HU219590B

HU219590B - Eljárás hexahidrobenz[c,d]indol-származékok előállítására

Info

Publication number: HU219590B
Application number: HU27/91A
Authority: HU
Inventors: Thomas Joseph Kress; James Patrick Wepsiec
Original assignee: Eli Lilly And Co.
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 2001-05-28
Also published as: CA2037116C; EP0444853B1; DE69119933T2; US5039820A; ES2088460T3; EP0444853A2; IL97307A0; KR0177166B1; CA2037116A1; EP0444853A3; DE69119933D1; GR3020474T3; DK0444853T3; ATE138911T1; IL97307A; JPH04211652A; IE910623A1; HUT56540A; KR910021374A; JP3011465B2

Abstract

A találmány hexahidrobenz[cd]indolszármazékok előállítására alkalmaseljárásra vonatkozik. A hexahidrobenz[cd]indolszármazékok az (I)általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1 aminocsoport-védőcsoport; R2 hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport vagyaminocsoport-védőcsoport; és R3 hidrogénatom vagy 1–4 szénatomosalkilcsoport. Ezek a vegyületek közbenső termékek a központi idegekreható gyógyszerhatóanyagok előállításánál. ŕ

Description

A találmány hexahidrobenz[cd]indolszármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány közelebbről megjelölve a szintetikus szerves kémia és a gyógyszerkémia területére tartozik, és értékes közbenső termékeket szolgáltat olyan vegyületek előállításához, amelyek olyan egyének kezelésére használhatók, akik a központi idegrendszer különböző rendellenességeitől szenvednek vagy azokra érzékenyek. A találmány kiteljed ezeknek a közbenső vegyületeknek az előállítására.

Flaugh a 4 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6-helyettesített-4dialkil-amino-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indolok családját írja le mint központi szerotoninagonistát és mint depresszióellenes hatóanyagot. Flaugh leír 6-bróml,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolokat közbenső termékekként bizonyos említett vegyületek, különösen 6amino-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállításához. A Flaugh által ismertetett eljárás során a brómszubsztituenst cianocsoporttal cserélik ki réz-cianiddal való reakcióban és a cianocsoportot ezt követően hidrolizáják, és így amino-karbonil-szubsztituenst kapnak.

A. Schoenberg és R. F. Heck a J. Org. Chem., 39, p. 3327 (1974) irodalmi helyen eljárást írnak le primer vagy szekunder aminok előállítására, amelynek során aril-, heterociklusos vagy vinil-halogenideket reagáltatnak szénmonoxiddal és valamely primer vagy szekunder aminnal palládiumkatalizátor jelenlétében. A. Schoenberg, I. Bartoletti és R. F. Heck a J. Org. Chem., 39, p. 3318 (1974) irodalomban azt is leíiják, hogy észtereket készíthetünk, ha valamely alkoholt használunk amin helyett a katalizált reakcióban. Ezek a hivatkozások azt tanítják hogy az aril-bromidok és az aril-jodidok egyaránt megfelelően alkalmazhatók ebben a palládiummal katalizált karbonilezési reakcióban. Felismertük hogy miközben a Flaugh által említett 6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolok nem stabilis anyagok a karbonilezési reakcióhoz, a 6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolok palládiummal katalizált reakciója szén-monoxiddal és ammóniával meglepően könnyű, gyorsan végbemegy és nagy kitermeléssel szolgáltat 6-amino-karbonil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolokat, amelyek átalakíthatok 6-amino-karbonil-l,2,3,4-tetrahidrobenz[cd]indolokká. Felismertük azt is, hogy alkil- és arilcsoporttal helyettesített amidokat és észtereket a 6-os helyzetben előállíthatunk, ha amidokat vagy alkoholokat használunk a 6-jód-l,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[cd]indolokkal együtt.

Azt találtuk hogy az (I) általános képletnek megfelelő 6-jódvegyület szintén kötődik az 5HT₃ szerotoninreceptorral.

A találmány szerinti eljárással előállítható hexahidrobenz[cd]indolszármazékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R¹ aminocsoportot védő csoport;

R² hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoportot védő csoport; és

R³ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben

R¹ aminocsoportot védő csoport úgy állítunk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése a fenti és R² hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, alkilezünk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ és R² jelentése a fenti és R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; vagy

b) valamely (B) általános képletű vegyületet, amelyben

R¹ aminocsoportot védő csoport;

R² hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoportot védő csoport; és

R³ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, jódozunk.

A találmány kiteljed továbbá gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy töltőanyaggal társítva.

A leírásban, a példákban és az igénypontokban szereplő hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Az itt használt „aminocsoportot védő csoport” megjelölés a szerves kémiában szokásosan alkalmazott megjelölés, azaz olyan csoport, amely megvédi az aminocsoportot attól, hogy részt vegyen a reakcióban, amely a molekula más funkciós csoportjával lejátszódik, amelyet azonban eltávolíthatunk az aminról, ha erre szükség van. Ilyen csoportok vannak leírva a T. W. Greene által közzétett Protective Groups in Organic Synthesis munka 7. fejezetében (John Wiley and Sons, New York, 1981 irodalmi helyen), továbbá J. W. Barton által a Protective Groups in Organic Chemistry 2. fejezetében (J. F. W; McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973). Ilyen cső» portok például a -COOR gyökök. E csoportban az R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2,2,2-triklór-etil1-metil-1-fenil-etil-, izobutil-, terc-butil-, terc-amil-, vinil-, allil-, fenil-, benzil-, ρ-nitro-benzil-, o-nitro-benzilés 2,4-diklór-benzil-csoport; továbbá benzil- és helyettesített benzilcsoport, így 3,4-dimetoxi-benzil-, o-nitrobenzil- és trifenil-metil-csoport; acil- és helyettesített acilcsoport, így formil-, acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil- és p-metoxibenzoil-csoport; vagy más csoportok, így a metánszulfonil-, ρ-toluolszulfonil-, p-bróm-benzolszulfonil- és a ptoluolszulfonil-amino-karbonil-csoport.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” megjelölés metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportra vonatkozik.

A következő vegyületek a találmány szerint előállított vegyületek példáiként szolgálnak, és a jobb megértést segítik elő:

-benzoil-4-amino-6-jód-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-acetil-4-metil-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-triklór-acetil-4-(di-n-propil)-amino-6-jódl,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(trifluor-acetil)-amino6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-fenoxi-acetil-4-(terc-butil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[cd]indol,

HU 219 590 Β l-allil-oxi-karbonil-4-(allil-oxi-karbonil)-amino-6jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[cd]indol, l-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-4-dietil-amino-6jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-(p-toluolszulfonil)-4-izopropil-amino-6-jódl,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, l-benzoil-4-(n-propil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[cd]indol, l-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-4-(2,2,2-triklóretoxi)-karbonil-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, és l-benzoil-4-(trifluor-acetil-propil)-amino-6-jód1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol.

Előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben

R¹ aminocsoportot védő csoport,

R³ hidrogénatom vagy n-propilcsoport és

R² hidrogénatom, n-propilcsoport vagy amino-védőcsoport.

Különösen előnyös és kívánatos, hogy R¹ és R² csoport, abban az esetben, ha mindkettő aminocsoportot védő csoport, reakcióképességében különböző legyen ilyen csoportok eltávolítására szolgáló szokásos módszerek tekintetében úgy, hogy e csoportok egyike eltávolítható legyen, míg a másika a helyén maradjon eközben. Előnyös R¹ aminocsoportot védő csoportok az acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, p-toluolszulfonilés különösen a benzilcsoport. Abban az esetben, ha R²aminocsoportot védő csoport, akkor előnyös, ha az trifluor-acetil-csoport.

A szakember felismeri, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legalább két királis centrummal rendelkeznek, az egyik a 2a-helyzetben, a másik pedig a 4-es helyzetben van. Ennélfogva legalább négy különböző sztereoizomeije van mindegyik (I) általános képletű vegyületnek, de több is lehet, ha királis központok vannak a szubsztituensekben. A találmány szerinti eljárással előállíthatjuk az összes sztereoizomert akár elegyben, akár lényegében tiszta formában, előnyös azonban, ha a vegyületek lényegében tiszta enantiomerek.

Az előnyös kiindulási anyag az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállításához a (ΙΓ) képletű vegyület, amelynek az előállítását Bach és Komfeld írta le a 4 110 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az előnyös kiindulási anyag a lényegében tiszta (II’) képletű enantiomer, amelyet a következő módon állíthatunk elő.

Az l-benzoil-4,5-epoxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenzfcdjindol enantiomerpár bármelyikét előállíthatjuk Leanna et al. módszerei szerint, amelyeket a Tét. Lett., 30, no 30. pp. 3935-3938 (1989) irodalomban ismertetnek. Ezek a (111^-(111(,) és a (III_c)-(III_d) enantiomerpárok, azaz az alfa-enantiomerek és a béta-enantiomerek.

A (III_a_b) vagy (III_c__d) enantiomerpárok megfelelő megválasztása függ annak az (I) általános képletnek megfelelő vegyületnek a sztereokémiájától, amelyet előállítani kívánunk. A tárgyalás egyszerűsítése érdekében az alfa-enantiomerekből származó sztereokémiát mutatjuk be az alábbiakban. A szakember számára világos, hogy a béta-enantiomerek kiválasztásának a módja befolyásolja a következő közbenső vegyületek és a termékek sztereokémiái szerkezetét.

A (III_a) és (III_b) racém elegy reakciója S-l-feniletil-aminnal egy (IV_a) és (IV_b) diasztereomerpárt eredményez. A diasztereomereket szétválaszthatjuk a szakterületen ismert szokásosan alkalmazott módszerekkel, így kromatográfiával és szelektív kristályosítással.

Egy különösen előnyös módszer lényegében tiszta (IV_a) képletű diasztereomer egyetlen lépésben történő előállítására a következő. A reakciót n-butanolban vitelezzük ki körülbelül 1 g alfa-enantiomer/9 ml oldószerkoncentrációnál körülbelül 90 °C-on körülbelül 16 óra alatt. A reakcióelegynek szobahőmérsékletre való lehűlése után az (V_b) képletű diasztereomer oldatban marad, miközben a (IV_a) képletű diasztereomer kikristályosodik és szűréssel összegyűjthető.

A tárgyalás egyszerűsítése érdekében a következő közbenső termékeket és a végtermékeket mint a (IVa) képletű vegyületből származókat mutatjuk be. Természetesen (R)-l-fenil-etil-amin használata (S)-l-feniletil-amin helyett olyan vegyület szelektív kikristályosodását eredményezi, amely a (IVa) képletű vegyület tükörképe, és ennek a használata ebben a szintézisben olyan közbenső vegyületeket és termékeket eredményez ezt követően, amelyek azoknak az enantiomeijei, amelyeket az alábbiakban bemutatunk.

A legközelebbi lépés a találmány szerinti vegyületek előállításánál felhasználásra kerülő előnyös kiindulási anyag előállítása során egy (V) képletű aziridin képzése. A szakterületen számos módszer ismeretes aziridineknek béta-amino-alkoholokból való előállítására. Az egyik előnyös módszer szerint a (IV_a) képletű vegyületet trietil-aminnal és metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk diklór-metánban. Ezután az (V) képletű aziridinvegyületet elkülöníthetjük a reakcióelegyből.

Természetesen más (IV) képletű enantiomereknek vagy ezek elegyeinek a használata különböző (V) képletű enantiomerekhez vagy ezek elegyeihez vezet.

Az (V) képletű aziridint hidrogenolizáljuk nemesfém-katalizátor, így palládium felett. Előnyös oldószer ecetsav és metanol elegye, és a reakciót előnyösen körülbelül 1 atmoszférás hidrogéngáznyomáson hajtjuk végre. A reakcióelegyet körülbelül -5 °C-on keverjük mindaddig, ameddig az aziridin felhasználódik, amelyet vékonyréteg-kromatográfiás vagy folyadékkromatográfiás úton határozunk meg. Ennek a hidrolízisnek a terméke egy szekunder amin, az l-benzoil-4-(S-l-fenil-etil)-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol, amelyet nem kell elkülöníteni. A hidrogenolízist körülbelül 55 °C-on és 10⁵ Pa hidrogéngáznyomáson végezzük a szekunder amin felhasználódásáig, amelyet vékonyréteg-kromatográfiával vagy folyadékkromatográfiával határozunk meg. Az elkülönítést például kristályosítással végezzük, amelynek eredményeként lényegében enantiomer szempontból (ΙΓ) képletnek megfelelő (II_a) képletű vegyületet kapunk.

