KR20000075767A

KR20000075767A - 헤테로시클릭 화합물 및 β-아밀로이드 펩티드를 억제하기 위한 그의 용도

Info

Publication number: KR20000075767A
Application number: KR1019997007839A
Authority: KR
Inventors: 유진 디. 톨세트; 워렌 제이. 포터; 제프리 에스. 니센; 리 에이치. 래티머; 제임스 이. 오디아; 제임스 제이. 드로스트
Original assignee: 진 엠. 듀발; 엘란 파마슈티칼스, 인크.; 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2000-12-26
Also published as: HUP0001293A3; EA199900778A1; AR011164A1; HUP0001293A1; CA2278674A1; ID22873A; TR199902071T2; NO994016L; CN1253554A; BR9807876A; AU6662298A; CO4920244A1; HRP980093A2; IL130851A0; ZA981627B; PL335424A1; YU7998A; NO994016D0; WO1998038177A1; PE59399A1

Abstract

β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물이 기재되어 있다. 또한, β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물을 사용한 알츠하이머병의 예방 및 치료를 위한 치료 방법이 기재되어 있다.

Description

헤테로시클릭 화합물 및 β-아밀로이드 펩티드를 억제하기 위한 그의 용도 {Heterocyclic Compounds and Their Use for Inhibiting β-Amyloid Peptide}

〈발명의 배경〉

발명의 분야

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.

참고문헌

하기 문헌, 특허 및 특허 출원을 본원 명세서에서 인용하고 있다:

각 문헌, 특허 또는 특허 출원은 그들 내용 전체가 본원 명세서에 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 기재된 것처럼 그 내용 전체가 본원 명세서에 포함된다.

기술 설명

알츠하이머병(AD)은 기억력, 인식력, 논리성, 판단력 및 감정적 안정성을 점진적으로 감퇴시켜 점차 심각한 정신적 쇠퇴 및 결국 죽음에 이르게 하는 임상적 특성을 갖는 퇴행성 뇌 질환이다. AD는 노인의 점진적인 정신적 장애(치매)의 매우 일반적인 원인이고, 이는 미국에서 4 번째로 가장 통상적인 의학적 치사의 원인을 대표한다고 믿어진다. AD는 전세계적 민족 및 종족에서 관찰되고, 현재와 미래의 주요한 공중 건강문제로 대두되고 있다. 현재 미국에서만 약 2 내지 3 백만의 AD 환자가 존재한다. 현재 AD는 치료가 불가능하다. AD를 효과적으로 방지하거나 그의 증상이나 진행을 역행시키는 치료법이 현재 알려져 있지 않다.

AD 환자의 뇌는 노인성(또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 맥관병 (혈관내 아밀로이드 침착) 및 신경섬유의 엉킴이라는 특징적인 병인을 나타낸다. AD 환자에 있어서 이러한 수많은 병인, 특히 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴이 기억능 및 인식능에 중요한 사람 뇌의 몇몇 부위에서 통상적으로 발견된다. 임상적으로 AD를 앓고 있지 않은 대부분 노인의 뇌에서는 보다 제한적인 해부상 분포내 이러한 병인이 보다 적게 발견된다. 또한, 아밀로이드 플라크 및 아밀로이드 맥관병은 트리소미(Trisomy) 21 (다운증후군) 및 더취 (Dutch) 형태의 유전분증을 갖는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D)인 개인의 뇌를 특징으로 한다. 현재, AD의 명확한 진단은 통상적으로 이 질병으로 죽은 환자의 뇌 조직에서 또는 드물게는, 신경외과 수술동안 취해진 소량의 부검된 뇌 조직 시료에서 상기 병인을 관찰하는 것이 요구된다.

아밀로이드 플라크, 및 AD와 상기 언급한 다른 질병의 특징적인 혈관 아밀로이드 퇴적물(아밀로이드 맥관병)의 주요한 화학적 성분은 β-아밀로이드 펩티드(βAP) 또는 때때로 Aβ, AβP 또는 β/A4로 명명된 약 39 내지 43 개의 아미노산의 약 4.2 킬로달톤(kD) 단백질이다. 글레너(Glenner) 등¹이 β-아밀로이드 펩티드를 처음으로 정제하였고, 부분적인 아미노산 서열을 제공하였다. 단리 기술 및 처음의 28 개 아미노산에 대한 서열 데이타는 미국 특허 제4,666,829호²에 기재되어 있다.

분자 생물학 및 단백질 화학 분석 결과, β-아밀로이드 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로 불리는 보다 큰 전구체 단백질의 작은 단편이고, 이는 통상적으로 사람을 포함하는 여러 동물의 많은 조직내 세포에 의해서 생성되는 것으로 나타났다. APP를 코딩하는 유전자 구조에 대한 지식은 프로테아제 효소에 의해서 APP로부터 분해되는 펩티드 단편으로서 β-아밀로이드 펩티드가 발생한다는 것을 입증하였다. β-아밀로이드 펩티드단편이 APP로부터 분해되 고, 후속해서 뇌 조직 및 뇌와 경막 혈관의 벽에 아밀로이드 플라크로서 퇴적되는 정확한 생화학적 기작은 현재 알려져 있지 않다.

몇몇 증거로써, β-아밀로이드 펩티드가 점진적으로 뇌에 퇴적되는 것이 AD의 병인에서 근본적인 역할을 하고, 수년 또는 수십년 동안 인지적 증상을 진전시킬 수 있다는 것을 알았다. 예를 들어, 셀코에(Selkoe)³의 문헌을 참고한다. 가장 중요한 증거로서는, 유전적으로 결정된(유사) AD 형태로 영향을 받은 구성원에서는 APP의 770 개 아미노산 이성 형태의 아미노산 717에서 미스센스 DNA 돌연변이를 발견할 수 있지만 영향을 받지 않은 구성원에서는 이를 발견할 수 없다(고트(Goate) 등⁴; 차티어-할란 (Chartier-Harlan) 등⁵; 및 무렐(Murrell) 등⁶)는 발견이고, 이를 스웨디쉬(Swedish) 변이체라고 부른다. 1992년에 스웨디쉬 종류에서 발견된 리신⁵⁹⁵-메티오닌⁵⁹⁶을 아스파라긴⁵⁹⁵-루신⁵⁹⁶(695의 이성형태를 대조로 함)으로 변화시키는 이중 돌연변이가 보고되었다(물란(Mullan) 등⁷). 유전적 결합의 분석 결과, 영향을 받은 그러한 종류의 구성원에서는 APP 유전자내 이들 돌연변이 및 특정 다른 돌연변이가 AD의 특정 분자상 원인임이 입증되었다. 또한, APP의 770-아미노산 이성형태 중 아미노산 693에서의 돌연변이가 β-아밀로이드 펩티드 퇴적 질환인 HCHWA-D의 원인으로 확인되었고, 아미노산 692에서 AD와 유사한 표현형을 유발시키는 알라닌으로부터 글리신까지의 변화가 일부 환자에게 있었지만, 나머지 환자들에서는 HCHWA-D가 나타났다. AD의 유전적으로 기본적인 경우에서 APP내 이들 및 다른 돌연변이의 발견으로 APP의 변화를 증명하고, 그의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 후속적인 퇴적은 AD를 유발시킬 수 있다.

AD 및 기타 β-아밀로이드 펩티드 관련 질병의 상기의 기작을 이해하는데 진보가 있음에도 불구하고, 질병 치료를 위한 조성물 및 방법을 발전시킬 필요가 남아 있다. 이상적으로는, β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 그의 생체내 합성을 억제할 수 있는 약물을 기초로 하는 치료법이 유리할 것이다.

〈발명의 요약〉

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 AD에 민감한 환자에 있어서 AD의 방지 및(또는) AD 환자의 상태가 더 악화되는 것을 억제하기 위한 치료에 유용한 화합물의 발견에 관한 것이다. 기재된 특성을 갖는 화합물 부류는 하기 화학식 (I)에 의해서 정의된다.

A-B-C

상기 식에서, A는

(i)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

Z는 (a) 화학식 -CX'X"C(O)- (여기서, X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고; X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(b) 화학식 -T-CX'X"C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(c) 화학식 -CX'X"-T-C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R²는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁶는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

m은 0 또는 1의 정수이고;

p는 0 또는 1의 정수임);

(ii)

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

B는

(i)

(여기서, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(ii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

(iii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

(iv) A가 상기 정의한 화학식 (ii) 또는 (iii)인 경우, B는 또한 A를 C에 결합시키는 공유 결합일 수 있음)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

C는

(i) -C(O)Y 또는 -C(S)Y

(여기서, Y는

(a) 알킬 또는 시클로알킬,

(b) 치환된 알킬 (단, 치환된 알킬 상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),

(c) 알콕시 또는 티오알콕시,

(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,

(e) 히드록시,

(f) 아릴,

(g) 헤테로아릴,

(h) 헤테로시클릭,

(i) -NR'R" (R' 및 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 독립적으로 선택되고, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시거나, R' 및 R"가 함께 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 형성함),

(j) -NHSO₂-R⁸(R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 중에서 선택됨),

(k) -NR⁹NR¹⁰R¹⁰(R⁹은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 선택됨); 및

(l) -ONR⁹[C(O)O]_zR¹⁰(z는 0 또는 1이고, R⁹및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군 중에서 선택됨),

(ii) -CR¹¹R¹¹Y'

(여기서, R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y'는 히드록시, 알콕시, 아미노, 티올, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R⁹, -SSR⁹및 -SSC(O)R⁹(R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택됨); 및

(iii)

(여기서, A는 -C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하며, 이는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, N-알케닐아미노, N,N-디알케닐아미노, N-치환된 알케닐아미노, N,N-이치환된 알케닐아미노, N-시클로알킬아미노, N,N-디시클로알킬아미노, N-치환된 시클로알킬아미노, N,N-이치환된 시클로알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, N-헤테로아릴아미노, N,N-디헤테로아릴아미노, N-헤테로시클릭 아미노, N,N-디헤테로시클릭 아미노, 및 제1 및 제2 치환체를 갖는 혼합 N,N-아미노기 (여기서, 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 단, 제1 및 제2 치환체는 같지 않음)로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 함께 이중- 또는 다중-융합된 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합된 고리)를 형성하는 헤테로시클릭기를 형성하며,

단, A가 구조 (i)을 가지고 B가 구조 (i)을 가지는 경우, C는 구조 (i) 또는 (ii)를 가지지 않으며;

A. A가 R¹이 페닐이고, Z가 -CH₂OC(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 -NH-이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 벤질인 구조 (iii)을 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

B. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, Z가 -CH₂C(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 〉NC(O)OC(CH₃)₃이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 페닐인 구조 (ii)를 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

C. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, T'가 R¹을 -CX'X"에 연결하는 결합이고, X' 및 X"가 수소이고, W가 황이고, X가 메틸렌이고, R⁴가 메틸인 구조 (ii)를 가지고, B가 A를 C에 연결시키는 공유 결합인 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니다.

바람직한 실시 태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)에 의해 추가로 특징지워 진다.

상기 식에서, R¹, R², R⁵, R⁶, A, Z, m 및 p는 상기 정의한 바와 같다.

상기 화학식 (II)에서, m이 1인 경우, Z는 바람직하게는 -CX'X"C(O)- (여기서, X"는 바람직하게는 수소이고, X'는 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기임)이다.

상기 화학식 (II)에서, 바람직한 R¹비치환된 아릴기는 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등을 포함한다.

화학식 (II)에서 바람직한 R¹치환된 아릴기는 예를 들면, 일치환된 페닐 (바람직하게는 3 또는 5 치환체); 이치환된 페닐 (바람직하게는 3 또는 5 치환체); 및 삼치환된 페닐 (바람직하게는 3, 4, 5 치환체)을 포함한다. 바람직하게는, 치환된 페닐기는 3 개 이상의 치환체를 포함하지 않는다.

화학식 (II)에 바람직한 치환된 R¹페닐의 예는 예를 들어, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐을 포함한다.

화학식 (II)에서 바람직한 R¹알크아릴기는 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐-n-프로필 등을 포함한다.

화학식 (II)에서 바람직한 R¹알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 예를 들면, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로펜틸 등을 포함한다.

화학식 (II)에서 바람직한 R¹헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 예를 들면, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 2-페닐옥사졸-4-일 등을 포함한다.

바람직하게는, 화학식 (II)에서 R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특히 바람직한 R²치환체는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, -CH₂CH₂SCH₃등을 포함한다. 하기에 기재된 바와 같이, R²뿐만 아니라 R⁵및 R⁶는 바람직하게는 L-아미노산의 측쇄이다.

화학식 (II)에서 바람직한 R⁵및(또는) R⁶치환체는 예를 들면, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다.

화학식 (II)에서,기는 하기 구조에 의해 추가로 특징지워진다.

상기 식에서, Y"는 산소, 황 및 〉NR⁸(R⁸은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 헤테로원자이고, A'는 -Y"-C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하는데, 이 헤테로시클릭기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰,-S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성한다.

바람직한 헤테로시클릭 구조는 예를 들면, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티아졸린-2-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(p-메톡시-벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일 등을 포함한다.

화학식 (II)의 바람직한 화합물은 하기의 것을 포함한다:

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노]에틸-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-2-페닐에틸]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸,

2-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-2-티아졸린,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸; 및

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-(4-메톡시페닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸.

다른 바람직한 실시 태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III) 및 (IV)에 의해 추가로 특징지워진다.

상기 식에서, R¹, R², R⁴, R⁶, W, X, Y, Z, m 및 p는 상기 정의한 바와 같다.

상기 화학식 (III) 및 (IV)에서, m이 1인 경우, Z는 바람직하게는 -CX'X"C(O)- (여기서, X"는 바람직하게는 수소이고, X'는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이고 X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성함)이다.

상기 화학식 (III) 및 (IV)에서, 바람직한 R¹비치환된 아릴기는 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등을 포함한다.

화학식 (III) 및 (IV)에서 바람직한 R¹치환된 아릴기는 예를 들면, 일치환된 페닐 (바람직하게는 3 또는 5 치환체); 이치환된 페닐 (바람직하게는 3, 5 치환체); 및 삼치환된 페닐 (바람직하게는 3, 4, 5 치환체)을 포함한다. 바람직하게는, 치환된 페닐기는 3 개 이상의 치환체를 포함하지 않는다.

화학식 (III) 및 (IV)에 바람직한 치환된 R¹페닐의 예는 예를 들어, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐을 포함한다.

화학식 (III) 및 (IV)에서 바람직한 R¹알크아릴기는 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐-n-프로필 등을 포함한다.

화학식 (III) 및 (IV)에서 바람직한 R¹알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 예를 들면, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로펜틸 등을 포함한다.

화학식 (III) 및 (IV)에서 바람직한 R¹헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 예를 들어 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 2-페닐옥사졸-4-일 등을 포함한다.

바람직하게는, 화학식 (III) 및 (IV)에서 R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특히 바람직한 R²치환체는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, -CH₂CH₂SCH₃등을 포함한다. 하기에 기재된 바와 같이, R²(뿐만 아니라 R⁶)는 바람직하게는 L-아미노산의 측쇄이다.

화학식 (III) 및 (IV)에서 바람직한 R⁶치환체는 예를 들면, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등을 포함한다.

화학식 (III) 또는 (IV)에서, 바람직한 Y는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 및 -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 상기 정의한 바와 같음)이다. 바람직한 알콕시 및 치환된 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n-부톡시, 아미노 (-NH₂), -NH(이소-부틸), -NH(2급-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌-이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH₂-(푸란-2-일), -NHCH₂-시클로프로필, -NH(t-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH₃, -NHCH₂(p-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂OCH₃, -NH-시클로헥실, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂C(CH₃)₃, -NHCH₂-(피리드-2-일), -NHCH₂-(피리드-3-일), -NHCH₂-(피리드-4-일), N-티아졸리디닐, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -NHOH, -NH(p-NO₂-ø), -NHCH₂(p-NO₂-ø), -NHCH₂(m-NO₂-ø), -N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃)CH₂-ø, -NHCH₂-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂F, -NHCH₂(p-CH₃O-ø), -NHCH₂(m-CH₃O-ø), -NHCH₂(p-CF₃-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂ø, -NHCH(CH₃)ø, -NHCH₂-(p-F-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일) 등을 포함한다.

또 다른 바람직한 Y기는 -CH₂CH₂CH(CH₃)₂등과 같은 알킬기이다.

W 및 X에 의해 정의되는 바람직한 헤테로시클릭 구조는 예를 들어 4,5-디히드로티아졸, 3,4-디히드로-1,3-이소디아졸, 3,4-디히드로-3-N-t-부톡시-3-이소디아졸, 4,5-디히드로옥사졸 등을 포함한다.

화학식 (III) 및 (IV)의 바람직한 화합물은 하기의 것을 포함한다:

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린,

2-[(S)-1-(3,5-디클로로아닐리노)에틸]-(S)-4-메톡시카르보닐-2-옥사졸리딘,

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-메톡시카르보닐-2-티아졸린,

[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린.

다른 바람직한 실시 태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V) 및 (VI)에 의해 추가로 특징지워진다.

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.

상기 화학식 (V) 및 (VI)에서, m이 1인 경우, Z는 바람직하게는 -CX'X"C(O)- (여기서, X"는 바람직하게는 수소이고, X'는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성함)이다.

상기 화학식 (V) 및 (VI)에서, 바람직한 R¹비치환된 아릴기는 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등을 포함한다.

화학식 (V) 및 (VI)에서 바람직한 R¹치환된 아릴기는 예를 들면, 일치환된 페닐 (바람직하게는 3 또는 5 치환체); 이치환된 페닐 (바람직하게는 3, 5 치환체); 및 삼치환된 페닐 (바람직하게는 3, 4, 5 치환체)을 포함한다. 바람직하게는, 치환된 페닐기는 3 개 이상의 치환체를 포함하지 않는다.

화학식 (IV) 및 (VI)에 바람직한 치환된 R¹페닐의 예는 예를 들어, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐을 포함한다.

화학식 (IV) 및 (IV)에서 바람직한 R¹알크아릴기는 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐-n-프로필 등을 포함한다.

화학식 (V) 및 (VI)에서 바람직한 R¹알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 예를 들면, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로펜틸 등을 포함한다.

화학식 (III) 및 (IV)에서 바람직한 R⁴치환체는 예를 들어 수소, 메틸, 페닐, 벤질 등을 포함한다.

화학식 (V) 및 (VI)에서 바람직한 R⁶치환체는 예를 들면, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등을 포함한다.

화학식 (V) 또는 (VI)에서, 바람직한 Y는 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 및 -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 상기 정의한 바와 같음)이다. 바람직한 알콕시 및 치환된 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n-부톡시, 아미노 (-NH₂), -NH(이소-부틸), -NH(2급-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌-이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH₂-(푸란-2-일), -NHCH₂-시클로프로필, -NH(t-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH₃, -NHCH₂(p-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂OCH₃, -NH-시클로헥실, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂C(CH₃)₃, -NHCH₂-(피리드-2-일), -NHCH₂-(피리드-3-일), -NHCH₂-(피리드-4-일), N-티아졸리디닐, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -NHOH, -NH(p-NO₂-ø), -NHCH₂(p-NO₂-ø), -NHCH₂(m-NO₂-ø), -N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃)CH₂-ø, -NHCH₂-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂F, -NHCH₂(p-CH₃O-ø), -NHCH₂(m-CH₃O-ø), -NHCH₂(p-CF₃-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂ø, -NHCH(CH₃)ø, -NHCH₂-(p-F-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일) 등을 포함한다.

W 및 X에 의해 정의되는 바람직한 헤테로시클릭 구조는 예를 들어 4-메틸티아졸린-4-일을 포함한다.

화학식 (V) 및 (VI)의 바람직한 화합물은 하기의 것을 포함한다:

(4R)-4-[N-(1S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린,

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-2-티아졸린,

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-이미다졸린.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 락탐 및 화학식 (VII) 및 (VIII)의 관련 화합물을 포함한다.

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W 및 X는 상기 정의한 바와 같고;

W'는 -C(H)_sC(=U)-와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알케닐기를 형성하는데, 이러한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐기 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)R¹⁰R¹⁰,S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성하고;

U는 옥소 (=O), 티오옥소 (=S), 히드록실 (-H, -OH), 티올 (H, -SH) 및 히드로 (H, H)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

s는 0 또는 1의 정수이고;

t는 0 또는 1의 정수이다.

상기 화학식 (VII) 및 (VIII)에서, X"는 바람직하게는 수소이고, X'는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고, T'는 바람직하게는 R¹을 -CX'X"에 결합시키는 공유 결합이다.

상기 화학식 (VII) 및 (VIII)에서, 바람직한 R¹비치환된 아릴기는 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함한다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 R¹치환된 아릴기는 예를 들면, 일치환된 페닐 (바람직하게는 3 또는 5 치환체); 이치환된 페닐 (바람직하게는 3, 5 치환체); 및 삼치환된 페닐 (바람직하게는 3, 4, 5 치환체)을 포함한다. 바람직하게는, 치환된 페닐기는 3 개 이상의 치환체를 포함하지 않는다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 치환된 R¹페닐의 예는 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐을 포함한다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 R¹알크아릴기는 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐-n-프로필 등을 포함한다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 R¹알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 예를 들면, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로펜틸 등을 포함한다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 R¹헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 예를 들어 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 2-페닐옥사졸-4-일 등을 포함한다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 R⁴치환체는 예를 들어 수소, 메틸, 페닐, 벤질 등을 포함한다.

화학식 (VII) 및 (VIII)에서 바람직한 R⁶치환체는 예를 들면, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂,-CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등을 포함한다.

W' 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 바람직한 시클릭기는 시클로알킬, 락톤, 락탐, 벤즈아제피논, 디벤즈아제피논 및 벤조디아제핀기를 포함한다. 하나의 바람직한 실시태양에서, W' 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 시클릭기는 하기 화학식의 시클로알킬기를 형성한다:

상기 식에서, T"는 알킬렌 및 치환된 알킬렌으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

바람직한 시클로알킬기는 하기 화학식으로 나타낸다:

상기 식에서, V는 각각 독립적으로 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 이루어진 군 중에서 선택되고; R^a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복실 알킬, 시아노, 할로 등으로 이루어진 군 중에서 선택되고; t는 0 내지 4의 정수이고; w는 0 내지 3의 정수이다.

바람직하게는, t는 0 내지 2의 정수이고, 더욱 바람직하게는, 0 또는 1의 정수이다.

다른 바람직한 실시 태양에서, W' 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 시클릭기는 하기 화학식의 고리이다.

또는

상기 식에서, s는 0 또는 1이고, T"는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, -(R¹³Z)_qR¹³- 및 -ZR¹³- (여기서, Z는 -O-, -S- 및 〉NR¹²으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체이며, R¹²는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R¹³은 각각 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌 및 치환된 알케닐렌이고, 단, Z가 -O- 또는 -S-인 경우, 알킬렌 및 치환된 알킬렌에서 임의의 불포화는 -O- 또는 -S-의 참여를 포함하지 않고, q는 1 내지 3의 정수임)로 이루어진 군 중에서 선택된다.

특히 바람직한 알콜 또는 티올 치환된 기는 하기 화학식을 포함한다.

또다른 바람직한 실시 태양에서, W' 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 시클릭기는 하기 화학식의 고리이다.

또는

상기 식에서, s는 0 또는 1이고, T"는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, -(R¹³Z)_qR¹³- 및 -ZR¹³- (여기서, Z는 -O-, -S- 및 〉NR¹²으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체이며, R¹²은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R¹³은 각각 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌 및 치환된 알케닐렌이고, 단, Z가 -O- 또는 -S-인 경우, 알킬렌 및 치환된 알킬렌에서 임의의 불포화는 -O- 또는 -S-의 참여를 포함하지 않고, q는 1 내지 3의 정수임)로 이루어진 군 중에서 선택된다.

특히 바람직한 시클릭 케톤 및 티오케톤기는 하기 화학식을 포함한다:

,,

또는

특히 바람직한 락톤 및 티오락톤기는 하기 화학식을 포함한다:

및

또다른 바람직한 실시 태양에서, W' 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 시클릭기는 화학식의 락탐 고리 또는 화학식의 티오락탐 고리를 형성한다.

특히 바람직한 락탐 및 티오락탐기는 하기 화학식을 포함한다:

상기 식에서, A-B는 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌 및 -N=CH-로 이루어진 군 중에서 선택되고; Q'는 산소 또는 황이고; V는 각각 독립적으로 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 이루어진 군 중에서 선택되고; R^a는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복실 알킬, 시아노, 할로 등으로 이루어진 군 중에서 선택되고; R^b는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군 중에서 선택되고; R^c는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; t는 0 내지 4의 정수이고; t'는 0 내지 3의 정수이고; w는 0 내지 3의 정수이다.

또다른 바람직한 실시 태양에서, W' 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 시클릭기는 하기 화학식의 고리를 형성한다.

추가로 바람직한 실시 태양은 W 및 -C(H)_sC(=U)-에 의해 정의되는 하기 화학식의 고리를 나타낸다.

본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 화학식 (IX) 및 (X)의 락탐 및 관련된 화합물을 포함한다.

상기 식에서, R¹, R², R⁴, Z, U, W, W', X, m 및 s는 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 R¹, R², R⁴, Z, W 및 W'는 또한 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 방법의 하나의 특징에서, 본 발명은 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 (I), (VII) 및 (VIII)의 화합물 또는 그의 혼합물을 상기 세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 세포에서의 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

β-아밀로이드 펩티드의 생체내 형성은 알츠하이머병^8,9의 병인과 관련이 있기 때문에 화학식 (I), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 또한 알츠하이머병을 예방 및(또는) 치료적으로 방지하기 위한 약제학적 조성물과 관련하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 방법 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병이 발병할 위험이 있는 환자에게 약제학적으로 불활성인 담체 및 유효량의 상기 화학식 (I), (VII) 및 (VIII)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 알츠하이머병의 개시를 방지하기 위한 예방학적 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 국면에서, 본 발명은 약제학적으로 불활성인 담체 및 유효량의 상기 화학식 (I), (VII) 및 (VIII)의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 알츠하이머병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상태가 더 악화되지 않도록 하기 위한 알츠하이머병 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제학적으로 불활성인 담체 및 상기 화학식 (I), (VII) 또는 (VIII)의 화합물을 포함하는 신규 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I), (VII) 또는 (VIII)의 신규 화합물을 제공한다.

화학식 (I)의 추가의 바람직한 화합물은 이러한 구조의 바람직한 하위 셋트를 나타내는 하기 표 I-IV에 나타냈다.

〈표 I〉

〈표 II〉

〈표 III〉

〈표 IV〉

〈발명의 상세한 설명〉

상기와 같이, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 그러나, 본 발명을 상세하게 설명하기에 앞서, 하기 용어를 먼저 정의할 것이다.

정의

용어 "β-아밀로이드 펩티드"는 약 4.2 kD의 분자량을 갖는 39 내지 43 개의 아미노산을 말하고, 이 펩티드는 정상 β-아밀로이드 펩티드의 돌연변이 및 전사후 변형을 포함하여 글레너 등¹에 의해 서술된 단백질의 형태와 본질적으로 동족체이다. 어떤 형태이든지 β-아밀로이드 펩티드는 고분자 막-관통(spanning) 당단백질의 약 39 내지 43 개의 아미노산 단편이고, β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라고 부른다. 그의 43 개 아미노산 서열 또는 이에 본질적으로 동족체인 서열은 하기와 같다:

"알킬"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 말한다. 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실 등과 같은 기이다.

"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 아릴옥시, 티오아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 니트로, 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 말한다.

"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬렌기를 말한다. 이는 예를 들어, 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기이다.

"알크아릴"은 알킬렌 잔기에서 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 아릴 잔기에서 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-아릴기를 말한다. 이러한 알크아릴기는 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등이다.

"알콕시"는 "알킬-O-"기를 말한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-"기를 말한다(여기서, 치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같음).

"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 말한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 (-CH=CH₂), n-프로페닐 (-CH₂CH=CH₂), 이소-프로페닐 (-C(CH₃)=CH₂), 부트-2-에닐 (-CH₂CH=CHCH₃) 등을 포함한다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 말한다.

"알케닐렌"은 바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 알케닐렌기를 말한다. 이는 예를 들어, 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들어, -CH₂CH=CH- 및 -C(CH₃)=CH-) 등과 같은 기이다.

"치환된 알케닐렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 알케닐렌기를 말한다. 또한, 이러한 치환된 알킬렌기는 알킬렌기 상에서 2 개의 치환체가 융합하여 알킬렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 것을 포함한다.

"알키닐"은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 말한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH₂C≡CH) 등을 포함한다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 말한다.

"아실"은 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)-기를 말한다(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

"아실아미노"는 -C(O)NRR기를 말한다(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

"아미노아실"은 -NRC(O)R기를 말한다(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

"옥시아실"은 -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -C(O)O-헤테로아릴-, 및 -C(O)O-헤테로시클릭기를 말한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의한 바와 같음).

"옥시아실아미노"는 -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴-, 및 -OC(O)NR-헤테로시클릭기를 말한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

"아미노카르복시 에스테르"는 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, 및 -NRC(O)O-헤테로시클릭기를 말한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

"아릴"은 하나의 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소수 6 내지 14의 불포화된 방향족 카르보시클릭기를 말한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.

아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 아릴기는 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 아실아미노, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다.

"아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 아릴-O-기이다(여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음).

"카르복시알킬"은 -C(O)O-알킬기 및 -C(O)O-치환된 알킬기를 말한다(여기서, 알킬 및 치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같음).

"시클로알킬"은 1 내지 3 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 하나의 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소수 3 내지 8의 시클릭 알킬기를 말한다. 이러한 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조물 또는 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조물을 포함한다.

"치환된 시클로알킬"은 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3)개의 치환체를 갖는 시클로알킬기를 말한다.

"시클로알케닐"은 하나의 시클릭 고리를 가지고 1 내지 3 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 내부 불포화를 한 지점 이상 갖는, 탄소수 4 내지 8의 시클릭 알케닐기를 말한다. 적합한 시클로알케닐기는 예를 들어, 시클로부트-2-엔일, 시클로펜트-3-엔일, 시클로옥트-3-엔일 등을 포함한다.

"치환된 시클로알케닐"은 히드록시, 아실, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 갖는 시클로알케닐기를 말한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말하고, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.

"헤테로아릴"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 고리내 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개 헤테로 원자를 갖는 1가의 방향족 카르보시클릭기를 말한다.

헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴기는 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 아미노아실, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시를 포함한다.

이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 융합된 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴 및 푸릴을 포함한다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 1 내지 8 개 탄소 원자 및 고리내 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 1가의 포화 또는 불포화된 기를 말한다.

헤테로시클릭 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 아미노아실, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭은 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.

헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

"옥시아실"은 -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -C(O)O-헤테로아릴- 및 -C(O)O-헤테로시클릭기를 말한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 정의한 바와 같음).

"옥시아실아미노"는 -OC(O)NH-알킬, -OC(O)NH-치환된 알킬, -OC(O)NH-아릴, -OC(O)NH-헤테로아릴- 및 -OC(O)NH-헤테로시클릭기를 말한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

"티올"은 -SH기를 말한다.

"티오알콕시"는 -S-알킬기를 말한다.

"치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬기를 말한다.

"티오아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 아릴-S-기를 말한다(여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음).

"티오헤테로아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 헤테로아릴-S-기를 말한다(여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같음).

"약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 (I), (VII) 또는 (VIII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 말하고, 이 염은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되고, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고, 분자가 염기성 관능기를 포함할 경우, 유기 또는 무기산, 예를 들어, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 타르트르산염, 메실산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염 등의 염을 포함한다.

화합물 제조

화학식 (I)의 화합물은 화합물 제조의 용이함, 출발 물질의 시판 가능성 등을 고려하여 적절하게 선택된 특정 경로로 몇 가지 다른 합성 경로를 통해 쉽게 제조된다.

상기 화학식 (I)의 화합물에서 헤테로시클릭 고리(들)는 당업계에 공지된 화학적 합성 및 방법을 사용하거나 채택하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 다양한 헤테로사이클의 합성이 하기에 나타낸 실시예에 자세히 나타나 있다. 이러한 방법을 사용하여 기타 적합한 헤테로사이클은 이러한 방법에서 사용된 출발 물질을 변형함으로써 제조할 수 있다.

특정 경우에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 A-B-C 구조에 필요한 기타 성분에 하나 이상의 펜던트 관능기를 갖는 적합한 헤테로사이클을 커플링함으로써 제조한다. 이러한 커플링을 위해 사용되는 특정 관능기는 예를 들면, 카르복실산 및 아미노기를 포함한다. 커플링 반응은 일반적으로 커플링을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 카르보디이미드와 같은 통상적인 커플링제를 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 비양성자성 극성 희석제 중에서 수행된다.

화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물은 하기 반응식 (1)에 나타낸 바와 같이 카르복실산의 통상적인 아미드화에 의해 쉽게 제조된다:

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W, X, W', U, t 및 s는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 카르복실산 (1a) 또는 (1b) 및 아민 (2)의 화학량론 이상을 사용하여 통상적으로 수행된다. 이 반응은 펩티드 합성을 위해 통상적으로 수행되며, 사용된 합성 방법도 화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 카르보디이미드와 같은 공지된 커플링제는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 커플링을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 이 반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 비양성자성 극성 희석제 중에서 수행된다. 별법으로, 화합물 (1a) 또는 (1b)의 산 할라이드를 반응식 (1)에 사용할 수 있으며, 사용할 경우, 이것은 통상적으로 반응 중에 생성된 산을 제거하기 위하여 적합한 염기의 존재 하에 사용된다. 적합한 염기는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함한다.

카르복실산 출발 물질의 합성

카르복실산 (1a) 또는 (1b)는 화합물 제조의 용이성, 출발 물질의 시판 가능성, t가 0 또는 1인 경우 등을 고려하여 선택한 특정 경로가 있는 몇몇 상이한 합성 경로에 의해 제조된다. 이러한 화합물 (t가 1인 경우)을 제조하기 위한 한 방법은 상기 화학식 (V) 및 (VI)의 화합물의 에스테르의 가수분해이다. 유사한 방법이 t가 0인 경우 관련 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

m이 1이고, n이 1 또는 2인 카르복실산 (1)은 카르보디이미드 펩티드 커플링제의 중합체 지지된 형태를 사용하여 제조할 수 있다. EDC의 중합체 지지된 형태는 예를 들면, 문헌 [Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)]¹⁰에 기재되어 있다. 또한, 신규 카르보디이미드 커플링제, PEPC 및 그의 상응하는 중합체 지지된 형태가 발견되었고, 이러한 화합물의 제조에 매우 유용하다.

중합체 지지된 커플링제의 제조시 사용하기에 적합한 중합체는 시판되거나 중합체 업계의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 중합체는 카르보디이미드의 말단 아민과 반응성인 잔기를 갖는 펜던트 측쇄를 가져야 한다. 이러한 반응성 잔기는 클로로, 브로모, 요오도 및 메탄술포닐을 포함한다. 바람직하게는, 반응성 잔기는 클로로메틸기이다. 또한, 중합체의 주쇄는 카르보디이미드 및 궁극적인 중합체 결합된 커플링제가 사용되는 조건하의 반응 조건에 모두 불활성이어야 한다.

특정 히드록시메틸화된 수지는 중합체 지지된 커플링제의 제조에 유용한 클로로메틸화된 수지로 전환시킬 수 있다. 이러한 히드록실화된 수지의 예는 미국 켄터키주 소재의 어드밴스드 켐테크 오브 루이스빌 (Advanced Chemtech of Louisville)로부터 시판되는 4-히드록시메틸페닐아세트아미도메틸 수지 [팸 (Pam) 수지] 및 4-벤질옥시벤질 알콜 수지 [왕 (Wang) 수지] 가 있다 (Advanced Chemtech 1993-1994 카탈로그, 115 페이지 참조). 이러한 수지의 히드록시메틸기는 당업자에게 공지된 다수의 방법에 의해 목적하는 클로로메틸기로 전환될 수 있다.

바람직한 수지는 이들의 용이한 입수 가능성으로 인하여 클로로메틸화된 스티렌/디비닐벤젠 수지가 있다. 이들 명칭이 나타내는 바와 같이, 이들 수지는 이미 클로로메틸화되어 있고, 사용 전에 화학적 변성이 필요하지 않다. 이들 수지는 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 컴파니 (Aldrich Chemical Company)로부터 시판된다 (알드리히 1994-1995 카탈로그 899 페이지 참조). PEPC 및 그의 중합체 지지된 형태의 제조 방법이 하기 도식에 개요되어 있다:

이러한 방법은 1996년 6월 14일 출원된 미국 특허 출원 번호 제60/019,790호에 보다 완전히 기재되어 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 즉, PEPC는 먼저 에틸 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)피롤리딘과 반응시켜 제조한다. 생성되는 우레아를 4-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하여 PEPC를 제조한다. 중합체 지지된 형태는 PEPC를 표준 조건 하에서 적합한 수지와 반응시켜 제조하여 목적하는 시약을 형성한다.

이러한 시약을 사용하는 카르복실산 커플링 반응은 약 3 내지 120 시간 동안 약 주변 온도 내지 약 45 ℃에서 수행한다. 전형적으로, 생성물은 반응물을 CHCl₃로 세척하고, 남아있는 유기물을 감압 하에 농축시켜 단리시킬 수 있다. 상술한 바와 같이, 중합체 결합 시약을 사용한 반응으로부터 생성물을 단리하는 것은 매우 간단하며, 단지 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축시키는 것을 필요로 한다.

시클릭 아미노 화합물의 제조

상기 반응식 (1)에 사용된 시클릭 아미노 화합물 (2)는 일반적으로 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 아미노락탐, 아미노락톤, 아미노티오락톤 및 아미노시클로알킬 화합물이다:

상기 식에서, U 및 s는 상기 정의한 바와 같고, Q는 바람직하게는 -O-, -S-, 〉NR¹⁶, 및 〉CR¹⁷R¹⁸로 이루어진 군 중에서 선택되며, 여기서 R¹⁶, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고 단, Q가 -O-, -S- 또는 〉NR¹⁶인 경우, X는 옥소 또는 디히드로이다.

상기 화학식의 아미노락탐, 아미노락톤 및 아미노티오락톤은 문헌에 기재된 공지된 화학 합성을 사용하거나 적용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Ogliaruso and Wolfe, Synthesis of Lactones and Lactams, Patai, et al. Editor, J. Wiley ＆ Sons, New York, New York, USA, pp. 1085 et seq. (1993)]을 참조한다.

특히, 5, 6 또는 7 개의 고리 원자를 갖는 3-아미노 치환된 락탐 (13)은 하기 반응식 (5)에 나타낸 바와 같이 적합한 알파, 오메가-디아미노 산 에스테르 (12)의 직접 고리화에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, L은 원자수 2 내지 4의 연결기 (구체적으로는, 알킬렌기)이고, Pr은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 등과 같은 적합한 보호기이고, R¹⁹는 메톡시, 에톡시, p-니트로페녹시, N-숙신이미독시 등과 같은 알콕시 또는 아릴옥시기이다. 이 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 피리딘 등과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 문헌 [Ugi, et al., Tetrahedron, 52(35):11657-11664 (1996)]에 의해 기재된 바와 같이 리신 에스테르의 카프로락탐으로의 고리화에 의해 예시된다. 별법으로, 이러한 고리화는 문헌 [Blade-Font, Tetrahedron Lett., 21:2443 (1980)]에 기재된 바와 같이 알루미나 또는 실리카와 같은 탈수제의 존재하에 수행될 수 있어서 락탐을 형성한다.

시클릭 락탐의 아미노기 상 알킬화된 아미노락탐의 제조는 문헌 [Freidinger, et al., J. Org. Chem., 47:104-109 (1982)]에 기재되어 있고, 하기 반응식 (6)에 예시되어 있다:

상기 식에서, L 및 R¹⁶은 상기 정의한 바와 같다.

반응식 (6)에서, (14)의 알데히드 (15)와의 환원성 아미노화 및 이어서 예를 들면 EDC를 사용한 방법에 의한 폐환은 아미노락탐 (16)을 제공한다. 이 일반적 방법을 사용한 6원 락탐의 제조는 문헌 [Semple, et al., J. Med. Chem., 39:4531-4536 (1996)]에 기재되어 있다.

아미드 음이온의 할라이드 또는 그의 등가물과의 내부 고리화는 때때로 아미노-락탐 중심의 입체화학이 표준 아미노산 풀 (pool)로부터 사용가능한 경우 더 작은 고리 락탐의 합성에 특히 유리하게 사용될 수 있다. 이 접근 방법이 하기 반응식 (7)에 예시되어 있다:

상기 식에서, R¹⁶은 상기 정의한 바와 같다.

반응식 (7)의 접근 방법은 문헌 [Semple, et al., supra.] 및 [Freidinger, et al., J. Org. Chem., 47:104-109 (1982)]에 나타나 있으며 여기서, 디메틸술포늄 이탈기는 알킬 메틸 술피드 (17)의 메틸 요오다이드 처리로부터 발생하여 락탐 (18)을 제공한다. 오메가 알콜에서 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 사용한 유사한 접근 방법을 문헌 [Holladay, et al., J. Org. Chem., 56:3900-3905 (1991)]에서 찾을 수 있다.

다른 방법에서, 락탐 (20)은 하기 반응식 (8)에 나타낸 바와 같이 공지된 베크만 자리옮김 (예를 들면, 문헌 [Donaruma, et al., Organic Reactions, 11:1-156 (1960)] 또는 공지된 슈미트 반응 (문헌 [Wolff, Organic Reactions, 3:307-336 (1946)]를 사용하여 시클릭 케톤 (19)로부터 제조될 수 있다:

상기 식에서, L은 상기 정의된 바와 같다.

이러한 두 가지 반응의 적용은 광범위한 락탐, 특히 락탐 카르보닐에 대해 알파인 탄소 상에 2 개의 수소 원자를 갖는 락탐을 수득하며, 이 락탐은 상기 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 락탐의 바람직한 기를 형성한다. 이러한 반응에서, L기는 매우 유용할 수 있고, 예를 들어 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 알킬렌을 포함한 헤테로를 포함하며 단, 헤테로원자는 화합물 (19)의 카르보닐기에 인접하지 않는다. 또한, 베크만 자리옮김은 문헌 [Krow, et al., J. Org. Chem., 61:5574-5580 (1996)]에 기재된 바와 같이 비시클릭 케톤에 적용될 수 있다.

락톤의 제조는 케톤에서 바이어-빌리거 (Baeyer-Villiger) 반응으로 과산을 사용하여 유사하게 수행할 수 있다. 별법으로, 티오락톤은 카르복실산에 대한 오메가 -SH기의 고리화에 의해 제조될 수 있고, 티오락탐은 P₂S₅에 의한 옥소기의 티오옥소기로의 전환 또는 시판가능한 로베손(Lawesson) 시약을 사용하여 제조할 수 있다(문헌 [Tetrahedron, 35:2433 (1979)]).

락탐 합성을 위해 최근에 보고된 한 방법은 분자간 또는 분자내로 알킬 아지드를 사용한 슈미트 반응의 변형이며, 한정된 알킬아지드 관능기는 산성 조건하에 케톤을 공격한다. 문헌 [Gracias, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:8047-8048 (1995)]은 분자간설을 기재하고 있고, 문헌 [Milligan, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10449-10459 (1995)]은 분자내설을 설명하고 있다. 분자내설의 한 예를 하기 반응식 (9)에 나타냈다:

상기 식에서, R¹⁰은 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릭이다.

이 반응에서, 케톤 (21)은 α-(ω-알킬)케톤 (22)로 전환되고, 이는 고리화하여 비시클릭 락탐 (23)을 형성한다. 이러한 분자내 반응은 5 내지 7원 비시클릭 락탐 및 6 내지 13원 락탐 고리를 형성하는데 유용하다. 이러한 고리에서 비반응성 위치에서의 헤테로 원자의 사용은 헤테로비시클릭 락탐을 제조하기 위해 사용하는 것이 가능하다.

락탐의 합성을 위한 또다른 최근의 방법이 문헌 [Miller, et al., J. Am. Chem. Soc., 118:9606-9614 (1996)] 및 인용된 참고 문헌에 의해 기재되어 있고, 하기 반응식 (10)에 예시되어 있다:

상기 식에서, R⁶및 Pr은 상기 정의한 바와 같고, R¹¹은 예를 들어 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릭이며, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릭기는 임의로 락탐 고리 구조로 융합된다.

특히, 반응식 (10)에서 락탐 (26)은 루테늄 또는 볼리브덴 착물 촉매화된 올레핀 복분해 반응을 통해 적합한 불포화 아미드 (예를 들면, (24))로부터 추가의 변형없이 본 발명에서 사용할 수 있는 불포화 락탐 (25)를 형성하여 제조한다. 그러나, (25)에서 불포화는 수소화붕소 첨가반응, 샤프레스 (Sharpless) 또는 야콥센 (Jacobsen) 에폭시화, 샤프레스 디히드록실화, 디엘-엘더 (Diels-Alder) 첨가반응, 이중극성 시클로첨가반응 및 많은 화학 반응과 같은 무수한 기술을 허용하여 락탐 고리 상 광범위한 치환체를 제공한다. 또한, 형성된 치환의 후속적인 변형은 기타 추가의 치환체를 이끈다(예를 들면, 알콜의 메실화에 이은 친핵성 치환 반응). 예를 들면, 문헌 [March, et al. Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structures, 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company, New York, New York, USA (1977)]을 참조한다. 이 반응에 사용된 포화 아미드는 통상적으로 시판가능한 아미드 (24)이다.

아미드를 고리화하여 락탐을 형성하는 것과 관련된 화학 반응이 문헌[Colombo, et al., Tetrahedron Lett., 35(23):4031-4034 (1994)]에 기재되어 있고 하기 반응식 (11)에 예시되어 있다:

이 반응에서, 프롤린 유도체 (27)은 트리부틸틴-라디칼 고리화를 통해 고리화되어 락탐 (28)을 제공한다.

상기 기재된 락탐의 일부는 락탐 카르보닐에 대해 알파인 필수 아미노기를 포함하지만, 다른 락탐은 이를 포함하지 않는다. 그러나, 필수 아미노기의 도입은 이 합성을 위해 단지 몇 개의 최근 참고 문헌으로 분류된 하기 서술된 임의의 몇 가지 경로에 의해 성취될 수 있다.

예를 들면, 제1 일반 합성 방법에서 락탐의 카르보닐기에 대해 알파인 이탈기의 아지드 또는 아민 치환은 알파-아미노락탐을 제공한다. 이러한 일반 합성 방법은 문헌 [Rogriguez, et al., Tetrahedron, 52:7727-7736 (1996)], [Parsons, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 117:108-113 (1983)] 및 [Watthey, et al., J. Med. Chem., 28:1511-1516 (1985)]에 기재된 바와 같이 할로겐 원자의 도입에 이어서 프탈이미드 음이온 또는 아지드와의 치환 및 아지드용 수소첨가에 의한 아민으로의 후속 변환에 의해 예시된다. 하나의 특정 방법은 문헌 [Armstrong, et al., Tetrahedron Lett., 35:3239 (1994)] 및 [King, et al., J. Org. Chem., 58:3384 (1993)]에 기재된 바와 같이 예를 들면, 벤질락탐에서 요오드화 및 아지드 치환을 포함한다.

상응하는 락탐으로부터 알파-아미노락탐의 합성을 위한 제1 일반 방법의 다른 예는 문헌 [Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995)]에 기재된 바와 같이 아지도기에 의한 트리플레이트의 치환을 포함한다.

제1 일반 방법의 다른 예는 개환제를 사용하여 문헌 [Wada, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 46:2833-2835 (1973)]에 기재된 바와 같이 아조디카르복실레이트 및 트리아릴포스핀의 존재하에 알콜 및 질소 등가물 (-NH₂또는 프탈이미도기)의 미쯔노부 반응을 사용한다.

또한, 제1 일반 방법의 다른 예는 문헌 [Gaetzi, Chem. Abs., 66:28690m]에 기재된 바와 같이 120 ℃에서 적절한 혼합물 중에서 알파-클로로락탐의 아닐린 또는 알킬 아민의 반응을 포함한다.

제2 일반 합성 반응에서, 알파 옥심을 제조하기 위한 엔올레이트의 알킬 아질산염 에스테르와의 반응에 이은 환원으로 알파-아미노락탐 화합물을 수득한다. 이 일반 합성 방법은 원하는 옥심을 제조하기 위해 이소아밀 아질산염과 케톤의 반응을 설명한 문헌 [Wheeler, et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. VI, p. 840]에 의해 예시된다. 옥심 메틸 에스테르 (옥심을 메틸 요오다이드와 반응시켜 제조함)의 환원은 문헌 [J. Med. Chem., 28(12):1886 (1985)]에 기재되어 있고, 라니-니켈 및 팔라듐 촉매에 의한 알파-옥시미노 카프로락탐의 환원은 문헌 [Brenner, et al., U.S. Patent No. 2,938,029]에 기재되어 있다.

