JP2007507447A - γ−セクレターゼ阻害剤として有用な置換ジベンゾアゼピンおよびベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

γ−セクレターゼ阻害剤として有用な置換ジベンゾアゼピンおよびベンゾジアゼピン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病の処置用の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換された、−（ＣＨＲ'）q−アリールまたは−（ＣＨＲ'）q−ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）q−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−［ＣＨ（ＯＨ）］m−（ＣＦ2）p−ＣＨqＦ(3-q)であるか、あるいは−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）であり；Ｒ'は、水素または低級アルキルであり；ｎは、１、２または３であり；ｍは、０または１であり；ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり；ｑは、０、１、２または３であり；Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；Ｒ3は、水素、低級アルキル、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、（ＣＨ2）2ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆであるか、または場合によりハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換されたアリールであるか、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）であり；Ｒ4は、以下の基（式中、Ｒ7は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；Ｒ8は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；Ｒ9は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＣＦ3である）の一つである〕で示される化合物、およびその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物に関する。

Description

本発明は、式：
〔式中、
Ｒ1は、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換された、−（ＣＨＲ'）q−アリールまたは−（ＣＨＲ'）q−ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）q−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−［ＣＨ（ＯＨ）］m−（ＣＦ2）p−ＣＨqＦ(3-q)であるか、あるいは−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）であり；
Ｒ'は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、（ＣＨ2）2ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆであるか、または場合によりハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換されたアリールであるか、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）であり；
Ｒ4は、以下の基：
（式中、
Ｒ7は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ9は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＣＦ3である）の一つである〕で示される化合物、およびその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物に関する。
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜１０個含む飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個の基である。
本明細書で用いられる用語「低級アルケニル」は、炭素原子を２〜１０個と二重結合を少なくとも１個含む部分飽和直鎖または分枝鎖炭素基、例えばエテニル、ブタ−２−エニル、または３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルを示す。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環式基を示す。
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、それが酸素原子を介して結合する基を示す。
用語「アリール」は、１個以上の縮合環からなり、その少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１価環状芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを示す。
用語「ヘテロアリール」は、一価複素環式芳香族基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、フリル、ピラゾール、ピロリル、イミダゾリルなどを示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
用語「−（ＣＨ2）n−［ＣＨ（ＯＨ）］m−（ＣＦ2）p−ＣＨqＦ(3-q)」は、ハロゲン原子を少なくとも１個含む炭素鎖、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、または−ＣＨ2−（ＣＦ2）6−ＣＦ3を示す。
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸との塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
一般式Ｉで示される化合物が、γ−セクレターゼ阻害剤であり、関連の化合物が、アルツハイマー病の処置において有用となり得ることが見出された。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢期の痴呆症の最も一般的な原因である。病理学的にＡＤは、アミロイドが脳内に沈着して、細胞外斑状物および細胞内神経原線維変化を生じることを特徴とする。アミロイド斑は、主にアミロイドペプチド（Ａｂｅｔａペプチド）で構成され、このペプチドは一連の蛋白質分解性開裂過程によりβ−アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）から生成される。ＡＰＰの複数の形態が同定されたが、その最も多くを占めるのが、アミノ酸長６９５個、７５１個および７７０個の蛋白質である。それらは全て、特異的なスプライシングによって単一遺伝子から生成する。Ａｂｅｔａペプチドは、ＡＰＰの同一ドメインから誘導されるが、それはＮ−およびＣ−末端が異なっており、主な種類はアミノ酸長４０および４２のものである。
Ａｂｅｔａペプチドは、β−およびγ−セクレターゼと呼ばれる２種の蛋白質分解酵素の連続作用によってＡＰＰから生成される。最初にβ−セクレターゼが、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のちょうど外側にあるＡＰＰの細胞外ドメイン内を開裂して、ＴＭ−および細胞質ドメイン（ＣＴＦβ）を含むＡＰＰのＣ末端フラグメントを生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の複数の隣接する位置を開裂して、Ａβペプチドおよび細胞質フラグメントを生成するγ−セクレターゼの基質である。Ａｂｅｔａペプチドの大部分は、アミノ酸長が４０（Ａβ４０）であり、少数のものは、Ｃ末端に更に２個のアミノ酸を含む。後者は、より病的なアミロイドペプチドであることが裏づけられている。
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、蛋白質分解活性を有し複数の蛋白質からなるが、その厳密な組成は完全には理解されていない。しかしプレセニリンが、この活性の必須成分であり、ＴＭ内の基質を開裂しそれ自体がポリトピック型膜蛋白質である非典型的なアスパルチルプロテアーゼの新規な群である可能性がある。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリン、ならびにａｐｈ１およびｐｅｎ−２遺伝子の産物である。γ−セクレターゼの立証された基質は、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈ受容体ファミリーの蛋白質であるが、γ−セクレターゼは、基質特異性が低く、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈとは無関係の更に別の膜蛋白質を開裂する可能性がある。
γ−セクレターゼ活性は、Ａｂｅｔａペプチドの生成に絶対に必要とされる。これは、遺伝的手段、即ちプレセニリン遺伝子の切除と、低分子量阻害化合物との両方によって示された。アミロイド仮説によれば、Ａｂｅｔａの生成および沈着がＡＤの最終的な原因であるため、γ−セクレターゼの選択的で強力な阻害剤が、ＡＤの予防および治療に有用と考えられる。
こうして本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を遮断し、様々なアミロイド原性Ａｂｅｔａペプチドの形成を低下または予防することによりＡＤを処置するのに有用である。
数多くの文献、例えば以下の刊行物が、γ−セクレターゼ阻害に関する現在の知識を記載している。
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物そのもの、γ−セクレターゼ阻害に関係する疾患の処置用の医薬を製造するための式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬およびそれらの製造、ならびにアルツハイマー病のコントロールおよび予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、式Ｉで示される化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の全ての形態である。
式Ｉで示される最も好ましい化合物は、Ｒ4がａ）であるものである。
これらの群の特に好ましい化合物は、Ｒ1が、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換、もしくは三置換された−ＣＨ2−フェニルであるもので、例えば以下の化合物である。
（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２−メチル−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、又は
（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル。
更に好ましいのは、Ｒ4がａ）で、Ｒ1が−（ＣＨ２）ｎ−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＦ２）ｐ−ＣＨｑＦ（３−ｑ）であるそれらの化合物、例えば以下の化合物である。
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 ２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 １−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピルエステル、
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 １−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピルエステル、
