- Φ" H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 CH3S-CH2- H H,H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 (CH3)2CH- H OH, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 3-Ν02-φ- H Η, H -ch3 -ch3 2-piridilo H 1 4-0Η30-φ- H Η, H -ch3 (ch3)3cc(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2-tienilo H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 3, S-di-F-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 3-ΒΓ-φ- H H,H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 φ-S- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 4-0Η30Η20-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 4-CF3^- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 3, 5-di-CF3^- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 ch3s- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 ciclo-hexilo H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 25 ΡΕ0951466 (continuação) R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 2,3,4,5, 6- penta-F-φ-Ο- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 3-tio- naftalilo H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2,4,6-tri-ΟΗ3-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 (4—φ)—φ— H Η, H -CH, (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 3, 4-οΙί-Ε-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 tien-2-il- ch2ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 (CH3)2CH(CH2)2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 CH3OC (0) ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2, 6-di-F^- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 4-Ε-φ- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2,S-di-F-φ- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2,4,6-tri-F- Φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2-CF3-4-F^- H Η, H -ch3 (CH3) 3CC (0) - ch2- 2-piridilo H 1 26 ΡΕ0951466 (continuação) R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n cf3ch2- H H,H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 4- (CH3) 2ΟΗ-φ- H H,H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 φθΗ2- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 Φ- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 4-01-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 (CH3)2CH- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 2,3,5-tri-F- Φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 ch3s-ch2- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 (CH3)2CH- H OH, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 3-Ν02-φ- H Η, H -ch3 (CH3)3CC(0)- ch2- 2-piridilo H 1 4-0Η30-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 2-tienilo H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 3,S-di-F-φ- H Η, H -ch3 (ch3ch2)2n- ch2ch2- 2-piridilo H H 27 ΡΕ0951466 (continuação) R R' X'/X" R1 R2 R3 R4 n 3-ΒΓ-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 φ-S- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 (4-CH3CH20) - Φ" H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch3- 2-piridilo H 1 ch3s- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 ciclo-hexilo H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 2,3,4,5, 6- penta-F-φ-Ο- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 3-tio- naftalilo H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 Φ" H =0 -CH, (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 2,4,6-tri-ϋί3-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 (4—φ—)-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 3, 4-οΙί-Ε-φ- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 tien-2-il- ch2ch2- H Η, H -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo H 1 (ch3) 2ch (CH2) 2- H Η, H -ch3 (ch3ch2)2n- ch2ch2- 2-piridilo H 1 28 ΡΕ0951466 (continuação) R R' Χ'/Χ" R1 R2 R3 R4 η CH3OC (0) ch2- Η Η, Η -CH, (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 2, 6-ζϋ-Ε-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 4-Ε-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 2,S-di-F-φ- Η ΟΗ,Η ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 4-Η00Η2-φ-0- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 2,4,6-tri-F- Φ- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 2-CF3-4-F^- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 cf3ch2- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2 2-piridilo Η 1 (CH3) 20Η-φ- Η Η, Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 φ0Η2- Η ΟΗ,Η -ch3 (CM3CH,32N -ch2ch2- 2-piridilo Η 1 Φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 4-01-φ- Η ΟΗ,Η -ch3 (CH3CH2)2N- ch2ch2- 2-piridilo Η 1 3,5-di-F- Η Η, Η -ch3 -ch3 -φ- Η 1 29 ΡΕ0951466 - compostos de fórmula:
    em que R, X, X', R', R1 to R4 e n têm os valores definido na tabela que se segue: R2 = posição 1; R3 = posição 5; R4 = posição 7 R X'/X" R' R1 R2 R3 R4 n 3,5-di-F-c))- OH, H H tien-3-ilo -CH2C(CH3)3 -CH2C (CH3) 3 H 1 3, S-di-F-φ- OH, H H -ch3 -φ -ch3 H 1 3, S-di-F-φ- OH, H H -ch3 -ch3 -φ H 1 3,S-di-F-φ- Η, H H -ch3 -CH (CH3) 2 -CH(CH3)2 H 1 3, S-di-F-φ- Η, H H 2-tienilo -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 H 1 ciclopropilo Η, H H 2-tienilo -CH(CH3)2 -ch(ch3)2 H 1 ciclopentilo Η, H H 2-tienilo -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 H 1 3,5-<ϋ_-Γφ- Η, H H -ch3 -ch3 -ch3 H 1 3, S-di-F-φ- OH, H H -ch3 -ch3 -ch3 H 1 3, S-di-F-φ- Η, H H 0 1 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2 H 1 ciclopentilo Η, H H -ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2 H 1 ciclopropilo Η, H H -ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2 H 1 3,S-di-F-φ- Η, H H -φ -ch2ch (CH3) 2 -ch2ch (CH3) 2 H 1 3,5-di-F-3- Η, H H 0 1 1-ciclopro- pil-metilo 1-ciclopro- pil-metilo H 1 ciclopentilo Η, H H -ch3 1-ciclopro- pil-metilo 1-ciclopro- pil-metilo H 1 30 ΡΕ0951466 (continuação) R X'/X" R' R1 R2 R3 R4 η ciclopentilo OH, H H -ch3 1-ciclopro- pil-metilo 1-ciclopro- pil-metilo Η 1 3,5-di-F-())- Η, H H -ch3 -CH2C (CH3) 3 -CH2C (CH3) 3 Η 1 3,S-di-F-φ- OH, H H -ch3 -CH2C (CH3) 3 -CH2C (CH3) 3 Η 1 ciclopentilo Η, H H -ch3 -CH2C (CH3) 3 -CH2C (CH3) 3 Η 1 ciclopentilo OH, H H -ch3 -CH2C (CH3) 3 -CH2C (CH3) 3 Η 1 3,5-di-F-c))- Η, H H O 1 “Φ -Φ Η 1 ciclopentilo Η, H H -ch3 -φ “Φ Η 1 ciclopentilo OH, H H 0 1 “Φ “Φ Η 1 - e compostos de fórmula: R3
    em que R, R1 to R4, X e X' têm os valores definidos na tabela que se seque: R2 = posição 1; R3 = posição 5; R4 = posição 7 R X e R1 R2 R3 R4 Iso. X' (em *) 3,4-metilenodioxi^- Η, Η -οη3 -ch3 “Φ Η R, S 2-0Η30-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4- [ (CH3) 3CH] φ-Ο- Η, Η ο 1 ο 1 “Φ Η R, S 31 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CH3CH2O- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 4- (φ-Ο-)φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 4-(Ή3(Ή20-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 2, 5-ζϋ-0Η30-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 2-(Ή3-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S (φ)2CH- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S φ-0-0Η2- Η, Η 0 1 0 1 -Φ Η R, S indol-3-il- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η R, S 4-ΟΕ3-φ- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η R, S 4-0Η3-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 4-Η00Η2-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 2- (φ-Ο-)φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 3- (φ-Ο-)φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R,S 3,4-<ϋ_-(31-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 4-Ε-φ-Ο- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S ch3o- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R,S φ-ο- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S φ- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η S φ-(Ή2(Ή2- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η S 3-0Η30-φ-0- Η, Η 0 1 0 1 “Φ Η S 4- (n-C4H90) φ-Ο- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 2-(Ή30-φ-(Ή2- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η S 32 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) (ch3)2ch-o- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S l-(|)-tetrazol-5-ilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 3- (3,4-metileno-dioxi)φ-<3Η2- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S ciclopentil-CH2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ciclopenten-2-il- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2-F-6-Cl^- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S ciclo-hexil- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2,3,4,5,G-penta-F-φ-Ο- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 3,5-<±ί-0Η3-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 4-01-φ Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 3-01-φ-0- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S benzo[b]tiofen-3-ilo Η, H 0 1 0 1 -φ Η S Φ- =0 -ch3 -ch3 -φ Η S 3, 5-(1ί-0Η30-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2, 5-οΙί-(Ή3-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 2, 6—di—F—φ— Η, H 0 1 0 1 -φ Η S 2,4-di-F^- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S mesitilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S Φ-Φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S 3, 4-<ϋ_-Ε-φ- Η, H 0 1 0 1 -φ Η S trans-estirilo Η, H -ch3 -ch3 -φ Η S -C (0) ch2- Η, H -ch3 -ch3 -φ Η s ch3ch2ch=ch- (trans) Η, H -ch3 -ch3 -φ Η s 33 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CH3CH2CH2CH2CH2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-ΟΗ3-φ-ΟΗ2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-01-φ-0Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S