제3 일반 합성 방법에서, 엔올레이트의 친전자성 질소 전달제와의 직접 반응이 사용될 수 있다. 원래 반응은 톨루엔술포닐 아지드를 사용하지만, 문헌 [Evans, et al., J. Am. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990)]에 의해 개선되었다. 특히, 수소첨가반응에 의해 아민으로 환원될 수 있는 아지도기의 직접 도입은 문헌 [Micouin, et al., Tetrahedron, 52:7719-7726 (1996)]에 기재되어 있다. 또한, 엔올레이트와의 반응을 위한 아지드 전달제로서 트리이소프로필벤젠술포닐 아지드의 사용이 문헌[Evans, et al.,](상동)에 기재되어 있다. 벤조디아제핀 시리즈에서 알파-아지도락탐을 상응하는 아미노락탐으로 환원시키는 트리페닐포스핀의 사용이 문헌 [Butcher, et al., Tetrahedron Lett., 37(37):6685-6688 (1996)]에 기재되어 있다. 마지막으로, 베타-디케톤의 디아조 전달 및 아미노기로의 디아조기의 후속 환원이 아세트산 중의 라니-니켈 및 수소와 용매로서 아세트산 무수물을 사용한 문헌 [Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995)]에 예시되어 있다.

제4 일반 방법에서, N-치환된 락탐을 먼저 디알킬 카르보네이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와의 반응에 의해 3-알콕시카르보닐 유도체로 전환시킨다. 예를 들어 문헌 [M.L. Reupple, et al., J. Am. Chem. Soc., 93:7021 et seq. (1971)]를 참조한다. 생성된 에스테르는 3-아미노 유도체로의 전환을 위한 출발 물질로서 작용한다. 이 전환은 하기 반응식 (12)에 나타낸 바와 같이 커시우스(Curtius) 반응을 통해 성취된다:

상기 식에서, Pr은 상기 정의한 바와 같고 R¹²는 통상적으로 수소, 알킬 또는 아릴기이다.

커시우스 반응은 문헌 [P.A.S. Smith, Organic Reactions, 3:337-449 (1946)]에 기재되어 있다. 선택된 반응 조건에 따라, Pr = H 또는 Boc와 같은 보호기이다. 예를 들어 R = H인 경우, t-부탄올의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드로의 산의 처리는 Pr = Boc인 생성물을 제공한다.

상기 반응식 (1)에서 시클릭 아미노 화합물 (2)로서 사용한 알파-아미노락탐은 고리 N-치환된 락탐 뿐만 아니라 고리 N-H 락탐을 포함한다. 고리 N-치환된 락탐을 제조하기 위한 일부 방법이 전술되어 있다. 그러나, 더욱 일반적으로 이러한 화합물의 제조는 락탐 형성 후 치환체의 직접 도입으로부터 본질적으로는 락탐 형성 전 도입까지이다. 락탐 형성 후 치환체의 직접 도입은 2급 알킬 할라이드가 수율은 낮지만 사용될 수 있다는 것이 고려되지만 통상적으로 염기 및 1급 알킬 할라이드를 사용한다.

따라서, N-치환된 락탐을 제조하기 위한 제1 일반 방법은 락탐의 염기 및 알킬 할라이드 (또는 일부 경우에는 아크릴레이트)와의 반응을 통해 성취된다. 이 반응은 공지되어 있으며 THF, DMF 등의 적합한 용매 중에서 소다아미드, 수소화나트륨, LDA, LiHMDS와 같은 염기를 사용하여 선택된 염기가 용매에 상용성이도록 한다. 예를 들어 문헌 [K. Orito, et al., Tetrahedron, 36:1017-1021 (1980)] 및 [J.E. Semple, et al., J. Med. Chem., 39:4531-4536 (1996)] (친전자체로서 R-X 또는 아크릴레이트와 LiHMDS의 사용)를 참조한다.

제2 일반 방법은 아미노 관능기에서 환원성 아미노화를 사용하고 이어서, 고리화하여 적합한 에스테르 또는 기타 카르보닐 관능기가 된다.

제3 일반 방법은 락탐 생성 중 N-치환의 제조를 성취한다. 문헌 인용은 옥사지리딘, 특히 N-아릴 화합물의 광분해 또는 열분해 자리옮김으로부터의 이러한 제조를 보고하고 있다. 예를 들어, 문헌 [Krimm, Chem. Ber., 91:1057 (1958)] 및 [Suda, et al., J. Chem. Soc. Chem Comm., 949-950, (1994)]을 참조한다. 또한, 니트론의 제조 및 그들의 자리옮김을 위한 메틸 히드록시아민의 사용은 문헌 [Barton, et al., J. Chem. Soc., 1764-1767 (1975)]에 보고되어 있다. 또한, 키랄 합성에서 옥사지리딘 방법의 사용이 문헌 [Kitagawa, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:5169-5178 (1975)]에 보고되어 있다.

t-부틸테트라메틸구아니딘 및 트리페닐비스무트 디클로라이드의 사용을 통해 상응하는 NH 락탐으로부터 N-페닐 치환된 락탐을 수득하기 위한 더욱 직접적인 경로가 하기 반응식 (13)에 나타낸 바와 같이 문헌 [Akhatar, et al., J. Org. Chem., 55:5222-5225 (1990)]에 기재되어 있다.

주어진 다양한 방법은 락탐 (또는 락톤) 고리에 알파-아미노기를 도입하기 위해 사용가능하며 이어서, 락탐 (및 적합한 상응하는 락톤)이 상기 화학식 (I)의 화합물의 합성에의 사용이 고려된다. 카르보닐 위치에서 유사한 알콜 관능기는 시클릭 에폭시드의 아민 고리 개환, 아지리딘의 고리 개환, 적합한 할라이드의 아민 또는 알콜 친핵체로의 치환 또는 적합한 케톤의 가장 적당한 환원의 유도체이다. 또한, 이러한 케톤은 본 발명에서 중요한 것이다.

문헌 [Nedenskov, et al., Acta Chem. Scand., 12:1405-1410 (1958)]에 기재된 바와 같은 모노시클릭 락탐은 화학식(여기서, R¹및 R²는 예를 들어 알킬, 아릴 또는 알케닐(예를 들면, 알릴)임)으로 나타낸다.

문헌 [Sakakida, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 44:478-480 (1971)]에 기재된 바와 같은 2차 질소 고리 원자를 함유한 모노시클릭 락탐은 화학식(여기서, R은 예를 들어 CH₃- 또는 PhCH₂-임)으로 나타낸다.

문헌 [Hu, et al., Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995)]에 기재된 바와 같이 고리 상에 히드록실 치환을 갖는 모노시클릭 락탐은 화학식(여기서, R은 예를 들어 벤질임)으로 나타낸다(시스 및 트랜스 히드록시 락탐을 모두 포함).

상응하는 케톤으로부터 5 내지 8원의 N-치환된 락탐의 직접 제조가 문헌[Hoffman, et al., Tet. Lett., 30:4207-4210 (1989)]에 기재되어 있다. 이러한 락탐은 화학식(여기서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 벤질임)으로 나타낸다.

시클로헥사논 및 디메톡시아민으로부터 제조된 N-메톡시락탐이 문헌 [Vedejs, et al., Tet. Lett., 33:3261-3264 (1992)]에 기재되어 있다. 이러한 구조물은 화학식으로 나타낸다.

문헌 [van der Steen, et al., Tetrahedron, 47, 7503-7524 (1991)], [Hart, et al., Chem Rev., 89:1447-1465 (1989)] 및 거기에 인용된 참고문헌에 의해 기재된 것을 포함하는 다양한 경로에 의해 제조된 치환된 3-아미노아제티디논 유도체는 화학식(여기서, R¹및 R²는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 선택되거나 융합하여 시클릭기를 형성함)으로 나타낸다.

고리 치환된 락탐은 문헌 [Lowe, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4:2877-2882 (1994)]에 기재되어 있고, 화학식(여기서, R²및 R³는 예를 들어 아릴 및 치환된 아릴이고, R¹은 알킬 또는 수소임)으로 나타낸다.

알파-브로모케톤으로부터 치환된 3-아미노피롤리돈의 합성은 문헌[McKennis, Jr., et al., J. Org. Chem., 28:383-387 (1963)]에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다:

상기 식에서, R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이고, R²는 상응하는 아민 R²-NH₂가 존재하는 임의의 치환체에 상응한다.

알파 아미노락탐의 합성을 위한 추가의 참고문헌이 다음과 같다:

1.의 합성을 설명하는 문헌 [Shirota, et al., J. Med. Chem., 20:1623-1627 (1977)],

2. 화학식의 임의로 활성인 β-메틸카프로락탐의 제조를 설명하는 문헌 [Overberger, et al., J. Am. Chem. Soc., 85:3431 (1963)],

3. 화학식으로 나타낸 멘톤의 베크만 자리옮김으로부터 이치환된 카프로락탐의 합성을 설명하는 문헌 [Herschmann, Helv. Chim. Acta, 32:2537 (1949)],

4. 하기에 나타낸 바와 같이 3-메틸시클로헵타논으로부터 8원 락탐의 합성을 설명하는 문헌 [Overberger, et al., Macromolecules, 1:1 (1968)],

5. 벤조락탐 (벤즈아제피논)의 합성이 하기에 나타낸 트리시클릭 벤질락탐을 제조하기 위해

(상기 식에서, Pht는 프탈이미도 보호기임)

문헌 [Busacca, et al., Tet. Lett., 33:165-168 (1992)],

[Croisier., et al., U.S. Patent No. 4,080,449]

및 고리화와 같은 내부 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts)를 사용한 [J.A. Robl, et al., Tetrahedron Lett., 36(10):1593-1596 (1995)]에 의해 보고되었고, 다른 트리시클릭 락탐 시리즈가 문헌 [Flynn, et al., J. Med. Chem., 36:2420-2423 (1993)] 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.

6. 문헌 [Orito, et al., Tetrahedron, 36:1017-1021 (1980)]은 화학식(여기서, R = H 또는 CH_3-임)으로 나타낸 페닐 치환된 벤즈아제피논을 기재하고;

문헌 [Kawase, et al., J. Org. Chem., 54:3394-3403 (1989)]는 화학식으로 나타낸 N-메톡시 벤즈아제피논을 기재하고 있다.

7. 문헌 [Lowe, et al., J. Med. Chem., 37:3789-3811 (1994)]은 화학식(여기서, R¹은 치환된 아릴 또는 시클로헥실이고, X는 적합한 치환체이고, R²는 H 또는 알킬일 수 있음)의 치환된 벤즈아제피논으로의 몇 가지 합성 경로를 기재하고 있다. 그러나, 문헌 [Lowe]에 기재된 합성은 다양한 R¹치환체를 형성하기 위해 적용된다.

8. 문헌 [Robl, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4:1789-1794 (1994)] 및 거기에 인용된 참고문헌 뿐만 아니라 문헌 [Skiles, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3:773-778 (1993)]는 락탐 고리에 추가의 헤테로원자를 포함하는 벤조융합된 락탐을 기재하고 있다. 이러한 화합물은 화학식(여기서, X는 O이고, R²= H 또는 CH₃또는 X = S이고, R²= H임. 다른 경우에, R¹= H 또는 알킬임)으로 나타낸다. 또한, 문헌 [Skiles]에서 티오락탐의 티오기는 SO₂기로 산화될 수 있다. 이러한 구조물은 또한 문헌 [Grunewald, et al., J. Med. Chem., 39(18):3539 (1996)]에서 베크만 자리옮김으로부터 나타난다.

9. 또한, 벤조헤테로락탐 시리즈를 위한 합성이 문헌 [Thomas, et al., J. Chem. Soc., Perkin II, 747 (1986)]에 나타나 있으며, 화학식의 화합물(여기서, X는 O 또는 H₂이고, R은 CO₂R임)을 수득할 수 있다.

10. 벤즈아제피논의 추가의 예는을 기재하고 있는 문헌[Warshawsky, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:957-962 (1996)]에 나타나 있다.

이 합성은 R = 알킬 또는 아릴을 제조하기 위해 일반화될 수 있다.

11. 문헌 [Ben-Ishai, et al., Tetrahedron, 43:439-450 (1987)]은 화학식(여기서, n = 0, 1, 2이고, R = -CH₃, PhCH₂- 및 H임)의 몇 가지 벤조락탐을 제조할 수 있는 합성을 기재하고 있다.

12. 문헌 [van Niel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5:1421-1426 (1995)]은(여기서, X는 -OH, -NH₂또는 -NR⁶R⁶이고, R⁶는 상기 정의한 바와 같음)의 합성을 나타낸다. 보고된 케톤은 환원성 아미노화, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 의해 변형될 수 있는 휘발성 합성 중간체이다.

13. 문헌 [Kawase, et al., J. Org. Chem., 54:3394-3403 (1989)]은의 제조를 위한 합성 방법을 기재하고 있다.

전술한 것 외에, 포화 비시클릭 알파-아미노락탐이 또한 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 이러한 포화 비시클릭 알파-아미노락탐은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Edwards, et al., Can. J. Chem., 49:1648-1658 (1971)]는 하기 화학식의 비시클릭 락탐의 몇 가지 합성을 기재하고 있다.

유사하게, 문헌 [Milligan, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10449-10459 (1995)] 및 거기에 인용된 참고문헌은 하기 화학식의 락탐의 합성을 나타내고 있다.

상기 식에서, R¹및 R²는 H 또는 -CH₃이고, 고리 A는 6 내지 13원일 수 있으며, 고리 B는 5 내지 7원일 수 있다. R은 알킬, 아릴, 시클로알킬 등일 수 있다.

락탐 고리에 융합된 포화 시클릭 구조물에 헤테로원자의 도입이 문헌 [Curran et al., Tet. Lett., 36:191-194 (1995)]에 기재되어 있으며 화학식의 락탐을 수득하기 위해 사용할 수 있는 합성 방법이 기재되어 있고, 문헌 [Slusarchyk, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5:753-758 (1995)]는 화학식의 락탐을 수득할 수 있는 합성을 기재하고 있고, 문헌 [Wyvratt, et al., Eur. Pat. Appl. 61187 (1982)]은 화학식의 락탐을 기재하고 있다.

시클릭 락탐 구조에 추가의 헤테로원자(들)를 갖는 락탐 (락탐의 아미도기의 질소 외에)이 화학식의 락탐을 설명하는 문헌 [Cornille, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:909-917 (1995)]에 기재되어 있고, 문헌 [J. Kolc, Coll. Czech. Chem. Comm., 34:630 (1969)]는 하기 화학식으로 나타낸 바와 같이 헤테로 락탐 고리 원자를 갖는 락탐에 대한 고리화에 적합하다.

상기 식에서, X = O, S 및 NR (여기서, R은 예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등임)이다.

유사하게, 치환된 4-피페리돈에서 슈미트 및 베크만 반응을 사용하는 문헌[Dickerman, et al., J. Org. Chem., 14:530 (1949)]⁸⁶, [Dickerman, et al., J. Org. Chem., 20:206 (1955)] 및 [Dickerman, et al., J. Org. Chem., 19:1855 (1954)] 각각은 하기 화학식의 락탐을 제공한다:

상기 식에서, R은 아실, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며 단, R은 t-Boc와 같은 산 불안정기가 아니고; R'는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭옥시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 등이다.

적합한 에틸렌디아민 아미드의 케톤 또는 알데히드로의 내부 고리화가 하기와 같이 문헌 [Hoffman, et al., J. Org. Chem., 27:3565 (1962)]에 기재되어 있다.

아자기를 함유하는 더 큰 고리 락탐을 제공하기 위한 베타 락탐 기재 고리 확장 방법이 문헌 [Wasserman, et al., J. Am. Chem. Soc., 103:461-2 (1981)] 및 [Crombie, et al., Tetrahedron Lett., 27(42):5151-5154 (1986)]에 2회 보고되었다.

디크만 방법은 문헌 [Yokoo, et al., Bull, Chem. Soc. Jap., 29:631 (1956)]에 의해 하기에 나타낸 바와 같은 비대칭 아민으로부터 아자 카프로락탐을 제조하기 위해 사용되었다.

상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다. 문헌 [Yokoo, et al.]의 내용은 R이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알콕시, 치환된 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐 등으로 확장될 수 있다.

다양한 구성원의 옥살락탐 시리즈의 합성이 문헌 [Burkholder, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:231 (1993)] 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있으며 옥살람탐은 화학식(여기서, 'R은 참고문헌에 정의한 바와 같고, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알콕시, 치환된 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐 등임)으로 나타낸다.

티아락탐의 합성 (일반적으로, 옥살락탐이 동일한 방법에 의해 제조될 수 있음)이 화학식의 티아락탐을 제조한 문헌 [Freidinger, et al., J. Org. Chem., 47:104-109 (1982)]에 의해 보고되었다.

이 참고문헌은 상기 화학식에서 R기가 포름알데히드와 반응성인 임의의 관능기 (예를 들면, 1급 및 2급 아민)를 함유하지 않는 제한을 갖는 임의의 아민 (알킬, 아릴, 헤테로아릴 등)으로부터 유도되는 R을 허용하는 락탐의 합성을 위한 넓은 적용을 갖는 일련의 방법을 제공한다. 일반적 합성 도식이 문헌 [Freidlinger, et al.]에 의해 제공된다:

커플링제는 통상적인 펩티드 또는 아미드 결합의 형성에 사용되는 임의의 표준 시약으로, 예를 들면, 카르보디이미드 시약이다. 또한, 문헌 [Karanewsky, U.S. Patent No. 4,460,579] 및 [Kametani, et al., Heterocycles, 9:831-840 (1978)]를 참조한다.

프리딩거 (Friedinger) 방법은 하기 구조의 이치환된 티아락탐을 제공하기 위해 확장될 수 있다:

이 방법에서, 티오락탐 고리는 하기와 같이 제조된다:

실제적인 용어로, R²는 아릴, 헤테로아릴기 및 t-부틸과 같은 입체적으로 장애된 알킬기로 제한된다. R¹은 매우 다양할 수 있고, 다음 반응 단계에 의해서만 제한된다.

또한, 추가로 카메타니 (Kametani) 방법은 하기와 같은 락탐을 제공한다:

원칙적으로, 카메타니 방법은 R¹및 R²기가 반응 조건에 대한 안정성에 의해 주로 제한되는 넓은 선택을 허용한다.

예를 들어, 하기 구조의 이성체성 7원 티아락탐의 합성을 위한 일반적인 방법을 기재한 문헌 [Yangansawa, et al., J. Med. Chem., 30:1984-1991 (1987)] 및 [J. Das et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 4:2193-2198 (1994)]을 참조한다.

제1 합성 경로는 다음과 같다:

R²는 알데히드 및 니트로메탄으로부터 니트로에틸렌 유도체의 합성 (헨리 반응)을 위해 다수의 기록된 경로가 존재하기 때문에, 매우 다양하다(예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등). R¹은 알킬화 반응을 할 수 있는 기로 제한된다.

이 방법에서, R²는 매우 다양할 수 있다. R²를 도입하기 위해 필요한 출발 성분은 임의의 공지된 알파-BOC-아미노산의 환원으로부터 쉽게 유도될 수 있어 알콜 유도체가 되고 이어서 메실레이트를 형성한다.

전술한 바와 같이, 락탐의 제조에 대한 제1 접근 방법은 다양한 고리 크기의 락탐을 제조하기 위해 작용하는 분자간 또는 분자내 방법을 사용한 베크만/슈미트 고리 확장 반응이다. 분자내 접근 방법은 고리 융합내로 혼합된 락탐 질소를 갖는 비시클릭 물질을 발생시킨다. 상기에 설명된 추가의 접근 방법은 치환체 패턴의 건조가 고리화 및 벤즈아제피논을 제조하기 위한 벤-이샬 (Ben-Ishal) 방법의 중심에서 프리델 크라프츠형 고리화에서와 같이 친핵성 관능기 위에 친전자성 중심의 내부 고리화 전에 발생하는 오메가-아미노산/에스테르의 내부 고리화이다. 친핵성 관능기 위에 친전자성 중심의 내부 고리화 방법은 벤제노이드 고리 뿐만 아니라 광범위한 헤테로방향족에 적용될 수 있고, 비방향족 이중 또는 삼중 결합에 적용될 수 있어서 광범위한 배열의 치환체 또는 고리 융합체를 발생시킬 수 있다.

디보란, LiAlH₄등과 같은 시약에 의한 락탐의 탈산소화는 아자헤테로사이클을 수득한다(=X는 디히드로임).

유사하게, X = H, OH인 화합물은 시클로알케닐기의 에폭시화에 이어서 예를 들면, 암모니아에 의한 옥시란 개환에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 형성 후, H, OH인 =X는 산화될 수 있어서 시클로알킬론을 제공한다(=X는 옥소임).

또한, 본 발명에서 사용된 5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온 유도체는 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합하게 치환된 N-3급-Boc-2-아미노-2'-메틸비페닐 화합물은 먼저 비페닐 화합물을 2급-부틸 리튬과 같은 강염기 약 2.1 내지 약 2.5 당량으로 처리하여 고리화하여 상응하는 5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온 유도체를 형성할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 약 -80 ℃ 내지 약 -60 ℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 불활성 희석제 중에서 수행한다. 이어서, 생성된 디음이온을 약 -78 ℃의 온도에서 무수 이산화탄소로 처리하여 5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온을 수득하였다. 이 방법이 문헌 [R. D. Clark et al., Tetrahedron, 49(7), 1351-1356 (1993)] 및 거기에 인용된 참고문헌에 추가로 기재되어 있다.

5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온 형성 후, 아미드 질소를 DMF와 같은 불활성 희석제에서 수소화나트륨과 같은 강염기 약 1.1 내지 약 1.5 당량으로 먼저디벤아제피논을 처리하여 쉽게 알킬화시킬 수 있다. 이 반응은 통상적으로 약 -10 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 6 시간 동안 수행한다. 이어서, 생성된 음이온을 알킬 할라이드, 구체적으로는 알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 과량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 3.0 당량과 접촉시킨다. 일반적으로, 이 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 수행한다.

이어서, 아미노기는 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온의 5-위치에 도입될 수 있다. 예를 들면, 7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온을 포타슘 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(KHMDS)과 같은 강염기의 존재하에 부틸 아질산염의 과량으로 처리하여 5-옥시모 -7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온을 수득한다. 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소첨가에 의한 옥시모기의 후속 환원이 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤[b,d]아제핀-6-온을 제공한다. 또한, 아지드 전달 후 아지도기의 환원과 같은 기타 통상적인 아미노화 방법이 사용될 수 있다.

유사하게, 본 발명에 사용하기 적합한 다양한 벤조디아제핀 유도체가 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 2-아미노벤조페논은 먼저 글리신 유도체의 산 클로라이드를 옥살일 클로라이드와 형성시켜 α-(이소프로필티오)-N-(벤질옥시카르보닐)글리신으로 쉽게 커플링시키고, 산 클로라이드를 4-메틸포르폴린과 같은 염기의 존재하에 2-아미노벤조페논으로 커플링시켜서 2-[α-(이소프로필티오)-N-(벤질옥시카르보닐)글리신일]-아미노벤조페논을 수득한다. 이 화합물을 염화수은(II) 과량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 존재하에 암모니아 가스로 처리하여 2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리신일]아미노벤조페논을 수득한다. 이어서, 이 중간체는 빙초산 및 암모니아 아세테이트로 처리하여 쉽게 고리화될 수 있어서 3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2,3-디히드로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 수득한다. Cbz기의 후속 제거로 3-아미노-2,3-디히드로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 수득한다.

별법으로, 2,3-디히드로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온은 통상적인 아지드 전달 반응에 이은 생성된 아지도기의 환원에 의해 3-위치에서 쉽게 아미노화되어 상응하는 아미노기를 형성한다. 이러한 및 관련 반응을 위한 조건이 하기 실시예에 기재되어 있다. 또한, 2,3-디히드로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온은 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 1-위치에서 쉽게 알킬화된다. 예를 들면, 이 반응은 통상적으로 먼저 벤조디아제피논을 수소화나트륨, 포타슘 3급-부톡시드, 포타슘 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 탄산세슘과 같은 염기 약 1.1 내지 약 1.5 당량으로 DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 처리하여 수행한다. 이 반응은 통상적으로 약 -78 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 6 시간 동안 수행한다. 이어서, 생성된 음이온을 알킬 할라이드, 구체적으로는 알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 과량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 3.0 당량과 접촉시킨다. 일반적으로, 이 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 48 시간동안 수행한다.

또한, 본 발명에 사용된 3-아미노-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀은 통상적으로 먼저 말론산을 1,2-페닐렌디아민으로 커플링하여 제조한다. 이 반응의 조건은 당업계에 공지되어 있고 예를 들면, PCT 출원 WO 96-US8400 960603에 기재되어 있다. 통상적인 방법 및 시약을 사용한 후속 알킬화 및 아미노화로 다양한 3-아미노-1,5-비스(알킬)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 수득한다. 이러한 방법이 하기 실시예에 추가로 자세히 기재되어 있다.

따라서, 많은 수의 락탐, 락톤 및 티오락톤이 당업계에 인지된 방법에 의해 사용가능하다. 유사하게는, 당해 기술은 상기 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 사용하기 위한 아미노시클로알킬 화합물의 실시예가 충분하다.

전술한 합성 방법을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 합성에서, 출발 물질은 키랄 중심 (예를 들면, 알라닌)을 포함할 수 있고, 라세미 출발 물질이 사용되는 경우, 수득한 생성물은 R,S 에난티오머의 혼합물이다. 또한, 출발 물질의 키랄 이성체가 사용되고, 사용된 반응 공정이 이 출발 물질을 라세미하지 않는 경우, 키랄 생성물이 수득된다. 이러한 반응 공정은 합성 도중 키랄 중심의 전환을 포함할 수 있다.

따라서, 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 생성물은 R,S 에난티오머의 혼합물이다. 그러나, 바람직하게는, 키랄 생성물이 바람직한 경우, 키랄 생성물은 L-아미노산 유도체에 상응한다. 별법으로, 키랄 생성물은 R,S 혼합물로부터 에난티오머를 분리하는 정제 기술에 의하여 수득되며, 하나 또는 다른 하나의 입체 이성질체를 제공한다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다.

제약 제제

제약으로서 사용되는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내 투여를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사제 및 경구 조성물로서 모두 유효하다. 이러한 조성물은 제약 분야에 공지된 방법으로 제조되며, 1 종 이상의 활성 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화학식 (I)의 화합물과 제약상 허용 가능한 담체를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐제, 사제제, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 싸인다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 사세제, 카세제, 엘릭서, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들면 활성 화합물 10 중량% 이하를 함유하는 연고, 연성 및 경성 젤라틴 캡슐제, 좌약, 살균 주사 용액제, 및 살균 포장된 분말제 형태일 수 있다.

제제의 제조에 있어서, 다른 성분과 혼합하기 전에 활성 화합물을 밀링하여 적합한 입도를 형성하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 통상적으로 200 메쉬 미만의 입도까지 밀링된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입도는 통상적으로 밀링에 의해 예를 들면 약 40 메쉬로 조정하여 제제 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공한다.

적합한 부형제의 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 또한, 제제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유와 같은 윤활제; 습윤제; 에멀젼화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다.

조성물은 단위 투여형으로 제제화되는 것이 바람직하며, 각 투여량은 활성 성분을 약 5 내지 약 100 ㎎, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30 ㎎ 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 환자 및 다른 포유 동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 형성하기 위하여 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물의 약 20 중량% 미만으로 사용되며, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되고, 나머지는 제약상 불활성 담체(들)이다.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 유효하며, 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 증상, 투여 경로의 선택, 실제로 투여된 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯하여 관련 환경을 고려하여 의사가 결정할 수 있음이 이해될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 발명 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고상의 예비 제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제 조성물을 균일하다고 하는 것은, 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 분할될 수 있다는 것을 의미한다. 계속하여, 상기 고상의 예비 제제를 예를 들면 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 ㎎ 함유하는, 상술한 유형의 단위 투여형으로 분할한다.

본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 화합되어 장기간 작용의 잇점을 가능하게 하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분으로 이루어질 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 포장하는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저지하는 작용을 하는 장용층에 의해 분리되어 내부 성분을 그대로 십이지장으로 통과시키거나 분비를 지연시킬 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 장용 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질로는 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셸랙, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.

본 발명의 신규 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향이 있는 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 옥수수 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 피넛 오일과 같은 식용 오일이 있는 향이 있는 에멀젼, 및 엘릭서 및 유사한 제약 비히클이 있다.

흡입 또는 취입용 조성물은 제약상 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액제 및 현탁제, 또는 그의 혼합물, 및 분말제를 포함한다. 액상 또는 고상 조성물은 상술한 바와 같이 제약상 허용 가능한 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여되거나, 국소 또는 전신 효과를 위하여 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐성 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제제를 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강내 투여될 수 있다.

하기의 제제 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물을 예시한다.

제제 실시예 1

하기의 성분을 함유하는 경질의 젤라틴 캡슐을 제조한다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 ㎎을 충전시킨다.

제제 실시예 2

정제 제제를 하기 성분을 사용하여 제조한다:

성분 양 (mg/정제)

활성 성분 25.0

셀룰로오스, 미세결정 200.0

콜로이드성 이산화규소 10.0

스테아르산 5.0

성분들을 블렌딩하고 압착하여 각각 240 ㎎인 정제를 형성한다.

제제 실시예 3

하기의 성분을 함유하는 건조 분말 흡입 제제를 제조한다:

성분 중량%

활성 성분 5

락토오스 95

활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 흡입용 건조 분말에 가한다.

제제 실시예 4

각기 활성 성분 30 ㎎을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:

성분 양 (mg/정제)

활성 성분 30.0 mg

전분 45.0 mg

미세결정 셀룰로오스 35.0 mg

폴리비닐피롤리돈

(멸균수 중의 10 % 용액) 4.0 mg

소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

활석 1.0 mg

총 120 mg

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성되는 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이와 같이 생성된 입자를 50 ℃ 내지 60 ℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 계속하여, 이전에 30번 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 활석을 과립에 가한 후, 혼합하고, 정제화 기계에서 압착하여 각각 150 ㎎인 정제를 형성한다.

제제 실시예 5

각기 약제 40 ㎎을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 40.0 mg

전분 109.0 mg

마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

총 150.0 mg

활성 성분, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 ㎎ 양을 충전한다.

제제 실시예 6

각기 활성 성분 25 ㎎을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 25 mg

포화 지방산 글리세라이드 2,000 mg까지 채움

활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 계속하여, 혼합물을 2.0 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.

제제 실시예 7

각기 투여량 5.0 ㎖ 당 약제 50 ㎎을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 50.0 mg

크산탄 검 4.0 mg

소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11 %)

미세결정 셀룰로오스 50.0 mg

수크로오스 1.75 mg

소듐 벤조에이트 10.0 mg

풍미제 및 착색제 충분량

정제수 5.0 ml까지

활성 성분, 수크로오스 및 크산탄 검을 혼합하고, 10번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 후, 수 중 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 미리 제조한 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 가한다. 계속하여, 충분량의 물을 가하여 원하는 부피를 형성한다.

제제 실시예 8

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 15.0 mg

전분 407.0 mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

총 425.0 mg

활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 560 ㎎ 양으로 충전시킨다.

제제 실시예 9

피하 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 1.0 mg

옥수수 오일 1 ml

(옥수수 오일에서 활성 성분의 용해도에 따라, 활성 성분의 약 5.0 mg 정도 이하가 바람직한 경우, 이 제제에서 사용될 수 있다).

제제 실시예 10

국소 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 1-10 g

에멀젼화 왁스 30 g

액상 파라핀 20 g

백색 연질 파라핀 100 g까지

백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액상 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 혼합하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될때까지 냉각시킨다.

본 발명의 방법에 사용된 또다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 전달 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속적으로 또는 비연속적으로 주입할 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 용도가 당업계에 공지되어 있다 [1991년 6월 11일 허여된 미국 특허 제5,023,252호 참조, 그 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함됨]. 이러한 패치는 제약 제제의 연속적인, 박동적인, 또는 필요에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.

종종, 뇌에 직접적으로 또는 간접적으로 제약 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 통과시키기 위하여 숙주의 심실 시스템에 약물 전달 카테테르를 배치하는 것을 포함한다. 신체의 해부 영역을 정하기 위하여 생물학적 인자의 수송을 위해 사용된 이러한 이식 가능한 전달 시스템 중 하나가 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다.

일반적으로 바람직한 간접 기술은 통상적으로 친수성 약제를 지용성 약제로 전환시킴으로써 약물 잠복성을 제공하기 위한 조성물의 제제화를 포함한다. 잠복성은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민기를 블로킹하여 약물이 보다 지용성이 되도록 하고 혈액-뇌 장벽을 통해 이송되게 하여 수행한다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 다른 적합한 제제를 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publlishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 발견할 수 있다.

용도

본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 그의 합성을 억제하는데 유용하며, 따라서 사람을 포함하는 포유동물에서 알츠하이머 질병의 진단 및 치료에 유용하다.

상술한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 상술한 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 또한, 투여된 화합물의 생체내 혈청 반감기를 증가시키기 위하여, 화합물은 캡슐화되고, 리포좀의 루멘에 도입되고, 콜로이드와 같이 제조될 수 있거나, 다른 종래 기술을 사용하여 화합물의 혈청 반감기를 연장시킬 수 있다. 다양한 방법이 리포좀을 제조하는데 유용하며, 예를 들면 스조카 (Szoka) 등의 미국 특허 출원 제4,235,871호, 동 제 4,501,728호 및 동 제4,837,028호에 기재되어 있고, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.

환자에게 투여된 화합물의 양은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 이미 AD로 고생하고 있는 환자에게 질병 및 그의 합병증의 증후가 추가로 발병하는 것을 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 투여한다. 이것을 달성하기에 충분한 양을 "치료 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 환자의 AD의 정도 또는 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 증상 등과 같은 인자에 따라 진료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 치료제로서 사용하기 위해, 상술한 화합물은 약 1 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량으로 투여한다.

예방 용도에서, 조성물은 AD가 발현될 위험이 있는 환자에게 (예를 들면, 유전 스크리닝 또는 가계 조사에 의해 측정함) 질병 증상의 발생을 억제하기에 충분한 양으로 투여한다. 이를 수행하기에 적합한 양을 "예방 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 환자의 연령, 체중 및 일반적 증상 등과 같은 인자에 따라 진료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 예방제로서 사용하기 위해, 상술한 화합물은 약 1 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량으로 투여한다.

상술한 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물은 상술한 제약 조성물 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 살균화 기술에 의해 살균화되거나, 살균 여과될 수 있다. 생성되는 수성 용액은 그 자체로 또는 동결 건조된 것으로 포장될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 살균 수성 담체와 혼합된다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11이고, 보다 바람직하게는 5 내지 9이고, 가장 바람직하게는 7 및 8이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 용도는 제약 염을 형성시킬 수 있음을 이해하여야 한다.

또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 진단 및 약물 전달 목적을 위해 세포에 화합물을 투여하는데 사용하기 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성에 대한 세포의 진단에 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 β-아밀로이드 펩티드의 세포내 방출 및(또는) 합성의 억제시 기타 후보 약물의 활성의 측정 및 평가를 위해 유용하다.

하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

하기의 실시예에 있어서, 하기의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 약어가 있는 경우, 일반적으로 허용되는 의미를 갖는 것으로 한다.

BEMP = 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린

BOC = 3급-부톡시카르보닐

BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

bd = 넓은 이중선

bs = 넓은 단일선

d = 이중선

dd = 이중선의 이중선

DIC = 디이소프로필카르보디이미드

DCM = 디클로로메탄

DMF = 디메틸포름아미드

DMAP = 디메틸아미노피리딘

DMSO = 디메틸술폭사이드

EDC = 에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

eq. = 당량

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

g = 그램

HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물

L = 리터

m = 다중선

M = 몰

max = 최대

meq = 밀리당량

mg = 밀리그램

mL = 밀리리터

mm = 밀리미터

mmol = 밀리몰

MOC = 메톡시옥시카르보닐

N = 노르말

ng = 나노그램

nm = 나노미터

OD = 광학 밀도

PEPC = 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드

PP-HOBT = 피페리딘-피페리딘-1-히드록시벤조트리아졸

psi = 평방인치 당 파운드

ø = 페닐

q = 사중선

quint. = 오중선

rpm = 분 당 회전

s = 단일선

t = 삼중선

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

tlc = 박막 크로마토그래피

μL = 마이크로리터

UV = 자외선

또한, 하기 약어는 특정 화합물 및 시약의 판매원을 나타내기 위해 사용되었다.

알드리히 (Aldrich) = 미국 53233 위스콘신주 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리히 케미칼 컴파니, 인크 (Aldrich Chemical Company, Inc.)

플루카 (Fluka) = 미국 11779 뉴욕주 론콘코마 980 사우쓰 세컨드 스트리트 980 소재의 플루카 케미칼 코포레이션 (Fluka Chemical Corp.)

랭카스터 (Lancaster) = 미국 03087 뉴햄프셔주 윈드햄 피.오.박스 100 소재의 랭카스터 신테시스, 인크. (Lancaster Synthesis, Inc.)

시그마 (Sigma) = 미국 63178 미주리주 세인트 루이스 피.오.박스 14508 소재의 시그마 (Sigma)

켐서비스 (Chemservice) = 미국 펜실바니아주 웨스트췌스터 켐서비스 인크. (Chemservice Inc.)

바켐 (Bachem) = 미국 19406 펜실바니아주 킹 오브 프러시아 르네상스 엣 걸프 밀스 호라이즌 드라이브 3700 소재의 바켐 바이오사이언스 인크. (Bachem Biosciences Inc.)

메이브릿지 (Maybridge) = 영국 피엘34 오에이치더블유 콘월 틴타겔 트레빌레트 메이브릿지 케미칼 코포레이션 (Maybridge Chemical Co.)

오크우드 (Oakwood) = 사우쓰 캐롤라이나주 콜럼비아 오크우드 (Oakwood)

어드밴스드 켐테크 (Advanced Chemtech) = 켄터키주 루이스빌 어드밴스드 켐테크 (Advanced Chemtech)

폴츠 앤드 바우어 (Pfaltz ＆ Bauer) = 미국 코넥티커트주 워터베리 폴츠 앤드 바우어 (Pfaltz ＆ Bauer)

하기의 실시예에서, 모든 온도는 (달리 지시되지 않는다면) 섭씨 온도이다. 실시예 1- 에 나타난 화합물은 달리 지시되지 않는다면 각기 하기의 일반적 방법 중 하나에 따라 제조하였다.

〈일반적 방법 A〉

EDC 커플링 -- 방법 I

카르복실산 (1.0 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.1 당량) 및 아민 (1.0 당량)을 질소 대기 하에 THF 중에서 교반하였다. 이 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.1 당량)에 이어서, 후니그 염기 (Hunig's base) (유리 염기에 대하여, 1.1 당량이고 아민 히드로클로라이드에 대하여 2.1 당량임)와 같은 적합한 염기를 가하였다. 실온에서 4 내지 7 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고 유기층을 분리하고 중탄산나트륨, 묽은 염산 수용액 및 염수로 차례로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조 (황산나트륨)시키고 감압하에 농축하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않거나 실리카 겔 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 방법을 사용하여 정제하여 사용하였다.

〈일반적 방법 B〉

EDC 커플링 -- 방법 II

카르복실산 (1.0 당량)을 적합한 용매 (예를 들면, THF, 디옥산 또는 DMF) 중에서 교반하고 알콜 또는 옥심 (1-5 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.2 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1 당량)에 이어서 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 후니그 염기 (0-1 당량)와 같은 적합한 염기를 가하였다. 이어서, 촉매량 (0.1 당량)의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 주변 온도 및 질소의 건조 대기하에서 교반하였다. 20 시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 농축물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않거나 실리카 겔 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 방법을 사용하여 정제하여 사용하였다.

〈일반적 방법 C〉

EDC 커플링 -- 방법 III

질소 대기하 0 ℃에서 THF (0.08-0.06 M) 중의 아민 (1.0 당량) 용액에 3,5-디플루오로페닐아세트산 (1.10 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.15-1.20 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.30 당량)을 가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.15-1.20 당량)를 가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주변 온도까지 교반하면서 12-24 시간 동안 가온하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.2-0.5 M 수성 HCl (2회), 묽은 수성 NaHCO₃(1회), 염수 (1회)를 사용하여 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축하고, 잔사는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 D〉

N-3급-BOC 보호기의 제거 -- 방법 I

0 ℃로 냉각된 둥근 바닥 플라스크 중의 N-BOC-보호된 이미다졸린 (1 당량)에 트리플루오로아세트산 (0.07-0.08 M)에 이어서 아니졸 (6.2-8.0 당량)을 가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 1-1.5 시간 동안 교반하면서 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 용액을 진공하에 농축시키고, Et₂O를 가하고 혼합물을 다시 진공하에 농축하였다. 잔사를 CH₂Cl₂또는 EtOAc에 용해시키고 묽은 수성 NaHCO₃(1 또는 2회), 및 때때로 염수 (1회)를 사용하여 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축하여 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 E〉

N-3급-BOC 보호기의 제거 -- 방법 I

N-3급-Boc-아민을 적합한 무수 용매 (예를 들면, 1,4-디옥산 또는 아세테이트)에 용해시키고, 용액을 얼음조에서 냉각하였다. 가스상 HCl을 혼합물이 HCl로 포화될 때까지 용액에 도입하고 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 아민 히드로클로라이드를 추가로 정제하지 않거나 디에틸 에테르로 처리하고 생성된 고체를 여과로 수집하여 사용하였다.

〈일반적 방법 F〉

티아졸린 합성 -- 방법 I

질소 대기하에 무수 에탄올 중의 니트릴 (1 당량)의 교반된 용액에 2-메르캅토에틸아민 (1-3 당량)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 니트릴이 소비될 때까지 가열 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 수득한 생성물을 크로마토크래피 및(또는) 재결정으로 정제하였다.

〈일반적 방법 G〉

티아졸린 합성 -- 방법 II

질소 대기하에 무수 에탄올 중의 니트릴 (1 당량)의 교반된 용액에 L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1-3 당량)(알드리히) 및 화학량론의 N,N-디이소프로필에틸아민 (L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드 기준)을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하고 감압하에 농축하였다. 수득한 생성물을 크로마토크래피 및(또는) 재결정으로 정제하였다.

〈일반적 방법 H〉

버게스(Burgess) 시약을 사용한 고리화

THF 2.5 ml 중의 N-[N-(3,5-디클로로페닐)-L-알라니닐]-L-세린 메틸 에스테르 (178 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드, 내부 염 (위스콘신 밀워키 알드리히 케미칼 코포레이션에서 시판) 147 mg (0.62 밀리몰, 1.2 당량)을 가하였다. 용액을 5 시간 동안 환류시키고 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔사를 용출액으로 3:2 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제 tlc로 정제하여 황색 오이로서 2-[(S)-1-(3,5-디클로로아닐리노)에틸]-(S)-4-메톡시카르보닐-2-옥사졸리딘 50 mg을 수득하였다. 다양한 기타 (S)-4-알콕시카르보닐-2-옥사졸리딘을 이 방법을 사용하여 N-치환된 (아미노산)-L-세린 에스테르로부터 제조할 수 있다.

〈일반적 방법 I〉

5-아미노알킬-1,2,4-옥사디아졸 합성

N-3급-보호된 아미노산 및 아미드옥심을 상기 일반적 방법 B에 따라 반응시켜 상응하는 O-아실옥심을 수득하였다. 이어서, O-아실옥심을 크실렌 중에서 가열 환류하여 물을 공비 제거함으로써 N-3급-Boc-보호된 5-아미노알킬-1,2,4-옥사디아졸 유도체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 3급-Boc 보호기를 상기 일반적 방법 E에 따라 제거하여 5-아미노알킬-1,2,4-옥사디아졸을 수득하였다.

다음 실시예 A-L은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 헤테로시클릭 중간체의 합성을 나타낸다.

〈실시예 A〉

(S)-5-(1-아미노에틸)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 I에 따라, N-3급-Boc-L-알라닌 (시그마) 및 프로판아미드옥심을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 B〉

(S)-5-(1-아미노-2-페닐에틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 I에 따라, N-3급-Boc-L-페닐알라닌 (시그마) 및 아세트아미드옥심을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 C〉

(S)-5-(1-아미노-1-페닐메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 I에 따라, N-3급-Boc-L-페닐글리신 (시그마) 및 아세트아미드옥심을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 D〉

(S)-5-(1-아미노-1-페닐메틸)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 I에 따라, N-3급-Boc-L-페닐글리신 (시그마) 및 벤즈아미드옥심을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 E〉

(S)-5-(1-아미노-1-페닐메틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 I에 따라, N-3급-Boc-L-페닐글리신 (시그마) 및 4-메톡시페닐아세트아미드옥심을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 F〉

(2S)-2-(1-아미노에틸)-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린의 합성

단계 A - N-카르보벤질옥시-L-알라닌-D,L-이소세린 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 A에 따라, N-카르보벤질옥시-L-알라닌 (시그마) 및 D,L-이소세린 에틸 에스테르 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 B - (2S)-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-5(R,S)- 에톡시카르보닐-2-옥사졸린의 합성

무수 THF 중의 상기 단계 A로부터의 N-카르보벤질옥시-L-알라닌-D,L-이소세린 에틸 에스테르의 용액에 트리페닐포스핀 (2 당량)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 THF 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (2 당량) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 20 시간 후에 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로 표제 화합물을 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 C - (2S)-2-(1-아미노에틸)-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린의 합성

상기 단계 B로부터의 조 오일을 에탄올에 용해시키고 용액을 탈기체시키고 질소 대기하에 교반하였다. 탄소상 팔라듐 (10 %)을 가하고 질소 대기를 발룬 대기하에 수소로 치환하였다. 여액을 농축하고 잔사를 실리칼 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 G〉

(S)-2-(1-아미노에틸)-4(R,S)-에톡시카르보닐-2-티아졸린 히드로클로라이드의 합성

단계 A -- (S)-2-[1-(N-3급-부톡시카르보닐)아미노에틸]-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린의 합성

문헌 [C. D. J. Boden, et al., Synlett, 5, 417 (1995)]에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B -- (S)-2-(1-아미노에틸)-4(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린 히드로클로라이드의 합성

N-3급-Boc 보호기를 상기 일반적 방법 E을 사용하여 단계 A의 생성물로부터 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 H〉

2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-카르목시-2-티아졸린의 합성

단계 A -- 2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-5-에톡시카르보닐-2-티아졸린의 합성

일반적 방법 G에 따르고 3,5-디플루오로페닐아세토니트릴 및 L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

단계 B -- 2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-5-카르복시-2-티아졸린의 합성

일반적 방법 II-A, 방법 B에 기재된 바와 같이 습식 디옥산 중의 1 당량의 LiOH를 사용하여 상기 단계 A의 생성물로부터의 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 I〉

N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)페닐글리시노니트릴의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 2-페닐글리시노니트릴 히드로클로라이드 (랭카스터)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 용출액으로 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 결정화하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 3.61 (s, 2H), 6.13 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 9.40 (d, 1H).

C₁₆H₁₂FN₂O(MW=286.28); 질량 분광법 (M⁺) 286.

〈실시예 J〉

2-(1-아미노에틸)-1-3급-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

단계 A -- 1-[2-(N-카르보벤질옥시)아미노티오프로피오닐]피페리딘의 합성

문헌 [Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995 51, 6315-6336]에 기재된 방법에 따르고 N-카르보벤질옥시-D,L-알라닌 (시그마)을 사용하여 표제 화합물을 68-69 ℃의 융점을 갖는 고체로서 2 단계로 제조하였다(51 % 총 수율). 최종 반응물을 tlc (24:1 DCM/EtOAc 중 Rf = 0.59)로 모니터하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.37-7.29 (m, 5H), 6.46 (bd, 1H, J=8.26 Hz), 5.10 (AB_q, 2H, J_AB=12.38 Hz, Δν_AB=9.12 Hz), 4.92 (p, 1H, J=7.07 Hz), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 1.75-1.65 (bm, 6H), 1.35 (d, 3H, J=6.75 Hz).

C₁₆H₂₂N₂O₂S(MW=306.43); 질량 분광법 (MH⁺) 306.2.

단계 B -- 메틸 2,3-디아미노-2-페닐메틸프로피오네이트의 합성

문헌 [Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995 51, 6315-6336]에 기재된 방법에 따르고 N-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (시그마)를 사용하여 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다(14 % 총 수율). 최종 반응물을 tlc (9:1 DCM/MeOH 중 Rf = 0.26)로 모니터하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (20:1)로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.32-7.17 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (AB_q, 2H, J_AB=13.13 Hz, Δν_AB=114.63 Hz), 2.90 (AB_q, 2H, J_AB=13.38 Hz, Δν_AB=86.35 Hz), 1.55 (bs, 4H).

C₁₁H₁₆N₂O₂(MW=208.26); 질량 분광법 (MH⁺) 209.1.

단계 C -- 2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸)-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

요오도메탄 (35 당량) 중의 상기 단계 A로부터의 생성물 (1 당량)을 질소하에 8 시간 동안 가열 환류하였다. 흑황색 용액을 진공하에 농축하여 황색 발포체를 수득하고, 메탄올과 공비시켜 (2회) 임의의 잔류 요오도메탄을 제거하였다. 잔사를 메탄올 (0.2 M)에 용해시키고 상기 단계 B로부터의 생성물 (1 당량)을 가하였다. 생성된 투명한 무색 용액을 질소하에 1 시간 동안 가열 환류하고 주변 온도에서 14 시간 동안 교반하고, 추가로 1 시간 동안 다시 가열 환류하였다. 이 용액을 주변 온도로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 반응을 tlc (95:5 DCM/MeOH 중 Rf = 0.27)로 모니터링하고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.36-7.20 (m, 8H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.84-5.74 (m, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.70 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.07 (AB_q, 1H, J_AB=13.38 Hz, Δν_AB=54.25 Hz), 3.06 (AB_q, 1H, J_AB=13.51 Hz, Δν_AB=52.03 Hz), 1.39 (d, 1.5H, J=7 Hz), 1.35 (d, 1.5H, J=7.00 Hz).