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 ２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタデカフルオロ−オクチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、又は
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル］−エチルエステル。
好ましいのは更に、Ｒ4がａ）であり、Ｒ1が−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、式Ｉで示される化合物、例えば以下の化合物である。
シクロプロピルメチルカルバミン酸３−メチル−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ブチルエステル
更に好ましいのは、Ｒ4がａ）であり、Ｒ1が−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）である式Ｉで示される化合物、例えば以下の化合物である。
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
更に好ましいのは、Ｒ4がａ）であり、Ｒ1が低級アルキルであるそれらの化合物、例えば以下の化合物である。
（３，３−ジメチル−ブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
同じく好ましいのは、Ｒ4がｂ）である式Ｉで示される化合物である。そのような群の化合物は、例えば、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチルエステル、
（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイルオキシ）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、又は
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−５−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチルエステル、である。
本発明の一つの実施形態は更に、式Ｉ−１：
〔式中、
Ｒ1は、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換された、−（ＣＨ2）n−アリールまたは−（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＦ2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）であり；
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3であるか、または場合によりハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換されたアリールであるか、あるいは−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）であり；
Ｒ4は、以下の基：
（式中、
Ｒ7は、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）2−シクロアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルである）の一つである〕で示されるそれらの化合物、およびその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物である。
式Ｉで示される本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば下記の方法、つまり、
ａ）式：
で示される化合物を式：
で示される化合物と反応させて、式：
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、先に記載した意義を有する）で示される化合物を生成するか、または
ｂ）式：
で示される化合物を適切なホスゲン同等物（例えば４−ニトロフェニルクロロホルマート）および塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、式：
で示される化合物と反応させて、式：
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、先に記載した意義を有する）で示される化合物を生成し、
所望なら得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することを含む方法、によって製造することができる。
詳細な説明が、以下に、そして実施例１〜８３に見出される。式Ｖ〜VIで示される出発原料は、公知の化合物であるか、または当該技術分野で周知の方法によって製造してもよい。
このスキームにおいて、Ｒ1〜Ｒ4は、先に記載したとおりである。
スキーム１によれば、式Ｉで示される化合物は、以下の通り製造してもよい：
式Ｖで示されるヒドロキシ酸を、例えばＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などのカップリング剤を用いて適切に活性化して、式VIで示されるアミンを用いて式IVで示される中間体のヒドロキシ化合物に転換する。これを式IIIで示されるイソシアナートと反応させて、式Ｉａで示される化合物に変換（transform）してもよい。場合により式IVで示される化合物を適切なホスゲン同等物および塩基（例えば４−ニトロフェニルクロロホルマートおよびトリエチルアミンなど）、ならびに式IIで示されるアミンと反応させて、式Ｉで示される化合物に変換してもよい。
式Ｉで示される複数の化合物を、対応する酸付加塩に転換してもよい。この転換は、少なくとも理論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで処理することにより実行される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、またはメタノールなどに溶解させ、酸は同じ溶媒に添加する。温度は、０〜５０℃に保持する。得られた塩が自然に沈殿するか、または低極性の溶媒との溶液からもたらされてもよい。
式Ｉで示される化合物の酸付加塩を、少なくとも理論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に転換してもよい。
式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に使用できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有している。具体的には、本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害し得ることが見出された。
該化合物を、以後に示すテストにより検討した。
γ−セクレターゼアッセイの説明
γ−セクレターゼ活性による適切な基質の蛋白質分解性開裂を測定するアッセイにおいて、テスト化合物の活性を評価することができる。これらは、例えばγ−セクレターゼの基質を細胞質ドメイン内で転写因子に融合させる細胞内アッセイであってもよい。細胞をこの融合遺伝子およびレポータ遺伝子、例えばホタル・ルシフェラーゼでトランスフェクトして、その発現を転写因子によって高める。γ−セクレターゼで融合基質を切断すれば、レポータ遺伝子が発現され、それを適切なアッセイでモニタリングすることができる。γ−セクレターゼ活性は、例えばＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＡＰＰ用のｃＤＮＡを発現して、培地にＡｂｅｔａペプチドを分泌する、ベクターでトランスフェクトした、細胞アッセイにおいて測定することもできる。分泌されたペプチドの量を、特異的ＥＬＩＳＡアッセイによって測定することができる。神経起源の細胞系は、内因性ＡＰＰ遺伝子からＡｂｅｔａペプチドを分泌するため、特異的ＥＬＩＳＡアッセイで測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物で処理すると、分泌されるＡｂｅｔａが減少するため、阻害が測定される。
γ−セクレターゼ活性の無細胞アッセイは、γ−セクレターゼの供給源としてのＨＥＫ２９３膜分画、および組換えＡＰＰ基質を使用する。後者は、精製のために６×ヒスチジン末端（histidin-tail）に融合したヒトＡＰＰのＣ末端アミノ酸１００個からなり、調節可能な発現ベクター、例えばｐＥｔ１５中でE.coli内で発現する。この組換え蛋白質は、切断したＡＰＰフラグメントに対応し、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ開裂の後に生じ、γ−セクレターゼ基質を構成する。アッセイの原理は、Li YM et al, PNAS 97(11),6138-6143(2000)に記載されている。ＨＥＫ２９３細胞は、機械的に破壊されて、分画遠心分離によってミクロゾーム分画が分離される。膜を界面活性剤（０．２５％ＣＨＡＰＳＯ）に可溶化して、ＡＰＰ基質と共にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ開裂によって生成したＡｂｅｔａペプチドを、記載された特異的ＥＬＩＳＡアッセイ（Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7),1481-1486 (1998)）により検出する。
好ましい化合物は、ＩＣ50＜０．１μM（無細胞アッセイ）を示す。以下のリストに、γ−セクレターゼ阻害に関する幾つかのデータを記載する。
式Ｉで示される化合物および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩を、医薬として、例えば医薬調製物の形態で用いることができる。その医薬調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし例えば坐剤の形態で経直腸的に、そして例えば注射剤の形態で非経口的に投与を実行することもできる。
式Ｉで示される化合物を、医薬調製物を製造するために薬学的に不活性の無機または有機担体と共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリマーなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体は必要とならない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
その上、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有することができる。それらは、更に他の薬学的に有用な物質を含有することもできる。
式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に不活性の担体とを含有する医薬も、その製造方法と同じく本発明の目的であるが、その製造方法は、１種以上の式Ｉで示される化合物および／または薬学的に許容され得る酸付加塩と、所望ならを１種以上の他の薬学的に有用な物質とを、１種以上の薬学的に不活性の担体と共にガレヌス投与形態にすることを含む。
本発明によれば式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病、例えばアルツハイマー病のコントロールまたは予防に有用である。
投与量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉで示される化合物の１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgまたは薬学的に許容され得るその塩の対応する量で変動させることができる。一日用量を単回投与するか、または分割投与してもよく、加えて、望ましいことが分かっている場合には、上限を超えることもできる。
製造手順
１． 品目１、２、３および４を混合して、精製水で造粒する。
２． 造粒物を５０℃で乾燥させる。
３． 造粒物を適切な粉砕装置に通す。
４． 品目５を添加して３分間混合し、適切な圧縮機で圧縮する。
製造手順
１． 品目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 品目４および５を添加して、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
実施例１
ベンジルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド
ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４４mg、２．５５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（６５９mg、５．１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８８mg、２．５５mmol）を、ＴＨＦ（７ml）中の７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（７００mg、２．５５mmol）およびＬ−（＋）−乳酸（２５２mg、２．８mmol）の冷却した溶液（０℃）に添加して、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタンに取り出して水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ蒸発させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１：０〜９：１）により、表題化合物を（８２０mg量）を白色固形物として得た。
ｂ）ベンジルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
ベンジルイソシアナート（１３．３mg、０．１mmol）を、トルエン（１ml）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（３０mg、０．１mmol）の溶液に添加して、１００℃で１週間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＭＦ（０．５ml）に溶解させた。表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ）+（２９mg、６７％））を、自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、６．０分間かけて０．１％ＴＦＡ（水性）中にＣＨ3ＣＮ５〜９５％の溶媒勾配、λ＝２３０nm、流速３０ml／分）によりこの混合物から分離した。
実施例２
ｏ−トリルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ）+））を、ｏ−トリルイソシアナートから実施例１と同様に製造した。
実施例３
（４−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、４−フルオロフェニルイソシアナートから実施例１と同様に製造した。
実施例４
（３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、３−フルオロフェニルイソシアナートから実施例１と同様に製造した。
実施例５
チオフェン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−チエニルイソシアナートから実施例１と同様に製造した。
実施例６
エチルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
トルエン（１ml）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（３０mg、０．０９mmol）、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１９mg、０．０９mmol）およびトリエチルアミン（２０μＬ）の溶液を、室温で一晩振とうした。エチルアミン塩酸塩（７．９mg、０．１mmol）を添加して、混合物を再度、室温で一晩振とうした。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＭＦ（０．５ml）に溶解させた。表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３（Ｍ＋Ｈ）+（１１mg、３０％））を、自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、６．０分間かけて０．１％ ＴＦＡ（水性）中にＣＨ3ＣＮ５〜９５％の溶媒勾配、λ＝２３０nm、流速３０ml／分）によりこの混合物から分離した。
実施例７
（２−メトキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−メトキシエチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例８
プロピルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、プロピルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例９
シクロプロピルメチルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、アミノメチルシクロプロパンから実施例６と同様に製造した。
実施例１０
（２−メチルスルファニル−エチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−（メチルチオ）エチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１１
（３−メトキシプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、３−メトキシプロピルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１２
シクロプロピルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、シクロプロピルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１３
イソプロピルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、イソプロピルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１４
（２−フルオロエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−フルオロエチルアミン塩酸塩から実施例６と同様に製造した。
実施例１５
（４−フルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、４−フルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１６
（２−フルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−フルオロベンルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１７
（２，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．１７（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，５−ジフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１８
（２，３−ジフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，３−ジフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例１９
［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、３−フルオロフェネチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２０
（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２１
（３，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．４（Ｍ＋Ｈ）+））を、３，５−ジフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２２
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２３
（２−トリフルオロメチルベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２４
（２−クロロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−クロロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２５
（２−メチルベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−メチルベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２６
（２−メトキシベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−メトキシベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２７
（２，４−ジフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，４−ジフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２８
（３，４−ジフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、３，４−ジフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例２９
（２，３，５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，３，５−トリフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３０
（２，３，６−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，３，６−トリフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３１
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．１（Ｍ＋Ｈ）+）を、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３２
（２，６−ジフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，６−ジフルオロベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３３
（（Ｒ）−１−フェニルエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３４
（（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３５
ベンジルメチルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、Ｎ−メチルベンジルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例３６
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。後者は、Ｄ−（−）−乳酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例３７
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸３−メチル−（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）ブチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）アミドから実施例６と同様に製造した。後者は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例３８
ベンジルカルバミン酸３−メチル−（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）ブチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、ベンンジルアミンから実施例３７と同様に製造した。
