JP2007505063A - ガンマ−セクレターゼの活性を阻害するマロンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、下記a)〜d):
R2は、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−CN、−(CR’R”)n−CF3、−(CR’R”)n−CHF2、−(CR’R”)n−CH2F、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンであるか、又は−(CH2)n−シクロアルキル(場合により、フェニル、ハロゲン又はCF3よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R’、R”は、nと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり;
R3、R4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はハロゲンであり;
R5は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−CF3又は−(CH2)n−シクロアルキルであり;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素又は低級アルキルであり;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)n−CF3、−(CH2)n−シクロアルキル又は−(CH2)n−フェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R9は、水素、低級アルキル、−C(O)H、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−CF3、−C(O)−CH2F、−C(O)−CHF2、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(CH2)n−O−低級アルキル、−C(O)O−(CH2)n−シクロアルキル、−C(O)−フェニル(場合により、ハロゲン又は−C(O)O−低級アルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、又は−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−CF3、−(CH2)n−シクロアルキルであるか、又は−(CH2)n−フェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
nは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281、
Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4、
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383、
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106、
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002、
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462、
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10、
Science, Vol. 297, 353-356, July 2002及び
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060。
N−シクロプロピルメチル−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド、又は
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−マロンアミド
である。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−メトキシエチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−メチルチオエチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3−メトキシ−プロピル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−プロピル−マロンアミド、又は
2−フルオロ−2−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
である。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシ−ブチル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−(5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2,2−ジメチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(−)−2−メトキシ−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メトキシ−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−(5−イソプロピル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル}−マロンアミド、
N−(5−イソプロピル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2,2−ジメチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−メトキシ−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド又は
2,2−ジメチル−N−[(S)−6−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である。
2−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N′−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
N−((3S)−5−ベンゾイル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
4−{(3S)−5−メチル−4−オキソ−3−[2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸メチルエステル、
N−((3S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[5−((3S)−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−トリフルオロメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2RS)−メチル−N−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシ−アセチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(S)−5−メタンスルホニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5−トリフルオロメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
5−メチル−4−オキソ−(3S)−[(2RS)−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルマロンアミド、
N−[(S)−5−シクロプロパンカルボニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
4−オキソ−(3S)−[(2RS)−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
N−[(S)−5−アセチル−1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド又は
N−((S)−5−アセチル−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である。
2−メチル−N−(3−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−1−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
である。
2−メチル−N−(11−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、又は
2−メチル−N−(11−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である。
R1は、下記a)〜d):
R2は、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−CN、−(CR’R”)n−CF3、−(CR’R”)n−CHF2、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンであるか、又は−(CH2)n−シクロアルキル(場合により、フェニル、ハロゲン又はCF3よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R’、R”は、nと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり;
R3、R4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲンであり;
R5は、低級アルキル又は−(CH)2−シクロアルキルであり;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素又は低級アルキルであり;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルキニル又は−(CH)2−シクロアルキルであり;
R9は、水素、低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級シクロアルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、フェニル、−C(O)−フェニル(場合により、ハロゲン又は−C(O)O−低級アルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、又は−(CH)2−フェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
nは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。
a) 式(II):
必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする。
THF中の式(V)の化合物(例えば、2−メチル−マロン酸モノ−tert−ブチルエステル)及び式(VI)のアミン(例えば、7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン)の冷却溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジイソプロピルエチルアミン及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を留去し、残渣を通常のやり方で洗浄し、乾燥して精製する。
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼ活性による適切な基質のタンパク質分解的切断を測定する測定法において評価することができる。これらは、例えば、γ−セクレターゼの基質が、その細胞質ドメインにおいて転写因子に融合している、細胞測定法であってよい。細胞を、この融合遺伝子、及び転写因子によりその発現が増強されるレポーター遺伝子(例えば、ホタルルシフェラーゼ)でトランスフェクトする。γ−セクレターゼによる融合基質の切断がレポーター遺伝子の発現を引き起こすが、これは、適切な測定法でモニターすることができる。γ−セクレターゼ活性はまた、無細胞のインビトロ測定法においても測定することができ、ここでは、例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解物を、Aβペプチドへと切断される適切なAPP由来基質と一緒にインキュベートする。産生ペプチドの量は、特異的ELISA測定法で測定することができる。神経細胞起源の細胞株は、Aβペプチドを分泌するが、これは特異的ELISA測定法で測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物での処理により、分泌Aβが減少し、これによって阻害の尺度が提供される。
1. 品目1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2. この顆粒を50℃で乾燥する。
3. 適切な粉砕装置にこの顆粒を通す。
4. 品目5を加え、3分間混合する;適切な圧力で打錠する。
1. 品目1、2及び3を適切なミキサー中で30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
N−シクロプロピルメチル−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
a) 2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸tert−ブチルエステル
THF(8ml)中の2−メチル−マロン酸モノ−tert−ブチルエステル(1.01g、5.79mmol)及び7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン(1.15g、4.83mmol)の冷却溶液(0℃)に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(652mg、4.83mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(624mg、4.83mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(925mg、4.83mmol)を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにとり、水で洗浄して、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の留去後、標題化合物、MS:m/e=395.3(M+H+)、(920mg、48%)を、残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、MeOH、CH2Cl2)により得た。