C₂₂H₂₅N₃O₄(MW=395.46); 질량 분광법 (MH⁺) 396.1.

단계 D -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

THF (9 mL)/H₂O (9 mL)중의 상기 단계 C로부터의 생성물 (1.815 g, 1 당량) 1:1 혼합물에 주변 온도에서 THF (6 mL) 중의 NaHCO₃(0.377 g, 1.50 당량) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 (1.304 g, 2.00 당량)(알드리히)를 가하였다. 생성된 엷은 황색 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 추가로 THF (3 mL) 중의 NaHCO₃(0.188 g, 0.75 당량) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 (0.652 g, 1.00 당량)를 가하고 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척(2회)하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고 용출액으로 3:2 헥산/EtOAc를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 77 % 수율로 표제 화합물을 수득하였다(3:2 헥산/EtOAc 중 Rf = 0.31). 라세미 생성물을 부분입체 이성체 1:1 혼합물로서 분리하였다.

¹H-nmr (DMSO-d₃, 250 MHz): δ = 7.38-7.09 (m, 10H), 6.00 (bd, 1H, J=7.75 Hz), 5.21-5.05 (m, 3H), 4.15 (d, 1H, J=11.76 Hz), 4.08 (d, 1H, J=11.26 Hz), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, 1.5H, J=6.75 Hz), 1.24 (d, 1.5H, J=6.75 Hz).

C₂₇H₃₃N₃O₆(MW=495.58); 질량 분광법 (MH⁺) 496.4.

단계 E -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-(1-아미노에틸)-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

MeOH (0.010-0.015 M) 중의 상기 단계 D로부터의 라세미 N-Cbz-보호된 아민 및 탄소상 20 % Pd(OH)₂(20 중량%)의 혼합물을 수소 대기하에 (35-40 psi) 4 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(95:5 DCM/MeOH 중 Rf=0.26).

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.32-7.15 (m, 5H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.03 (m, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, 1.5H, J=7.00 Hz), 1.26 (d, 1.5H, J=6.50 Hz).

C₁₉H₂₇N₃O₄(MW=361.44); 질량 분광법 (MH⁺) 361.

〈실시예 K〉

2-(1-아미노에틸)-1-3급-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

단계 A -- 메틸 2,3-디아미노-2-페닐프로피오네이트의 합성

문헌 [Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995 51, 6315-6336]에 기재된 방법에 따르고 (S)-(+)-2-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다(16 % 총 수율). 최종 반응물을 tlc (9:1 CH₂Cl₂/MeOH 중 Rf = 0.34)로 모니터하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (d, 1H, J=13.26 Hz), 2.89 (d, 1H, J=13.26 Hz), 1.88 (bs, 4H).

C₁₀H₁₄N₂O₂(MW=194.23); 질량 분광법 (MH⁺) 195.

단계 B -- 2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸)-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

요오도메탄 (36.5 mL, 38 당량) 중의 실시예 J -- 단계 A로부터의 생성물 (5.026 g, 1.1 당량)을 질소하에 16 시간 동안 가열 환류하였다. 흑황색 용액을 진공하에 농축하여 황색 발포체를 수득하고, 메탄올 (30 mL)과 한번 공비시켜 임의의 잔류 요오도메탄을 제거하였다. 잔사를 메탄올 (30 mL)에 용해시키고 상기 단계 A로부터의 생성물 (3.00 g, 1 당량)을 가하였다. 생성된 엷은 황색 용액을 질소하에 3.5 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성체의 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다(5.08 g, 86 %). 반응을 tlc (95:5 CH₂Cl₂/MeOH 중 Rf=0.32)로 모니터하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.38-7.28 (m, 10H), 6.09-6.00 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), 1.53 (d, 3H, J=7.00 Hz).

C₂₀H₂₃N₃O₄(MW=381.43); 질량 분광법 (MH⁺) 382.4.

단계 C -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

THF (35 mL)/H₂O (35 mL)중의 상기 단계 B로부터의 생성물 (4.94 g, 1 당량)에 주변 온도에서 NaHCO₃(2.00 g, 1.84 당량) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 (7.50 g, 2.65 당량)(알드리히)를 가하였다. 생성된 엷은 황색 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 추가로 NaHCO₃(0.45 g, 0.41 당량) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 (0.98 g, 2.65 당량)를 가하고 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 H₂O(1회), 염수(2회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 라세미 부분 입체 이성체 생성물 [6:1 톨루엔/EtOAc로 용출시 Rf = 0.38 (라세미 혼합물로서 이성체 A) 및 0.28 (라세미 혼합물로서 이성체 B)]을 플래쉬 크로마토그래피로 1 단계 구배로 용출액으로 6:1 톨루엔/EtOAc에서 5:1 톨루엔/EtOAc를 사용하여 2 셋트의 에난티오머 쌍을 73 % 수율로 점성 오일로서 이성체 A (1.122 g) 및 백색 고체로 이성체 B (1.0868 g)를 수득하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다(이성체 A):

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.39-7.27 (m, 10H), 6.20 (bd, 1H, J=8.00 Hz), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (d, 1H, J=11.26 Hz), 3.87 (d, 1H, J=11.26 Hz), 3.70 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 12H).

C₂₆H₃₁N₃O₆(MW=481.55); 질량 분광법 (MH⁺) 482.3.

단계 D -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-(1-아미노에틸)-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

메탄올 (0.010-0.015 M) 중의 상기 단계 C의 이성체 A 및 탄소상 20 % Pd(OH)₂(20 중량%)를 수소 대기하에 (35-40 psi) 4 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물(88 %)을 수득하였다(95:5 DCM/MeOH 중 Rf=0.28).

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.43-7.27 (m, 5H), 4.80 (d, 1H, J=11.26 Hz), 4.41 (q, 1H, J=6.75 Hz), 3.87 (d, 1H, J=11.51 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (d, 3H, J=6.75 Hz).

C₁₈H₂₅N₃O₄(MW=347.42); 질량 분광법 (MH⁺) 348.2.

〈실시예 L〉

(4R)-4-카르복시-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린의 합성

단계 A -- 메틸 3,5-디플루오로페닐아세트이미데이트 히드로클로라이드의 합성

표제 화합물을 이미데이트의 합성을 위해 문헌 [S. C. Zimmerman, et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 1256-1264]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 특히, 무수 HCl 가스의 스트림을 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 3,5-디플루오로페닐아세토니트릴 (5.045 g, 1 당량)(랭카스터) 및 메탄올 (2.00 mL, 1.5 당량)의 용액을 통해 0 ℃에서 20 분 동안 통과시켰다. 이어서, 용액을 질소하에 23 시간 동안 교반하면서 주변 온도로 가온하는 중에 백색 침전물이 형성되었다. 이 백색 침전물을 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 헹구어 융점이 156.5-157.5 ℃인 고체로서 표제 화합물 (6.6756 g, 91 %)을 수득하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 300 MHz): δ = 13.01 (bs, 1H), 11.93 (bs, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.80 (s, 2H).

단계 B -- 메틸 (R)-2-메틸시스테인 히드로클로라이드의 합성

표제 화합물을 문헌 [G. Pattenden, et al., Tetrahedron, 1993, 49, 2131-2138] 및 본 명세서에 언급된 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 D-(S)-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 5 단계 (35 % 총 수율)로 점성 오일로서 제조하였다. D-(S)-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드는 문헌 [J. E. Baldwin, et al., Tetrahedron, 1989, 45, 4537-4550]에 기재된 바와 같이 D-시스테인 히드로클로라이드 일수화물 (알드리히)로부터 1 단계 (98 % 수율)로 제조하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (D₂O, 250 MHz): δ = 4.83 (bs, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (d, 1H, J=15.26 Hz), 3.02 (d, 1H, J=15.01 Hz), 1.69 (s, 3H).

광학 회전:[α]₂₀= 2.44 (c 1.15, H₂O)

C₅H₁₂NO₂SCl(MW=185.67); 질량 분광법 (MH⁺) 149.1.

단계 C -- (4R)-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메톡시카르보닐-4-메틸-2-티아조린의 합성

표제 화합물을 티아졸린의 합성을 위해 문헌 [G. Pattenden, et al., Tetrahedron, 1995, 51, 7313-7320]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 특히, CH₂Cl₂(55 mL) 중의 상기 단계 B로부터의 메틸 (R)-2-메틸시스테인 히드로클로라이드 (1.7109 g, 1.00 당량)의 용액에 질소 대기하 주변 온도에서 상기 단계 A로부터의 이미데이트 히드로클로라이드 (2.042 g, 1.00 당량)를 가하고 트리에틸아민 (1.28 mL, 1.00 당량)을 20 분 동안 적가하였다. 생성된 불투명한 엷은 황색 용액을 주변 온도에서 40 시간 동안 교반하여 이 시간 중에 회백색 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 1N HCl 수용액(1회), H₂O(1회) 및 염수(1회)로 세척하고; 이어서 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고 잔사를 용출액으로 20:1 DCM/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.6669 g, 63 %)을 수득하였다(20:1 DCM/EtOAc 중 Rf = 0.34).

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 300 MHz): δ = 6.85-6.79 (m, 2H), 6.74-6.67 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (d, 1H, J=11.30 Hz), 3.17 (d, 1H, J=11.30 Hz), 1.56 (s, 3H).

광학 회전:[α]₂₀= 3.71 (c 1.02, CHCl₃)

C₁₃H₁₃NO₂SF₂(MW=285.32); 질량 분광법 (MH⁺) 285.2.

단계 D -- (4R)-4-카르복시-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린의 합성

1,4-디옥산 (15 mL) 중의 상기 단계 C로부터의 생성물 (0.7265 g, 1.0 당량)에 주변 온도에서 물 (1 mL) 중의 LiOH (0.0671 g, 1.1 당량)을 2 분간 적가하였다. 추가로 물 (2 ml)을 가하고 생성된 불투명 무색 용액을 주변 온도에서 1.25 시간 동안 교반하여 이 시간 동안 용액이 투명하고 무색으로 되었다. 용액을 진공하에 약 5 mL의 부피로 농축시키고 농축액을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 수용액(2회), 및 물(1회)로 세척하고; Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 119.5-122.0 ℃의 융점을 갖는 백색 고체로서 표제 화합물 (0.6111 g, 88 % 수율)을 수득하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 300 MHz): δ = 10.88 (bs, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 3.89 (AB_q, 2H, J_AB=15.14 Hz, Δν_AB=20.57 Hz), 3.84 (d, 1H, J=11.48 Hz), 3.21 (d, 1H, J=11.61 Hz), 1.61 (s, 3H).

하기 일반적 방법 II-A 내지 II-E 및 실시예 II-A 내지 II-S는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 카르복실산 중간체의 합성을 나타낸다.

〈일반적 방법 II-A〉

유리산으로의 에스테르 가수분해

유리산으로의 에스테르 가수분해를 통상의 방법으로 수행하였다. 이러한 통상의 탈에스테르화 방법의 두 가지 예가 이하에 기재되어 있다.

방법 A: CH₃OH/H₂O의 1:1 혼합물 중의 카르복실산 에스테르 화합물에 K₂CO₃2 내지 5 당량을 가하였다. 혼합물을 tlc가 반응의 완결을 나타낼 때까지 약 0.5 내지 1.5 시간 동안 약 50 ℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔여 수용액의 pH를 약 2로 조정하고, 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 추출하였다. 계속하여, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기에서 용매 스트립핑하여 생성물을 수득하였다.

방법 B: 아미노산 에스테르를 디옥산/물 (4:1)에 용해시키고, 물에 용해된 LiOH (약 2 당량)를 여기에 가하여 총 용매가 약 2:1의 디옥산:물이 되게 하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하고, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 통상의 방법 (예를 들면, 재결정)에 의해 정제하였다.

〈일반적 방법 II-B〉

산 염화물의 제조

3,5-디플루오로페닐아세트산 (30 g, 0.174 몰) (알드리히)을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. DMF (0.5 ㎖, 촉매)를 가한 후, 옥살릴 클로라이드 (18 ㎖, 0.20 몰)를 5 분 동안 적가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 회전 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 고 진공 펌프에 1 시간 동안 넣어 두어 묽은 황색 오일로서 3,5-디클로로페닐아세틸 클로라이드를 수득하였다. 다른 산 염화물이 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

〈일반적 방법 II-C〉

쇼튼-바우만 (Schotten-Bauman) 방법

3,5-디플루오로페닐아세틸 클로라이드 (일반적 방법 II-B로부터 얻음)를 2 N 수산화나트륨 (215 ㎖, 0.43 몰) 중의 L-알라닌 0 ℃ 용액 (알드리히) (16.7 g, 0.187 몰)에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 ㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3×150 ㎖)로 추출하였다. 계속하여, 유기층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발시켜 잔사를 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 잔사를 재결정하여 목적하는 생성물을 얻었다 (34.5 g, 82 % 수율). 다른 산 염화물을 이 방법에 사용하여 본 발명에서 유용한 중간체를 수득할 수 있다.

〈일반적 방법 II-D〉

환원적 아민화

수소화 플라스크내에서 에탄올중의 아릴아민 용액에 1 당량의 2-옥소카르복실산 에스테르(예를 들어, 피루베이트 에스테르)를 가한 후, 탄소상 10 % 팔라듐(아릴아민을 기준으로 하여 25 중량%)을 가하였다. 반응물을 파르 진탕기상에서 tlc에 의해 반응의 완결이 나타날 때까지(30 분 내지 16 시간) 20 psi H₂에서 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 545(알드리치 케미칼 캄파니 인크. 제품) 패드를 통하여 여과하고, 회전 증발기상에서 용매를 제거하였다. 이어서, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제하였다.

〈일반적 방법 II-E〉

EDC 커플링 방법

CH₂Cl₂중의 상응하는 카르복실산 및 상응하는 아미노산 에스테르 또는 아미드의 1:1 혼합물에 0 ℃에서 트리에틸아민 1.5 당량을 가한 후, 히드록시벤조트리아졸 일수화물 2.0 당량을 가한 후, 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드HCl 1.25 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 분별 깔때기에 이동시켰다. 혼합물을 물, 포화 수성 NaHCO₃, 1N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 용매를 스트립핑으로 제거하여 조 생성물을 얻었다.

〈실시예 II-A〉

N-(페닐아세틸)-L-알라닌의 합성

상기의 일반적 방법 II-C에 따라, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 및 L-알라닌 (알드리히)으로부터 융점이 102-104 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 9.14 (br s, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 6.20 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.37 (d, J=7.1 ㎐, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 176.0, 171.8, 134.0, 129.4, 127.5, 48.3, 43.2, 17.9.

〈실시예 II-B〉

N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌의 합성

상기의 일반적 방법 II-C에 따라, 3,5-디플루오로페닐아세틸 클로라이드 (일반적 방법 II-B) 및 L-알라닌 (알드리히)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CD₃OD): δ = 8.32 (br s, 0.3H), 6.71 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.74 (br s, 1.7H), 4.16 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.19 (d, J=7.3 ㎐, 3H).

¹³C-nmr (CD₃OD): δ = 175.9, 172.4, 164.4 (dd, J=13.0, 245.3 ㎐), 141.1, 113.1 (dd, J=7.8, 17.1 ㎐), 102.9 (t, J=25.7 ㎐), 49.5, 42.7, 17.5.

〈실시예 II-C〉

N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신의 합성

단계 A : N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 제조

상기의 일반적 방법 II-E에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (노바바이오켐)를 사용하여 83-86 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카겔 (25 % 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf=0.28)상에서 tlc에 의하여 모니터링하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 제결정화에 의하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.35 (s, 5H), 6.44 (bd, 1H), 5.6 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (bs, 3H), 1.9-1.4 (m, 6H), 1.2-1.05 (m, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 172.3, 171.7, 136.7, 129.0, 128.6, 127.3, 56.2, 52.7, 42.5, 36.9, 32.40, 32.38, 24.8.

C₁₆H₂₁NO₃(MW=275.35); 질량 분광법 (M+Na) 298.

단계 B - N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신의 제조

상기의 일반적 방법 II-A에 따르고, N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르(단계 A)를 사용하여, 융점 155-158 ℃를 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카겔 (10 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.18)상에서 tlc에 의하여 모니터링하였다.

NMR 데이타는 하기와 같았다 :

1H-nmr (CDCl₃): δ = 8.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H), 5.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.20 (m, 3H), 1.8-1.1 (m, 8H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 172.3, 172.0, 137.5, 128.7, 128.1, 127.8, 56.2, 40.9, 36.8, 31.8, 24.5.

C₁₅H₁₉NO₃(MW=261.32); 질량 분광법 (M+Na) 284.

〈실시예 II-D〉

N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌의 합성

단계 A - N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르의 제조

상기의 일반적 방법 II-E에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (시그마)를 사용하여 융점이 43-46 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 6.38 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (bs, 3H), 1.80-1.00 (m (1.30에서 d, 3H 포함), 11H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 173.7, 172.5, 52.1, 47.6, 42.3, 36.8, 32.15, 32.14, 18.0.

C₁₁H₁₉NO₃(분자량 = 213.28); 질량 분광법 (MH⁺) 214.

단계 B - N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌의 제조

상기의 일반적 방법 II-A에 따르고, N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르 (단계 A)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카겔상에서 tlc (10 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.18)에 의하여 모니터링하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 12.45 (bs, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.24 (quint, J=7.2 Hz, 1H), 2.14 (m, 3H), 1.8-1.4 (m, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.2-1.0 (m, 3H).

¹³C-nmr (DMSO-d₆): δ = 174.6, 171.9, 47.3, 41.1, 36.7, 31.8, 24.5, 17.2.

C₁₀H₁₇NO₃(분자량 = 199.25); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

〈실시예 II-E〉

N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닌의 합성

단계 A - N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르의 제조

상기의 일반적 방법 II-E1에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (시그마)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로서 25 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 6.60 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.15 (m, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 173.7, 172.3, 52.3, 47.7, 41.0, 18.2, 6.7, 4.27, 4.22.

C₉H₁₅NO₃(분자량 = 185.22); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

단계 B - N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌의 제조

상기의 일반적 방법 II-A에 따르고, N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르(단계 A)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카겔상에서 tlc에 의하여 모니터링하였다(10 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.27).

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 8.18 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).

¹³C-nmr (DMSO-d₆): δ = 174.6, 171.7, 47.4, 17.3, 7.6, 4.12, 4.06.

C₈H₁₃NO₃(MW=199.25); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

〈실시예 II-F〉

N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리신의 합성

단계 A - N-(시클로프로필아세틸)-L-글리신 메틸 에스테르의 제조

상기의 일반적 방법 II-E에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르를 사용하여 융점 74-76 ℃의 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카겔상에서 tlc에 의하여 모니터링하고 (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf=0.61), 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.35 (m, 5H), 6.97 (bd, J=7.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 171.9, 174.6, 136.6, 129.0, 128.5, 127.2, 56.1, 52.7, 41.0, 6.9, 4.37, 4.33.

C₁₄H₁₇NO₃(MW=247.30); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

단계 B - N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신의 제조

상기의 일반적 방법 II-A에 따르고, N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르(단계 A)를 사용하여 융점 152-157 ℃의 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카겔상에서 tlc에 의하여 모니터링하고 (10 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.23), 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 8.47 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.34 (d, J=7.69 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.10 (m, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 172.3, 171.8, 137.6, 128.7, 56.2, 7.7, 4.0.

C₁₃H₁₅NO₃(MW=233.27); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

〈실시예 II-H〉

N-(2-비페닐)-D,L-알라닌의 합성

2-아미노비페닐 (2 g, 11.8 밀리몰, 알드리히), 트리에틸아민 (1.2 당량) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (1.1 당량, 알드리히)를 합하고, 85 ℃까지 교반하면서 가열하였다. 7일 후, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 건조하고 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 CH₂Cl₂/헥산)으로 정제하였다. 생성된 오일을 1:2 물/디옥산 혼합물 (200 mL)에 용해시키고, LiOH (2 당량)을 가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 물에 용해시켰다. 수용액을 에테르로 세척한 후, 5N HCl로 pH 3까지 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 건조하고, 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 II-I〉

N-(페닐-푸라잔-3-일)-D,L-알라닌의 합성

4-페닐-푸라잔-3-일아민 (메이브릿지) 및 에틸 피루베이트 (알드리히)를 무수 에탄올에 용해하였다. 황화탄소 상 백금 (5 %)을 가하고 생성된 혼합물을 150 ℃에서 8 시간 동안 수소화하였다(1000 psi, H₂). 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 용출액으로 CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 그의 에틸 에스테르로서 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 에틸 에스테르를 일반적 방법 II-A, 방법 B (LiOH/H₂O/디옥산)를 사용하여 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 II-L〉

S-(+)-3,5-디플루오로만델산의 합성

단계 A - 메틸 S-(+)-3,5-디플루오로만델레이트의 제조

CH₂Cl₂(100 mL) 중 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (알드리히)의 용액에 ZnCl₂(6.7 g, 21.1 밀리몰)을 가하여 슬러리를 형성시켰다. 0 ℃에서 CH₂Cl₂(100 mL)에 용해되어 있는 트리메틸실릴 시아나이드 (21.0 g, 211.2 밀리몰)를 이 슬러리에 서서히 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 합해진 유기층을 잔사까지 농축하였다. 잔사를 0 ℃에서 MeOH (200 mL)로 용해시키고, 무수 HCl 가스를 10 분 동안 용액내로 버블시켰다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 고체 상태까지 농축시켰다. 고체를 CH₂Cl₂/H₂O에 용해시키고, 수성 부분을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고체 상태까지 농축하였다(37.4 g, 87.6 %) mp = 77-78 ℃.

¹H-nmr (300 MHz, CDCl₃): δ = 6.97 (dd, J=9.6 Hz, J=1.79 Hz, 2H), 6.74 (dt, J=8.82, J=2.28 Hz, 1H), 5.14 (d, J=4.64 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (d, J=5.1 Hz, 1H).

단계 B - 메틸 S-(+)-3,5-디플루오로만델레이트의 제조

메틸 (±)-3,5-디플루오로만델레이트를 정제 키랄 HPLC를 통하여 분리하여 70-71 ℃의 융점을 갖는 백색 고체를 제조하였다.

C₉H₈F₂O₃(MW=202.17); 질량 분광법 실측치(M+NH₄ ⁺) 220.0

C₉H₈F₂O₃에 대한 분석 계산치: C, 53.47; H, 3.99. 실측치: C, 53.40; H. 3.89.

단계 C - S-(+)-3,5-디플루오로만델산의 제조

74 % 수성 THF 중 메틸 S-(+)-3,5-디플루오로만델레이트 (1 당량)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 수산화리튬으로 처리하였다. 0 ℃에서 40 분 후, 반응을 tlc에 의하여 완료하였다. 성분들을 분별 깔때기로 이송하고 CH₂Cl₂와 포화 NaHCO₃수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 0.5 N NaHSO₄로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 119-122 ℃의 융점을 갖는 백색 고체로 농축하였다.¹H-NMR은 공지된 3,5-디플루오로만델산과 일치하였다.

〈실시예 II-M〉

2-아지도-(3,5-디플루오로페닐)아세트산의 합성

단계 A : 기계적 교반기 및 질소 유입 튜브가 장착된 3 목 플라스크에 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 THF를 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃까지 냉각하고 트리에틸아민 1.2 당량을 가한 후, 트리메틸아세틸 클로라이드 (1.05 당량)을 적가하였다. 첨가 중에, 온도를 -78 ℃로 유지하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 얼음조로 대체하였다. 온도를 0 ℃까지 가온하고 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃까지 재차 냉각하였다. THF, 트리페닐메탄 (촉매, 0.1 몰%) 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디온 (1.1 당량)(알드리히)이 충전되어 있는 제2 플라스크에 -78 ℃에서 오렌지색이 지속될 때까지 n-부틸리튬 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 제1 반응 혼합물에 캐뉼러를 통해 넣었다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2.2 당량의 아세트산으로 켄칭하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 재용해시키고, 이 용액을 물로 세척한 후, 1M 탄산칼륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 EtOAC/헥산(15:85)로 용출시키는 LC 2000 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 헥산중에 슬러리화시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 여과로 수집하여 (S)-(-)-3-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-4-벤질-2-옥사졸리디온을 수득하였다.

단계 B : -78 ℃까지 냉각된 건조 THF 20 mL중의 (S)-(-)-3-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-4-벤질-2-옥사졸리디온 (3.0 mM)에 LiHMDS (1.05 당량)를 온도를 -78 ℃로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 예비냉각된(-60 ℃) THF 10 mL 중의 트리실 아지드 (1.12 당량) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 추가로 교반한 후, 아세트산 4.4 당량으로 켄칭하였다. 온수조를 사용하여 6 시간 동안 온도를 30-40 ℃까지 승온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 따르고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 중탄산염 용액으로 세척하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 LC 2000 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아지도-2-(3,5-디플루오로페닐)아세테이트를 수득하였다.

단계 C : 0 ℃로 냉각된 THF/H₂O (2.6:1) 중의 메틸 2-아지도-2-(3,5-디플루오로페닐)아세테이트의 용액에 1.7 당량의 수산화리튬을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 분별 깔때기에 따랐다. 혼합물을 물로 추출하고, 에테르로 세척하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 여과하고 농축하여 2-아지도-2-(3,5-디플루오로페닐)아세트산을 수득하였다.

〈실시예 II-N〉

(R)-N,N'-디-BOC-2-히드라지노프로피온산의 합성

단계 A : -50 ℃까지 냉각된 THF 중의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리다논 (알드리히)에 n-부틸리튬 1.1 당량 (헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃까지 가온한 후, -78 ℃까지 재차 냉각하고, 프로리오닐 클로라이드 (1.1 당량)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 추가로 교반한 후, 실온까기 가온하였다. 이어서, 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-(-)-3-프로피오닐-4-벤질-2-옥사졸리다논을 수득하였다.

단계 B : -78 ℃에서 THF 중의 (S)-(-)-3-프로피오닐-4-벤질-2-옥사졸리다논 용액에 KHMDS (1.05 당량)(알드리히)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 예비냉각된 디-3급-부틸-아조디카르복실레이트 (알드리히) 용액을 캐뉼러를 통하여 가하였다. 5 분 후, 2.6 당량의 아세트산을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1M 인산칼륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-(-)-3-[(R)-N,N'-디-BOC-2-히드라지노프로피오닐]-4-벤질-2-옥사졸리다논을 수득하였다.

단계 C : 0 ℃에서 THF 8 mL 및 물 3 mL 중의 (S)-(-)-3-[(R)-N,N'-디-BOC-2-히드라지노프로피오닐]-4-벤질-2-옥사졸리다논 (0.49 몰) 용액에 LiOH (1.7 당량) 및 H₂O₂(3.0 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 따르고, 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 1N HCl로 pH 2.0까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하여 (R)-N,N'-디-BOC-2-히드라지노프로피온산을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

〈실시예 II-O〉

3,5-디플루오로페닐-α-옥소아세트산의 합성

단계 A : 문헌 [J. Org. Chem, 45(14), 2883-2887 (1980)]에 기술되어 있는 방법에 따라 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (알드리히)로부터 에틸 3,5-디플루오로페닐-α-옥소아세테이트를 제조하였다.

단계 B : 일반적 방법 II-A (방법 B)를 사용하여 에틸 3,5-디플루오로페닐-α-옥소아세테이트를 가수분해시켜 3,5-디플루오로페닐-α-옥소아세트산을 제조하였다.

〈실시예 II-P〉

시클로펜틸-α-히드록시아세트산의 합성

문헌 [Gibby, W. A.; Gubler, C. J. Biochemical Medicine 1982, 27, 15-25]에 기술되어 있는 방법을 사용하여 시클로펜틸메탄알 (CAS No. 872-53-7, Wiley)로부터 2 단계로 표제 화합물 (CAS No. 6053-71-0)을 제조하였다.

실시예 II-Q

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌의 합성

본 명세서에 그 전체가 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 3,598,859호에 개시되어 있는 방법을 사용하여, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌을 제조하였다. 구체적으로는, 이소프로판올 (3,4-디클로로아닐린 1 몰 당 약 500 mL) 중의 3,4-디클로로아닐린 (1 당량)(알드리히) 용액에 물 (이소프로판올 1 mL 당 약 0.06 mL) 및 2-클로로프로피온산 (2 당량)(알드리히)를 가하였다. 이 혼합물을 40 ℃까지 가온하고 환류하에서 4-5일 동안 가열하기 전에 중탄산나트륨 (2 당량)(알드리히)을 연속적으로 가하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 따르고 미반응 3,4-디클로로아닐린을 여과로 제거하였다. 여액을 진한 염산을 사용하여 pH 3-4까지 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. mp = 148-149 ℃.

〈실시예 II-R〉

N-(3,5-디플루오로페닐)알라닌의 합성

미국 특허 제 3,598,859호 및 상기 실시예 Q에 개시되어 있는 방법을 사용하여, 3,5-디플루오로아닐린 (알드리히) 및 2-클로로프로피온산 (알드리히)를 사용하여 N-(3,5-디플루오로페닐)알라닌을 제조하였다.

〈실시예 II-S〉

α-플루오로-3,5-디플루오로페닐아세트산의 합성

단계 A : 메틸 3,5-디플루오로만델레이트의 합성

메탄올 중의 3,5-디플루오로만델산 (플루오로켐) 용액에 HCl 가스를 10 분 동안 버블링시켰다. 반응물을 밤새도록 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₉H₈F₂O₃(MW=202.17); 질량 분광법 202.

¹H NMR(300 Mhz, CDCl₃): δ=7.00 (2H, d, J=6.58 Hz), 6.76 (1H, t, J=8.86 Hz), 5.16 (1H, d, J=5.29 Hz), 3.81 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=5.39 Hz).

단계 B : 메틸 α-플루오로-3,5-디플루오로페닐아세테이트의 합성

메틸렌 클로라이드 중의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST)(1.1 당량) 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 예비냉각된 메틸렌 클로라이드 중의 메틸 3,5-디플루오로만델레이트 (1 당량) 용액을 가하였다. 이동 플라스크를 작은 양의 염화메틸렌으로 헹구었다. 15 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 위에 붓고 층을 분리하였다. 유기상을 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 7 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 HPLC를 통하여 정제하여 황색 오일로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₉H₇F₃O₂(MW=204.16); 질량 분광법 204.

C₉H₇F₃O₂에 대한 분석 계산치: C, 52.95; H, 3.46. 실측치: C, 52.80; H, 3.73.

단계 C : α-플루오로-3,5-디플루오로페닐아세트산의 합성

일반적 방법 II-A, 방법 B를 띠르고, α-플루오로-3,5-디플루오로페닐아세테이트를 사용하여, 100-102 ℃의 융점을 갖는 백색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₈H₅F₃O₂(MW=190.13); 질량 분광법 190.

C₈H₅F₃O₂에 대한 분석 계산치: C, 50.54; H, 2.65. 실측치: C, 50.47; H, 2.79.

다음 실시예 1-20은 본 발명의 화합물의 합성을 나타낸다.

〈실시예 1〉

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-2-페닐에틸]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (실시예 II-B) 및 (S)-5-(1-아미노-2-페닐에틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (실시예 B)를 사용하여 159-162 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.6)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 7 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 1-클로로부탄으로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 4.30 (m, 1H), 5.26 (m, 1H).

C₂₁H₂₂FN₄O₃(MW=428.44); 질량 분광법 (MH⁺) 428.

〈실시예 2〉

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 (S)-2-(1-아미노에틸)-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린 히드로클로라이드 (실시예 G)를 사용하여 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf = 0.2)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 1:1 EtOH/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 1.33 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.84 (d, 2H).

C₁₆H₁₈F₂N₂O₃S(MW=356.39); 질량 분광법 (MH⁺) 356.

〈실시예 3〉

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

주변 온도에서 THF (9 mL)/H₂O (9 mL) 중 실시예 J, 단계 C로부터의 생성물 (1.815 g, 1 당량)의 1:1 혼합물에 THF (6 mL) 중의 NaHCO₃(0.377 g, 1.50 당량) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 (1.304 g, 2.00 당량)(알드리히)를 가하였다. 생성된 엷은 황색 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 추가로 THF (3 mL) 중의 NaHCO₃(0.188 g, 0.75 당량) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 (0.652 g, 1.00 당량)를 가하고 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(2회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고 3:2 헥산/EtOAc를 용출액으로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 77 % 수율로 표제 화합물을 수득하였다(3:2 헥산/EtOAc 중 Rf = 0.31). 부분 입체 이성체의 라세미 1:1 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피로 분리할 수 없었다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆, 250 MHz): δ = 7.38-7.09 (m, 10H), 6.00 (bd, 1H, J=7.75 Hz), 5.21-5.05 (m, 3H), 4.15 (d, 1H, J=11.76 Hz), 4.08 (d, 1H, J=11.26 Hz), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, 1.5H, J=6.75 Hz), 1.24 (d, 1.5H, J=6.75 Hz).

C₂₇H₃₃N₃O₆(MW=356.39); 질량 분광법 (MH⁺) 496.4.

〈실시예 4〉

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

상기 일반적 방법 C를 따르고 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 1-3급-부톡시카르보닐-2-(1-아미노에틸)-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린 (실시예 J)을 사용하여 비결정질 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (2:1 헥산/EtOAc 중 Rf = 0.34)로 모니터링하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.28-7.20 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.77-6.67 (m, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.18-2.99 (m, 2H), 1.43 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.33 (d, 1.5H, J=6.75 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J=6.75 Hz).

C₂₇H₃₁F₂N₃O₅(MW=515.56); 질량 분광법 (MH⁺) 516.2.

〈실시예 5〉

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린의 합성

상기 일반적 방법 D에 따르고 상기 실시예 4로부터의 생성물을 사용하여 158-160 ℃의 융점을 갖는 백색 고체(93 %)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (95:5 DCM/MeOH 중 Rf = 0.31)로 모니터링하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆및 CDCl₃, 250 MHz): δ = 8.09 (bt, 1H, J=7.75 Hz), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.89 (bd, 2H, J=7.25 Hz), 6.74 (bt, 1H, J=9.13 Hz), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.88 (bd, 1H, J=12.51 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.11-2.92 (m, 2H), 1.31 (d, 1.5H, J=6.75 Hz), 1.30 (d, 1.5H, J=7.00 Hz).

C₂₂H₂₀F₂N₃O₃(MW=415.44); 질량 분광법 (MH⁺) 416.1.

〈실시예 6〉

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 (S)-2-(1-아미노에틸)-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린 (실시예 F)를 사용하여 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.3)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 5 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 1.20 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 8.60 (d, 1H).

C₁₆H₁₈F₂N₂O₄(MW=340.33); 질량 분광법 (MH⁺) 340.

〈실시예 7〉

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

단계 A -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

상기 일반적 방법 C에 따르고 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 1-3급-부톡시카르보닐-2-(1-아미노에틸)-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린 (실시예 K)을 사용하여 백색 발포체 (90 %)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (3:2 헥산/EtOAc 중 Rf = 0.39)로 모니터링하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 250 MHz): δ = 7.38-7.31 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J=7.50 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 1H), 5.57 (p, 1H, J=7.5 Hz), 4.83 (d, 1H, J=11.26 Hz), 3.87 (d, 1H, J=11.26 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.48 (d, 3H, J=7.00 Hz).

C₂₆H₂₉F₂N₃O₅(MW=501.53); 질량 분광법 (MH⁺) 502.

단계 B -- 2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린의 합성

상기 일반적 방법 D에 따르고 상기 실시예 A로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체(89 %)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (95:5 DCM/MeOH 중 Rf = 0.24)로 모니터링하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 8.47 (d, 1H, J=7.89 Hz), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.55 (p, 1H, J=7.35 Hz), 4.34 (bm, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.31 (d, 3H, J=7.00 Hz).

C₂₁H₂₁F₂N₃O₃(MW=401.41); 질량 분광법 (MH⁺) 402.

〈실시예 8〉

1-3급-부톡시카르보닐-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-에톡시카르보닐-4-메틸-2-이미다졸린의 합성

단계 A -- 에틸 2,3-디아미노-2-메틸프로피오네이트의 합성

문헌 [Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995 51, 6315-6336]에 기재된 방법에 따라 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 정제는 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류를 행하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 4.06 (m, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.18 (bs, 4H), 1.18 (t, 3H), 1.10 (s, 3H).

C₆H₁₄N₂O₂(MW=146.19); 질량 분광법 (MH⁺) 147.

단계 B -- 2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-에톡시카르보닐-4-메틸-2-이미다졸린의 합성

부가 깔때기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 상기 실시예 L -- 단계 A로부터의 생성물 2.25 g (9.55 밀리몰) 및 에탄올 20 mL를 가하였다. 플라스크를 0 ℃로 냉각시키고 질소 대기하에 교반을 시작하였다. 에탄올 20 mL 중의 상기 단계 A로부터의 생성물 (1.40 g, 9.55 밀리몰)을 부가 깔때기를 통해 반응물에 서서히 가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 하소된 유리 깔때기를 통해 여과시키고 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 1.0 N 수산화나트륨 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL에 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 50 mL로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 포화 염수 50 mL로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 회전 증발기에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 95:5 DCM/MeOH를 용출액으로 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 분획을 농축하여 표제 화합물 2.61 g (82 % 수율)을 수득하였다(95:5 DCM/MeOH 중 Rf = 0.17).

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 7.05 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (d, J=11.71 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.27 (d, J=11.73 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

C₁₄H₁₆F₂N₂O₂(MW=282.29); 질량 분광법 (MH⁺) 282.1.

단계 C -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-에톡시카르보닐-4-메틸-2-이미다졸린의 합성

부가 깔때기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 상기 단계 B로부터의 생성물 (2.00 g, 7.08 밀리몰), 중탄산나트륨 0.743 g (8.85 밀리몰), 물 30 mL 및 THF 30 mL를 가하였다. 질소 대기하에 교반을 시작하고 THF 15 mL 중의 디-3급-부틸 디카르보네이트 (3.47 g, 15.90 밀리몰)(알드리히)를 부가 깔때기를 통해 반응물에 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 627 mg (7.05 밀리몰) 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 1.17 g (5.40 밀리몰)를 추가로 반응물에 가하였다. 반응을 박막 크로마토그래피를 사용하여 모니터링하고, 반응이 완결되었을 때 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 250 mL 및 포화 염수 250 mL에 분배하였다. 유기상을 포화 염수 250 mL 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 회전 증발기에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 15:85 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 60 (230-500 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 분획을 농축하여 표제 화합물 2.10 g (78 % 수율)을 수득하였다(15:85 EtOAc/헥산 중 Rf = 0.15).

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.05 (m, 5H), 3.57 (d, 1H), 1.38 (d, 12H), 1.19 (t, 3H).

¹³C-nmr (DMSO-d₆): δ = 172.116, 163.599, 160.348, 157.624, 149.352, 140.855, 111.511, 101.584, 81.677, 69.950, 60.758, 55.442, 34.855, 27.423, 24.203, 13.581.

C₁₉H₂₄F₂N₂O₄(MW=382.41); 질량 분광법 (MH⁺) 382.1.

〈실시예 9〉

2-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-2-티아졸린의 합성

상기 일반적 방법 F에 따르고 N-(1-시아노-1-페닐메틸)-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 및 2-메르캅토에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.3)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 5 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 1.31 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.33 (d, 5H), 7.52 (m, 1H).

C₂₁H₂₁F₂N₃O₂S(MW=417.48); 질량 분광법 (MH⁺) 417.

〈실시예 10〉

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린의 합성

상기 일반적 방법 G에 따르고 상기 실시예 I로부터의 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)페닐글리시노니트릴 및 L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 비결정질 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 40 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 1.36 (t, 3H), 3.6 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 5.10 및 5.20 (t, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.38 (m, 5H).

C₂₁H₂₀F₂N₂O₃(MW=418.47); 질량 분광법 (MH⁺) 418.

〈실시예 11〉

2-[(S)-1-(3,5-디클로로아닐리노)에틸]-(S)-4-메톡시카르보닐-2-옥사졸리딘의 합성

상기 일반적 방법 H에 따라 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (3:2 헥산/EtOAc 중 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 3:2 헥산/EtOAc을 사용하여 정제 tlc 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 1.5 (t, J=7 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.15-4.3 (m, 1H), 4.3-4.65 (m, 3H), 4.7-4.85 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.7 (s, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 14.2, 42.08, 42.15, 47.9, 62.9, 65.3, 106.67, 106.72, 113.0, 130.7, 143.3, 166.3.

C₁₃H₁₄Cl₂N₂O₃(MW=317); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

〈실시예 12〉

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (실시예 II-B) 및 (S)-5-(1-아미노-1-페닐메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (실시예 C)를 사용하여 고체로서 (부분 입체 이성체의 3:2 혼합물) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (7 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.6)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 7 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 1.21 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.38 (broad s, 5H), 8.38 (d, 1H), 9.27 (d, 1H).

C₂₀H₂₀F₂N₄O₃(MW=414.41); 질량 분광법 (MH⁺) 414.

〈실시예 13〉

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (실시예 II-B) 및 (S)-5-(1-아미노-1-페닐메틸)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (실시예 D)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.4)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 5 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 1.31 (d, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.35-7.60 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.27 (d, 1H).

C₂₆H₂₂F₂N₄O₃(MW=476.49); 질량 분광법 (MH⁺) 476.

〈실시예 14〉

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-(4-메톡시페닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (실시예 II-B) 및 (S)-5-(1-아미노-1-페닐메틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (실시예 E)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(부분 입체 이성체의 1:2 혼합물). 반응을tlc (3.5 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.25)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 3.5 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 1.22 (d, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (broad s, 5H), 8.36 (d, 1H), 9.18 (d, 1H).

C₂₈H₂₆F₂N₄O₄(MW=520.54); 질량 분광법 (MH⁺) 520.

〈실시예 15〉

(4R)-4-[N-(1S)-(1-메톡시카르보닐)-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린의 합성

질소 대기하에 0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 상기 실시예 L로부터의 (4R)-4-카르복시-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린 (0.2509 g, 1.00 당량)의 용액에 (S)-(+)-2-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.2052 g, 1.10 당량)(알드리히), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.1437 g, 1.15 당량)(알드리히), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.371 mL, 2.30 당량)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.2039 g, 1.15 당량)(알드리히)를 가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 19 시간 동안 교반하면서 주변 온도로 가온하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 M 수성 HCl (2회), 묽은 수성 NaHCO₃(1회) 및 염수 (1회)로 세척하고 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고, 잔사를 용출액으로 2:1 헥산/EtOAc를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 점성 오일 (0.3465 g, 90 %)로서 표제 화합물을 수득하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃, 300 MHz): δ = 7.59 (d, 1H, J=7.25 Hz), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J=7.37 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.63 (d, 1H, J=11.59 Hz), 2.22 (d, 1H, J=11.60 Hz), 1.55 (s, 3H).

광학 회전: [α]₂₀= 65.3 (c 1.0, CHCl₃).

C₂₁H₂₀F₂N₂O₃S(MW=418.47); 질량 분광법 (MH⁺) 418.3.

〈실시예 16〉

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐)-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-2-티아졸린의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 상기 실시예 H로부터의 2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-카르복시-2-티아졸린을 사용하여 2개의 분리된 부분 입체 이성체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf = 0.6)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 40 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

제1 부분 입체 이성체 (비결정질 고체):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 3.85-3.82 (m, 5H), 3.94 (s, 2H), 5.10 (t, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.84 (d, 1H).

C₁₉H₁₈F₂N₂O₃S(MW=404.44); 질량 분광법 (MH⁺) N/A.

제2 부분 입체 이성체 (오일):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 3.61 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 5.56 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.66 (d, 1H).

C₁₉H₁₈F₂N₂O₃S(MW=404.44); 질량 분광법 (MH⁺) 404.

〈실시예 17〉

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노]에틸-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (실시예 II-B) 및 (S)-5-(1-아미노에틸)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (실시예 A)를 사용하여 181-183 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (7 % MeOH/CHCl₃중 Rf = 0.3)로 모니터링하고 생성물을 용출액으로 7 % MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 1-클로로부탄으로부터 재결정하였다.

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 1.20 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 2.70 (q, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.73 (d, 1H).

광학 회전: [α]₂₀= +53.1 @ 589 nm (c 1.08, DMSO).

C₁₇H₂₀F₂N₄O₃(MW=366.37); 질량 분광법 (MH⁺) 367.

〈실시예 18〉

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-(4R)-4-메톡시카르보닐-2-티아졸린의 합성

상기 일반적 방법 G에 따르고 상기 실시예 I로부터의 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)페닐글리시노니트릴 및 (R)-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (CAS 번호 2485-62-3)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 용출액으로 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 1-클로로부탄으로부터 재결정하였다.

제1 부분 입체 이성체 (더 높은 R_f):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 5.08 (t, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.82 (m, 1H).

C₂₀H₁₈F₂N₂O₃S(MW=404.44); 질량 분광법 (MH⁺) 404.

제2 부분 입체 이성체 (더 낮은 R_f):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 5.12 (t, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 5.83 (m, 1H).

C₂₀H₁₈F₂N₂O₃S(MW=404.44); 질량 분광법 (MH⁺) 404.

〈실시예 19〉

상기 일반적 방법 G에 따르고 상기 실시예 I로부터의 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)페닐글리시노니트릴 및 (R)-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 용출액으로 2:3 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 1-클로로부탄/헥산으로부터 재결정하였다.

제1 부분 입체 이성체 (더 높은 R_f):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CD₃OD): δ = 3.76 (s, 3H), 5.20 (t, 1H), 5.85 (s, 1H).

C₂₀H₁₈F₂N₂O₃S(MW=404.44); 질량 분광법 (MH⁺) 404.

제2 부분 입체 이성체 (더 낮은 R_f):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CD₃OD): δ = 3.78 (s, 3H), 5.22 (t, 1H), 5.83 (s, 1H).

C₂₀H₁₈F₂N₂O₃S(MW=404.44); 질량 분광법 (MH⁺) 404.

〈실시예 20〉

N-[2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-이미다졸린-4-카르복사미도]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성

단계 A -- 1-3급-부톡시카르보닐-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-카르복시-4-메틸-2-이미다졸린의 합성

자석 교반 막대를 함유한 둥근 바닥 플라스크에 THF 150 mL, 0.1N 수산화리튬 수용액 50 mL, 및 1-3급-부톡시카르보닐-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-에톡시카르보닐-4-메틸-2-이미다졸린 (실시예 8, 단계 C)(2.58 g, 6.75 밀리몰)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 추가로 0.1N 수산화리튬 수용액 75 mL를 가하고 3.5 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 및 0.5N 염산 수용액에 분배하였다. 유기상을 분리하고 추가의 0.5N 염산 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 부분적으로 농축하였다. 생성된 고체를 하소된 유리 깔때기를 통해 진공 여과하여 분리하고, 80 ℃에서 진공하에 건조시켰다.

질량 분광법 데이터는 하기와 같았다:

C₁₇H₂₀N₂O₄(MW=354.36); 질량 분광법 (MH⁺) 255.2.

단계 B -- N-[1-3급-부톡시카르보닐-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-이미다졸린-4-카르복사미도]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 A에 따르고 (S)-(+)-2-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 및 단계 A의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 용출액으로 95:5 DCM/MeOH을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(230-400 메쉬)하여 정제하였다.

제1 부분 입체 이성체 (점성 오일):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.60 (bs, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 3H).

제2 부분 입체 이성체 (점성 오일):

NMR 데이터는 하기와 같았다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ = 7.55 (bs, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).

단계 C -- N-[2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-이미다졸린-4-카르복사미도]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 D에 따르고 단계 B로부터의 각각의 이성체를 사용하여 2 개의 분리된 이성체로서 표제 화합물을 제조하였다. 이러한 생성물을 용출액으로 97.5:2.5 DCM/MeOH을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(230-400 메쉬)하여 정제하였다.

제1 부분 입체 이성체:

질량 분광법 데이터는 하기와 같았다:

C₂₁H₂₁F₂N₂O₃S(MW=401.42); 질량 분광법 (MH⁺) 402.0.

제2 부분 입체 이성체:

질량 분광법 데이터는 하기와 같았다:

C₂₁H₂₁F₂N₂O₃S(MW=401.42); 질량 분광법 (MH⁺) 402.0.

추가로, 하기 일반적 방법 및 실시예는 본 발명의 범위내에서 추가의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 카르복실산 (및 하기 일반적 방법 AC 또는 BD를 사용하여 가수분해될 수 있는 카르복실산 에스테르는 상응하는 카르복실산을 수득함)을 제공한다.

〈일반적 방법 AA〉

환원성 아민화

수소화 플라스크내 에탄올 중의 아릴아민 용액에 1 당량의 2-옥소카르복실산 에스테르(예를 들어, 피루베이트 에스테르), 이어서, 탄소상 10 % 팔라듐(아릴아민을 기준으로 25 중량%)을 가하였다. tlc (30 분 내지 16 시간)으로 반응이 완결될 때까지 반응물을 파르(Parr) 진탕기 상의 20 psi H₂에서 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 545 (알드리히 케미칼 캄파니사로부터 입수가능) 패드를 통하여 여과시키고, 회전 증발기상에서 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 이어서, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.

