JP2002302476A - α−アリールアルキルニトリル誘導体の製造法 - Google Patents
α−アリールアルキルニトリル誘導体の製造法Info
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- JP2002302476A JP2002302476A JP2002014282A JP2002014282A JP2002302476A JP 2002302476 A JP2002302476 A JP 2002302476A JP 2002014282 A JP2002014282 A JP 2002014282A JP 2002014282 A JP2002014282 A JP 2002014282A JP 2002302476 A JP2002302476 A JP 2002302476A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、生物学的活性化合物、例え
ばPDE−IV阻害剤やCa拮抗剤、またはそれらの合成中間
体として有用なα-アリールアルキルニトリル誘導体
を、スチレン誘導体から簡易に製造する製造法を提供す
ることにある。 【解決手段】 【化１４】 （式中、Arは置換もしくは非置換のアリールなどを表
し、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原
子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もし
くは非置換のシクロアルキルなどを表し、R4は、水素原
子、金属、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表
す） 一般式（I）で表される化合物と一般式（II）で表され
る化合物を、強ブレンステッド酸の存在下に反応させる
ことを特徴とする、一般式（III）で表されるα-アリー
ルアルキルニトリル誘導体の製造法を提供する。
ばPDE−IV阻害剤やCa拮抗剤、またはそれらの合成中間
体として有用なα-アリールアルキルニトリル誘導体
を、スチレン誘導体から簡易に製造する製造法を提供す
ることにある。 【解決手段】 【化１４】 （式中、Arは置換もしくは非置換のアリールなどを表
し、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原
子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もし
くは非置換のシクロアルキルなどを表し、R4は、水素原
子、金属、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表
す） 一般式（I）で表される化合物と一般式（II）で表され
る化合物を、強ブレンステッド酸の存在下に反応させる
ことを特徴とする、一般式（III）で表されるα-アリー
ルアルキルニトリル誘導体の製造法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生物学的活性化合
物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）−IV阻害剤
やCa拮抗剤またはそれらの合成中間体として有用なα-
アリールアルキルニトリル誘導体を、スチレン誘導体か
ら製造する製造法に関する。
物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）−IV阻害剤
やCa拮抗剤またはそれらの合成中間体として有用なα-
アリールアルキルニトリル誘導体を、スチレン誘導体か
ら製造する製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】スチレン誘導体を始めとする単純アルケ
ンを原料とし、シアン化水素を付加することでアルキル
ニトリルを合成する方法としては、高温および高圧下で
反応させる方法またはオゾン発生装置を通過させる方
法、AlCl3を触媒とする方法などが知られている［Chem.
Rev., 42, 189 (1948)］。また、US2455995およびUK68
7014には、アルミナを用いた気相反応による方法が報告
されている。緩和な条件でシアン化水素を付加させる方
法として、遷移金属を触媒とする方法が知られており、
Co(CO)8を触媒とする方法［J. Am. Chem. Soc., 76, 53
64 (1954)］、Ni[P(C6H5)3]4またはPd[P(OC6H5)3]4を触
媒とする方法［Chem. Commun., 112 (1969)］、Ni[P(to
lyl)3]4を触媒とする方法［J. Org. Chem., 50, 5370
(1985)］およびパラジウムビス［２，３−ｏ−イソプロ
ピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）ブタン］を触媒とする方法（特開昭
59-62533）が知られている。また、光学活性配位子を用
いた不斉反応例も知られている［J. Am. Chem. Soc., 1
01, 6128 (1979)、J. Am. Chem. Soc., 114, 6265 (199
2)およびUS5312957］。ジメチルホルムアミド（DMF）中
でシアン化ナトリウムと加熱することでアルケニルフェ
ノール誘導体へニトリル基を導入する方法（US481081
4）も知られている。
ンを原料とし、シアン化水素を付加することでアルキル
ニトリルを合成する方法としては、高温および高圧下で
反応させる方法またはオゾン発生装置を通過させる方
法、AlCl3を触媒とする方法などが知られている［Chem.
Rev., 42, 189 (1948)］。また、US2455995およびUK68
7014には、アルミナを用いた気相反応による方法が報告
されている。緩和な条件でシアン化水素を付加させる方
法として、遷移金属を触媒とする方法が知られており、
Co(CO)8を触媒とする方法［J. Am. Chem. Soc., 76, 53
64 (1954)］、Ni[P(C6H5)3]4またはPd[P(OC6H5)3]4を触
媒とする方法［Chem. Commun., 112 (1969)］、Ni[P(to
lyl)3]4を触媒とする方法［J. Org. Chem., 50, 5370
(1985)］およびパラジウムビス［２，３−ｏ−イソプロ
ピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）ブタン］を触媒とする方法（特開昭
59-62533）が知られている。また、光学活性配位子を用
いた不斉反応例も知られている［J. Am. Chem. Soc., 1
01, 6128 (1979)、J. Am. Chem. Soc., 114, 6265 (199
2)およびUS5312957］。ジメチルホルムアミド（DMF）中
でシアン化ナトリウムと加熱することでアルケニルフェ
ノール誘導体へニトリル基を導入する方法（US481081
4）も知られている。
【０００３】高温・高圧条件下での反応は実施が困難か
つ一般に低収率であり、オゾン発生装置を用いる方法
は、特殊な装置を使用する点やオゾンの毒性の点から、
工業的な製造には適当な方法ではない。AlCl3を用いる
方法では、重合などの副反応が起こりやすい。CoやNi、
Pdなどの遷移金属を触媒とする方法は、触媒が高価であ
る点や、毒性の高いシアン化水素の沸点27℃を上回る加
熱をしばしば要するため、安全上の問題があるという点
で工業的な製造には適当な方法ではない。また、DMF中
でシアン化ナトリウムと加熱することでアルケニルフェ
ノール誘導体へニトリル基を導入する方法では、その基
質はアルケニル基のオルト位またはパラ位に水酸基を有
するものに限定される。
つ一般に低収率であり、オゾン発生装置を用いる方法
は、特殊な装置を使用する点やオゾンの毒性の点から、
工業的な製造には適当な方法ではない。AlCl3を用いる
方法では、重合などの副反応が起こりやすい。CoやNi、
Pdなどの遷移金属を触媒とする方法は、触媒が高価であ
る点や、毒性の高いシアン化水素の沸点27℃を上回る加
熱をしばしば要するため、安全上の問題があるという点
で工業的な製造には適当な方法ではない。また、DMF中
でシアン化ナトリウムと加熱することでアルケニルフェ
ノール誘導体へニトリル基を導入する方法では、その基
質はアルケニル基のオルト位またはパラ位に水酸基を有
するものに限定される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生物
学的活性化合物、例えば、PDE−IV阻害剤やCa拮抗剤、
またはそれらの合成中間体として有用なα-アリールア
ルキルニトリル誘導体を、スチレン誘導体から簡易に製
造する製造法を提供することにある。
学的活性化合物、例えば、PDE−IV阻害剤やCa拮抗剤、
またはそれらの合成中間体として有用なα-アリールア
ルキルニトリル誘導体を、スチレン誘導体から簡易に製
造する製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の［１］
〜［８］を提供する。 ［１］一般式（I）
〜［８］を提供する。 ［１］一般式（I）
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中、Arは置換もしくは非置換のアリー
ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、置
換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非
置換のシクロアルキルを表すか、R1とR2がそれぞれが隣
接する２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置
換のシクロアルケニル環または置換もしくは非置換の縮
環されたシクロアルケニル環を形成する）で表される化
合物と一般式（II）
ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、置
換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非
置換のシクロアルキルを表すか、R1とR2がそれぞれが隣
接する２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置
換のシクロアルケニル環または置換もしくは非置換の縮
環されたシクロアルケニル環を形成する）で表される化
合物と一般式（II）
【０００８】
【化８】
【０００９】［式中、R4は、水素原子、金属、置換もし
くは非置換の低級アルキルまたは−SiR5R6R7（式中、
R5、R6およびR7は、同一または異なって、水素原子また
は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］
で表される化合物とを、強ブレンステッド酸の存在下に
反応させることを特徴とする、一般式（III）
くは非置換の低級アルキルまたは−SiR5R6R7（式中、
R5、R6およびR7は、同一または異なって、水素原子また
は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］
で表される化合物とを、強ブレンステッド酸の存在下に
反応させることを特徴とする、一般式（III）
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ar、R1、R2およびR3はそれぞれ前
記と同義である）で表されるα-アリールアルキルニト
リル誘導体の製造法。 ［２］一般式（I）で表される化合物が一般式（IV）
記と同義である）で表されるα-アリールアルキルニト
リル誘導体の製造法。 ［２］一般式（I）で表される化合物が一般式（IV）
【００１２】
【化１０】
【００１３】［式中、Arは前記と同義であり、mは0〜4
の整数を表し、R8、R9、R10およびR11は同一または異な
って、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアル
キル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、シア
ノ、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオ
キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もし
くは非置換のシクロアルコキシ、アラルキルオキシ、置
換もしくは非置換の芳香族複素環基、−NR13R14（式
中、R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置
換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換
の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアル
キル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラ
ルキルを表すか、R13とR14が隣接する窒素原子と一緒に
なって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳
香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、−CO
OR15（式中、R15は水素原子、置換もしくは非置換の低
級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低
級アラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノ
イルを表す）、−CONR16R17（式中、R16およびR17は同
一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低
級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基
または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R16
とR17が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは
非置換の複素環基を形成する）または−CH2COOR18（式
中、R18は水素原子または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルを表す）を表すか、R8、R9、R10およびR11の中で
同一炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって−OC
H2(CH2)pO−（式中、pは1〜3の整数を表す）、−CR19R
20O−（式中、R19およびR20は同一または異なって、水
素原子またはシアノを表す）、＝CHCOOR21（式中、R21
は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを
表す）または＝Oを形成するか、R8、R9、R10およびR11
の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞ
れが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環
を形成し、R12は水素原子または置換もしくは非置換の
低級アルキルを表す］で表される化合物であり、一般式
（III）で表される化合物が一般式（V）
の整数を表し、R8、R9、R10およびR11は同一または異な
って、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアル
キル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、シア
ノ、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオ
キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もし
くは非置換のシクロアルコキシ、アラルキルオキシ、置
換もしくは非置換の芳香族複素環基、−NR13R14（式
中、R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置
換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換
の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアル
キル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラ
ルキルを表すか、R13とR14が隣接する窒素原子と一緒に
なって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳
香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、−CO
OR15（式中、R15は水素原子、置換もしくは非置換の低
級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置
換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低
級アラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノ
イルを表す）、−CONR16R17（式中、R16およびR17は同
一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低
級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基
または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R16
とR17が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは
非置換の複素環基を形成する）または−CH2COOR18（式
中、R18は水素原子または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルを表す）を表すか、R8、R9、R10およびR11の中で
同一炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって−OC
H2(CH2)pO−（式中、pは1〜3の整数を表す）、−CR19R
20O−（式中、R19およびR20は同一または異なって、水
素原子またはシアノを表す）、＝CHCOOR21（式中、R21
は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを
表す）または＝Oを形成するか、R8、R9、R10およびR11
の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞ
れが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環
を形成し、R12は水素原子または置換もしくは非置換の
低級アルキルを表す］で表される化合物であり、一般式
（III）で表される化合物が一般式（V）
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ar、R8、R9、R10、R11、R12およ
びmは、それぞれ前記と同義である）で表される化合物
である前記［１］記載の製造法。 ［３］一般式（I）および一般式（III）において、Arが
一般式（VI）
びmは、それぞれ前記と同義である）で表される化合物
である前記［１］記載の製造法。 ［３］一般式（I）および一般式（III）において、Arが
一般式（VI）
【００１６】
【化１２】
【００１７】［式中、nは0〜4の整数を表し、R22、
R23、R24およびR25は同一または異なって、水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置
換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしく
は非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非
置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級ア
ルカノイルオキシ、シアノ、水酸基、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアル
コキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラル
キルまたは−CONR28R2 9（式中、R28およびR29は同一ま
たは異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換
もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換
のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R28とR29
が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換
の複素環基を形成する）を表すか、R22、R23、R24およ