実施例３９
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび３−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、３-フルオロ乳酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４０
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）プロピルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）ブチルアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、２-ヒドロキシ酪酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４１
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸２−ジメチルアミノ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、３-ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４２
シクロプロピルメチル−カルバミン酸（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）メチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）+）を、シクロプロピルメチルアミンおよび２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）アセトアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、ヒドロキシ酢酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４３
シクロプロピルメチル−カルバミン酸３−メチル−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）ブチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、シクロプロピルメチルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）アミドから実施例６と同様に製造した。後者は、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４４
シクロプロピルメチルカルバミン酸（３，５−ジフルオロフェニル）−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）メチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、シクロプロピルメチルアミンおよび２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）アセトアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシ酢酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４５
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例４６
（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、４，４，４−トリフルオロブチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例４７
（３，３，４，４−テトラフルオロブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、３，３，４，４−テトラフルオロブチルアミンから実施例６と同様に製造した。
実施例４８
（３，３，４，４−テトラフルオロブチル）カルバミン酸１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）プロピルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、３，３，４，４−テトラフルオロブチルアミンおよび２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）ブチルアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、ヒドロキシ酪酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例４９
（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）プロピルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．６（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）ブチルアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、ヒドロキシ酪酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例５０
（３，３，４，４−テトラフルオロブチル）カルバミン酸２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、３，３，４，４−テトラフルオロブチルアミンおよび３−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、３−フルオロ乳酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例５１
（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，２−トリフルオロエチルおよび３−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、３−フルオロ乳酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例５２
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）カルバミン酸２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．５（Ｍ＋Ｈ）+）を、１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルアミンおよび３−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから実施例６と同様に製造した。後者は、３−フルオロ乳酸から、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に得ることができた。
実施例５３
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
−７５℃のテトラヒドロフラン１０ml中の（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６ｇ（２．２mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中に１Ｍ）２．２ml（２，２mmol）を添加した。−７５℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温になるまで放置して、ブロモメチルシクロプロパン０．３５ｇ（２．６mmol）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌して、真空濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＨＳＯ4溶液と酢酸エチルとで分配した。ひとまとめにした有機層を水で再抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２８５ｇ（４０％）を得た。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
ジメチルホルムアミド（３．５ml）中の（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（１mmol）に、炭酸カリウム０．３６ｇ（３．０mmol）およびヨウ化メチル０．３７ｇ（３mmol）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ml）を添加して、混合物を酢酸エチルで２回（それぞれ１０mlで）抽出した。ひとまとめにした有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色固形物０．３３ｇ（７２％）を得た。この化合物をジクロロメタン２mlとトリフルオロ酢酸２mlとの混合物に溶解して、室温で２時間撹拌した。仕上げのために、混合物を真空濃縮し、その後、ジクロロメタンを添加して混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、（Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．２２ｇを得た。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−ヒドロキシプオピオンアミド
ＴＨＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２２０mg、１mmol）およびＬ−（＋）−乳酸（８１mg、１mmol）の冷却した溶液（０℃）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２１mg、１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２３２mg、２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７２mg、１mmol）を添加して、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り出して、水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ蒸発させた。カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１：０〜９：１）で、表題化合物（定量３４７mg）を白色固形物として得た。
ｄ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ+））を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−ヒドロキシプオピオンアミドから実施例６と同様に製造した。
実施例５４
（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．３（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンから実施例５６と同様に製造した。
実施例５５
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ）+）を、１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルアミンから実施例５６と同様に製造した。
実施例５６
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
−７５℃のテトラヒドロフラン８０ml中の（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル５．０ｇ（１８mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中に１Ｍ）１８ml（１８mmol）を添加した。−７５℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温になるまで放置して、ヨウ化メチル３．０７ｇ（２１．６mmol）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌して、真空濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＨＳＯ4溶液と酢酸エチルとで分配した。ひとまとめにした有機層を水で再抽出して乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させた後、（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを、次のステップに十分な純度で得た。