HU 219 590 Β

Természetesen a (II) képletű vegyületeknek vagy ezek elegyeinek más enantiomerjeit is előállíthatjuk az (V) képletű vegyületek megfelelő enantiomeijeiből.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a (II’) képletű vegyületekből állítjuk elő, akár sztereoizomerek elegyeként, akár lényegében tiszta enantiomerként létezik, a szakterületen ismert reagensek és módszerek felhasználásával. Egy előnyös módszer a jódszubsztituensnek a 6-os helyzetbe történő bevitelére abban áll, hogy a kiindulási vegyületet jóddal és ortoperjódsavval reagáltatjuk valamely sav, így trifluorecetsav vagy kénsav jelenlétében valamely oldószerben, így ecetsavban. Más jódozó módszernél N-jódszukcinimidet használunk trifluor-ecetsav jelenlétében. Aminocsoportot blokkoló csoportot adagolhatunk kívánt esetben a 4-aminoszubsztituenshez, amelynél Greene, illetve Barton előzőekben leírt módszereit alkalmazzuk. Kívánt esetben alkilcsoportokat adhatunk a 4-aminoszubsztituenshez, amelyhez megfelelő módszereket használunk, így a megfelelő halogenid ammonolízisét, amelyet Morrison és Boyd írtak le az Organic Chemistry 22. fejezetében (Third Edition, Allyn and Bacon, Boston, 1973). Kívánt esetben a benzoilcsoportot eltávolíthatjuk az 1-es helyzetből ismert módszerek segítségével, és adott esetben más aminocsoportot védő csoporttal helyettesíthetjük azt. Az aminocsoportot védő csoportokat és az alkilcsoportokat kívánt esetben a jódozás előtt vagy után egyaránt adagolhatjuk.

Egy előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, a (2aR,4S)-l-benzoil-4-(di-n-propil)-amino6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, (II_a) képletű vegyületből állíthatjuk elő jóddal és orto-perjódsavval való jódozással valamely sav, így kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében oldószerben, így vizes ecetsavban, ezt követő n-propil-jodiddal történő alkilezéssel valamely bázis, így kálium-karbonát jelenlétében oldószerben, így acetonitrilben. Más változatban az alkilezés megelőzheti a jódozási reakciót.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közbenső termékekként használhatók Flaugh által a 2 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeknek, amelyekben a 6-os helyzetben lévő szubsztituens amino-karbonilcsoport, vagy olyan származékoknak, amelyekben a 6os helyzetben lévő szubsztituens alkilcsoport, vagy arilcsoporttal helyettesített amidoknak vagy alkil- vagy aril-karbonsav-észtereknek az előállításához. Az amino-karbonil-csoportot úgy vihetjük be, hogy az (I) képletnek megfelelő vegyületet ammóniával és szénmonoxiddal reagáltatjuk palládiumkatalizátor jelenlétében, amelyeket a Heck-reakcióknál használunk. A helyettesített amidokat úgy vihetjük be, hogy valamely amint használunk ammónia helyett a reakcióban. A karbonsav-észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy alkoholokat használunk ammónia helyett. Az előnyös palládiumkatalizátorok a bisz(trifenil-foszfin)-palládiumklorid és a bisz(trifenil-foszfin)-palládium-bromid. Oldószerként közömbös oldószerek, így acetonitril vagy toluol alkalmasak. Abban az esetben, ha ammóniát használunk, akkor közelítőleg mólegyenértéknyi szénmonoxid/ammónia elegyet adagolunk a reakcióelegybe körülbelül 10⁵ Pa-tól egészen 20 χ 10⁵ Pa-ig terjedő nyomástartományban. Az esetben, ha reagensként amint vagy alkoholt használunk ammónia helyett, akkor a kívánt szén-monoxid-nyomásról gondoskodunk. A reakcióedényt ezután lezárjuk és a reakcióelegyet körülbelül 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten keveijük mindaddig, ameddig a reakcióban részt vevő anyag lényegében teljesen felhasználódik, amelyet például vékonyréteg-kromatográfiával vagy folyadékkromatográfiával állapítunk meg. Ezt a Heck-reakciót ezután más reakciók követhetik, így az aminocsoportot vagy -csoportokat védő csoportok eltávolítása, alkil- vagy allilszubsztituensek hozzáadása a 4-es helyzetben lévő aminocsoporthoz, amennyiben kívánatos és a 2- és 2ahelyzetek közötti kötés oxidálása kettős kötéssé. Természetesen ennél a szintetikus útnál kívánt esetben módosításokat végezhetünk, így gyakran előnyös, ha az oxidálást a legutolsó kémiai lépésként hajtjuk végre.

Az egyik előnyös Flaugh-féle vegyület, a 4-(di-npropil)-amino-6-amino-karbonil-l,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállításához l-benzoil-4-(di-n-propil)amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolból, szén-monoxidot és ammóniát használunk, ahogy leírtuk.

Az (I) általános képletű vegyületek kötődnek az 5hidroxi-triptamin (5-HT) receptorokhoz, különösen az 5-HT₃-receptorokhoz. Ezek a vegyületek olyan betegségállapotok kezelésénél alkalmazhatók, amelyek az 5HT₃ funkció megváltoztatását kívánják.

E változtatás vagy változás az agonistaként vagy az antagonistaként működő hatást magában foglalja a receptorok funkciójánál. Ezek a betegségállapotok a szó* rongás, depresszió, émelygés és hasonlók. Az (I) általán nos képletnek megfelelő hatóanyagok gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét előnyösen orálisan használjuk egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyaggal társított gyógyszerkészítmények formájában, ahogy a 4 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem jelöljük.

1. példa (2a-R,4-S)-l-Benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

JA. példa (2a-R,4-S)-l-Benzoil-4-(S-l-fenil-etil)-amino-hidroxi1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

482,5 g (1,74 mól) (2a-RS,2a-a,4-a,5-a)-l-benzoil-4,5-epoxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt feloldunk 4400 ml n-butanolban, és az oldatot elosztjuk két 5000 ml-es háromnyakú lombikba, amelyek mindegyikét mechanikus keverővei, elektromos hőmérővel és a tetején nitrogénbevezetővel ellátott kondenzátorral szereltük fel. Összesen 900 ml, egyenként 450-450 ml (6,98 mól) (S)-l-fenil-etil-amint adunk mindegyik lom4

HU 219 590 Β bikba és az oldatot éjszakán át keverjük. Ezután egyenlő mennyiségű mintákat veszünk a lombikokból, az nbutanolt lepároljuk vákuumban és vékonyréteg-kromatográfiásan megvizsgáljuk a maradékot (SiO₂, 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy eluálószer). A vizsgálat azt mutatja, hogy 24 óra elteltével már nincs kiindulási anyag az oldatban. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, ekkor a kívánt amino-alkohol közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, mindegyik részt 2000-2000 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Mindkét rész első termékét egyesítjük, és így 168,26 g kívánt terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk az ezt követő reakciónál. Egy második részterméket kapunk oly módon, hogy a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml toluolban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 100 ml hexánt és 100 ml dietilétert. A keletkező oldatot éjszakán át állni hagyjuk hűtőszekrényben és így további 39,2 g kívánt terméket kapunk szűrés után. A kapott anyagot megelemezzük infravörös spektroszkópiásan (IR), mágneses magrezonanciás spektroszkópiával (NMR), tömegspektroszkópiásan (MS), ultraibolya-spektroszkópiával (UV), valamint vékonyréteg-kromatográfiával (TLC). Ugyancsak elvégezzük az elemanalízist is. A következő eredményeket kaptuk, amelyek szerint az előállított termék a (2a-R,4-R,5-R)-1 -benzoil-4-(S-1 -fenil-etil)-amino-5hidroxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol.

