CN101679278B - 用于制备二苯并[b,d]氮杂*-6-酮衍生物的方法 - Google Patents
用于制备二苯并[b,d]氮杂*-6-酮衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
其中R1是氢或卤素,尤其是用于制备式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮的方法,
其中R1是氢或卤素。
式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮是用于合成丙二酰胺衍生物的手性结构单元,所述丙二酰胺衍生物具有充当γ-分泌酶抑制剂并且因此可用于治疗阿尔茨海默病和癌症的潜力。这种丙二酰胺化合物公开于例如PCT公布WO 2005/023772中。
本发明的方法特别用于合成式IV的丙二酰胺化合物
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基;
R3,R4彼此独立地为氢,低级烷基,低级烷氧基,苯基或卤素;
R5是低级烷基,低级炔基,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-CN,-(CR’R”)n-CF3,-(CR’R”)n-CHF2,-(CR’R”)n-CH2F,-(CH2)n-C(O)O-低级烷基,-(CH2)n-卤素,或者是-(CH2)n-环烷基,其任选被选自苯基、卤素或CF3的一个或多个取代基取代;
R’,R”独立于n并且彼此独立地为氢,低级烷基,低级烷氧基,卤素或羟基;
n为0、1、2、3、4,
和它们的制药学上适宜的酸加成盐,旋光纯的对映体,外消旋物或它们的非对映体混合物。
如本文中使用的,术语″低级烷基″表示含1至7个碳原子的饱和直链或支链烷基,例如,甲基,乙基,丙基,异丙基,正-丁基,异-丁基,2-丁基,叔-丁基等。优选的低级烷基是含1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的,术语″低级炔基″表示含2至7个碳原子并且含至少一个三键的不饱和直链或支链碳链。
术语“环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和碳环基团。C3-C7-环烷基的实例为环丙基,环丁基,环戊基,环己基,优选环丙基。
术语″卤素″表示氯,碘,氟和溴。
术语″低级烷氧基″表示其中烷基残基如上定义并且经由氧原子连接的基团。
表述“-(CR’R”)n-”可以是,例如-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CF2-,-CH2-CH2-CF2-,-CH2-CH2-CH(OCH3)-,-CH2CH(OH)-或-C(CH3)2-CH(OH)-。
术语″药用酸加成盐″包括与无机和有机酸形成的盐,所述无机和有机酸如盐酸,硝酸,硫酸,磷酸,柠檬酸,甲酸,富马酸,马来酸,乙酸,琥珀酸,酒石酸,甲磺酸,对-甲苯磺酸等。
的获得是通过在手性固相(参见PCT公布WO 2005/023772)上的HPLC发生的。然而,这些方法仅在实验室规模上是适宜的。
因此,本发明的目的是提供以可在工业规模上应用的工艺获取具有高对映体过量的手性7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮的方法。
其中R1如上所述并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基。
方案1
3的合成可以例如根据J.Am.Chem.Soc.,1955,77,675,通过上述方案中所述的两步路线进行。在第一步中,从1形成N-氯乙酰胺2,随后通过在存在氯化铝下在1,3-二氯苯中回流2,进行闭环至3。
氨基的引入和6的形成可以如下进行:如美国专利No.6528505所述,通过保护内酰胺功能团从而形成4,通过将4转化成肟5并且将5还原成外消旋的胺6。
合适的氯甲酸薄荷醇酯是(-)-氯甲酸薄荷醇酯或(+)-氯甲酸薄荷醇酯,优选(-)-氯甲酸薄荷醇酯。
旋光拆分通常包括以下步骤:
a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯,从式II的二苯并[b,d]氮杂酮衍生物
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基,
形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体,
其中R1和R2如上所述;和
b)在酸存在下解离氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团R2。
步骤a)
特别是,R1的含义为氢或氟,更优选氢,并且R2的含义为C1-4-烷氧基苄基,更优选4-甲氧基-苄基。
步骤a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的形成通常在有机溶剂中在无机或有机碱的存在下进行。
合适的无机碱可以选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐,优选使用碳酸钠。
合适的有机碱可以选自三烷基胺或选自吡啶,优选使用吡啶。
合适的有机溶剂可以选自环状醚如四氢呋喃,选自卤代溶剂如二氯甲烷,或选自N-甲基吡咯烷酮或N,N’-二甲基甲酰胺。
转化通常在0℃至100℃的温度,优选在室温进行。