〈일반적 방법 AB〉

제1 에스테르교환 방법

바람직한 알코올 1-5 당량의 용액을 톨루엔 중의 1 당량의 수소화나트륨에 가하였다. 가스 배출을 중단시킨 후, 톨루엔 중에 용해시킨 에스테르교환될 화합물을 가하였다. 0.5 시간 후, 반응물을 40 ℃로 가열시키고, 하우스(house) 진공하(약20 mmHg)에 두거나, 90 ℃로 가열시키는 동안 용액을 통하여 질소를 버블링시켰다. 반응물을 tlc를 수행하고, 반응이 완결되었을 때 용액을 냉각시키고 물 또는 1M HCl로 켄칭시킨 후, 약간의 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO₃수용액으로 추출한 후, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하고, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 별법으로, 용매의 증발 및 조 혼합물의 직접 크로마토그래피로 반응 혼합물을 처리하였다.

이러한 방법은 비용이 많이 들고(거나) 고비점의 알코올의 경우에 특히 유용하다.

〈일반적 방법 AC〉

제2 에스테르교환 방법

에스테르교환될 화합물을 과량의 바람직한 알코올 중에 가하였다. 무수 NaH의 촉매량을 가하고, 출발 물질의 존재가 더이상 검출되지 않을 때까지 tlc를 수행하였다. 반응물을 1N HCl 몇 밀리리터로 켄칭시키고, 몇 분간 교반한 후 포화 수성 NaHCO₃를 가하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하고, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피로 추가 정제하였다.

〈일반적 방법 AD〉

제3 에스테르교환 방법

에스테르교환될 화합물을 과량의 바람직한 알코올 중에 가하였다. 무수 NaH의 촉매량을 가하고, 출발 물질의 존재가 더이상 검출되지 않을 때까지 tlc를 수행하였다. 반응물을 1N HCl 수 밀리리터로 켄칭시키고, 수 분간 교반시킨 후 포화 수성 NaHCO₃를 가하였다. 과량의 알코올이 제거될 때까지 이 반응 혼합물의 부피는 회전 증발기 상에서 감소되었고, 남은 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 추가로 물을 가하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하고, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피로 추가 정제하였다.

이러한 방법은 물과 혼합가능한, 고비점의 비싸지 않은 알코올의 경우에 특히 유용하다.

〈일반적 방법 AE〉

O-알킬화 방법

DMF 중의 카르복실산 화합물(예를 들어, 일반적 방법 AA를 통하여 환원성 아민화에 의해서 N-아릴 아미노산 에스테르를 제공하고, 방법 AF를 통해 가수분해함으로써 제조됨)에 1.5 당량의 K₂CO₃, 이어서, 1 당량의 알킬화제(예를 들어, 3급-부틸 브로모아세테이트)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하여 조 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 AF〉

유리산으로 에스테르 가수분해

CH₃OH/H₂O 1:1 혼합물 중의 카르복실산 화합물(예를 들어, 일반적 방법 AA를 통하여 환원성 아민화에 의해서 N-아릴 아미노산 에스테르를 제공함으로써 제조됨)에 2-5 당량의 K₂CO₃을 가하였다. tlc가 반응이 완결됨을 보일 때까지 혼합물을 0.5 내지 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기상에서 메탄올을 제거하였다. 남아있는 수용액의 pH를 약 2로 조절하고, 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하여 조 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 AG〉

알라닌의 N-헤테로아릴화

DMSO 중의 1.1 당량의 L-알라닌 및 2 당량의 NaOH 1:1 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1 당량의 2-클로로벤조티아졸을 가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃로 가열하고 얼음에 부었다. 생성된 수용액의 pH를 약 2로 조절하고, 여과에 의해서 침전물을 제거하였다. 이어서, 이 고체를 1N NaOH 중에 용해시키고, 생성된 용액을 셀라이트 545 패드를 통하여 여과시켰다. 여액의 pH를 약 2로 조절하고, 여과에 의해서 백색 침전물을 제거한 후, 물로 세척하여 조 생성물을 생성하였다.

〈일반적 방법 AH〉

EDC 커플링

CH₂Cl₂중의 바람직한 알코올 및 산 1:1 혼합물에 1.5 당량의 트리에틸아민을 가하고 이어서, 2.0 당량의 히드록시벤조트리아졸 일수화물 이어서, 1.25 당량의 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드HCl (EDC)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 분리 깔대기로 옮기고, 물, 포화 수성 NaHCO₃, 1N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하여 조 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 AI〉

옥심 또는 아민 커플링 방법

카르복실산의 트리클로로페닐 에스테르 (1 당량)을 DMF 또는 THF 중에서 교반하였다. 옥심 또는 아민 (1.2 당량)을 가하고, 혼합물을 상온에서 1-4 시간 동안 교반하였다. 아민의 히드로클로라이드염 형태를 사용하는 경우, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 당량)과 같은 적합한 염기를 또한 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 생성하고 추가 정제없이 사용하거나 실리카 겔 크로마토그래피 및(또는) 결정화에 의해서 정제하였다.

〈일반적 방법 AJ〉

알킬화 방법

아민 (1 당량), α-브로모 에스테르 (1.1 당량) 및 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민)(2 당량)을 클로로포름 중에 교반하였다. 생성된 용액을 4-12 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 (황산나트륨 상에서) 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

〈일반적 방법 AK〉

옥심 또는 알코올 커플링 방법

카르복실산 (1 당량)을 적합한 용매 (예를 들어, THF, 디옥산 또는 DMF) 중에 용해시켰다. 알코올 또는 옥심 (1-5 당량)을 가하였다. EDC 히드로클로라이드(1.2 당량) 및 히드록시벤조트리아졸 수화물 (1 당량)을 가하였다. 적합한 염기(예를 들어, 4-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민)(0-1 당량)을 가하였다. 4-디메틸아미노피리딘의 촉매량(0.1 당량)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도 및 건조한 질소 대기하에교반하였다. 20 시간 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 농축물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기적 부분을 분리하여 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기적 부분을 건조 (황산나트륨)시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제없이 사용하거나 실리카 겔 크로마토그래피 및(또는) 결정화에 의해서 정제하였다.

〈일반적 방법 AL〉

EDC 커플링

카르복실산을 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 아미노산 (1 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.2 당량)을 순차적으로 가하였다. 용액을 0 ℃에 달할 때까지 둥근 바닥 플라스크에 냉각조를 적용시켰다. 그 때, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 1.2 당량을 가하였다. 용액을 밤새 교반시키고, 질소 대기하에 실온이 되게 하였다. 유기상을 포화 수성 탄산나트륨, 0.1M 시트르산 및 염수로 세척함으로써 반응 혼합물을 처리하였다. 이어서, 용매를 제거하여 조 생성물을 생성하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 적당한 용매 중에서 순수한 생성물을 얻었다.

〈일반적 방법 AM〉

트리플레이트 치환법

CH₂Cl₂중의 이소-부틸 R-(+)-락테이트의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.1 당량을 가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 2,6-루티딘 1.1 당량을 가하고 10 분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 용액을 0 ℃에서 CH₂Cl₂또는 CH₃NO₂중의 1 당량의 아릴아민 및 1 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하는 플라스크로 옮겼다. 반응물을 실온에서 밤새 둔 후, 회전 증발기상에서 용액 중의 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5 % 시트르산에 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고 용액을 회전 증발기 상에서 용매를 스트리핑하여 제거하여 조 생성물을 수득하고 크로마토그래피로 정제하였다.

〈일반적 방법 AN〉

BOC 제거법

BOC-보호된 화합물을 CH₂Cl₂및 트리플루오로아세트산 1:1 혼합물에 가하고, tlc가 완전한 전환을 표시하는, 통상적으로 2 시간까지 교반하였다. 용액을 스트리핑하여 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 묽은 HCl로 추출하였다. 산 반응물을 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 AO〉

피루베이트 에스테르의 합성

벤젠 100 ml 중 피루브산 (8.8 g, 0.1 몰)(알드리히)의 혼합물에 이소-부탄올(14.82 g, 0.2 몰) 및 p-톨루엔술폰산의 촉매량을 가하였다. 혼합물을 딘 스탁(Dean Stark) 장치를 사용하여 환류시켰다. 4 시간 후, 반응물은 물 1.8 g (0.1 몰)과 완전히 분리된 것처럼 보였다. 벤젠 및 이소-부탄올을 회전 증발기에서 제거하였다. nmr [¹H-Nmr(CDCl₃): δ=4.0 (d, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.0 (d, 6H)]에 의해서 주로 피루베이트 이소-부틸 에스테르인 잔사 (14 g, 0.1 몰)을 추가 정제없이 사용하였다. 이소-부탄올 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 벤질 알코올 등) 대신에 다른 알코올로 치환함으로써, 유사한 방식으로 피루브산의 다른 에스테르를 제조하였다.

〈일반적 방법 AP〉

플루오로벤젠의 방향족 친핵성 치환법

DMSO 10 ml 중 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 1.82 g (10 밀리몰), 플루오로벤젠 (10 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 3 g의 혼합물을 120 ℃에서 2-5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(3회)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 조 생성물을 생성하였고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.

〈일반적 방법 AQ〉

제4 에스테르교환 방법

에스테르교환될 에스테르를 과량의 바람직한 알코올 중에 용해시키고, 티타늄(IV) 이소프로폭시(알드리히) 0.3 당량을 가하였다. 반응이 완결될 때까지 tlc를 수행하였고, 감압하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 조 물질을 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 얻었다.

〈일반적 방법 AR〉

N-BOC 아닐린의 합성

0 ℃에서 THF 중의 아닐린 용액에 디-3급-부틸 디카르보네이트 (알드리히) 1 당량을 적가한 후, 10N 수성 수산화나트륨 1.5 당량을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반하거나 3 시간 동안 80 ℃에서 가열한 후, 필요하다면, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, NaHCO₃, 염수로 세척하고, 황산나트륨 및 탄산칼륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시키고 크로마토그래피하여 N-BOC 아닐린을 얻었다.

〈일반적 방법 AS〉

옥심 에스테르 생성

DMF 또는 THF 중에서 트리클로로페닐 에스테르 (1 당량)을 교반하였다. 옥심 (1.2 당량)을 가하고 혼합물을 주변 온도에서 1 내지 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 및(또는) 결정화에 의해 정제하였다.

〈실시예 AA〉

D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드의 합성

D,L-알라닌 (알드리히) 35.64 g (0.4 몰), 티오닐 클로라이드 (알드리히) 44 ml (0.6 몰) 및 200 ml의 이소부탄올의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 90 ℃에서 감압하에 제거하여 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 8.72 (br s, 3H), 4.27 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.95 (m. 2H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 170.0, 72,2, 49.2, 27.5, 18.9, 16.1.

〈실시예 AB〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌의 합성

본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제 3,598,859호에 개시된 방법을 사용하여, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌을 제조하였다. 구체적으로, 이소프로판올(3,4-디클로로아닐린 몰 당 약 500 ml) 중의 3,4-디클로로아닐린 (1 당량)(알드리히)에 물 (이소프로판올 ml 당 약 0.06 ml) 및 2-클로로프로피온산 (2 당량)(알드리히)을 가하였다. 이 혼합물을 40 ℃로 가온시키고, 4-5 일간 가열 환류시키기 전에 중탄산나트륨 (0.25 당량)을 연속적으로 가하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 비반응된 3,4-디클로로아닐린을 여과로 제거하였다. 여액을 진한 염산으로 pH 3-4로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 융점이 148 내지 149 ℃인 표제 화합물을 얻었다.

별법으로, 상기 일반적 방법 AF를 수행하고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌에틸 에스테르 (하기 실시예 A1로부터)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 AC〉

N-(3,5-디플루오로페닐)알라닌의 합성

미국 특허 제 3,598,859호에 개시된 방법을 사용하여, N-(3,5-디플루오로페닐)알라닌은 3,5-디플루오로알라닌 (알드리히) 및 2-클로로프로피온산 (알드리히)를 사용하여 제조하였다.

〈실시예 AD〉

이소-부틸 2-브로모프로피오네이트의 합성

0 ℃에서 무수 디에틸 에테르 중의 이소-부탄올 및 피리딘 1.0 당량의 혼합물에 1.3 당량의 2-브로모프로피오닐 브로마이드를 적가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 1N HCl, 물, 수성 NaHCO₃, 염수로 희석시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 AE〉

N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르의 합성

N-(2-나프틸)알라닌 메틸 에스테르 (5.0 g, 20.6 밀리몰)(하기 실시예 A44로부터)를 디옥산 (100 ml) 중에 용해시켰다. NaOH (30 ml, 1N)를 가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물 중에 용해시키고, 수성 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성 부분을 1N HCl로 pH 3까지 조절하고, 에틸 아세테이트를 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 백색 고체 (4.35 g, 98 %)로서 얻었다.

생성된 고체 (4.35 g, 20 밀리몰)을 디클로로메탄 (300 ml)중에 용해시켰다. 2,4,5-트리클로로페놀 (4.9 g, 25 밀리몰)(알드리히)을 가한 후, 디시클로헥실카르보디이미드 (25 ml, 디클로로메탄 중의 1 M)(알드리히)를 가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축하여 오일을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 용출액(R_f=0.6)으로 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 서서히 결정화하는 진한 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 A1〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA를 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 에틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.4)상에서 tlc로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)에 의해서 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.2 (d, 1H); 6.7 (d, 1H,); 6.4 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.2 (q, 2H); 4.1 (q, 1H); 1.5 (d, 3H); 1.3 (t, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 175; 146.7; 133; 131; 121; 114.9; 112.6; 72.0; 52.4; 28.3; 19.5.

C₁₁H₁₃Cl₂NO₂(MW = 262.14).

〈실시예 A2〉

N-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA를 따르고, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)알라닌 (알드리히) 및 에틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

분석: 계산치: C, 48.74; H, 4.43; N, 4.74. 실측치: C, 48.48; H, 4.54; N, 4.94.

C₁₂H₁₃F₃ClNO₂(MW = 295.69); 질량 분석 (MH⁺) 295.

〈실시예 A3〉

N-(3,5-디클로로페닐)알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA를 따르고, 3,5-디클로로알라닌 (알드리히) 및 에틸 피루베이트(알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

분석: 계산치: C, 50.40; H, 5.00; N, 5.34. 실측치: C, 50.50; H, 5.06; N, 5.25.

C₁₁H₁₃Cl₂NO₂(MW = 262.14); 질량 분석 (MH⁺) NA.

〈실시예 A4〉

N-(3,4-디플루오로페닐)알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA를 따르고, 3,4-디플루오로아닐닌 (알드리히) 및 에틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.4)상에서 tlc로 모니터하고, 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.4 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (q, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.3 (t, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 175, 146.7, 135, 132, 125, 116, 113, 72, 52, 28, 19.

C₁₁H₁₃F₂NO₂(MW = 229.23); 질량 분석 (MH⁺) 230.

〈실시예 A5〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 벤질 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐닌 (알드리히) 및 벤질 피루베이트 (이소-부탄올 대신에 벤질 알코올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.4)상에서 tlc로 모니터하고, 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 1H); 7.0 (m, 5H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 5.1 (s, 2H); 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (m. 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5, 146.7, 133.5, 131.3, 121.3, 120.1, 114.9, 113.6, 72.0, 60.1, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C₁₆H₁₅Cl₂NO₂(MW = 324.31); 질량 분석 (MH⁺) 325.

〈실시예 A6〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐닌 (알드리히) 및 이소-부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.55)상에서 tlc로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H, J=6.9 Hz), 1.94 (sept. 1H, J=6.7 Hz), 1.47 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.91 (d, 6H, J=6.6 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5, 146.7, 133.5, 131.3, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C₁₃H₁₇Cl₂NO₂(MW = 290.19); 질량 분석 (MH^-) 290.

〈실시예 A7〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 이소-프로필 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐닌 (알드리히) 및 이소프로필 피루베이트 (이소-부탄올 대신에 이소프로판올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.4)상에서 tlc로 모니터하고, 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 6.43 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.08 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.47 (d, 3H); 0.91 (d, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5; 146.7; 133.5; 131.3; 121.3; 114.9; 113.6; 72.0; 52.4; 19.5.

C₁₂H₁₅Cl₂NO₂(MW = 276.16); 질량 분석 (MH^-) 277.

〈실시예 A8〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 n-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐닌 (알드리히) 및 n-부틸 피루베이트 (이소-부탄올 대신에 n-부탄올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % 에틸 EtOAc/헥산 중의 Rf=0.7)상에서 tlc로 모니터하고, 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 6.43 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.2 (m, 2H); 4.08 (q, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.47 (m, 4H); 0.91 (t, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5; 146.7; 133.5; 131.3; 121.3; 114.9; 113.6; 72.0; 52.4; 28.3; 20.2; 19.5.

C₁₃H₁₇Cl₂NO₂(MW = 290.19); 질량 분석 (MH⁺) 291.

〈실시예 A9〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (R,S 이성질체)의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐닌 (알드리히) 및 메틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.55)상에서 tlc로 모니터하고, 플래쉬 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, J=8.73 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.73 Hz, 2.80 Hz, 1H), 4.25 (bd, J=8.25 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.90 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.35, 145.96, 132.87, 130.70, 120.76, 114.38, 112.90, 52.43, 51.70, 18.67.

C₁₀H₁₁Cl₂NO₂(MW = 248.11); 질량 분석 (MH⁺) 247.

〈실시예 A10〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 시클로펜틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터) 및 시클로펜탄올 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.66)상에서 tlc로 모니터하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 5.22 (m, 1H), 4.27 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.02 (quint, 1H, J=7.5 Hz), 1.74 (m, 8H), 1.43 (d, 3H, J=6.9 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.3, 146.7, 133.4, 131.2, 121.2, 114.9, 113.7, 78.9, 52.5, 33.2, 24.2, 24.1, 19.1.

C₁₄H₁₇Cl₂NO₂(MW = 302.20); 질량 분석 (MH⁺) 301.

〈실시예 A11〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 n-프로필 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 n-프로필 피루베이트 (이소-부탄올 대신에 n-프로판올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.5)상에서 tlc로 모니터하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.2 (q, 2H); 4.08 (q, 1H); 1.94 (m, 2H); 1.5 (d, 3H); 0.95 (t, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 71.82; 52.90.

C₁₂H₁₅Cl₂NO₂(MW = 276.16); 질량 분석 (MH⁺) 277.

〈실시예 A12〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 알릴 에스테르의 합성

상기 에스테르교환 일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터) 및 알릴 알코올 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.62)로 모니터링하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J=2.8 Hz), 6.44 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.8 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J=6.9 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.1, 146.6, 133.5, 132.1, 131.3, 121.4, 119.6, 115.0, 113.6, 66.5, 52.4, 19.3.

C₁₂H₁₃Cl₂NO₂(MW = 274.15); 질량 분석 (MH⁺) 273.

〈실시예 A13〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 4-메틸펜틸 에스테르의 합성

상기 에스테르교환 일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터) 및 4-메틸펜탄올 (알드리히)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.70)로 모니터링하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.19 (m, 2H), 0.87 (d, 3H, J=6.6 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.6, 146.7, 133.4, 131.3, 121.3, 115.0, 113.6, 66.4, 52.4, 35.4, 28.2, 27.0, 23.0, 19.3.

C₁₅H₂₁Cl₂NO₂(MW = 318.25); 질량 분석 (MH⁺) 317.

〈실시예 A14〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메틸 에스테르의 합성

상기 에스테르교환 일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (알드리히)를 사용하여, 부분 입체 이성체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.32)로 모니터링하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, 2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 4.22 (m, 6H), 3.70 (m, 1H), 1.43 (m, 9H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.34, 174.32, 146.5, 133.5, 131.3, 121.5, 115.0, 113.6, 110.52, 110.51, 73.97, 73.89, 66.6, 66.01, 65.95, 54.42, 52.37, 27.3, 25.8, 19.3.

C₁₅H₁₉Cl₂NO₄(MW = 348.23); 질량 분석 (MH⁺) 347.

〈실시예 A15〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 시클로헥실메틸 에스테르의 합성

에스테르교환 일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터) 및 시클로헥실메탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.26 (bd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 1.70-1.55 (m, 6H), 1.50 (d, 3H), 1.35-0.85 (m, 5H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.58, 146.72, 133.48, 131.27, 121.34, 114.98, 113.72, 71.06, 52.52, 37.68, 30.10, 26.83, 26.17, 19.32.

C₁₅H₂₁Cl₂NO₂(MW = 318.25); 질량 분석 (MH⁺) 317.

〈실시예 A16〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 3급-부틸옥시카르보닐메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AE에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르(상기 실시예 AB로부터) 및 3급-부틸 브로모아세테이트 (알드리히)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.57)로 모니터링하였다. 에탄올로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.45 (s, 9H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 173.9, 166.9, 146.5, 133.5, 131.3, 115.1, 113.6, 83.4, 62.2, 52.2, 28.6, 19.3.

C₁₅H₁₉Cl₂NO₄(MW = 348.23); 질량 분석 (MH⁺) 347.

〈실시예 A17〉

N-(3,4-디클로로페닐)루신 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (4-메틸-2-옥소발레르산 (플루카) 및 이소-부탄올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.6)상에서 tlc로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.2 (d, 1H); 6.5 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.08 (q, 1H); 3.8 (m, 2H); 1.8 (m, 3H); 0.91 (m, 12H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5; 146.7; 133.5; 131.3; 121.3; 114.9; 113.6; 72.0; 52; 28.3; 20.1; 19.5.

C₁₆H₂₅Cl₂NO₂(MW = 332.27); 질량 분석 (MH⁺) 333.

〈실시예 A18〉

2-[N-(3,4-디클로로페닐)아미노]펜타노산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 2-옥소펜타노에이트 (2-옥소발레르산 (플루카) 및 이소-부탄올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.5)상에서 tlc로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.3 (d, 1H); 3.8 (m, 3H); 1.9 (m, 6H); 1.0 (t, 3H), 0.9 (m, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 71.82; 52.90; 28.30; 19.53.

C₁₅H₂₁Cl₂NO₂(MW = 318.3); 질량 분석 (MH⁺) 319.

〈실시예 A19〉

N-(4-시아노페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AP에 따르고, 4-플루오로벤조니트릴 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 AA로부터)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을, 용출액으로서 1:5 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 회수하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 173.4, 149.7, 133.8, 120.1, 112.7, 99.8, 71.6, 51.2, 27.7, 18.9, 18.6.

C₁₄H₁₈N₂O₂(MW = 246.31); 질량 분석 (MH⁺) 247.

〈실시예 A20〉

N-(3-클로로-4-시아노페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AP에 따르고, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 AA로부터)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을, 용출액으로서 1:5 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 회수하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.16 (quintet, J=7.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=2.2, 6.7 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 173.0, 150.4, 138.3, 134.9, 117.3, 112.8, 111.3, 100.6, 71.7, 51.1, 27.7, 18.9, 18.4

C₁₄H₁₇N₂O₂Cl MW = 280.76; 질량 분석 (MH⁺) 281.

〈실시예 A21〉

N-(3,4-디클로로)알라닌 이소-부틸 에스테르 (S-이성질체)의 합성

상기 일반적 방법 AM에 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 R-(+)-락테이트 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.55)로 모니터링하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.19 (d, J=8.73, 1H), 6.67 (d, J=2.75, 1H), 6.45 (dd, J=8.73, J=2.75, 1H), 4.28 (bd, J=8.36, 1H), 4.09 (quint, 1H), 3.94 (d, J=6.66, 2H), 1.95 (hept, J=6.71, 1H), 1.49 (d, J=6.90, 3H), 0.92 (d, J=6.04, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.57, 146.67, 133.47, 131.28, 121.29, 114.93, 113.63, 71.01, 52.43, 28.30, 19.55, 19.33.

C₁₃H₁₇Cl₂NO₂(MW = 290.19); 질량 분석 (MH⁺) 290.

〈실시예 A22〉

N-(3,4-디클로로)알라닌 테트라히드로푸란-3-일-메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르(상기 실시예 A9로부터) 및 테트라히드로-3-푸란메탄올 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.33)로 모니터링하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz), 6.42 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, 3H, J=6.9 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5, 146.6, 133.5, 131.3, 121.4, 114.9, 113.6, 70.86, 70.83, 68.2, 67.31, 67.29, 52.4, 38.7, 29.36, 29.33, 19.2,

C₁₄H₁₇Cl₂NO₃(MW = 318.20); 질량 분석 (MH⁺) 318.

〈실시예 A23〉

N-(3,5-디클로로페닐)알라닌 n-프로필 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,5-디클로로아닐린 (알드리히) 및 n-프로필 피루베이트(이소-부탄올 대신에 n-프로판올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있었다.

〈실시예 A24〉

2-[N-(3,4-디클로로페닐)아미노]부타노산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 2-옥소부타노에이트 (2-옥소부티르산 (알드리히) 및 이소-부탄올을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc(25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.3)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.3 (d, 1H); 3.8 (m, 3H); 1.9 (m, 3H); 1.0 (t, 3H); 0.9 (m, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 71.82; 52.90; 28.30; 20.5; 19.53.

C₁₄H₁₉Cl₂NO₂(MW = 304.22); 질량 분석 (MH⁺) 305.

〈실시예 A25〉

N-(4-클로로페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 4-클로로아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.6)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (sept, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

C₁₃H₁₈ClNO₂(MW = 255.75); 질량 분석 (MH⁺) 256.

〈실시예 A26〉

N-(3,5-디클로로페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,5-디클로로아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.4)에서 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.18 (d, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

C₁₃H₁₇Cl₂NO₂(MW = 290.2); 질량 분석 (MH⁺) 291.

〈실시예 A27〉

N-(4-에틸페닐)알라닌 메틸 에스테르의 합성

에탄올 중의 4'-아미노아세토페논 (알드리히) 0.68 g (5 밀리몰), 90 % 메틸 피루베이트 (알드리히) 0.60 ml 및 p-톨루엔술폰산 0.05 g (0.25 밀리몰)의 용액을, 30 내지 15 psi 수소압에서 10 % Pd/C의 촉매량 존재하에 16 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시킴으로써 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액으로서 1:9 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)하여 표제 화합물을 얻었다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (bs, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 15.8, 18.0, 27.9, 52.17, 52.19, 113.5, 128.6, 134.1, 144.4, 175.3.

C₁₂H₁₇NO₂(MW = 207.27); 질량 분석 (MH⁺) 208.

〈실시예 A28〉

N-(4-(1-에톡시)에틸페닐)알라닌 메틸 에스테르의 합성

상기 실시예 A27의 방법에 따라 칼럼 크로마토그래피(용출액으로서 1:9 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)에 의한 또다른 반응 생성물로서 표제 화합물을 단리하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J=6.1 Hz, 3H), 3.31 (q, J=5.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.29 (q, J=6.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 15.4, 19.0, 23.9, 51.9, 52.2, 63.4, 77.3, 113.1, 127.3, 133.6, 145.8, 175.1

C₁₄H₂₁NO₃(MW = 251.33); 질량 분석 (MH⁺) 251.

〈실시예 A29〉

N-(3,4-디클로로)알라닌 2,2-디메틸프로필 에스테르 (R,S 이성질체)의 합성

상기 에스테르교환 일반적 방법 AQ에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터) 및 네오펜틸 알코올 (알드리히)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.72)로 모니터링하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr(CDCl₃): δ=7.19 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.68 (d, 1H, J=2.7 Hz), 6.45 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.93 (s, 9H).

¹³C-nmr(CDCl₃): δ=174.6, 146.7, 133.5, 131.3, 121.3, 114.9, 113.7, 75.2, 52.4, 32.0, 26.9, 19.4.

C₁₄H₁₉Cl₂NO₂(MW=304.22); 질량 분석 (MH⁺) 303.

〈실시예 A30〉

N-(3,4-디클로로페닐)글리신 이소-부틸 에스테르의 합성

통상적인 방법을 사용하여 3,4-디클로로아닐린 (알드리히)를 디-3급-부틸 디카르보네이트 (알드리히)로 처리하여 N-BOC 아닐린을 생성하였다. N-BOC 아닐린을 THF 중의 수소화나트륨으로 처리한 후, 이소-부틸 2-브로모아세테이트 (상기 실시예 AD로부터)를 N-BOC N-(3,4-디클로로페닐)글리신 이소-부틸 에스테르를 생성하였다. 이어서, 상기 일반적 방법 AN을 사용하여 BOC기를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.78)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 50 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.19 (dd, J=4.1, 4.7, 3.4, 1H); 6.65 (d, J=2.7, 1H); 6.44 (dd, J=2.7, 4.5, 4.2, 1H): 4.4 (m, 1H); 3.97 (dd, J=3.6, 3.0, 2.3, 2H); 3.87 (s, 2H); 1.9 (m, 1H); 0.93 (d, J=6.7, 6H).

¹³C-nmr(CDCl₃): δ=171.2, 147.0, 133.5, 131.3, 121.2, 114.5, 113.3, 72.2, 46.0, 28.2, 19.6.

C₁₂H₁₅Cl₂NO₂(MW=276); 질량 분석 (MH⁺) 277.

〈실시예 A31〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 2-에틸부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-디클로로아닐린 (알드리히) 및 2-에틸부틸 피루베이트 (이소-부탄올 대신에 2-에틸부탄올 (알드리히)을 사용하여 상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.6)상에서 tlc로 모니터하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.2 (t, 2H); 4.1 (q, 1H); 1.5 (d, 3H); 1.4 (m, 4H); 1.0 (m, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ=178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 70.7; 51.90; 26.3; 19.53, 18.5.

C₁₅H₂₁Cl₂NO₂(MW=318.25); 질량 분석 (MH⁺) 319.

〈실시예 A32〉

N-(3-클로로-4-요오도페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AR에 따르고, 3-클로로-4-요오도아닐린 (알드리히)을 사용하여, N-BOC-3-클로로-4-요오도아닐린을 제조하였다. DMF 중의 5.0 당량의 수소화나트륨의 교반된 슬러리에 1.0 당량의 N-BOC-3-클로로-4-요오도아닐린을 가하고 이어서, 1.1 당량의 이소-부틸 2-브로모프로피오네이트 (상기 실시예 AD로부터)를 서서히 가하였다. 반응물을 10 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석하고 냉각시킨 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여 맑은 오일로서 N-BOC-N-(3-클로로-4-요오도페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르를 얻었다. 일반적 방법 AN에 따라, BOC기를 N-BOC-N-(3-클로로-4-요오도페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르로부터 제거하여 표제 화합물을 얻었다. BOC-제거 반응은 실리카 겔상 tlc (30 % EtOAc/헥산 중 Rf = 0.58)로 모니터링하고 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 30 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다. 화합물을 HPLC 키랄 칼럼 (키랄셀 OD)상에서 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=2.7, 5.9, 2.7, 1H), 4.35 (d, J=6.6, 1H), 4.08 (quintex, J=7.2, 6.7, 1H), 3.93 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.9, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ = 174.5, 148.3, 140.7, 139.5, 114.4, 114.3, 82.6, 72.0, 52.2, 28.3, 19.6, 19.3.

C₁₃H₁₇ClINO₂(MW = 381.5); 질량 분석 (MH⁺) 382.

〈실시예 A33〉

N-(4-아지도페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 4-아지도아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.3)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (sept, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

¹³C-nmr(CDCl₃): δ=174.5, 148.7, 131.5, 130.3, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C₁₃H₁₈N₄O₂(MW=262.31); 질량 분석 (MH⁺) 263.

〈실시예 A34〉

N-[(4-페닐카르보닐)페닐)]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 4'-아미노벤조페논 (알드리히) 및 이소-부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.4)에서 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.7 (d, 2H), 7.1 (m, 5H), 6.9 (d, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (sept, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 199, 178.5, 149.7, 131.5, 130.3, 126, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C₂₀H₂₃NO₃(MW=325.41); 질량 분석 (MH⁺) 326.

〈실시예 A35〉

N-(3,5-디플루오로페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AH에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐)알라닌 (상기 실시예 AC로부터) 및 이소 부탄올을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (3 % 메탄올/염화메틸렌 중 Rf=0.9)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 3 % 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 실리카겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.1 (m, 3H), 4.5 (bs, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.5 (d, J=7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 174.44, 166.40, 166.19, 163.16, 162.95, 149.43, 96.73, 96.60, 96.48, 96.35, 94.06, 93.72, 93.37, 72.03, 52.30, 28.29, 19.47, 19.23.

C₁₃H₁₇F₂NO₂(MW=290.2); 질량 분석 (MH⁺) 291.

〈실시예 A36〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 O-아실아세트아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AK에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 (상기 실시예 AB로부터) 및 아세트아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라서 제조됨)을 사용하여, 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (에틸 아세테이트 중의 Rf=0.4)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 7.27 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.4 (broad s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.40 (d, 3H).

C₁₁H₁₃Cl₂N₃O₂(MW=290.15); 질량 분석 (MH^-) 291.

〈실시예 A37〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 피롤릴 아미드의 합성

상기 일반적 방법 AL에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 (상기 실시예 AB로부터) 및 피롤 (알드리히)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (10 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf=0.28)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 10 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.36 (d, J=2.2, 2H); 7.20 (d, J=8.7, 1H); 6.71 (d, J=2.7, 1H); 6.5 (m, 1H); 6.38 (t, H=2.4, 2H); 4.8 (m, 1H); 4.57 (d, J=8.7, 1H); 1.59 (d, J=6.8, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 171.9, 146.1, 133.6, 131.5, 121.9, 119.6, 115.4, 114.7, 113.8, 51.8, 20.2.

C₁₃H₁₂Cl₂N₂O (MW=283); 질량 분석 (MH⁺) 284.

〈실시예 A38〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 O-아실부티르아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AI에 따르고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE에 기재된 바와 동일한 방법을 필수적으로 사용하여 N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 A9로부터)로부터 제조함) 및 부티르아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라서 제조됨)을 사용하여, 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf=0.25)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (d₆-DMSO): δ= 7.27 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (broad s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.02 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.88 (t, 3H).

C₁₃H₁₇Cl₂N₃O₂(MW=318.20); 질량 분석 (MH⁺) 319.

〈실시예 A39〉

2-[N-(나프트-2-일)아미노]부타노산 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AJ에 따르고, 2-아미노나프탈렌 (알드리히) 및 에틸 2-브로모부티레이트 (알드리히)를 사용하여, 고체로서 융점 81-83 ℃의 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (CHCl₃중의 Rf=0.5)로 모니터링하였다. 크로마토그래피 (용출액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:¹H-nmr (d₆-DMSO): δ=7.63 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.15 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).

C₁₆H₁₉NO₂(MW=257.34); 질량 분석 (MH⁺) 258.

〈실시예 A40〉

N-(2-나프틸)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 2-아미노나프탈렌 (알드리히) 및 이소 부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.65 (m, 3H), 7.38 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.23 (t, 1H, J=6.9 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=2.3Hz), 4.31 (q, 1H, J=6.9 Hz), 3.95 (J=6.7 Hz, J=1.6Hz), 1.96 (sept, 1H, J=6.7 Hz), 1.57 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.93 (dd, 6H, J=6.7 Hz, J=1.6 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 174.6, 144.2, 134.9, 129.1, 127.8, 127.6, 126.3, 126.0, 122.3, 118.1, 105.3, 71.2, 52.0, 27.7, 18.9, 18.8.

〈실시예 A41〉

N-(2-메틸퀴놀린-6-일)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AA에 따르고, 6-아미노-2-메틸퀴놀린 (랭카스터) 및 이소 부틸 피루베이트 (상기 일반적 방법 AO에 따라 제조함)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 50 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J=2.6), 4.50 (bd, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.64 (s, 3H), 1.91 (sept, 1H, J=6.7 Hz), 1.52 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.87 (d, 6H, J=6.7 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 175.0, 155.4, 144.6, 143.4, 134.9, 130.2, 128.4, 122.8, 121.8, 104.9, 71.8, 52.7, 28.3, 25.4, 19.5, 19.4.

C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₂(MW=286.38); 질량 분석 (MH^-) 287.

〈실시예 A42〉

N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 환전성 아민화 일반적 방법 AA에 따르고, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 (알드리히) 및 메틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여 N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)알라닌 메틸 에스테르를 제조하였다. 상기 일반적 방법 AQ에 따르고, 이소-부탄올을 사용하여, 메틸 에스테르를 에스테르교환시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.61)에서 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.63 (d, 1H, 8.3 Hz), 6.25 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.04 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=2.3 Hz), 5.83 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 1.92 (sept, 1H, J=6.7 Hz), 1.44 (d, 3H, J=6.9 Hz), 0.90 (d, 6H, J=6.6 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 175.4, 148.9, 142.9, 140.8, 109.2, 105.8, 101.2, 97.4, 71.6, 53.6, 28.3, 19.6, 19.5.

C₁₄H₁₉NO₄(MW=265.31); 질량 분석 (MH⁺) 265.

〈실시예 A43〉

N-(3,4-에틸렌디옥시페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 환원성 아민화 일반적 방법 AA에 따르고, 1,4-벤조디옥사-6-아민 (알드리히) 및 메틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여 N-(3,4-에틸렌디옥시페닐)알라닌 메틸 에스테르를 제조하였다. 상기 일반적 방법 AQ에 따르고, 이소-부탄올을 사용하여, 메틸 에스테르를 에스테르교환시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 정제 플레이트 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.91 (d, J=7 Hz, 6H), 1.42 (d, J=7 Hz, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 3.8-3.95 (m, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 4H), 6.12-6.2 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 19.55, 19.56, 19.67, 28.3, 53.4, 64.7, 65.3, 71.7, 103.1, 108.0, 118.3, 142.1, 144.6, 175.4.

C₁₅H₂₁NO₄(MW=279.34); 질량 분석 (MH⁺) 280.

〈실시예 A44〉

N-(2-나프틸)알라닌 메틸 에스테르의 합성

상기 환원성 아민화 일반적 방법 AA에 따르고, 2-아미노나프탈렌 (알드리히) 및 메틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (25 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.50)로 모니터링하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.65 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 175.66, 144.78, 135.55, 129.78, 128.47, 128.22, 126.96, 126.67, 123.01, 118.66, 105.88, 52.95, 52.51, 19.45.

C₁₄H₁₅NO₂(MW=229.28); 질량 분석(MH⁺) 229.

〈실시예 A45〉

N-(벤조티아졸-6-일)알라닌 에틸 에스테르의 합성

디클로로메탄 중의 6-아미노벤조티아졸 (랭카스터)의 용액에 1.2 당량의 피리딘을 가하고, 1.5 당량의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 5 % 시트르산으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 용매를 제거하여 6-트리플루오로아세트아미도티아졸을 얻었다. 이 물질을 THF 중에 용해시키고 나서, 0 ℃에서 THF 중의 KH 현탁액에 가하였다. 18-크라운-6의 촉매량, 에틸 2-브로모프로피오네이트 (알드리히)를 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 유지하고 나서, 24 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 스트립핑하여 용매를 제거하고, 남은 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이 용액을 물, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기상에서 스트립핑하여 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 (용출액으로서 5 % 메탄올/디클로로메탄을 사용함)(Rf=0.59)하여 표제 화합물을 얻었다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=8.69 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.8H z), 7.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 4.41 (bd, 1H, J=7.5 Hz), 4.20 (m, 3H), 1.53 (d, 3H, J=6.9 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ=174.9, 150.2, 147.1, 145.6, 136.3, 124.6, 115.7, 103.5, 61.9, 52.9, 19.4, 14.8.

C₁₂H₁₄N₂O₂S (MW=250.32); 질량 분석 (MH⁺) 251.

〈실시예 A46〉

N-(인돌-5-일)알라닌 이소-부틸 에스테르 (S 이성질체)의 합성

상기 일반적 방법 AM에 따르고, 5-아미노인돌 (알드리히) 및 이소-부틸 R-(+)-락테이트 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔상 tlc (33 % EtOAc/헥산 중의 Rf=0.46)로 모니터링하였다. 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 33 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.11 (bs, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.18 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.87 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.89 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.96 Hz, 3H), 0.86 (dd, J=6.7 Hz, J=1.6 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 176.15, 141.06, 131.28, 129.24, 125.34, 113.34, 112.53, 104.21, 102.17, 71.65, 54.28, 28.36, 19.87, 19.62.

C₁₅H₂₀N₂O₂(MW=260.34); 질량 분석 (MH⁺) 261.

〈실시예 A47〉

N-(나프트-2-일)알라닌 O-아실아세트아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AI에 따르고, N-(나프트-2-일)알라닌 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 아세트아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라서 제조됨)을 사용하여, 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (에틸 아세테이트 중의 Rf=0.4)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피(용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (d₆-DMSO): δ=7.64 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.42 (broad s, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).

C₁₅H₁₇N₃O₂(MW=271.32); 질량 분석: 271.

〈실시예 A48〉

N-(2-나프틸)알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 환원성 아민화 일반적 방법 AA를 수행하고, 2-아미노나프탈렌 (알드리히) 및 에틸 피루베이트 (알드리히)를 사용하여, 고체로서 융점 52-56 ℃의 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (25 % EtOAc/헥산 중 Rf=0.50)로 모니터링하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

C₁₄H₁₅NO₂(MW=229.28); 질량 분석 (MW⁺) 229.

〈실시예 A49〉

N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 O-아실프로피온아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AI를 수행하고, N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE에 기재된 바와 동일한 방법을 필수적으로 사용하여 N-(3,4-디클로로페닐)알라닌 메틸 에스테르 (실시예 A9)로부터 제조함) 및 프로피온아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 반고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf=0.2)로 모니터링하고, 정제 플레이트 크로마토그래피 (용출액으로서 50 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (d₆-DMSO): δ= 7.27 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.38 (broad s, 2H), 4.24 (m, 1H), 2.07 (q, 2H), 1.41 (d, 3H).

C₁₂H₁₅Cl₂N₃O₂(MW=304.17); 질량 분석 (MH⁺) 305.

〈실시예 A50〉

N-(4-에톡시카르보닐페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르 (S 이성질체)의 합성

상기 일반적 방법 AM에 따르고, 4-아미노벤조에이트 (알드리히) 및 이소-부틸 R-(+)-락테이트 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (10 % EtOAc/헥산 중 Rf=0.21)로 모니터링하였다. 정제 플레이트 박막 크로마토그래피 (용출액으로서 25 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔)로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.82 (d, J=8.73 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.79 Hz, 2H), 4.81 (d, J=7.82 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.14 Hz, 2H), 4.15 (quint, J=7.40 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 1.87 (sept, J=6.70 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.14 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.71 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 174.5, 167.3, 151.0, 132.0, 119.9, 112.5, 71.9, 60.8, 51.9, 28.2, 19.5, 19.2, 15.0.

C₁₆H₂₃NO₄(MW=293.37); 질량 분석 (MH⁺) 294.

〈실시예 A51〉

N-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]알라닌 이소-부틸 에스테르 (S 이성질체)의 합성

상기 일반적 방법 AM에 따르고, 3,5-디(트리플루오로메틸)아닐린 (알드리히) 및 이소-부틸 R-(+)-락테이트 (알드리히)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (10 % EtOAc/헥산 중 Rf=0.38)로 모니터링하였다. 용출액으로서 10 % EtOAc/헥산을 사용하여 정제 플레이트 박막 크로마토그래피로정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.13 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.97 (d, J=8.24 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.93 (d, J=6.59 Hz, 2H), 1.93 (sept, J=6.71 Hz, 1H), 1.49 (d, J=7.02 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 174.4, 147.9, 133.6, 133.2, 132.7, 132.3, 129.4, 125.8, 122.2, 118.6, 112.81, 112.76, 111.42, 111.37, 111.32, 111.27, 111.22, 72.2, 52.0, 32.1, 28.24, 28.17, 23.2, 19.5, 19.3, 19.2, 18.9, 14.6.

C₁₅H₁₇F₆NO₂(MW=357.30); 질량 분석 (MH⁺) 358.

〈실시예 A52〉

N-(3,5-디메톡시페닐)알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

N-(3,5-디메톡시페닐)알라닌 (조질, 454 mg)(미국 특허 제 3,598,859호에 개시된 방법을 사용하고, 3,5-디메톡시아닐린 (알드리히) 및 2-클로로프로피온산 (알드리히)를 사용하여 제조됨)을 무수 이소-부탄올 (10 ml) 중에서 0.1 ml의 클로로트리메틸실란으로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 과량의 알코올을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (20 % EtOAc/헥산 중 Rf=0.3)로 모니터링하였다. 용출액으로서 20 % EtOAc/헥산을 사용하여 정제 박막 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.9 (d, J=7, 6H), 1.47 (d, J=7, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H), 3.7 (s, 6H), 3.85-4.0 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.3 (brs, 1H), 5.8 (s, 2H), 5.9 (s, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 19.49, 19.52, 19.54, 28.3, 52.5, 55.6, 71.7, 91.1, 92.7, 149.2, 162.3, 175.2.

C₁₅H₂₃NO₄(MW=281.35).

〈실시예 A53〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실프로피온아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르(상기 실시예 AE로부터) 및 프로피온아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (EtOAc 중 Rf=0.5)로 모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ=1.03 (t, 3H), 1.45 (d, 3H).

C₁₆H₁₉N₃O₂(MW=285.35); 질량 분석(M⁺) 285.

〈실시예 A54〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실부티르아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 부티르아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (EtOAc 중 Rf=0.6)로 모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 0.86 (t, 3H), 1.46 (d, 3H).

C₁₇H₂₁N₃O₂(MW=299.37); 질량 분석 (MH⁺) 299.

〈실시예 A55〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실이소발레르아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 이소발레르아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (EtOAc 중 Rf=0.3)로 모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 0.86 (t, 3H), 1.45 (d, 3H).

C₁₈H₂₃N₃O₂(MW=313.40); 질량 분석 (MH⁺) 313.

〈실시예 A56〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실벤즈아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 벤즈아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf=0.3)로 모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 4.42 (m, 1H), 1.53 (d, 3H).

C₂₀H₁₉N₃O₂(MW=333.39); 질량 분석 (MH⁺) 333.

〈실시예 A57〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실시클로프로판카르복사미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 시클로프로판카르복사미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf=0.3)로모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 0.85 (m, 4H), 1.43 (d, 3H).

C₁₇H₁₉N₃O₂(MW=297.36); 질량 분석 (MH⁺) 297.

〈실시예 A58〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실시클로프로필아세트아미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 시클로프로필아세트아미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf=0.3)로 모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 1.43 (d, 3H), 1.91 (d, 2H).

C₁₈H₂₁N₃O₂(MW=311.39); 질량 분석 (MH⁺) 311.

〈실시예 A59〉

N-(2-나프틸)알라닌 O-아실시클로펜탄카르복사미드옥심 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 AS에 따르고, N-(2-나프틸)알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 (상기 실시예 AE로부터) 및 시클로펜탄카르복사미드 옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 46, 3953 (1981)]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf=0.3)로 모니터링하였다. 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 1.43 (d, 3H), 2.43 (m, 1H).

C₁₇H₁₉N₃O₂(MW=297.36).

〈일반적 방법 BA〉

H₂NCH(R²)C(O)XR³로 R¹C(X')(X")C(O)Cl의 커플링

피리딘 5 ml 중의 (D,L)-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (하기 실시예 BB로부터)(4.6 밀리몰)의 교반된 용액에 산 클로라이드 4.6 밀리몰을 가하였다. 곧 침전이 일어났다. 이 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 100 ml로 희석하고, 10 % HCl 3회, 염수 1회, 20 % 탄산칼륨 1회 및 염수 1회로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 얻었다. 이 방법에서 다른 아미노산 에스테르를 또한 사용할 수 있다.

〈일반적 방법 BB〉

H₂NCH(R²)C(O)XR³로 R¹C(X')(X")C(O)OH의 커플링

THF 20 ml 중의 산 (3.3 밀리몰) 및 CDI의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (하기 실시예 BB로부터)(3.6 밀리몰)를 가하고, 트리에틸아민 1.5 ml (10.8 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100 ml로 희석하고, 10 % HCl 3회, 염수 1회, 20 % 탄산칼륨 1회 및 염수 1회로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 얻었다. 이 방법에서 다른 아미노산 에스테르를 또한 사용할 수 있다.

〈일반적 방법 BC〉

HOR³로 R¹C(X')(X")C(O)NHCH(R²)C(O)OH의 커플링

THF 20 ml 중의 페닐아세틸발린 (1.6470 g, 7.0 밀리몰)의 교반된 용액에 CDI (1.05 g, 6.5 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 2-메틸부탄올 (0.53 g, 6 밀리몰)을 혼합물에 가하고, NaH (0.16 g, 6.5 밀리몰)를 가하였다. 버블링이 곧 발생하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100 ml로 희석하고, 10 % HCl 3회, 염수 1회, 20 % 탄산칼륨 1회 및 염수 1회로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 얻었다. 이 방법에서 다른 N-아실 아미노산 및 알코올을 또한 사용할 수 있다.

〈일반적 방법 BD〉

유리산으로의 에스테르 가수분해

유리산으로의 에스테르 가수분해를 통상적인 방법으로 수행하였다. 이러한 통상적인 탈-에스테르화 방법의 두 가지 실시예는 하기와 같았다.

CH₃OH/H₂O의 1:1: 혼합물 중의 에스테르에 2-5 당량의 K₂CO₃를 가하였다. tlc가 반응이 완결됨을 나타낼 때까지 혼합물을 약 0.5 내지 1.5 시간 동안 약 50 ℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 메탄올을 제거하였다. 남아있는 수용액의 pH를 약 2로 조절하고, 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 추출하였다. 이어서, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 스트리핑으로 제거하여 생성물을 얻었다.

아미노산 에스테르를 디옥산/물 (4:1) 중에 용해시키고, 물에 용해시킨 LiOH(약 2 당량)를 가하여, 첨가 후 총 용매가 약 2:1의 디옥산:물이 되게 하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 감압하에 디옥산을 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리하고, 수성층을 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 다시 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 물질을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 통상적인 방법 (예를 들어, 재결정)으로 정제하였다.