ｂ）（Ｓ）−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６０mg、０．５５mmol）、トリエチルアミン（１１１mg、１．１mmol）および塩化ベンゾイル（９３mg、０．６６mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶解して、一晩撹拌した。その後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3（１Ｎ）で洗浄して乾燥および蒸発させた。（Ｓ）−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを次のステップに十分な純度で得た。
ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−５−ベンゾイル−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
（Ｓ）−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６０mg、０．６６mmol）を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物（１：１、２ml）に２．５時間、溶解させた。揮発物の部分を蒸発させて、（Ｓ）−３−アミノ−５−ベンゾイル−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを次のステップに十分な純度で得た。
ｄ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよびＮ−（（Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオンアミドから実施例５３と同様に製造した。後者は、（Ｓ）−３−アミノ−５−ベンゾイル−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド（実施例１、ステップａ）と同様に製造することができた。
実施例５７
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例５６、ｂ）に記載したものと同様の手法で、（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例５６、ａ）］を無水酢酸でアシル化して、表題化合物を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｂ）（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例５６、ｃ）に記載したものと同様の手法で、（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基を開裂して、表題化合物を淡黄色固形物として得て、更に精製せずに次のステップで用いた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピオンアミド
実施例５３、ｃ）に記載したものと同様の手法で、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩をＬ−（＋）−乳酸と縮合して、表題化合物を黄色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｄ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
ピリジン１．５ml中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピオンアミド５０mg（０．１６mmol）の溶液を、４−ニトロフェニルクロロホルマート３９mg（０．１８mmol）で処理して、混合物を室温で１８時間撹拌した。仕上げのために溶媒を蒸発させて、残渣をヘプタンと酢酸エチルとの３：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。炭酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル４−ニトロフェニルエステル（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋ＮＨ4）+）を得た。エステルを２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン０．７mlで処理して、混合物を室温で３６時間撹拌した。仕上げのために酢酸エチル３mlを添加して、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製のために粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２〜９５：５混合物の勾配を溶離液として利用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。表題化合物１２mg（理論値の３８％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋ＮＨ4）+）。
実施例５８
（２，３，５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
実施例５７、ｄ）に記載されたものと同様の手法で、炭酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル４−ニトロフェニルエステルを、ジオキサン中の２，３，５−トリフルオロベンジルアミンでアミノ化して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋ＮＨ4）+）。
実施例５９
（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルバモイルオキシ）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
ａ）（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例５６、ａ）］３５０mg（１．２mmol）の溶液を、固形二酸化炭素 約１ｇ、ブロモメチルシクロプロパン２３７mg（１．７mmol）および炭酸セシウム６２６mg（１．９mmol）で連続して処理した。反応混合物を週末の間、８０℃の密閉フラスコ内で撹拌した。仕上げのために、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル３０mlと水１０mlとの混合物に溶解させた。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製のために粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルとの３：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル４１０mg（理論値の８７％）を白色ゴム状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９（Ｍ＋ＯＡｃ）+）。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩
実施例５６、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基を開裂して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た。
ｃ）（３Ｓ）−（（２Ｓ）−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例５３、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、（Ｓ）−３−tert−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルをＬ−（＋）−乳酸と縮合して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｄ）（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルバモイルオキシ）プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例５７、ｄ）に記載したものと同様の手法で、（３Ｓ）−（（２Ｓ）−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを４−ニトロフェニルクロロホルマートと縮合して、（Ｓ）−５−メチル−３−［（Ｓ）−２−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４（Ｍ＋ＮＨ4）+］。直ちに、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンによりアミノ分解して、表題化合物を白色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋ＮＨ4）+）。
実施例６０
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−５−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］エチルエステル
ａ）［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル！ＲＯ４８９８９４６−０００！
実施例５３、ａ）に記載されたものと同様の手法で、（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラートでアルキル化し、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例５３、ｂ）に記載したものと同様の手法で、［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルのtert−ブトキシカルボニル基を開裂して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｃ）（３Ｓ）−［（２Ｓ）−ヒドロキシ］−Ｎ−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド
実施例５３、ｃ）に記載したものと同様の手法で、（Ｓ）−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンをＬ−（＋）−乳酸で縮合して、表題化合物を黄色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｄ）４−オキソ−（３Ｓ）−［（２Ｓ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルバモイルオキシ）−プロピオニルアミノ］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル
実施例５７、ｄ）に記載したものと同様の手法で、過剰の４−ニトロフェニルクロロホルマートを（３Ｓ）−［（２Ｓ）−ヒドロキシ］−Ｎ−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミドと反応させて、中間体（３Ｓ）−［（２Ｓ）−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステルを得、その後、それを２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンで処理して表題化合物に変換し、それを白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８９（Ｍ＋ＮＨ4）+）。
ｅ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−５−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）エチルエステル