びR25の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその
炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
R22、R23、R24およびR25の中で隣接する炭素原子上に存
在する２つの基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と
一緒になって飽和炭素環を形成するか、R22、R23、R24
およびR25の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの
基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一
緒になって二重結合を形成する）（ただし、nが０のと
き、R24およびR25は存在しない）、R26およびR27は同一
または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン、置換も
しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の
低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアラル
キルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシ
を表す］で表される基である前記［１］または［２］記
載の製造法。 ［４］一般式（I）および一般式（III）において、Arが
置換もしくは非置換のフェニルである前記［１］または
［２］の製造法。 ［５］強ブレンステッド酸のpKaが３．０以下である前
記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造法。 ［６］強ブレンステッド酸のpKaが１．０以下である前
記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造法。 ［７］強ブレンステッド酸が脂肪族スルホン酸、過塩素
酸、過臭素酸または過ヨウ素酸である前記［１］〜
［６］のいずれかに記載の製造法。 ［８］一般式（II）で表される化合物がシアン化水素、
アセトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリルシアニ
ドである前記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造
法。
R23、R24およびR25は同一または異なって、水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置
換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしく
は非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非
置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級ア
ルカノイルオキシ、シアノ、水酸基、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアル
コキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラル
キルまたは−CONR28R2 9（式中、R28およびR29は同一ま
たは異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換
もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換
のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R28とR29
が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換
の複素環基を形成する）を表すか、R22、R23、R24およ
びR25の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその
炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、
R22、R23、R24およびR25の中で隣接する炭素原子上に存
在する２つの基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と
一緒になって飽和炭素環を形成するか、R22、R23、R24
およびR25の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの
基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一
緒になって二重結合を形成する）（ただし、nが０のと
き、R24およびR25は存在しない）、R26およびR27は同一
または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン、置換も
しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の
低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアラル
キルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシ
を表す］で表される基である前記［１］または［２］記
載の製造法。 ［４］一般式（I）および一般式（III）において、Arが
置換もしくは非置換のフェニルである前記［１］または
［２］の製造法。 ［５］強ブレンステッド酸のpKaが３．０以下である前
記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造法。 ［６］強ブレンステッド酸のpKaが１．０以下である前
記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造法。 ［７］強ブレンステッド酸が脂肪族スルホン酸、過塩素
酸、過臭素酸または過ヨウ素酸である前記［１］〜
［６］のいずれかに記載の製造法。 ［８］一般式（II）で表される化合物がシアン化水素、
アセトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリルシアニ
ドである前記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造
法。
【００１８】以下、一般式（I）、（II）、（III）、
（IV）、（V）および（VI）で表される化合物をそれぞ
れ化合物（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）およ
び（VI）という。
（IV）、（V）および（VI）で表される化合物をそれぞ
れ化合物（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）およ
び（VI）という。
【００１９】
【発明の実施の形態】一般式（I）、（II）、（III）、
（IV）、（V）および（VI）の各基の定義において、低
級アルキル、および低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニルの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖ま
たは分枝状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、その
具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが
挙げられる。
（IV）、（V）および（VI）の各基の定義において、低
級アルキル、および低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニルの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖ま
たは分枝状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、その
具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが
挙げられる。
【００２０】低級アルカノイル、および低級アルカノイ
ルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば、直
鎖または分枝状の炭素数１〜７のものがあげられ、その
具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられ
る。
ルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば、直
鎖または分枝状の炭素数１〜７のものがあげられ、その
具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられ
る。
【００２１】シクロアルキル、およびシクロアルコキシ
のシクロアルキル部分としては、例えば、炭素数３〜８
のシクロアルキルがあげられ、その具体例としては、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げ
られる。ポリシクロアルキルとしては、例えば、炭素数
５〜１２のものがあげられ、その具体例としては、ビシ
クロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、ア
ダマンチル、ノルアダマンチルなどが挙げられる。
のシクロアルキル部分としては、例えば、炭素数３〜８
のシクロアルキルがあげられ、その具体例としては、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げ
られる。ポリシクロアルキルとしては、例えば、炭素数
５〜１２のものがあげられ、その具体例としては、ビシ
クロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、ア
ダマンチル、ノルアダマンチルなどが挙げられる。
【００２２】アリール、およびアリールオキシのアリー
ル部分としては、例えば、炭素数６〜１４のものがあげ
られ、その具体例としては、フェニル、ナフチル、アン
トリルなどが挙げられる。アラルキル、およびアラルキ
ルオキシのアラルキル部分としては、例えば、炭素数７
〜１５のものがあげられ、その具体例としては、ベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなど
が挙げられる。
ル部分としては、例えば、炭素数６〜１４のものがあげ
られ、その具体例としては、フェニル、ナフチル、アン
トリルなどが挙げられる。アラルキル、およびアラルキ
ルオキシのアラルキル部分としては、例えば、炭素数７
〜１５のものがあげられ、その具体例としては、ベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなど
が挙げられる。
【００２３】芳香族複素環基としては、例えば、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１
個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環
基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１
個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、
その具体例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどが挙
げられる。
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１
個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環
基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１
個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、
その具体例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどが挙
げられる。
【００２４】隣接する窒素原子と一緒になって形成され
る複素環基としては、例えば、少なくとも１個の窒素原
子を含む５員、６員または７員の単環性複素環基（該単
環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環
または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性
複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原
子または硫黄原子を含んでいてもよい）などが挙げら
れ、その具体例としては、ピロリジニル、ピペリジノ、
ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペ
リジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、
テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル
などが挙げられる。
る複素環基としては、例えば、少なくとも１個の窒素原
子を含む５員、６員または７員の単環性複素環基（該単
環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環
または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性
複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原
子または硫黄原子を含んでいてもよい）などが挙げら
れ、その具体例としては、ピロリジニル、ピペリジノ、
ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペ
リジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、
テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル
などが挙げられる。
【００２５】同一炭素原子上に存在する２つの基がその
炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環、および隣
接する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞれが隣接
する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環
としては、例えば、炭素数３〜１０のものがあげられ、
その具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどが挙げ
られる。
炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環、および隣
接する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞれが隣接
する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環
としては、例えば、炭素数３〜１０のものがあげられ、
その具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどが挙げ
られる。
【００２６】それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒
になって形成されるシクロアルケニル環としては、例え
ば、炭素数３〜１０のものがあげられ、その具体例とし
ては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテ
ン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテ
ン、シクロノネン、シクロデセンなどが挙げられる。そ
れぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成さ
れる縮環されたシクロアルケニル環としては、例えば、
３〜８員の環が縮合した二〜八環性のものがあげられ、
その具体例としては、一部飽和していてもよいシクロペ
ンタジエノフェナントレン（オクタヒドロシクロペンタ
ジエノフェナントレン、シクロペンテノヒドロフェナン
トレンなど）などが挙げられる。
になって形成されるシクロアルケニル環としては、例え
ば、炭素数３〜１０のものがあげられ、その具体例とし
ては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテ
ン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテ
ン、シクロノネン、シクロデセンなどが挙げられる。そ
れぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成さ
れる縮環されたシクロアルケニル環としては、例えば、
３〜８員の環が縮合した二〜八環性のものがあげられ、
その具体例としては、一部飽和していてもよいシクロペ
ンタジエノフェナントレン（オクタヒドロシクロペンタ
ジエノフェナントレン、シクロペンテノヒドロフェナン
トレンなど）などが挙げられる。
【００２７】ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子が挙げられる。金属としては、例えばナ
トリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属、亜
鉛、アルミニウムなどが挙げられる。置換低級アルキ
ル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシカルボニ
ル、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキ
シ、置換低級アルコキシ、置換シクロアルコキシ、置換
アリール、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換
アラルキルオキシ、置換芳香族複素環基、置換複素環
基、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって
形成されるシクロアルケニル環、それぞれが隣接する２
つの炭素原子と一緒になって形成される縮環されたシク
ロアルケニル環または隣接する窒素原子と一緒になって
形成される置換複素環基における置換基としては、同一
または異なって置換数１〜５の、例えば低級アルキル、
シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキ
シ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、トリフル
オロメチル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、水酸基、置換
もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換
のアリール、アラルキル、ハロゲンなどが挙げられる。
ここで、置換アリールおよび置換アリールオキシの置換
基としては、置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコ
キシなどが挙げられ、その置換位置は、特に限定されな
い。ここで、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アリー
ルオキシ、アリール、アラルキル、ハロゲンは、それぞ
れ前記と同義である。
ヨウ素の各原子が挙げられる。金属としては、例えばナ
トリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属、亜
鉛、アルミニウムなどが挙げられる。置換低級アルキ
ル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシカルボニ
ル、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキ
シ、置換低級アルコキシ、置換シクロアルコキシ、置換
アリール、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換
アラルキルオキシ、置換芳香族複素環基、置換複素環
基、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって
形成されるシクロアルケニル環、それぞれが隣接する２
つの炭素原子と一緒になって形成される縮環されたシク
ロアルケニル環または隣接する窒素原子と一緒になって
形成される置換複素環基における置換基としては、同一
または異なって置換数１〜５の、例えば低級アルキル、
シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキ
シ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、トリフル