FIZIKAI ADATOK

Olvadáspont: 158-160°C.

IR: 3480 (br), 1638 (s), 1610 (w), 1470 (s), 1457 (s),

1394 (s)cm-i,

NMR: (Ή, ppm, CDC1₃): 7,02-7,56 (m, 13H), 4,21 (q, 1H, J=6,6 Hz), 4,25 (br, s, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,72 (br, s, 1H, cserék D₂O-val), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J=6Hz).

MS: m/e=398, 355,249,145,105.

UV: λ_ιηω=292 (ε=8930), 265 (ε= 11 400) etanolban, TLC: R_f=0,68 (SiO₂, 42:42:16 etil-acetát/hexán/trietil-amin elegy)=kívánt diasztereomer,

R_f=0,62 (SiO₂, 42:42:16 etil-acetát/hexán/trietil-amin elegy)=nem kívánt diasztereomer, R_f=0,36 (SiO₂, hexán:etil-acetát 1:1 arányú elegye) =amino-alkoholok (elegy).

Analízis

C Η N számított: 78,37, 6,58, 7,03%;

talált: 78,14, 6,67, 6,77%.

[a]_D=-37,58° (589 nm).

JB. példa (2-a-R,4-S,5-R)-l-Benzoil-4,5-(S-l-fenil-etil)-azirino1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[cdjindol előállítása

749,5 g 1A. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 6000 ml metilén-kloridban és az oldatot -10 °C-ra hűtjük nitrogéngázlégkörben. Ezután 590 g (3,1 egyenérték) trietil-amint adunk az oldathoz, ezt követően pedig hozzácsepegtetünk 330 g (1,5 egyenérték) metánszulfonil-kloridot olyan ütemben, hogy a hőmérsékletet °C alatt tartsuk. Abban az esetben, ha a metánszulfonil-klorid hozzáadását befejeztük, a reakcióelegyet 0 °C-on keveijük további 0,5 óra hosszat és utána szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután egymást követően mossuk 6000 ml vízzel, 6000 ml 5%-os vizes nárium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 6000 ml telített konyhasóoldattal. A szerves fázist utána 250 g nátrium-szulfát felett szárítjuk és szüljük, majd 3000 ml acetonitrilt adunk a szűrlethez. A kapott oldat térfogatát vákuumban körülbelül 3000 ml-re betöményítjük, amikor is csapadék képződik. Ezután 3000 ml acetonitrilt adunk a maradékhoz, és a térfogatot vákuumban ismét betöményítjük 2000 ml-re. A keletkező szuszpenziót jeges fürdőben hűtjük, és 1,5 óra hosszat keveijük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg acetonitrillel mossuk, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Ily módon

607,5 g terméket kapunk, amely az ezt követő analízis szerint (2a,R,4-S,5-R)-1 -benzoil-4,5-(S-1 -fenil-etil)azirino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol.

FIZIKAI ADATOK

Olvadáspont: 172-176 °C,

NMR: szerkezet megerősítve (¹³C, ppm, CDC1₃): 168,6, 144,4, 141,6, 136,5, 132,8, 130,5, 128,6, 128,3, 127,3, 127,0, 126,7, 124,1, 69,9, 59,0, 38,6, 37,7, 34,5, 31,6, 23,6.

MS: m/e=380,275,261, 105, 77,

UV: X_max=302 (ε=8730), 272 (ε= 14 000) etanolban, TLC: R_f=0,72 (SiO₂, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) = kívánt diasztereomer,

R_f=0,60 (SiO₂, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) = nem kívánt diasztereomer,

R_f=0,28 (SiO₂, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) =amino-alkohol,

R_f=0,16 (SiO₂, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) =trifenil-foszfin-oxid,

R_f=0,47 (SiO₂, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) = csökkentett DEAD.

Láthatóvá tétel UV-vel és jódfolttal.

Analízis

C Η N számított: 82,07, 6,37, 7,36%;

talált: 81,79, 6,34, 7,28%.

[a]_D=+32,75° (589 nm), [a]_D=+146,90° (365 nm).

IC. példa (2a-R,4-S)-l-Benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

Egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, elektromos hőmérővel és a tetején hárompályás gáz/vákuum adapterrel ellátott kondenzátorral szereltünk fel, beadagolunk 19,0 g (0,050 mól) 1B. példa szerint előállított vegyületet, majd ezt követően hozzáadunk -5 °C-ra előhűtött jégecet/metanol elegyet 170 ml:70 ml arányban. A keletkező oldatot -5 °C-on keveijük, és a légkört nitrogénre cseréljük ki. Ezután 8,50 g Pd/C 40 ml jégecettel készített 10%-os szuszpenzióját adjuk az oldathoz, a légkört atmoszferikus nyomású hidrogénre cseréljük, és a reakcióelegyet -5 °C-on keveijük 2 óra hosszat. Ezután a reakcióele5

HU 219 590 Β gyet 55 °C-on keverjük még 6 óra hosszat a második redukció teljessé tétele érdekében, mégpedig a királis fenil-etil-maradék lehasítása végett. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrési segédanyagon átszűrjük, 5x50 ml ecetsavval mossuk, és a szűrletet 30 °C-on vákuumban betöményítjük. A gumiszerű maradékhoz hozzáadunk 200 ml metilén-kloridot és 200 ml 1 normál hidrogén-klorid-oldatot. A rétegeket szétválasztjuk, és a szerves fázist 2x100 ml 1 normál hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázist 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kimerítően extraháljuk 200 ml+2x100 ml metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldat és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 12,46 g (2a-R,4-S)l-benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A kristályos anyagot átkristályosítjuk izopropanolból vagy 50%-os etanolból, és így rövid tűkristályokból álló terméket kapunk, amely a következő jellemzőket mutatja. FIZIKAI ADATOK

Olvadáspont: 147-150 °C,

IR: 1225 (w), 1396 (s), 1457 (s), 1488 (m),

1597 (m), 1612 (s), 1637 (s), 3009 (m) cm-'.

NMR: (>H, ppm, CDC1₃): 7,38-7,57 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,25 (br, m, 1H), 3,62 (t, 1H, J=11,5 Hz), 3,29 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J=6,l, 16,7 Hz), 2,39 (dd, 1H, J=10,3, 16,7 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,49 (br, s, 2H), 1,31 (q, 1H, J=ll,5 Hz).