ジオキサン０．５ml中の４−オキソ−（３Ｓ）−［（２Ｓ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルバモイルオキシ）−プロピオニルアミノ］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル４６mg（０．０７mmol）の溶液を、室温でアミノメチルシクロプロパン０．３mlで処理した。混合物を２．５時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。表題化合物６mg（理論値の１５％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）+）。
実施例６１
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．３（Ｍ＋Ｈ）+））を、（−）−（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩およびＬ−（＋）−乳酸から、実施例１、ａ）と同様に製造した。
ｂ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６２
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）（＋）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミド
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．３（Ｍ＋Ｈ）+））を、（＋）−（Ｒ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩およびＬ−（＋）−乳酸から、実施例１、ａ）と同様に製造した。
ｂ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．４（Ｍ＋Ｈ）+）を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンおよび（＋）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６３
（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．４（Ｍ＋Ｈ）+））を、３，３，３−トリフルオロプロピルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６４
（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．４（Ｍ＋Ｈ）+））を、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６５
（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）+））を、（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６６
（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−２−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）+））を、１−アミノ−３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキサン−２−オールおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６７
（２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタデカフルオロオクチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）+））を、（２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタデカフルオロオクチル）アミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６８
（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．５（Ｍ＋Ｈ）+））を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例６９
（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．５（Ｍ＋Ｈ）+））を、４，４，４−トリフルオロブチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７０
（３，３，４，４−テトラフルオロブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．６（Ｍ＋Ｈ）+））を、３，３，４，４−テトラフルオロブチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７１
プロピルカルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（Ｍ＋Ｈ）+））を、プロピルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７２
ペンチルカルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）+））を、ｎ−ペンチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７３
（３，３−ジメチルブチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）+））を、（３，３−ジメチルブチル）アミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７４
（（Ｅ）−ブタ−２−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）+））を、クロチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７５
（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）+））を、（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７６
（２−メトキシエチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．５（Ｍ＋Ｈ）+））を、２−メトキシエチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７７
（３−メトキシプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．５（Ｍ＋Ｈ）+））を、３−メトキシプロピルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７８
（２−トリメチルシラニル−エチル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．５（Ｍ＋Ｈ）+））を、２−トリメチルシラニル−エチルアミンおよび（−）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例６と同様に製造した。
実施例７９
フェニルカルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
表題化合物（（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）+））を、フェニルイソシアナートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例１と同様に製造した。
実施例８０
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル
ａ）５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
室温のジメチルホルムアミド１５ml中の５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．８２ｇ（４mmol）の溶液に、油中の５５％水素化ナトリウム０．２０ｇ（５mmol）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、塩化ｐ−メトキシベンジル０．７５ｇ（５mmol）を添加して、室温で２時間撹拌し続けた。仕上げのために、混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層を１Ｎ塩酸で再抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。ひとまとめにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１．１７５ｇ（９１％）を無色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｂ）（ＲＳ）−７−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
トルエン１５ml中の５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１．１５ｇ（３．５mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル０．８３６ｇ（７mmol）を添加して、混合物を０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド２１．４ml（１０．５mmol）（トルエン中に０．５Ｍ）の溶液を緩やかに添加して、この温度で２時間撹拌し続けた。硫酸水素ナトリウム溶液を添加して、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。
ひとまとめにした有機層を水で再抽出して、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させた後、固形物を得て、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により精製して、オキシム１．０３ｇ（８１％）を得た。この化合物をエタノール（５ml）に溶解して、２Ｎ塩酸１．５mlを添加した。パラジウム担持炭素（１０％Degussa 1835、１００mg）を添加して、混合物を室温で２４時間、Ｈ2圧５バールで水素化した。触媒をろ別して、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ml）と４Ｎ塩酸（２ml）とで分配した。水性溶液を分離して、水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに設定し、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、酢酸エチルを蒸発させた後、表題化合物０．８ｇ（６３％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｃ）（Ｓ）−７−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ラセミ体（ＲＳ）−７−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、イソプロパノールとヘプタンとの１：３混合物を溶離液として用いたChiralpak ADのクロマトグラフィーにより分離して：
（Ｓ）−７−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝−１４６°（ＣＨＣｌ3中に１％）、および
（Ｒ）−７−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝＋１４８°（ＣＨＣｌ3中に１％）
を得た。