オロメチル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、水酸基、置換
もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換
のアリール、アラルキル、ハロゲンなどが挙げられる。
ここで、置換アリールおよび置換アリールオキシの置換
基としては、置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコ
キシなどが挙げられ、その置換位置は、特に限定されな
い。ここで、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アリー
ルオキシ、アリール、アラルキル、ハロゲンは、それぞ
れ前記と同義である。
【００２８】一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩＩ）中に
おけるＡｒにおける置換アリールの置換基としては、前
記に挙げた置換基以外にも挙げられ、隣接する炭素原子
上に存在する２つの置換基がそれぞれが隣接する２つの
炭素原子といっしょになって置換もしくは非置換の脂環
式複素環基を形成してもよい。ここで脂環式複素環基と
しては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の
単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環ま
たは三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環
基などが挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒ
ドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド
ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ジオキセパニルなどが挙げられる。
おけるＡｒにおける置換アリールの置換基としては、前
記に挙げた置換基以外にも挙げられ、隣接する炭素原子
上に存在する２つの置換基がそれぞれが隣接する２つの
炭素原子といっしょになって置換もしくは非置換の脂環
式複素環基を形成してもよい。ここで脂環式複素環基と
しては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の
単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環ま
たは三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環
基などが挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒ
ドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド
ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ジオキセパニルなどが挙げられる。
【００２９】また、置換脂環式複素環基における置換基
としては、同一または異なって置換数１〜５の、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシ
クロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置
換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の
低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノ
イルオキシ、シアノ、水酸基、置換もしくは非置換の低
級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキ
シ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラル
キル、−CONXY（式中、ＸおよびＹは同一または異なっ
て、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置
換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非
置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしく
は非置換のアラルキルを表すか、ＸとＹが隣接する窒素
原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形
成する）などが挙げられ、また、同一炭素原子上に存在
する２つの置換基がその炭素原子と一緒になって飽和炭
素環を形成するか、隣接する炭素原子上に存在する２つ
の置換基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒に
なって飽和炭素環を形成するか、隣接する炭素原子上に
存在する２つの置換基が一緒になって結合を表し（すで
に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）て
もよい。
としては、同一または異なって置換数１〜５の、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシ
クロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置
換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の
低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノ
イルオキシ、シアノ、水酸基、置換もしくは非置換の低
級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキ
シ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラル
キル、−CONXY（式中、ＸおよびＹは同一または異なっ
て、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置
換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非
置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしく
は非置換のアラルキルを表すか、ＸとＹが隣接する窒素
原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形
成する）などが挙げられ、また、同一炭素原子上に存在
する２つの置換基がその炭素原子と一緒になって飽和炭
素環を形成するか、隣接する炭素原子上に存在する２つ
の置換基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒に
なって飽和炭素環を形成するか、隣接する炭素原子上に
存在する２つの置換基が一緒になって結合を表し（すで
に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）て
もよい。
【００３０】ここで、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロ
アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ
ニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換も
しくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは
非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロ
アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もし
くは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のア
ラルキル、同一炭素原子上に存在する２つの置換基がそ
の炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環、隣接す
る炭素原子上に存在する２つの置換基がそれぞれが隣接
する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環
および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換
もしくは非置換の複素環基としてはそれぞれ前記と同様
のものが挙げられる。
ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロ
アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ
ニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換も
しくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは
非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロ
アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もし
くは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のア
ラルキル、同一炭素原子上に存在する２つの置換基がそ
の炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環、隣接す
る炭素原子上に存在する２つの置換基がそれぞれが隣接
する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環
および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換
もしくは非置換の複素環基としてはそれぞれ前記と同様
のものが挙げられる。
【００３１】以下、本発明の製造法を説明する。 製造法１ 化合物（III）は、以下の工程により製造することがで
きる。
きる。
【００３２】
【化１３】
【００３３】（式中、Ar、R1、R2、R3およびR4は、それ
ぞれ前記と同義である） 化合物（III）は、化合物（I）と化合物（II）を、強ブ
レンステッド酸の存在下、必要に応じて、不活性溶媒中
で反応させることにより得ることができる。強ブレンス
テッド酸としては、pKaが3.0以下であるものが好まし
く、さらには、pKaが1.0以下であるものが好ましく、pK
aが-20.0〜1.0であるものがより好ましい。強ブレンス
テッド酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、硫酸、りん
酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、ハ
ロゲンなどにより置換されたもしくは非置換の炭素数１
〜20の脂肪族スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、10−カンファースルホン酸な
ど）、低級アルキルなどにより置換されたもしくは非置
換の炭素数6〜20の芳香族スルホン酸（ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸など）またはフルオロスルホ
ン酸などのスルホン酸などが挙げられ、中でも、過塩素
酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、10−カンファースルホン酸が好ましく使
用される。低級アルキルなどにより置換された炭素数6
〜20の芳香族スルホン酸における低級アルキル、および
ハロゲンなどにより置換された炭素数１〜２０の脂肪族
スルホン酸におけるハロゲンとしてはそれぞれ前記と同
様のものが挙げられる。
ぞれ前記と同義である） 化合物（III）は、化合物（I）と化合物（II）を、強ブ
レンステッド酸の存在下、必要に応じて、不活性溶媒中
で反応させることにより得ることができる。強ブレンス
テッド酸としては、pKaが3.0以下であるものが好まし
く、さらには、pKaが1.0以下であるものが好ましく、pK
aが-20.0〜1.0であるものがより好ましい。強ブレンス
テッド酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、硫酸、りん
酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、ハ
ロゲンなどにより置換されたもしくは非置換の炭素数１
〜20の脂肪族スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、10−カンファースルホン酸な
ど）、低級アルキルなどにより置換されたもしくは非置
換の炭素数6〜20の芳香族スルホン酸（ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸など）またはフルオロスルホ
ン酸などのスルホン酸などが挙げられ、中でも、過塩素
酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、10−カンファースルホン酸が好ましく使
用される。低級アルキルなどにより置換された炭素数6
〜20の芳香族スルホン酸における低級アルキル、および
ハロゲンなどにより置換された炭素数１〜２０の脂肪族
スルホン酸におけるハロゲンとしてはそれぞれ前記と同
様のものが挙げられる。
【００３４】不活性溶媒としては、炭化水素または含ハ
ロゲン炭化水素などが挙げられ、より具体的にはペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロ
ロエテン、パーフルオロシクロヘキサン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリ
フルオリドなどが挙げられる。
ロゲン炭化水素などが挙げられ、より具体的にはペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロ
ロエテン、パーフルオロシクロヘキサン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリ
フルオリドなどが挙げられる。
【００３５】化合物（II）としては、シアン化水素、ア
セトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリルシアニド
が好ましく使用される。化合物（II）は、化合物（I）
に対して1〜100当量、好ましくは1〜5当量用いられる。
強ブレンステッド酸は、化合物（I）に対して0.01〜100
当量、好ましくは0.1〜5当量用いられる。反応は、−78
℃から用いる溶媒の沸点の間、好ましくは−30℃から30
℃の間の温度で、5分〜24時間行なわれる。
セトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリルシアニド
が好ましく使用される。化合物（II）は、化合物（I）
に対して1〜100当量、好ましくは1〜5当量用いられる。
強ブレンステッド酸は、化合物（I）に対して0.01〜100
当量、好ましくは0.1〜5当量用いられる。反応は、−78
℃から用いる溶媒の沸点の間、好ましくは−30℃から30
℃の間の温度で、5分〜24時間行なわれる。
【００３６】化合物（I）は、例えば、WO98/22455また
はWO00/14085などに記載の方法あるいはそれに準じた方
法により得ることもできるが、市販品として入手しても
よい。化合物（II）および強ブレンステッド酸は、通
常、市販品として入手することが可能である。上記製造
法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分
離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再
結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製す
ることができる。化合物（III）の中には、幾何異性
体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあ
るが、本発明によれば、これらを含め、全ての可能な異
性体およびそれらの混合物を得ることができる。
はWO00/14085などに記載の方法あるいはそれに準じた方
法により得ることもできるが、市販品として入手しても
よい。化合物（II）および強ブレンステッド酸は、通
常、市販品として入手することが可能である。上記製造
法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分
離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再
結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製す
ることができる。化合物（III）の中には、幾何異性
体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあ
るが、本発明によれば、これらを含め、全ての可能な異
性体およびそれらの混合物を得ることができる。
【００３７】化合物（III）の塩を取得したいとき、化
合物（III）が塩の形で得られるときはそのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物
（III）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩
基を加えて単離、精製すればよい。また、化合物（II
I）およびその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の
形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に
より得ることができる。
合物（III）が塩の形で得られるときはそのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物
（III）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩
基を加えて単離、精製すればよい。また、化合物（II
I）およびその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の
形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に
より得ることができる。
【００３８】化合物（III）の塩としては、例えば、塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム、テト
ラメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミン付加塩、グリシン、フ
ェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン
酸などのアミノ酸付加塩などがあげられる。
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム、テト
ラメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミン付加塩、グリシン、フ
ェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン
酸などのアミノ酸付加塩などがあげられる。
【００３９】本発明によって得られる化合物（III）の
具体例を表１−１、表１−２に示す。
具体例を表１−１、表１−２に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】表中、Meは、ＣＨ3を表し、Etは、Ｃ2Ｈ5
を表し、Acは、アセチルを表す。本発明で製造される化
合物（III）は、例えば、PDE−IV阻害剤（WO98/22455ま
たはWO00/14085）、Ca拮抗剤［J. Med. Chem. , 34, 22
19 (1991)、Chem. Pharm. Bull., 36, 4121 (1988)また
はJ. Med. Chem., 41, 821 (1998)］などとして有用で
ある。
を表し、Acは、アセチルを表す。本発明で製造される化
合物（III）は、例えば、PDE−IV阻害剤（WO98/22455ま
たはWO00/14085）、Ca拮抗剤［J. Med. Chem. , 34, 22
19 (1991)、Chem. Pharm. Bull., 36, 4121 (1988)また
はJ. Med. Chem., 41, 821 (1998)］などとして有用で
ある。
【００４３】以下に、本発明の態様を実施例および参考
例で説明する。
例で説明する。
【００４４】
【実施例】実施例１：4−シアノ−4−（2,3−ジヒドロ
−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１）の
合成窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（2.