CH3CH (φ) Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-0Η30-φ-0Η20Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S CH3OC (0) ch2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S φ-Ο^- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S φ-0Η230Η2- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S CH3CH2CH(CH3)- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S CK^CHCHjCHja-Ir I CíOjOCH, Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S indan-2-ilo Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-(Ή30-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-01-φ-0- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S 2-tienilo Η, Η O 1 0 1 -φ Η S 2-ΟΓ3-φ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-(Ή3-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2, 6—di—F—φ— Η,ΟΗ -ch3 -ch3 -φ Η S 4-0Η30-φ-0Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3,S-di-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-(Ή3-φ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-01-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-naftilo Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-01-φ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3-(Ή3-φ-0- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η s 34 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3,4-metilenodioxi-(t)- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2-(Ή30-φ-0- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4- [ (CH3) 2CH] φ-0- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-φ-0-φ- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S φ-S- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-(Ή3(Ή20-φ- H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2, 5-(ϋ-<3Η30-φ- Η, H -ch3 -ch3 -Φ Η S 2-(Ή3-φ- H,H 0 1 0 1 -Φ Η S (φ)2ch- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S φ-0-(Ή2- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S indol-3-il- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-ΟΕ3-φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 3,5-άί-ΟΕ3-φ- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2- (φ-0-)φ- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S 3- (φ-Ο-)φ- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-Ε-φ-Ο- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S 2,4—di—Cl—φ— H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S ch3s- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-Ε-φ- H, OH -ch3 -ch3 “Φ Η S 4-tionaftenilo H,H 0 1 0 1 “Φ Η S ch3o- Η, H, 0 1 0 1 “Φ Η S ch3ch2o- H,H 0 1 0 1 “Φ Η S 2-01-φ-0Η2- H,H -ch3 -ch3 “Φ Η S ch3ch2- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η s CH3CH2CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 “Φ Η s 35 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) (tCH2CH2CH2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S tien-2-il-CH2CH2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S 3-0Η30-φ-0Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S (CH3) 2chch2ch2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S Φ-οη2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S CH3 (CH2) 5- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S 3-ΗΟ-φ-ΟΗ2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η S 4-ΗΟ-φ-ΟΗ2- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S 3,4,5-CFH>- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S ciclopentilo Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S CHjdí- I CF* Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-CH3-benzofuran-3-ilo Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S ch3- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S ciclopropilo Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S ch3och2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S tienil-CH3CH2CH2- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S 4-Ε-φ-(Ή2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-Ε-φ-0-0Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S norbornan-2-ilo Η, Η -CH -ch3 -φ Η S 2,3-di-F-9- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 -φ Η S CH3CH=CH- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2, 4-di-Cl-φ-0-0Η20Η2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2,3-<ϋ.