JP2014037431A

JP2014037431A - ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2014037431A
Application number: JP2013222376A
Authority: JP
Inventors: Fabienne Hoffmann-Emery; ホフマン−エメリー，ファビエンネ; Roland Jakob-Roetne; ヤコブ−レートネ，ローラント
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-05-25
Filing date: 2013-10-25
Publication date: 2014-02-27
Also published as: KR101494918B1; BRPI0812161A2; US20080293933A1; ES2422602T3; AU2008257734A1; IL202016A0; WO2008145525A3; EP2164830B1; US7579464B2; MX2009012277A; CN101679278A; EP2164830A2; CN101679278B; IL202016A; CA2686645C; JP2010527955A; WO2008145525A2; KR20100016476A; AU2008257734B2; JP5745841B2

Abstract

【課題】鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの新規製造方法の提供。
【解決手段】式（II）［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、以下の式

［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンである］
で表される、鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの、特に以下の式

［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンである］
で表される（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの新規製造方法に関する。

式Ｉの（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンは、γ−セレクターゼ阻害剤として作用する可能性を有し、したがってアルツハイマー病および癌の治療において有用であり得るマロンアミド誘導体の合成のためのキラルビルディングブロックである。かかるマロンアミド化合物は、例えば国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。

本発明の方法は、以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有し；
Ｒ³、Ｒ⁴は、各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはハロゲンであり；
Ｒ⁵は、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ₃からなる群から選択される一つ以上の置換基によって場合により置換された、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＦ₃、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、または−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”は、ｎとは無関係であり、そして各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３、４である］
で表されるマロンアミド化合物、およびそれらの医薬として好適な酸付加塩、それらの鏡像異性的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の合成において特に有用である。

本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖、または分岐鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどである。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

本明細書において使用される用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの三重結合を含む不飽和の直鎖の、または分岐の炭素鎖である。

用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和の炭素環基を示す。Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、好ましくはシクロプロピルである。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を示す。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたものであり、そしてそれが酸素原子と結合している基を示す。

表現「−（ＣＲ’Ｒ”）_n−」は、例えば−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＦ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ（ＯＨ）−であり得る。

用語「医薬として許容される酸付加塩」は、無機および有機酸塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩を含む。

以下の式

で表される鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの入手は、現在までにキラル固定層を有するＨＰＬＣを用いて行われた（国際公開第２００５／０２３７７２号を参照）。しかし、これらの方法は実験室スケールでのみ好適である。

したがって、本発明の目的は、高いエナンチオマー過剰率での、および工業的スケールで適用可能である方法での、キラル体の７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの入手を提供することである。

当該目的は、以下の式

［式中、
Ｒ¹は上記の通りであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む、本発明の方法を用いて達成され得ることが明らかとなった。

式IIのジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体は、例えば、Ｒ¹が４−メトキシ−ベンジルであり、そしてＲ²が水素である化合物で例示された、下のスキーム中に記載されたように製造され得る。

３の合成は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，６７５に従って、上のスキームに記載された２ステップの経路によって行われ得る。第一ステップにおいて、Ｎ−クロロアセトアミド２が１から形成され、その後３への閉環が、１，３−ジクロロベンゼン中、塩化アルミニウムの存在下、２を還流することによって達成される。

米国特許第６５２８５０５号明細書に記載された通りに、アミノ基の導入、および６の形成は、ラクタム基を保護して４を形成し、４をオキシム５へと変換し、そして５をラセミ体のアミン６へと還元することによってなされ得る。

好適なメンチルクロロホルメートは、（−）−メンチルクロロホルメート、または（＋）−メンチルクロロホルメートであり、好ましくは（−）−メンチルクロロホルメートである。

光学分割は通常、以下のステップ
ａ）以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメンチルカルバメートのエピマーを、以下の式

［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記の通りである］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体から、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて形成し、そして
ｂ）当該メンチルカルバメートおよび保護基Ｒ²基を、酸の存在下で切断すること
を含む。

ステップａ）
本発明の方法のための出発化合物として使用される式IIのジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピノン誘導体は通常、上で定義されたようなＲ¹およびＲ²置換基を有する。

具体的には、Ｒ¹は水素またはフッ素の、より好ましくは水素の意味を有し、そしてＲ²はＣ_1-4アルコキシベンジルの、より好ましくは４−メトキシ−ベンジルの意味を有する。