하기에 더 나중의 실시예를 예시한다. 3-NO₂페닐아세틸 알라닌의 메틸 에스테르 9.27 g (0.0348 몰)룰 60 ml의 디옥산 및 15 ml의 물 중에 용해시키고, 15 ml의 물 중에 용해시킨 LiOH (3.06 g, 0.0731 몰)를 가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 디옥산을 감압하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고 층을 분리하고 수성층을 pH 2로 산성화하였다. 수성상을 다시 EtOAc (4 X 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 물질을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc/이소옥탄으로부터 재결정하여 3-니트로페닐아세틸 알라닌 7.5 g (85 %)을 얻었다. C₁₁H₁₂N₂O₅계산치 C=52.38, H=4.80 및 N=11.11. 분석 실측치 C=52.54, H=4.85 및 N=11.08. [α]₂₃=-29.9 ＠589 ㎚

〈일반적 방법 BE〉

산 및 알코올의 저온 BOP 커플링

카르복실산을 함유하는 염화메틸렌 (100 M%) 및 N-메틸 모르폴린(150 M%)의 용액을 질소하에 -20 ℃로 냉각시켰다. BOP (105 M%)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 -20 ℃에서 유지하였다. 상응하는 알코올 (120 M%)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 중에 붓고 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 부분을 포화 수성 시트르산 (2회), 포화 수성 중탄산나트륨 (2회), 염수 (1회)에서 다시 세척하고, 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다.

〈일반적 방법 BF〉

산 및 아민의 EDC 커플링

산 유도체를 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 아민 (1 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.2 당량)을 순차적으로 가하였다. 용액을 약 0 ℃에 달할 때까지 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.2 당량을 가하였다. 용액을 밤새 교반시키고, 질소압 하에 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 Na₂SO₄상에서 건조시키기 전에 포화 수성 Na₂CO₃, 0.1 M시트르산 및 염수로 용액을 세척하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 적당한 용매 중에서 플래쉬 크로마토그래피로 순수한 생성물을 얻었다.

〈일반적 방법 BG〉

산 및 아민의 EDC 커플링

질소 대기하에 THF 중 카르복실산 (1.0 당량), 히드록시-벤조트리아졸 일수화물 (1.1 당량) 및 아민 (1.0 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 후니그 염기와 같은 적당한 양 (유리 아민 1.1 당량, 히드로클로라이드 아민염 2.2 당량)의 염기를 잘 교반된 혼합물에 가하고, EDC (1.1 당량)를 가하였다. 실온에서 4 내지 17 시간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc (또는 유사한 용매)/물에 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N HCl, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 일부 경우, 분리된 생성물은 이 단계에서 분석적으로 순수하였지만, 다른 경우, 생물학적 평가 전에 크로마토그래피 및(또는) 재결정화를 통한 정제가 요구되었다.

〈일반적 방법 BH〉

H₂NCH(R²)C(O)XR³로 R¹C(X')(X")C(O)Cl의 커플링

디클로로메탄 중의 과량의 옥살릴 클로라이드를 산 유도체에 DMF 한방울과 함께 가하였다. 생성된 혼합물을 약 2 시간 동안 또는 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 이어서, 감압하에 용매를 제거하고, 무수 염화메틸렌으로 재희석하였다. 생성된 용액에 약 1.1 당량의 적당한 아미노산 에스테르 및 트리에틸아민 (염화메틸렌 중 1.1 당량)을 가하였다. 시스템을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N HCl에 이어서 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 얻었다.

〈일반적 방법 BI〉

P-EPC 커플링

P-EPC 커플링은 아미노산 에스테르 및 치환된 아세트산 화합물을 사용하였다. 아세트산 유도체는 당업계에 공지되어 있고, 이는 통상적으로 시판된다. 아미노산 에스테르는 공지된 통상적인 방법 및 하기 일반적 방법 BJ에 기재된 바와 같이 시판되는 N-BOC 아미노산으로 제조된다.

구체적으로, 적합한 아미노 에스테르 유리 염기 (0.0346 밀리몰) 및 치환된 페닐아세트산 (0.069 밀리몰)을 2.0 ml의 CHCl₃(EtOH 없음)에 용해시키고, P-EPC (0.87 meq./g) 150 mg으로 처리한 후, 반응물을 4 일 동안 23 ℃에서 혼합하였다. 반응물을 면 플러그를 통하여 여과하고, CHCl₃2.0 ml로 헹군 후, 여액을 질소 스트림하에 증발시켰다. 각 시료의 순도를¹H NMR에 의해서 결정하였고, 50 % 내지 95%를 넘는 범위였다. 8.0 내지 15.0 mg의 최종 생성물을 각 반응물로부터 얻었고, 추가의 정제없이 시험하였다.

〈일반적 방법 BJ〉

상응하는 N-BOC 아미노산으로부터 아미노산 에스테르의 합성

A. 산의 에스테르화

N-BOC 아미노산을 디옥산 중에 용해시키고, 0 ℃에서 과량의 알코올(약 1.5 당량) 및 촉매량의 DMAP (100 mg)으로 처리하였다. 반응이 완결될 때까지 계속 교반하고, 생성물을 통상적인 방법으로 회수하였다.

B. N-BOC기의 제거

N-BOC 보호된 아미노산을 염화메틸렌 (0.05 M) 중에 용해시키고, 질소 대기하에 실온에서 10 당량의 TFA로 처리하였다. 출발 물질이 통상적으로 1-5 시간 내에 소비될 때까지 반응을 tlc로 모니터링하였다. 출발 물질이 5 시간 후에도 존재하는 경우 추가로 10 당량의 TFA를 반응물에 가하였다. 반응물을 Na₂CO₃로 조심스럽게 중화하고, 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 이어서, 조 아민을 정제하지 않고 사용하였다.

본 방법의 구체적인 예는 하기와 같다:

1. 라세믹 (+/-)-N-BOC-α-아미노 부티르산 (알드리히)(9.29 g, 0.0457 몰)을 100 ml의 디옥산에 용해시키고, 0 ℃에서 이소-부틸 알코올 (6.26 ml, 0.0686 몰), EDC (8.72 g, 0.0457) 및 촉매량 DMAP (100 mg)로 처리하였다. 17 시간 동안 교반시킨 후, 유기 물질을 감압하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 증발시켜 오일 8.42 g (71 %)을 얻었다. C₁₃H₂₅NO₄계산치: C = 60.21, H= 9.72 및 N= 5.40. 분석 실측치: C= 59.91, H= 9.89, 및 N= 5.67.

상기 N-BOC 아미노산 에스테르 (8.00 g, 0.032 몰)를 상기와 같이 탈보호하여 무색 오일로서 유리 염기 3.12 g (61 %)을 얻었고, 정치하여 고상화하였다.

2. L-N-BOC-알라닌 (알드리히)(8.97 g, 0.047 몰)을 CH₂Cl₂100 ml, 이소-부틸 알코올 (21.9 ml, 0.238 몰) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 DMAP (100 mg) 및 EDC (10.0 g, 0.52 몰)로 처리하였다. 혼합물을 17 시간 동안 교반시킨 후, 물로 희석하고, 1.0 N HCl, NaHCO₃, 이어서, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 증발시켜, 소량의 용매로 오염된 L-N-BOC 알라닌 이소-부틸 에스테르 11.8 g)(정량적)을 얻었다. 시료를 분석적인 분석을 위해서 진공 건조시켰다. C₁₂H₂₃NO₄계산치: C= 58.79, H= 9.38 및 N= 5.71. 분석 실측치: C= 58.73, H= 9.55, 및 N= 5.96.

상기 N-BOC-아미노산 에스테르 (11.8 g, 0.0481 몰)을 상기와 같이 탈보호하였다. 포화 HCl(g)/EtOAc를 사용하여 유리 염기를 상응하는 HCl염으로 전환시켜, L-N-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다. 무색 오일로서 4.2 g (48 %)를 얻었다. C₇H₁₅NO₂HCl 계산치: C= 46.28, H= 8.88 및 N= 7.71. 분석 실측치: C= 46.01, H= 8.85, 및 N= 7.68.

〈일반적 방법 BK〉

아미노산으로부터 메틸 에스테르 생성

아미노산 (아미노산 또는 아미노산 히드로클로라이드)을 메탄올 중에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액을 통해 HCl 가스를 5 분 동안 버블링시켰다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 아미노산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 얻었다. 이 생성물은 통상적으로 추가 정제없이 사용하였다.

〈실시예 BA〉

유리 및 중합체 결합된 PEPC의 합성

N-에틸-N'-3-(1-피롤리디닐)프로필우레아

클로로포름 250 ml 중 에틸 이소시아네이트 27.7 g (0.39 몰)의 용액에 3-(1-피롤리디닐)프로필아민 50 g (0.39 몰)을 냉각시키면서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 맑은 오일로서 목적하는 우레아 74.5 g (96.4 %)을 얻었다.

1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (P-EPC)

디클로로메탄 500 ml 중 N-에틸-N'-3-(1-피롤리디닐)프로필우레아 31.0 g (0.156 몰)의 용액에 트리에틸아민 62.6 g (0.62 몰)을 가하고 이 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 디클로로메탄 400 ml 중 4-톨루엔술포닐 클로라이드 59.17 g (0.31 몰)을, 반응물이 0-5 ℃를 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 (3 x 150 ml)으로 세척하였다. 수성상을 합하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 250 ml의 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 용액을 기울여 따라내고 고체를 얻었다. 슬러리/기울여 따르기 공정을 3 회 반복하였다. 에테르 용액을 합하고 감압하에 농축하여 조질의 오렌지색 오일로서 목적하는 생성물 18.9 g (67 %)을 얻었다. 오일 부분을 진공하에 증류시켜, 78-82 ℃ (0.4 mmHg)에서 증류되는 무색 오일을 수득하였다.

1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (P-EPC)의 중합체 지지된 형태의 제조

디메틸포름아미드 중 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 8.75 g (48.3 밀리몰) 및 메리필드(Merrifield) 수지 (2 % 가교결합된 200-400 메쉬의 클로로메틸화 스티렌/디비닐벤젠 공중합체, 1 meq. Cl/g) 24.17 g (24.17 밀리몰)의 현탁액을 2 일 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하여 생성된 수지를 1L DMF, 1L THF 및 1L 디에틸 에테르로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 남은 수지를 18 시간 동안 진공하에 건조시켰다.

〈실시예 BB〉

알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조

(D,L)-알라닌 (알드리히)(또는 L-알라닌(알드리히)) 35.64 g (0.4 몰); 티오닐 클로라이드 (알드리히) 44 ml (0.6 몰) 및 이소부탄올 200 ml를 1.5 시간 동안 환류시키고, 휘발성 물질을 90 ℃의 회전 증발기 상에서 완전히 제거하여 (D,L)-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (또는 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드)를 얻었고, 이는 추가의 변형을 위해 사용되기에 충분히 순수하였다.

〈실시예 BC〉

3,5-디클로로페닐아세트산의 제조

0 ℃에서 디클로로메탄 75 ml 중 3,5-디클로로벤질 알코올 (알드리히)의 용액에 1.8 ml의 메탄 술포닐클로라이드를 가하고, 3.5 ml의 티에닐아민을 적가하였다. 2 시간 후, 용액을 150 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 3N HCl, 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 제거하여, 황색 오일로서 목적하는 3,5-디클로로벤질 메탄 술포네이트를 얻었고 이를 정제하지 않고 사용하였다.

조질의 술포네이트를 0 ℃에서 50 ml의 DMF 중에 용해시키고, 3 g의 KCN을 가하였다. 2 시간 후, 추가로 50 ml의 DMF를 가하고, 상기 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 적색 용액을 1 L의 물로 희석시키고, 3N HCl으로 pH 3으로 산성화하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 3N HCl로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조질의 3,5-디클로로페닐아세토니트릴을 얻었고 이를 정제하지 않고 사용하였다.

니트릴을 40 ml의 진한 황산 및 50 ml의 물의 혼합물에 가하고, 48 시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 분쇄된 얼음 1 L 중에 희석시키고, 실온으로 가온시킨 후, 200 ml의 디클로로메탄으로 2회 및 200 ml의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 두 셋트의 유기 물질을 합하고 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. NaHCO₃분획을 합하고, 3N HCl를 가하여 pH 1로 산성화하였다. 백색 고체가 여과하기에 너무 미세하였고, 200 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 물질을 Na₂SO₄으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체로서 조질의 3,5-디클로로페닐아세트산을 얻었다. 상기 고체를 헥산으로 슬러리화하고 여과하여 백색 고체 1.75 g을 얻었다.

NMR (CDCl₃): (in ppm) 3.61 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)

〈실시예 BD〉

N-(3-클로로페닐아세틸)알라닌의 합성

L-알라닌 (노바 바이오켐) 및 3-클로로페닐 아세트산 (알드리히)을 사용하여 일반적 방법 BF 또는 BG에 따르고 일반적 방법 BD를 사용하여 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 B1〉

N-(페닐아세틸)-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BA에 따르고, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc에서 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.23-7.36 (m, 5H), 6.18 (d, 1H), 4.58 (t, J=7.3 Hz, 1H)), 3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 172.7, 170.3, 134.5, 129.2, 128.8, 127.2, 71.3, 48.1, 43.4, 27.5, 18.8, 18.3.

C₁₅H₂₁NO₃(MW=263.34; 질량 분석 (MH⁺=264))

〈실시예 B2〉

N-(3-페닐프로피오닐)-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BA에 따르고, 3-페닐프로피오닐 클로라이드 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 51-54 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.58 (quint., J=7.2 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.0, 171.5, 140.6, 128.3, 128.1, 126.0, 71.2, 47.8, 37.9, 31.4, 27.5, 18.79, 18.77, 18.3.

C₁₆H₂₃NO₃(MW=277.37; 질량 분석 (MH⁺=278))

〈실시예 B3〉

N-(3-메틸펜타노일)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 3-메틸펜타노산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.08 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.62 (quint., J=7.3 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.84-2.00 (m, 3H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.85-0.96 (m, 12H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.3, 172.1, 71.4, 47.9, 43.9, 32.3, 29.38, 29.35, 27.6, 19.10, 19.06, 18.93, 18.91, 18.72, 18.67, 11.3.

C₁₆H₂₅NO₃(MW=243.35; 질량 분석 (MH⁺=244))

〈실시예 B4〉

N-[(4-클로로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 4-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 111-113 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고 Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.57 (quint., J=7.2 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 172.8, 169.8, 133.1, 133.0, 130.6, 128.9, 71.4, 48.2, 42.6, 27.6, 18.85, 18.82, 18.4.

C₁₅H₂₀NO₃Cl (MW=297.78; 질량 분석 (MH⁺=298))

〈실시예 B5〉

N-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성법

상기 일반적 방법 BB를 수행하고, 3,4-디클로로페닐아세트산(알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드(상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 81 내지 83 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc에서 모니터하고, Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr(CDCl₃): δ=0.90 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.91 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.57 (quint, J=7.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.38 (m, 2H).

¹³C-nmr(CDCl₃): δ=18.4, 18.8, 18.9, 27.6, 42.2, 48.3, 71.5, 128.6, 130.6, 131.2, 131.3, 132.6, 134.7, 169.2, 172.8.

C₁₅H₁₉NO₃Cl₂(MW=332.23, 질량 분석 (MH⁺332))

〈실시예 B6〉

N-[(4-메틸페닐)아세틸]-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 4-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 102-104 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (33 % 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf=0.6)로 모니터링하고 Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.05 (bd, 1H), 7.16 (s, 4H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.5, 18.85, 18.87, 21.0, 27.6, 43.1, 48.1, 71.3, 129.2, 129.6, 131.3, 136.9, 170.6, 172.8

C₁₆H₂₃NO₃(MW=277.37, 질량 분석 (MH⁺278))

〈실시예 B7〉

N-[(3-피리딜)아세틸]-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF에 따르고, 3-피리딜아세트산 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 62-64 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (10 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.48)로 모니터링하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.40 (d, J=2.8, 2H); 7.6 (m, 1H): 7.16 (m, 2H); 4.5 (quint., J=7.2, 7.2 1H); 3.8 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 1.8 (m, 1H); 1.30 (d, J=7.2, 3H); 0.81 (d, J=6.7, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.4, 170.1, 150.6, 148.8, 137.4, 131.4, 124.1, 71.9, 48.9, 40.6, 28.1, 19.5, 19.4, 18.6.

C₁₄H₂₀N₂O₃(MW=264, 질량 분석 (MH⁺265)).

〈실시예 B8〉

N-[(1-나프틸)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 1-나프틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 69-73 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고 Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.83 (m, 6H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.81 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.04 (2s, 2H), 4.57 (quint, J=7.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.98 (m, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.2, 18.81, 18.83, 27.5, 41.5, 48.2, 71.3, 123.7, 125.6, 126.1, 126.6, 128.2, 128.5, 128.7, 130.7, 132.0. 133.9, 170.3, 172.5.

C₁₉H₂₃NO₃(MW=313.40, 질량 분석 (MH⁺314))

〈실시예 B9〉

N-[(2-나프틸)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 2-나프틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 128-129 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고 Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.86 (m, 6H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.62 (quint., J=7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (m, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.4, 18.82, 18.85, 27.6, 43.7, 48.2, 71.4, 125.9, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 128.2, 128.7, 132.0, 132.5, 133.5, 170.3, 172.8.

C₁₉H₂₃NO₃(MW=313.40, 질량 분석 (MH⁺314))

〈실시예 B10〉

N-(4-페닐부타노일)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 4-페닐부타노산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.96 (m, 3H), 2.21 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.59 (quint., J=7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.24 (m, 2H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.3, 18.75, 18.78, 26.8, 27.5, 34.9, 35.3, 47.8, 71.2, 125.7, 128.2, 128.3, 141.3, 172.1, 173.0.

C₁₇H₂₅NO₃(MW=291.39, 질량 분석 (MH⁺292))

〈실시예 B11〉

N-(5-페닐펜타노일)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 5-페닐펜타노산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고 Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 4.59 (quint, J=7.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.22 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.1, 172.3, 142.0, 128.2, 128.1, 125.6, 71.2, 47.8, 36.1, 35.5, 30.8, 27.5, 25.0, 18.80, 18.77, 18.4.

C₁₈H₂₇NO₃(MW=305.39, 질량 분석 (MH⁺306)).

〈실시예 B12〉

N-[(4-피리딜)아세틸]-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF에 따르고, 4-피리딜아세트산 (알드리히) 및 (D,L)-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 64 -66 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (10 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.43)로 모니터링하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.51 (dd, J=1.6, 2.8, 1.6, 2H); 7.23 (dd, J=4.3, 1.6, 4.4, 2H); 6.71 (d, J=6.8, 1H); 4.56 (quint, J=7.3, 7.2, 1H); 3.88 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.36 (d, J=7.2, 3H); 0.88 (d, J=6.7, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.5, 169.3, 150.5, 144.4, 125.1, 72.1, 48.9, 43.0, 28.2, 19.5, 19.5, 18.9.

C₁₄H₂₀N₂O₃(MW=264, 질량 분석 (MH⁺265)).

〈실시예 B13〉

N-(페닐아세틸)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 일반적 방법 BB로부터)를 사용하여, 45-47 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고 Et₂O으로 추출하고, 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.24-7.39 (m, 5H), 6.14 (d, 1H), 4.58 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 172.8, 170.4, 134.5, 129.3, 128.9, 127.2, 71.3, 48.1, 43.5, 27.5, 18.9, 18.8, 18.4.

C₁₅H₂₁NO₃(MW=263.34, 질량 분석 (MH⁺264)).

〈실시예 B14〉

2-[(3,4-디클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3,4-디클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.36 (m, 3H), 6.03 (bd, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

〈실시예 B15〉

2-[(3-메톡시페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-메톡시페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.75 (m, 4H), 5.93 (bd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.84 (d, 6H), 0.74 (t, 3H).

C₁₇H₂₅NO₄(MW=307.39, 질량 분석 (MH⁺309)).

〈실시예 B16〉

2-[(4-니트로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 4-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.16 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.04 (bd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.85 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C₁₆H₂₂N₂O₅(MW=322.36, 질량 분석 (MH⁺323)).

〈실시예 B17〉

2-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.72 (m, 3H), 5.92 (bd, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.89 (d, 6H), 0.79 (t, 3H).

〈실시예 B18〉

2-[(티엔-3-일)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-티오펜아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.05 (bd, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.86 (t, 3H).

〈실시예 B19〉

2-[(4-클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 4-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 0.83 (d, 6H), 0.71 (t, 3H).

〈실시예 B20〉

2-[(3-니트로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.15 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.98 (d, 6H), 0.71 (t. 3H).

〈실시예 B21〉

2-[(2-히드록시페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2-히드록시페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, 6H), 0.85 (t, 3H).

〈실시예 B22〉

2-[(2-나프틸)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2-나프틸아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.83 (m, 7H), 5.95 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C₂₀H₂₅NO₃(MW=327.42, 질량 분석 (MH⁺328)).

〈실시예 B23〉

2-[(2,4-디클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2,4-디클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

〈실시예 B24〉

2-[(4-브로모페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 4-브로모페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ를 따라서 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.43 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 1H) 0.84 (d, 6H), 0.76 (t, 3H).

C₁₆H₂₂NO₃Br (MW = 356.26, 질량 분석 (MH⁺358))

〈실시예 B25〉

2-[(3-클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.25 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.77 (t, 3H).

C₁₆H₂₂NO₃Cl (MW = 311.81, 질량 분석 (MH⁺313))

〈실시예 B26〉

2-[(3-플루오로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.31 (m, 1H), 7.01 (m, 3H) 5.95 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C₁₆H₂₂NO₃F (MW=295.35 질량 분석 (MH⁺296)).

〈실시예 B27〉

2-[(벤조티아졸-4-일)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 4-벤조티아졸-4-일 아세트산 (켐서비스) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트(상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.82 (m, 1H), 7.51-7.21 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.90 (s, 2h), 3.79 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.80 (d, 6H), 0.66 (t, 3H).

〈실시예 B28〉

2-[(2-메틸페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.18 (m, 4H), 5.79 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.77 (t, 3H).

C₁₇H₂₅NO₃(MW=291.39 질량 분석 (M⁺291)).

〈실시예 B29〉

2-[(2-플루오로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2-플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.28 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.03 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

〈실시예 B30〉

2-[(4-플루오로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 4-플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.20 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 4.492 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.78 (t, 3H).

C₁₆H₂₂NO₃F (MW=295.35 질량 분석 (MH⁺296)).

〈실시예 B31〉

2-[(3-브로모페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-브로모페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C₁₆H₂₂NO₃Br (MW=356.26 질량 분석 (M⁺357)).

〈실시예 B32〉

2-[(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

C₁₇H₂₂NO₃F₃(MW=345.36 질량 분석 (MH⁺345))

〈실시예 B33〉

2-[(2-티에닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2-티오펜아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.89 (m, 3H), 6.07 (bd, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.81 (d, 6H), 0.75 (t, 3H).

C₁₄H₂₁NO₃S (MW=283.39, 질량 분석 (MH⁺284)).

〈실시예 B34〉

2-(페닐아세트아미도)부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BH에 따르고, 페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 9:1 톨루엔:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.17-7.28 (m, 5H), 6.23 (bd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.78 (t, 3H).

C₁₆H₂₃NO₃(MW=277.36, 질량 분석 (MH⁺277)).

〈실시예 B35〉

N-(페닐아세틸)발린 2-메틸부틸 에스테르의 합성

단계 A: N-(페닐아세틸)발린의 제조

0 ℃로 냉각시킨 2N NaOH 50 ml (100 밀리몰) 중 발린 (바켐사) 5.15 g (44 밀리몰)의 교반된 용액에 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 5.3 ml (40 밀리몰)을 가하였다. 무색 오일이 침전되었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 50 ml로 세척하고, 염산 수용액으로 pH 2-3으로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전을 여과 분리하여 물로 철저하게 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 7.1 g (30 밀리몰, 69 % 수율)을 얻었다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 12.63 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3)

¹³C-nmr (DMSO-d₆): δ= 173.2, 170.4, 136.6, 129.0, 128.2, 126.3, 57.1, 41.9, 30.0, 19.2, 18.0

C₁₃H₁₇NO₃(MW=235.29, 질량 분석 (MH⁺=236)).

단계 B: N-(페닐아세틸)발린 2-메틸부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, 상기 단계 A에서 제조된 N-(페닐아세틸)발린 및 2-메틸부탄-1-올 (알드리히)를 사용하여, 부분 입체 이성체 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.25-7.40 (m, 5H), 5.95 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.84-4.00 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.82-0.94 (m, 9H), 0.76 (d, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 171.84, 171.81, 170.7, 134.6, 129.31, 129.27, 128.9, 127.3, 69.8, 57.0, 43.7, 33.9, 31.3, 25.9, 25.8, 18.9, 17.4, 16.34, 16.27, 11.12, 11.07.

C₁₈H₂₇NO₃(MW=305.42, 질량 분석 (MH 306)).

〈실시예 B36〉

N-(페닐아세틸)-L-메티오닐 이소-부틸 에스테르의 합성

L-메티오닌 (0.129 g, 0.869 밀리몰)(알드리히)를 디옥산 (5.0 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (5.0 ml) 이어서, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히)(0.114 mL, 0.822 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하고 수성층을 5N HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공건조시킨 후, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

N-페닐아세틸-L-메티오닌 (0.1285 g, 0.447 밀리몰)을 디옥산 3.0 ml 및 이소-부틸 알코올 0.2 ml에 용해시키고, EDC (0.094 g, 0.492 밀리몰) 및 촉매량의 DMAP (0.015 g)로 처리하였다. 23 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일을 얻고, 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 0.1N HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 용출액으로서 98:2 CHCl₃/MeOH을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 순수한 생성물을 얻었다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.4-7.23 (m, 5H), 6.14 (bd, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 0.94 (d, 6H).

C₁₇H₂₅NO₃S (MW=323.17, 질량 분석 (M⁺323)).

〈실시예 B37〉

N-(페닐아세틸)-L-루신 이소-부틸 에스테르의 합성

L-루신 (알드리히)(0.114 g, 0.869 밀리몰)를 디옥산 (5.0 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (5.0 ml) 이어서, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히)(0.114 ml, 0.822 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하고 수성층을 5N HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공건조시킨 후, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

N-페닐아세틸-L-루신 (0.0081 g, 0.038 밀리몰)을 CHCl₃(에탄올 없음) 2.0 ml 및 이소-부틸 알코올 (0.055 mL)에 용해시키고, P-EPC (100 mg, 0.87 밀리당량)으로 처리하였다. 혼합물을 4 일 동안 회전시키고, 면 플러그를 통하여 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜서, 시험용으로 충분히 순수한 오일을 얻었다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.22 (m, 5H), 5.57 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 0.68 (m, 9H).

C₁₈H₂₇NO₃(MW=305.40, 질량 분석 (M⁺305)).

〈실시예 B38〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 3-메틸부트-2-에닐 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌 (상기 실시예 BD로부터) 및 3-메틸부트-2-엔-1-올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 30 % EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.39-7.16 (m, 4H), 6.06 (bd, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.63 (d, J=9 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 1.39 (d, J=9 Hz, 3H).

〈실시예 B39〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 시클로프로필메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌 (상기 실시예 BD로부터) 및 시클로프로필메탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.2-7.1 (m, 4H), 6.09 (bs, 1H), 4.6 (dq, J=9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.2 (d, J=9 Hz, 3H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.603-0.503 (m, 2H), 0.300-0.203 (m, 2H).

〈실시예 B40〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-티에닐메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌 (상기 실시예 BD로부터) 및 2-티에닐메탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.37-6.97 (m, 7H), 5.97 (q, J=14 Hz, 2H), 4.6 (dq, J=9 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (d, J=9 Hz, 3H).

〈실시예 B41〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 (1-메틸시클로프로필)메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌(상기 실시예 BD로부터) 및 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.6 (bd, J=9 Hz, 1H), 3.86 (q, J=14 Hz, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.29 (q, J=9 Hz, 1H), 1.3 (d, J=9 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.5-0.4 (m, 2H), 0.4-0.28 (m, 2H).

〈실시예 B42〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 3-티에닐메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌(상기 실시예 BD로부터) 및 3-티오펜메탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.03 (bd, J=9 Hz, 1H), 7.56-7.5 (m, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.4-7.17 (m, 4H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.3 (dq, 1H), 1.3 (d, J=9 Hz, 3H).

〈실시예 B43〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-메틸시클로펜틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌(상기 실시예 BD로부터) 및 2-메틸시클로펜탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.39-7.16 (m, 4H), 6.3 (bd, 1H), 4.79-4.7 (m, 1H), 4.6-4.25 (m, J=9 Hz, 1H), 3.577 (s, 2H), 2.09-1.8 (m, 2H), 1.74-1.6 (m, 2H), 1.39 (dd, J=9 Hz, 3H), 1.2 (dt, J=9 Hz, 1H), 0.979 (dd, J=9 Hz, 2H)

C₁₇H₂₂NO₃Cl (MW=323.82, 질량 분석 (M⁺323).

〈실시예 B44〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-메틸프로프-2-에닐 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌 (상기 실시예 BD로부터) 및 2-메틸프로프-2-엔-1-올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.39-7.16 (m, 4H), 6.03 (bs, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.7-4.29 (m, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.43 (d, J=9 Hz, 3H)

C₁₅H₁₈NO₃Cl (MW=295.76, 질량 분석 (M⁺295)).

〈실시예 B45〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 시클로헥스-2-에닐 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐)아세틸 알라닌 (상기 실시예 BD로부터) 및 시클로헥스-2-엔-1-올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.6 (bd, J=9 Hz, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.1 (bs, 1H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.8-1.69 (m, 1H), 1.69-1.49 (m, 4H), 1.3 (dd, J=9 Hz, 3H)

C₁₇H₂₀NO₃Cl (MW=321.8, 질량 분석 (M⁺321.2)).

〈실시예 B46〉

N-[(2-페닐벤즈옥사졸-5-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 5-(2-페닐벤즈옥사졸)-일-아세트산 (CAS# 62143-69-5) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.24 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 5H), 6.04 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 0.87 (d, 6H).

C₂₂H₂₄N₂O₄(MW=380, 질량 분석 (MH⁺381)).

〈실시예 B47〉

N-[(3-메틸티오페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-메틸티오페닐아세트산 (CAS# 18698-73-2) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.14 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 0.85 (d, 6H).

C₁₆H₂₃NO₃S(MW=309, 질량 분석 (MH⁺310)).

〈실시예 B48〉

N-4-[(2-푸릴)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2-푸릴아세트산 (CAS# 2745-26-8) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.36 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C₁₃H₁₉NO₄(MW=253, 질량 분석 (MH⁺254)).

〈실시예 B49〉

N-[(벤조푸란-2-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 벤조푸란-2-일아세트산 (메이브릿지) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 0.87 (d, 6H).

C₁₇H₂₁NO₄(MW=303, 질량 분석 (MH⁺304)).

〈실시예 B50〉

N-[(벤조티오펜-3-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 티아나프텐-3-일아세트산 (랭카스터) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.32 (d, 3H) 0.85 (d, 6H).

C₁₇H₂₁NO₃S(MW=319, 질량 분석 (MH⁺320)).

〈실시예 B51〉

N-[(2-클로로-5-티에닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 5-클로로-2-티에닐아세트산 (CAS# 13669-19-7) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르(상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.77 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.31 (bm, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C₁₃H₁₈NO₃SCl(MW=303, 질량 분석 (MH⁺303)).

〈실시예 B52〉

N-[(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, (3-메틸-이속사졸-5-일)아세트산 (CAS# 19668-85-0) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.07 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

C₁₃H₂₀N₂O₄(MW=268, 질량 분석 (MH⁺269)).

〈실시예 B53〉

N-[(2-페닐티오티에닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, (2-페닐티오티에닐)아세트산 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.21-7.11 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C₁₉H₂₃NO₃S₂(MW=377, 질량 분석 (MH⁺378)).

〈실시예 B54〉

N-[(6-메톡시벤조티오펜-2-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, (6-메톡시티아나프텐-2-일)아세트산 및 알라닌 이소-부틸 에스테르(상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.59 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (d, 3H) 0.86 (d, 6H).

C₁₈H₂₃NO₄S(MW=349, 질량 분석 (MH⁺350)).

〈실시예 B55〉

N-[(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, (3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아세트산(CAS# 90771-06-5) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.47 (m, 5H), 4.66 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 0.93 (d, 6H).

C₁₇H₂₁N₃O₃S(MW=347, 질량 분석 (MH⁺348)).

〈실시예 B56〉

N-[(2-페닐옥사졸-4-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, (2-페닐옥사졸-4-일)아세트산 (CAS# 22086-89-1) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

〈실시예 B57〉

N-[(3-메틸페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.21 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 0.88 (d, 6H).

C₁₆H₂₃NO₃(MW=277, 질량 분석 (MH⁺278)).

〈실시예 B58〉

N-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 2,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.08-6.94 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

C₁₅H₁₉NO₃F₂(MW=299, 질량 분석 (MH⁺300)).

〈실시예 B59〉

N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.81 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 0.87 (d, 6H).

C₁₅H₁₉NO₃F₂(MW=299, 질량 분석 (MH⁺300)).

〈실시예 B60〉

N-[(3-티에닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 3-티오펜아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.37 (d, 3H) 0.92 (d, 6H).

광학 회전: [α]₂₃-52 (c 1 MeOH) @ 589 nm.

C₁₃H₁₉NO₃S(MW=269, 질량 분석 (MH⁺269)).

〈실시예 B61〉

N-[(4-메틸페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BI에 따르고, 4-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 여과하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ=7.11 (s, 4H), 5.93 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C₁₆H₂₃NO₃(MW=277.35, 질량 분석 (MH⁺278)).

〈실시예 B62〉

N-(페닐아세틸)-L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BK에 따르고, 아미노산 대신에 (S)-(+)-2-히드록시-2-메틸부티르산 (알드리히)를 사용하여 (S)-(+)-2-히드록시-2-메틸부티레이트를 제조하였다.

상기 일반적 방법 BE를 사용하여 메틸 (S)-(+)-2-히드록시-2-메틸부티레이트를 카르보벤질옥시-L-알라닌 (알드리히)과 커플링하여 카르보벤질옥시-L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르를 얻었다.

카르보벤질옥시-L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르 (1.0 g)을 20 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 6 N HCl (0.5 ml) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (0.1 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 파르 장치상에서 수소 40 psi에서 수소화하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (98 % 수율)를 얻었다.

이어서, 상기 일반적 방법 BG를 사용하여 L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 히드로클로라이드를 페닐아세트산과 커플링하여 표제 화합물을 얻었다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.35-7.20 (m, 5H), 6.22 (bd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.65 (p, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.25, 171.18, 170.22, 135.11, 129.94, 129.50, 127.88, 52.67, 48.49, 30.53, 19.21, 18.75, 17.58.

〈실시예 B63〉

N-[(3-니트로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BH에 따르고, 3-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 BB로부터 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 부틸 클로라이드로부터 재결정하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.17 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).

광학 회전: [α]₂₃-49 (c 5, MeOH).

〈실시예 B64〉

N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BG에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 에틸 에스테르 (알드리히)를 사용하여 융점 93-95 ℃의 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (EtOAc 중 Rf=0.8)에서 모니터링하고, EtOAc를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 1-클로로부탄으로부터 재결정화하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 1.30 (d, 3H); 3.52 (s, 2H).

C₁₃H₁₅NO₃F₂(MW=271.26, 질량 분석 (MH⁺271)).

〈실시예 B65〉

N-[(3-니트로페닐)아세틸]메티오닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BG에 따르고, 3-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 메티오닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 부틸 클로라이드로부터 재결정화하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).

광학 회전: [α]₂₃-30 (c 5, MeOH).

〈실시예 B66〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BG에 따르고, 3-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 BJ에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.29 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).

광학 회전: [α]₂₃-45 (c 5, MeOH).

C₁₅H₂₀NO₃Cl(MW=297.78, 질량 분석 (MH⁺297)).

〈실시예 B67〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸)알라닌 (상기 실시예 BD로부터 제조됨) 및 2-(N,N-디메틸 아미노) 에탄올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 0.1:2:0.79 NH₄OH:EtOH:CHCl₃을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): 7.37 (s, 1H), 7.33-7.2 (m, 3H), 4.675-4.6 (m, 1H), 4.5-4.37 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.6 (d, J=7 Hz, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.23 (d, J=9 Hz, 3H).

C₁₅H₂₁N₂O₃Cl(MW=313.799, 질량 분석 (MH⁺313)).

〈실시예 B68〉

2-[(3,5-디클로로페닐)아세트아미도]헥사노산 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF에 따르고, 3,5-디클로로페닐아세트산 (상기 실시예 BC로부터) 및 L-노르루신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)을 사용하여, 77-78 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (40 % EtOAc/헥산 중 Rf=0.70)로 모니터링하고, 용출액으로서 40 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.20 (s), 7.18 (s), 6.6 (m), 4.55 (m), 3.7 (s), 3.5 (s), 3.4 (s), 2.0 (s), 1.8 (m), 1.6 (m), 1.2 (m), 0.8 (t).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.54, 169.67, 138.43, 135.72, 128.33, 128.07, 78.04, 77.62, 77.19, 53.04, 52.90, 43.14, 32.57, 27.87, 22.81, 14.41.

〈실시예 B69〉

N-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF에 따르고, 3,5-디클로로페닐아세트산 (상기 실시예 BC로부터) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 BB로부터)를 사용하여, 115-116 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (3 % 메탄올/디클로로메탄 중 Rf=0.40)로 모니터링하고, 용출액으로서 3 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.27 (d, J=2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.22 (d, J=6 Hz, 1H), 4.59 (quint, J=7 Hz, 1H), 3.9 (q, J=4 Hz, 2H), 3.5 (s, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (d, J=7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=7 Hz, 6H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.45, 169.37, 138.31, 135.75, 128.39, 128.11, 78.04, 77.61, 77.19, 72.19, 54.03, 48.97, 43.12, 28.24, 19.52, 19.49, 19.09.

C₁₅H₁₉NO₃Cl₂(MW=331.9, 질량 분석 (MH⁺332)).

〈실시예 B70〉

N-(시클로헥실아세틸)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 시클로헥실아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 BB로부터)를 사용하여, 92-93 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (1:3 EtOAc/헥산 중 Rf=0.39)로 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.93 (d, J=6.7 Hz 6H), 0.85-1.01 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 3H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.60-1.85 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.06 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.08 (bd, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.7, 18.9, 26.0, 26.1, 27.6, 33.0, 35.3, 44.6, 47.9, 71.4, 171.8, 173.3.

C₁₅H₂₇NO₃(MW=269.39, 질량 분석 (MH⁺270)).

〈실시예 B71〉

N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 BB로부터)를 사용하여, 62-64 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (1:3 EtOAc/헥산 중 Rf=0.37)로 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.87 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.01-1.17 (m, 2H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.40-1.62 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.1 Hz, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.4, 18.78, 18.80, 24.8 (very high), 27.5, 32.27, 32.32, 36.9, 42.5, 47.7, 71.2, 172.2, 173.2.

원소 분석-계산치(%): C, 65.85; H, 9.87; N, 5.49; 실측치(%): C, 66.01; H, 10.08; N, 5.49.

C₁₄H₂₅NO₃(MW=255.36, 질량 분석 (MH⁺256)).

〈실시예 B72〉

N-[(시클로헥스-1-에닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BB에 따르고, 시클로헥스-1-에닐 아세트산 (알파) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (상기 실시예 BB로부터)를 사용하여, 49-51 ℃의 융점을 갖는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (1:3 EtOAc/헥산 중 Rf=0.40)로 모니터링하고, Et₂O으로 추출하고 수성 K₂CO₃및 수성 HCl로 세척하여 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 0.91 (d, J=4.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.52-1.70 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 2.06 (bs, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.33 (d, J=6.6 Hz, 1H).

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 18.7, 18.91, 18.93, 21.9, 22.7, 25.3, 27.6, 28.3, 46.1, 47.9, 71.4, 127.1, 132.5, 170.6, 173.1.

원소 분석-계산치(%): C, 67.38; H, 9.42; N, 5.24; 이론치(%): C, 67.34; H, 9.54; N, 5.16.

C₁₅H₂₅NO₃(MW=267.37, 질량 분석 (MH⁺268)).

〈실시예 B73〉

N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 3-메틸부트-2-에닐 티오에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BC에 따르고, N-[(3-클로로페닐)아세틸] 알라닌 및 3-메틸-2-부텐 티오에스테르 (TCI)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 5.2-5.075 (m, 1H), 4.37 (dq, J=9 Hz, 1H), 3.56 (s), 3.43 (d, J=12 Hz, 2H), 1.266 (d, J=12 Hz, 6H), 1.3 (d, J=9 Hz, 3H).

C₁₆H₂₀NO₂ClS (MW=325.86, 질량 분석 (MH⁺325)).

〈실시예 B74〉

N-[(2-페닐)-2-플루오로아세틸]알라닌 에틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF에 따르고, α-플루오로페닐 아세트산 (알드리히) 및 알라닌 에틸 에스테르 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중 Rf=0.75)로 모니터링하고, 용출액으로서 1:2 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (DMSO-d₆): δ= 1.14 (q, 3H), 1.34 (d, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 5H), 8.87 (m, 1H).

C₁₃H₁₆NO₃F (MW=253.27, 질량 분석 (MH⁺253)).

〈실시예 B75〉

N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, 7.1 Hz), 5.56 (d, 1H, 7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 197.6, 177.6, 171.8, 169.3, 136.7, 129.6, 129.3, 127.8, 113.0, 112.9, 112.7, 111.4, 103.8, 103.5, 65.1, 57.2, 53.5, 45.1, 43.3, 43.3

C₁₇H₁₅NO₃F₂(MW=319.31, 질량 분석 (MH⁺320)).

〈실시예 B76〉

N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BF를 통하여 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히)를 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)에 EDC 커플링시켰다. 생성된 화합물을 과량의 목적 알코올에 넣었다. 무수 NaH의 촉매량을 가하고, 출발 물질의 존재가 더이상 검출되지 않을 때까지 tlc를 수행하였다. 반응물을 1N HCl 수 밀리리터로 켄칭시킨 후, 수분 후 교반된 포화 수성 NaHCO₃를 가하였다. 과량의 알코올이 제거될 때까지 회전 증발기 상에서 반응 혼합물의 부피를 감소시키고, 남은 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 추가로 물을 가하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기상에서 스트리핑하여 용매를 제거하고, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피로 추가 정제하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.35-7.3 (m 5H), 6.8-6.7 (m 3H), 6.60 (d 1H, 7 Hz), 5.55 (d 1H 7.1 Hz), 3.9 (m 2H), 3.60 (s 2H), 1.85 (m, 1H 7 Hz), 0.8 (q 6H 7 Hz)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 171.3, 169.3, 165.4, 138.5, 137.0, 129.5, 129.2, 127.6, 113.1, 112.8, 112.7, 103.8, 103.5, 103.2, 75.5, 57.2, 43.4, 43.3, 28.2, 19.3

C₂₀H₂₁NO₃F₂(MW=361.39, 질량 분석 (MH⁺362)).

〈실시예 B77〉

N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BD에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.35 (s, 5H), 6.44 (bd, 1H), 5.6 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (bs, 3H), 1.9-1.4 (m, 6H), 1.2-1.05 (m, 2H)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 172.3, 171.7, 136.7, 129.0, 128.6, 127.3, 56.2, 52.7, 42.5, 36.9, 32.40, 32.38, 24.8

〈실시예 B78〉

N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BD에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (시그마)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.38 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (bs, 3H), 1.80-1.00 (m (1.30에서 d 포함, 3H), 11H)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.7, 172.5, 52.1, 47.6, 42.3, 36.8, 32.15, 32.14, 18.0

C₁₁H₁₉NO₃(MW=213.28, 질량 분석 (MH⁺214)).

〈실시예 B79〉

N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BD에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 7.35 (m, 5H), 6.97 (bd, J=7.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.02 (m, 2H)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ=171.9, 174.6, 136.6, 129.0, 128.5, 127.2, 56.1, 52.7, 41.0, 6.9, 4.33

〈실시예 B80〉

N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BD에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (시그마)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 6.60 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.15 (m, 2H)

¹³C-nmr (CDCl₃): δ= 173.7, 172.3, 52.3, 47.7, 41.0, 18.2, 6.7, 4.27, 4.22

〈실시예 B81〉

N-[(3-니트로페닐)아세틸]-L-메티오닐 이소-부틸 에스테르의 합성

상기 일반적 방법 BH에 따르고, 니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-메티오닌 (알드리히)을 사용하여, 황갈색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔상 tlc로 모니터링하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H-nmr (CDCl₃): δ= 8.16 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.31 (bd, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.91 (d, 6H).

C₁₇H₂₄N₂O₅S (MW=368.4, 질량 분석 (MH⁺368)).

하기 일반적 방법 및 실시예는 다양한 락탐 및 예를 들면, 상기 화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 관련 화합물의 합성을 나타낸다.

〈일반적 방법 III-A〉

제 1 EDC 커플링 방법

0 ℃에서 CH₂Cl₂중 상응하는 카르복실산 및 상응하는 아미노산 에스테르 또는 아미드의 1:1 혼합물에 트리에틸아민 1.5 당량을 가한 후, 히드록시벤조트리아졸 일수화물 2.0 당량을 가한 후, 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드HCl 1.25 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 분별 깔때기에 옮겼다. 혼합물을 물, 포화 수성 NaHCO₃, 1N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 스트립핑시켜 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다.

〈일반적 방법 III-B〉

제 2 EDC 커플링 방법

상응하는 산 (1 당량) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (1.6 당량), 상응하는 아민 (1 당량), N-메틸모르폴린 (3 당량) 및 디클로로메탄 (또는 불용성 기재를 위한 DMF)의 혼합물을 빙수조에서 냉각하고 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, EDC (1.3 당량)을 반응 혼합물에 가하였다. 이어서, 냉각조를 1-2 시간 동안 주변 온도로 가온하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔사에 20 % 탄산칼륨 수용액을 가하고 혼합물을 철저히 진탕하고 오일성 생성물이 고체화될 때까지 (필요한 경우 밤새) 두었다. 이어서, 고체 생성물을 여과로 수집하고, 20 % 탄산칼륨 수용액, 물, 10 % HCl 및 물로 철저히 세척하여 생성물, 통상적으로 순수한 상태를 수득하였다. 라세미화는 관찰되지 않았다.

〈일반적 방법 III-C〉

제 3 EDC 커플링 방법

카르복실 산을 염화메틸렌에 용해시켰다. 상응하는 아미노산 에스테르 또는 아미드 (1 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.2 당량)을 차례로 가하였다. 냉각조를 용액이 0 ℃가 될 때까지 둥근 바닥 플라스크에 적용하였다. 이 때, 1.2 당량의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 가하였다. 용액을 밤새 교반하고 질소 대기하에 실온으로 만들었다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키기 전에 포화 탄산나트륨 수용액 0.1M 시트르산 및 염수로 유기상을 세척함으로써 후처리하였다. 이어서, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 III-D〉

제 4 EDC 커플링 방법

둥근 바닥 플라스크를 질소 대기하에 THF 중 상응하는 카르복실산 (1.0 당량), 히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.1 당량) 및 상응하는 아민 (1.0 당량)으로 충전하였다. 예를 들면, 후니그 염기와 같은 적합한 양 (유리 아민의 경우, 1.1 당량 및 히드로클로라이드 아민염의 경우 2.2 당량)의 염기를 잘 교반된 혼합물에 가하고 EDC (1.1 당량)를 가하였다. 4 내지 17 시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (또는 유사한 용매) 및 물에 용해시키고, 중타산나트륨 포화 수용액, 1 N HCl, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 III-E〉

BOP 커플링 방법

빙수조에서 냉각된 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)알라닌 (2 밀리몰)의 교반된 용액에 BOP (2.4 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 (6 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 분간 교반하고 0 ℃로 냉각된 DMF 중 α-아미노-γ-락탐 (2 밀리몰)의 용액을 가하였다. 냉각조를 1-2 시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 20 % 탄산칼륨 수용액 (60 mL)를 가하고 혼합물을 철저히 진탕하였다. 고체가 형성되지 않았다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하고 진공하에 증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 물 (50 mL)을 가하고 혼합물을 철저히 진탕하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물에 이어서 디에틸 에테르 1 mL로 철저히 세척하여 생성물 (51 mg, 0.16 밀리몰, 7.8 %)을 수득하였다.

〈일반적 방법 III-F〉

아미노산 에스테르로 산 클로라이드의 커플링

피리딘 5 ml 중 (D,L)-알라닌 이소부틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.6 밀리몰)의 용액에 산 클로라이드 4.6 밀리몰을 가하였다. 즉시 침전이 발생하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 100 mL에 용해시키고, 10 % HCl로 3회, 염수로 1회, 20 % 탄산칼륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 생성물을 수득하였다. 다른 아미노산도 이 방법에 사용될 수 있다.

〈일반적 방법 III-G〉

아미노산 에스테르로 카르복실산의 커플링

THF 20 mL 중 카르복실산 (3.3 밀리몰) 및 1,1'-카르보디이미다졸 (CDI)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. (D,L)-알라닌 이소부틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.6 밀리몰)을 가하고, 트리에틸아민 1.5 mL (10.8 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100 mL에 용해시키고, 10 % HCl로 3회, 염수로 1회, 20 % 탄산칼륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 수득하였다. 다른 아미노산도 이 방법에 사용될 수 있다.