-01-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-Ν02-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η s 36 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 4-Η00Η2-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-F-3-CF3-(|) Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2,4, 6-tri-CF3^- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-F-2-CF3^ Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S cf3ch2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-F-4-CF3-c|) Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-ΒΓ-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-F-4-C(0)CH2- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S 2-(Ή3-φ-0- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S 4-0Η30-φ-0- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S φ302(Ή2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-0Η30-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-ΒΓ-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4- [ (CH3) 2CH] φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S ch2=chch2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-Η0-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S CH3OCH2- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2-ΗΟ-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 3,4-(ϋ-(Ή30-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 4-0Η30-φ-0 (0) CH2- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S tien-3-il Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S c(CH2CH2CH2CH2- Η, Η 0 1 0 1 -φ Η S (CH3)2CH- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η S 2,3,S-tri-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η s 2,4,S-tri-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ Η s 37 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) adamantan-l-ilo H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S ciclo-hexil-CH2CH2CH2 H,H -ch3 -ch3 -Φ Η S tien-2-ilo H,H -Φ -ch3 -Φ Η S 3-CF3-cj)- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3,5-id-F-cj)- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-(Ή3-φ- H,H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-F-(j)- Η, H “Φ -ch3 -Φ Η S 3-ΒΓ-φ- H,H “Φ 0 1 -Φ Η S 3-01-φ H,H “Φ 0 1 “Φ Η S 3,4-metilenodioxi-(()- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S φ-S- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S 3,5-di-CF3-cj)- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η S ch3s- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η S φ-0- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S Φ- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S ciclo-hexilo H,H “Φ -ch3 “Φ Η S 2,5-di-F-cj)- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S benzo[b]tiofen-3-ilo Η, H “Φ -ch3 “Φ Η S Φ- =0 “Φ -ch3 “Φ Η S 2, 6—di—F—φ— H,H “Φ 0 1 “Φ Η S 2,4-di-F-(|)- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S 3, 4-di-F-(j)- H,H “Φ 0 1 “Φ Η S ch3ch2- H,H “Φ -ch3 “Φ Η S CH3(CH2)4- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η s tien-2-il-CH2CH2- Η, H “Φ -ch3 “Φ Η s 38 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) (CH3)2CHCH2CH2- Η, H -φ -ch3 -φ Η S φ0Η2- Η, H -φ -ch3 -φ Η S ciclopentilo Η, H -φ -ch3 -φ Η S ch3- Η, H -φ -ch3 -φ Η S 3,4, 5-ΟΕ3-φ- Η, H -φ -ch3 -φ Η S φ-ΟΗ2ΟΗ2- Η, H -φ -ch3 -φ Η S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R,S 2-tienilo Η, H ο 1 -CH2C (0) φ -φ Η R, S 2-tienilo Η, H ο 1 0 1 2-tiazolilo Η R, S 2-tienilo Η, H ο 1 0 1 -φ C1 R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 2-α-φ C1 R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R,S 2-tienilo Η, H -ch3 -ch3 -2-F-§ Br R, S 3,5-di-F-())- Η, H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S 3,5-di-F-())- Η, H -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 -φ C1 R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 -ch3 2-α-φ- C1 R,S 3,S-di-F-φ- Η, H 0 1 0 1 tien-2-ilo Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H 0 1 0 1 -ciclo-hexilo Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H 0 1 0 1 a-F-φ- Br R, S 3α-φ- Η, H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S 3-F-$- Η, H -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S 3-F-ty- Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R,S 39 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ α R,S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-α-φ- α R,S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 tien-2-ilo Η R, S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R, S 3-Ε-φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-Ε-φ- Βγ R, S ch3s- Η, Η -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ Η R, S ch3s- Η, Η -ch3 -α2αο)φ -φ Η R,S ch3s- Η, Η 0 1 0 1 2-tiazolilo Η R, S ch3s- Η, Η 0 1 0 1 -φ α R, S ch3s- Η, Η 0 1 0 1 2-α-φ- α R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R,S ch3s- Η, Η -ch3 -ch3 2-Ε-φ- Br R, S Φ- Η, Η -ch3 ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S Φ- Η, Η -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R, S Φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S Φ- Η, Η -ch3 -ch3 -φ α R, S Φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-α-φ- α R,S φ- Η, Η -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S φ- Η, Η 0 1 0 1 ciclo-hexilo Η R, S φ- =0 0 1 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S φ- =0 0 1 -CH2C (0) φ -φ Η R, S φ- =0 -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R,S