CN1894217A - 用作γ－分泌酶抑制剂的取代的二苯并氮杂䓬和苯并二氮杂䓬 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗阿耳茨海默氏病的通式(I)化合物，其中R<sup>1</sup>是－(CHR’)<sub>q</sub>－芳基或－(CHR’)<sub>q</sub>－杂芳基，其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、CF<sub>3</sub>或卤素单－、二－或三－取代，或者是低级烷基、低级链烯基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－Si(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－O－低级烷基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－S－低级烷基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>q</sub>－环烷基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－[CH(OH)]<sub>m</sub>－(CF<sub>2</sub>)<sub>p</sub>－CH<sub>q</sub>F<sub>(3－q)</sub>，或者是－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－CR<sub>2</sub>－CF<sub>3</sub>，其中两个R基团与碳原子一起形成环烷基环；R’是氢或低级烷基；n是1、2或3；m是0或1；p是0、1、2、3、4、5或6；q是0、1、2或3；R<sup>2</sup>是氢或低级烷基；R<sup>3</sup>是氢、低级烷基、－CH<sub>2</sub>CF<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>、CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>、(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>、CF<sub>3</sub>、CHF<sub>2</sub>、CF<sub>3</sub>、CHF<sub>2</sub>、CH<sub>2</sub>F，或者是任选被卤素单－、二－或三－取代的芳基，或者是－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>，其中R<sup>5</sup>和R<sup>6</sup>彼此独立地是氢或低级烷基；R<sup>4</sup>是下列基团之一，其中R<sup>7</sup>是氢、低级烷基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－CF<sub>3</sub>或－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－环烷基；R<sup>8</sup>是氢、低级烷基、－C(O)－苯基、－C(O)－低级烷基、－C(O)O－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－环烷基、－C(O)O－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－低级烷基、－C(O)NH－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－低级烷基或－C(O)NH－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－环烷基；R<sup>9</sup>是氢、低级烷基、－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－环烷基或－(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>－CF<sub>3</sub>；和其药学适合的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
Description
本发明涉及下式化合物
其中
R1是-(CHR’)q-芳基或-(CHR’)q-杂芳基，其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素单-、二-或三-取代，或者是低级烷基、低级链烯基、-(CH2)n-Si(CH3)3、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)q-环烷基、-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，或者是-(CH2)n-CR2-CF3，其中两个R基团与碳原子一起形成环烷基环；
R’是氢或低级烷基；
n是1、2或3；
m是0或1；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2或3；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、-CH2CF2CF3、CH2CF3、(CH2)2CF3、CF3、CHF2、CH2F，或者是任选被卤素单-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R4是下列基团之一
其中
R7是氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-环烷基；
R8是氢、低级烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-(CH2)n-环烷基、-C(O)O-(CH2)n-低级烷基、-C(O)NH-(CH2)n-低级烷基或-C(O)NH-(CH2)n-环烷基；
R9是氢、低级烷基、-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-CF3；和其药学适合的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
当用于本文中时，术语“低级烷基”表示包含1至10个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1至4个碳原子的基团。
当用于本文中时，术语“低级链烯基”表示具有2至10个碳原子的包含至少一个双键的部分饱和的直链或支链碳基团，例如乙烯基、丁-2-烯基或3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基。
术语“环烷基”表示包含3至7个碳原子的饱和碳环基团。
术语“低级烷氧基”表示其中的烷基残基如上定义、通过氧原子连接的基团。
术语“芳基”表示由一个或多个稠环组成的单价环芳烃基团，其中至少一个环本质上是芳香性的，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”表示单价杂环芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)”表示包含至少一个卤素原子的碳链，例如-CH2-CH2-F、-CH2-CF3、-CH2-CF2-CF3-、-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CF3-、-CH2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH(OH)-CF2-CF2-CF2-CF3或-CH2-(CF2)6-CF3。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
已经发现通式I的化合物为γ-分泌酶(secretase)抑制剂并且相关的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病(AD)是晚年痴呆的最常见原因。AD的病理学特征在于胞外斑块和胞内神经原纤维缠结中的淀粉状蛋白在脑中沉积。淀粉样蛋白斑主要由淀粉状蛋白肽(Abeta肽)组成，所述的淀粉状蛋白肽通过一系列蛋白酶剪切步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了APP的几种形式，其中最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过差别剪接由单一基因产生。Abeta肽来源于APP的相同结构域，但在其N-和C-末端不同，主要的种类具有40和42个氨基酸长度。
Abeta肽由APP通过称作β-和γ-分泌酶的2种蛋白酶的依次作用产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外的APP胞外结构域中裂解而产生含有TM-和胞质结构域(CTFβ)的APP C-末端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的几个相邻位置裂解而产生Aβ肽和胞质片段。大部分Abeta肽具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少数种类在其C-末端上携带2个额外的氨基酸。推定后者为更具致病性的淀粉状蛋白肽。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由几种蛋白质组成，其确切组成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是该活性的必要成分并且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它们在其底物的TM内裂解并且自身为异地同型(polytopic)膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以为nicastrin以及aph1和pen-2基因的产物。经证实的γ-分泌酶的底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不固定的底物特异性并且还可以裂解与APP和Notch无关的膜蛋白。