ｄ）（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ジクロロメタン３８ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．５５ｇ（１．６mmol）、トリフルオロ酢酸３．７４ml（５０mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸１．４ml（１６mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して、重炭酸ナトリウム水溶液／酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル／メタノール（１００〜９５／０〜５）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．３５ｇ（９６％）を橙色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５．４（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｅ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−プロピオンアミド
テトラヒドロフラン８ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．２０ｇ（０．９mmol）の溶液を、Ｌ−乳酸０．０９ｇ（０．９９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．１４ｇ（０．９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン３１４μｌ（１．８mmol）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１８ｇ（０．９mmol）で０℃で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を１Ｎ水性塩酸／酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００／１００〜０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−プロピオンアミド０．１９ｇ（７０％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｆ）炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
ジクロロメタン５ml中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−プロピオンアミド０．１７ｇ（０．５７mmol）を、ピリジン９３μｌ（１．１５mmol）および４−ニトロフェニルクロロホルマート０．１４ｇ（０．６９mmol）と共に室温で一晩撹拌した。酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００／１００〜０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル０．２７mg（７５％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｇ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル０．１２ｇ（０．２５mmol）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン５４３μｌを、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン／酢酸エチル（１００〜０／７５〜２５）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）エチルエステル０．０７５ｇ（６３％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．１（Ｍ＋Ｈ）+、［α］５８９＝−７６．４°（ＭｅＯＨ中に１％））。
実施例８１
（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
表題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）+）を、３，３，３−トリフルオロプロピルアミンおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）プロピオンアミドから、実施例８０、ｆ）およびｇ）と同様に製造した。
実施例８２
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
ａ）（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
（ＲＳ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、イソプロパノールとヘプタンとの１：４混合物を溶離液として用いたChiralpak ADのＨＰＬＣにより分離して、（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝−１６２°（ＭｅＯＨ中に１％）および（Ｒ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを得た。（［α］５８９＝＋１６３°（ＭｅＯＨ中に１％））
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピオンアミド
テトラヒドロフラン１５ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．４７ｇ（１．６９mmol）の溶液を、Ｌ−乳酸０．１７ｇ（１．８６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．２６ｇ（１．６９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５９０μｌ（３．３８mmol）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３３ｇ（１．６９mmol）で０℃で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を１Ｎ水性塩酸／酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００／１００〜０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピオンアミド０．５０ｇ（８４％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ）+、［α］５８９＝−１３１°（ＭｅＯＨ中に１％））。
ｃ）炭酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロフェニルエステル
ジクロロメタン１５ml中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピオンアミド０．４６ｇ（１．３２mmol）を、ピリジン２１３μｌ（２．６５mmol）および４−ニトロフェニルクロロホルマート０．３３ｇ（１．５８mmol）と共に室温で一晩撹拌した。酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００／１００〜０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、炭酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロフェニルエステル０．６３mg（９２％）を白色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．５（Ｍ＋Ｈ）+、［α］５８９＝−１６４°（ＭｅＯＨ中に０．９４％））。
ｄ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
炭酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロフェニルエステル０．６１ｇ（１．１８mmol）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン２．５mlを、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン／酢酸エチル（１００〜７０／０〜３０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル０．６１ｇ（９８％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．０（Ｍ＋Ｈ）+、［α］５８９＝−９４°（ＭｅＯＨ中に１．１％）。
実施例８３
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
ａ）７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ラセミ体（ＲＳ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、イソプロパノールとヘプタンとの１５：８５混合物を溶離液として用いたChiralpak ADのクロマトグラフィーにより分離して、（Ｓ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（［α］５８９＝−２９°（ＣＨＣｌ3中に１％））および（Ｒ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（［α］５８９＝＋２６°（ＣＨＣｌ3中に１％））を得た。
ｂ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−プロピオンアミド
テトラヒドロフラン１８ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．２６ｇ（０．８５mmol）の溶液を、Ｌ−乳酸０．０８ｇ（０．９４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．１３ｇ（０．８５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン２９７μｌ（１．７０mmol）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１７ｇ（０．８５mmol）で０℃で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を１Ｎ水性塩酸／酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘプタン（０〜１００／１００〜０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−プロピオンアミド０．２２ｇ（６８％）を灰色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ）+、［α］５８９＝−２３°（ＣＨＣｌ3中に１．１％））。
ｃ）炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
ジクロロメタン５ml中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−プロピオンアミド０．２０ｇ（０．５３mmol）を、ピリジン８５μｌ（１．０６mmol）および４−ニトロフェニルクロロホルマート０．１３ｇ（０．６４mmol）と共に室温で一晩撹拌した。酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００／１００〜０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル］−エチルエステル０．０７mg（２３％）を白色固形物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）+）。
ｄ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル］−エチルエステル
炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル０．０６５ｇ（０．１２mmol）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン０．２６mlを、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン／酢酸エチル（１００〜４０／０〜６０）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル０．０６ｇ（８６％）を白色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］５８９＝−４．４°（ＣＨＣｌ3中に０．７５％）。