优选的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的回收可以通过用合适的溶剂进行选择性结晶而实现。
用于选择性结晶的合适溶剂为庚烷,乙酸乙酯,二异丙醚,甲苯,叔丁基甲基醚,优选庚烷或乙酸乙酯。
可以以≥99%的非对映体过量获得所需的差向异构体。
不适宜的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体通常保留在母液中。至所需的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的部分异构化可以通过以下方法实现:将从母液回收的物质在合适的有机溶剂如四氢呋喃中,在约-75℃用二异丙基氨基锂处理,随后在-75℃至50℃用氯三甲硅烷处理。在室温至50℃水解并且用例如乙酸乙酯从反应混合物中萃取后,可以最终回收所需的异构体。
本发明的另一实施方案是式IIIa的氨基甲酸薄荷醇酯,
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基,
其旋光异构体和它们的混合物。
本发明优选的实施方案是式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体,
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基。
特别是,R1的含义为氢或氟,更优选氢,并且R2的含义为C1-4-烷氧基苄基,更优选4-甲氧基-苄基。
步骤b)
步骤b)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的氨基甲酸酯功能团的解离和保护基团R2的解离在酸存在下进行。
合适的酸可以选自三氟乙酸,三氟甲磺酸,甲磺酸或硫酸或它们的混合物。优选使用三氟乙酸和三氟甲磺酸。
反应通常在有机溶剂存在下进行,有机溶剂可以选自二氯甲烷,四氢呋喃,叔丁基甲基醚或N-甲基吡咯烷酮。
如上提及的本发明方法特别用于合成式IV的丙二酰胺化合物
其中R1至R5如上所述。
以下实施例将举例说明本发明而非限制本发明。
实施例1
a)N-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺
在室温将三乙胺(26.7g)加入到2-氨基联苯(41.4g)的二氯甲烷(248mL)溶液中。将获得的溶液冷却到-18℃并且缓慢加入氯乙酰氯(28.8g)。将获得的悬浮液在0℃进一步搅拌1小时并且在室温搅拌15小时。加入二氯甲烷(150mL),冰-水(500mL),水(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(150mL)。在搅拌后,分离各相,将有机相用半饱和NaCl水溶液(1000mL)洗涤并且将水相用二氯甲烷(250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空下浓缩至约100g的重量。在室温搅拌40分钟后,将沉淀物滤出,用二氯甲烷(80mL)洗涤并且在高真空下干燥,得到N-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(8.6g,14.5%),为白色晶体。将滤液进一步在减压下浓缩至约115g的重量,并且滴加己烷(100mL)。在室温搅拌1小时后,将沉淀物滤出,用3份己烷/二氯甲烷4∶1(22mL)洗涤并且在高真空下干燥,得到N-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(31.2g,53.0%),为灰色粉末。将滤液在减压下浓缩至约90g的重量并且在室温搅拌1小时。将沉淀物滤出,用2份己烷/二氯甲烷4∶1(17mL)洗涤并且在高真空下干燥,得到N-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(10.8g,18.3%),为灰色粉末。
MS(ISP):m/e=508(2M+NH4 +,25),262(M+NH4 +,78)246(M+H+,100)。
b)5H,7H-二苯并[b,d]氮杂
-6-酮
将AlCl3(12.1g)加入到N-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(9.9g)的1,3-二氯苯(99mL)溶液中。将反应混合物在170℃搅拌24小时,冷却到0℃并且倒入冰-水(1500mL)中。将获得的悬浮液滤出,沉淀物用水(250mL),2份己烷/二氯甲烷4∶1(25mL),2份水(125mL)和2份己烷(25mL)洗涤,得到5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(6.9g,82.5%),为灰白色粉末。
MS(ISP):m/e=232(M+Na+,14),210(M+H+,100)。
将溴化四丁基铵(0.82g),氢氧化钾(1.7g)和对-甲氧基苄基氯(4.3g)依次加入到5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(5.63g)在THF(112.5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入二氯甲烷(250mL)和半饱和NaCl水溶液(1500mL)。分离各相,将有机相用半饱和NaCl水溶液(1000mL)洗涤并且将水层用二氯甲烷(150mL)萃取3次。将合并的有机层干燥(MgSO4),在减压下浓缩并且在高真空下干燥,得到5-(4-甲氧基-苄基)-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(9.5g,定量),为棕色油状物,将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS(ISP):m/e=659(2M+H+,60),352(M+Na+,14),330(M+H+,100),242(52),222(87)。