γ-分泌酶活性是Abeta肽产生所绝对需要的。这已经通过遗传手段即早老素基因部分切除和通过低分子量抑制性化合物得到证实。由于根据淀粉状蛋白假设，Abeta的产生和沉积是AD的最终原因，所以认为γ-分泌酶的选择性和有效性抑制剂可用于预防和治疗AD。
因此，本发明的化合物通过阻断γ-分泌酶活性和减少或防止各种淀粉状蛋白来源的(amyloidogenic)Abeta肽的形成，可用于治疗AD。
大量文献描述了γ-分泌酶抑制的现有知识，例如下列出版物：
Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月/281，
Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷.第4部分，
Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，
Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106，
Drug Development Research，56，211-227，2002，
Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462，
FEBS Letters，483，(2000)，6-10，
Science，第297卷，353-356，2002年7月，和
Journal of Medicinal Chemistry，第44卷，第13期，2001，2039-2060。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它们药学可接受的盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制有关疾病的药物中的用途，它们的制备，基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默病中的用途。
本发明的其它目的是式I化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
最优选的式I化合物是那些化合物，其中R4是a)。
该组中特别优选的化合物是那些化合物，其中R1是未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素单-、二-或三-取代的-CH2-苯基，例如下列化合物：
(2，3-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2-甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，4-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，4-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，3，5-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，或
(2，3，6-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
进一步优选的是R4是a)的那些化合物，其中R1是-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，例如下列化合物：
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯，
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯，
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，或
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯。
进一步优选的是式I化合物，其中R4是a)且R1是-(CH2)n-环烷基，例如下列化合物：
环丙基甲基-氨基甲酸3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁酯。
进一步优选的是式I化合物，其中R4是a)且R1是-(CH2)n-CR2-CF3，其中的两个R基团与碳原子一起形成环烷基环，例如下列化合物：
(1-三氟甲基-环丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
进一步优选的是R4是a)的那些化合物，其中R1是低级烷基，例如下列化合物：
(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
还优选式I化合物，其中R4是b)。该组化合物例如：
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯，(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯，或
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙酯。
本发明的一个实施方案是式I-1化合物，
其中
R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、0CF3或卤素单-、二-或三-取代，或者是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-CH2F、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CF2-CF3、-(CH2)n-CF2-CHF2、-(CH2)n-CR2-CF3，其中两个R基团与碳原子一起形成环烷基环；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、-CH2F、CHF2、CF3、任选被卤素单-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R4是下列基团之一
其中
R7是低级烷基或-(CH)2-环烷基；
R8、R9彼此独立地是氢、低级烷基、-(CH2)n-环烷基或-C(O)-苯基；及其药学适合的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
本发明式I化合物和它们药学可接受的盐可以通过本领域已知的方法
例如通过下述方法制备，该方法包括
a)使下式化合物
与下式化合物反应，
R1NCO III
生成下式化合物，
其中R1-R4具有上述含义，或者
b)使下式化合物
与下式化合物
NHR1R2 II
在适当的光气等价物例如氯甲酸4-硝基苯酯和碱例如三乙胺的存在下反应，
生成下式化合物，
其中R1-R4具有上述含义，
并且如果需要，将所得化合物转化为药学可接受的酸加成盐。
在下面和实施例1-83中可以找到详细的描述。式V和VI的原料是已知化合物或可通过现有技术熟知的方法制备。
流程图1
在该流程图中R1至R4具有上述含义。
根据流程图1，式I化合物可如下制备：例如使用偶联剂如EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，将式V的羟基酸适当活化，并使用式VI的胺将其转化为中间体式IV的羟基化合物。该式IV化合物可以与式III的异氰酸酯反应而转化为式Ia化合物。任选地，通过与适当的光气等价物和碱如氯甲酸4-硝基苯酯和三乙胺以及式II的胺反应，可以将式IV化合物转化为式I化合物。
几种式I化合物可转变为相应的酸加成盐。
该转化通过用至少化学计算量的适宜酸处理来完成，所述的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一般而言，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并且加入类似溶剂中的酸。将温度维持在0℃-50℃。所得的盐自发沉淀或可以使用较低极性的溶剂使其从溶液中析出。
通过用至少化学计算当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，可以将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其药学上可用的加成盐具有有价值的药理特性。特别地，已经发现本发明的化合物可以抑制γ-分泌酶。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
γ-分泌酶试验的描述
可以在测定γ-分泌酶活性使合适的底物蛋白水解裂解的试验中评价测试化合物的活性。这些试验可以为细胞试验，其中例如γ-分泌酶的底物在其胞质结构域中与转录因子融合。用这种融合基因和表达受到转录因子强化的报道基因例如荧光虫荧光素酶转染细胞。γ-分泌酶对融合底物的裂解使得报道基因表达，这可以在合适的试验中监测。γ-分泌酶活性也可以用这样一种细胞测定法测定，其中例如将HEK293细胞用表达人APP cDNA的载体转染，并向培养基分泌Abeta肽。所分泌的肽的量可以用特定的ELISA测定法测定。神经元来源的细胞系从其内源性APP基因分泌Aβ肽，这可以用特定ELISA测定法测量。用抑制γ-分泌酶的化合物处理导致所分泌的Abeta减少，从而提供了抑制的测量。
γ-分泌酶活性的无细胞测定法使用作为γ-分泌酶来源的HEK293膜部分和重组APP底物。后者由与用于纯化的6组氨酸尾融合的人APP的C-末端100个氨基酸组成，它在大肠杆菌中利用可调节表达载体、例如pEt15表达。这种重组蛋白相当于截短的APP片段，其在γ-分泌酶裂解胞外结构域后产生并且构成γ-分泌酶底物。该试验原理描述在Li YM等的PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。以机械方式破碎Hek293细胞并通过差速离心分离微粒体部分。将膜溶于洗涤剂(0.25％CHAPSO)并与APP底物一起保温。如(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)所述，通过特定ELISA测定法检测由γ-分泌酶裂解底物产生的Abeta肽。
优选化合物显示出IC50＜0.1μM(无细胞测定法)。下表描述了γ-分泌酶抑制的一些数据：
| 实施例号 | IC50[μM] | 实施例号 | IC50[μM] |
| 18 | 0.099 | 49 | 0.04 |
| 20 | 0.037 | 51 | 0.04 |
| 22 | 0.011 | 61 | 0.004 |
| 23 | 0.096 | 63 | 0.008 |