ステップａ）における式III のメンチルカルバメートのエピマーの形成は、通常、無機または有機塩基の存在下、有機溶媒中で行われる。

好適な無機塩基は、アルカリ炭酸塩、またはアルカリ重炭酸塩から選択され得、好ましくは炭酸ナトリウムが使用される。

好適な有機塩基は、トリアルキルアミンから、またはピリジンから選択され得、好ましくはピリジンが使用される。

好適な有機溶媒は、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランから、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンから、またはＮ−メチルピロリジン、またはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドから選択され得る。

原則として当該変換は、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは室温で行われる。

式IIIのメンチルカルバメートの好ましいエピマーの回収は、好適な溶媒を用いた選択的結晶化によって達成され得る。

選択的結晶化のための好適な溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、好ましくはヘプタン、または酢酸エチルである。

所望のエピマーは、９９％以上のジアステレオマー過剰率で得られる。

通常、メンチルカルバメートの所望ではないエピマーは、母液に残存する。式IIIのメンチルカルバメートの所望のエピマーへの部分的な異性化は、母液から回収された当該物質を、リチウムジイソプロピルアミドを用いて、約−７５℃で、好適な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、その後クロロトリエチルシランを−７５℃〜５０℃で用いて処理することによって達成され得る。所望の異性体は、室温〜５０℃での加水分解の後、当該反応混合物から、例えば酢酸エチルを用いて抽出することによって最終的に回収され得る。

本発明のさらなる実施形態は、以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメチルカルバメート、その光学異性体、およびその混合物である。

本発明の好ましい実施形態は、以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメチルカルバメートのエピマーである。

特にＲ¹は、水素またはフッ素の、より好ましくは水素の意味を有し、そしてＲ²はＣ_1-4アルコキシベンジルの、より好ましくは４−メトキシ−ベンジルの意味を有する。

ステップｂ）
ステップｂ）における式IIIのメンチルカルバメートのカルバメート基の切断、および保護基Ｒ²の切断は、酸の存在下で行われる。

好適な酸は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、または硫酸、あるいはそれらの混合物から選択され得る。好ましくはトリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸が使用される。

当該反応は通常、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはＮ−メチルピロリドンから選択され得る有機溶媒の存在下で行われる。

式Ｉの所望の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの回収は、当業者に既知の方法に従って行われ得る。

上で言及したように、本発明の方法は、以下の式

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は上記の通りである］
で表されるマロンアミド化合物の合成において特に有用である。

（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの、式IVのマロンアミド誘導体への変換は、国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。

以下の実施例は、本発明を限定することなしに説明するものとする。

実施例１
７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ａ）Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−クロロ−アセトアミド
２−アミノビフェニル（４１．４ｇ）のジクロロメタン（２４８ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２６．７ｇ）を室温で加えた。得られた溶液を−１８℃へ冷却し、そしてクロロアセチルクロリド（２８．８ｇ）をゆっくりと加えた。得られる懸濁液を０℃で１時間、そして室温で１５時間さらに撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、氷水（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。撹拌後、相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして水相をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして約１００ｇの重さまで真空下濃縮した。室温で４０分撹拌後、沈殿物をろ過し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥してＮ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（８．６ｇ、１４．５％）を白色結晶として得た。ろ液を約１１５ｇの重さまで減圧下さらに濃縮し、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を一滴ずつ加えた。室温で１時間撹拌後、沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（２２ｍＬ）で３回洗浄し、そして高真空下乾燥してＮ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（３１．２ｇ、５３．０％）を灰色粉末として得た。ろ液を減圧下約９０ｇの重さまで濃縮し、そして室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（１７ｍＬ）で２回洗浄し、そして高真空下乾燥し、Ｎ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（１０．８ｇ、１８．３％）を灰色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０８（２Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺，２５），２６２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺，７８），２４６（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）．

ｂ）５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ＡｌＣｌ₃（１２．１ｇ）をＮ−ビフェニル−２−イル−２−クロロ−アセトアミド（９．９ｇ）の１，３−ジクロロベンゼン（９９ｍＬ）溶液中へ加えた。反応混合物を１７０℃で２４時間撹拌し、０℃へ冷却し、そして氷水（１５００ｍＬ）へと注いだ。得られた懸濁液をろ過し、沈殿物を水（２５０ｍＬ）、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（２５ｍＬ）で２回、水（１２５ｍＬ）で２回、およびヘキサン（２５ｍＬ）で２回洗浄し、５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（６．９ｇ，８２．５％）を灰色がかった白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋Ｎａ⁺，１４），２１０（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）．