将叔丁醇钾(7.6g)缓慢加入到冷却到0℃的5-(4-甲氧基-苄基)-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(14.6g)的THF(146mL)溶液中。在0℃搅拌10分钟后,缓慢加入亚硝酸异戊酯(10.6g)并且将反应混合物在0℃进一步搅拌105分钟。将反应混合物倒在冷却到0℃的半饱和NaCl水溶液(1200mL)上并且加入二氯甲烷(500mL)。分离各相,将有机相用半饱和NaCl水溶液(1200mL)洗涤,并且将水层用二氯甲烷(250mL)萃取2次。将合并的有机层干燥(MgSO4),在减压下浓缩并且在高真空下干燥,得到5-(4-甲氧基-苄基)-5H-二苯并[b,d]氮杂-6,7-二酮7-肟(18.4g,定量),为黄色泡沫,将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS(ISP):m/e=739(2M+Na+,20),717(2M+H+,79),381(M+Na+,47),359(M+H+,100),251(28)。
将2N的HCl水溶液(20.8mL)加入到5-(4-甲氧基-苄基)-5H-二苯并[b,d]氮杂-6,7-二酮7-肟(8.3g)的甲醇(83.0mL)溶液中。向反应混合物中加入Pd/C(10%重量,540mg)并且将该体系在10巴H2下于50℃搅拌2天。在将H2换成Ar后,将反应混合物过滤,在减压下浓缩并且在高真空下干燥,得到7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮盐酸盐(8.7g,定量),为淡黄色粉末。将该粉末悬浮在乙腈(43mL)中并且在室温搅拌2小时。将沉淀物滤出,用乙腈洗涤并且在减压下干燥,得到7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮盐酸盐(8.3g,96%),为灰白色粉末。
MS(ISP):m/e=367(M+Na+,13),345(M+H+,100)。
将3N HCl水溶液(18.0mL)加入到5-(4-甲氧基-苄基)-5H-二苯并[b,d]氮杂-6,7-二酮7-肟(10.9g.)的甲醇(150.0mL)溶液中。向反应混合物中加入Pd/C(10%重量,1.08g),并且将该体系在10巴H2下于50℃搅拌18小时。在将H2换成Ar后,将反应混合物过滤,加入水(150mL),并且在减压下除去甲醇。将水相用EtOAc(50.0mL)萃取,将有机相用水(50.0mL)洗涤,并且将水相分开用相同部分的EtOAc(30.0mL)萃取。将二氯甲烷(100.0mL)加入到合并的水相中,并且缓慢加入0.9M NaOH水溶液(65.5mL),使水相达到pH=约7。在搅拌10分钟后,分离各相;将水相用二氯甲烷(50.0mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩,得到7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(9.7g,91%),为黄色油状物。
MS(ISP):m/e=367(M+Na+,50),345(M+H+,100),208(34)。
实施例2
在室温将水(40mL)加入到7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(7.45g)在THF(40mL)中的黄色溶液中,形成淡黄色悬浮液。向该悬浮液中一次性加入K2CO3(5.53g),并且在搅拌15分钟后,在30分钟内加入(-)-(1R)-氯甲酸薄荷醇酯(4.96g)。用THF洗涤滴液漏斗。将乳液在室温搅拌105分钟。在40分钟内加入庚烷(486mL),并且在搅拌60分钟以上后,将沉淀物滤出,用庚烷、水和庚烷依次洗涤,并且在55℃于真空下干燥,得到[(S)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(4.75g,45%),d.e=99.8∶0.2(HPLC),为白色粉末。
MS(ISP):m/e=549(M+Na+,20),527(M+H+,100),389(35),345(43)。
分离滤液中的相。将有机相用盐水∶水1∶1(400mL)洗涤,并且将水层用庚烷(150mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4),在减压下浓缩并且在50℃于高真空下干燥,得到泡沫(6.66g,63%),d.e.=4.4∶95.6(HPLC)。
MS(ISP):m/e=549(M+Na+,22),527(M+H+,100),389(29),345(45)。