| 25 | 0.066 | 64 | 0.002 |
| 27 | 0.079 | 65 | 0.005 |
| 28 | 0.069 | 67 | 0.071 |
| 29 | 0.018 | 68 | 0.070 |
| 30 | 0.085 | 73 | 0.059 |
| 39 | 0.03 | 80 | 0.001 |
| 40 | 0.021 | 81 | 0.009 |
| 43 | 0.062 | 82 | 0.006 |
| 45 | 0.09 | 83 | 0.002 |
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以通过口服，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式施用。不过，施用也可以通过直肠、例如以栓剂形式、通过非肠道、例如以注射溶液形式进行。
可以将式I化合物用药学惰性无机或有机载体加工，以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这类载体。适合于软明胶胶囊剂的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇等。不过根据活性物质的属性，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明，式I化合物及其药学上可接受的盐可基于γ-分泌酶抑制用于控制或预防疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽泛的限度内变化，当然在每种特定情况下将根据个体需要加以调节。在口服施用的情况下，成人剂量可以为约0.01mg至约1000mg每天的通式I化合物或者相应量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以作为单一剂量或分开剂量施用，另外当发现适用时，也可以超过上限。
| 项目 | 成分 | 片剂(湿法制粒)mg/片 | |||
| 5mg | 25mg | 100mg | 500mg | ||
| 1.2.3.4.5. | 式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx 1500维晶纤维素硬脂酸镁总计 | 51256301167 | 251056301167 | 100306301167 | 500150301501831 |
制备方法
1.混合第1、2、3和4项，用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨装置。
4.加入第5项，混和3分钟；用适合的压片机上压制。
| 项目 | 成分 | 胶囊剂mg/胶囊 | |||
| 5mg | 25mg | 100mg | 500mg | ||
| 1.2.3.4.5. | 式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石硬脂酸镁总计 | 515925101200 | 2512335152200 | 10014840102300 | 500---70255600 |
制备方法
1.在适合的混合机中混合第1、2和3项30分钟。
2.加入第4和5项，混合3分钟。
3.填充至适当的胶囊中。
实施例1
苄基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺
将羟基苯并三唑(344mg，2.55mmol)、二异丙基乙胺(659mg，5.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(488mg，2.55mmol)加到7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮盐酸盐(700mg，2.55mmol)和L-(+)-乳酸(252mg，2.8mmol)的冷(0℃)THF(7ml)溶液中，室温搅拌过夜。蒸发溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相并蒸发。经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝1∶0-9∶1)，得到标题化合物(820mg，定量的)，为白色固体。
b)苄基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
将异氰酸苄酯(13.3mg，0.1mmol)加到(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(30mg，0.1mmol)的甲苯(1ml)溶液中，加热至100℃达一周。蒸发溶剂，将残余物溶于DMF(0.5ml)。通过自动制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度：含5-95％CH3CN的0.1％TFA(水溶液)，历经6.0min，λ＝230nm，流速30ml/min)从该混合物分离标题化合物，MS：m/e＝444.4(M+H+)(29mg，67％)。
实施例2
邻甲苯基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例1类似，从异氰酸邻甲苯酯制备标题化合物，MS：m/e＝444.4(M+H+)。
实施例3
(4-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例1类似，从异氰酸4-氟苯酯制备标题化合物，MS：m/e＝448.3(M+H+)。
实施例4
(3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例1类似，从异氰酸3-氟苯酯制备标题化合物，MS：m/e＝448.3(M+H+)。
实施例5
噻吩-2-基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例1类似，从异氰酸2-噻吩基酯制备标题化合物，MS：m/e＝436.3(M+H+)。
实施例6
乙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
将(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(30mg，0.09mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(19mg，0.09mmol)和三乙胺(20微升)的甲苯(1ml)溶液室温振荡过夜。加入乙胺盐酸盐(7.9mg，0.1mmol)，再次在室温振荡混合物过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DMF(0.5ml)。通过自动制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度：含5-95％CH3CN的0.1％TFA(水溶液)，经过6.0min，λ＝230nm，流速30ml/min)从该混合物分离标题化合物，MS：m/e＝382.3(M+H+)，(11mg，30％)。
实施例7
(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-甲氧基乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝412.3(M+H+)。
实施例8
丙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从丙胺制备标题化合物，MS：m/e＝396.4(M+H+)。
实施例9
环丙基甲基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从氨基甲基环丙烷制备标题化合物，MS：m/e＝408.4(M+H+)。
实施例10
(2-甲基硫基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-(甲硫基)乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝428.5(M+H+)。
实施例11
(3-甲氧基-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3-甲氧基丙胺制备标题化合物，MS：m/e＝426.4(M+H+)。
实施例12
环丙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从环丙胺制备标题化合物，MS：m/e＝394.3(M+H+)。
实施例13
异丙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从异丙胺制备标题化合物，MS：m/e＝396.4(M+H+)。
实施例14
(2-氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-氟乙胺盐酸盐制备标题化合物，MS：m/e＝400.5(M+H+)。
实施例15
(4-氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从4-氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝462.3(M+H+)。
实施例16
(2-氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝462.3(M+H+)。
实施例17
(2，5-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，5-二氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝479.17(M+H+)。
实施例18
(2，3-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，3-二氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝480.4(M+H+)。
实施例19
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3-氟苯乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝476.3(M+H+)。
实施例20