φ- =0 -ch3 -ch3 2-α-φ- α R, S φ- =0 -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S 40 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) Φ- =0 -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R,S Φ- =0 -ch3 -ch3 2-F-ty- Br R,S ch3ch2- H,H -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R,S CH3CH2- H,H -ch3 -ch2c (0) -φ H R, S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R, S CH3CH2- H,H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S CH3CH2- Η, H -ch3 -ch3 2-α-φ- Cl R,S CH3CH2- H,H 0 1 0 1 2-tienilo H R, S CH3CH2- H,H 0 1 0 1 ciclo-hexilo H R, S CH3CH2- H,H 0 1 0 1 2-F-ty- Br R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R, S (2-tienil) -CH2CH2- Η, H -ch3 -οη2ο(ο)Φ -φ H R,S (2-tienil) -CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 2-01-φ- Cl R, S (2-tienil) -CH2CH3- H,H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S (2-tienil) -CH2CH2- H,H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R, S (2-tienil) -CH2CH2- Η, H -ch3 -ch3 2-F-fy- Br R,S ciclopentilo Η, H -ch3 -CH2CH2CH2CF3 -φ H R, S ciclopentilo H,H 0 1 -CH2C (0) φ -φ H R, S ciclopentilo H,H 0 1 0 1 2-tiazolilo H R, S ciclopentilo H,H 0 1 0 1 -φ Cl R, S ciclopentilo H,H -ch3 -ch3 2-α-φ- Cl R,S ciclopentilo Η, H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S ciclopentilo Η, H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R, S 41 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) ciclopentilo H,H -ch3 -ch3 2-F-ty- Br R,S CHjOS- I CF, H,H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ H R,S CHjCH- t CF, Η, H -ch3 -CH2C (0) Φ -φ H R,S CMjOÍ- '1 CF, Η, H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R, S CHjOS- 1 CF, H,H -ch3 ch3 “Φ Cl R, S CH,CH- 1 CF, H,H 0 1 0 1 2-01-φ Cl R, S CMjOÍ- i CF, H,H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S CHjCM- 1 CF, H,H -ch3 ch3 ciclo-hexilo H R, S CHjCH- 1 CF, H,H 0 1 ch3 2-F-ty- Br R,S cf3ch2- H,H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -Φ H R, S CF3CH2- H,H -ch3 -0Η20(0)φ -Φ H R, S cf3ch2- H,H 0 1 0 1 2-tiazolilo H R, S cf3ch2- H,H O 1 0 1 -Φ Cl R, S cf3ch2- H.H O 1 0 1 2-01-φ- Cl R,S cf3ch2- Η, H -ch3 -ch3 2-tienilo H R, S cf3ch2- Η, H -ch3 -ch3 ciclo-hexilo H R, S cf3ch2- H,H -ch3 -ch3 2-F-fy- Br R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ H R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -0Η20(0)φ -φ H R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -ch3 2-tiazolilo H R,S (CH3)2CH- Η, H -ch3 -ch3 -φ Cl R, S (CH3)2CH- H,H -ch3 -ch3 2-01-φ- Cl R, S 42 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) (ch3)2ch- Η, Η -ch3 -ch3 2-tienilo Η R,S (ch3)2ch Η, Η -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R, S (CH3)2CH- Η, Η -ch3 -ch3 2-F-§- Br R, S (CH3) 2chch2- Η,ΟΗ -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -Φ Η R, S (CH3) 2chch2- Η,ΟΗ -ch3 -0Η20(0)φ -Φ Η R, S (ch3) 2chch2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 -Φ C1 R,S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ 0 1 0 1 2-01-φ- C1 R, S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ 0 1 0 1 2-tienilo Η R, S (CH3)2CHCH2- Η,ΟΗ 0 1 0 1 ciclo-hexilo Η R.S (CH3) 2chch2- Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-F-ty- Br R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch2ch2ch2cf3 -φ Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -0Η20(0)φ -φ Η R,S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tiazolilo Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 -φ C1 R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-01-φ- C1 R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-tienilo Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 ciclo-hexilo Η R, S -φ Η,ΟΗ -ch3 -ch3 2-F-§- Br R,S 3,5—di—F—φ— Η, Η 0 1 S-F-φ- -φ Η R, S 3, 5—di—F—φ— Η, Η 0 1 -Θ- 0 1 -φ Η R, S 3, 5—di—F—φ— Η, Η 0 1 4-t-butil-CH^ -φ Η R, S 3, 5—di—F—φ— Η, Η -ch3 -CH2CH2-ciclo- hexilo -φ Η R, S 43 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3,3-dimetil-butilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 CH3OC (0) -CH (φ) - “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-etil-butilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 ciclo-hexil- metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2^-etil- “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H 0 1 3-φ-ρΓορί1- “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-(N-ftali-midil)etilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-bifenil- metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-tetra-hidro-furanil-metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H 0 1 2- (1,4-benzo-dioxanil)metilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3- (5-cloro-benzo[b]tien-il)metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3,3-dimetil-2-oxo-propilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 