Claims (21)

  1. 一般式：

    〔式中、
    Ｒ1は、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換された、−（ＣＨＲ'）q−アリールまたは−（ＣＨＲ'）q−ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、−（ＣＨ2）n−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）q−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−［ＣＨ（ＯＨ）］m−（ＣＦ2）p−ＣＨqＦ(3-q)であるか、あるいは−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）であり；
    Ｒ'は、水素または低級アルキルであり；
    ｎは、１、２または３であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり；
    ｑは、０、１、２または３であり；
    Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、（ＣＨ2）2ＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆであるか、または場合によりハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換されたアリールであるか、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）であり；
    Ｒ4は、以下の基：

    （式中、
    Ｒ7は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
    Ｒ8は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
    Ｒ9は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＣＦ3である）の一つである〕で示される化合物、およびその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物。
  2. 一般式：

    〔式中、
    Ｒ1は、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換された、−（ＣＨ2）n−アリールまたは−（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＦ2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）であり；
    Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、−ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3であるか、または場合によりハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換されたアリールであるか、あるいは−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素または低級アルキルである）であり；
    Ｒ4は、以下の基：

    （式中、
    Ｒ7は、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）2−シクロアルキルであり；
    Ｒ8およびＲ9は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニルである）の一つである〕で示される化合物、およびその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物。
  3. Ｒ4がａ）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ1が、非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3もしくはハロゲンによって一置換、二置換もしくは三置換された、−ＣＨ2−フェニルである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  5. （２，３−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２−メチル−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、又は
    （２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステルである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
  6. Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−［ＣＨ（ＯＨ）］m−（ＣＦ2）p−ＣＨqＦ(3-q)である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  7. （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 ２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 １−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピルエステル、
    （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 １−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピルエステル、
    （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 ２−フルオロ−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ペンタデカフルオロ−オクチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル、又は
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸 （Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル］−エチルエステルである、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  9. シクロプロピルメチル−カルバミン酸３−メチル−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−ブチルエステルである、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＲ2−ＣＦ3（式中、２個のＲ基は、炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する）である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  11. （１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステルである、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
  12. Ｒ1が、低級アルキルである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  13. （３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステルである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
  14. Ｒ4がｂ）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  15. （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル）−エチルエステル、
    （Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイルオキシ）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、又は
    （２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチルエステルである、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
  16. ａ）式：

    で示される化合物を式：

    で示される化合物と反応させて、式：

    （式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１記載の意義を有する）で示される化合物を生成するか、または
    ｂ）式：

    で示される化合物を適切なホスゲン同等物および塩基の存在下で、式：

    で示される化合物と反応させて、式：

    （式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１記載の意義を有する）で示される化合物を生成して、
    所望なら得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法。
  17. 請求項１５記載の方法によってまたは同等の方法によって製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  18. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の１種以上の化合物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬。
  19. アルツハイマー病の処置のための、請求項１８記載の医薬。
  20. アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  21. ここまでに記載した発明。
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