〈일반적 방법 III-H〉

제 5 EDC 커플링 방법

둥근 바닥 플라스크에 THF 중 카르복실산 (1.1 당량), 아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 당량)을 가하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)(1.1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 10-20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.1 M HCl (1 x 10 mL), 포화 NaHCO₃(1 x 10 mL), H₂O (1 x 10 mL), 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하였다. 건조제를 여과로 제거하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc 및 헥산으로부터 처리하였다.

〈일반적 방법 III-I〉

제 6 EDC 커플링 방법

0 ℃의 N₂대기하에 THF (0.05-0.1 M) 중 아민 또는 아민 히드로클로라이드 (1.0 당량)의 용액 또는 현탁액에 카르복실산 (1.0-1.1 당량), 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.1-1.15 당량), 후니그 염기 (유리 아민의 경우, 1.1 당량 및 히드로클로라이드 아민염의 경우 1.1-2.3 당량)를 가하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.1-1.15 당량)을 가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 10-24 시간 동안 실온으로 가온하였다. 용액 또는 혼합물을 초기 THF의 3-5 배의 부피 중에서 EtOAc로 희석하고, 0.1-1.0 M HCl 수용액(1 또는 2회), 묽은 NaHCO₃(1 또는 2회), 및 염수(1회)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 MgSO₄또는 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하거나 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

〈일반적 방법 III-J〉

EEDQ 커플링 방법

실온에서 N₂대기하에 THF (1.0 당량, 0.05-0.08 M, 최종 몰농도) 중 아민 의 용액에 N-t-BOC 보호된 아미노산 (1.1 당량, 고체 또는 캐률러를 통해 THF 중으로)을 가하고, EEDQ (알드리히, 1.1 당량)를 가하였다. 엷은 황색 용액을 실온에서 16-16.5 시간 동안 교반하고, EtOAc (초기 THF 부피의 3-5 배 부피 중)로 희석하고, 1 M HCl 수용액(2회), 묽은 NaHCO₃수용액(2회), 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄또는 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다.

〈실시예 2-A〉

5-아미노-5,7-디히드로-6H-디벤조[a,c]시클로헵텐-6-올 히드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-옥시모-5,7-디히드로-6H-디벤조[a,c]시클로헵텐-6-온의 합성

둥근 바닥 플라스크에 Et₂O 중 5,7-디히드로-6H-디벤조[a,c]시클로헵텐-6-온 (1.0 g, 4.81 밀리몰)(CAS# 1139-82-8, 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol. 28, No. 23, (1987), pp 2633-2636]에 기재된 바와 같이 제조) 및 부틸 나이트라이트 (0.673 ml, 5.77 밀리몰)(알드리히)을 채웠다. 용액을 0 ℃까지 냉각하고 HCl(g)/Et₂O 포화 용액을 적가하여 처리하였다. 0 ℃에서 5 시간 후, 생성된 침전물을 여과하고, 냉 Et₂O로 헹구고, 진공 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다 :

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 7.26-7.74 (m, 8H), 3.84 (m, 2H)

C₁₅H₁₁NO₂(MW=237.26); 질량 분광법(MH+) 238.

분석 C₁₅H₁₁NO₂에 대한 계산치 : C, 75.93 H, 4.67 N, 5.90. 실측치: C, 75.67 H, 4.83 N, 5.67.

단계 B - 5-아미노-5,7-디히드로-6H-디벤조[a,c]시클로헵텐-6-올 히드로클로라이드의 합성

상기에서 분리한 화합물 (0.489 g, 2.04 밀리몰)을 THF에 용해시키고, 잘 교반된 LAH (10.2 mL, 10.2 밀리몰)/THF의 혼합물에 적가하였다. N₂대기하에 25 시간 동안 가열 환류한 후, 용액을 켄칭하고 피저(Fieser)의 방법에 따라 후처리하였다. 생성된 고체를 NH₃포화/CHCl₃로 헹구고, 여액을 증발시키고 표제 화합물을 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃)로 정제하였다.

C₁₅H₁₅NO (MW=225.290); 질량 분광법(MH+) 226.

분석 C₁₅H₁₅NO에 대한 계산치; C, 79.97 H, 6.71 N, 6.22. 실측치: C, 80.19 H, 6.71 N, 5.91.

〈일반적 방법 5-A〉

락탐의 N-알킬화

DMF (150 mL) 중 BOC-보호된 α-아미노카프로락탐 (6.87 g, 30 밀리몰)의 교반된 용액에 97 % NaH (1.08 g, 45 밀리몰)를 일부씩 가하였다. 즉시 버블링이 일어나고, 무거운 물질이 침전되었다. 10 분 후, 벤질 브로마이드 (3.93 mL, 33 밀리몰)를 가하였다. 침전물이 빠르게 용해되고 약 10 분 후, 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 30 ℃ 회전 증발기상에서 가능한 완전하게 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 잔사에 가하고, 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 진한 액체 (10 g)를 수득한 후, 실리카 겔상에서 용출액으로서 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여, 오일로서 N-벤질화 생성물 5.51 g (58 %)를 제조하였다. 다른 락탐 및 알킬화제가 광범위한 N-알킬화 락탐을 수득하기 위해 이 방법을 사용할 수 있다. 다양한 염기, 예를 들어, LiN(SiMe₃) 또한 사용할 수 있다.

〈일반적 방법 5-B〉

BOC 제거 방법

CH₂Cl₂와 트리플루오로아세트산의 1:1-2:1 혼합물 중 BOC-보호된 화합물을 tlc가 전환이 완결됨을 나타낼 때까지, 전형적으로는 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 건조 상태까지 스트리핑하고, 잔사를 에틸 아세테이트 또는 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 수성상을 염기성 pH로 조절한 후, 에틸 아세테이트 또는 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 건조하였다. 용액을 회전 증발기 상에서 스트리핑하여 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 5-C〉

α-아미노락탐의 합성

문헌 [Olah, Org. Synth. Collective. Vol. VII, page 254]에 기재되어 있는 바와 같이 히드록시아민 술폰산을 사용하여 4-에틸시클로헥사논 상에서 슈미트 반응을 행하여 76 %의 수율로 5-에틸카프로락탐을 제조하였다. 이어서, 문헌 [Watthey, et al., J. Med. Chem, 1985, 28, 1511-1516]에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 이 락탐을 알파 위치에서 PCl₅로 이염소화시키고, 수소화로 환원시켜 4 개의 이성질체 모노클로라이드 (두 개의 라세미체 혼합물)를 제조하였다. 두 개의 라세미체 혼합물을 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 서로 분리하고, 각 라세미체 혼합물을 아지드화나트륨과 반응시켜 상응하는 아지드를 수득하고, 이를 수소화시켜 상응하는 α-아미노락탐을 수득하였다. 다른 시클로알카논이 광범위한 α-아미노락탐을 제조하기 위해 이 방법을 사용할 수도 있다. 몇몇의 경우에 있어서, 예를 들어, 9원 고리 α-아미노락탐을 제조하는 경우, 보다 긴 반응 시간, 보다 높은 반응 온도 및 과량의 아지드화나트륨이 필요할 수 있다. 예를 들어, 9원 고리 α-아미노락탐은 5 당량의 아지드화나트륨, 120 ℃의 반응 온도 및 4 일의 반응 시간을 필요로한다. 이러한 조건은 당업자들이 손쉽게 정할 수 있다.

〈일반적 방법 5-D〉

4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

본 발명에서 사용하는 4-아미노-1,2,3,4--테트라히드로이소퀴놀린-3-온 유도체는 하기의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이 반응의 조건은 문헌 [D. Ben-Ishai, et al., Tetrahedron, 43, 439-450 (1987)]에 추가로 기재되어 있다. 이 방법을 통하여 하기의 중간체들이 제조되었다:

3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온,

4-아미노-7-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온,

4-아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온,

시스 및 트랜스-4-아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온,

4-아미노-2-펜에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온,

4-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온,

9-아미노(플루오렌-1-일)글리신 δ-락탐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온.

단계 A - N-비스메톡시카르보닐아미노아세트산의 제조: 에탄올 없는 클로로포름 2 L 중 1 몰 당량의 글리옥실산을 2 몰 당량의 메틸 카르바메이트 및 0.1 몰 당량의 나프탈렌 술폰산에 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 인버스 딘 스타크(Dean Stark) 트랩을 사용하여 물을 제거하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 생성물을 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 65 % 수율로 백색 분말을 제조하였다.

단계 B - 커플링 방법: THF 200 mL 중 0.0291 몰의 N-비스메톡시카르보닐아미노아세트산 (또는 적절한 카르복실산)에 1 몰 당량의 EDC·HCl, 벤질아민, HOBT 및 디이소프로필에틸아민을 가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 분별 깔때기에 따르고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 1 몰 K₂CO₃로 세척한 후, 1 몰 HCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하여 N-비스메톡시카르보닐아세트산의 결정성 벤질아미드를 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. 전형적인 수율은 40-55 %였다.

단계 C - 결정화 공정: N-비스메톡시카르보닐아미노아세트산 (0.008 몰)의 벤질아미드를 메탄술폰산 75 mL에 용해시키고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 1 몰 K₂CO₃로 세척한 후, 1 N HCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하여 50-90 % 수율의 결정성 4-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온을 제조하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 D : 메톡시옥시카르보닐기 (MOC)의 제거: 아세토니트릴 30 mL 중 4-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온 (3.4 밀리몰)에 2 몰 당량의 트리메틸실릴요오다이드 (TMSI)를 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 50-80 ℃까지 가열한 후, 냉각하고 분별 깔때기에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 몰 K₂CO₃로 세척한 후, 5 % NaHSO₃로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온 유도체를 제조하였다. 전형적인 수율은 50-87 % 였다.

단계 E : 메톡시카르보닐기를 제거하기 위한 다른 방법: MOC-보호된 화합물 3.8 밀리몰에 아세트산 중 30 % HBr 10 mL를 가하고, 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 헥산을 가하였다. 헥산층을 기울여 따르고, 잔사를 감압하에 놓아 황갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 에테르중에 슬러리화시키고, 여과하여 4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온 히드로브로마이드염을 제조하였다. 전형적인 수율은 57-88 %였다.

〈실시예 5-A〉

3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온의 합성

단계 A: 나트륨 (0.30 g, 110 M%)를 무수 에탄올 (45 mL)에 가하고, 반응 혼합물이 균질해질 때까지 교반하였다. 디에틸 N-아세틸아미노말로네이트 (2.51 g, 100 M%)를 한번에 가하고 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-니트로벤질 브로마이드 (2.5 g, 100 M%)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후(3회), 물(3회) 및 염수(1회)로 역세척하였다. MgSO₄로 처리, 회전 증발, 및 크로마토그래피 (30 % EtOAc/헥산)로 디에틸 N-아세틸아미노-2-니트로벤질말로네이트를 82 %의 수율로 수득하였다.

단계 B: 디에틸 N-아세틸아미노-2-니트로벤질말로네이트 (1 g, 100 M%)를 최소량의 EtOH중에 용해시켰다. Pd/C (10 %, 0.05 g)를 가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 50 psi의 H₂하에 두었다. EtOH (25 mL) 및 TsOH (촉매량, 0.01 g)을 추가로 가하고 이 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응을 잔사까지 회전증발시킨 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3회) 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(3회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하였다. MgSO₄로 처리하고 회전 증발시켜 3-(N-아세틸아미노)-3-카르보에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 (89 %의 수율)을 수득하였다.

단계 C: 3-(N-아세틸아미노)-3-카르보에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 (0.75 g, 100 M%)을 6 N HCl (25 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 잔사까지 회전증발시킨 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3회) 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(3회)로 세척한 후 염수(1회)로 세척하였다. MgSO₄로 처리하고 회전 증발시켜 3-(R,S)-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 (72 %의 수율)을 수득하였다.

〈실시예 5-B〉

4-아미노-1-(피리드-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: 무수 에테르 300 mL 중 4-시아노피리딘 알드리히)(0.150 mol) 용액에 1.1 당량의 페닐마그네슘 브로마이드 (알드리히)를 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 붕수소화나트륨 (1.0 당량)을 메탄올 200 mL 중 용액으로서 적가하였다(주의 : 매우 발열성임). 이어서, 반응물을 6 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하고 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 용액을 반응 혼합물 중 염으로부터 기울여 따르고, 1N HCl로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 1N (차거운) 수산화나트륨을 사용하여 수성층의 pH를 약 9.0까지 조절하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 진한 황색 오일로서 4-피리딜-α-벤질 아민을 수득하였다.

단계 B: 일반적 방법 5-D를 따르고, 4-피리딜-α-벤질 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-C〉

4-아미노-1-(피리드-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: 실시예 5-B에 기재되어 있는 방법에서 2-시아노피리딘 (알드리히)를 4-시아노피리딘으로 치환하여 2-피리딜-α-벤질 아민을 제조하였다.

〈실시예 5-D〉

4-아미노-1-(피리드-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: 문헌 [J. Med. Chem., 1982, 25, 1248]에 기재되어 있는 일반적 방법을 따르고, 3-벤조일-피리딘 (알드리히)을 사용하여 3-피리딜-α-벤질 아민을 제조하였다.

단계 B: 일반적 방법 5-D를 따르고, 3-피리딜-α-벤질 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-E〉

4-아미노-7-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: 에틸 아세테이트 150 mL 및 진한 H₂SO₄4.5 mL 중 3-벤조일벤조산 (0.044 mol)(알드리히)를 함유하는 파르 병에 5 % Pd/C 10 g을 가하였다. 혼합물을 수소 (45 psi)하에 밤새도록 파르 장치상에서 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 헥산중에 슬러리화하고 생성된 백색 고체를 여과로 수집하여 3-벤질벤조산을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.0119 mol)에 CH₂Cl₂150 mL, DMF 한 방울, 옥살릴 클로라이드 10 mL를 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 10 ℃까지 냉각한 후, NH₄OH(발열성) 30 mL를 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 잔사를 에틸 아세티이트로 희석하였다. 유기층을 1N NaOH, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 농축하여 백색 고체로서 3-(벤질)벤즈아미드를 제조하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 C: 톨루엔 70 중 단계 B로부터 3-(벤질)벤즈아미드 (0.0094 mol)의 용액에 등록상표 Red-Al (톨루엔 중 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 65+중량% 용액, 알드리히)(주의 : 매우 발열성 반응임) 8 mL를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 얼음위에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 1N HCl로 추출하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 1N NaOH를 사용하여 수성층의 pH를 약 9.0 까지 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 농축하여 3-(벤질)벤질 아민을 제조하였다.

단계 D: 일반적 방법 5-D를 따르고, 3-(벤질)벤질 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-F〉

4-아미노-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: 10 ℃까지 냉각된 THF 150 mL 중 4-비페닐카르복사미드 (알드리히)(0.025 mol) 용액에 1.5 당량의 LAH (THF 중 1 M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물은 백색 슬러리에서 녹색 균질 용액으로 변한 후, 황색 균질 용액으로 변하였다. 이어서, 반응물을 1N NaOH 2.5 mL로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 하이플로를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 1N HCl로 세척하였다. 1N NaOH를 사용하여 생성된 수성층의 pH를 약 9 까지 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 백색고체로서 4-(페닐)벤질 아민을 수득하였다.

단계 B: 일반적 방법 5-D를 따르고, 4-(페닐)벤질 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-G〉

시스- 및 트랜스-4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: 일반적 방법 5-D를 따르고 α-페닐벤질아민 (알드리히)를 사용하여, 4-아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온을 제조하였다.

단계 B: CH₂Cl₂20 mL 중 단계 A로부터의 4-아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온 (0.00158 mol)의 용액에 2.0 당량의 트리에틸아민 및 BOC 무수물 (1.1 당량)을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반한 후 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 중황산나트륨을 사용하여 수성층의 pH를 3.0 까지 조절하고, 층을 분리하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (70:30)으로 용출시키는 LC 2000으로 정제하여 시스- 및 트랜스-4-(N-Boc-아미노)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온 이성질체의 1:1 혼합물을 함유하는 백색 고체를 수득하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 트랜스 이성질체 및 시스 및 트랜스 이성질체의 시스 이성질체-풍부한 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (70:30)으로부터 재차 재결정화하여 순수한 시스 이성질체를 제조하였다.

단계 C: 단계 B로부터의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체를 일반적 방법 8-J를 사용하여 개별적으로 탈보호시켜 시스-4-아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온 및 트랜스-4-아미노-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온을 제조하였다.

〈실시예 5-H〉

4-아미노-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: -78 ℃까지 냉각된 무수 THF 300 mL 중 1-브로모-3-페닐벤젠 (알드리히)(0.0858 mol) 용액에 3급-부틸 리튬(2 당량)(헥산 중 1.7 M)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 40 분간 교반한 후, 2 당량의 DMF (13.24 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 분별 깔때기에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헥산 (5:95)로 용출시키는 LC 2000으로 정제하여 3-비페닐카르복스알데히드를 제조하였다.

단계 B: 메탄올 30 mL 중 3-비페닐카르복스알데히드 (0.011 당량)의 용액에 10 당량의 7N NH₃/MeOH 및 NaCNBH₄(2 당량)를 가하였다. 용액으로부터 황색검이 침전되었다. 이어서 용액을 60 ℃에서 검이 용해될 때까지 가열하고 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 잔사를 빙수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고 5 N HCl로 추출하였다. 이어서, 수성층의 pH를 12 까지 조절하고 수성층을 차거운 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 오일로서 3-(페닐)벤질 아민을 제조하였다.

단계 C: 일반적 방법 5-D를 따르고 3-(페닐)벤질 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-I〉

4-아미노-1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-온의 합성

단계 A: CH₂Cl₂600 mL 중 벤질 클로라이드 (0.123 mol)(알드리히)의 용액에 2.0 당량의 펜에틸아민 (알드리히)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 분별 깔때기에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 1 N HCl로 세척한 후, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 N-펜에틸 벤즈아미드를 제조하였다.

단계 B: 실시예 5-E, 단계 C의 방법을 사용하여 N-펜에틸 벤즈아미드를 환원시켜 오일로서 N-벤질-N-펜에틸아민을 제조하였다.

단계 C: 일반적 방법 5-D를 따르고, N-벤질-N-펜에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-J〉

3-아미노-1-메틸-2-인돌리논 모노히드로클로라이드의 합성

단계 A: 문헌 [Ben-Ishai, D.; Sataty, I.; Peled, N.; Goldshare, R. Tetrahedron 1987, 43, 439-450]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 (2,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌-3-일)카르밤산 메틸 에스테르 (CAS No. 110599-56-9)를 제조하였다. 이 제조를 위한 출발 물질은 N-메틸아닐린 (CAS# 100-61-8, 이스트만 코닥 코포레이션), 글리옥실산 (CAS# 298-12-4, 알드리히) 및 메틸 카르바메이트(CAS# 598-55-0, 알드리히)였다.

단계 B: AcOH (10 mL) 중의 31 % HBr 중 단계 A의 생성물 (333.5 mg)을 2 시간 동안 50-60 ℃까지 가열하였다. 생성된 오렌지색 용액을 진한 오렌지색 오일로 농축하고, 이를 EtOAc (15 mL)에 용해시키고 생성물을 1 M 당량 HCl (10 mL)로 추출하였다. 수성 산을 수성 NaHCO₃로 중화시키고 생성물을 CH₂Cl₂(10 x 10 mL)로 추출하였다. HCl (가스)를 합한 CH₂Cl₂추출물을 통과시켜 보라색 용액을 생성시켰다. 용액을 농축하여 보라색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(262.8 mg).

〈실시예 5-K〉

3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴/주석 착물의 합성

단계 A: 4-페닐-3,4-디히드로카르보스티릴의 합성

문헌 [Conley, R. T.; Knopka, W. N. J. Org. Chem. 1964, 29, 496-497]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 2 단계로 4-페닐-3,4-디히드로카르보스티릴 (CAS# 4888-33-9)를 제조하였다. 이 제조를 위한 출발 물질은 신나모일 클로라이드 (알드리히) 및 알라닌 (알드리히)였다. 표제 화합물을 CH₂Cl₂/EtOAc(4:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 B: 1-메틸-4-페닐-3,4-디히드로카르보스티릴의 합성

0 ℃ N₂하에 THF (50 mL) 중 NaH (1.2 당량, 미네랄 오일 중 60 % 분산액의 0.537 g)의 현탁액에 THF (50 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (1.0 당량, 2.50 g)을 캐뉼러를 통하여 5 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 엷은 황색 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후, MeI (2.0 당량, 1.39 mL)를 가하였다. 불투명한 황색 혼합물을 교반하면서 15 시간 동안 서서히 (얼음조를 제거하지 않고) 주변 온도까지 가온하였다. 1M 수성 HCl (50 mL) 및 EtOAc (250 mL)를 가하고 상을 분획하였다. 유기상을 묽은 NaHCO₃(1 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 CH₂Cl₂/EtOAc (19:1에서 15:1 구배)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-4-페닐-3,4-디히드로카르보스티릴을 수득하였다.

단계 C: 3-아지도-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴의 합성

일반적 방법 8-K를 따라 백색 고체로서 3-아지도-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴을 제조하였다. 생성물을 15:15:1 CH₂Cl₂/헥산/EtOAc로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

표제 화합물에 대한 선택된¹H-NMR 데이터 (CDCl₃) : δ = 4.46 (d, 1H, J=10.57 Hz), 4.18 (d, 1H, J=10.63 Hz).

단계 D: 3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴/주석 착물의 합성

0 ℃ N₂하에 MeOH (7 mL) 중 SnCl₂(350.7 mg)의 혼합물에 캐뉼러를 통하여 1 분에 걸쳐 MeOH/THF (5 mL/5 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (257.4 mg)을 가하였다. 냉각조를 제거하고 용액을 주변 온도까지 8 시간 동안 가온하였다(TLC에 의한 출발 물질 없음). 용액을 농축하여 황색 발포체를 수득한 후, THF (10 mL)를 가하고 혼합물을 재농축하고 추가의 정제없이 사용하였다.

〈실시예 5-L〉

3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-시스-디히드로카르스티릴의 합성

단계 A: 3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴의 합성

일반적 방법 8-F에 따르고 실시예 5-K, 단계 C로부터의 3-아지도-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴을 사용하여 3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴을 제조하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 (4:1)로 용출시키는 L.C. 2000으로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.

표제 화합물에 대한 선택된¹H-NMR 데이터 (CDCl₃) : δ = 4.03 (d, 1H, J=12.8 Hz), 3.92 (d, 1H, J=12.7 Hz).

단계 B: 3-(4-클로로벤질이민)-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴의 합성

주변 온도의 N₂하에 CH₂Cl₂(10 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (1 당량, 239.6 mg)의 용액에 4-클로로벤즈알데히드 (1.05 당량, 140 mg, 알드리히), Et₃N (1.4 당량, 185 mL), 및 MgSO₄(3.6 당량, 411 mg)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 73 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 플러그를 통과시켜 여과로 제거하고, CH₂Cl₂로 헹구고, 여액을 농축하여 진한 백색 발포체로서 3-(4-클로로벤질이민)-1-메틸-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴을 수득하였다.

단계 C: 3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-시스-디히드로카르보스티릴의 합성

-78 ℃ N₂하에 THF (5 mL) 중 디이소프로필아민 (1.05 당량, 0.132 mL)의 용액에 n-BuLi (1.05 당량, 헥산 중 1.6 M 용액 0.588 mL)의 용액을 가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF (2 mL) 중 단계 B로부터의 생성물(1.0 당량, 336 mg)을 캐뉼러를 통하여 가하였다. 용액을 0 ℃까지 가온한 후, 1 M 수성 HCl (3 mL)로 켄칭하고, 밤새도록 교반하면서 실온까지 가온하였다. 생성물을 H₂O로 추출하고 EtOAc로 세척한 후(1 회), 수성 산을 1 M 수성 K₂CO₃로 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 3-아미노-1-메틸-4-페닐-3,4-시스-디히드로카르보스티릴을 수득하였다.

표제 화합물에 대한 선택된¹H-NMR 데이터 (CDCl₃): δ= 4.31 (d, 1H, J=6.6 Hz).

〈실시예 5-M〉

3-아미노-1-3급-부톡시카르보닐-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴/주석 착물의 합성

단계 A: 1-3급-부톡시카르보닐-4-페닐-3,4-디히드로카르보스티릴의 합성

아세토니트릴 중 (Boc)₂O (알드리히) 및 촉매성 DMAP (알드리히)를 사용하여 문헌 [Grehn, L.; Gunnarsson, K.; Ragnarsson, U. Acta Chemica Scandinavia B 1986, 40, 745-750]에 기재되어 있는 아릴 아미드를 위한 Boc 방법에 의하여 실시예 5-K, 단계 A의 생성물 (CAS# 4888-33-9)로부터 1-3급-부톡시카르보닐-4-페닐-3,4-디히드로카르보스티릴을 제조하였다. 생성물을 CH₂Cl₂구배 내지 CH₂Cl₂/EtOAc (19:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 엷은 황색 오일로서 분리하였다.

단계 B: 3-아지도-1-3급-부톡시카르보닐-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴의 합성

일반적 방법 8-K를 따르고 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 트랜스/시스 이성질체의 12.4:1 혼합물로서 표제 화합물을 제조하고, 이를 제1 컬럼에서는 헥산/Et₂O (6:1 구배 내지 4:1)으로 용출시키고 제2 컬럼에서는 헥산/EtOAc (12:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다. 순수한 트랜스 이성질체를 단계 C에서 사용하였다.

표제 화합물에 대한 선택된¹H-NMR 데이터 (CDCl₃): δ= 4.45 (d, 1H, J=11.1 Hz), 4.24(d, 1H, J=11.2 Hz).

단계 C: 3-아미노-1-3급-부톡시카르보닐-4-페닐-3,4-트랜스-디히드로카르보스티릴/주석 착물의 합성

0 ℃ N₂하에 MeOH (9 mL) 중 SnCl₂(450.6 mg)의 혼합물에 MeOH (15 mL) 중 D 부분으로부터의 생성물 (433.0 mg)을 캐뉼러를 통하여 1 분에 걸쳐 가하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 주위 온도까지 17 시간 동안 가온하였다. 용액을 무정형 황색 고체로 농축하고 추가의 정제없이 사용하였다.

〈실시예 5-N〉

(S)-3-아미노-1-벤질-δ-발레로락탐의 합성

단계 A: L-(+)-오르니틴 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 합성

메탄올 중 L-(+)-오르니틴 히드로클로라이드 (알드리히)의 교반된 현탁액으로 용액이 포화될 때까지 무수 염산 가스를 버블링시켰다. 반응 혼합물을 고무 셉텀으로 캡핑하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 스트리핑하고 잔사를 에테르로 처리하였다. 생성된 고체를 감압하에 건조하여 백색 고체로서 L-(+)-오르니틴 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다(수율 97 %).

단계 B: (S)-3-아미노-δ-발레로락탐의 합성

오일 중 나트륨 구체 (2.0 당량)(알드리히)를 헥산으로 세척하고(2 회) 메탄올(2.3 mL/밀리몰)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 나트륨이 용해될 때까지 교반한 후, 메탄올 (2.3 mL/밀리몰) 중 L-(+)-오르니틴 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 (5 mL/밀리몰)로 희석하고 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 70 ℃에서 3 시간 동안 감압하에 가열하였다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄/에테르로 처리하고, 용매를 기울여 따르고 생성된 잔사를 감압하에 건조하여 (S)-3-아미노-δ-발레로락탐을 수득하였다(44 % 수율).

단계 C: N-Boc-(S)-3-아미노-δ-발레로락탐의 합성

(S)-3-아미노-δ-발레로락탐 (1 당량)을 디옥산에 용해시키고 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. BOC-무수물 (1.3 당량)을 가하고 얼음조를 제거하여 용액을 실온에 이르게하고 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 회전 증발시켜 N-Boc-(S)-3-아미노-δ-발레로락탐을 수득하였다.

단계 D: (S)-3-아미노-1-벤질-δ-발레로락탐의 합성

일반적 방법 5-A를 따르고 N-Boc-(S)-δ-발레로락탐 및 벤질 브로마이드 N-BOC-(S)-3-아미노-1-벤질-δ-발레로락탐을 수득하였다. 일반적 방법 5-B를 사용하여 Boc기를 제거함으로써 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 5-O〉

4-아미노-2-아자-2-벤질-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 2-아자-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄 및 3-아자-2-옥소비시클로[3.2.1]옥탄 (9:1 혼합물)의 합성

아세트산 1 mL/밀리몰 중 (±)-노르캄파 (알드리히)에 1.5 당량의 히드로일아민-O-술폰산을 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 1 시간 동안 가열 환류시킨 후, 포화 탄산나트륨 및 묽은 수산화나트륨을 가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 2-아자-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄 및 3-아자-2-옥소비시클로[3.2.1]옥탄의 9:1 혼합물을 수득하였다.

단계 B : 2-아자-2-벤질-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄의 합성

일반적 방법 5-A를 따르고 단계 A로부터의 생성물 및 벤질 브로마이드, 2-아자-2-벤질-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄을 제조하였다.

단계 C: 2-아자-2-벤질-4-옥시모-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄의 합성

THF 중 2-아자-2-벤질-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄의 용액에 2.5 당량의 1M t-BuOK/THF (알드리히)를 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이소아밀 나이트라이트 (1.5 당량)을 적가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 3N HCl을 가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에테르/헥산으로 처리하고, 용매를 기울여 따르고 잔사를 감압하에 건조하여 황갈색 액체로서 2-아자-2-벤질-4-옥시미노-3-옥시비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다(41 % 수율). 이 방법은 문헌 [Y. Kim, Tetrahedron Lett. 30(21), 2833-2636 (1989)]에 추가로 기재되어 있다.

단계 D: 2-아자-2-벤질-4-아미노-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄의 합성

10 % Pd/C 0.5 g/밀리몰을 함유한 에탄올 10 mL/밀리몰 및 3N HCl 5.8 mL/밀리몰 중 2-아자-2-벤질-4-옥시미노-3-옥소비시클로[3.2.1]옥탄의 용액을 수소 가스로 45 psi 까지 포화시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 진탕한 후, 셀라이트층을 통하여 여과하였다. 여액을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(86 % 수율). 이 방법은 문헌 [E. Reimann, Arch. Pharm. 310, 102-109 (1977)]에 추가로 기재되어 있다.

〈일반적 방법 6-A〉

1-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 알킬화

단계 A: 1-에톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 문헌 [Ben-Ishai et al., Tetrahedron, 1987, 43, 430]의 방법을 따라 제조하였다.

단계 B: 1-에톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 (2.0 g, 100 M%)을 DMF (30 mL)에 용해시키고 NaH (95 %, 0.17 g, 100 M%)를 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 적절한 알킬 요오다이드 (300 M%)를 가하고 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 이어서, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고(3회) 염수로 세척하였다(1회). MgSO₄으로 처리하고, 회전증발시키고, 크로마토그래피 (30 % EtOAc/헥산)하여 1-에톡시카르보닐아미노-3-알킬-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤즈아제핀-2-온을 87 %의 수율로 수득하였다.

단계 C: 1-에톡시카르보닐아미노-3-알킬-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 (1.0 g, 100 M%)를 30 % HBr/HOAc 30 mL에 현탁시키고, 100 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고 회전증발시켜 1-아미노-3-알킬-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 히드로브로마이드염으로 수득하였다(100 % 수율).

〈일반적 방법 6-B〉

3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온의 알킬화

단계 A: 문헌 [Armstrong et al. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239]에 기재된 방법을 사용하여 α-테트랄론으로부터 3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 제조하였다. 하기의 화합물을 다음 단계에 사용하기 위해 이 방법으로 제조하였다.

5-메틸-3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (4-메틸-α-테트랄론 (알드리히)으로부터); 및

5,5-디메틸-3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (4,4-디메틸-α-테트랄론 (알드리히)로부터).

단계 B: 3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (4.43 g, 100 M%)을 t-부탄올 (30 mL)에 현탁시키고 BOC-무수물 (7.5 mL, 130 M%)을 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 잔사까지 회전증발시키고, 이를 60 % 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 BOC-보호된 3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 87 %의 수율로 수득하였다.

단계 C: BOC-보호된 3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(1.5 g, 100 M%)을 DMF (20 mL)에 용해시키고 NaH (95 %, 0.13 g, 100 M%)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 적절한 알킬 요오다이드(300 M%)를 가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 이어서, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고(3회) 염수로 세척하였다(1회). MgSO₄으로 처리하고, 회전증발시키고, 크로마토그래피 (30 % EtOAc/헥산)하여 BOC-보호된 3-아미노-1-알킬-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 80 %의 수율로 수득하였다.

단계 D: BOC-보호된 3-아미노-1-알킬-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (1.0 g, 100 M%)을 1:1 CH₂Cl₂/트리플루오로아세트산 30 mL에 현탁시키고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 회전증발시켜 3-아미노1-알킬-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득하였다(100 % 수율).

〈실시예 6-A〉

3-아미노-1,5-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온의 합성

단계 A: 문헌 [Armstrong et al. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239]에 기재된 방법을 사용하여 4-메틸-α-테트랄론으로부터 3-아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 제조하였다.

단계 B: 3-아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (9.3 g, 100 M%)을 디옥산 (300 mL)에 용해시키고, 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. BOC-무수물 (13.89 g, 130 M%)을 가하고 얼음조를 제거하여 용액을 실온에 이르도록하고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 회전 증발시켜 디옥산을 제거하고 회백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 CHCl₃로부터 재결정화시켜 BOC-보호된 3-아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 55 %의 수율로 수득하였다.

단계 C: BOC-보호된 3-아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (100 M%)을 DMF (20 mL)에 용해시키고 NaH (95 %, 100 M%)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (300 M%)를 가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 물(3회) 및 염수(1회)로 역세척하였다. MgSO₄으로 처리하고, 회전증발시키고, 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH₂Cl₂)하여 BOC-보호된 3-아미노-1,5-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 75 %의 수율로 수득하였다.

단계 D: BOC-보호된 3-아미노-1,5-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 (100 M%)을 1:1 CH₂Cl₂/트리플루오로아세트산 30 mL에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 회전증발시켜 3-아미노-1,5-디메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득하였다(100 % 수율).

〈실시예 6-B〉

5-(L-알라니닐)-아미노-3,3,7-트리메틸-5,7-디히드로-6H-벤즈[b]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-I의 방법을 따르고 5-아미노-3,3,7-트리메틸-5,7-디히드로-6H-벤즈[b]아제핀-6-온 히드로클로라이드 (실시예 6-C)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 6-C〉

5-아미노-3,3,7-트리메틸-5,7-디히드로-6H-벤즈[b]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 일반적 방법 5-A를 따르고 N-t-Boc-5-아미노-3,3-디메틸-5,7-디히드로-6H-벤즈[b]아제핀-6-온 (일반적 방법 6-B, 이어서, Boc 보호) 및 메틸 요오다이드를 사용하여 N-t-Boc-5-아미노-3,3,7-트리메틸-5,7-디히드로-6H-벤즈[b]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 B: 일반적 방법 8-N을 따르고 N-t-Boc-5-아미노-3,3,7-트리메틸-5,7-디히드로-6H-벤즈[b]아제핀-6-온를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 6-D〉

3-(S)-아미노-1-메틸-5-옥사-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온의 합성

단계 A: 문헌 [R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett 1995, 5(12) 1281-1286]의 방법을 사용하여 N-Boc-세린 (바켐) 및 2-플루오로-1-니트로벤젠 (알드리히)로부터 3-(S)-아미노-5-옥사-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 제조하였다.

단계 B: 일반적 방법 5-A을 따르고 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 6-E〉

3-(S)-아미노-1-에틸-5-옥사-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온의 합성

〈실시예 6-F〉

3-(S)-아미노-1-메틸-5-티아-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온의 합성

문헌 [R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett 1995, 5(12) 1281-1286]의 방법을 사용하여 N-Boc-시스틴 (노바바이오) 및 2-플루오로-1-니트로벤젠 (알드리히)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

〈일반적 방법 7-A〉

5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체의 제조

단계 A: 일반적 방법 5-A를 따르고 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 및 알킬 할라이드를 사용하여 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 B: 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1 당량)을 THF에 용해시키고 이소아밀니트레이트 (1.2 당량)를 가하였다. 혼합물을 얼음조에서 0 ℃까지 냉각하였다. NaHMDS (1.1 당량, THF 중 1M)을 적가하였다. 1 시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반한 후, 혼합물을 농축하고 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 C: 생성된 옥심을 EtOH/NH₃(20:1)에 용해시키고 100 ℃에서 10 시간 동안 라니 니켈 및 수소 (500 psi)를 사용하여 봄베중에서 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축하여 오일을 제조하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈일반적 방법 7-B〉

플루오로-치환된 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체의 제조

문헌 [Robin D. Clark and Jahangir, Tetrahedron, Vol. 49, No. 7, pp. 1351-1356, 1993]의 방법을 변형하여 사용하였다. 구체적으로, 적절하게 치환된 N-t-Boc-2-아미노-2'-메틸비페닐을 THF에 용해시키고 -78 ℃까지 냉각시켰다. s-부틸 리튬 (시클로헥산 중 1.3 M, 2.2 당량)을 서서히 가하여 온도를 -65 ℃ 이하가 되게 유지하였다. 생성된 혼합물을 -25 ℃까지 가온하고 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃까지 냉각하였다. 무수 CO₂를 혼합물을 통하여 30 초 동안 버블링시켰다. 혼합물을 주변 온도까지 가온한 후, 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 후, 1N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 부분을 건조하고 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 메탄올에 용해시키고 용액을 HCl로 포화시켰다. 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 농축하여 조 락탐을 수득하고, 이를 크로마토그래피 또는 결정화하여 정제하였다.

〈일반적 방법 7-C〉

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 분리

둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 라세미체 유리염기 아민 (1.0 당량)을 가하고, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물 (1.0 당량)를 가하였다. 혼합물을 진공에 잔사까지 농축하고 적절한 부피의 메탄올에 용해시키고 대기중 실온에서 교반하였다(8-72 시간). 고체를 여과 제거하였다. 과량의 에난티오머를 15 % 아세토니트릴 및 0.1 % 트리플루오로아세트산을 갖는 85 % H₂O를 사용하여 35 ℃에서 1.0 mL/분의 유속으로 키랄 HPLC (키라셀 ODR)로 측정하였다. 용해된 디-p-톨루오일-D-타르타르산염을 pH가 9-10에 도달할 때까지 EtOAc 및 포화 NaHCO₃에 용해시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 다시 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고 여과에 의하여 건조제를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 유리 아민을 MeOH 및 HCl (12 M, 1.0 당량)에 용해하였다. 염을 진공하에 농축시키고 생성된 필름을 EtOAc로 처리하였다. HCl염을 여과하고 EtOAc로 헹구었다. ee는 키랄 HPLC에 의하여 측정하였다.

〈실시예 7-A〉

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A - 7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

둥근 바닥 플라스크를 DMF 9.0 mL 중 수소화나트륨 (0.295 g, 7.46 밀리몰)으로 채우고, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.3 g, 6.22 밀리몰)(CAS# 20011-90-9, 문헌 [Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) 및 여기에 인용된 참고 문헌에 기재된 바에 따라 제조함]으로 처리하였다. 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 메틸 요오다이드 (1.16 mL, 18.6 밀리몰)로 처리하고 빛을 차단하고 17 시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 CH₂Cl₂/H₂O로 희석하고, NaHSO₄용액, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하였다. 증발 및 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃)로 무색 고체로서 표제 화합물 0.885 g (63 %)을 수득하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다 :

¹H-nmr (CDCl₃); δ= 7.62 (d, 2H), 7.26-7.47 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

C₁₅H₁₃NO (MW=223.27); 질량 분광법 (MH+) 223.

분석 C₁₅H₁₃NO에 대한 계산치: C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27. 실측치: C, 80.11; H, 5.95; N, 6.23.

단계 B - 7-메틸-5-옥시모-5,7-디히디로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

상기에서 분리한 화합물 (0.700 g, 3.14 밀리몰)을 톨루엔 20 mL에 용해시키고 부틸 나이트라이트 (0.733 mL, 6.28 밀리몰)로 처리하였다. 반응 온도를 0 ℃까지 낮추고 용액을 N₂대기하에 KHMDS (9.42 mL, 0.5 M)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 NaHSO₄포화 용액으로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 크로마토그래피 (SiO₂, 98:2 CHCl₃/MeOH)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 0.59 g (80 %)을 수득하였다.

C₁₅H₁₂N₂O₂(MW=252.275); 질량 분광법 (MH+) 252.

분석 C₁₅H₁₂N₂O₂에 대한 계산치: C, 71.42; H, 4.79; N, 11.10. 실측치: C, 71.24; H, 4.69; N, 10.87.

단계 C - 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

상기에서 분리한 옥심 (0.99 g, 3.92 밀리몰)을 파르 장치내에서 3A 에탄올 중 10 Pd/C(0.46 g) 상에서 35 psi에서 수소화시켰다. 32 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 여액을 증발시켜 발포체를 수득하고 Et₂O 중 HCl 포화 용액으로 처리하였다. 생성된 무색 고체를 여과하고, 차거운 Et₂O로 헹구고, 진공 건조하여 표제 화합물 0.66 g (61 %)를 수득하였다.

NMR 데이타는 하기와 같다 :

¹H-nmr (DMSO-d₆); δ= 9.11 (bs, 3H), 7.78-7.41 (m, 8H), 4.83 (s, 1H), 3.25 (s, 3H).

C₁₅H₁₄N₂O (MW=274.753); 질량 분광법 (MH+ 유리 염기) 238.

분석 C₁₅H₁₄N₂O HCl에 대한 계산치: C, 65.57; H, 5.50; N, 10.19 실측치: C, 65.27; H, 5.67; N, 10.13.

〈실시예 7-B〉

(S)- 및 (R)-5-(L-알라니닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈 [b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A : (S)- 및 (R)-5-(N-Boc-L-알라니닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

Boc-L-알라닌 (0.429 g, 2,26 밀리몰)(알드리히)를 THF에 용해시키고 HOBt 수화물 (0.305 g, 2.26 밀리몰) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (0.45 g, 1.89 밀리몰)(실시예 7-A)로 처리하였다. 온도를 0℃까지 낮추고 반응 혼합물을 EDC (0.449 g, 2.26 밀리몰)(알드리히)로 처리하고, N₂하에 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 EtOAc/H₂O로 희석하고, 1.0 N HCl, 포화 NaHSO₄, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하였다. 부분 입체이성질체를 키랄셀 OD 컬럼상에서 1.5 mL/분의 속도로 10 % IPA/헵탄을 사용하여 분리하였다.

이성질체 1 : 체류 시간 3.37 분

NMR 데이타는 하기와 같다 :

¹H-nmr (CDCl₃); δ= 7.62-7.33 (m, 9H), 5.26 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, 3H).

광학 회전 : [α]₂₀= -96 @ 589 nm (c=1, MeOH).

C₂₃H₂₇N₃O₄(MW=409.489); 질량 분광법 (MH+) 409.

분석 C₂₃H₂₇N₃O₄에 대한 계산치: C, 67.46; H, 6.64; N, 10.26 실측치: C, 68.42; H, 7.02; N, 9.81.

이성질체 2: 체류 시간 6.08 분

NMR 데이타는 하기와 같다 :

¹H-nmr (CDCl₃); δ= 7.74 (bd, 1H), 7.62-7.32 (m, 8H), 5.28 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (d, 3H).

광학 회전 : [α]₂₀= 69 @ 589 nm (c=1, MeOH).

C₂₃H₂₇N₃O₄(MW=409.489); 질량 분광법 (MH+) 409.

분석 C₂₃H₂₇N₃O₄에 대한 계산치: C, 67.46; H, 6.64; N, 10.26 실측치: C, 67.40; H, 6.62; N, 10.02.

단계 B : (S)- 및 (R)-5-(L-알라니닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A에서 분리한 화합물 (각 이성질체를 개별적으로)을 디옥산에 용해시키고 과량의 HCl (g)로 처리하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 표제 화합물을 무색 고체로서 분리한 후 증발시키고 진공 건조하였다.

이성질체 1:

C₁₈H₁₉N₃O_2.HCl (MW=345.832); 질량 분광법 (MH+ 유리 염기) 309.

광학 회전: [α]₂₀= -55 @ 589 nm (c=1, MeOH).

이성질체 2:

C₁₈H₁₉N₃O₂.HCl (MW=345.832); 질량 분광법 (MH+ 유리 염기) 309.

광학 회전: [α]₂₀= 80 @ 589 nm (c=1, MeOH).

〈실시예 7-C〉

(S)- 및 (R)-5-(L-발리닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d] 아제핀-6-온의 합성

단계 A : (S)- 및 (R)-5-(N-Boc-L-발리닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

Boc-L-발린 (0.656 g, 3.02 밀리몰)(알드리히)를 THF에 용해시키고 HOBt 수화물 (0.408 g, 3.02 밀리몰), 디페아 (1.05 mL, 6.05 밀리몰) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드 (0.75 g, 2.75 밀리몰)(실시예 7-A)로 처리하였다. 온도를 0℃까지 낮추고 반응 혼합물을 EDC (0.601 g, 3.02 밀리몰)(알드리히)로 처리하고, N₂하에 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 EtOAc/H₂O로 희석하고, 1.0 N HCl, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하였다. 부분 입체 이성질체를 키랄셀 OD 컬럼상에서 1.5 mL/분의 속도로 10 % IPA/헵탄을 사용하여 분리하였다.

이성질체 1: 체류 시간 3.23 분

광학 회전: [α]₂₀= -120 @ 589 nm (c=1, MeOH).

C₂₅H₃₁N₃O₄(MW=437.544); 질량 분광법 (MH+) 438.

이성질체 2: 체류 시간 6.64 분

광학 회전: [α]₂₀= 50 @ 589 nm (c=1, MeOH).

C₂₅H₃₁N₃O₄(MW=437.544); 질량 분광법 (MH+) 438.

단계 B : (S)- 및 (R)-5-(L-발리닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A에서 분리한 화합물 (각 이성질체를 개별적으로) 디옥산에 용해시키고 과량의 HCl (g)로 처리하였다. 17 시간 동안 교반한 후, 표제 화합물을 무색 고체로서 분리한 후 증발시키고 진공 건조하였다.

이성질체 1:

C₂₀H₂₃N₃O₂.HCl (MW=373.88); 질량 분광법 (MH+ 유리 염기) 338.

광학 회전: [α]₂₀= -38 @ 589 nm (c=1, MeOH).

이성질체 2:

광학 회전: [α]₂₀= 97 @ 589 nm (c=1, MeOH).

〈실시예 7-D〉

(S)- 및 (R)-5-(L-3급-루신)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈 [b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A : (S)- 및 (R)-5-(N-Boc-L-3급-루시닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

Boc-L-3급-루신 (0.698 g, 3.02 밀리몰)(플루카)을 THF에 용해시키고 HOBt 수화물 (0.408 g, 3.02 밀리몰), 디페아 (1.05 mL, 6.05 밀리몰) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드 (0.75 g, 2.75 밀리몰)(실시예 7-A)로 처리하였다. 온도를 0℃까지 낮추고 반응 혼합물을 EDC (0.601 g, 3.02 밀리몰)(알드리히)로 처리하고, N₂하에 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 EtOAc/H₂O로 희석하고, 1.0 N HCl, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하였다. 부분 입체 이성질체를 키랄셀 OD 컬럼상에서 1.5 mL/분의 속도로 10 % IPA/헵탄을 사용하여 분리하였다.

이성질체 1: 체류 시간 3.28 분

광학 회전: [α]₂₀= -128 @ 589 nm (c=1, MeOH).

C₂₆H₃₃N₃O₄(MW=451.571); 질량 분광법 (MH+) 452.

이성질체 2: 체류 시간 5.52 분

광학 회전: [α]₂₀= 26 @ 589 nm (c=1, MeOH).

C₂₆H₃₃N₃O₄(MW=451.571); 질량 분광법 (MH+) 452.

단계 B : (S)- 및 (R)-5-(L-3급-루시닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

이성질체 1:

C₂₁H₂₅N₃O₂.HCl (MW=387.91); 질량 분광법 (MH+ 유리 염기) 352.

광학 회전: [α]₂₀= -34 @ 589 nm (c=1, MeOH).

이성질체 2:

광학 회전: [α]₂₀= 108 @ 589 nm (c=1, MeOH).

〈실시예 7-E〉

5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H,7H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A : 5-요오도-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.0 g, 4.77 밀리몰)(실시예 7-A) 및 Et₃N (2.66 mL, 19.12 밀리몰)의 용액을 CH₂Cl₂중 -15 ℃에서 5.0 분 동안 교반하고, TMSI (1.36 mL, 9.54 밀리몰)로 처리하였다. 15 분 동안 교반한 후, I₂(1.81g, 7.16 밀리몰)을 한번에 가하고 반응을 3 시간에 걸쳐 5-10 ℃까지 가온하였다. 반응물을 포화 Na₂SO₃로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 희석하고 분리하였다. 유기물을 Na₂SO₃및 NaHSO₃로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하였다. 여과한 후, 유기물을 약 20 mL까지 농축하고 헥산 20 mL로 추가로 희석하였다. 여과에 의하여 표제 화합물을 황갈색 침전물로서 분리하였다.

단계 B : 5-아지도-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

상기에서 분리한 요오다이드를 DMF에 용해시키고, 1.2 당량의 NaN₃로 처리하였다. 23 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc/H₂O로 희석하고, 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조하였다. 표제 화합물을 황갈색 분말로서 고온 EtOAc로 처리하였다.