(¹³C, ppm, CDC1₃): 168,5, 141,4, 136,6, 133,3, 132,6, 130,7, 130,1, 128,8, 128,1, 127,7, 127,6, 127,1, 123,1,122,6, 58,2,48,6, 37,3,37,2, 36,9,

MS: m/e=278,261,235,130, 105, 77,

UV: ^=249 (ε=8150), 266 (ε=10 600) etanolban, TLC: R_f=0,19 (SiO₂, CH₂Cl₂/metanol 4:1 arányú elegye) = kívánt termék,

R_f=0,41 (SiO₂, etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) =aziridin,

R_f=0,86 (SiO₂, CH₂Cl₂/metanol 4:1 arányú elegye) = szekunder amin,

R_f=0,13 (SiO₂, etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) = szekunder amin.

Láthatóvá tétel UV-vel és jódfolttal.

Analízis

C Η N számított: 77,67, 6,52, 10,06%;

talált: 77,76, 6,55, 9,61%.

[a]_D=+57,43 (589 nm), [a]_D= + 341,58 (365 nm).

2. példa (2a-R, 4-S)-l -Benzoil-4-amino-6-jód-l, 2,2a, 3,4,5-hexahidrobenzjcd] indol előállítása

Egy 50 ml-es lombikba, amelyet mágneses keverővei szereltünk fel, beadagolunk 10 ml ecetsavat, 2 ml vizet, 500 mg (1,8 mmol) 1. példában leírt módon előállított (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-amino-l ,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, 277 pl (3,6 mmol) trifluor-ecetsavat, 103 mg (0,45 mmol) orto-perjódsavat és 233 mg (0,9 mmol) jódot körülbelül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, és közben a lombikot folyamatosan tisztítjuk nitrogénnel. A hőmérsékletet egy és háromnegyed óra hosszat 70 °C-on tartjuk és utána 0 °C-ra hűtjük. Ezután körülbelül 5 ml 10%-os nátrium-biszulfit-oldatot adunk az elegyhez a felesleges jód vagy az orto-peijódsav elbontása érdekében. Ezt követően 10 ml metilén-kloridot viszünk be a lombikba, majd 20 ml koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk az elegyhez. Az ammónium-hidroxid hozzáadása után a vizes fázis pH-ja megközelítően 10. A reakcióelegyet átvisszük egy választótölcsérbe, és a reakcióedényt kétszer átöblítjük 1 ΟΙ 0 ml metilén-kloriddal, amelyet szintén a választótölcsérre viszünk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2 χ 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és utána vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és nagyon világos, sárga színű, habszerű, szilárd anyagot kapunk 640 mg mennyiségben. A kapott szilárd anyag fizikai adatai megegyeznek a (2a-R, 4-S)-lbenzoil-4-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cdjindol fizikai adataival.

IR: (KBr): 3450 (br), 2915 (w), 2870 (w), 1641 (s),

1600 (w), 1577 (w), 1465 (w), 1451 (s), 1379 (s) cm-'.

NMR: (Ή, ppm, CDC1₃): 7,3-7,7 (m, 7H), 4,25 (br; m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,3-2,05 (m, 2H), 1,50 (br, s, 2H), l,30< (q, 1H).

MS: m/e=404.

3. példa (2a-R, 4-S)-l-Benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-jód-l2,2 a, 3,4,5-hexahidrobenz[cd] indol előállítása

3A. példa

Egy 100 ml-es lombikba, amelyet mágneses keverővei szereltünk fel, beviszünk 630 mg (1,56 mmol) (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, amelyet a 2. példában ismertetett módon állítottunk elő, és 20 mg acetonitrilt. Ezután 1,08 g (7,8 mmol) kálium-karbonátot megőrlünk meleg mozsárban meleg mozsártörővei, és ezt utána 0,5304 g (3,12 mmol) n-propil-jodid hozzáadása mellett beadagoljuk a lombikba. A reakcióelegyet 70 °C-on keveijük nitrogéngázzal történő öblítés közben 28 óra hosszat. A reakció melléktermékeként keletkezett sót szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből, és 2x25 ml acetonitrillel mossuk, amelyet hozzáadunk a szűrlethez. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk a szűrletből. A maradék narancsszínű pasztát felvesszük 50 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyében. A szerves fázist elkülönítjük a vizes fázistól, 2 χ 25 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így 650 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd termék NMR-spektruma ugyanaz, mint a 3B. példa szerinti terméké.

HU 219 590 Β

3B. példa Alternatív módszer

500 mg (1,4 mmol) l-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol 50 ml acetonitrillel készített oldatát 100 ml-es lombikba adagoljuk.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és viszkózus óla- 5 jat kapunk. Az olajhoz hozzáadjuk ecetsav, víz és kénsav 100:20:3 térfogatarányú 25 ml-nyi elegyét, majd a keletkező oldathoz hozzáadunk 96 mg (0,42 mmol) orto-perjódsavat és 218 mg (0,89 mmol) jódot. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékle- 10 ten tartjuk nitrogéngázzal való öblítés mellett 25 percig, és utána az oldószert és a felesleges jódot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, és 15 ml 5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A pH megközelítőleg 12-re növekszik és ez szi- 15 lárd anyag kicsapódását okozza. Az elegyet körülbelül 0 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 3x30 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 619 mg szilárd anyagot kapunk. A kapott termék adatai megfelelnek a (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-(di- 20 n-propil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cdjindol adatainak.

IR: (CHClj): 3010 (w), 2961 (m), 2934 (m),

2870 (w), 1638 (s), 1467 (s), 1453 (s), 1382 (s), 1222(w)cm->, 25

NMR: (·Η, ppm, CDC1₃): 7,3-7,7 (m, 7H), 4,25 (br, m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (m,

1H), 2,80 (dd, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 1,25-1,60 (m, 5H), 0,90 (t, 6H),

MS: m/e=448. 30

Analízis számított: 59,02, 5,98, talált: 58,78, 6,04,

5,73%;

5,68%.