25 g）およびトリメチルシリルシアニド（1.57 mL）を
ベンゾトリフルオリド（10 mL）に溶解し、参考例１で
得られた化合物ａ（0.79 g）のベンゾトリフルオリド
（10 mL）溶液を-25℃で滴下した。-20℃で1 時間攪拌
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除
いた。残渣をエタノール（1 mL）から結晶化して、化合
物１（0.64 g, 74%, シス体：トランス体＝76：24）を
白色結晶として得た。
−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１）の
合成窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（2.
25 g）およびトリメチルシリルシアニド（1.57 mL）を
ベンゾトリフルオリド（10 mL）に溶解し、参考例１で
得られた化合物ａ（0.79 g）のベンゾトリフルオリド
（10 mL）溶液を-25℃で滴下した。-20℃で1 時間攪拌
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除
いた。残渣をエタノール（1 mL）から結晶化して、化合
物１（0.64 g, 74%, シス体：トランス体＝76：24）を
白色結晶として得た。
【００４５】化合物１（0.030 g, シス体：トランス体
＝76：24）をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（0.
36 mL, 4：1、容量比）から結晶化して、化合物１（0.0
19 g, 63%, シス体）を白色結晶として得た。 融点 99℃（シス-トランス混合物）、131℃（シス体）1 H-NMR (シス体, CDCl3,δ, ppm) 6.84 (d, J = 8.9 H
z, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 4
H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44
(brd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 11.8, 3.8 H
z, 1H), 2.18-1.95 (m, 4H), 1.86 (dt, J = 3.6, 12.6
Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).1 H-NMR(トランス体, CDCl3,δ, ppm) 6.82 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.48 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 4
H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),2.75 (b
rs, 1H), 2.42-1.99 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3
H). MS (シス体, m/z) 346(M＋H)+. IR (シス体, KBr, cm-1) 2953, 2228, 1722, 1607, 150
4, 1460, 1381, 1325, 1281, 1117, 1043, 953, 787.
＝76：24）をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル（0.
36 mL, 4：1、容量比）から結晶化して、化合物１（0.0
19 g, 63%, シス体）を白色結晶として得た。 融点 99℃（シス-トランス混合物）、131℃（シス体）1 H-NMR (シス体, CDCl3,δ, ppm) 6.84 (d, J = 8.9 H
z, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 4
H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44
(brd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 11.8, 3.8 H
z, 1H), 2.18-1.95 (m, 4H), 1.86 (dt, J = 3.6, 12.6
Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).1 H-NMR(トランス体, CDCl3,δ, ppm) 6.82 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.48 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 4
H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),2.75 (b
rs, 1H), 2.42-1.99 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3
H). MS (シス体, m/z) 346(M＋H)+. IR (シス体, KBr, cm-1) 2953, 2228, 1722, 1607, 150
4, 1460, 1381, 1325, 1281, 1117, 1043, 953, 787.
【００４６】実施例２：4−シアノ−4−（2,3−ジヒド
ロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）
シクロヘキサンカルボン酸（化合物２）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.16
g）およびトリメチルシリルシアニド（126 μL）をクロ
ロホルム（2 mL）に溶解し、参考例２で得られた化合物
ｂ（0.15 g）のクロロホルム（3 mL）溶液を-20℃で滴
下した。0℃で2時間攪拌後、トリメチルシリルシアニド
（126μL）およびトリフルオロメタンスルホン酸（0.3
g）をさらに加え、20℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層に塩酸を加え
て酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除
いた。残渣をエタノール（1 mL）から結晶化して、化合
物2（0.07 g, 44%, シス体：トランス体＝95：5）を白
色結晶として得た。さらに、この白色結晶をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/
1 溶出）で精製して、シス体とトランス体を分離し、
分析用のサンプルを得た。 融点 245℃（シス体）1 H-NMR (シス体, DMSO-d6,δ, ppm) 12.24 (s, 1H), 6.
79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.33-4.23 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 3
H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H).1 H-NMR(トランス体, DMSO-d6,δ, ppm) 6.80 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.22
(m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.70 (brs, 1H), 2.20-1.77
(m, 8H). MS (シス体, m/z) 316(M-H)-. IR (シス体, KBr, cm-1) 3288, 2930, 2232, 1730, 150
8, 1456, 804.
ロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）
シクロヘキサンカルボン酸（化合物２）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.16
g）およびトリメチルシリルシアニド（126 μL）をクロ
ロホルム（2 mL）に溶解し、参考例２で得られた化合物
ｂ（0.15 g）のクロロホルム（3 mL）溶液を-20℃で滴
下した。0℃で2時間攪拌後、トリメチルシリルシアニド
（126μL）およびトリフルオロメタンスルホン酸（0.3
g）をさらに加え、20℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層に塩酸を加え
て酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除
いた。残渣をエタノール（1 mL）から結晶化して、化合
物2（0.07 g, 44%, シス体：トランス体＝95：5）を白
色結晶として得た。さらに、この白色結晶をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/
1 溶出）で精製して、シス体とトランス体を分離し、
分析用のサンプルを得た。 融点 245℃（シス体）1 H-NMR (シス体, DMSO-d6,δ, ppm) 12.24 (s, 1H), 6.
79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.33-4.23 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 3
H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H).1 H-NMR(トランス体, DMSO-d6,δ, ppm) 6.80 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.22
(m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.70 (brs, 1H), 2.20-1.77
(m, 8H). MS (シス体, m/z) 316(M-H)-. IR (シス体, KBr, cm-1) 3288, 2930, 2232, 1730, 150
8, 1456, 804.
【００４７】実施例３：4−シアノ−4−（2H−3,4−ジ
ヒドロ−9−メトキシ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−
イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合
物３）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（1.00
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.80 mL）をベン
ゾトリフルオリド（4 mL）に溶解し、参考例３で得られ
た化合物ｃ（1.00 g）のベンゾトリフルオリド（6 mL）
溶液を-20℃で滴下した。-20℃で8時間攪拌した後に、
水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝3／1溶出）で精製して、化合物３（0.89
g, 82%, シス体：トランス体＝63：37）を得た。さら
に、得られた化合物３を実施例２と同様にしてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、シス体とトラン
ス体を分離し、分析用のサンプルを得た。1 H-NMR (シス体, CDCl3,δ, ppm) 6.86 (d, J = 8.9 H
z, 1H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 4
H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.48
(brd, J = 13.0 Hz, 2H), 2.36-1.97 (m, 7H), 2.18-1.
95 (m, 4H), 1.70 (dt, J = 4.0, 13.0 Hz, 2H), 1.28
(t, J = 7.1 Hz, 3H).1 H-NMR (トランス体, CDCl3,δ, ppm) 6.87 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m,
4H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.75
(brs, 1H), 2.27-1.90 (m, 10H), 1.25 (t, J = 7.3 H
z, 3H).
ヒドロ−9−メトキシ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−
イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合
物３）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（1.00
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.80 mL）をベン
ゾトリフルオリド（4 mL）に溶解し、参考例３で得られ
た化合物ｃ（1.00 g）のベンゾトリフルオリド（6 mL）
溶液を-20℃で滴下した。-20℃で8時間攪拌した後に、
水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝3／1溶出）で精製して、化合物３（0.89
g, 82%, シス体：トランス体＝63：37）を得た。さら
に、得られた化合物３を実施例２と同様にしてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、シス体とトラン
ス体を分離し、分析用のサンプルを得た。1 H-NMR (シス体, CDCl3,δ, ppm) 6.86 (d, J = 8.9 H
z, 1H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 4
H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.48
(brd, J = 13.0 Hz, 2H), 2.36-1.97 (m, 7H), 2.18-1.
95 (m, 4H), 1.70 (dt, J = 4.0, 13.0 Hz, 2H), 1.28
(t, J = 7.1 Hz, 3H).1 H-NMR (トランス体, CDCl3,δ, ppm) 6.87 (d, J = 8.
9 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m,
4H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.75
(brs, 1H), 2.27-1.90 (m, 10H), 1.25 (t, J = 7.3 H
z, 3H).
【００４８】実施例４：4−シアノ−4−（7−メトキシ
−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル）シクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル（化合物４）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.79
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.63 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例４で得られ
た化合物ｄ（0.15 g）のベンゾトリフルオリド（3 mL）
溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間攪拌した後に、
水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝3／1溶出）で精製して、化合物４（0.82
g, 49%, シス体：トランス体＝70：30）を得た。さら
に、得られた化合物４を実施例２と同様にしてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、シス体とトラン
ス体を分離し、分析用のサンプルを得た。1 H-NMR (シス体, CDCl3,δ, ppm) 6.96 (d, J = 8.9 H
z, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.
16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40-1.82
(m, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).1 H-NMR (トランス体, CDCl3,δ, ppm) 6.89 (d, J = 8.