5-benzofura- zanilmetilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 3- (φ—0)-propilo “Φ Η R, S 44 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 6- (2-CF3-qui-nolinil)metilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 2-metilbutilo -Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 etilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 3-piridil- metilo “Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2-oxo-2-(N-indolinil)etilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- H,H -ch3 4-(3,5-dimetil-isoxazolil)-metilo “Φ Η R, S 3,S-di-F-φ- Η, H -ch3 2-CH30-etilo -Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 -ΟΗ2φ “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 (4-t-butil-CH^) “Φ Η R,S ciclopentilo H,H 0 1 -CH2CH2-ciclo- hexilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 3,3-dimetil-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 isopropilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 CH3OC (0) -CH (φ) - “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 2-etil-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 ciclo-hexil- metilo “Φ Η R,S ciclopentilo Η, H -ch3 2^-etil- “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 3-φ-ρΓορί1- “Φ Η R, S 45 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) ciclopentilo H,H -ch3 2-(N-ftali-midil)etilo “Φ Η R,S ciclopentilo H,H -ch3 2-bifenil- metilo “Φ Η R,S ciclopentilo H,H -ch3 3-(5-cloro-benzo[b]tien-il)metilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 3,3-dimetil-2-oxo-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 5-benzofura- zanilmetilo “Φ Η R, S ciclopentilo Η, H -ch3 3- (φ—0)-propilo “Φ Η R,S ciclopentilo Η, H -ch3 6- (2-CF3-qui-nolinil)metilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 ciclopropil- metilo “Φ Η R, S ciclopentilo Η, H -ch3 2-metil-butilo “Φ Η R, S ciclopentilo Η, H -ch3 etilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H -ch3 4-(3,5-dimetil-isoxazolil)-metilo “Φ Η R, S ciclopentilo H,H 0 1 propilo “Φ Η R,S ciclopentilo H,H 0 1 2-CH30-etilo “Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 -Θ- £ 0 1 “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 (4-t-butil) -<3Η2φ “Φ Η R, S 46 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CF3CH2- H,H -ch3 -CH2CH2-CÍCI0- hexilo -Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 3,3-dimetil-butilo “Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 isopropilo -Φ Η R,S CF3CH2- Η, H 0 1 CH3OC (0) -CH (φ) - “Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 2-etil-butilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H 0 1 ciclo-hexil- metilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 3-φ-ρΓορί1- -Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 2-bifenil- metilo “Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 3- (5-cloro-benzo[b]tien-il)metilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H 0 1 3,3-dimetil-2-oxo-butilo “Φ Η R, S CF3CH2- Η, H -ch3 5-benzofura- zanilmetilo “Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 3- (φ—0)-propilo -Φ Η R, S CF3CH2- H,H -ch3 6- (2-CF3-qui-nolinil)metilo “Φ Η R, S CF3CH2- Η, H 0 1 ciclopropil- metilo -Φ Η R,S CF3CH2- H,H -ch3 2-metil-butilo “Φ Η R, S 47 ΡΕ0951466 (continuação) R X e X' R1 R2 R3 R4 Iso. (em *) CF3CH2- Η, Η -ch3 etilo -φ Η R, S CF3CH2- Η, Η -ch3 4-(3,5-dimetil-isoxazolil)-metilo -Φ Η R, S CF3CH2- Η, Η -ch3 propilo -Φ Η R, S CF3CH2- Η, Η -ch3 2-CH30-etilo -Φ Η R, S N-pirrolidinilo Η, Η -ch3 -ch3 “Φ Η R, S 2-01-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 2-tienilo Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 3-CF3^- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-(Ή3-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 4-CH30^-CH2- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 3,S-di-F-φ- Μ, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 3-(Ή3-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S S-F-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 3-&τ-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 4-01-0-φ- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R,S 2-naftilo Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S 3-0Η3-φ-0- Η, Η -ch3 -ch3 -Φ Η R, S
  5. 5. Uma composição farmacêutica compreendendo um suporte farmaceuticamente inerte e uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4. 48 ΡΕ0951466
  6. 6. Um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para utilização em terapia.
  7. 7. Um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para utilização no tratamento da doença de Alzheimer.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer. Lisboa, 24 de Março de 2009
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