단계 C : 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H,7H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

아지드를 THF/H₂O에 용해시키고, 3.0 당량의 Ph₃P의 존재하에 23 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 % HOAc/톨루엔으로 희석하고, 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출하고 증발시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 이를 1 N NaOH를 가하여 pH를 7.0으로 하고, 생성된 HOAc를 수집하고, 진공 건조하였다. 최종적으로, 화합물을 THF 중 Boc 무수물 (1.05 당량) 및 Et₃N (2.1 당량)으로 처리하였다. 23 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응을 여과하고 표제 화합물을 무색 분말로서 분리하였다.

〈실시예 7-F〉

5-아미노-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A : 5-(N-Boc-아미노)-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

DMF 중 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (0.2 g, 0.617 밀리몰)(실시예 7-E)의 용액을 Cs₂CO₃(0.22 g, 0.678 밀리몰)으로 처리하고, 60 ℃까지 가온하였다. 반응 혼합물에 1-요오도-2-메틸프로판 (0.078 mL, 0.678 밀리몰)을 가하고 17 시간 동안 교반하였다. 23 ℃까지 냉각한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 몇 부분의 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH 9:1)에 의하여 표제 화합물을 정제하였다.

C₂₃H₂₈N₂O₃(MW=380.41); 질량 분광법 (MH+) 381.

분석 C₂₃H₂₈N₂O₃에 대한 계산치: C, 72.61; H, 7.42; N, 7.36 실측치: C, 72.31; H, 7.64; N, 7.17.

단계 B : 5-아미노-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A에서 분리한 화합물을 가스상 HCl로 포화된 디옥산 중에서 탈보호시켰다. 표제 화합물을 약간 착색된 고체로서 분리한 후, 증발시키고 진공 건조하였다.

〈실시예 7-G〉

5-아미노-7-(메톡시아세틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A : 5-(N-Boc-아미노)-7-(메톡시아세틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

DMF 중 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.03 g, 3.08 밀리몰)(실시예 7-E)의 용액을 Cs₂CO₃(1.10 g, 3.39 밀리몰)으로 처리하고, 60 ℃까지 가온하였다. 반응 혼합물에 브로모메틸 아세테이트 (0.321 mL, 3.39 밀리몰)(알드리히)를 가하고 17 시간 동안 교반하였다. 23 ℃까지 냉각한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 몇 부분의 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃)로 표제 화합물을 정제하였다.

C₂₂H₂₄N₂O₅(MW=369.44); 질량 분광법 (MH+) 397.

분석 C₂₂H₂₄N₂O₅에 대한 계산치: C, 66.65; H, 6.10; N, 7.07. 실측치: C, 66.28; H, 5.72; N, 6.50.

단계 B : 5-아미노-7-(메톡시아세틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A에서 분리한 화합물을 가스상 HCl로 포화된 디옥산 중에서 탈보호시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 분리한 후, 증발시키고 진공 건조하였다.

C₁₇H₁₆N₂O₃HCl (MW=332.78); 질량 분광법 (MH+ 유리 염기) 297.

〈실시예 7-H〉

5-아미노-7-(3,3-디메틸-2-부타노닐)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A : 5-(N-Boc-아미노)-7-(3,3-디메틸-부타노닐)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

DMF 중 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (0.2 g, 0.617 밀리몰)(실시예 7-E)의 용액을 Cs₂CO₃(0.3 g, 0.925 밀리몰)으로 처리하고, 60 ℃까지 가온하였다. 반응 혼합물에 1-클로로-3,3-디메틸-2-부타논 (0.096 mL, 0.74 밀리몰)(알드리히)을 가하고 17 시간 동안 교반하였다. 23 ℃까지 냉각한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 몇 부분의 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 분리하였다.

C₂₅H₃₀N₂O₄(MW=422.522); 질량 분광법 (MH+) 423.

단계 B : 5-아미노-7-(3,3-디메틸-부타노닐)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

〈실시예 7-I〉

L-알라니닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성.

단계 A: 일반적 방법 III-D를 따르고, N-t-Boc-L-알라닌 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 N-t-Boc-L-알라니닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 B: 일반적 방법 8-N을 따르고, N-t-Boc-L-알라니닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 다른 치환된 N-t-Boc-L-알라니닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온도 이 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

〈실시예 7-J〉

L-발리닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 일반적 방법 III-D를 따르고, N-t-Boc-L-발린 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 N-t-Boc-L-발리닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 B: 일반적 방법 8-N을 따르고, N-t-Boc-L-발리닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 다른 치환된 N-t-Boc-L-발리닐-5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온도 이 방법으로 제조할 수 있다.

〈실시예 7-K〉

5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

일반적 방법 7-A를 따르고 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌[Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670 (1971)] 및 이에 인용된 참조 문헌에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1-클로로-4-페닐부탄 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-L〉

5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

일반적 방법 7-A를 따르고 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌[Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670 (1971)] 및 이에 인용된 참조 문헌에 기재된 바와 같이 제조함) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-M〉

5-아미노-7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

일반적 방법 7-A를 따르고 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌[Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670 (1971)] 및 이에 인용된 참조 문헌에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1-브로모-2,2,2-트리플루오로에탄 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-N〉

5-아미노-7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

일반적 방법 7-A를 따르고 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌[Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670 (1971)] 및 이에 인용된 참조 문헌에 기재된 바와 같이 제조함) 및 브로모시클로헥산 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-O〉

5-(L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 1: 2-브로모-5-플루오로톨루엔을 THF 중 -78 ℃에서 교반하였다. s-BuLi (1.05 당량, 시클로헥산 중 1.3 M)을 서서히 가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트 (1.5 당량)을 가하고, 혼합물을 주변 온도까지 가온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 피나콜 (2 당량)을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 CH₂Cl₂에 슬러리화시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 비활성화된 실리카 겔 (Et₃N) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 아릴보로네이트 에스테르를 수득하였다.

단계 2: 2-브로모아닐린 (1 당량) 및 디-t-부틸-디카르보네이트 (1.1 당량)을 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고 가정용 진공을 사용하여 직접 증류하여 N-t-Boc-2-브로모아닐린을 수득하였다.

단계 3: N-t-Boc-2-브로모아닐린 (단계 2, 1 당량), 아릴보로네이트 에스테르 (단계 1, 1,1 당량), K₂CO₃(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02 당량)을 질소하에서 20 % 물/디옥산중에서 교반하였다. 용액을 10 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후, 농축하였다. 생성된 잔사를 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기 부분을 건조하고 농축하여 오일을 수득하고, 이를 1:1 CH₂Cl₂/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 4: 일반적 방법 7-B를 따르고 단계 3으로부터의 치환된 비페닐을 사용하여 9-플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 5: 9-플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1 당량, 알드리히), 탄산세슘 (1.1 당량, 알드리히) 및 메틸 요오다이드 (1.1 당량, 알드리히)를 무수 DMF 중에서 주위 온도로 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 부분을 건조하고 농축하여 오일을 수득하고, 이를 9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 6: 일반적 방법 7-A, 단계 B를 따르고 단계 5로부터의 9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여, 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 7: 실시예 7-I의 방법을 따르고 단계 6으로부터의 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-P〉

5-(L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-O의 방법을 따르고, 2-브로모-4-플루오로아닐린 (단계 2, 랭카스터) 및 o-톨릴보론산 (단계 3, 알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-Q〉

5-(L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-O의 방법을 따르고, 2-브로모-4-플루오로톨루엔 (단계 1)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-R〉

5-(L-알라닐)-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-I의 방법을 따르고, 5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-L)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-S〉

5-(L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-I의 방법을 따르고, 5-아미노-7-페닐부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-K)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-T〉

5-(L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-J의 방법을 따르고, 5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-L)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-U〉

5-(L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-J의 방법을 따르고, 5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-U)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-V〉

5-(L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 일반적 방법 7-A를 따르고, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌 [Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670 (1971)] 및 이에 인용된 참조 문헌에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1-브로모헥산 (알드리히)를 사용하여 5-아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제조하였다.

단계 B: 실시예 7-J의 방법을 따르고, 5-아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-W〉

5-(L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-J의 방법을 따르고, 5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-Q에서와 같이 제조함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-X〉

5-(L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

실시예 7-J의 방법을 따르고, 5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-P에서와 같이 제조함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-Y〉

실시예 7-J의 방법을 따르고, 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7-O에서와 같이 제조함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 7-Z〉

(5-아미노-7-메틸-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-디시클로헥실[b,d]아제핀-6-온의 합성

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드 (실시예 7-A)를 EtOAc/HOAc의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 5 % Rh/C를 가하고 혼합물을 수소 60 psi하의 60 ℃에서 교반하였다. 3 일 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오일을 수득하고 SCX-양이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 7-AA〉

5-(S)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 히드로클로라이드의 합성

일반적 방법 7-C를 따르고 라세미 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.0 당량) 및 메탄올 중 디-p-톨루오일-D-타르타르산 일수화물 (1.0 당량)을 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 여과로 수집하였다. 과량의 에난티오머를 키랄 HPLC로 측정하였다.

목적하는 에난티오머 1: 체류 시간 9.97 분

목적하지 않은 에난티오머 2: 체류 시간 8.62 분

NMR 데이타는 하기와 같다 :

¹H-nmr (CDCl₃): δ = 9.39 (s, 2H), 7.75-7.42 (m, 8H), 4.80 (s, 1H), 3.30 (s, 3H).

C₁₅H₁₅ClN₂O (MW=274.75); 질량 분광법 (MH+) 239.1.

분석 C₁₅H₁₅ClN₂O₃에 대한 계산치: C, 65.57; H, 5.50; N, 10.20; 실측치: C, 65.51; H, 5.61; N, 10.01.

〈일반적 방법 8-A〉

벤조디아제핀의 N-1-메틸화

0 ℃에서 DMF (0.1 M 농도) 중 벤조디아제핀 (1 당량)의 용액을 칼륨 3급-부톡시드 (1.0 당량, THF 중 1.0 M 용액)로 처리하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (1.3 당량)을 가하고 25 분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 1:1 에테르/헥산으로 처리하거나 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 HPLC를 통하여 크로마토그래피하여 정제하였다.

〈일반적 방법 8-B〉

Cbz 제거 방법

플라스크를 Cbz-보호된 3-아미노벤조디아제핀 (1 당량)으로 채웠다. 여기에 Hbr (34 당량; 아세트산 중 30 % 용액)을 가하였다. 20 분 내에 출발 물질 모두가 용해되었다. 반응물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 에테르를 오렌지색 용액에 가하여 Hbrㆍ아민염을 침전시켰다. 혼합물을 기울여 따랐다. 에테르 첨가 및 기울여 따르기를 3 회 반복하여 아세트산 및 벤질 브로마이드를 제거하였다. 톨루엔을 가하고 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이 단계를 또한 반복하였다. Hbr염을 에틸 아세테이트와 1 M K₂CO₃사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다.

〈일반적 방법 8-C〉

Boc 제거 방법

염화메틸렌 (0.15 M 농도) 중 Boc-보호된 아민 (1 당량)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 트리플루오로아세트산 (30 당량)으로 처리하였다. 0 ℃에서 10 분 후, 냉각조를 제거하고 주변 온도에서 20 분 내지 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌 에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃또는 1 M K₂CO₃및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다.

〈일반적 방법 8-D〉

KHMDS를 사용한 아지드 전이 반응

문헌 [John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996)]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 아지도 유도체를 제조하였다.

〈일반적 방법 8-E〉

LDA를 사용한 아지드 전이 반응

-78 ℃까지 냉각된 무수 THF 1 mL 중 디이소프로필아민 (1.1 당량)의 용액에 반응 온도를 -78 ℃로 유지하면서 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 락탐 (0.471 mM)을 무수 THF 1 mL 중 용액으로서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 트리실 아지드 (1.2 당량)의 예비 냉각 용액을 무수 THF 1 mL 중 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 아세트산 (4.0 당량)으로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 따르고, 물, 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 LC 2000 크로마토그래피로 정제하였다.

〈일반적 방법 8-F〉

아지도기 환원

문헌 [John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996)]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 아지도기를 상응하는 1급 아민으로 환원시켰다.

〈일반적 방법 8-G〉

수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡시드를 사용한 아미드 또는 락탐의 N-알킬화

무수 DMF 15 mL 중 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡시드 (1.1 당량)의 슬러리에 적합한 아미드 (0.0042 몰)를 DMF 10 mL 중 용액으로서 가하였다. 이어서, 알킬 요오다이드를 가하고, 진한 슬러리를 생성시켰다. 시간이 지남에 따라 반응물은 보다 덜 진해졌고, TLC에 의해 완결되었을 때 반응물은 균질해졌다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 시스템으로 용출시키는 HPLC (LC 2000)로 정제하였다.

〈일반적 방법 8-H〉

KHMDS를 사용한 아미드 또는 락탐의 N-알킬화

-78 ℃까지 냉각된 THF 중 적합한 아미드 또는 락탐에 KHMDS를 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -70 ℃로 유지하면서 알킬 요오다이드를 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고 반응물을 실온까지 가온하고 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 시스템으로 용출시키는 HPLC (LC 2000)로 정제하였다.

〈일반적 방법 8-I〉

탄산 세슘을 사용한 아미드 또는 락탐의 N-알킬화

DMF 중 아미드 또는 락탐의 용액에 탄산세슘 (1.05 당량) 및 알킬 요오다이드 (1.1 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 시스템으로 용출시키는 HPLC (LC 2000)로 정제하였다.

〈일반적 방법 8-J〉

BOC 제거 방법

실온에서 N-Boc 보호된 화합물에 CH₂Cl₂/TFA (4:1)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하고 물, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 유리 아민을 수득하였다.

〈일반적 방법 8-K〉

아지드 전이 방법

이 아지드 전이 방법은 문헌 [Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030]에 기재되어 있는 방법의 변형이다. THF (약 0.1 M) 중 락탐 기재 (1.0 당량)의 용액에 -78 ℃ N₂하에 KN(TMS)₂(톨루엔 중 0.5 M의 1.1 당량, 알드리히)의 용액을 2-10 분에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도계에 의하여 약간의 발열이 감지되었고, 생성된 용액을 -78 ℃까지 재냉각하면서 5-15 분 동안 교반하였다. 이어서, -78 ℃ 또는 실온까지 미리 냉각된 THF (약 0.5 M) 중 트리실 아지드 (1.1-1.5 당량, CAS No. 36982-84-0, 상기의 에반스의 문헌 중 참고 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 제조함)을 캐눌러를 통해 0.5-5 분에 걸쳐 가하였다. 다시, 약간의 발열이 일반적으로 감지되었다. 생성된 용액을 -78 ℃로 재냉각시키면서 5-10 분 동안 교반하였다. 이어서, AcOH (4.5-4.6 당량, 빙상)을 가하고, 냉각조를 제거하고 혼합물을 12-16 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 초기 THF 부피의 2-5 배 부피의 EtOAc로 희석하고, 묽은 수성 NaHCO₃(1-2회), 0.1-1.0 M 수성 HCl (0-2회), 및 염수(1회)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 8-L〉

아민으로의 아지드 환원

무수 EtOH (0.03-0.07 M) 중 아지드 및 10 % Pd/C (아지드의 약 1/3 중량)의 혼합물을 H₂(35-45 psi)하의 실온에서 3-6 시간 동안 파르 장치 내에서 진탕하였다. 셀라이트 플러그를 통해 촉매를 제거하고, 무수 EtOH로 헹구고, 여액을 농축하여 조 아민 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 8-M〉

탄산세슘을 사용한 아미드 알킬화

이 방법은 문헌 [Claremon, D. A.; et al, PCT Application: Wo 96-US8400 960603]에 기재되어 있는 방법의 변형이다. DMF (1.0 당량. 0.7 M) 중 2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 49799-46-8)의 혼합물에 N₂하의 실온에서 Cs₂CO₃(2.2 당량) 및 적합한 알킬 할라이드 (2,2 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5-16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (1-2회)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다.

〈일반적 방법 8-N〉

BOC 제거 방법

무수 HCl 가스의 스트림을 1,4-디옥산 (0.03-0.09 M) 중 N-t-Boc 보호된 아미노산의 교반된 용액을 통과시키고, N₂하에 10-15 분 동안 얼음조에서 약 10 ℃까지 냉각시켰다. 용액을 밀봉하고, 냉각조를 제거하고, 용액을 2-8 시간 동안 교반하면서 실온까지 가온하고, 출발 물질의 소비를 TLC로 모니터링하였다. 용액을 농축하고(몇몇의 경우 CH₂Cl₂에 용해시킨 후 재농축하고, 60-70 ℃에서 진공 오븐에 놓아 대부분의 잔여 디옥산을 제거함) 추가의 정제없이 사용하였다.

〈실시예 8-A〉

3-아미노-1,3-디히드로-5-(1-피페리디닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 1,2-디히드로-3H-1-메틸-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

염화메틸렌 중 오염화인 (1.2 당량)의 용액을 염화메틸렌 중 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온 [Showell, G. A.; Bourrain, S.; Neduvelil, J. G.; Fletcher, S. R.; Baker, R.; Watt, A. P.; Fletcher, A. E.; Feedman, S. B.; Kemp, J. A.; Marshall, G. R.; Patel, S.; Smith, A. J.; Matassa, V. G. J. Med. Chem. 1994, 37, 719]의 용액에 적가하였다. 생성된 황-오렌지색 용액을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 오렌지 잔사를 염화메틸렌에 재용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고 염화메틸렌 중 피페리딘 (2 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량)의 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(염화메틸렌으로 역추출함) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 4 내지 10 % 메탄올/염화메틸렌 구배로 용출시키는 HPLC로 정제하여 103-105 ℃의 융점을 갖는 황색 고체로서 표제 중간체를 수득하였다.

C₁₅H₁₉N₃O (MW=257.37); 질량 분광법 257.

분석 C₁₅H₁₉N₃O에 대한 계산치: C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33. 실측치: C, 69.94; H, 7.58; N, 16.23.

단계 B : 1,2-디히드로-3H-1-메틸-3-옥시미도-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

칼륨 3급-부톡시드 (2.5 당량)을 톨루엔 중 1,2-디히드로-3H-1-메틸-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온 (1 당량)의 -20 ℃ 용액에 2번에 걸쳐 가하였다. -20 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 이소아밀 나이트라이트 (1.2 당량, 알드리히)를 적색 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 -20 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, TLC로 반응을 완결시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 0.5 M 시트르산으로 켄칭하였다. 10 분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르를 가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 밤새도록 교반한 후, 에테르로 세척하면서 여과하였다. 생성된 크림색 고체는 197-200 ℃의 융점을 가졌다.

E/Z 이성질체의¹H-NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.64 (1H, bs), 7.48 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 6.75 (1H, bs), 3.8-3.2 (8H, m), 3.46 (3H, s), 3.42 (3H, s), 1.90-1.40 (12H, m).

C₁₅H₁₈N₄O₂(MW=286.37); 질량 분광법 286.

단계 C: 1,2-디히드로-3H-1-메틸-3-[O-(에틸아미노카르보닐)오시미도]-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

THF 중 1,2-디히드로-3H-1-메틸-3-옥시미도-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온 (1 당량)의 혼합물을 에틸 이소시아네이트 (1.7 당량) 및 트리에틸아민(0.6 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 64 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 5 % 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키는 HPLC로 정제하였다.

E/Z 이성질체의¹H-NMR 데이타는 하기와 같다:

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.50 (2H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.35-22 (6H, m), 6.42 (1H, bt), 6.20 (1H, bt), 3.7-3.4 (8H, m), 3.46 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.25 (4H, m), 1.9-1.4 (12H, m), 1.12 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.10 (3H, t, J=6.3 Hz).

C₁₈H₂₃N₅O₃(MW=357.46); 질량 분광법 357.

단계 D: 3-아미노-1,3-디히드로-2H-1-메틸-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

1,2-디히드로-3H-1-메틸-3-[O-(에틸아미노카르보닐)오시미도]-5-(1-피페리디닐)-1,4-벤조디아제핀-2-온 (1 당량)을 43 psi에서 3.25 시간 동안 메탄올 중에서 탄소상 5 % 팔라듐으로 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 셀라이트를 통하여 두번째로 여과하였다. 여액을 농축하고 생성된 발포체를 직접 사용하였다.

〈실시예 8-B〉

3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: (S)-3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, (1S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-메탄술포네이트의 제조

문헌 [Reider, P. J; Davis, P.; Hughes, D. L.; Grabowski, E. J. J., J. Org. Chem. 1987, 52, 955]에 따라 출발 물질로서 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 [Bock M. G.; DiPardo, R. M.; Evans, B. E.; Rittle, K. E.; Veber, D. F.; Freidinger, R. M.; Hirshfield, J.; Springer, J. P. J. Org. Chem. 1987, 52, 3232]을 사용하여 표제 중간체를 제조하였다.

단계 B: 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

(S)-3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, (1S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-메탄술포네이트를 염화메틸렌과 1M 탄산칼륨에 분배하여 유리 염기화시켰다. 이어서, 유리 아민을 일반적 방법 III-D를 따라 N-Boc-알라닌과 커플링시켰다.

C₂₄H₂₈N₄O₄(MW=436.56); 질량 분광법 436.

분석 C₂₄H₂₈N₄O₄에 대한 계산치: C, 66.03; H, 6.47; N, 12.84. 실측치: C, 65.79; H, 6.68; N, 12.80.

단계 C: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다.

분석 C₁₉H₁₉N₄O₂에 대한 계산치: C, 69.21; H, 6.64; N, 15.37. 실측치: C, 70.11; H, 6.85; N, 15.01.

〈실시예 8-C〉

3-(L-알라니닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

DMF 중 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (1 당량; 네오시스템)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 칼륨 3급-부톡시드 (1 당량; THF 중 1.0 M 용액)으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (1.3 당량)으로 켄칭하였다. 추가로 25 분 동안 교반 한 후, 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 20→30 % 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시키는 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다.

C₂₄H₂₀ClN₃O₃(MW=433.92); 질량 분광법 433.

분석 C₂₄H₂₀ClN₃O₃에 대한 계산치: C, 66.44; H, 4.65; N, 9.68. 실측치: C, 66.16; H, 4.50; N, 9.46.

단계 B: 3-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.

단계 C: 3-[N'-3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D를 따르고 N-Boc-L-알라닌 및 3-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₈ClN₄O₄(MW=471.18); 질량 분광법 471.

분석 C₂₄H₂₈ClN₄O₄에 대한 계산치: C, 62.21; H, 5.78; N, 11.90. 실측치: C, 61.24; H, 5.59; N, 11.67.

단계 D: 3-(L-알라니닐)아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 직접 사용하였다.

〈실시예 8-D〉

3-(L-알라니닐)아미노-7-브로모-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-브로모-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-A에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-브로모-2,3-디히드로-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (네오시스템)을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₁₉BrFN₃O₃(MW=496.36); 질량 분광법 497.

분석 C₂₄H₁₉BrFN₃O₃에 대한 계산치: C, 58.08; H, 3.86; N, 8.47. 실측치: C, 57.90; H, 4.15; N, 8.20.

단계 B: 3-아미노-7-브로모-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-브로모-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.

단계 C: 3-[N'-3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-7-브로모-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D를 따르고 N-Boc-L-알라닌 (노보) 및 3-아미노-7-브로모-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₆BrFN₄O₄(MW=533.12); 질량 분광법 533.2.

분석 C₂₄H₂₆BrFN₄O₄에 대한 계산치: C, 54.04; H, 4.91; N, 10.50. 실측치: C, 53.75; H, 4.92; N, 10.41.

단계 D: 3-(L-알라니닐)-아미노-7-브로모-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-7-브로모-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 직접 사용하였다.

〈실시예 8-E〉

3-(N'-메틸-L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-N'-메틸-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D에 따르고 (S)-3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (실시예 8-B) 및 N-3급-Boc-N-메틸-알라닌 (시그마)을 사용하여 백색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₅H₃₀N₄O₄(MW=450.2); 질량 분광법 (M+1) 451.2.

분석 C₂₅H₃₀N₄O₄에 대한 계산치: C, 66.65; H, 6.71; N, 12.44. 실측치: C, 66.66; H, 6.89; N, 12.21.

단계 B: 3-(N'-메틸-L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C에 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-N'-메틸-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₀H₂₂N₄O₂(MW=350.46); 질량 분광법 (M+1) 351.4.

분석 C₂₀H₂₂N₄O₂에 대한 계산치: C, 68.55; H, 6.33; N, 15.99. 실측치: C, 68.36; H, 6.20; N, 15.79.

〈실시예 8-F〉

3-(L-알라니닐)아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-A에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-5-(2-클로로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온(네오시스템)을 사용하여 232-233 ℃의 융점을 갖는 백색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₁₉Cl₂N₃O₃(MW=468.36); 질량 분광법 468.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.67 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.42-7.26 (9H, m), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.14 (2H, AB_q, J=19.6 Hz), 3.47 (3H, s).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 166.66, 165.65, 155.72, 140.52, 136.99, 136.0, 132.87, 131.99, 131.47, 131.40, 131.38, 131.16, 130.54, 130.06, 128.45, 128.08, 128.03, 127.72, 127.22, 123.28, 122.01, 68.95, 67.02, 35.32.

단계 B: 3-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.

단계 C: 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D에 따르고 N-Boc-L-알라닌 및 3-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₆Cl₂N₄O₄(MW=504.44); 질량 분광법 505.2

단계 D: 3-(L-알라니닐)-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-클로로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 직접 사용하였다.

〈실시예 8-G〉

3-(L-알라니닐)아미노-5-시클로헥실-2,3-디히드로-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-5-시클로헥실-2,3-디히드로-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-A에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-5-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (네오시스템)을 사용하여 205-206 ℃의 융점을 갖는 백색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₇N₃O₃(MW=405.54); 질량 분광법 405.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.54 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.36-7.26 (7H, m), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.15 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.09 (2H, AB_q, J=17.1 Hz), 3.39 (3H, s), 2.77 (1H, m), 2.01 (1H, bd, J=13.6 Hz), 1.85 (1H, bd, J=12.4 Hz), 1.68-1.49 (4H, m), 1.34-1.02 (4H, m).

단계 B : 3-아미노-5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B에 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-5-시클로헥실-2,3-디히드로-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.

C₁₆H₂₁N₃O (MW+H=272.1763); 질량 분광법 272.1766

단계 C: 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D에 따르고 N-Boc-L-알라닌 및 3-아미노-5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₃₄N₄O₄(MW=442.62); 질량 분광법 (M+H) 443.2

단계 D: 3-(L-알라니닐)아미노-5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 직접 사용하였다.

C₁₉H₂₆N₄O₂(M+H=343.2136); 질량 분광법 실측치 343.2139.

〈실시예 8-H〉

3-(L-알라니닐)아미노-2,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 2-[N-(α-이소프로필티오)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-5-니트로벤조페논의 제조

무수 THF 중 α-(이소프로필티오)-N-(벤질옥시카르보닐)글리신 (1 당량; 문헌 [Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863]에 따라 제조함]을 0 ℃까지 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (1 당량) 및 DMF 3 방울로 처리하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고 주변 온도에서 40 분 동안 교반을 계속하였다. 용액을 0 ℃까지 재냉각하였다. 무수 THF 중 2-아미노-5-니트로벤조페논 (0.9 당량; 아크로스) 및 4-메틸모르폴린 (2.0 당량)의 용액을 캐뉼러를 통해 산 클로라이드에 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 0.5 M 시트르산, 포화 수성 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 15→20 % 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 정제 LC2000을 통해 정제하여 회백색 발포체를 수득하였다.

C₂₆H₂₅N₃O₆S (MW=507.61); 질량 분광법 507.9.

분석 C₂₆H₂₅N₃O₆S에 대한 계산치: C, 61.53; H, 4.96; N, 8.28. 실측치: C, 61.70; H, 4.99; N, 8.22.

단계 B : 2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-5-니트로벤조페논의 제조

암모니아 가스를 0 ℃에서 THF 중 2-[N-(α-이소프로필티오)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-5-니트로벤조페논 (1 당량) 용액으로 버블링시켰다. 35 분 후, 염화수은(II) (1.1 당량)을 가하였다. 얼음조를 제거하고 암모니아 가스를 4 시간 동안 현탁액을 통하여 버블링시켰다. 버블러를 제거하고 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF로 세척한 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 조 고체를 추가의 정제없이 단계 C에서 사용하였다.

단계 C: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-5-니트로벤조페논 (1 당량)을 빙초산 및 아세트산암모늄 (4.7 당량)으로 처리하였다. 현탁액을 주변 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 2→3 % 이소프로필 알콜/염화메틸렌 구배로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

C₂₃H₁₈N₄O₅(MW=430.45); 질량 분광법 (M+H) 431.2.

분석 C₂₃H₁₈N₄O₅에 대한 계산치: C, 64.18; H, 4.22; N, 13.02. 실측치: C, 64.39; H, 4.30; N, 13.07.

단계 D : 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-A를 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여, 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₀N₄O₅(MW=444.48); 질량 분광법 (M+H) 445.2.

분석 C₂₄H₂₀N₄O₅에 대한 계산치: C, 64.86; H, 4.54; N, 12.06. 실측치: C, 65.07; H, 4.55; N, 12.46.

단계 E: 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B를 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 F에서 직접 사용하였다.

단계 F : 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D를 따르고 N-Boc-L-알라닌 및 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₇N₅O₆(MW=481.56); 질량 분광법 (M+H) 482.3.

분석 C₂₄H₂₇N₅O₆에 대한 계산치: C, 59.88; H, 5.61; N, 14.55. 실측치: C, 60.22; H, 5.75; N, 13.91.

단계 G: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 즉시 사용하였다.

〈실시예 8-I〉

3-(L-알라니닐)아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

플라스크에 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-7-브로모-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (1 당량; 실시예 8-D, 단계 A) 및 10 % 탄소상의 팔라듐을 채웠다. 메탄올을 가하고. 플라스크를 H₂발룬하에 놓았다. 반응물을 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 세척한 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하여 백색 고체를 수득하였다

C₁₆H₁₄FN₃O (MW=283.33); 질량 분광법 (M+H) 284.1.

단계 B: 3-[N'-3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D에 따르고 N-Boc-L-알라닌 및 3-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₇FN₄O₄(MW=454.50); 질량 분광법 (M+H) 455.4.

분석 C₂₄H₂₇FN₄O₄에 대한 계산치: C, 63.44; H, 5.95; N, 12.33. 실측치: C, 63.64; H, 6.08; N, 12.16.

단계 C: 3-(L-알라니닐)-아미노-7-브로모-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 즉시 사용하였다.

〈실시예 8-J〉

3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 2-아미노-3'-플루오로벤조페논의 제조

THF 중 3-브로모플루오로벤젠 (1 당량)의 용액을 질소하에서 -78 ℃까지 냉각시키고, 40 mL/h의 속도로 3급-부틸리튬 (2.05 당량, 펜탄 중 1.6 M 용액)으로 처리하였다. 내부 온도는 -74 ℃ 이상 상승하지 않았다. 안트라닐로니트릴 (0.6 당량)을 THF 중 용액으로서 가하기 전에 오렌지색 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응물을 0 ℃까지 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 3N HCl을 혼합물에 가하고 30 분 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 역추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 93:7 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 HPLC를 통해 정제하였다.

C₁₃H₁₀FNO (MW=215.24); 질량 분광법 실측치 (M+H) 216.3.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d 7.44-7.19 (6H, m), 6.74 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=0.94, 7.9 Hz), 6.10 (2H, bs).

단계 B: 2-[N-(α-이소프로필티오)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-3'-플루오로벤조페논의 제조

무수 THF 중 α-(이소프로필티오)-N-(벤질옥시카르보닐)글리신 (1 당량; 문헌 [Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863]에 따라 제조함]의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (1 당량) 및 DMF 3 방울로 처리하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 주변 온도에서 40 분 동안 교반을 계속하였다. 용액을 0 ℃까지 재냉각하였다. 무수 THF 중 2-아미노-3'-플루오로벤조페논 (0.9 당량)의 용액을 캐뉼러를 통해 산 클로라이드에 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 염화메틸렌으로 희석하고, 0.5 M 시트르산, 포화 수성 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 15→20 % 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 정제 LC 2000을 통하여 정제하여 회백색 발포체를 수득하였다.

C₂₆H₂₅N₂O₄S (MW=480.60); 질량 분광법 실측치 (M+NH₄ ⁺) 498.3.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d 11.39 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.63-7.55 (2H, m), 7.48-7.27 (9H, m), 7.14 (1H, dt, J=1.2, 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.58 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.17 (2H, AB_q, J=14.7 Hz), 3.25 (1H, sep, J=6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz).

단계 C: 2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-3'-플루오로벤조페논의 제조

암모니아 가스를 0 ℃에서 THF 중 2-[N-(α-이소프로필티오)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-3'-플루오로벤조페논 (1 당량)의 용액으로 버블링시켰다. 35 분 후, 염화수은(II) (1.1 당량)을 가하였다. 얼음조를 제거하고 암모니아 가스를 4 시간동안 현탁액을 통하여 버블링시켰다. 버블러를 제거하고 반응물을 16 시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 THF로 세척한 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 조 고체를 추가의 정제없이 단계 D에서 사용하였다.

단계 C: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-3'-플루오로벤조페논 (1 당량)을 빙초산 및 아세트산암모늄 (4.7 당량)으로 처리하였다. 현탁액을 주변 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 2→3 % 이소프로필 알콜/염화메틸렌 구배로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

C₂₃H₁₈FN₃O₃(MW=403.44); 질량 분광법 실측치 (M+H) 404.4.

분석 C₂₃H₁₈FN₃O₃ㆍ0.5H₂O에 대한 계산치: C, 66.98; H, 4.64; N, 10.18. 실측치: C, 67.20; H, 4.64; N, 9.77.

단계 E: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-A를 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₀FN₃O₃(MW=417.47); 질량 분광법 실측치 (M+H) 418.3

분석 C₂₄H₂₀FN₃O₃에 대한 계산치: C, 69.06; H, 4.83; N, 10.07. 실측치: C, 69.33; H, 4.95; N, 9.82.

단계 F: 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B를 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 G에서 직접 사용하였다.

단계 G: 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 III-D를 따르고 N-Boc-L-알라닌 및 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 고체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₇FN₄O₄(MW=454.50); 질량 분광법 실측치 (M+H) 455.3.

분석 C₂₄H₂₇FN₄O₄에 대한 계산치: C, 63.42; H, 5.99; N, 12.33. 실측치: C, 63.34; H, 6.01; N, 12.08.

단계 H: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(3-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 즉시 사용하였다.

〈실시예 8-K〉

3-(L-알라니닐)아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 2-아미노-4'-플루오로벤조페논의 제조

THF 중 4-브로모플루오로벤젠 (1 당량)의 용액을 질소하에서 -78 ℃까지 냉각시키고, 40 mL/h의 속도로 3급-부틸리튬 (2.05 당량, 펜탄 중 1.6 M 용액)으로 처리하였다. 내부 온도는 -74 ℃ 이상 상승하지 않았다. 안트라닐로니트릴 (0.6 당량)을 THF 중 용액으로서 가하기 전에 오렌지색 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응물을 0 ℃까지 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 3N HCl을 혼합물에 가하고 30 분 동안 계속하여 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 역추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 93:7 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 HPLC를 통해 정제하였다.

C₁₃H₁₀FNO (MW=215.24); 질량 분광법 실측치 (M+H) 216.3.

분석 C₁₃H₁₀FNO에 대한 계산치: C, 72.55; H, 4.68; N, 6.51. 실측치: C, 72.80; H, 4.51; N, 6.74.

단계 B: 2-[N-(α-이소프로필티오)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-4'-플루오로벤조페논의 제조

무수 THF 중 α-(이소프로필티오)-N-(벤질옥시카르보닐)글리신 (1 당량; 문헌 [Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863]에 따라제조함)을 0 ℃까지 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (1 당량) 및 DMF 3 방울로 처리하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 주변 온도에서 40 분 동안 교반을 계속하였다. 용액을 0 ℃까지 재냉각하였다. 무수 THF 중 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 (0.9 당량)의 용액을 캐뉼러를 통해 산 클로라이드에 가하였다. 냉각조를 제거하고 반응을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 0.5 M 시트르산, 포화 수성 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 15→20 % 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 정제 LC 2000을 통하여 정제하여 회백색 발포체를 수득하였다.

C₂₆H₂₅N₂O₄S (MW=480.60); 질량 분광법 실측치 (M+NH₄ ⁺) 498.2.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d 11.28 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.61-7.53 (2H, m), 7.36-7.32 (5H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 5.98 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.16 (2H, AB_q, J=14.7 Hz), 3.25 (1H, sep, J=6.0 Hz), 1.43 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (3H, d, J=6.6 Hz).

단계 C: 2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-4'-플루오로벤조페논의 제조

단계 D: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

2-[N-(α-아미노)-N'-(벤질옥시카르보닐)-글리시닐]-아미노-4'-플루오로벤조페논 (1 당량)을 빙초산 및 아세트산암모늄 (4.7 당량)으로 처리하였다. 현탁액을 주변 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 2→3 % 이소프로필 알콜/염화메틸렌 구배로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

C₂₃H₁₈FN₃O₃(MW=403.44); 질량 분광법 실측치 (M+H) 404.4.

분석 C₂₃H₁₈FN₃O₃·1.25H₂O에 대한 계산치: C, 64.85; H, 4.85. 실측치: C, 64.80; H, 4.55.

단계 E: 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-A를 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다.

C₂₄H₂₀FN₃O₃(MW=417.47); 질량 분광법 실측치 (M+H) 418.2

분석 C₂₄H₂₀FN₃O₃에 대한 계산치: C, 69.06; H, 4.83; N, 10.07. 실측치: C, 69.35; H, 4.93; N, 9.97.

단계 F: 3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-B를 따르고 3-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하고, 이를 단계 G에서 직접 사용하였다.

C₂₄H₂₇FN₄O₄(MW=454.50); 질량 분광법 실측치 (M+H) 455.4.

분석 C₂₄H₂₇FN₄O₄·1.5H₂O에 대한 계산치: C, 59.86; H, 6.28; N, 11.64. 실측치: C, 60.04; H, 5.62; N, 11.27.

단계 H: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 제조

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 황색 발포체로서 표제 중간체를 제조하였다. 조 물질을 즉시 사용하였다.

〈실시예 8-L〉

3-(N'-L-알라니닐)아미노-2,3-디히드로-1-이소부틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 일반적 방법 8-G를 사용하여 1,3-디히드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (문헌 [M. G. Bock et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239]에 따라 제조함)을 이소부틸 요오다이드로 알킬화시켜 1,3-디히드로-1-이소부틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 수득하였다.

단계 B: 일반적 방법 8-D 및 8-F에 따르고 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 3-아미노-1,3-디히드로-1-이소부틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 제조하였다.

단계 C: 일반적 방법 III-D를 사용하여 단계 B의 생성물 및 N-Boc-L-알라닌 (시그마)를 커플링한 후, 일반적 방법 8-J를 사용하여 Boc기를 제거함으로써 3-(N'-L-알라니닐)-아미노-1,3-디히드로-1-이소부틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 수득하였다.

상기 단계 A의 이소부틸 요오다이드를 이소프로필 요오다이드, n-프로필 요오다이드, 시클로프로필메틸 요오다이드 및 에틸 요오다이드로 치환하여 하기의 중간체들을 추가로 제조하였다:

3-(N'-L-알라니닐)아미노-1,3-디히드로-1-이소프로필-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온,

3-(N'-L-알라니닐)아미노-1,3-디히드로-1-프로필-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온,

3-(N'-L-알라니닐)아미노-1,3-디히드로-1-시클로프로필메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온,

3-(N'-L-알라니닐)아미노-1,3-디히드로-1-에틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온.

〈실시예 8-M〉

3-(N'-L-알라니닐)아미노-1-메틸-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 일반적 방법 8-I를 사용하여 1,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온 (CAS No. 32900-17-7)을 메틸화시켜 1-메틸-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온을 수득하였다.

단계 B: 일반적 방법 8-E 및 8-F에 따르고 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 3-아미노-1-메틸-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온을 제조하였다.

단계 C: 일반적 방법 III-D를 사용하여 단계 B로부터의 생성물 및 N-Boc-L-알라닌 (시그마)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 8-N을 사용하여 Boc기를 제거하여 3-(N'-L-알라니닐)아미노-1-메틸-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온을 수득하였다.

〈실시예 8-N〉

3-(N'-L-알라니닐)아미노-2,4-디옥소-1-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-D를 사용하여 3-아미노-2,4-디옥소-1-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 131604-75-6)을 N-Boc-L-알라닌과 커플링시킨 후, 일반적 방법 8-N 에 따라 Boc기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 8-O〉

3-((R)-히드라지노프로피오닐)아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

일반적 방법 III-D를 사용하여 3-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 (R)-N,N'-디-Boc-2-히드라지노프로피온산 (실시예 N)과 커플링 시켰다. 일반적 방법 5-B를 사용하여 Boc기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

〈실시예 8-P〉

3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

단계 A: 2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

문헌 [Claremon, D. A.; et al., PCT Application: WO 96-US8400 96063]의 방법을 사용하여 2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 49799-48-6)을 1,2-페닐렌디아민 (알드리히) 및 말론산 (알드리히)으로부터 제조하였다.

단계 B: 2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1, 5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-M을 따르고 단계 A로부터의 생성물 및 2-요오도프로판 (알드리히)을 사용하여 2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 113021-84-4)을 제조하였다. EtOAc/헥산 (3:7 구배 내지 1:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, EtOAc/헥산으로부터 제결정화시켰다.

단계 C: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-K을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 186490-50-6)을 제조하였다. 생성물을 헥산/EtOAc (4:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 슈도-엑시얼/슈도-이퀘토리알 아지드의 분리가능한 23:1 혼합물을 수득하였다. 순수한 슈도-엑시얼 아지드를 다음 단계에서 사용하였다.

단계 D: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-L을 따르고 단계 C로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 186490-51-7)을 제조하였다. 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH (98:2 구배 내지 95:5)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 분리한 슈도-엑시얼 아민 회전장애 이성질체를 톨루엔 중에서 15 분간 100-105 ℃까지 가열하여 슈도-이퀘토리알 아민 회전장애 이성질체로 완전하게 전환시키고, 슈도-이퀘토리알 아민 회전장애 이성질체를 다음 단계에 사용하였다. 이성질체는 CDCl₃중¹H-NMR로 구별되었다. 선택된¹H-NMR (CDCl₃): 슈도-엑시얼 아민 4.40 (s, 1H), 슈도-이퀘토리알 아민 3.96 (s, 1H).

〈실시예 8-Q〉

3-(R-2-티에틸글리시닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: N-(t-부톡시카르보닐)-R-2-티에닐글리신의 합성

N-(t-부톡시카르보닐)-R-2-티에닐글리신 (CAS No. 74462-03-1)을 문헌 [Bodansky, M. et al.,: The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p 17]에 기재되어 있는 방법에 의하여 L-α-(2-티에닐)글리신 (시그마)로부터 제조하였다.

단계 B: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-R-2-티에닐글리시닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-J을 따르고 실시예 8-P로부터의 생성물 및 상기 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-R-2-티에닐글리시닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (9:1 구배 내지 5:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

단계 C: 3-(R-2-티에닐글리시닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(1-메틸에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 8-N을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 8-R〉

3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-M을 따르고 실시예 8-P, 단계 A로부터의 생성물 및 요오도메탄 (알드리히)을 사용하여 2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 (CAS No. 23954-54-3)을 제조하였다. 후처리한 후, 반응물을 부분적으로 농축시키는 동안 백색 고체 생성물이 침전되었고, 여과로 분리하였다.

단계 B: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

이 기재를 위하여, 일반적 방법 8-K를 하기와 같이 변형하였다. 우선, 단계 A로부터의 생성물을 -78 ℃에서 THF에 현탁시킨 후(용액이 아님), KN(TMS)₂용액을 가하고, 이 현탁액을 -35 ℃까지 12 분에 걸쳐 가온하고, 이 동안 현탁액이 용액이 되었고, 이를 -78 ℃까지 재냉각시킨 후, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 처리하였다. 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 CHCl₃/EtOAc (7:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제한 후, 헥산을 사용하여 고온 CHCl₃로 처리하고 -23 ℃까지 냉각시켰다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다.

단계 C: 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-L을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 D: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-I를 따르고 N-Boc-L-알라닌 (노바바이오켐) 및 단계 C로부터의 생성물을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (2:1 구배 내지 1:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로정제하였다.

단계 E : 3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

일반적 방법 8-N을 따르고 단계 D로부터의 생성물을 사용하여 회백색 무정형 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 8-S〉

3-(L-알라니닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-M을 따르고 실시예 8-P, 단계 A로부터의 생성물 및 1-요오도-2-메틸프로판 (알드리히)을 사용하여 2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. EtOAc/헥산 (3:7 구배 내지 1:1)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켰다.

단계 B: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-K를 따르고 (KN(TMS)₂를 가하는 동안 침전물이 형성되지만, 트리실 아지드를 가하여 용해시킴) 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. 생성물을 헥산/EtOAc (4:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 및 CH₂Cl₂/헥산/EtOAc (10:10:1 구배 내지 8:6:1)로 용출시키는 2 차 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다

단계 C: 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-L을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/MeOH (98:2 구배 내지 95:5, MeOH 중 5 % NH₃)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그레피로 정제하였다.

단계 D: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-I를 따르고 N-Boc-L-알라닌 (노바바이오켐) 및 단계 C로부터의 생성물을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (3:1 구배 내지 3:2)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 E: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

일반적 방법 8-N을 따르고 단계 D로부터의 생성물을 사용하여 백색 무정형 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 8-T〉

3-(S-페닐글리시닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-S-페닐글리시닐]아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-J을 따르고 실시예 8-S, 단계 C로부터의 생성물 및 Boc-L-페닐글리신 (노바바이오켐, CAS No. 2900-27-8)을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-S-페닐글리시닐]-어미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (9:1 구배 내지 5:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 B: 3-(S-페닐글리시닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 8-N을 따르고 단계 A로부터의 생성물을 사용하여, 회백색 고체로서 3-(S-페닐글리시닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드를 제조하였다.

〈실시예 8-U〉

3-(L-알라니닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-M을 따르고 실시예 8-P, 단계 A로부터의 생성물 및 (브로모메틸)시클로프로판 (랭카스터)을 사용하여 2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. EtOAc/헥산 (3:7 구내 내지 순수한 EtOAc)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제한 후, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켰다.

단계 B: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

이 기재를 위하여, 일반적 방법 8-K를 하기와 같이 변형하였다. 우선, 단계 A로부터의 생성물을 -78 ℃에서 THF에 현탁시킨 후(용액이 아님), KN(TMS)₂용액을 가하고, 이 현탁액을 -30 ℃까지 가온하고, 이 동안 현탁액은 용액이 되었고, 이를 -78 ℃까지 재냉각시켰다. -78 ℃까지 재냉각시킬 때, 침전물이 형성되기 시작하여 내부 온도가 -50 ℃가 될 때까지 혼합물을 함유한 반응 플라스크를 부분적으로 냉각조 위로 올린 후, 트리실 아지드 용액을 가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 -20 ℃까지 가온하고, 혼합물을 거의 균질한 용액이 되게하고, AcOH를 가하였다. 이어서, 일반적 방법에 기재된 바와 같이 처리하였다. 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 고온 내지 실온 EtOAc로 처리한 후, 고온 내지 -23 ℃ CHCl₃/EtOAc/EtOH (5:5:1)로부터 재결정화시키고, 백색 고체로서 분리하였다.

단계 C: 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-L을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/MeOH (98:2 구배 내지 95:5, MeOH 중 5 % NH₃)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 따뜻한 CH₂Cl₂/헥산 (1:1) 내지 -23 ℃로부터 재결정화시켰다.

단계 D: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-I를 따르고 N-Boc-L-알라닌 (노바바이오켐) 및 단계 C로부터의 생성물을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (3:1 구배 내지 2:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 E: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(시클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 8-N을 따르고 단계 D로부터의 생성물을 사용하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 8-V〉

3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

실온에서 DMSO (500 mL) 중 실시예 8-P, 단계 A의 생성물 (1.0 당량, 17.08 g)의 현탁액에 네오펜틸 요오다이드 (43.01 g, 2.24 당량, 알드리히) 및 Cs₂CO₃(72.65 g, 2.3 당량, 알드리히)를 가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 75 ℃까지 가열한 후, Cs₂CO₃(31.59 g, 1.0 당량)를 추가로 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 6 시간 동안 빠르게 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 H₂O (500 mL) 및 EtOAc (1000 mL)를 가하였다. 상을 분획하고 유기상을 H₂O (1x500 mL), 1 M 수성 HCl (2x500 mL) 및 염수(1x500 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 헥산/EtOAc (3:2 구배 내지 2:3)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다.

단계 B: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-K를 따르고, 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. 생성물을 헥산/CH₂Cl₂/EtOAc (10:5:1 구배 내지 5:5:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 슈도-엑시얼/슈도-이퀘토리알 아지드의 분리가능한 13:1 혼합물을 수득하였다. 순수한 슈도-엑시얼 아지드를 다음 단계에 사용하였다. 선택된¹H-NMR (CDCl₃): 슈도-엑시얼 아지드 5.12 (s, 1H), 슈도-이퀘토리알 아지드 4.03 (s, 1H).