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，2-三氟乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝436.4(M+H+)。
实施例21
(3，5-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，5-二氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝480.4(M+H+)。
实施例22
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺制备标题化合物，MS：m/e＝486.4(M+H+)。
实施例23
(2-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-(三氟甲基)苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝512.3(M+H+)。
实施例24
(2-氯-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-氯苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝478.1(M+H+)。
实施例25
(2-甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-甲基苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
实施例26
(2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-甲氧基苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝474.2(M+H+)。
实施例27
(2，4-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，4-二氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝480.2(M+H+)。
实施例28
(3，4-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，4-二氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝480.2(M+H+)。
实施例29
(2，3，5-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，3，5-三氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝498.2(M+H+)。
实施例30
(2，3，6-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，3，6-三氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝498.2(M+H+)。
实施例31
(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-氟-5-(三氟甲基)苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝530.1(M+H+)。
实施例32
(2，6-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，6-二氟苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝480.2(M+H+)。
实施例33
((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从(R)-1-苯乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
实施例34
((S)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从(S)-1-苯乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
实施例35
苄基-甲基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从N-甲基苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝458.2(M+H+)。
实施例36
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(R)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝486.2(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从D-(-)-乳酸获得。
实施例37
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸3-甲基-(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和(S)-2-羟基-4-甲基-戊酸(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝518.5(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从(S)-2-羟基-4-甲基-戊酸获得。
实施例38
苄基-氨基甲酸3-甲基-(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁酯
与实施例37类似，从苄胺制备标题化合物，MS：m/e＝484.4(M+H+)。
实施例39
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和3-氟-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝504.1(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从3-氟乳酸获得。
实施例40
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丁酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝500.2(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从2-羟基-丁酸获得。
实施例41
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-二甲氨基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和3-二甲氨基-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝529.2(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从3-二甲氨基-2-羟基-丙酸获得。
实施例42
环丙基甲基-氨基甲酸(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-甲酯
与实施例6类似，从环丙基甲胺和2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-乙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝394.1(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从羟乙酸获得。
实施例43
环丙基甲基-氨基甲酸3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁酯
与实施例6类似，从环丙基甲胺和2-羟基-4-甲基-戊酸(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝450.3(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从2-羟基-4-甲基-戊酸获得。
实施例44
环丙基甲基-氨基甲酸(3，5-二氟-苯基)-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-甲酯
与实施例6类似，从环丙基甲胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-乙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝506.2(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从(3，5-二氟-苯基)-羟乙酸获得。
实施例45
(1-三氟甲基-环丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从1-三氟甲基-环丙基甲胺制备标题化合物，MS：m/e＝476.4(M+H+)。
实施例46
(4，4，4-三氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从4，4，4-三氟-丁胺制备标题化合物，MS：m/e＝464.5(M+H+)。
实施例47
(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，3，4，4-四氟-丁胺制备标题化合物，MS：m/e＝482.5(M+H+)。
实施例48
(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯
与实施例6类似，从3，3，4，4-四氟-丁胺和2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丁酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝496.5(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从羟基丁酸获得。