4. példa (2a-R,4-S)-l-Benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-jód1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz]cd] indol előállítása

Egy 200 ml-es lombikba beviszünk 1,00 g (3,6 mmol) 1. példa szerint előállított (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, 20 ml metilén-kloridot és 2 rész, egyenként 564 pl (4,0-4,0 mmol) triklór-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 1 óra hosszat. Ezután három rész 564 pl (4,0 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk az elegyhez, és az egészet szobahőmérsékleten keveijük 1 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és maradékként sárgásbarna színű pasztát kapunk, amelyhez hozzáadunk 210 mg (0,9 mmol) orto-perjódecetsavat, továbbá 50 ml 100:20:3 arányú ecetsav/ /víz/kénsav elegyet és 460 mg (1,8 mmol) jódot. A reakcióelegyet 70 °C-on melegítjük nitrogéngáz-öblítés közben 1 órán át. Ezután 15 ml 10%-os vizes nátriumbiszulfit-oldatot adunk az elegyhez, és közben a hőmérsékletet 70 °C-on tartjuk. Ezt követően 100 ml vizet adunk a meleg reakcióelegyhez, amelyet ezután -20 °C-ra hűtünk. A kivált terméket szüljük, 200 ml vízzel mossuk, és vákuumban 70 °C-on szárítjuk, így 1,6 g sárga színű, pelyhes, szilárd anyagot kapunk. A kapott termékjellemző adatai a következők:

IR: (KBr): 3270 (br), 3100 (w), 2940 (w),

2860 (w), 1701 (s), 1662 (s), 1565 (s), 1466 (s), 1453 (s), 1370 (s), 1354 (s) cm-·,

NMR: (·Η, ppm, DMSO-d₆): 9,60 (d, 1H), 7,4-7,7 (m, 7H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,45 (q, 1H),

MS: M6E=500.
Analízis	C	H	N
számított:	48,02,	3,22,	5,60%;
talált:	48,20,	3,22,	5,76%.

5. példa l-Benzoil-4-(benzil-oxi-karbonil)-amino-6-jödl,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

Egy 50 ml-es lombikba beviszünk 100 mg (0,36 mmol) 1. példa szerint előállított (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, 5 ml metilén-kloridot, 56 μΐ (0,40 mmol) trietil-amint és 57 μΐ (0,40 mmol) benzil-kloroformátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük körülbelül 15 percig. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Ehhez a fehér színű, szilárd anyaghoz hozzáadjuk ecetsav, víz és kénsav 100:20:3 arányú 10 ml-nyi elegyét, továbbá hozzáadunk 21 mg (0,09 mmol) orto-peijódsavat és 46 mg (0,18 mmol) jódot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keveijük körülbelül 1 óra hosszat, majd 30 °C-ra hűtjük. Ezután 2 ml 10%-os vizes nátrium-biszulfit-oldatot adunk az elegyhez a felesleges jód redukálása érdekében, majd hozzácsepegtetünk 25 ml vizet keverés közben. A víz hozzáadására kivált világossárga, szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és a szűrőn szárítjuk. A kapott 199 mg szilárd anyagot folyadékkromatográfiásán tisztítjuk 6 g szilícium-dioxid-tölteten, az eluálást pedig 9:1 arányú metilén-klorid/dietiléter eleggyel végezzük. Az eluált frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan megelemezzük (szilícium-dioxidon, 9:1 arányú metilén-klorid/dietil-éter eluálószerrel). A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 120 mg (2a-R,4-S)-lbenzoil-4-(benzil-oxi-karbonil)-amino-6-jód-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[cd]indolt kapunk, amely a következő analitikai eredményeket mutatja:

IR: (CHC1₃): 1719 (br), 1635 (br), 1510 (br),

1468 (s), 1454 (s), 1380 (br) cm-·,

NMR: (·Η, ppm, DMSO-d₆): 7,2-7,7 (m, 12H), 5,0 (s, 2H), 4,05 (br, m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,15 (q, 1H).

MS: m/e=538.

Analízis

C Η N J számított: 58,00, 4,31, talált: 58,24, 4,26,

5,20, 23,57%;

5,07, 22,38%.

6. példa (2a-R, 4-S)-4-(Di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd] indol előállítása

HU 219 590 Β

6A. példa l-Benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonill,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

Egy autoklávba beviszünk 1,33 g (2,7 mmol) 3. példa szerint előállított (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt 100 ml toluolban oldva és 111 mg (0,14 mmol) bisz(trifenil-foszfín)-palládium-bromidot. Az autoklávot szénmonoxiddal tisztítjuk, majd az autoklávot és a tartalmát 0 °C-ra hűtjük, és a nyomást 3,515 10⁴ Pa-ra növeljük vízmentes ammóniával. A nyomást az autoklávban 7,03 · 10⁴ Pa-ra növeljük szén-monoxiddal, és az autoklávot lezárjuk. A reakcióelegyet 100 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keveijük 6 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután zárt autoklávban éjszakán át tároljuk szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, és az autoklávot 25 ml toluollal öblítjük, amelyet utána szűrünk, és az első szűrlethez adunk. A szűrletet először 20 ml 1,0 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal és utána kétszer 25-25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A toluolos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük, és vákuumban bepároljuk. Ily módon sötétsárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet felveszünk 5 ml etil-acetátban. Ezt követően 15 ml hexánt adunk az oldathoz, és a keletkező elegyet vízfürdőn melegítjük. Ezután körülbelül 1 ml etilacetátot adunk az elegyhez a szilárd anyag teljes oldódásának az elősegítésére, majd az oldatot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, és éjszakán át -30 °C-on tartjuk. Az elegyet szűqük, és a kiszűrt szilárd anyagot hexánnal mossuk. A szilárd anyagot 20 ml metilén-kloridban felvesszük, és utána az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a szilárd maradékot ismét felvesszük 20 ml metilén-kloridban és az oldószert ismét lepároljuk vákuumban. Ily módon vörösbama színű, szilárd anyaghoz jutunk. Ez a szilárd termék ugyanazt az NMR-spektrumot mutatja, mint a 6B. példa szerinti termék.

6B. példa

4-(Di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-l,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[cdjindol előállítása

Egy autoklávba beviszünk 16,5 g (33,8 mmol) 3. példa szerint előállított (2a-R,4-S)-l-benzoil-4-(di-npropil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt és 1,19 g (1,69 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot (Alfa Products). Az autoklávot szén-monoxiddal négyszer öblítjük, és utána az autoklávot és a tartalmát jeges fürdőben körülbelül 0 °C-ra hűtjük. Ezt követően vízmentes ammóniát vezetünk be keverés közben az autoklávba mindaddig, ameddig a végső nyomás körülbelül 3,515 · 10⁴ Pa-ra nem növekszik. Ezután szén-monoxidot vezetünk be az autoklávba mindaddig, ameddig a végső nyomás 0 °C-on 7,03 · 10⁴ Pa-ra nem emelkedik. Ekkor az autoklávot lezáijuk, és keverés közben 100 °C-ra melegítjük. A kezdeti nyomás az edényben 18,98 -10⁴ Pa 100 °C-on. A reakcióelegyet 100 °C-on melegítjük 4,5 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át az autoklávban hagyjuk szén-monoxid légkörben. Az autokláv kiszellőztetése és kinyitása után sárga színű, kristályos, szilárd anyagot észlelünk a lapátokon és az edény falain. A folyadékfázist szűqük, és a sárga színű, szilárd anyagot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban. Az autokláv dobját és a lapátokat 50 ml metilén-kloriddal öblítjük, és a metilénkloridos oldatot szűrjük és egyesítjük a toluolos oldattal. Az egyesített szerves fázist 50 ml 1 normál nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, amellyel emulziót formál. Ezután 200 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk az emulzióhoz, és az elegyet rázzuk annak érdekében, hogy megtöijük az emulziót. Az alsó vizes fázist eltávolítjuk, és a felső szerves fázist kétszer extraháljuk 200200 ml telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és egy spatulányi aktív szenet adunk az elegyhez. A keletkező elegyet szűqük, és a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, majd a keletkező oldószer térfogatát körülbelül 100 ml-re csökkentjük. Ezt a folyadékot ismét szűrjük a még visszamaradt szén eltávolítása végett. A folyadékot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, és jelentős mennyiségű szilárd anyag kikristályosodása után körülbelül -30 °C-on hűtjük éjszakán át. A hideg elegyet szűqük, és a keletkezett szilárd anyagot hexánnal öblítjük (kétszer 50-50 ml mennyiséggel). A szilárd anyagot leszívatással szárítjuk, és így 10,6 fakófehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vákuumkemencében szárítjuk, és ily módon 9,1 g fakófehér, szilárd kristályos anyaghoz jutunk. A terméket elemezzük, és az eredmények megfelelnek a fent nevezett hexahidrobenz[cd]indol eredményeinek.