TFA(3ml)を、ジクロロメタン(3ml)中の2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸tert−ブチルエステル(920mg、2.33mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの混合物を追加のジクロロメタンにとり、水で洗浄して、乾燥(Na2SO4)した。溶媒の留去後、標題化合物、MS:m/e=339.3(M+H+)、(580mg、73%)を、残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、MeOH、CH2Cl2)により得た。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸(20mg、0.059mmol)及びシクロプロピルメチルアミン(5mg、0.059mmol)を使い捨てポリプロピレンチューブに入れて、DMF(2ml)に溶解した。TPTU(2−(2−ピリドン−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、19mg、0.065mmol)を加え、そしこの混合物を室温で一晩振盪した。標題化合物、MS:m/e=392.2(M+H+)を、自動分取HPLC(YMCコンビプレップC18(YMC CombiPrep C18)カラム50×20mm、0.1% TFA(水溶液)中の溶媒勾配5〜95% CH3CN 6.0分間、λ=230nm、流量40ml/分)により反応混合物から単離した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−エチル−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=366.2(M+H+)は、エチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−プロパルギル−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=376.3(M+H+)は、プロパルギルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−メトキシエチル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=396.3(M+H+)は、2−メトキシエチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−プロピル−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=380.3(M+H+)は、プロピルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−メチルチオエチル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=412.3(M+H+)は、2−メチルチオエチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−シクロブチル−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=392.3(M+H+)は、シクロブチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3−メトキシ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=410.3(M+H+)は、3−メトキシプロピルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−シアノメチル−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=377.3(M+H+)は、アミノアセトニトリルから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−シクロプロピル−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=378.3(M+H+)は、シクロプロピルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−シアノエチル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=391.2(M+H+)は、3−アミノプロピオニトリルから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−エトキシエチル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=410.3(M+H+)は、2−エトキシエチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=420.2(M+H+)は、2,2,2−トリフルオロエチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=434.3(M+H+)は、3,3,3−トリフルオロプロピルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=470.1(M+H+)は、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンから実施例1と同様に調製した。
[2−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル
標題化合物、MS:m/e=452.3(M+H+)は、グリシン酸tert−ブチルから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=450.2(M+H+)は、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールから実施例1と同様に調製した。
N−(2,2−ジフルオロ−3−フェニル−シクロプロピルメチル)−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=504.3(M+H+)は、C−(2,2−ジフルオロ−3−フェニル−シクロプロピル)−メチルアミンから実施例1と同様に調製した。
N−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピルメチル)−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物、MS:m/e=428.2(M+H+)は、C−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−メチルアミンから実施例1と同様に調製した。
2−メチル−N−(3−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−1−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
a) 2−メチル−マロン酸モノエチルエステル
エタノール200ml中の水酸化カリウム6.44g(115mmol)の溶液に、メチル−マロン酸ジエチル20.0g(115mmol)を加えて、この混合物を4時間還流した。冷却後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水50mlを加え、そしてこの混合物をエーテル(2×50ml)で抽出した。この水溶液を、4M塩酸で酸性にして、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、更に精製することなく使用した。MS m/e(%):101.1(M−EtO、100)、147.1(M+H+,8)。
テトラヒドロフラン20ml中のメチルマロン酸モノエチルエステル1.56g(10.6mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン1.06g(10.6mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩2.05g(10.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1.44g(10.6mmol)及びN,N−ジイソプロピル−エチルアミン2.75g(21.2mmol)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を0.5N HCl(50ml)に注ぎ入れ、その後ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を0.5N NaHCO3水溶液で抽出し、乾燥(MgSO4)してロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣をカラム濾過(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)により精製することによって、標題化合物1.48g(61%)を白色の結晶性固体として得た。
MS m/e(%):226.1(M−H+、100)。
テトラヒドロフラン40ml中の2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド酸エチルエステル1.48g(6.52mmol)の溶液に、水20ml及び水酸化リチウム1.09g(26mmol)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空で濃縮後、水(50ml)を加えて、この混合物をジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。水相を8N塩酸で酸性にして、ジクロロメタン(4×30ml)で抽出した。2回目の抽出から合わせた有機層を乾燥(MgSO4)して、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物1.09g(84%)を白色の固体として得た。
MS m/e(%):197.9(M−H+、100)。
テトラヒドロフラン2ml中の2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド酸0.066g(0.3mmol)の溶液に、(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン0.057g(0.3mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩0.058g(0.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.040g(0.3mmol)及びN,N−ジイソプロピル−エチルアミン0.116g(0.9mmol)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。次に0.5N HCl(5ml)を加えて、この混合物をジクロロメタン(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層を0.5N NaHCO3水溶液で抽出し、乾燥(MgSO4)してロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1)により精製することによって、標題化合物のジアステレオマー混合物0.10g(89%)を白色の固体として得た。
MS m/e(%):372.1(M+H+、100)。
2−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン メチル−マロン酸ジエチルの代わりに(RS)−3−アミノ−1−メチル−5−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):449.1(M+H+、100)。
N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フェニル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにフェニルマロン酸ジエチルを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):482.1(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):438.3(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチル−アミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):488.2(M+H+、100)。
2−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン
テトラヒドロフラン80ml中の(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル5.0g(18mmol)の溶液に、−75℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1M)18ml(18mmol)を加えた。−75℃で30分間撹拌後、この混合物が室温に達するのを待って、ヨウ化メチル3.07g(21.6mmol)を加えた。この混合物を室温で2.5時間撹拌して真空で濃縮した。残渣を1M NaHSO4溶液と酢酸エチルとに分液した。合わせた有機層を水で再抽出して、乾燥(MgSO4)した。溶媒の留去後、ジクロロメタン20ml及びトリフルオロ酢酸20mlを加えて、この混合物を室温で2.5時間撹拌した。処理のため、この混合物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルを加えて、この混合物を水で2回抽出した。水相を水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)して溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9:1)により精製することによって、(S)−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン2.1g(65%)を得た。
MS m/e(%):192.2(M−H+、100)。
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチル−アミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(S)−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):421.2(M−H+、100)。
N−((3S)−5−ベンゾイル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
ジクロロメタン3ml中の2−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド0.2g(0.47mmol)の溶液に、トリエチルアミン0.096g(0.95mmol)及び塩化ベンゾイル0.08mg(0.57mmol)を加えた。この混合物を室温で20分間撹拌した。塩酸(1N溶液10ml)を加えて、この混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を1N重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、白色の泡状物0.15g(60%)を得た。
MS m/e(%):527.3(M+H+、100)。