实施例49
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯
与实施例6类似，从2，2，2-三氟-乙胺和2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丁酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝450.6(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从羟基丁酸获得。
实施例50
(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，3，4，4-四氟-丁胺和3-氟-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝500.5(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从3-氟-乳酸获得。
实施例51
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，2-三氟-乙基和3-氟-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝454.5(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从3-氟-乳酸获得。
实施例52
(1-三氟甲基-环丙基甲基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从1-三氟甲基-环丙基甲胺和3-氟-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝494.5(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从3-氟-乳酸获得。
实施例53
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-环丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
a)((S)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向-75℃的0-6g(2.2mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在10ml四氢呋喃中的溶液中加入2.2ml(2.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M的四氢呋喃溶液)。在-75℃搅拌30分钟以后，将混合物升至室温，加入0.35g (2.6mmol)溴甲基-环丙烷。将混合物在室温搅拌2.5小时，真空浓缩。将残余物在1M NaHSO4溶液和乙酸乙酯之间分配。用水再次萃取合并的有机层，干燥(MgSO4)，生成0.285g(40％)((S)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
b)(S)-3-氨基-1-环丙基-5-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
向含0.35g(1mmol)((S)-1-环丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺(3.5ml)中加入0.36g(3.0mmol)碳酸钾和0.37g(3mmol)碘甲烷，将混合物在室温搅拌过夜。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取混合物两次(每次10ml)。干燥合并的有机层(MgSO4)，通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，生成0.33g(72％)白色固体。将该化合物溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸的混合物中，室温搅拌2.5h。处理时，真空浓缩混合物，然后加入二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液萃取混合物。干燥有机相(MgSO4)，蒸发，生成0.22g(S)-3-氨基-1-环丙基-5-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
c)(S)-N-((S)-1-环丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-羟基-丙酰胺
将羟基苯并三唑(121mg，1mmol)、二异丙基乙胺(232mg，2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(172mg，1mmol)加入(S)-3-氨基-1-环丙基-5-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(220mg，1mmol)和L-(+)-乳酸(81mg，1mmol)在THF(2ml)中的冷(0℃)溶液中，室温搅拌过夜。蒸发溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相并蒸发。经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝1∶0-9∶1)，得到标题化合物(347mg，定量)，为白色固体。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-环丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和(S)-N-((S)-1-环丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-羟基-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝493.3(M+H+)。
实施例54
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-环丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例56类似，从2，2，2-三氟-乙胺制备标题化合物，MS：m/e＝483.3(M+H+)。
实施例55
(1-三氟甲基-环丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-环丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例56类似，从1-三氟甲基-环丙基甲胺制备标题化合物，MS：m/e＝443.1(M+H+)。
实施例56
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向-75℃的5.0g(18mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在80ml四氢呋喃中的溶液中加入18ml(18mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M的四氢呋喃溶液)。在-75℃搅拌30分钟以后，将混合物升至室温，加入3.07g(21.6mmol)碘甲烷。将混合物在室温搅拌2.5小时，真空浓缩。将残余物在1M NaHSO4溶液和乙酸乙酯之间分配。用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂以后，得到足够纯的(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用于下一步骤。
b)(S)-(5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.55mmol)、三乙胺(111mg，1.1mmol)和苯甲酰氯(93mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，搅拌过夜。然后将反应混合物倒在HCl(1N)上，用二氯甲烷萃取。用NaHCO3(1N)洗涤有机层，干燥，蒸发。得到足够纯的(S)-(5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用于下一步骤。
c)(S)-3-氨基-5-苯甲酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将(S)-(5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.66mmol)溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，2ml)中达2.5h。蒸发易挥发部分，得到足够纯的(S)-3-氨基-5-苯甲酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮用于下一步骤。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例53类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和N-((S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-(S)-2-羟基-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝543.2(M+H+)。后者可以与(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺(实施例1，步骤a)类似、从(S)-3-氨基-5-苯甲酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮获得。
实施例57
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