단계 C: 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-L을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/MeOH (98:2 구배 내지 95:5, MeOH 중 5 % NH₃)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분리한 백색 고체 생성물을¹H-NMR에 의하여 슈도-엑시얼 및 슈도-이퀘토리알 아민 회전장애 이성질체의 약 4:1 혼합물로서 확인되었다. 혼합물을 톨루엔 중에서 20 분 동안 100 ℃ 까지 가열한 후, 재농축하여 백색 고체로서 순수한 슈도-이퀘토리알 아민 회전장애 이성질체를 제조하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. 선택된¹H-NMR (CDCl₃): 슈도-엑시얼 아민 4.59 (s, 1H), 슈도-이퀘토리알 아민 4.03 (s, 1H).

단계 D: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-I를 따르고 N-Boc-L-알라닌 (노바바이오켐) 및 단계 C로부터의 생성물을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (4:1 구배 내지 5:2)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 E: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

〈실시예 8-W〉

3-(L-알라니닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

단계 A: 2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

이 방법은 문헌 [Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016]에 기재되어 있는 방법의 변형이다. CH₂Cl₂(100 mL) 중 실시예 8-P, 단계 A로부터의 생성물 (1.0 당량, 7.50 g), Ph₃Bi (2.2 당량, 41.26 g, 알드리히), Cu(OAc)₂(2.0 당량, 15.48 g, 알드리히), Et₃N (2.0 당량, 8.62 g)의 혼합물을 N₂하 실온에서 6 일 동안 교반하였다(TLC에 의하여 모니터링함). 고체를 CH₂Cl₂/MeOH (3x75 mL)로 세정한 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 고온 CH₂Cl₂/MeOH (9:1)에 용해시키고, CH₂Cl₂/MeOH (9:1, 2L)로 용출시키는 커다란 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 순수한 CH₂Cl₂구배 내지 CH₂Cl₂/MeOH (9:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀이 생성물을 함유하는 분획을 농축시키는 동안 결정화되었고, 이를 여과하여 백색 고체로서 분리하였다.

단계 B: 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

이 기재를 위하여, 일반적 방법 8-K를 하기와 같이 변형하였다. 우선, 단계 A로부터의 생성물을 -70 ℃에서 THF에 현탁시킨 후(용액이 아님), KN(TMS)₂용액을 가하고, 이 현탁액을 -20 ℃까지 10 분에 걸쳐 가온하고, 이 동안 현탁액은 용액이 되었고, 이를 -70 ℃까지 재냉각시킨 후, 일반적 방법에 기재한 바와 같이 처리하였다. 표제 화합물을 고온 CHCl₃/헥산 (1:1)로 처리함으로써 정제하여 백색 고체로서 3-아지도-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 수득하였다.

단계 C: 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-L을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 백색 고체로서 3-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/MeOH (98:2 구배 내지 95:5, MeOH 중 5 % NH₃)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 D: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 III-I를 따르고 N-Boc-L-알라닌 (노바바이오켐) 및 단계 C로부터의 생성물을 사용하여 백색 발포체로서 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-알라니닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다. CH₂Cl₂/EtOAc (4:1 구배 내지 3:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

단계 E: 3-(L-알라니닐)-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀 히드로클로라이드의 합성

상기 일반적 방법 8-N을 따르고 단계 D로부터의 생성물을 사용하여 백색 무정형 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 8-X〉

3-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

문헌 [R. G. Sherrill et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734]의 방법을 따르고 빙초산 및 HBr 가스를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 8-Y〉

3-(L-발리닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-[N'-(3급-부톡시카르바메이트)-L-발리닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

(S)-3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, (1S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-메탄술포네이트 (실시예 8-B, 단계 A)를 염화메틸렌과 1M 탄산칼륨 사이에 분배하여 유리 염기화하였다. 이어서, 유리 아민을 일반적 방법 III-D에 따라 N-Boc-발린과 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₆H₃₂N₄O₄(MW=464.62); 질량 분광법 464.3.

분석 C₂₆H₃₂N₄O₄에 대한 계산치: C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06. 실측치: C, 67.29; H, 6.79; N, 11.20.

단계 B: 3-(L-발리닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부톡시카르바메이트)-L-알라니닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₁H₂₃N₄O₂(MW=363.48); 질량 분광법 (M+H) 364.2.

〈실시예 8-Z〉

3-(L-3급-루시닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

단계 A: 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-3급-루시닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

(S)-3-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온, (1S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-메탄술포네이트 (실시예 8-B, 단계 A)를 염화메틸렌과 1M 탄산칼륨 사이에 분배하여 유리 염기화하였다. 이어서, 유리 아민을 일반적 방법 III-D에 따라 N-Boc-3급-루신과 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₇H₃₅N₄O₄(MW=479.66); 질량 분광법 479.

단계 B: 3-(L-3급-루시닐)-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 합성

일반적 방법 8-C를 따르고 3-[N'-(3급-부틸카르바메이트)-L-3급-루시닐]-아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다.

분석 C₂₂H₂₅N₄O₂·0.5H₂O에 대한 계산치: C, 68.19; H, 7.02; N, 14.40. 실측치: C, 68.24; H, 7.00; N, 14.00.

〈실시예 8-AA〉

3-(L-알라니닐)-아미노-2,3-디히드로-1,5-디메틸-1H-1,4-벤조디아제핀의 합성

일반적 방법 8-I (메틸 요오다이드 사용), 8-D 및 8-F에 따라 2,3-디히드로-1,5-디메틸-1H-1,4-벤조디아제핀을 제조하였다. 일반적 방법 III-D에 따라 이 중간체를 Boc-L-알라닌 (노보)과 커플링시킨 후, 일반적 방법 5-B를 사용하여 탈보호하여 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

〈실시예 8-AB〉

3-(L-3-티에틸글리시닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

단계 A: N-(t-부톡시카르보닐)-L-3-티에틸글리신의 합성

문헌 [Bodansky, M. et al: The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p. 17]에 기재되어 있는 방법에 의하여 L-α-(3-티에닐)글리신 (시그마)으로부터 N-(t-부톡시카르보닐)-L-3-티에닐글리신을 제조하였다.

단계 B: 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-3-티에틸글리시닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀의 합성

상기 일반적 방법 III-D를 따르고 실시예 8-V, 단계 C 및 상기 단계 A로부터의 생성물을 사용하여 3-[N'-(t-부톡시카르보닐)-L-3-티에틸글리시닐]-아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀을 제조하였다.

단계 C : 3-(L-3-티에닐글리시닐)아미노-2,4-디옥소-1,5-비스-(2,2-디메틸프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀의 합성

상기 일반적 방법 8-N을 따르고 단계 B로부터의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 Bio-1〉

β-아밀로이드 제조의 억제제의 검출을 위한 세포성 스크린

상기 화학식 (I)의 다양한 화합물을 스웨디쉬(Swedish) 돌연변이를 함유한 세포주에서 β-아밀로이드 제조를 억제하는 능력을 분석하였다. 이 스크리닝 분석은 국제 특허 출원 공개 제 94/10569⁸및 문헌 [Citron et al.]¹²에 기재된 방법으로 Lys₆₅₁Met₆₅₂에서 Asn₆₅₁Leu₆₅₂(APP751 넘버링)로의 이중 돌연변이를 함유한 아밀로이드 전구체 단백질 751 (APP751)을 위한 유전자와 안정하게 형질감염된 세포 (K293 = 사람 신장 세포주)를 사용하였다. 이 돌연변이를 통상적으로 스웨디쉬 돌연변이라고 부르고 "293 751 SWE"로 나타내는 세포를 10 % 소 태아 혈청이 들어간 둘베코(Dulbecco) 최소 필수 배지 (시그마, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)에서 웰 당 2-4 x 10⁴세포에서 코닝 96-웰 플레이트에 플레이트시켰다. 세포수는 분석의 선형 범위 (∼0.2 내지 2.5 ng/ml)를 나타내는 β-아밀로이드 ELISA 결과를 성취하기 위해 중요하다.

10 % 이산화탄소로 평형된 배양기에서 37 ℃로 밤새 배양시킨 후, 배지를 제거하고 2 시간의 전처리 기간 동안 웰 당 화학식 (I)의 화합물 (약물) 200 ㎕를 함유한 배지로 교환하고 세포를 상기와 같이 배양하였다. 약물 원액을 100 % 디메틸술폭시드 중에 제조하여 치료에 사용되는 최종 약물 농도에서 디메틸 술폭시드의 농도가 0.5 %를 초과하지 않고, 사실상 일반적으로 0.1 %가 되도록 제조한다.

전처리 기간의 마지막에 배지를 다시 제거하고 상기와 같은 배지를 함유한 새로 제조한 약물로 교체하고 세포를 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 처리 후, 플레이트를 베크만 (Beckman) GPR에서 1200 rpm으로 5 분간 실온에서 원심분리하여 조정 배지로부터 세포성 데브리스로 펠렛화하였다. 각 웰로부터 조정 배지 또는 적합한 희석액 100 ㎕를 국제 특허 출원 공개 제 94/10569⁸호에 기재된 바와 같이 β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 13-28에 대한 항체 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327]으로 예비코팅된 ELISA 플레이트에 옮기고 4 ℃에서 밤새 저장하였다. β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 1-5에 대한 표지된 항체 3D6 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327]를 사용한 ELISA 분석을 다음날까지 분석하여 제조된 β-아밀로이드 펩티드의 양을 측정하였다.

화합물의 세포독성 효과를 문헌 [Hansen, et al.]¹³의 방법의 변형으로 측정하였다. 조직 배양 플레이트에 남은 세포에 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) (시그마, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재) 원액 (5 mg/ml) 25 ㎕를 가하여 최종 농도가 1 mg/ml가 되도록 하였다. 세포를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하고 동일한 용량의 MTT 세포용해 완충액 (50 % 디메틸포름아미드 중 20 % w/v 소듐 도데실술페이트, pH 4.7)을 첨가하여 세포 활성을 중지시켰다. 실온에서 밤새 진탕하여 완전히 추출하였다. OD_562nm와 OD_650nm의 차이를 세포성 생존력의 인디케이터로서 분자 장치의 UV_max마이크로플레이트 해독기로 측정하였다.

β-아밀로이드 펩티드 ELISA의 결과를 표준 곡선에 맞추고 ng/ml β-아밀로이드 펩티드로서 표현하였다. 세포독성을 표준화하기 위해 이들 결과를 MTT 결과로 나누고 약물 부재 조절군으로부터의 결과의 백분율로서 표현하였다. 모든 결과는 6 개 이상 복제 분석의 평균과 표준 편차였다.

시험 화합물은 이 분석을 사용하여 세포에서 β-아밀로이드 펩티드 제조 억제 활성을 분석하였다. 이 분석 결과는 화학식 (I)의 화합물이 대조군에 비해 30 % 이상 β-아밀로이드 펩티드 제조를 억제시키는 것을 나타냈다.

〈실시예 Bio-2〉

β-아밀로이드 방출 및(또는) 합성의 생체내 억제

이 실시예는 본 발명의 화합물이 어떻게 생체내에서 β-아밀로이드 방출 및(또는) 합성의 억제를 위해 시험될 수 있는지를 예시한다. 이 실험을 위해 3 내지 4 개월된 PDAPP 마우스를 사용하였다(문헌 [Games et al., (1995) Nature 373:523- 527]). 어떤 화합물이 시험되는가에 따라 그 화합물을 통상적으로 1 내지 10 mg/ml로 제형화하였다. 화합물의 저용해성 인자 때문에 화합물은 각종 비히클, 예를 들면, 옥수수유 (캘리포니아주, 사우쓰 샌프란시스코, 세이프웨이); 옥수수유 중의 10 % 에탄올; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (메사추세츠주, 나틱, 리서치 바이오케미칼스 인터내쇼날); 및 카르복시-메틸-셀룰로오스 (미조리주, 세인트 루이스, 시그마 케미칼 코포레이션)와 함께 제형화될 수 있다.

마우스에 26 게이지 바늘로 피하 투여하고 3 시간 후에 CO₂를 통해 안락사시키고 0.5 M EDTA (pH 8.0)의 용액으로 코팅된 1 cc 25G 5/8" 투베르쿨린 시린지/니들을 사용하여 심장을 뚫어 혈액을 취하였다. 이 혈액을 EDTA를 함유한 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson) 베큐테이너 튜브에 넣고 5 ℃에서 1500 xg로 15 분간 회전시켰다. 이어서, 마우스의 대뇌를 제거하고 피질과 해마상 융기를 절개하고 얼음에 두었다.

1. 대뇌 분석

각 대뇌 영역에서 효소-결합된 면역흡착성 분석 (ELISA)용 해마상 융기 및 피질 조직을 콘테스(Kontes) 동력화 페슬 (피셔, 필라델피아주 피츠버그)을 사용하여 10 배 부피의 빙냉 구아니딘 완충액 (5.0 M 구아니딘-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0)으로 균질화하였다. 이 균질액을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 회전 플렛폼 상에 서서히 흔들고 β-아밀로이드의 정량 전에 -20 ℃에서 저장하였다.

대뇌 균질액을 빙냉 카제인 완충액 [0.25 % 카제인, 인산염 완충된 염수 (PBS), 0.05 % 소듐 아지드, 20 ㎍/ml 아프로티닌, 5 mM EDTA, pH 8.0, 10 ㎍/ml 루펩틴]으로 1:10 희석하여 4 ℃에서 20 분간 16,000 xg로 원심분리하기 전에 구아니딘의 최종 농도를 0.5 M로 감소시켰다. 필요한 경우, 0.5 M 구아니딘 히드로클로라이드가 첨가된 카제인 완충액을 가하여 ELISA 측정을 위한 적정 범위를 성취하기 위해 샘플을 추가로 희석하였다. β-아밀로이드 표준액 (1-40 또는 1-42 아미노산)을 최종 조성물이 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA)의 존재하에 0.5 M 구아니딘이 되도록 제조하였다.

β-아밀로이드 (aa 1-40) 및 β-아밀로이드 (aa 1-42) 두 개 모두를 정량하는 총 β-아밀로이드 샌드위치 ELISA는 β-아밀로이드에 대한 2 개의 모노클로날 항체 (mAb)로 구성되어 있다. 포획 항체인 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359: 325-327]는 β-아밀로이드의 아미노산 13-28에 대해 특이적이다. β-아밀로이드의 아미노산 1-5에 대해 특이적인 항체 3D6 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555]를 비오티닐화하고, 이는 분석에서 리포터 항체로서 작용하였다. 3D6 비오티닐화 방법은 100 mM 중탄산나트륨 완충액 (pH 8.5)을 사용한 것만 제외하고는 면역글로불린의 NHS-비오틴 표지를 위해 제조자 (피어스, 일리노이주 락포드)의 프로토콜을 사용하였다. 3D6 항체는 분비된 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 또는 전체 길이 APP를 인식하지 않지만, 아미노 말단 아스파르트산을 갖는 β-아밀로이드 종만은 검출한다. 이 분석은 ∼50 pg/ml (11 pM)의 감도 하한을 가지고 1 ng/ml 이하의 농도에서 내인성 쥐 β-아밀로이드 펩티드에 대한 교차 반응성을 나타내지 않는다.

β-아밀로이드 (aa 1-42)의 수준을 정량하기 위한 샌드위치 ELISA의 배열은 포획 항체로서 mAb 21F12 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555] (β-아밀로이드의 아미노산 33-42를 인식함)를 사용한다. 비오티닐화 3D6는 또한 ∼125 pg/ml (28 pM)의 감도 하한을 갖는 이 분석에서 리포터 항체이다.

266 및 21F12 포획 mAb는 실온에서 밤새 96 웰 면역분석 플레이트 (코스타 르, 메사추세츠주 캠브리지)로 10 ㎍/ml에서 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 빨아들이고 실온에서 1 시간 이상 동안 PBS 완충액 중의 0.25 % 사람 혈청 알부민으로 블록하고 사용할 때까지 4 ℃에서 건조하여 보관하였다. 이 플레이트를 사용 전에 세척 완충액 (트리스-완충된 염수, 0.05 % Tween 20)으로 재수화시켰다. 샘플 및 표준액을 플레이트에 첨가하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이 플레이트를 분석의 각 단계 사이에 세척 완충액으로 3 번 이상 세척하였다. 카제인 배양 완충액 (0.25 % 카제인, PBS, 0.05 % Tween 20, pH 7.4) 중의 0.5 ㎍/ml로 희석한 비오티닐화 3D6를 실온에서 1 시간 동안 웰에서 배양하였다. 카제인 배양 완충액으로 1:4000 희석한 아비딘-HRP (벡터, 캘리포니아주 부르린게임)를 실온에서 1 시간 동안 웰에 첨가하였다. 비색성 기질, 느린 TMB-ELISA (피어스, 메사추세츠주 캠브리지)를 첨가하고 15 분간 반응시킨 후 효소성 반응을 2 N H₂SO₄를 첨가하여 중지시켰다. 반응 생성물을 분자 장치 Vmax (몰레큘러 디바이스 (Molecular Devices), 캘리포니아주 멘로 파크)를 사용하여 정량하여 450 nm 및 650 nm에서 흡광도의 차이를 측정하였다.

2. 혈액 분석

EDTA 혈장을 시료 희석액 (0.2 gm/l 인산나트륨ㆍH₂O (일염기성), 2.16 gm/l 인산나트륨ㆍ7H₂O (이염기성), 0.5 gm/l 티메로살, 8.5 gm/l 염화나트륨, 0.5 ml 트리톤 X-405, 6.0 g/l 글로불린-부재 소 혈청 알부민; 및 물)으로 1:1 희석하였다. 시료내 샘플 및 표준액을 시료 희석액을 기재된 카제인 희석액 대신에 사용한 것만 제외하고는 대뇌 분석을 위해 상기 전술한 총 β-아밀로이드 분석 (266 포획/3D6 리포터)을 사용하여 분석하였다.

또한, 전술한 것 외의 제형이 포유류에 경구 전달 및 정맥내 전달을 위해 사용될 수 있다. 경구 전달에 있어서, 본 발명의 화합물은 100 % 옥수수유 또는 다르게는 80 % 옥수수유, 19.5 % 올레산 및 0.5 % 라브라필을 함유한 용액으로 혼합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도로 상기 용액과 혼합할 수 있다. 용액 중의 화합물은 바람직하게는 포유류에 5 ml/kg 체중의 투여 용량으로 경구 투여될 수 있다. IV 전달에 있어서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 3 % 에탄올, 3 % 솔루톨 HS-15 및 94 % 염수의 용액으로 혼합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 0.25 mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도로 상기 용액과 혼합할 수 있다. 용액 중의 화합물은 바람직하게는 2 ml/kg 체중의 투여 용량으로 포유류에 IV로 투여된다.

전술한 설명으로부터 조성물 및 방법에서 다양한 변형 및 변화가 당업계의 숙련인에게 있을 수 있다. 첨부된 특허 청구 범위의 범위내에 속하는 이러한 모든 변형이 본 명세서에 포함된다.

Claims

β-아밀로이드 펩티드의 세포내 방출 및(또는) 합성을 억제하는데 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법.

〈화학식 I〉

A-B-C

상기 식에서, A는

(i)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

Z는 (a) 화학식 -CX'X"C(O)- (여기서, X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고; X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(b) 화학식 -T-CX'X"C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(c) 화학식 -CX'X"-T-C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R²는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁶는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

m은 0 또는 1의 정수이고;

p는 0 또는 1의 정수임);

(ii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

B는

(i)

(여기서, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(ii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iv) A가 상기 정의한 화학식 (ii) 또는 (iii)인 경우, B는 또한 A를 C에 결합시키는 공유 결합일 수 있음)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

C는

(i) -C(O)Y 또는 -C(S)Y

(여기서, Y는

(a) 알킬 또는 시클로알킬,

(b) 치환된 알킬 (단, 치환된 알킬 상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),

(c) 알콕시 또는 티오알콕시,

(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,

(e) 히드록시,

(f) 아릴,

(g) 헤테로아릴,

(h) 헤테로시클릭,

(i) -NR'R" (R' 및 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 독립적으로 선택되고, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시거나, R' 및 R"가 함께 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 형성함),

(j) -NHSO₂-R⁸(R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 중에서 선택됨),

(k) -NR⁹NR¹⁰R¹⁰(R⁹은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 선택됨); 및

(l) -ONR⁹[C(O)O]_zR¹⁰(z는 0 또는 1이고, R⁹및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군 중에서 선택됨),

(ii) -CR¹¹R¹¹Y'

(여기서, R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y'는 히드록시, 알콕시, 아미노, 티올, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R⁹, -SSR⁹및 -SSC(O)R⁹(R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택됨); 및

(iii)

(여기서, A는 -C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하며, 이는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, N-알케닐아미노, N,N-디알케닐아미노, N-치환된 알케닐아미노, N,N-이치환된 알케닐아미노, N-시클로알킬아미노, N,N-디시클로알킬아미노, N-치환된 시클로알킬아미노, N,N-이치환된 시클로알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, N-헤테로아릴아미노, N,N-디헤테로아릴아미노, N-헤테로시클릭 아미노, N,N-디헤테로시클릭 아미노, 및 제1 및 제2 치환체를 갖는 혼합 N,N-아미노기 (여기서, 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 단, 제1 및 제2 치환체는 같지 않음)로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 함께 이중- 또는 다중-융합된 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합된 고리)를 형성하는 헤테로시클릭기를 형성하며,

단, A가 구조 (i)을 가지고 B가 구조 (i)을 가지는 경우, C는 구조 (i) 또는 (ii)를 가지지 않으며;

A. A가 R¹이 페닐이고, Z가 -CH₂OC(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 -NH-이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 벤질인 구조 (iii)을 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

B. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, Z가 -CH₂C(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 〉NC(O)OC(CH₃)₃이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 페닐인 구조 (ii)를 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

C. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, T'가 R¹을 -CX'X"에 연결하는 결합이고, X' 및 X"가 수소이고, W가 황이고, X가 메틸렌이고, R⁴가 메틸인 구조 (ii)를 가지고, B가 A를 C에 연결시키는 공유 결합인 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니다.
알츠하이머병으로 발전될 위험이 있는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진, 상기 환자에 있어서 알츠하이머병의 개시의 억제 방법.

〈화학식 I〉

A-B-C

상기 식에서, A는

(i)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

Z는 (a) 화학식 -CX'X"C(O)- (여기서, X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고; X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(b) 화학식 -T-CX'X"C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(c) 화학식 -CX'X"-T-C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R²는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁶는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

m은 0 또는 1의 정수이고;

p는 0 또는 1의 정수임);

(ii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

B는

(i)

(여기서, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(ii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iv) A가 상기 정의한 화학식 (ii) 또는 (iii)인 경우, B는 또한 A를 C에 결합시키는 공유 결합일 수 있음)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

C는

(i) -C(O)Y 또는 -C(S)Y

(여기서, Y는

(a) 알킬 또는 시클로알킬,

(b) 치환된 알킬 (단, 치환된 알킬 상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),

(c) 알콕시 또는 티오알콕시,

(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,

(e) 히드록시,

(f) 아릴,

(g) 헤테로아릴,

(h) 헤테로시클릭,

(i) -NR'R" (R' 및 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 독립적으로 선택되고, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시거나, R' 및 R"가 함께 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 형성함),

(j) -NHSO₂-R⁸(R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 중에서 선택됨),

(k) -NR⁹NR¹⁰R¹⁰(R⁹은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 선택됨); 및

(l) -ONR⁹[C(O)O]_zR¹⁰(z는 0 또는 1이고, R⁹및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군 중에서 선택됨),

(ii) -CR¹¹R¹¹Y'

(여기서, R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y'는 히드록시, 알콕시, 아미노, 티올, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R⁹, -SSR⁹및 -SSC(O)R⁹(R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택됨); 및

(iii)

(여기서, A는 -C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하며, 이는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, N-알케닐아미노, N,N-디알케닐아미노, N-치환된 알케닐아미노, N,N-이치환된 알케닐아미노, N-시클로알킬아미노, N,N-디시클로알킬아미노, N-치환된 시클로알킬아미노, N,N-이치환된 시클로알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, N-헤테로아릴아미노, N,N-디헤테로아릴아미노, N-헤테로시클릭 아미노, N,N-디헤테로시클릭 아미노, 및 제1 및 제2 치환체를 갖는 혼합 N,N-아미노기 (여기서, 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 단, 제1 및 제2 치환체는 같지 않음)로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 함께 이중- 또는 다중-융합된 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합된 고리)를 형성하는 헤테로시클릭기를 형성하며,

단, A가 구조 (i)을 가지고 B가 구조 (i)을 가지는 경우, C는 구조 (i) 또는 (ii)를 가지지 않으며;

A. A가 R¹이 페닐이고, Z가 -CH₂OC(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 -NH-이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 벤질인 구조 (iii)을 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

B. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, Z가 -CH₂C(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 〉NC(O)OC(CH₃)₃이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 페닐인 구조 (ii)를 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

C. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, T'가 R¹을 -CX'X"에 연결하는 결합이고, X' 및 X"가 수소이고, W가 황이고, X가 메틸렌이고, R⁴가 메틸인 구조 (ii)를 가지고, B가 A를 C에 연결시키는 공유 결합인 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니다.
알츠하이머 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에 있어서 증상 악화를 억제하기 위한 알츠하이머 환자의 치료 방법.

〈화학식 I〉

A-B-C

상기 식에서, A는

(i)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

Z는 (a) 화학식 -CX'X"C(O)- (여기서, X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고; X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(b) 화학식 -T-CX'X"C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(c) 화학식 -CX'X"-T-C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R²는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁶는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

m은 0 또는 1의 정수이고;

p는 0 또는 1의 정수임);

(ii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

B는

(i)

(여기서, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(ii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iv) A가 상기 정의한 화학식 (ii) 또는 (iii)인 경우, B는 또한 A를 C에 결합시키는 공유 결합일 수 있음)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

C는

(i) -C(O)Y 또는 -C(S)Y

(여기서, Y는

(a) 알킬 또는 시클로알킬,

(b) 치환된 알킬 (단, 치환된 알킬 상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),

(c) 알콕시 또는 티오알콕시,

(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,

(e) 히드록시,

(f) 아릴,

(g) 헤테로아릴,

(h) 헤테로시클릭,

(i) -NR'R" (R' 및 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 독립적으로 선택되고, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시거나, R' 및 R"가 함께 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 형성함),

(j) -NHSO₂-R⁸(R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 중에서 선택됨),

(k) -NR⁹NR¹⁰R¹⁰(R⁹은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 선택됨); 및

(l) -ONR⁹[C(O)O]_zR¹⁰(z는 0 또는 1이고, R⁹및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군 중에서 선택됨),

(ii) -CR¹¹R¹¹Y'

(여기서, R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y'는 히드록시, 알콕시, 아미노, 티올, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R⁹, -SSR⁹및 -SSC(O)R⁹(R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택됨); 및

(iii)

(여기서, A는 -C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하며, 이는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, N-알케닐아미노, N,N-디알케닐아미노, N-치환된 알케닐아미노, N,N-이치환된 알케닐아미노, N-시클로알킬아미노, N,N-디시클로알킬아미노, N-치환된 시클로알킬아미노, N,N-이치환된 시클로알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, N-헤테로아릴아미노, N,N-디헤테로아릴아미노, N-헤테로시클릭 아미노, N,N-디헤테로시클릭 아미노, 및 제1 및 제2 치환체를 갖는 혼합 N,N-아미노기 (여기서, 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 단, 제1 및 제2 치환체는 같지 않음)로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 함께 이중- 또는 다중-융합된 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합된 고리)를 형성하는 헤테로시클릭기를 형성하며,

단, A가 구조 (i)을 가지고 B가 구조 (i)을 가지는 경우, C는 구조 (i) 또는 (ii)를 가지지 않으며;

A. A가 R¹이 페닐이고, Z가 -CH₂OC(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 -NH-이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 벤질인 구조 (iii)을 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

B. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, Z가 -CH₂C(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 〉NC(O)OC(CH₃)₃이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 페닐인 구조 (ii)를 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

C. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, T'가 R¹을 -CX'X"에 연결하는 결합이고, X' 및 X"가 수소이고, W가 황이고, X가 메틸렌이고, R⁴가 메틸인 구조 (ii)를 가지고, B가 A를 C에 연결시키는 공유 결합인 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)에 의해 추가로 특징지워지는 방법.

〈화학식 II〉

상기 식에서, R¹, R², R⁵, R⁶, A, Z, m 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제4항에 있어서, m이 1이고, Z가 -CX'X"C(O)-이고, X"가 수소이고, X'가 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기인 방법.
제5항에 있어서, R¹이 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 비치환된 아릴기인 방법.
제5항에 있어서, R¹이 일치환된 페닐, 이치환된 페닐 및 삼치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환된 아릴기인 방법.
제7항에 있어서, 상기 치환된 R¹페닐기가 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제4항에 있어서, R¹이 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군 중에서 선택되는 알크아릴기인 방법.
제4항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 중에서 선택되는 방법.
제10항에 있어서, R¹이 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 및 -CH₂CH₂-시클로펜틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제4항에 있어서, R¹이 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 방법.
제4항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 및 -CH₂CH₂SCH₃로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제4항에 있어서, R⁵및 R⁶치환체가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 방법.
제4항에 있어서,기가 하기 화학식의 헤테로시클릭 구조에 의해 추가로 특징지워지는 방법.

상기 식에서, Y"는 산소, 황 및 〉NR⁸(R⁸은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 헤테로원자이고, A'는 -Y"-C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하는데, 이 헤테로시클릭기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰,-S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성한다.
제15항에 있어서, 헤테로시클릭 구조가 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티아졸린-2-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 3-(p-메톡시-벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일 중에서 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노]에틸-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-2-페닐에틸]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸,

2-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-2-티아졸린,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸; 및

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-(4-메톡시페닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (III) 또는 (IV)에 의해 추가로 특징지워지는 방법.

〈화학식 III〉

〈화학식 IV〉

상기 식에서, R¹, R², R⁴, R⁶, W, X, Y, Z, m 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
제18항에 있어서, m이 1이고, Z가 -CX'X"C(O)-이고, X"가 수소이고, X'가 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기인 방법.
제19항에 있어서, R¹이 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 비치환된 아릴기인 방법.
제19항에 있어서, R¹이 일치환된 페닐, 이치환된 페닐 및 삼치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환된 아릴기인 방법.
제21항에 있어서, 상기 치환된 R¹페닐기가 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, R¹이 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군 중에서 선택되는 알크아릴기인 방법.
제18항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 중에서 선택되는 방법.
제24항에 있어서, R¹이 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 및 -CH₂CH₂-시클로펜틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, R¹이 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 방법.
제18항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 및 -CH₂CH₂SCH₃로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, R⁴가 수소, 메틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, R⁶가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일 및 티엔-3-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, Y가 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 및 -NR'R"인 방법.
제30항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n-부톡시, 아미노 (-NH₂), -NH(이소-부틸), -NH(2급-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌-이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH₂-(푸란-2-일), -NHCH₂-시클로프로필, -NH(t-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH₃, -NHCH₂(p-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂OCH₃, -NH-시클로헥실, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂C(CH₃)₃, -NHCH₂-(피리드-2-일), -NHCH₂-(피리드-3-일), -NHCH₂-(피리드-4-일), N-티아졸리디닐, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -NHOH, -NH(p-NO₂-ø), -NHCH₂(p-NO₂-ø), -NHCH₂(m-NO₂-ø), -N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃)CH₂-ø, -NHCH₂-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂F, -NHCH₂(p-CH₃O-ø), -NHCH₂(m-CH₃O-ø), -NHCH₂(p-CF₃-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂ø, -NHCH(CH₃)ø, -NHCH₂-(p-F-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일), 및 -CH₂CH₂CH(CH₃)₂로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, W 및 X에 의해 정의되는 헤테로시클릭 구조가 4,5-디히드로티아졸, 3,4-디히드로-1,3-이소디아졸, 3,4-디히드로-3-N-t-부톡시-3-이소디아졸, 및 4,5-디히드로옥사졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린,

2-[(S)-1-(3,5-디클로로아닐리노)에틸]-(S)-4-메톡시카르보닐-2-옥사졸리딘,

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-메톡시카르보닐-2-티아졸린; 및

[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (V) 또는 (VI)에 의해 추가로 특징지워지는 방법.

〈화학식 V〉

〈화학식 VI〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
제34항에 있어서, m이 1이고, Z가 -CX'X"C(O)-이고, X"가 수소이고, X'가 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기인 방법.
제35항에 있어서, R¹이 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 비치환된 아릴기인 방법.
제35항에 있어서, R¹이 일치환된 페닐, 이치환된 페닐 및 삼치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환된 아릴기인 방법.
제37항에 있어서, 상기 치환된 R¹페닐기가 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제34항에 있어서, R¹이 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군 중에서 선택되는 알크아릴기인 방법.
제34항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 중에서 선택되는 방법.
제40항에 있어서, R¹이 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 및 -CH₂CH₂-시클로펜틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제34항에 있어서, R¹이 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 방법.
제34항에 있어서, R⁴가 수소, 메틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제34항에 있어서, R⁶가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일 및 티엔-3-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제34항에 있어서, Y가 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 및 -NR'R"인 방법.
제45항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n-부톡시, 아미노 (-NH₂), -NH(이소-부틸), -NH(2급-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌-이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH₂-(푸란-2-일), -NHCH₂-시클로프로필, -NH(t-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH₃, -NHCH₂(p-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂OCH₃, -NH-시클로헥실, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂C(CH₃)₃, -NHCH₂-(피리드-2-일), -NHCH₂-(피리드-3-일), -NHCH₂-(피리드-4-일), N-티아졸리디닐, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -NHOH, -NH(p-NO₂-ø), -NHCH₂(p-NO₂-ø), -NHCH₂(m-NO₂-ø), -N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃)CH₂-ø, -NHCH₂-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂F, -NHCH₂(p-CH₃O-ø), -NHCH₂(m-CH₃O-ø), -NHCH₂(p-CF₃-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂ø, -NHCH(CH₃)ø, -NHCH₂-(p-F-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂및 -NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일)로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제34항에 있어서, W 및 X에 의해 정의되는 헤테로시클릭 구조가 4,5-디히드로티아졸, 3,4-디히드로-1,3-이소디아졸, 3,4-디히드로-3-N-t-부톡시-3-이소디아졸, 및 4,5-디히드로옥사졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
제34항에 있어서, 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물이

(4R)-4-[N-(1S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린,

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-2-티아졸린; 및

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-이미다졸린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.

〈청구항 48〉

β-아밀로이드 펩티드의 세포내 방출 및(또는) 합성을 억제하는데 유효한 양의 화학식 (VII) 및 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 혼합물을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법.

〈화학식 VII〉

〈화학식 VIII〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W 및 X는 상기 정의한 바와 같고;

W'는 -C(H)_sC(=U)-와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알케닐기를 형성하는데, 이러한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐기 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)R¹⁰R¹⁰,S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성하고;

U는 옥소 (=O), 티오옥소 (=S), 히드록실 (-H, -OH), 티올 (H, -SH) 및 히드로 (H, H)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

s는 0 또는 1의 정수이고;

t는 0 또는 1의 정수이다.
알츠하이머병으로 발전될 위험이 있는 환자에게 유효량의 화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물 또는 그의 혼합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진, 상기 환자에 있어서 알츠하이머병의 개시의 억제 방법.

〈화학식 VII〉

〈화학식 VIII〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W 및 X는 상기 정의한 바와 같고;

W'는 -C(H)_sC(=U)-와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알케닐기를 형성하는데, 이러한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐기 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)R¹⁰R¹⁰,S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성하고;

U는 옥소 (=O), 티오옥소 (=S), 히드록실 (-H, -OH), 티올 (H, -SH) 및 히드로 (H, H)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

s는 0 또는 1의 정수이고;

t는 0 또는 1의 정수이다.
알츠하이머 환자에게 유효량의 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물 또는 그의 혼합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에 있어서 증상 악화를 억제하기 위한 알츠하이머 환자의 치료 방법.

〈화학식 VII〉

〈화학식 VIII〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W 및 X는 상기 정의한 바와 같고;

W'는 -C(H)_sC(=U)-와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알케닐기를 형성하는데, 이러한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐기 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)R¹⁰R¹⁰,S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성하고;

U는 옥소 (=O), 티오옥소 (=S), 히드록실 (-H, -OH), 티올 (H, -SH) 및 히드로 (H, H)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

s는 0 또는 1의 정수이고;

t는 0 또는 1의 정수이다.
화학식 (I)의 화합물.

〈화학식 I〉

A-B-C

상기 식에서, A는

(i)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

Z는 (a) 화학식 -CX'X"C(O)- (여기서, X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고; X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(b) 화학식 -T-CX'X"C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기;

(c) 화학식 -CX'X"-T-C(O)- (여기서, T는 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고; X'는 수소 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성함)를 갖는 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R²는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁶는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

m은 0 또는 1의 정수이고;

p는 0 또는 1의 정수임);

(ii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

T'는 R¹을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소, 황 및 -NR³(R³는 수소, 아실, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고, X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, 또는 X' 및 X"가 함께 옥소기를 형성하고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

B는

(i)

(여기서, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(ii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아실, 아실옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되며;

단, W가 산소인 경우, X는 산소가 아니고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iii)

(여기서, W 및 X는 -(CR⁷R⁷)_q-, 산소, 황 및 -NR⁸(여기서, q는 1 또는 2의 정수이고, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아실옥시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되며, q가 2인 경우, 각 탄소 원자 상의 R⁷기는 에틸렌기와 임의로 융합되어 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 형성할 수 있는데, 단, 불포화되는 경우, 각 탄소 원자 상의 잔류 R⁷기는 불포화 결합에 참여함)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨);

(iv) A가 상기 정의한 화학식 (ii) 또는 (iii)인 경우, B는 또한 A를 C에 결합시키는 공유 결합일 수 있음)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;

C는

(i) -C(O)Y 또는 -C(S)Y

(여기서, Y는

(a) 알킬 또는 시클로알킬,

(b) 치환된 알킬 (단, 치환된 알킬 상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),

(c) 알콕시 또는 티오알콕시,

(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,

(e) 히드록시,

(f) 아릴,

(g) 헤테로아릴,

(h) 헤테로시클릭,

(i) -NR'R" (R' 및 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 독립적으로 선택되고, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시거나, R' 및 R"가 함께 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 형성함),

(j) -NHSO₂-R⁸(R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 중에서 선택됨),

(k) -NR⁹NR¹⁰R¹⁰(R⁹은 수소 또는 알킬이고, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 중에서 선택됨); 및

(l) -ONR⁹[C(O)O]_zR¹⁰(z는 0 또는 1이고, R⁹및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군 중에서 선택됨),

(ii) -CR¹¹R¹¹Y'

(여기서, R¹¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y'는 히드록시, 알콕시, 아미노, 티올, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R⁹, -SSR⁹및 -SSC(O)R⁹(R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택됨); 및

(iii)

(여기서, A는 -C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하며, 이는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, N-알케닐아미노, N,N-디알케닐아미노, N-치환된 알케닐아미노, N,N-이치환된 알케닐아미노, N-시클로알킬아미노, N,N-디시클로알킬아미노, N-치환된 시클로알킬아미노, N,N-이치환된 시클로알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, N-헤테로아릴아미노, N,N-디헤테로아릴아미노, N-헤테로시클릭 아미노, N,N-디헤테로시클릭 아미노, 및 제1 및 제2 치환체를 갖는 혼합 N,N-아미노기 (여기서, 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 단, 제1 및 제2 치환체는 같지 않음)로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 함께 이중- 또는 다중-융합된 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합된 고리)를 형성하는 헤테로시클릭기를 형성하며,

단, A가 구조 (i)을 가지고 B가 구조 (i)을 가지는 경우, C는 구조 (i) 또는 (ii)를 가지지 않으며;

A. A가 R¹이 페닐이고, Z가 -CH₂OC(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 -NH-이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 벤질인 구조 (iii)을 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

B. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, Z가 -CH₂C(O)-이고, R²가 메틸이고, p가 0인 구조 (i)을 가지고, B가 W가 〉NC(O)OC(CH₃)₃이고, X가 -CH₂-이고, R⁴가 페닐인 구조 (ii)를 가지는 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니고;

C. A가 R¹이 3,5-디플루오로페닐이고, T'가 R¹을 -CX'X"에 연결하는 결합이고, X' 및 X"가 수소이고, W가 황이고, X가 메틸렌이고, R⁴가 메틸인 구조 (ii)를 가지고, B가 A를 C에 연결시키는 공유 결합인 경우, C는 -C(O)OCH₃가 아니다.
제51항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)에 의해 추가로 특징지워지는 화합물.

〈화학식 II〉

상기 식에서, R¹, R², R⁵, R⁶, A, Z, m 및 p는 제51항에서 정의된 바와 같다.
제52항에 있어서, m이 1이고, Z가 -CX'X"C(O)-이고, X"가 수소이고, X'가 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기인 화합물.
제52항에 있어서, R¹이 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 비치환된 아릴기인 화합물.
제52항에 있어서, R¹이 일치환된 페닐, 이치환된 페닐 및 삼치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환된 아릴기인 화합물.
제55항에 있어서, 상기 치환된 R¹페닐기가 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제52항에 있어서, R¹이 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군 중에서 선택되는 알크아릴기인 화합물.
제52항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 중에서 선택되는 화합물.
제58항에 있어서, R¹이 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 및 -CH₂CH₂-시클로펜틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제52항에 있어서, R¹이 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
제52항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 및 -CH₂CH₂SCH₃로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제52항에 있어서, R⁵및 R⁶치환체가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
제52항에 있어서,기가 하기 화학식의 헤테로시클릭 구조에 의해 추가로 특징지워지는 화합물.

상기 식에서, Y"는 산소, 황 및 〉NR⁸(R⁸은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 헤테로원자이고, A'는 -Y"-C=N-과 함께 헤테로시클릭기를 형성하는데, 이 헤테로시클릭기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹⁰,-S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성한다.
제63항에 있어서, 헤테로시클릭 구조가 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티아졸린-2-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 3-(p-메톡시-벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일 중에서 선택되는 화합물.
제52항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노]에틸-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-2-페닐에틸]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸,

2-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-2-티아졸린,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸,

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸; 및

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-1-페닐]메틸-3-(4-메톡시페닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제51항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (III) 또는 (IV)에 의해 추가로 특징지워지는 화합물.

〈화학식 III〉

〈화학식 IV〉

상기 식에서, R¹, R², R⁴, R⁶, W, X, Y, Z, m 및 p는 제51항에서 정의한 바와 같다.
제66항에 있어서, m이 1이고, Z가 -CX'X"C(O)-이고, X"가 수소이고, X'가 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기인 화합물.
제66항에 있어서, R¹이 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 비치환된 아릴기인 화합물.
제66항에 있어서, R¹이 일치환된 페닐, 이치환된 페닐 및 삼치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환된 아릴기인 화합물.
제69항에 있어서, 상기 치환된 R¹페닐기가 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, R¹이 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군 중에서 선택되는 알크아릴기인 화합물.
제66항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 중에서 선택되는 화합물.
제72항에 있어서, R¹이 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 및 -CH₂CH₂-시클로펜틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, R¹이 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
제66항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 및 -CH₂CH₂SCH₃로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, R⁴가 수소, 메틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, R⁶가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일 및 티엔-3-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, Y가 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 및 -NR'R"인 화합물.
제78항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n-부톡시, 아미노 (-NH₂), -NH(이소-부틸), -NH(2급-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌-이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH₂-(푸란-2-일), -NHCH₂-시클로프로필, -NH(t-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH₃, -NHCH₂(p-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂OCH₃, -NH-시클로헥실, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂C(CH₃)₃, -NHCH₂-(피리드-2-일), -NHCH₂-(피리드-3-일), -NHCH₂-(피리드-4-일), N-티아졸리디닐, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -NHOH, -NH(p-NO₂-ø), -NHCH₂(p-NO₂-ø), -NHCH₂(m-NO₂-ø), -N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃)CH₂-ø, -NHCH₂-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂F, -NHCH₂(p-CH₃O-ø), -NHCH₂(m-CH₃O-ø), -NHCH₂(p-CF₃-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂ø, -NHCH(CH₃)ø, -NHCH₂-(p-F-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일), 및 -CH₂CH₂CH(CH₃)₂로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, W 및 X에 의해 정의되는 헤테로시클릭 구조가 4,5-디히드로티아졸, 3,4-디히드로-1,3-이소디아졸, 3,4-디히드로-3-N-t-부톡시-3-이소디아졸, 및 4,5-디히드로옥사졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제66항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐메틸-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-에톡시카르보닐-2-티아졸린,

1-3급-부톡시카르보닐-2-[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린,

2-[(S)-1-(3,5-디클로로아닐리노)에틸]-(S)-4-메톡시카르보닐-2-옥사졸리딘,

(S)-2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)에틸]-5(R,S)-에톡시카르보닐-2-옥사졸린,

2-[1-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)-1-페닐]메틸-4-메톡시카르보닐-2-티아졸린; 및

[1-(N-카르보벤질옥시)아미노에틸]-4-메톡시카르보닐-4-페닐-2-이미다졸린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제51항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (V) 또는 (VI)에 의해 추가로 특징지워지는 화합물.

〈화학식 V〉

〈화학식 VI〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W, X 및 Y는 제51항에서 정의한 바와 같다.
제82항에 있어서, m이 1이고, Z가 -CX'X"C(O)-이고, X"가 수소이고, X'가 수소 또는 플루오로이거나, X' 및 X"가 함께 옥소기인 화합물.
제82항에 있어서, R¹이 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 비치환된 아릴기인 화합물.
제82항에 있어서, R¹이 일치환된 페닐, 이치환된 페닐 및 삼치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환된 아릴기인 화합물.
제85항에 있어서, 상기 치환된 R¹페닐기가 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 2-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-부톡시페닐, 4-이소-프로필페닐, 4-페녹시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-페녹시페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 4-페닐페닐 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제82항에 있어서, R¹이 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군 중에서 선택되는 알크아릴기인 화합물.
제82항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기 중에서 선택되는 화합물.
제88항에 있어서, R¹이 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH(CH₂)₄CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-1-엔일, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로부틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 및 -CH₂CH₂-시클로펜틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제82항에 있어서, R¹이 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜 (5-클로로피리드-3-일 포함), 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일, 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
제82항에 있어서, R⁴가 수소, 메틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제82항에 있어서, R⁶가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-엔일, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-엔일, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일 및 티엔-3-일로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제82항에 있어서, Y가 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시 및 -NR'R"인 화합물.
제93항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n-부톡시, 아미노 (-NH₂), -NH(이소-부틸), -NH(2급-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌-이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH₂-(푸란-2-일), -NHCH₂-시클로프로필, -NH(t-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH₃, -NHCH₂(p-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂OCH₃, -NH-시클로헥실, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂C(CH₃)₃, -NHCH₂-(피리드-2-일), -NHCH₂-(피리드-3-일), -NHCH₂-(피리드-4-일), N-티아졸리디닐, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -NHOH, -NH(p-NO₂-ø), -NHCH₂(p-NO₂-ø), -NHCH₂(m-NO₂-ø), -N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃)CH₂-ø, -NHCH₂-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH₂CH₂F, -NHCH₂(p-CH₃O-ø), -NHCH₂(m-CH₃O-ø), -NHCH₂(p-CF₃-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂ø, -NHCH(CH₃)ø, -NHCH₂-(p-F-ø), -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂및 -NHCH₂-(테트라히드로푸란-2-일)로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제82항에 있어서, W 및 X에 의해 정의되는 헤테로시클릭 구조가 4,5-디히드로티아졸, 3,4-디히드로-1,3-이소디아졸, 3,4-디히드로-3-N-t-부톡시-3-이소디아졸, 및 4,5-디히드로옥사졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
제82항에 있어서, 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물이

(4R)-4-[N-(1S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-티아졸린,

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-2-티아졸린; 및

4-[N-(S)-(1-메톡시카르보닐-1-페닐)메틸]카르바모일-2-(3,5-디플루오로페닐메틸)-4-메틸-2-이미다졸린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물.

〈화학식 VII〉

〈화학식 VIII〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W 및 X는 상기 정의한 바와 같고;

W'는 -C(H)_sC(=U)-와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알케닐기를 형성하는데, 이러한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐기 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)R¹⁰R¹⁰,S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성하고;

U는 옥소 (=O), 티오옥소 (=S), 히드록실 (-H, -OH), 티올 (H, -SH) 및 히드로 (H, H)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

s는 0 또는 1의 정수이고;

t는 0 또는 1의 정수이다.
화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물.

〈화학식 IX〉

〈화학식 X〉

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶, T', X', X", W 및 X는 상기 정의한 바와 같고;

W'는 -C(H)_sC(=U)-와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알케닐기를 형성하는데, 이러한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알케닐기 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 고리 구조 (이들 고리 구조 각각은 히드록시, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-치환된 알킬아미노, N-알킬 N-치환된 알킬아미노, N,N-이치환된 알킬아미노, -NHC(O)R¹⁰, -NHSO₂R¹⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹⁰, -C(O)R¹⁰R¹⁰,S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHR¹⁰및 -S(O)₂NR¹⁰R¹⁰(R¹⁰은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환됨)와 임의로 융합하여 이중- 또는 다중-융합 고리계 (바람직하게는, 5 개 이하의 융합 고리)를 형성하고;

U는 옥소 (=O), 티오옥소 (=S), 히드록실 (-H, -OH), 티올 (H, -SH) 및 히드로 (H, H)로 이루어진 군 중에서 선택되고;

s는 0 또는 1의 정수이고;

t는 0 또는 1의 정수이다.
제51항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.