8 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H),
4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.74 (brs,
1H), 2.36-1.97 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル）シクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル（化合物４）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.79
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.63 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例４で得られ
た化合物ｄ（0.15 g）のベンゾトリフルオリド（3 mL）
溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間攪拌した後に、
水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝3／1溶出）で精製して、化合物４（0.82
g, 49%, シス体：トランス体＝70：30）を得た。さら
に、得られた化合物４を実施例２と同様にしてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、シス体とトラン
ス体を分離し、分析用のサンプルを得た。1 H-NMR (シス体, CDCl3,δ, ppm) 6.96 (d, J = 8.9 H
z, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.
16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40-1.82
(m, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).1 H-NMR (トランス体, CDCl3,δ, ppm) 6.89 (d, J = 8.
8 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H),
4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.74 (brs,
1H), 2.36-1.97 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００４９】実施例５：1−フェニルシクロヘキサンカ
ルボニトリル（化合物５）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例５で得られ
た化合物ｅ（0.079 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間、0℃で1時
間、室温で2時間攪拌した後に、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／1〜10
／1溶出）で精製して、化合物５（0.028 g, 30%）を得
た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.51-7.30 (m, 5H), 2.16 (d,
J = 10.6 Hz, 2H), 1.89-1.72 (m, 7H), 1.32-1.25
(m, 1H).
ルボニトリル（化合物５）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例５で得られ
た化合物ｅ（0.079 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間、0℃で1時
間、室温で2時間攪拌した後に、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／1〜10
／1溶出）で精製して、化合物５（0.028 g, 30%）を得
た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.51-7.30 (m, 5H), 2.16 (d,
J = 10.6 Hz, 2H), 1.89-1.72 (m, 7H), 1.32-1.25
(m, 1H).
【００５０】実施例６：1−（４−メチルフェニル）シ
クロヘキサンカルボニトリル（化合物６）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例６で得られ
た化合物ｆ（0.086 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間、0℃で3.5時
間攪拌した後に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／1〜25／1溶出）で精製
して、化合物６（0.079 g, 79%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (d, J
= 11.0 Hz, 2H), 1.88-1.69 (m, 7H), 1.32-1.23(m, 1
H).
クロヘキサンカルボニトリル（化合物６）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例６で得られ
た化合物ｆ（0.086 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間、0℃で3.5時
間攪拌した後に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／1〜25／1溶出）で精製
して、化合物６（0.079 g, 79%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (d, J
= 11.0 Hz, 2H), 1.88-1.69 (m, 7H), 1.32-1.23(m, 1
H).
【００５１】実施例７：1−（４−メトキシフェニル）
シクロヘキサンカルボニトリル（化合物７）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例７で得られ
た化合物ｇ（0.094 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間攪拌した後
に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝30／1〜10／1溶出）で精製して、化合物
７（0.101 g, 95%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (d, J
= 11.6 Hz, 2H), 1.87-1.67 (m, 7H), 1.29-1.24(m, 1
H).
シクロヘキサンカルボニトリル（化合物７）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例７で得られ
た化合物ｇ（0.094 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間攪拌した後
に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝30／1〜10／1溶出）で精製して、化合物
７（0.101 g, 95%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (d, J
= 11.6 Hz, 2H), 1.87-1.67 (m, 7H), 1.29-1.24(m, 1
H).
【００５２】実施例８： 1−（2,3−ジヒドロ−8−メト
キシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）シクロヘキサ
ンカルボニトリル（化合物８）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例８で得られ
た化合物ｈ（0.123 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間攪拌した後
に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝10／1〜3／1溶出）で精製して、化合物
８（0.156 g, 97%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 3.88 (s, 3
H), 2.35 (d, J = 11.0Hz, 2H), 1.93-1.70 (m, 7H),
1.29-1.22 (m, 1H).
キシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）シクロヘキサ
ンカルボニトリル（化合物８）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例８で得られ
た化合物ｈ（0.123 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20℃で1時間攪拌した後
に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除いた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝10／1〜3／1溶出）で精製して、化合物
８（0.156 g, 97%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 3.88 (s, 3
H), 2.35 (d, J = 11.0Hz, 2H), 1.93-1.70 (m, 7H),
1.29-1.22 (m, 1H).
【００５３】実施例９：4−（2−シアノブタン−2−イ
ル）−1−メトキシベンゼン（化合物９）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例９で得られ
た化合物ｉ（0.095 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20〜0℃で1時間攪拌した
後に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除い
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝30／1溶出）で精製して、化合物９
（0.083g, 75%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.93 (q, J
= 7.3 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.68 (s,
3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ル）−1−メトキシベンゼン（化合物９）の合成 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.39
g）およびトリメチルシリルシアニド（0.32 mL）をベン
ゾトリフルオリド（2 mL）に溶解し、参考例９で得られ
た化合物ｉ（0.095 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20〜0℃で1時間攪拌した
後に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。分液後の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除い
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝30／1溶出）で精製して、化合物９
（0.083g, 75%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.93 (q, J
= 7.3 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.68 (s,
3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【００５４】実施例１０：（R）−17α−シアノ−17β
−（4−メトキシフェニル）−1,3,5（10）−エストラト
リエン−3−イルアセテート（化合物１０）の合成 アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.
078 g）およびトリメチルシリルシアニド（0.063 mL）
を塩化メチレン（0.4 mL）に溶解し、参考例１０で得ら
れた化合物ｊ（0.040 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20〜0℃で3時間攪拌した
後に、トリフルオロメタンスルホン酸（0.078g）および
トリメチルシリルシアニド（0.063 mL）を-20℃で添加
した。-20℃で1時間攪拌した後に、炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝30／1
〜3／1溶出）で精製して、化合物１０（0.021 g, 48%）
を単一生成物として得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2
H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.
5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.71-
2.66 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.1
3-2.04 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1
H), 1.63-1.44 (m, 4H), 0.46 (s, 3H).
−（4−メトキシフェニル）−1,3,5（10）−エストラト
リエン−3−イルアセテート（化合物１０）の合成 アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸（0.
078 g）およびトリメチルシリルシアニド（0.063 mL）
を塩化メチレン（0.4 mL）に溶解し、参考例１０で得ら
れた化合物ｊ（0.040 g）のベンゾトリフルオリド（3 m
L）溶液を-20℃で滴下した。-20〜0℃で3時間攪拌した
後に、トリフルオロメタンスルホン酸（0.078g）および
トリメチルシリルシアニド（0.063 mL）を-20℃で添加
した。-20℃で1時間攪拌した後に、炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分液後の有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝30／1
〜3／1溶出）で精製して、化合物１０（0.021 g, 48%）
を単一生成物として得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2
H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.
5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.71-
2.66 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.1
3-2.04 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1
H), 1.63-1.44 (m, 4H), 0.46 (s, 3H).
【００５５】実施例１１：4−シアノ−4−（2,3−ジヒ
ドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物
１）の合成 窒素雰囲気下、濃硫酸（1.49 g）と水（0.2 mL）の混合
物にシアン化ナトリウム（0.49 g）の水溶液（1.2 mL）
を室温で添加した後、90℃で30分間攪拌した。発生した
シアン化水素を塩化カルシウムに通塔した後、-20℃の
ドライアイスバスでトラップした。その中にベンゾトリ
フルオリド（2 mL）およびトリフルオロメタンスルホン
酸（15 mg）を-20℃で添加した後、参考例１で得られた
化合物ａ（0.159 g）のベンゾトリフルオリド（3 mL）
溶液を-20℃で滴下し、-20℃で6時間攪拌した。反応
後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタ
ノールを添加し、化合物１を得た（0.128 g, 生成率74
%, シス体：トランス体＝63：37）。化合物１の生成率
は、以下の条件で、高速液体クロマトグラフィーにより
分析した。 （高速液体クロマトグラフィーの分析条件） カラム：株式会社ワイエムシー製YMC-Pack C8 A212、長
さ×径：150×6.0 mm カラム温度条件：35℃ 検出器：UV 検出波長：230 nm 移動相：りん酸バッファー：メタノール = 38：62（り
ん酸バッファーは、0.01mol/L K2HPO4、0.01 mol/L KH2
PO4 水溶液をH3PO4でpH3に調整した溶液） 流速：1 mL/分
ドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物
１）の合成 窒素雰囲気下、濃硫酸（1.49 g）と水（0.2 mL）の混合
物にシアン化ナトリウム（0.49 g）の水溶液（1.2 mL）
を室温で添加した後、90℃で30分間攪拌した。発生した
シアン化水素を塩化カルシウムに通塔した後、-20℃の
ドライアイスバスでトラップした。その中にベンゾトリ
フルオリド（2 mL）およびトリフルオロメタンスルホン
酸（15 mg）を-20℃で添加した後、参考例１で得られた
化合物ａ（0.159 g）のベンゾトリフルオリド（3 mL）
溶液を-20℃で滴下し、-20℃で6時間攪拌した。反応
後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタ
ノールを添加し、化合物１を得た（0.128 g, 生成率74
%, シス体：トランス体＝63：37）。化合物１の生成率
は、以下の条件で、高速液体クロマトグラフィーにより
分析した。 （高速液体クロマトグラフィーの分析条件） カラム：株式会社ワイエムシー製YMC-Pack C8 A212、長
さ×径：150×6.0 mm カラム温度条件：35℃ 検出器：UV 検出波長：230 nm 移動相：りん酸バッファー：メタノール = 38：62（り
ん酸バッファーは、0.01mol/L K2HPO4、0.01 mol/L KH2
PO4 水溶液をH3PO4でpH3に調整した溶液） 流速：1 mL/分
【００５６】参考例１：4−（2,3−ジヒドロ−8−メト
キシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）−3−シクロ
ヘキセンカルボン酸エチルエステル（化合物ａ）の合成 窒素雰囲気下、WO98/22455に記載の方法で得られた5−
ブロモ−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジ
オキシン（94.3 g）のテトラヒドロフラン（820mL）溶
液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/L、249
mL）を-60℃で滴下し、約30分後にクロロチタニウムト
リイソプロポキシド（150.4 g）のテトラヒドロフラン
（150 mL）溶液を滴下した。0℃で1時間攪拌した後、4-
オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（52.1
mL）を添加し15℃で4時間攪拌した。反応液に塩酸を加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残渣
をアセトニトリル（1050 mL）に溶解し、トリフルオロ
酢酸（24.0 mL）を添加して室温で4時間攪拌した。反応
液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分
液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮に
より溶媒を留去した後、残渣をエタノール（210 mL）か
ら結晶化し、化合物ａ（88.6 g、72.3%）を固体として
得た。 融点 88℃1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.32-
4.24 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3
H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.01-1.9
0 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz,
3H) IR (KBr, cm-1) 2932, 1720, 1607, 1502, 1458, 1373,
1286, 1169, 1115. MS (m/z) 319(M+H)+.
キシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）−3−シクロ
ヘキセンカルボン酸エチルエステル（化合物ａ）の合成 窒素雰囲気下、WO98/22455に記載の方法で得られた5−
ブロモ−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジ
オキシン（94.3 g）のテトラヒドロフラン（820mL）溶
液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/L、249
mL）を-60℃で滴下し、約30分後にクロロチタニウムト
リイソプロポキシド（150.4 g）のテトラヒドロフラン
（150 mL）溶液を滴下した。0℃で1時間攪拌した後、4-
オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（52.1
mL）を添加し15℃で4時間攪拌した。反応液に塩酸を加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残渣
をアセトニトリル（1050 mL）に溶解し、トリフルオロ
酢酸（24.0 mL）を添加して室温で4時間攪拌した。反応
液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分
液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮に
より溶媒を留去した後、残渣をエタノール（210 mL）か
ら結晶化し、化合物ａ（88.6 g、72.3%）を固体として
得た。 融点 88℃1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.32-
4.24 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3
H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.01-1.9
0 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz,
3H) IR (KBr, cm-1) 2932, 1720, 1607, 1502, 1458, 1373,
1286, 1169, 1115. MS (m/z) 319(M+H)+.
【００５７】参考例２：4−（2,3−ジヒドロ−8−メト
キシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）−3−シクロ
ヘキセンカルボン酸（化合物ｂ）の合成 参考例１で得られた化合物ａ（159 mg）を、エタノール
（3 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解さ
せ、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え室
温で5時間攪拌した。反応液にトルエンと水を加えて分
液し、水層を1 mol/L塩酸水溶液（10 mL）で中和後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
化合物ｂ（144 mg、99%）を固体として得た。 融点 186℃1 H-NMR (DMSO-d6,δ, ppm) 12.13 (brs, 1H), 6.57 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (b
rs, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.67-2.5
7 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H),
1.87-1.74 (m, 1H) IR (KBr, cm-1) 3443, 2837, 1697, 1601, 1501, 1462,
1437, 1286, 1130, 1051, 951, 783. MS (m/z) 289(M-H)-
キシ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル）−3−シクロ
ヘキセンカルボン酸（化合物ｂ）の合成 参考例１で得られた化合物ａ（159 mg）を、エタノール
（3 mL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解さ
せ、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え室
温で5時間攪拌した。反応液にトルエンと水を加えて分
液し、水層を1 mol/L塩酸水溶液（10 mL）で中和後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
化合物ｂ（144 mg、99%）を固体として得た。 融点 186℃1 H-NMR (DMSO-d6,δ, ppm) 12.13 (brs, 1H), 6.57 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (b
rs, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.67-2.5
7 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H),
1.87-1.74 (m, 1H) IR (KBr, cm-1) 3443, 2837, 1697, 1601, 1501, 1462,
1437, 1286, 1130, 1051, 951, 783. MS (m/z) 289(M-H)-
【００５８】参考例３：4−（2H−3,4−ジヒドロ−9−
メトキシ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イル）−3−
シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（化合物ｃ）
の合成 窒素雰囲気下、WO98/22455に記載の方法で得られた2H−
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−9−メトキシ−1,5−ベンゾ
ジオキセピン（10.0 g）のテトラヒドロフラン（80 m
L）溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/
L、25 mL）を-63℃で滴下し、約10分後にクロロチタニ
ウムトリイソプロポキシド（14.1 g）のテトラヒドロフ
ラン（20 mL）溶液を滴下した。-15℃で1時間攪拌した
後、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（6.15 mL）を添加し15℃で5時間攪拌した。反応液に塩
酸を加え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去
後、残渣をアセトニトリル（100mL）に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸（4.5 mL）を添加して室温で4時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮により溶媒を留去した後、残渣をエタノール
（52 mL）から結晶化し、化合物ｃ（8.2 g、63.8%）を
固体として得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.34-
4.11 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.5
2-2.07 (m, 7H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.
1 Hz, 3H)
メトキシ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イル）−3−
シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル（化合物ｃ）
の合成 窒素雰囲気下、WO98/22455に記載の方法で得られた2H−
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−9−メトキシ−1,5−ベンゾ
ジオキセピン（10.0 g）のテトラヒドロフラン（80 m
L）溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/
L、25 mL）を-63℃で滴下し、約10分後にクロロチタニ
ウムトリイソプロポキシド（14.1 g）のテトラヒドロフ
ラン（20 mL）溶液を滴下した。-15℃で1時間攪拌した
後、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（6.15 mL）を添加し15℃で5時間攪拌した。反応液に塩
酸を加え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去
後、残渣をアセトニトリル（100mL）に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸（4.5 mL）を添加して室温で4時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮により溶媒を留去した後、残渣をエタノール
（52 mL）から結晶化し、化合物ｃ（8.2 g、63.8%）を
固体として得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.34-
4.11 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.5
2-2.07 (m, 7H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.
1 Hz, 3H)
【００５９】参考例４：4−（7−メトキシ−1,3−ベン
ゾジオキソール−4−イル）−3−シクロヘキセンカルボ
ン酸エチルエステル（化合物ｄ）の合成 窒素雰囲気下、Aust. J. Chem., 29, 2003 (1976)に記
載の方法で得られた 4−ブロモ−7−メトキシ−1,3−ベ
ンゾジオキソール（29.6 g）のテトラヒドロフラン（29
5 mL）溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mo
l/L、84 mL）を-50℃で滴下し、約20分後にクロロチタ
ニウムトリイソプロポキシド（46.7 g）のテトラヒドロ
フラン（59 mL）溶液を滴下した。約0℃で1時間攪拌し
た後、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステ
ル（20.4 mL）を添加し約15℃で4時間攪拌した。反応液
に塩酸と酢酸エチルを加え、分液後の有機層を飽和食塩
水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
により溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1溶出）で精製
して、化合物ｄ（5.23 g, 13%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.29-6.22 (m, 1H), 5.98
(brs, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s,3H),
2.66-2.38 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.74
(m, 1H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)
ゾジオキソール−4−イル）−3−シクロヘキセンカルボ
ン酸エチルエステル（化合物ｄ）の合成 窒素雰囲気下、Aust. J. Chem., 29, 2003 (1976)に記
載の方法で得られた 4−ブロモ−7−メトキシ−1,3−ベ
ンゾジオキソール（29.6 g）のテトラヒドロフラン（29
5 mL）溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mo
l/L、84 mL）を-50℃で滴下し、約20分後にクロロチタ
ニウムトリイソプロポキシド（46.7 g）のテトラヒドロ
フラン（59 mL）溶液を滴下した。約0℃で1時間攪拌し
た後、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステ
ル（20.4 mL）を添加し約15℃で4時間攪拌した。反応液
に塩酸と酢酸エチルを加え、分液後の有機層を飽和食塩
水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
により溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1溶出）で精製
して、化合物ｄ（5.23 g, 13%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.29-6.22 (m, 1H), 5.98
(brs, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s,3H),
2.66-2.38 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.74
(m, 1H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)
【００６０】参考例５：1−シクロヘキセン−1−イルベ
ンゼン（化合物ｅ）の合成 窒素雰囲気下、シクロヘキサノン（1.96 g）のテトラヒ
ドロフラン（20 mL）溶液に、フェニルリチウムのヘキ
サン／エーテル溶液（1.8 mol/L、17 mL、ヘキサン／エ
ーテル＝7/3）を-78℃で滴下し、1時間攪拌した。反応
液に塩酸と酢酸エチルを加え、分液後の有機層を飽和食
塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮により溶媒を留去後、残渣をアセトニトリル（20 m
L）に溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（1.56
mL）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン溶出）で精製して、化合物ｅ（1.56 g, 49%）を得
た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.40-7.20 (m, 5H), 6.13-6.1
0 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H),
1.80-1.74 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
ンゼン（化合物ｅ）の合成 窒素雰囲気下、シクロヘキサノン（1.96 g）のテトラヒ
ドロフラン（20 mL）溶液に、フェニルリチウムのヘキ
サン／エーテル溶液（1.8 mol/L、17 mL、ヘキサン／エ
ーテル＝7/3）を-78℃で滴下し、1時間攪拌した。反応
液に塩酸と酢酸エチルを加え、分液後の有機層を飽和食
塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮により溶媒を留去後、残渣をアセトニトリル（20 m
L）に溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（1.56
mL）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン溶出）で精製して、化合物ｅ（1.56 g, 49%）を得
た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.40-7.20 (m, 5H), 6.13-6.1
0 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H),
1.80-1.74 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
【００６１】参考例６：4−（1−シクロヘキセン−1−
イル）−1−メチルベンゼン（化合物ｆ）の合成 （1）4−（1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル）−
1−メチルベンゼンの合成 窒素雰囲気下、p-ヨードトルエン（4.36 g）のテトラヒ
ドロフラン（42 mL）溶液に、n-ブチルリチウムヘキサ
ン溶液（1.6 mol/L、13.8 mL）を-78℃で滴下し、30分
間攪拌した後、シクロヘキサノン（1.77 g）のテトラヒ
ドロフラン（8mL）溶液を添加し-78℃で30分間攪拌し
た。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝30／1〜20／1溶出）で精製して、4−（1−
ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル）−1−メチルベン
ゼン（2.06 g, 60%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.88-1.53
(m, 10H), 1.35-1.23 (m, 1H). （2）4−（1−シクロヘキセン−1−イル）−1−メチル
ベンゼン（化合物ｆ）の合成 窒素雰囲気下、上記で得られた4−（1−ヒドロキシシク
ロヘキサン−1−イル）−１−メチルベンゼン（0.95
g）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、トリフルオロ酢
酸（0.39 mL）を添加し、終夜室温で攪拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、ヘキサンを
加え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去するこ
とにより、化合物ｆ（0.87 g, 定量的）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09-6.06 (m, 1H), 2.41-
2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.8
0-1.71 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H).