a)((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氢代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例56b)中所述的类似方法，用乙酸酐酰化(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例56a]]，生成标题化合物，为白色固体；MS：m/e＝334(M+H)+。
b)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐
以与实施例56c)中所述的类似方法，将((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧羰基裂解，生成标题化合物，为淡黄色固体，不经进一步纯化即用于下一步骤；MS：m/e＝234(M+H)+。
c)(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-羟基-丙酰胺
以与实施例53c)中所述的类似方法，将(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐与L-(+)-乳酸的缩合，生成标题化合物，为黄色泡沫；MS：m/e＝306(M+H)+。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
用39mg(0.18mmol)氯甲酸4-硝基苯酯处理50mg(0.16mmol)(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-羟基-丙酰胺的1.5ml吡啶溶液，将混合物室温搅拌18h。处理时，蒸发溶剂，使用庚烷和乙酸乙酯的3∶1-混合物作为洗脱剂，将残余物在硅胶上层析。得到31mg(理论值的40％)碳酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯酯；MS：m/e＝488(M+NH4)+。用0.7ml 2，2，3，3，3-五氟-丙胺处理该酯，将混合物室温搅拌36h。处理时，加入3ml乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸发。使用98∶2-到95∶5-梯度的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂，对粗产物进行硅胶层析纯化。得到12mg(理论值的38％)标题化合物，为白色固体；MS：m/e＝498(M+NH4)+。
实施例58
(2，3，5-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯
以与实施例57d)中所述的类似方法，用含2，3，5-三氟-苄胺的二噁烷对碳酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯酯进行氨解，生成标题化合物，为淡黄色固体；MS：m/e＝510(M+NH4)+。
实施例59
(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯
a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯
用约1g固体二氧化碳、237mg(1.7mmol)溴甲基-环丙烷和626mg(1.9mmol)碳酸铯连续处理350mg(1.2mmol)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例56a]]的10mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。在周末期间，在80℃、密封烧瓶中搅拌反应混合物。处理时，减压蒸发溶剂，将残余物溶于30ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯的3∶1-混合物作为洗脱剂，对粗产物进行硅胶层析纯化。得到410mg(理论值的87％)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯，为白色胶状物；MS：m/e＝579(M+OAc)+。
b)(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯盐酸盐
以与实施例56c)中所述的类似方法，将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯的叔丁氧羰基裂解，生成标题化合物，为淡黄色泡沫。
c)(3S)-((2S)-羟基-丙酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯
以与实施例53c)中所述的类似方法，将(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯盐酸盐与L-(+)-乳酸缩合，生成标题化合物，为淡黄色泡沫；MS：m/e＝362(M+H)+。
d)(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯
以与实施例57d)中所述的类似方法，将(3S)-((2S)-羟基-丙酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯与氯甲酸4-硝基苯酯缩合，生成(S)-5-甲基-3-[(S)-2-(4-硝基-苯氧羰基氧基)-丙酰氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯[MS：m/e＝544(M+NH4)+]。然后，用2，2，3，3，3-五氟-丙胺对其进行氨解，生成标题化合物，为白色泡沫；MS：m/e＝554(M+NH4)+。
实施例60
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙酯
a)[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例53a)中所述的类似方法，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯将(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，使用二氯甲烷和甲醇的99∶1-混合物作为洗脱剂在硅胶上层析后，生成标题化合物，为白色泡沫；MS：m/e＝360(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
以与实施例53b)中所述的类似方法，将[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧羰基裂解，生成标题化合物，为淡黄色固体；MS：m/e＝260(M+H)+。
c)(3S)-[(2S)-羟基]-N-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-丙酰胺
以与实施例53c)中所述的类似方法，将(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与L-(+)-乳酸缩合，生成标题化合物，为黄色固体；MS：m/e＝332(M+H)+。
d)4-氧代-(3S)-[(2S)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸4-硝基-苯酯
以与实施例57d)中所述的类似方法，使过量的氯甲酸4-硝基苯酯与(3S)-[(2S)-羟基]-N-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-丙酰胺反应，生成中间体(3S)-[(2S)-(4-硝基-苯氧羰基氧基)-丙酰氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸4-硝基-苯酯，此后将其经2，2，3，3，3-五氟丙胺处理转化成标题化合物，获得白色固体；MS：m/e＝689(M+NH4)+。
e)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙酯
在室温下，用0.3ml氨基甲基-环丙烷处理46mg(0.07mmol)4-氧代-(3S)-[(2S)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸4-硝基-苯酯的0.5ml二噁烷溶液。将混合物搅拌2.5h，然后减压蒸发。使用二氯甲烷和甲醇的98∶2-混合物作为洗脱剂对残余物进行硅胶层析。得到6mg(理论值的15％)标题化合物，为白色固体；MS：m/e＝604(M+H)+。
实施例61
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺
与实施例1a)类似，从(-)-(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮盐酸盐和L-(+)-乳酸制备标题化合物，MS：m/e＝311.3(M+H+)。
b)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝486.4(M+H+)。
实施例62
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(+)-(S)-2-羟基-N-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺
与实施例1a)类似，从(+)-(R)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮盐酸盐和L-(+)-乳酸制备标题化合物，MS：m/e＝311.3(M+H+)。
b)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，3，3，3-五氟丙胺和(+)-(S)-2-羟基-N-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝486.4(M+H+)。
实施例63
(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，3，3-三氟丙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝450.4(M+H+)。
实施例64
(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，3，4，4，4-五氟丁胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝500.4(M+H+)。