ｃ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（５．６３ｇ）のＴＨＦ（１１２．５ｍＬ）懸濁液へ、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．８２ｇ）、水酸化カリウム（１．７ｇ）およびｐ−メトキシ−ベンジルクロリド（４．３ｇ）をこの順で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）、および半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下濃縮し、そして高真空下で乾燥し、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（９．５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色油として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝６５９（２Ｍ＋Ｈ⁺，６０），３５２（Ｍ＋Ｎａ⁺，１４），３３０（Ｍ＋Ｈ⁺，１００），２４２（５２），２２２（８７）．

ｄ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（７．６ｇ）を、０℃に冷却された５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１４．６ｇ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）溶液へゆっくりと加えた。０℃で１０分間撹拌後、亜硝酸イソペンチル（１０．６ｇ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を０℃で１０５分間さらに撹拌した。反応混合物を０℃に冷却された半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２００ｍＬ）へ注ぎ、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下濃縮し、そして高真空下で乾燥し、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（１８．４ｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色泡状物質として得、そしてそれをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝７３９（２Ｍ＋Ｎａ⁺，２０），７１７（２Ｍ＋Ｈ⁺，７９），３８１（Ｍ＋Ｎａ⁺，４７），３５９（Ｍ＋Ｈ⁺，１００），２５１（２８）．

ｅ）７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩
２Ｎ塩酸水溶液（２０．８ｍＬ）を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（８．３ｇ）のメタノール（８３．０ｍＬ）溶液へ加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５４０ｍｇ）を反応混合物へ加え、そして系を１０ｂａｒＨ₂下、５０℃で２日間撹拌した。Ｈ₂をＡｒに置換後、反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、そして高真空下乾燥し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（８．７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を淡黄色粉末として得た。この粉末をアセトニトリル（４３ｍＬ）に懸濁し、そして室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そして減圧下乾燥し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（８．３ｇ、９６％）を灰色がかった白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ⁺，１３），３４５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）．

ｆ）７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
３ＮＨＣｌ水溶液（１８．０ｍＬ）を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（１０．９ｇ）のメタノール（１５０．０ｍＬ）溶液へ加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．０８ｇ）を反応混合物へ加え、そして系を１０ｂａｒＨ₂下、５０℃で１８時間撹拌した。Ｈ₂をＡｒに置換後、反応混合物をろ過し、水（１５０ｍＬ）を加え、そしてメタノールを減圧下除去した。水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして当該水層をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で、同じ回数にて別途抽出した。合わせた水層へジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を加え、そして０．９ＭＮａＯＨ水溶液（６５．５ｍＬ）をゆっくりと加え、水層をｐＨ＝約７へと持っていった。１０分間撹拌後、相を分離した；水相をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下濃縮し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（９．７ｇ、９１％）を黄色油として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ⁺，５０），３４５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００），２０８（３４）．

実施例２
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ａ）［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（ｌＲ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル
水（４０ｍＬ）を、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（７．４５ｇ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）の黄色溶液へ室温で加え、淡黄色懸濁液を形成した。この懸濁液へ、Ｋ₂ＣＯ₃（５．５３ｇ）を一度に加え、そして１５分撹拌後、（−）−（ｌＲ）−メンチルクロロホルメート（４．９６ｇ）を３０分以内で加えた。滴下漏斗をＴＨＦで洗浄した。エマルションを室温で１０５分間撹拌した。ヘプタン（４８６ｍＬ）を４０分以内で加え、そして６０分間撹拌後、沈殿物をろ過し、ヘプタン、水およびヘプタンで，この順にて洗浄し、そして５５℃で真空下乾燥し、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（４．７５ｇ、４５％）を、ｄ．ｅ＝９９．８：０．２（ＨＰＬＣ）で、白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｎａ⁺，２０），５２７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００），３８９（３５），３４５（４３）．