イル）−1−メチルベンゼン（化合物ｆ）の合成 （1）4−（1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル）−
1−メチルベンゼンの合成 窒素雰囲気下、p-ヨードトルエン（4.36 g）のテトラヒ
ドロフラン（42 mL）溶液に、n-ブチルリチウムヘキサ
ン溶液（1.6 mol/L、13.8 mL）を-78℃で滴下し、30分
間攪拌した後、シクロヘキサノン（1.77 g）のテトラヒ
ドロフラン（8mL）溶液を添加し-78℃で30分間攪拌し
た。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝30／1〜20／1溶出）で精製して、4−（1−
ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル）−1−メチルベン
ゼン（2.06 g, 60%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.88-1.53
(m, 10H), 1.35-1.23 (m, 1H). （2）4−（1−シクロヘキセン−1−イル）−1−メチル
ベンゼン（化合物ｆ）の合成 窒素雰囲気下、上記で得られた4−（1−ヒドロキシシク
ロヘキサン−1−イル）−１−メチルベンゼン（0.95
g）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、トリフルオロ酢
酸（0.39 mL）を添加し、終夜室温で攪拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、ヘキサンを
加え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去するこ
とにより、化合物ｆ（0.87 g, 定量的）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09-6.06 (m, 1H), 2.41-
2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.8
0-1.71 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H).
【００６２】参考例７：4−（1-シクロヘキセン−1−イ
ル）−1−メトキシベンゼン（化合物ｇ）の合成 窒素雰囲気下、p-ヨードアニソール（4.68 g）のテトラ
ヒドロフラン（42 mL）溶液に、n-ブチルリチウムヘキ
サン溶液（1.6 mol/L、13.8 mL）を-78℃で滴下し、10
分間攪拌した後、シクロヘキサノン（1.96 g）のテトラ
ヒドロフラン（8 mL）溶液を添加し-78℃で1時間攪拌し
た。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残
渣の半量を取りアセトニトリル（25 mL）に溶解させ
た。この溶液にトリフルオロ酢酸（0.23 mL）を添加
し、室温で3.5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、酢酸エチル、ヘキサンを加え分液し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝30／1〜20／1溶出）で精製して、化
合物ｇ（1.66 g, 88%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.80
(s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.8
1-1.72 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H).
ル）−1−メトキシベンゼン（化合物ｇ）の合成 窒素雰囲気下、p-ヨードアニソール（4.68 g）のテトラ
ヒドロフラン（42 mL）溶液に、n-ブチルリチウムヘキ
サン溶液（1.6 mol/L、13.8 mL）を-78℃で滴下し、10
分間攪拌した後、シクロヘキサノン（1.96 g）のテトラ
ヒドロフラン（8 mL）溶液を添加し-78℃で1時間攪拌し
た。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残
渣の半量を取りアセトニトリル（25 mL）に溶解させ
た。この溶液にトリフルオロ酢酸（0.23 mL）を添加
し、室温で3.5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、酢酸エチル、ヘキサンを加え分液し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝30／1〜20／1溶出）で精製して、化
合物ｇ（1.66 g, 88%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.80
(s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.8
1-1.72 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H).
【００６３】参考例８：5−（1−シクロヘキセン−1−
イル）−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジ
オキシン（化合物ｈ）の合成 （1）5−（1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル）−
2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン
の合成 窒素雰囲気下、WO98/22455に記載の方法で得られた5−
ブロモ−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジ
オキシン（4.90 g）のテトラヒドロフラン（42 mL）溶
液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/L、13.
8 mL）を-78℃で滴下し、約10分後にクロロチタニウム
トリイソプロポキシド（7.82 g）のテトラヒドロフラン
（8 mL）溶液を滴下した。0℃で40分間攪拌した後、シ
クロヘキサノン（1.96 g）を添加し15℃で2.5時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルと塩酸を加え、分液後の有機
層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮により溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10／1〜2／
1溶出）で精製して、5−（1−ヒドロキシシクロヘキサ
ン−1−イル）−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベ
ンゾジオキシン（4.31 g, 82%）を得た。
イル）−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジ
オキシン（化合物ｈ）の合成 （1）5−（1−ヒドロキシシクロヘキサン−1−イル）−
2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン
の合成 窒素雰囲気下、WO98/22455に記載の方法で得られた5−
ブロモ−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジ
オキシン（4.90 g）のテトラヒドロフラン（42 mL）溶
液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/L、13.
8 mL）を-78℃で滴下し、約10分後にクロロチタニウム
トリイソプロポキシド（7.82 g）のテトラヒドロフラン
（8 mL）溶液を滴下した。0℃で40分間攪拌した後、シ
クロヘキサノン（1.96 g）を添加し15℃で2.5時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルと塩酸を加え、分液後の有機
層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮により溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10／1〜2／
1溶出）で精製して、5−（1−ヒドロキシシクロヘキサ
ン−1−イル）−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1,4−ベ
ンゾジオキシン（4.31 g, 82%）を得た。
【００６４】1H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.83 (d, J = 8.
6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m,
4H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.01-1.98 (m, 2
H), 1.91-1.68 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.30-1.1
8 (m, 1H). （2）5−（1−シクロヘキセン−1−イル）−2,3−ジヒ
ドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン（化合物
ｈ）の合成 窒素雰囲気下、上記で得られた5−（1−ヒドロキシシク
ロヘキサン−1−イル）−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ
−1,4−ベンゾジオキシン（2.64 g）のアセトニトリル
（26 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.23 mL）を添加
し、室温で4時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と酢酸エチルを加え、分液後の有機層を飽和食
塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮により溶媒を留去することにより、化合物ｈ（2.48
g, 定量的）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.33-
4.25 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.2
1-2.15 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H).
6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m,
4H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.01-1.98 (m, 2
H), 1.91-1.68 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.30-1.1
8 (m, 1H). （2）5−（1−シクロヘキセン−1−イル）−2,3−ジヒ
ドロ−8−メトキシ−1,4−ベンゾジオキシン（化合物
ｈ）の合成 窒素雰囲気下、上記で得られた5−（1−ヒドロキシシク
ロヘキサン−1−イル）−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ
−1,4−ベンゾジオキシン（2.64 g）のアセトニトリル
（26 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.23 mL）を添加
し、室温で4時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と酢酸エチルを加え、分液後の有機層を飽和食
塩水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮により溶媒を留去することにより、化合物ｈ（2.48
g, 定量的）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.33-
4.25 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.2
1-2.15 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H).
【００６５】参考例９：4−（2−ブテン−2−イル）−1
−メトキシベンゼン（化合物ｉ）の合成 窒素雰囲気下、エチルトリフェニルホスフォニウムブロ
ミド（8.17 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液
に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/L、12.5
mL）を-78℃で滴下し、室温で2.5時間攪拌した後、p-メ
トキシアセトフェノン（3.00 g）のテトラヒドロフラン
（10 mL）溶液を添加し室温で6時間攪拌した。反応液に
水、酢酸エチル、ヘキサンを加え、分液後の有機層を飽
和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮により溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／1〜10／1
溶出）で精製して、化合物ｉ（2.23 g, 69%, E体：Z体
＝6：4）を得た。1 H-NMR (E体, CDCl3,δ, ppm) 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78, (dq, J = 6.8,
1.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.00 (dq, J = 1.3, 1.1
Hz, 3H), 1.78 (dq, J = 6.8, 1.1 Hz, 3H)1 H-NMR (Z体, CDCl3,δ, ppm) 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.52, (dq, J = 6.8,
1.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.00 (dq, J = 1.5, 1.3
Hz, 3H), 1.61 (dq, J = 6.8, 1.3 Hz, 3H)
−メトキシベンゼン（化合物ｉ）の合成 窒素雰囲気下、エチルトリフェニルホスフォニウムブロ
ミド（8.17 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液
に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6 mol/L、12.5
mL）を-78℃で滴下し、室温で2.5時間攪拌した後、p-メ
トキシアセトフェノン（3.00 g）のテトラヒドロフラン
（10 mL）溶液を添加し室温で6時間攪拌した。反応液に
水、酢酸エチル、ヘキサンを加え、分液後の有機層を飽
和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮により溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／1〜10／1
溶出）で精製して、化合物ｉ（2.23 g, 69%, E体：Z体
＝6：4）を得た。1 H-NMR (E体, CDCl3,δ, ppm) 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78, (dq, J = 6.8,
1.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.00 (dq, J = 1.3, 1.1
Hz, 3H), 1.78 (dq, J = 6.8, 1.1 Hz, 3H)1 H-NMR (Z体, CDCl3,δ, ppm) 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.52, (dq, J = 6.8,
1.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.00 (dq, J = 1.5, 1.3
Hz, 3H), 1.61 (dq, J = 6.8, 1.3 Hz, 3H)
【００６６】参考例１０：17−（4−メトキシフェニ
ル）−1,3,5（10）,16−エストラテトラエン−3−イル
アセテート（化合物ｊ）の合成 （1）17−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,3,5
（10）,16−エストラテトラエン−3−イルアセテートの
合成 アルゴン雰囲気下、17−オキソ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3−イルアセテート（18.0 g）のトルエン
溶液（180 mL）にピリジン（5.59 mL）を添加した。こ
の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（12.6 m
L）を室温で滴下し、25℃で27時間攪拌した。反応液に
水、酢酸エチルを加え、分液後の有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液、塩酸、食塩水溶液で順次洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残渣
にヘプタン（90 mL）を添加し、室温で1時間、氷冷下で
1時間攪拌した。析出した結晶をろ取および乾燥するこ
とにより、17−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
1,3,5（10）,16−エストラテトラエン−3−イルアセテ
ート（20.6 g, 80%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.85 (dd, J = 8.4, 2.6Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 H
z, 1H), 5.62 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.92-2.88
(m, 2H), 2.50-2.28 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10
(ddd, J = 14.9, 11.0, 1.6 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 2
H), 1.79 (dt, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.67-1.38 (m,
4H), 1.00 (s, 3H).