实施例65
(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝536(M+H+)。
实施例66
(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-2-羟基-己基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从1-氨基-3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-己-2-醇和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝616(M+H+)。
实施例67
(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝736(M+H+)。
实施例68
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2，2，2-三氟乙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝436.5(M+H+)。
实施例69
(4，4，4-三氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从4，4，4-三氟-丁胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝464.5(M+H+)。
实施例70
(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3，3，4，4-四氟-丁胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝482.6(M+H+)。
实施例71
丙基-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从丙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝396.4(M+H+)。
实施例72
戊基-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从正戊胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝424(M+H+)。
实施例73
(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从(3，3-二甲基-丁基)-胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝438(M+H+)。
实施例74
((E)-丁-2-烯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从巴豆胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝408(M+H+)。
实施例75
((E)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从(E)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝490(M+H+)。
实施例76
(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-甲氧基乙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝412.5(M+H+)。
实施例77
(3-甲氧基-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从3-甲氧基丙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝426.5(M+H+)。
实施例78
(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例6类似，从2-三甲基硅烷基-乙胺和(-)-(S)-2-羟基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝454.5(M+H+)。
实施例79
苯基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例1类似，从异氰酸苯酯和(S)-2-羟基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝430.3(M+H+)。
实施例80
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮
向室温下的0.82g(4mmol)5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.20g(5mmol)氢化钠的55％油溶液。室温搅拌30分钟以后，加入0.75g(5mmol)对甲氧基苄基氯，在室温继续搅拌2小时。处理时，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用1N盐酸再次萃取有机层，用乙酸乙酯洗涤水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，生成1.175g(91％)5-(4-甲氧基苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，为无色的油；MS：m/e：330.4(M+H+)。
b)(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮
向1.15g(3.5mmol)5-(4-甲氧基苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在15ml甲苯中的溶液中加入0.836g(7mmol)亚硝酸异戊酯，使混合物冷却至0℃。缓慢加入21.4ml(10.5mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(0.5M的甲苯溶液)，在该温度持续搅拌2小时。加入硫酸氢钠溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。
用水再次萃取合并的有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂以后，得到固体，将其用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，生成1.03g(81％)肟。将该化合物溶于乙醇(5ml)，加入1.5ml 2N盐酸。加入披钯碳(10％，Degussa 1835，100mg)，将混合物在室温、5巴H2压下氢化24小时。滤出催化剂，蒸发溶剂。将残余物在二氯甲烷(5ml)和4N盐酸(2ml)之间分配。分离水溶液，用氢氧化钠调节至碱性pH，用乙酸乙酯萃取2次。干燥(MgSO4)和蒸发乙酸乙酯后，得到0.8g(63％)标题化合物，为白色固体。MS：m/e：345.3(M+H+)。
c)(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮
用异丙醇和庚烷的1∶3-混合物作为洗脱剂，在ChiralpakAD上层析分离外消旋(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，生成：
(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝-146°(1％CHCl3溶液)，和
(R)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝+148°(1％CHCl3溶液)。
d)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮
将0.55g(1.6mmol)(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮、3.74ml(50mmol)三氟乙酸和1.4ml(16mmol)三氟甲烷磺酸在38ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌4小时。蒸馏出溶剂，用碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯萃取，接着用乙酸乙酯/甲醇(100-95/0-5)进行硅胶层析，生成0.35g(96％)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，为橙色固体；MS：m/e：225.4(M+H+)。
e)(S)-2-羟基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺
在0℃，用0.09g(0.99mmol)L-乳酸、0.14g(0.9mmol)1-羟基苯并三唑水合物、314μl(1.8mmol) N-乙基二异丙胺和0.18g(0.9mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐处理0.20g(0.9mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在8ml四氢呋喃中的溶液。室温搅拌过夜后，用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取混合物。用乙酸乙酯/环己烷(0-100/100-0)进行硅胶层析纯化，生成0.19g(70％)(S)-2-羟基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺，为白色固体；MS：m/e：297.1(M+H+)。
f)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