N−((3S)−5−ベンゾイル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)においてメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2,2−ジメチルマロン酸ジエチルを、そしてペンタフルオロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用いて、実施例25に記載された手順にしたがい、続いて実施例26に記載されたように塩化ベンゾイルとの反応により同等の収率で得た。
MS m/e(%):491.3(M+H+、100)。
N−[(3S)−5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化4−フルオロベンゾイルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):545.3(M+H+、100)。
N−[(3S)−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化4−クロロベンゾイルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):561.4(M+H+、100)。
N−[(3S)−5−(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化3,5−ジフルオロベンゾイルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):563.4(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりにrac−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−2−ブタノールを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):496.2(M+H+、100)。
2−フルオロ−N−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2−フルオロエチルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):402.2(M+H+、100)。
N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−フルオロ−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):420.1(M+H+、100)。
2−フルオロ−N−(2−cis−フルオロ−シクロプロピル)−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりにcis−2−フルオロシクロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):414.2(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ブチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに3,3,4,4−テトラフルオロブチルアミン(対応する臭化物から、Jacobsら:J. Med. Chem. 1994, 37, 1282のフタルイミド法を介して入手可能)を用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):484.2(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに4,4,4−トリフルオロブチルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):466.2(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに3−メチル−ブチルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):426.2(M+H+、100)。
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2−フルオロ−2−メチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルアミン(対応するアルコールから、Jacobsら:J. Med. Chem. 1994, 37, 1282のフタルイミド法を介して入手可能)を用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):478.1(M+H+、100)。
4−{(3S)−5−メチル−4−オキソ−3−[2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸メチルエステル
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化4−(メトキシカルボニル)−ベンゾイルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):583.3(M+H+、100)。
N−((3S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化アセチルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):465.2(M+H+、100)。
2−メチル−N−(11−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
a) (RS)−11−アミノ−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン塩酸塩
トルエン4ml中の11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オン1.85g(8.77mmol)の溶液に、−20℃でカリウムtert−ブトキシド2.5g(21.9mmol)を加えた。この溶液をN2で飽和させた。15分間撹拌後、亜硝酸イソアミル1.2g(10.5mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、この溶液を0℃で15分間冷却し、水(80ml)、酢酸(4ml)及び酢酸エチル(80ml)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で再抽出して、乾燥(MgSO4)した。酢酸エチルの留去後、生じたトルエン中のオキシムのスラリーを1時間で0℃に冷却して濾過した。この固体物質をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、テトラヒドロフラン中の1M塩酸8ml及び酸化白金20mgを加えた。この反応混合物をN2でフラッシュして、室温で50psiの水素雰囲気に曝した。水素雰囲気で一晩撹拌後、生成した沈殿物を濾過により回収し、テトラヒドロフランで洗浄して、メタノール/テトラヒドロフラン混合物から再結晶することにより、白色の結晶0.9gを得た(凝固点215〜217℃)。
標題化合物は、工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−11−アミノ−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):407.3(M+H+、100)。
2−メチル−N−(11−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−11−アミノ−11H−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):457.4(M+H+、100)。
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシ−ブチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシ−ブチルアミン(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシブタンアミドから、Jacobsら:J. Med. Chem. 1994, 37, 1282の水素化アルミニウムリチウム還元を介して入手可能)を用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):476.3(M−H+、100)。
2−フルオロ−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ブチル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに3,3,4,4−テトラフルオロブチルアミン(対応する臭化物から、Jacobsら:J. Med. Chem. 1994, 37, 1282のフタルイミド法を介して入手可能)を用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):464.2(M−H+、100)。
N−(3−イソプロポキシ−プロピル)−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに3−イソプロポキシ−プロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):436.3(M+H+、100)。
N−((3S)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のヨウ化メチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例25に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):463.5(M+H+、100)。
N−((3S)−1,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) ((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン80ml中の(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル5.0g(18mmol)の溶液に、−75℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中1M)18ml(18mmol)を加えた。−75℃で30分間撹拌後、この混合物が室温に達するのを待ち、ヨウ化メチル3.07g(21.6mmol)を加えた。この混合物を室温で2.5時間撹拌して真空で濃縮した。残渣を1M NaHSO4溶液と酢酸エチルとに分液した。合わせた有機層を水で再抽出して乾燥(MgSO4)することにより、(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル4.95g(94%)を白色の泡状物として得た。
MS m/e(%):292.0(M+H+、100)。
ジメチルホルムアミド(3ml)中の(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.29g(1mmol)に、炭酸カリウム0.46g(3.33mmol)及びヨウ化メチル0.17g(1.2mmol)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。水(10ml)を加えて、この混合物を酢酸エチルで2回(各10ml)抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)してカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)により精製することによって、白色の固体0.19g(62%)を得た。この化合物をジクロロメタン2mlとトリフルオロ酢酸2mlとの混合物に溶解して、室温で2.5時間撹拌した。処理のため、この混合物を真空で濃縮し、次にジクロロメタンを加え、そしてこの混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)して溶媒を留去することにより、(S)−3−アミノ−1,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン0.12gを明黄色の固体として得た。
MS m/e(%):206.4(M+H+、100)。
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(S)−3−アミノ−1,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):437.5(M+H+、100)。
N−((3S)−5−シクロプロピルメチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)のヨウ化メチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例47に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):477.3(M+H+、100)。
N−[5−((3S)−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)のヨウ化メチルの代わりに臭化4−フルオロベンジルを用いて、実施例47に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):531.3(M+H+、100)。
N−[(3S)−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、2−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドの代わりにN−((3S)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化4−クロロベンゾイルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):601.5(M+H+、100)。
N−(5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) 5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン
ジメチルホルムアミド6ml中の5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.5g(2.4mmol)の溶液に、室温で水素化ナトリウム0.143g(3.58mmol)を加えた。60℃で1時間撹拌後、臭化シクロプロピルメチル0.97g(7.2mmol)を加えて60℃で一晩撹拌を続けた。室温に冷却後、この混合物を水とジクロロメタンとに分液した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム溶液で再抽出して、乾燥(MgSO4)した。真空で濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)により精製することによって、5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.6g(95%)を白色の結晶性化合物として得た。
MS m/e(%):264.1(M+H+、100)。