向冷却到0℃的[(S)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(7.79g)的CH2Cl2(195mL)溶液中加入三氟乙酸(34.4g),历时15分钟,接着在15分钟内加入三氟甲磺酸(11.3g)。将得到的紫色溶液在室温搅拌16小时并且在40℃于减压下浓缩,得到暗红色油状物,将其在CH2Cl2和半饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相并且将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空下浓缩,得到94.0g的黄色溶液。将该溶液用MeOH(66mL)稀释并且在室温滴加2N HCl水溶液。在搅拌30分钟后,将溶液在减压下浓缩。将固体残余物在室温用CH2Cl2研磨16小时,滤出,用CH2Cl2洗涤并且在75℃于高真空下干燥,得到(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂-6-酮(3.64g,94%),为白色至浅品红色粉末,mp>225℃。
MS(ISP):m/e=225(M+H+,100)。
c)[(R)-5-(4-甲氧基-苄基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基]-氨
基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯的外消旋化和[(S)-5-(4-甲氧基-
苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-
异丙基-5-甲基-环己酯的分离。
向冷却到-75℃的[(R)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(5.58g)的THF(20mL)溶液中在60分钟内加入二异丙基氨基锂(2M溶液,在THF中,15mL)。将反应混合物在-75℃搅拌5小时,在35分钟内加入氯三甲硅烷(4.6mL),并且将反应混合物在室温搅拌15小时。加入冰-水混合物(50mL),并且在搅拌2.5小时后,加入EtOAc(200mL)和盐水∶水1∶1(400mL)。分离各相,将有机相用盐水∶水1∶1(300mL)洗涤2次并且将水相用EtOAc(100mL)萃取2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩直至15.8g的重量。将获得的悬浮液滤出并且将沉淀物在室温于真空下干燥,得到[(S)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(1.75g,31.5%),d.e.=99.2∶0.8(HPLC),为白色粉末。
向滤液中加入庚烷(132mL)并且在室温2天后,将沉淀物滤出,得到[(R)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯和[(S)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯的约1∶1混合物。将滤液在减压下浓缩并且在高真空下干燥,得到[(R)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基]-氨基甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(3.5g,64%HPLC ISTD,40%),d.e.=96.9∶3.1,为黄色油状物。
Claims (12)
4.根据权利要求3的方法,其特征在于,为了形成步骤a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯,存在碱。
5.根据权利要求3或4的方法,其特征在于,步骤a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的形成是在有机溶剂中进行的。
6.根据权利要求3的方法,其特征在于,步骤a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯是通过用有机溶剂进行选择性结晶而回收的。
7.根据权利要求3的方法,其特征在于,为了步骤b)中氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团R2的解离,使用三氟乙酸和三氟甲磺酸。
8.根据权利要求1的方法,其特征在于,R1是氢或氟并且R2是C1-4-烷氧基苄基。
9.根据权利要求1的方法,其特征在于,R1是氢并且R2是4-甲氧基-苄基。
11.根据权利要求10的化合物,其中R1是氢并且R2是4-甲氧基-苄基。
12.用于制备式IV的丙二酰胺衍生物及其制药学上适宜的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或它们的非对映体混合物的方法,
其中R1和R2如上所述;
R3,R4彼此独立地为氢,C1-7烷基,C1-7烷氧基,苯基或卤素;
R5是C1-7烷基,C2-7炔基,-(CH2)n-O-C1-7烷基,-(CH2)n-S-C1-7烷基,-(CH2)n-CN,-(CR’R”)n-CF3,-(CR’R”)n-CHF2,-(CR’R”)n-CH2F,-(CH2)n-C(O)O-C1-7烷基,-(CH2)n-卤素,或者是-(CH2)n-环烷基,其任选被选自苯基、卤素或CF3的一个或多个取代基取代;
R’,R”独立于n并且彼此独立地为氢,C1-7烷基,C1-7烷氧基,卤素或羟基;
n是0、1、2、3、4,
所述方法包括根据权利要求1至9中任何一项的方法。
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