IR: (KBr): 3347 (br), 3177 (br), 2958 (s), 2932 (s), 2871 (s), 1676 (br), 1639 (br), 1579 (s)> 1465 (s), 1450 (s), 1368 (br) cm-'.

NMR: (Ή, ppm, CDC1₃): 7,3-7,7 (m, 7H), 5,80 (br, s,. 2H), 4,30 (br, m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,1-3,4 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,40 (m, 5H), 0,90 (t, 6H).

MS: m/e=405.

6C. példa

4-(Di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-l,2,2a, 3,4,5hexahidrobenz[cdjindol előállítása

Egy 500 ml-es Morton-lombikba beviszünk 6,65 g (16,4 mmol) l-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-aminokarbonil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, amelyet a 6B. példa szerint állítottunk elő, és 140 ml tetrahidrofuránt. A lombikot lezáijuk, és nitrogénnel öblítjük. A reakcióelegyet körülbelül -78 °C-ra hűtjük száraz, acetonos fürdőben, keverés közben. Ezután 41 ml n-butil-lítium hexánnal készített 1,6 mólos oldatát (65,6 mg mól butil-lítium) adjuk cseppenként, keverés közben a hűtött reakcióelegyhez. A reakcióelegyet -78 °C-on keveqük nitrogéngázlégkörben körülbelül 1 óra hosszat. Ezt követően a reakciót 4,7 ml (82 mmol) ecetsav cseppenkénti hozzáadása útján megállítjuk, és a hőmérsékletet közben -78 °C-on tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, de a keverést folytatjuk, eközben a narancssárga szín lassan eltűnik, és közben vastag, vörösbama színű kása válik ki. A narancssárga szín eltűnése után, de a reakcióelegy szobahőmérsékletre való felmelegedése előtt 140 ml 1 normál vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk

HU 219 590 Β cseppenként, keverés közben az elegyhez. A kétfázisú keveréket választótölcsérbe visszük, és 140 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd rázás után a szerves fázist lecsapoljuk. A vizes-savas fázist 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és 70 ml 5,0 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk cseppenként és keverés közben a vizes fázishoz, és így a pH-t körülbelül 12-re állítjuk be, amikor is fehér színű, szilárd anyag válik ki. A keletkező szuszpenziót 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárított metilén-kloridos fázist kátrányozott lombikba szüljük, és a visszamaradó szilárd anyagot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A metilén-kloridos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és így 4,63 g szilárd anyagot kapunk.

IR: (KBr): 3392 (br), 3180 (br), 2957 (m), 2934 (m),

2870 (w), 2810 (w), 1654 (s), 1584 (s), 1457 (s), 1380 (s), 1350 (s)cm-i.

NMR: (Ή, ppm, CDC1₃): 7,30 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,7 (br, s, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,05-3,30 (m, 4H), 2,85 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 0,90 (t, 6H).

MS: m/e=301.

6D. példa

4-(Di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-l, 3,4,5-tetrahidrobenz]cd] indol előállítása

Egy 2 literes lombikban 43,3 g (498 mmol) mangándioxidot szuszpendálunk 400 ml 1,2-diklór-etánban. Ezután a mangán-dioxid-szuszpenziót -5 °C-ra hűtjük és 300 ml ecetsavat adunk a lombikba. A mangán-dioxidszuszpenziót ismét -5 °C-ra hűtjük, és ezt követően 100 g (332 mmol) 4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt 300 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk a mangán-dioxidszuszpenzióhoz, miközben a hőmérsékletet -6 °C és 0 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat keveqük, szűrést segítő anyagot adunk 45 g mennyiségben a reakcióelegyhez, amelyet azután szűrünk. A szűrőlepényt 600 ml ecetsavval és 800 ml diklór-etánnal mossuk, a szűrletet pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml toluolban felvesszük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot ismét felvesszük 500 ml toluolban, és az oldatot vákuumban bepároljuk, így 186 g maradékot kapunk, amelyhez hozzáadunk 700 ml 2,0 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük, 45 g szűrést segítő anyagot adunk hozzá, utána szűrjük, és a szűrőpogácsát 500 ml 1,2diklór-etánnal mossuk. A szűrlet szerves fázisát 700 ml vízzel, utána pedig 700 ml telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 96,8 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet az ismert vegyület NMR-spektrumával összehasonlítva azonosítunk.

7. példa l-Benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-etoxi-karbonil1,2,2a,-3,4,5-hexahidrobenz[cd] indol előállítása

Egy autoklávba beviszünk l-benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt

500 mg (1 mmol) mennyiségben, továbbá 50 mg bisz(trifenil-foszfm)-palládium-kloridot, 0,5 ml trietil-amint és 200 ml etanolt. Az autoklávot háromszor átmossuk szén-monoxiddal és a nyomást 7,03 · 10⁴ Pa-ra emeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 130 °C-ra melegítjük, és körülbelül 125 °C-on tartjuk 2 óra hosszáig. A nyomást az autoklávban 10,5 -10⁴ Pa-ra növeljük melegítés közben, utána a melegítést megszüntetjük, és az elegyet 25 °C-ra engedjük lehűlni. Ezután a reaktor tartalmát egy gömblombikba öntjük, a folyadékot vákuumban eltávolítjuk, és így 690 mg fehér színű maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk metilén-klorid és víz elegyében, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és egyszer vízzel mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ily módon 450 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk 10 ml forró toluolban, az oldatot ezután hűtjük, miközben szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 330 mg finom tűkristályokat kapunk, amely a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik.