トルエン5ml中の5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.3g(1.14mmol)の溶液に亜硝酸イソアミル0.285g(2.44mmol)を加えて、この混合物を0℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(トルエン中0.5M)3.6ml(1.83mmol)をゆっくり加えて、この温度で1時間撹拌を続けた。硫酸水素ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で再抽出して、乾燥(MgSO4)した。溶媒の留去後、白色の泡状物0.2gを得て、これをエタノール(5ml)に溶解した。パラジウム担持炭素(90mg)を加えて、この混合物を2.5barのH2圧で32時間水素化した。触媒を濾別して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(5ml)と4N塩酸(2ml)とに分液した。この水溶液を分離して、水酸化ナトリウムで塩基性pHに設定して酢酸エチルで2回抽出した。乾燥(MgSO4)及び酢酸エチルの留去後、オフホワイト色の固体物質0.1g(52%)を得た。
MS m/e(%):279.3(M+H+、100)。
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):508.4(M−H+、100)。
N−((3S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) 5−アセチル−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン
無水酢酸1.7ml中の(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.5g(1.8mmol)の溶液を65℃で3時間撹拌した。この混合物を水(5ml)に加えて、ジクロロメタンで2回(各10ml)抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)して溶媒を留去することにより、明黄色の泡状物0.6gを得た。この化合物をジクロロメタン2mlとトリフルオロ酢酸2mlとの混合物に溶解して、室温で2.5時間撹拌した。処理のため、この混合物を真空で濃縮し、次にジクロロメタンを加えて、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)して、溶媒を留去することにより、(S)−1−アセチル−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン0.31gを明黄色の固体として得た。
MS m/e(%):220.4(M+H+、100)。
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(S)−1−アセチル−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):449.2(M+H+、100)。
N−((3S)−5−アセチル−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、2−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドの代わりにN−((3S)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化アセチルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):503.2(M−H+、100)。
N−(3−tert−ブトキシ−プロピル)−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに3−tert−ブトキシ−プロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):396.2(M−C4H9+H+、100);452.2(M+H+、43)。
2−メチル−N−((3S)−2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のヨウ化メチルの代わりに臭化プロパ−2−イニルを用いて、実施例25に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):447.5(M+H+、100)。
N−((3S)−5−シクロプロパンカルボニル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):491.5(M+H+、100)。
2−エチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにエチル−マロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):484.5(M+H+、100)。
2−イソプロピル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにイソプロピル−マロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):498.5(M+H+、100)。
N−((3S)−5−シクロプロピルメチル−2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のヨウ化メチルの代わりに臭化プロパ−2−イニルを、そして工程b)のヨウ化メチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例47に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):501.4(M+H+、100)。
N−((3S)−5−シクロプロパンカルボニル−2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、2−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドの代わりに2−メチル−N−((3S)−2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、実施例26に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):515.4(M+H+、100)。
N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):456.5(M+H+、100)。
2,2−ジメチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに2,2−ジメチルマロン酸ジエチルを、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):484.5(M+H+、100)。
N−(3−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−3−フルオロ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン(WO 9932453の2−フルオロ誘導体と同じやり方で調製)を、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):486.4(M−H+、100)。
N−(2−フルオロ−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(RS)−7−アミノ−2−フルオロ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):486.2(M−H+、100)。
2−メチル−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) 5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン
ジメチルホルムアミド15ml中の5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.82g(4mmol)の溶液に、室温で油中55%水素化ナトリウム0.20g(5mmol)を加えた。室温で30分間撹拌後、塩化p−メトキシベンジル0.75g(5mmol)を加えて、室温で2時間撹拌を続けた。処理のため、この混合物を水と酢酸エチルとに分液した。有機層を1N塩酸で再抽出して、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)により精製することによって、5−(4−メトキシベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン1.175g(91%)を無色の油状物として得た。
MS m/e(%):330.4(M+H+、100)。
トルエン15ml中の5−(4−メトキシベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン1.15g(3.5mmol)の溶液に、亜硝酸イソアミル0.836g(7mmol)を加えて、この混合物を0℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(トルエン中0.5M)21.4ml(10.5mmol)をゆっくり加えて、この温度で2時間撹拌を続けた。硫酸水素ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で再抽出して乾燥(MgSO4)した。溶媒の留去後、固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95:5)により精製することによって、オキシム1.03g(81%)を得た。この化合物をエタノール(5ml)に溶解して、2N塩酸1.5mlを加えた。パラジウム担持炭素(10%、デグッサ(Degussa)1835、100mg)を加えて、この混合物を5barのH2圧で室温で24時間水素化した。触媒を濾別して溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(5ml)と4N塩酸(2ml)とに分液した。水溶液を分離し、水酸化ナトリウムで塩基性pHに設定して酢酸エチルで2回抽出した。乾燥(MgSO4)及び酢酸エチルの留去後、白色の固体物質0.8g(63%)を得た。
MS m/e(%):345.3(M+H+、100)。
ジクロロメタン8ml中の(RS)−7−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.1g(0.29mmol)の溶液に、0℃の温度でトリフルオロ酢酸0.67ml(8.7mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸0.25ml(2.9mmol)を加えて、この混合物を室温で4時間撹拌した。40℃で真空での混合物の濃縮後、NaHCO3水溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。溶媒の留去後、明黄色の油状物を得て、これを次の工程に直接使用した。
標題化合物は、工程b)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程d)の(RS)−1−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンの代わりに(RS)−7−アミノ−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを用いて、実施例20に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):456.5(M+H+、100)。
N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−7−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン
ラセミ体の(RS)−7−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、イソプロパノール/ヘプタン(1:3)を溶媒とするキラルパックAD(Chiralpak AD)のクロマトグラフィーにより分離することによって、
(S)−7−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン、[α]589=−146°(CHCl3中1%)、及び
(R)−7−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン、[α]589=+148°(CHCl3中1%)
を得た。
(S)−7−アミノ−5−(4−メトキシ−ベンジル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンのメトキシベンジル基を、実施例65のc)項に記載された方法により脱離して、生じた(S)−7−アミノ−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例65のd)項に記載された方法によりN−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、(S)−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、[α]589=−79.7°(MeOH中1%)、MS m/e(%):442.4(M+H+、100)を得た。
2,2−ジメチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例65及び66の記載と同様に2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、2,2−ジメチル−N−((S)−N−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、[α]589=−38.8°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):470.3(M+H+、100)を得た。
(−)−2−メトキシ−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) 2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸メチルエステル
2−メトキシ−マロン酸モノメチルエステルを、実施例73の記載と同様に2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミンと結合させることにより、2−メトキシ−N−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸メチルエステルを無色の油状物、MS m/e(%):280.0(M+H+、100)として得た。
2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸メチルエステルを、実施例75bの手順と同様に鹸化することにより、2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸を白色の固体、MS m/e(%):266.0(M+H+、100)として得た。
(S)−7−アミノ−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例65及び66の記載と同様に2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、(−)−2−メトキシ−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体、[α]589=−87.6°(MeOH中1%)、MS m/e(%):472.0(M+H+、100)として得た。