ろ液の相を分離した。有機層を食塩水：水１：１（４００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をヘプタン（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下濃縮し、そして５０℃にて高真空下乾燥し、泡状物質（６．６６ｇ、６３％）をｄ．ｅ．＝４．４：９５．６（ＨＰＬＣ）で得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｎａ⁺，２２），５２７（Ｍ＋Ｈ⁺，１００），３８９（２９），３４５（４５）．

ｂ）（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
０℃に冷却した［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（ｌＲ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（７．７９ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１９５ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（３４．４ｇ）を１５分間かけて加え、その後トリフルオロメタンスルホン酸（１１．３ｇ）を１５分以内で加えた。得られる紫色溶液を室温で１６時間撹拌し、そして４０℃で減圧下濃縮し、暗赤色油を得、そしてそれをＣＨ₂Ｃｌ₂と半飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とで分配した。相を分離し、そして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下濃縮し、９４．０ｇの黄色溶液を得た。当該溶液をＭｅＯＨ（６６ｍＬ）で希釈し、そして２ＮＨＣｌ水溶液を一滴ずつ室温で加えた。３０分間撹拌後、当該溶液を減圧下濃縮した。固体残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中で室温にて１６時間粉砕し、ろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、そして７５℃で高真空下乾燥し、ｍｐ＞２２５℃である、（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（３．６４ｇ、９４％）を白色〜淡桃色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）．

ｃ）［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル−カルバミン酸（ｌＲ，２５，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルのラセミ化、および［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルの単離
−７５℃に冷却された［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（５．５８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ、リチウムジイソプロピルアミド（２ＭＴＨＦ溶液、１５ｍＬ）を６０分以内で加えた。反応混合物を−７５℃で５時間撹拌し、クロロトリメチルシラン（４．６ｍＬ）を３５分以内で加え、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。氷−水混合物（５０ｍＬ）を加え、そして２．５時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、および食塩水：水１：１（４００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を食塩水：水１：１（３００ｍＬ）で２回洗浄し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして１５．８ｇの重さになるまで減圧下濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、そして沈殿物を室温で真空下乾燥し、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシル（１．７５ｇ、３１．５％）をｄ．ｅ．＝９９．２：０．８（ＨＰＬＣ）で、白色粉末として得た。

ヘプタン（１３２ｍＬ）をろ液へ加え、そして室温で２日後、沈殿物をろ過し、［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルと、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルとの約１：１混合物を得た。ろ液を減圧下濃縮し、そして高真空下乾燥し、［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシル（３．５ｇ、６４％ＨＰＬＣＩＳＴＤ、４０％）をｄ．ｅ．＝９６．９：３．１で、黄色油として得た。

Claims

以下の式

［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲンである］
で表される、鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの製造方法であって、以下の式

［式中、
Ｒ¹は上記の通りであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む前記方法。
以下の式

の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンが、（−）−メンチルクロロホルメートを使用して形成されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記光学分割が、以下のステップ
ａ）以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
のメンチルカルバメートのエピマーを、以下の式

［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記の通りである］
のジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体から、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて形成し、そして
ｂ）前記メンチルカルバメート、および保護基Ｒ²を酸の存在下で切断すること
を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーを形成するために、塩基が存在することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーの形成が、有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーが、有機溶媒を用いた選択的結晶化によって回収されることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
ステップｂ）における、前記メンチルカルバメートおよび前記保護基Ｒ²の切断のために、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸が使用されることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ¹が水素またはフッ素であり、そしてＲ²がＣ_1-4アルコキシベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
Ｒ¹が水素であり、そしてＲ²が４−メトキシ−ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表される化合物、その光学異性体、またはその混合物。
以下の式

［式中、
Ｒ¹は水素またはハロゲンであり、そしてＲ²は、場合によりＣ_3-7シクロアルキルで置換されるＣ_1-4アルキル、または場合によりＣ_1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表される、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ¹が水素であり、そしてＲ²が４−メトキシ−ベンジルである、請求項１０または１１に記載の化合物。
以下の式

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は上記の通りであり；
Ｒ³、Ｒ⁴は、各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはハロゲンであり；
Ｒ⁵は、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ₃からなる群から選択される、一つ以上の置換基によって場合により置換された、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＦ₃、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＲ’Ｒ”）_n−ＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、または−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”はｎとは無関係であり、そして各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３、４である］
で表されるマロンアミド化合物、あるいはその医薬として好適な酸付加塩、その鏡像異性的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の製造方法。
本明細書において先に記載された発明。