Olvadáspont: 240-241 °C,

UV: (etanol) ε=305 (ε=18 900), 290 (ε=18 000),

MS: m/e=446 (18%), 400 (4%), 333 (3%),

105 (100%), 77 (49%).

IR: (CHC1₃) 3019, 1723, 1706, 1453, 1380, 1366,

1269,1226, 1218,1206,1178.

NMR: (CDC1₃) egy etilcsoport jelenlétét mutatja. Analízis

C Η N számított: 61,88, 4,00, 6,28%;

talált: 61,62, 4,73, 6,12%.

8. példa (referenciapélda) l-Benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-etoxi-karbonill,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

Egy 500 ml-es autoklávba beviszünk 453 mg (1 mmol) l-benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-bróml,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, 50 ml bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot, 0,5 ml trietil-amint és 200 ml etanolt. Az autoklávot háromszor átmossuk 4,22 -10⁴ Pa nyomású szén-monoxiddal és a nyomást 7,03 10⁴ Pa-ra emeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet 120 °C-ra melegítjük, és körülbelül ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, mialatt a nyomás körülbelül 9,84 10⁴ Pa-ra emelkedik. Az autoklávot lehűtjük, kiszellőztetjük és kinyitjuk, így átlátszó oldatot kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakcióelegy csak kiindulási anyagot tartalmaz, és nincs benne reakciótermék. A reakcióelegyet visszavisszük az autoklávba, további 0,5 ml trietil-amint és 50 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot adunk az elegyhez. Az autoklávot háromszor átöblítjük szénmonoxiddal, a nyomást 7,03 · 10⁴ Pa-ra növeljük, és az elegyet 145 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet körülbelül 130 °C-on tartjuk egy éjszakán át, és utána lehűtjük. A reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy lényegében az egész kiindulási anyag változatlanul megmaradt, csak kis csúcs jelenik meg, amely más anyag jelenlétére utal.

HU 219 590 Β

9. példa (referenciapélda) l-Benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-(dibenzil-amino-karbonil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítása

Egy autoklávba beviszünk 500 mg (1,0 mmol) 1benzoil-4-(trifluor-acetil)-amino-6-jód-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt, 16 mg (0,02 mmol) bisz(trifenilfoszfin)-palládium-bromidot, 460 ml (2,4 mmol) dibenzil-amint és 100 ml toluolt. Az autoklávot lezárjuk, szén-monoxiddal háromszor átmossuk, és a nyomást 7,03 10⁴ Pa-ra növeljük szén-monoxiddal. Az autoklávot 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, a nyomást pedig 7,03 10⁴ Pa szén-monoxid-nyomáson tartjuk 6 óra hosszat. Ezután a melegítést megszüntetjük, az autoklávot lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, és éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az autoklávot kiszellőztetjük, majd kinyitjuk, és a tartalmát kivesszük, és összesen 30 ml metilén-kloriddal öblítjük. Ezután 20 ml 1,0 normál HCl-oldatot adunk az elegyhez, és az egészet rázzuk, így két réteget kapunk, amelyek vörösbama, szilárd anyagot tartalmaznak. A szerves fázist elkülönítjük, és 25-25 ml vízzel kétszer extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a folyadékot vákuumban lepároljuk. Ily módon körülbelül 630 mg narancssárga színű, szilárd anyaghoz jutunk, amelyet feloldunk etanol/víz elegyben melegítés közben. Ezután az oldatot lehűtjük, eközben szilárd, kristályos termék képződik, amelyet elkülönítünk, és etanol/víz eleggyel öblítünk. A HPLC retenciós idő és az NMR-vizsgálat azt erősíti meg, hogy a kapott vegyület az előállítani kívánt tennék.

10. példa (referenciapélda) l-Benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonilhexahidrobenz[cd]indol kísérleti előállítása

Egy 500 ml-es autoklávba beviszünk 500 mg (1,13 mmol) l-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-brómhexahidrobenz[cd]indolt, 40 mg (0,057 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot és 100 ml toluolt. Az autoklávot lezárjuk, és szén-monoxiddal háromszor öblítjük szobahőmérsékleten. Az autoklávot ezután 15 °Cra hűtjük, miközben a tartalmát keverjük. Ezt követően vízmentes ammóniát vezetünk keverés közben 15 °Con az autoklávba 4,22 · 10⁴ Pa nyomás eléréséig. Ezután szén-monoxid gázt vezetünk az autoklávba 15 °C-on keverés közben 9,14 10⁴ Pa végső nyomás eléréséig. Az autoklávot körülbelül 100 °C-ra melegítjük keverés közben 21,1-10⁴ Pa kezdeti nyomás eléréséig 100 °C-on. A reakció-hőmérsékletet körülbelül 100 °C-on tartjuk 5 óra hosszat, és a végső nyomás 5 óra elteltével még 16,9 10⁴ Pa lesz. Az autoklávot körülbelül 24 °C-ra hűtjük, kiszellőztetjük, és a tartalmát megelemezzük nagynyomású folyadékkromatográfiával, amely azt mutatja, hogy lényegében nem ment végbe reakció. Az eredeti kiindulóanyagokat tartalmazó autoklávot ismét lezárjuk, és háromszor átöblítjük szén-monoxid-gázzal. Az autoklávot keverés közben 15 °C-ra hűtjük, és vizes ammóniát vezetünk keverés közben az autoklávba 15 °Con 3,52 10⁴ Pa nyomáson. Ezután szén-monoxid-gázt vezetünk az autoklávba keverés közben körülbelül 15 °C-on 10,5 10⁴ Pa nyomás eléréséig. A lezárt autoklávot körülbelül 160 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük körülbelül 5 óra hosszat. A kezdeti nyomás 160 °C-on körülbelül 28,1-10⁴ Pa. A melegítést 5 óra elteltével megszüntetjük, és az autoklávot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet megelemezzük nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, amely azt mutatja, hogy a kiindulási anyagnak körülbelül 10%-a alakult át a kívánt 6-amino-karbonil-termékké.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű hexahidrobenz[cdjindolszármazékok előállítására, ahol az általános képletben

R¹ jelentése amino-védőcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, és R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, alkilezünk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (B) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R²és R³ jelentése a fenti, jódozunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (2aR,4S)-lbenzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indol előállítására, azzal jellemezve, hogy (2aR,4S)-l-benzoil-4-amino-6-jód-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indolt propilezünk.

3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése aminovédőcsoport, R² és R³ jelentése n-propilcsoport, és a konfigurációk a 2a- és 4-es helyzetekben R, illetve S, azzal jellemezve, hogy egy (B) általános képletű vegyületet, amelyben R¹, R² és R³ jelentése a fenti, jódozunk.