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−マロンアミド酸エチルエステル
実施例1a)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと(2S)−2−フルオロ−2−メチル−マロン酸モノエチルエステル(96.9%エナンチオマー過剰率)との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=371(M+H)+。
実施例WC b)に記載されたやり方と同様に、塩基性条件下での(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−マロンアミド酸エチルエステルの加水分解によって、標題化合物を白色の泡状物として得た;MS:m/e=341(M−H)-。
実施例1c)に記載されたやり方と同様に、(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−マロンアミド酸と2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミンとの縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=474(M+H)+;光学的完全性:96.4%ジアステレオマー過剰率。
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=474(M+H)+。
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン
(RS)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、イソプロパノール/ヘプタン(1:4)でのキラルパックADのHPLCにより分離することによって、(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン、[α]589=−162°(MeOH中1%)、及び(R)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン、[α]589=+163°(MeOH中1%)を得た。
(+)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.05g(0.18mmol)のテトラヒドロフラン溶液を、室温で一晩(+)−(S)−ナプロキセン0.04g(0.18mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.03g(0.18mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.063μl(0.36mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩0.04g(0.18mmol)と反応させた。1N塩酸水溶液/ジクロロメタンでの抽出及びシリカゲルのクロマトグラフィーにより、(S)−N−((R)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド0.09g(97%)を白色の固体として得て、これをエタノールから結晶化させた。
融点:151〜152℃、MS m/e(%):491.4(M+H+、100)。
テトラヒドロフラン10ml中の(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.11g(0.38mmol)及び3−オキソ−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミノ)−プロパン酸0.09g(0.38mmol)を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.06g(0.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.13ul(0.76mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩0.7g(0.38mmol)と0℃で4時間反応させた。室温で一晩撹拌後、蒸留により溶媒を除去して、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(勾配100〜0/0〜100)でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することによって、N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド0.17g(89%)を白色の固体として得た。
[α]589=−63.9°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):496.3(M+H+、100)。
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、及び
(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
テトラヒドロフラン13ml中の(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン0.15g(0.54mmol)及び2−メチル−3−オキソ−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミノ)−プロパン酸0.13g(0.54mmol)を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.07g(0.54mmol)、ジイソプロピルエチルアミン0.19ul(1.08mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩0.11g(0.54mmol)と、室温で撹拌しながら一晩反応させた。1N塩酸水溶液/ジクロロメタンでの抽出及び酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、固体物質0.22gを得て、これを、ヘプタン/イソプロパノール(80/20)でのキラルパックADのクロマトグラフィーにより分離することによって、(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、[α]589=−74.6°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):510.3(M+H+、100)0.10gを白色の固体として、及び(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、[α]589=−63.8°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):510.3(M+H+、100)0.09gを白色の固体として得た。
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−60.4°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):524.3(M+H+、100)。
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−マロンアミド酸エチルエステル
(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に(S)−2−フルオロ−2−メチル−マロン酸モノエチルエステルと結合させることにより、(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−マロンアミド酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
MS m/e(%):425.4(M+H+、100)。
テトラヒドロフラン3ml中の(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−マロンアミド酸エチルエステル0.22g(0.52mmol)を、水1ml中の水酸化リチウム一水和物0.02g(0.52mmol)の溶液と室温で2時間反応させた。テトラヒドロフランの留去、ジエチルエーテルでの抽出、1N塩酸水溶液0.5mlでの酸性化及び酢酸エチルでの抽出によって、(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−マロンアミド酸0.18gを白色の固体として得た。
MS m/e(%):397.4(M+H+、100)。
(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−マロンアミド酸を、RJR7に記載された手順と同様に、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンと結合させることにより、(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−45.7°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):528.2(M+H+、100)。
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メトキシ−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メトキシ−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−105.5°(MeOH中1%)、MS m/e(%):526.3(M+H+、100)。
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様にN−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−57.5°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):510.1(M+H+、100)。
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
a) 2−メチル−N−(3,3,3,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸エチルエステル
2−メチル−マロン酸モノエチルエステルを、実施例73の記載と同様に3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチルアミンと結合させることにより、2−メチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
MS m/e(%):292.1(M+H+、100)。
2−メチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸エチルエステルを、実施例75bの手順と同様に鹸化することにより、2−メチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸を白色の固体として得た。
MS m/e(%):262.1(M−H+、100)。
(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2−メチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド(エピマー)を白色の固体として得た。
MS m/e(%):524.2(M+H+、100)。
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−シクロプロピルメチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2,2−ジメチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド(エピマー)を白色の固体、[α]589=−64.9°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):538.3(M+H+、100)として得た。
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−マロンアミド酸を、実施例73に記載された手順と同様に3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチルアミンと結合させることにより、(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−56.7°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):542.0(M+H+、100)。
N−(5−イソプロピル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)の塩化p−メトキシベンジルの代わりに2−ヨードプロパンを用いて、一方工程c)を割愛して直接工程d)に続けて、実施例65に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):496.1(M−H+、100)。
N−(5−イソプロピル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物は、工程a)の塩化p−メトキシベンジルの代わりに2−ヨードプロパンを用いて、一方工程c)を割愛し、そして工程d)の2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸の代わりに2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸を使用して、実施例65に記載された手順により同等の収率で得た。
MS m/e(%):510.3(M−H+、100)。
N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様にN−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−52.7°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):456.4(M+H+、100)。
2,2−ジメチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2,2−ジメチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸と結合させることにより、2,2−ジメチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−53.8°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):484.0(M+H+、100)。
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸エチルエステル
実施例1a)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと(2S)−2−フルオロ−2−メチル−マロン酸モノエチルエステルとの縮合により、標題化合物を無色の油状物として得た;
MS:m/e:385(M+H)+。