ル）−1,3,5（10）,16−エストラテトラエン−3−イル
アセテート（化合物ｊ）の合成 （1）17−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,3,5
（10）,16−エストラテトラエン−3−イルアセテートの
合成 アルゴン雰囲気下、17−オキソ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3−イルアセテート（18.0 g）のトルエン
溶液（180 mL）にピリジン（5.59 mL）を添加した。こ
の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（12.6 m
L）を室温で滴下し、25℃で27時間攪拌した。反応液に
水、酢酸エチルを加え、分液後の有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液、塩酸、食塩水溶液で順次洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、残渣
にヘプタン（90 mL）を添加し、室温で1時間、氷冷下で
1時間攪拌した。析出した結晶をろ取および乾燥するこ
とにより、17−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
1,3,5（10）,16−エストラテトラエン−3−イルアセテ
ート（20.6 g, 80%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6.85 (dd, J = 8.4, 2.6Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 H
z, 1H), 5.62 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.92-2.88
(m, 2H), 2.50-2.28 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10
(ddd, J = 14.9, 11.0, 1.6 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 2
H), 1.79 (dt, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.67-1.38 (m,
4H), 1.00 (s, 3H).
【００６７】（2）17−（4−メトキシフェニル）−1,3,
5（10）,16−エストラテトラエン−3−イルアセテート
（化合物ｊ）の合成 アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（11.2 mg）および
トリフェニルホスフィン（65.6 mg）のジメトキシエタ
ン（2 mL）懸濁液に、上記で得られた17−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−1,3,5(10),16−エストラテト
ラエン−3−イルアセテート（445 mg）のジメトキシエ
タン（3 mL）溶液を滴下した後、4−メトキシフェニル
ボロン酸（228 mg）の炭酸ナトリウム水溶液−エタノー
ル混合溶液（1.2 mL：５／１）を添加し、80℃で10分間
攪拌した。酢酸パラジウム（20 mg）およびトリフェニ
ルホスフィン（130 mg）を添加し、80℃で20分間攪拌し
た後、さらに、酢酸パラジウム（20 mg）、トリフェニ
ルホスフィン（130 mg）、4−メトキシフェニルボロン
酸（230 mg）、リチウムブロミド（260 mg）を添加し、
80℃で3.5時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝30／1〜5／1溶出）で精製して、化合物ｊ（105 mg,
26%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2Hz,
1H), 5.84 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H),
2.95-2.87 (m, 2H), 2.43-2.18 (m, 4H), 2.28 (s, 3
H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H),2.00-1.93
(m, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.
03 (s, 3H).
5（10）,16−エストラテトラエン−3−イルアセテート
（化合物ｊ）の合成 アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（11.2 mg）および
トリフェニルホスフィン（65.6 mg）のジメトキシエタ
ン（2 mL）懸濁液に、上記で得られた17−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−1,3,5(10),16−エストラテト
ラエン−3−イルアセテート（445 mg）のジメトキシエ
タン（3 mL）溶液を滴下した後、4−メトキシフェニル
ボロン酸（228 mg）の炭酸ナトリウム水溶液−エタノー
ル混合溶液（1.2 mL：５／１）を添加し、80℃で10分間
攪拌した。酢酸パラジウム（20 mg）およびトリフェニ
ルホスフィン（130 mg）を添加し、80℃で20分間攪拌し
た後、さらに、酢酸パラジウム（20 mg）、トリフェニ
ルホスフィン（130 mg）、4−メトキシフェニルボロン
酸（230 mg）、リチウムブロミド（260 mg）を添加し、
80℃で3.5時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加
え、分液後の有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝30／1〜5／1溶出）で精製して、化合物ｊ（105 mg,
26%）を得た。1 H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2Hz,
1H), 5.84 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H),
2.95-2.87 (m, 2H), 2.43-2.18 (m, 4H), 2.28 (s, 3
H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H),2.00-1.93
(m, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.
03 (s, 3H).
【００６８】
【発明の効果】本発明により、生物学的活性化合物、例
えばPDE−IV阻害剤やCa拮抗剤、またはそれらの合成中
間体として有用なα-アリールアルキルニトリル誘導体
を、スチレン誘導体から簡易に製造する製造法が提供さ
れる。
えばPDE−IV阻害剤やCa拮抗剤、またはそれらの合成中
間体として有用なα-アリールアルキルニトリル誘導体
を、スチレン誘導体から簡易に製造する製造法が提供さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 319/18 Ｃ０７Ｄ 319/18 321/10 321/10 Ｃ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 増田 吉昭 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C022 EA02 KA05 4C091 AA01 BB03 BB04 BB07 CC01 DD01 EE05 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA03 PA12 PB04 QQ01 RR01 RR08 4H006 AA02 AC21 AC54 BA36 BA37 BA66 BA80 BE05 BE06 BE90 QN10 QN30 4H039 CA70 CF10
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 （式中、Arは置換もしくは非置換のアリールまたは置換
もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、R1、R2および
R3は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非
置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロ
アルキルを表すか、R1とR2がそれぞれが隣接する２つの
炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のシクロア
ルケニル環または置換もしくは非置換の縮環されたシク
ロアルケニル環を形成する）で表される化合物と一般式
（II） 【化２】 ［式中、R4は、水素原子、金属、置換もしくは非置換の
低級アルキルまたは−SiR5R6R7（式中、R5、R6およびR7
は、同一または異なって、水素原子または置換もしくは
非置換の低級アルキルを表す）を表す］で表される化合
物とを、強ブレンステッド酸の存在下に反応させること
を特徴とする、一般式（III） 【化３】 （式中、Ar、R1、R2およびR3はそれぞれ前記と同義であ
る）で表されるα-アリールアルキルニトリル誘導体の
製造法。 - 【請求項２】 一般式（I）で表される化合物が一般式
（IV） 【化４】 ［式中、Arは前記と同義であり、mは0〜4の整数を表
し、R8、R9、R10およびR11は同一または異なって、水素
原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしく
は非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換
もしくは非置換の低級アルカノイル、シアノ、水酸基、
置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換も
しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の
シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、置換もしくは非
置換の芳香族複素環基、−NR13R14（式中、R13およびR
14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置
換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノ
イル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複
素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表す
か、R13とR14が隣接する窒素原子と一緒になって置換も
しくは非置換の複素環基を形成する）、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環
基、置換もしくは非置換のアラルキル、−COOR15（式
中、R15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく
は非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アラル
キルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表
す）、−CONR16R17（式中、R16およびR17は同一または
異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もし
くは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のア
リール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置
換もしくは非置換のアラルキルを表すか、R16とR17が隣
接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複
素環基を形成する）または−CH2COOR18（式中、R18は水
素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表
す）を表すか、R8、R9、R10およびR11の中で同一炭素原
子上に存在する２つの基が一緒になって−OCH2(CH2)pO
−（式中、pは1〜3の整数を表す）、−CR19R20O−（式
中、R19およびR20は同一または異なって、水素原子また
はシアノを表す）、＝CHCOOR21（式中、R21は水素原子
または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）また
は＝Oを形成するか、R8、R9、R10およびR11の中で隣接
する炭素原子上に存在する２つの基がそれぞれが隣接す
る２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成し、
R12は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキ
ルを表す］で表される化合物であり、一般式（III）で
表される化合物が一般式（V） 【化５】 （式中、Ar、R8、R9、R10、R11、R12およびmは、それぞ
れ前記と同義である）で表される化合物である請求項１
記載の製造法。 - 【請求項３】 一般式（I）および一般式（III）におい
て、Arが一般式（VI） 【化６】 ［式中、nは0〜4の整数を表し、R22、R23、R24およびR
25は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置
換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ア
ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカ
ノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキ
シ、シアノ、水酸基、置換もしくは非置換の低級アルコ
キシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族
複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−CO
NR28R2 9（式中、R28およびR29は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換
のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置
換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは
非置換のアラルキルを表すか、R28とR29が隣接する窒素
原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形
成する）を表すか、R22、R23、R24およびR25の中で同一
炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒に
なって飽和炭素環を形成するか、R22、R23、R24およびR
25の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基がそれ
ぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素
環を形成するか、R22、R23、R24およびR25の中で隣接す
る炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を
表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形
成する）（ただし、nが０のとき、R24およびR25は存在
しない）、R26およびR27は同一または異なって、水素原
子、水酸基、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アル
コキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキ
シ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシまたは置換
もしくは非置換のアリールオキシを表す］で表される基
である請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項４】 一般式（I）および一般式（III）におい
て、Arが置換もしくは非置換のフェニルである請求項１
または２記載の製造法。 - 【請求項５】 強ブレンステッド酸のpKaが３．０以下
である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項６】 強ブレンステッド酸のpKaが１．０以下
である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項７】 強ブレンステッド酸が脂肪族スルホン
酸、過塩素酸、過臭素酸または過ヨウ素酸である請求項
１〜６のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項８】 一般式（II）で表される化合物がシアン
化水素、アセトンシアンヒドリンまたはトリメチルシリ
ルシアニドである請求項１〜７のいずれかに記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002014282A JP2002302476A (ja) | 2001-01-26 | 2002-01-23 | α−アリールアルキルニトリル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001017764 | 2001-01-26 | ||
| JP2001-17764 | 2001-01-26 | ||
| JP2002014282A JP2002302476A (ja) | 2001-01-26 | 2002-01-23 | α−アリールアルキルニトリル誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002302476A true JP2002302476A (ja) | 2002-10-18 |
Family
ID=26608319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002014282A Withdrawn JP2002302476A (ja) | 2001-01-26 | 2002-01-23 | α−アリールアルキルニトリル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002302476A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008013777A (ja) * | 2007-08-29 | 2008-01-24 | Omniglow Japan Co Ltd | 化学発光用組成物および化学発光方法 |
-
2002
- 2002-01-23 JP JP2002014282A patent/JP2002302476A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008013777A (ja) * | 2007-08-29 | 2008-01-24 | Omniglow Japan Co Ltd | 化学発光用組成物および化学発光方法 |
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