テトラヒドロフラン1ml中の(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸エチルエステル75mg(0.2mmol)の溶液を、水0.5ml中の水酸化リチウム一水和物8mg(0.2mmol)の溶液で室温で2時間処理した。処理のため、テトラヒドロフランを減圧下で留去して、残りの水層をジエチルエーテル10mlで2回抽出した。合わせた有機層を水5mlで洗浄して、次に合わせた水層を塩酸(25%)0.025mlで酸性にした。そこで水層を酢酸エチル15mlで3回抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液15mlで洗浄し、次に合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。標題化合物69mg(理論値の99%)を白色の泡状物として得た;MS:m/e=355(M−H)-。
実施例1c)に記載されたやり方と同様に、(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸と2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルアミンとの縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た;MS:m/e=488(M+H)+;光学的完全性:94%ジアステレオマー過剰率。
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=488(M+H)+。
2−メトキシ−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸と結合させることにより、2−メトキシ−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−71.8°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):486.4(M+H+、100)。
N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様にN−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸と結合させることにより、N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−51.4°(CHCl3中1%)、MS m/e(%):470.1(M+H+、100)。
2,2−ジメチル−N−[(S)−6−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) 7−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン
ラセミ体(RS)−7−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、イソプロパノール/ヘプタン(1:3)を溶媒とするキラルパックADのクロマトグラフィーにより分離することによって、
(S)−7−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン、[α]589=−29°(CHCl3中1%)、及び
(R)−7−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オン、[α]589=+26°(CHCl3中1%)
を得た。
(S)−7−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンを、実施例73の記載と同様に2,2−ジメチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸と結合させることにより、(S)−2,2−ジメチル−N−[(S)−6−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを白色の固体として得た。
[α]589=−13.9°(CHCl3中1.1%)、MS m/e(%):550.5(M+H+、100)。
(2RS)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと(2RS)−2−フルオロ−2−メチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=502(M+H)+。
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、及び
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
(2RS)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド(実施例WG)の2つの異性体0.2gの分離は、n−ヘプタンとイソプロパノールの4:1混合物を溶離液として用いる分取キラルHPLCカラム(キラルパック(CHIRALPAK)(登録商標)AD、圧力:流量:35ml/分)で実施した。最初に溶出する異性体(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド23mg[理論値の11%、光学的完全性>99.5%ジアステレオマー過剰率、MS:m/e=502(M+H)+]及び遅れて溶出する異性体(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド22mg[理論値の11%、光学的完全性>99.5%ジアステレオマー過剰率、MS:m/e=502(M+H)+]を、それぞれ帯黄色の泡状物として得た。
(2RS)−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと(2RS)−2−メチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=484(M+H)+。
2,2−ジメチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−7−アミノ−5−メチル−5H,7H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−6−オンと2,2−ジメチル−N−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=498(M+H)+。
(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−トリフルオロメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド[実施例25]とトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、標題化合物を白色の泡状物として得た;
MS:m/e=555(M+H)+。
N−((3S)−5−ホルミル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、無水酢酸とギ酸での(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た;MS:m/e=451(M+H)+。
N−[(3S)−5−(2−フルオロ−アセチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、塩化フルオロアセチルでの(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た;
MS:m/e=483(M+H)+。
(2RS)−メチル−N−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、トリフルオロ酢酸無水物での(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を白色の泡状物として得た;MS:m/e=519(M+H)+。
N−[(3S)−5−(2−メトキシ−アセチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、塩化メトキシアセチルでの(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た;
MS:m/e=495(M+H)+。
N−[(S)−5−メタンスルホニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−3−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩
実施例25a)に記載されたやり方と同様に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフラートによる(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くtert−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を黄色の固体として得た。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た;
MS:m/e=491(M+H)+。
実施例26に記載されたやり方と同様に、(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドとメタンスルホン酸無水物との反応により、標題化合物をオフホワイト色の無定形物質として得た;
MS:m/e=567(M−H)-。
(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5−トリフルオロメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、標題化合物を白色の無定形物質として得た;
MS:m/e=623(M+H)+。
(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例26に記載されたやり方と同様に、(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドとトリフルオロ酢酸無水物との反応により、標題化合物を明黄色の固体として得た;
MS:m/e=587(M+H)+。
(S)−N−(5−メタンスルホニル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例25a)に記載されたように、ヨウ化メチルでの(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化により、n−ヘプタンと酢酸エチルとの3:1混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー後に、(S)−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た;
MS:m/e=292(M+H)+。
メタンスルホン酸無水物623mg(3.4mmol)とN−エチル−ジイソプロピルアミン0.12ml(0.7mmol)の混合物を0℃に冷却して、ジクロロメタン2ml中の(S)−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル200mg(0.7mmol)の溶液で処理した。この反応混合物を室温に温まるまで静置して、18時間撹拌した。処理のため、反応混合物を0℃に冷却して、炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。有機層を分離し、塩酸アンモニウムと水の飽和溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。精製のため、この粗生成物を、ジクロロメタンと酢酸エチルの96:4混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。((S)−5−メタンスルホニル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル100mg(理論値の40%)を白色の泡状物として得た;
MS:m/e=370(M+H)+。
ジオキサン5ml中の((S)−5−メタンスルホニル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル100mg(0.27mmol)の溶液を塩酸0.22mlで処理して、密閉フラスコ中で50℃で1時間加熱した。処理のため、減圧下で溶媒を留去して、残渣をトルエンとの共沸蒸留に付した。減圧下で乾燥後、(S)−3−アミノ−5−メタンスルホニル−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩を明黄色の固体として定量的収率で得た;MS:m/e=270(M+H)+。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−アミノ−5−メタンスルホニル−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た;
MS:m/e=501(M+H)+。
N−[(S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) [(3S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例103b)に記載されたやり方と同様に、塩化ピバロイルでの(S)−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアシル化により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=376(M+H)+。
実施例103c)に記載されたやり方と同様に、[(3S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルのtert−ブトキシ−カルボニル基の開裂により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=276(M+H)+。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−アミノ−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩とN−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た;
MS:m/e=493(M+H)+。
N−[(3S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−アミノ−5−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド酸[実施例20c)]との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た;MS:m/e=507(M+H)+。
5−メチル−4−オキソ−(3S)−[(2RS)−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルマロンアミド
a) (S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド10ml中の(S)−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[実施例103a]350mg(1.2mmol)の溶液を、順に固体二酸化炭素 約1g、ブロモメチル−シクロプロパン237mg(1.7mmol)、及び炭酸セシウム626mg(1.9mmol)で処理した。この反応混合物を密閉フラスコ中で80℃で週末の間撹拌した。処理のため、減圧下で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル30mlと水10mlとの混合物に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。精製のため、粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの3:1混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル410mg(理論値の87%)を白色のゴム状物として得た;
MS:m/e=579(M+OAc)+。
実施例103c)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルのtert−ブトキシ−カルボニル基の開裂により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−アミノ−5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド酸[実施例20c)]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=579(M+OAc)+。
N−[(S)−5−アセチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) [(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例25a)に記載されたやり方と同様に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフラートでの(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化により、ジクロロメタンとメタノールの98:2混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー後に、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=360(M+H)+。
実施例103bに記載されたやり方と同様に、無水酢酸での[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアシル化により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=419(M+NH4)+。
実施例103cに記載されたやり方と同様に、塩酸による[(S)−5−アセチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を明黄色の固体として得た;
MS:m/e=302(M+H)+。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=533(M+H)+。
N−[(S)−5−シクロプロパンカルボニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) [(S)−5−シクロプロパンカルボニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例103bに記載されたやり方と同様に、塩化シクロプロパン−カルボニルでの[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル[実施例107b]のアシル化により、標題化合物を黄色の固体として得た;MS:m/e=428(M+H)+。
実施例103cに記載されたやり方と同様に、塩酸による[(S)−5−シクロプロパンカルボニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を黄色の固体として得た;MS:m/e=328(M+H)+。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=559(M+H)+。
4−オキソ−(3S)−[(2RS)−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
a) (S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例106aに記載されたやり方と同様に、[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル[実施例107b]と二酸化炭素及びブロモメチル−シクロプロパンとの炭酸セシウムの存在下での反応により、標題化合物を白色の泡状物として得た;MS:m/e=475(M+NH4)+。
実施例103cに記載されたやり方と同様に、塩酸による(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を帯黄色の泡状物として得たが、これを更に精製及び特性決定することなく次の工程に付した。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−3−アミノ−4−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩と(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を明黄色の固体として得た;MS:m/e=647(M+OAc)+。
(2RS)−N−[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) [(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例103bに記載されたやり方と同様に、無水酢酸での(S)−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[実施例103a]のアシル化により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=334(M+H)+。
実施例103cに記載されたやり方と同様に、[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を明黄色の固体として得た;
MS:m/e=234(M+H)+。
実施例20d)に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン塩酸塩と2−フルオロ−2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た;
MS:m/e=483(M+H)+。
N−[(S)−5−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) ((S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例52a)に記載されたやり方と同様に、無水酢酸での(S)−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアセチル化により、標題化合物を灰色の固体として得た;MS:m/e=320(M+H)+。
実施例25a)に記載されたやり方と同様に、ヨウ化エチルでの((S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くtert−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を帯黄色のロウ状固体として得て[MS:m/e=248(M+H)+]、これを更に精製することなく次の工程に付した。
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=493(M+H)+。
N−((S)−5−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=479(M+H)+。
N−[(S)−5−アセチル−1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−5−アセチル−3−アミノ−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン
実施例25a)に記載されたやり方と同様に、2−ヨード−プロパンでの((S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くtert−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を帯黄色のロウ状固体として得て[MS:m/e=262(M+H)+]、これを更に精製することなく次の工程に付した。
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=493(M+H)+。
N−[(S)−5−アセチル−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−5−アセチル−3−アミノ−1−ベンジル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン
実施例25a)に記載されたやり方と同様に、臭化ベンジルでの((S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くtert−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を明黄色の固体として得て[MS:m/e=310(M+H)+]、これを更に精製することなく次の工程に付した。
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−ベンジル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=553(M−H)-。
N−((S)−5−アセチル−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−ベンジル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;MS:m/e=539(M−H)-。
N−[(S)−5−アセチル−1−(4−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
a) (S)−5−アセチル−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン
実施例25a)に記載されたやり方と同様に、臭化4−フルオロ−ベンジルでの((S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くtert−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を白色の泡状物として得て[MS:m/e=328(M+H)+]、これを更に精製することなく次の工程に付した。
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=571(M−H)-。
N−((S)−5−アセチル−1−(4−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
実施例20d)及び27に記載されたやり方と同様に、(S)−5−アセチル−3−アミノ−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンと(2RS)−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例25b)を参照のこと]との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た;
MS:m/e=557(M−H)-。
N−[(S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2R又は2S)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、及び
N−[(S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2S又は2R)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
N−[(S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド(実施例52)の2つの異性体0.2gの分離は、n−ヘプタンとイソプロパノールの4:1混合物を溶離液として用いる分取キラルHPLCカラム(キラルパック(登録商標)AD、圧力:15bar、流量:35ml/分)で実施した。最初に溶出する異性体(+)−N−[(S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2R又は2S)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド77mg[理論値の35%、光学的完全性>99.5%ジアステレオマー過剰率、MS:m/e=449(M−H)-]及び遅れて溶出する異性体(−)−N−[(S)−1−アセチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2S又は2R)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド77mg[理論値の35%、光学的完全性99.4%ジアステレオマー過剰率、MS:m/e=449(M−H)-]を、それぞれ白色の固体として得た。
N−[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2R又は2S)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、及び
N−[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2S又は2R)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
N−[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド(実施例40)の2つの異性体0.6gの分離は、n−ヘプタンとイソプロパノールの4:1混合物を溶離液として用いる分取キラルHPLCカラム(キラルパック(登録商標)AD、圧力:15bar、流量:35ml/分)で実施した。最初に溶出する異性体(+)−N−[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2R又は2S)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド220mg(理論値の36.7%、光学的完全性>99.5%ジアステレオマー過剰率)及び遅れて溶出する異性体(−)−N−[(S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2S又は2R)−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド247mg(理論値の41.2%、光学的完全性>99.5%ジアステレオマー過剰率)を、それぞれ白色の固体として得た。
2,2−ジメチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
MS:m/e(%)=484.5(M+H)+、100。
(R)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド
(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イルカルバモイル)−エチルエステル
MS:m/e(%)=488.5(M+H)+、100。
(R)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標題化合物[MS m/e(%):452.3(M+H+、100)]は、3,3,3−トリフルオロプロピルアミン及び(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド酸から実施例14と同様に調製した。
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
R1は、下記a)〜d):
で示される基の1つであり;
R2は、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−CN、−(CR’R”)n−CF3、−(CR’R”)n−CHF2、−(CR’R”)n−CH2F、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンであるか、又は−(CH2)n−シクロアルキル(場合により、フェニル、ハロゲン又はCF3よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R’、R”は、nと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり;
R3、R4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はハロゲンであり;
R5は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−CF3又は−(CH2)n−シクロアルキルであり;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素又は低級アルキルであり;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)n−CF3、−(CH2)n−シクロアルキル又は−(CH2)n−フェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R9は、水素、低級アルキル、−C(O)H、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−CF3、−C(O)−CH2F、−C(O)−CHF2、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(CH2)n−O−低級アルキル、−C(O)O−(CH2)n−シクロアルキル、−C(O)−フェニル(場合により、ハロゲン又は−C(O)O−低級アルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、又は−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−CF3、−(CH2)n−シクロアルキルであるか、又は−(CH2)n−フェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
nは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - 式(I−1):
[式中、
R1は、下記a)〜d):
で示される基の1つであり;
R2は、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−CN、−(CR’R”)n−CF3、−(CR’R”)n−CHF2、−(CH2)n−C(O)O−低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンであるか、又は−(CH2)n−シクロアルキル(場合により、フェニル、ハロゲン又はCF3よりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R’、R”は、nと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり;
R3、R4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲンであり;
R5は、低級アルキル又は−(CH)2−シクロアルキルであり;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素又は低級アルキルであり;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルキニル又は−(CH)2−シクロアルキルであり;
R9は、水素、低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級シクロアルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、フェニル、−C(O)−フェニル(場合により、ハロゲン又は−C(O)O−低級アルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、又は−(CH)2−フェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
nは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。 - R1が、a)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2が、−(CH2)n−シクロアルキル(場合によりCF3によって置換されている)である、請求項3記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
N−シクロプロピルメチル−2−メチル−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド、又は
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−マロンアミド
である、請求項4記載の式(I)の化合物。 - R2が、低級アルキル、−(CH2)n−O−低級アルキル又は−(CH2)n−S−低級アルキルである、請求項2記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−メトキシエチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(2−メチルチオエチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−(3−メトキシ−プロピル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N’−プロピル−マロンアミド、又は
2−フルオロ−2−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−N’−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−マロンアミド
である、請求項6記載の式(I)の化合物。 - R2が、−(CR’R”)n−CF3又は−(CR’R”)n−CHF2である、請求項2記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシ−ブチル)−マロンアミド、
2−フルオロ−2−メチル−N−(5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−(5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−メチル−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2,2−ジメチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(−)−2−メトキシ−N−(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−((S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(S)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メトキシ−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
(R)−N−((S)−5−シクロプロピルメチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−フルオロ−2−メチル−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド、
N−(5−イソプロピル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−(5−イソプロピル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−2,2−ジメチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2,2−ジメチル−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2R)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2S)−2−フルオロ−2−メチル−N−[(S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−メトキシ−N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル)−N′−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブチル)−マロンアミド又は
2,2−ジメチル−N−[(S)−6−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,d]アゼピン−7−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である、請求項8記載の式(I)の化合物。 - R1が、b)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
2−メチル−N−(3−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−1−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド
である、請求項10記載の式(I)の化合物。 - R1が、c)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2が、−(CR’R”)n−CF3である、請求項12記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
2−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N′−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
N−((3S)−5−ベンゾイル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(3,5−ジフルオロ−ベンゾイル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
4−{(3S)−5−メチル−4−オキソ−3−[2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸メチルエステル、
N−((3S)−5−アセチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[5−((3S)−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(4−クロロ−ベンゾイル)−1−シクロプロピルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2RS)−メチル−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−トリフルオロメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2RS)−メチル−N−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,2,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシ−アセチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(S)−5−メタンスルホニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(2RS)−メチル−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−トリフルオロメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
5−メチル−4−オキソ−(3S)−[(2RS)−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルマロンアミド、
N−[(S)−5−シクロプロパンカルボニル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
4−オキソ−(3S)−[(2RS)−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
N−[(S)−5−アセチル−1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド又は
N−((S)−5−アセチル−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−(2RS)−メチル−N′−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である、請求項13記載の式(I)の化合物。 - R1が、d)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
2−メチル−N−(11−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル)−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、又は
2−メチル−N−(11−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である、請求項15記載の式(I)の化合物。 - 請求項14記載の方法又は同等の方法によって製造される、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の1つ以上の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- アルツハイマー病の治療用の請求項19記載の医薬。
- アルツハイマー病の治療用医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 本明細書に前述の発明。
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