在室温，将93μl(1.15mmol)吡啶和0.14g(0.69mmol)氯甲酸4-硝基苯酯与含0.17g(0.57mmol)(S)-2-羟基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺的5ml二氯甲烷搅拌过夜。用乙酸乙酯/环己烷(0-100/100-0)进行硅胶层析，得到0.27mg(75％)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，为白色固体；MS：m/e：462.3(M+H+)。
g)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
将0.12g(0.25mmol)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯和543μl 2，2，3，3，3-五氟丙胺在室温搅拌过夜。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100-0到75-25)进行硅胶层析，生成0.075g(63％)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，为白色固体；MS：m/e：472.1(M+H+)，[α]589＝-76.4°(1％MeOH溶液)。
实施例81
(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
与实施例80 f)和g)类似，从3，3，3-三氟丙胺和(S)-2-羟基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-丙酰胺制备标题化合物，MS：m/e＝436(M+H+)。
实施例82
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
a)(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮
使用异丙醇和庚烷的1∶4-混合物作为洗脱剂在Chiralpak AD上进行HPLC，分离(RS)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝-162°(1％MeOH溶液)，和(R)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝+163°(1％MeOH溶液)。
b)(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-羟基-丙酰胺
在0℃，用0.17g(1.86mmol)L-乳酸、0.26g(1.69mmol)1-羟基苯并三唑水合物、590μl(3.38mmol)N-乙基二异丙胺和0.33g(1.69mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐处理0.47g(1.69mmol)(S)-7-氨基-5-环丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在15ml四氢呋喃中的溶液。室温搅拌过夜后，用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取混合物。用乙酸乙酯/环己烷(0-100/100-0)进行硅胶层析纯化，生成0.50g(84％)(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-羟基-丙酰胺，为白色固体；MS：m/e：351.4(M+H+)，[α]589＝-131°(1％MeOH溶液)。
c)碳酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯酯
室温下将213μl(2.64mmol)吡啶和0.33g(1.58mmol)氯甲酸4-硝基苯酯与含0.46g(1.32mmol)(S)-N-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基)-2-羟基-丙酰胺的15ml二氯甲烷搅拌过夜。用乙酸乙酯/环己烷(0-100/100-0)进行硅胶层析，得到0.63mg(92％)碳酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯酯，为白色泡沫；MS：m/e：516.5(M+H+)；[α]589＝-164°(0.94％MeOH溶液)。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯
将0.61g(1.18mmol)碳酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯酯和2.5ml 2，2，3，3，3-五氟丙胺在室温搅拌过夜。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100-70/0-30)进行硅胶层析，生成0.61g(98％)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，为白色固体；MS：m/e：526.0(M+H+)，[α]589＝-94°(1.1％MeOH溶液)。
实施例83
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯
a)7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮
使用异丙醇和庚烷的15∶85-混合物作为洗脱剂，在Chiralpak AD上进行层析，分离外消旋(RS)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，生成(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝-29°(1％CHCl3溶液)，和
(R)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮，[α]589＝+26°(1％CHCl3溶液)。
b)(S)-2-羟基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-丙酰胺
在0℃，用0.08g(0.94mmol)L-乳酸、0.13g(0.85mmol)1-羟基苯并三唑水合物、297μl(1.70mmol)N-乙基二异丙胺和0.17g(0.85mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐处理0.26g(0.85mmol)(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮在18ml四氢呋喃中的溶液。室温搅拌过夜后，用1N盐酸水溶液/乙酸乙酯萃取混合物。用乙酸乙酯/庚烷(0-100/100-0)进行硅胶层析纯化，生成0.22g(68％)(S)-2-羟基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-丙酰胺，为灰色固体；MS：m/e：379.4(M+H+)，[α]589＝-23°(1.1％CHCl3溶液)。
c)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯
在室温下，将85μl(1.06mmol)吡啶和0.13g(0.64mmol)氯甲酸4-硝基苯酯与含0.20g(0.53mmol)(S)-2-羟基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-丙酰胺的5ml二氯甲烷搅拌过夜。用乙酸乙酯/环己烷(0-100/100-0)进行硅胶层析，得到0.07mg(23％)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二-氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯，为白色固体；MS：m/e：544.3(M+H+)。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯
将0.065g(0.12mmol)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯和0.26ml2，2，3，3，3-五氟丙胺在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100-40/0-60)进行硅胶层析，生成0.06g(86％)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯，为白色泡沫，MS：m/e：554.3(M+H+)，[α]589＝-4.4°(0.75％CHCl3溶液)。
Claims (21)
1.以下通式的化合物
其中
R1是-(CHR’)q-芳基或-(CHR’)q-杂芳基，其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素单-、二-或三-取代，或者是低级烷基、低级链烯基、-(CH2)n-Si(CH3)3、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)q-环烷基、-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，或者是-(CH2)n-CR2-CF3，其中两个R基团与碳原子一起形成环烷基环；
R’是氢或低级烷基；
n是1、2或3；
m是0或1；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2或3；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、-CH2CF2CF3、CH2CF3、(CH2)2CF3、CF3、CHF2、CH2F，或者是任选被卤素单-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R4是下列基团之一
其中
R7是氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-环烷基；
R8是氢、低级烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-(CH2)n-环烷基、-C(O)O-(CH2)n-低级烷基、-C(O)NH-(CH2)n-低级烷基或-C(O)NH-(CH2)n-环烷基；
R9是氢、低级烷基、-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-CF3；
及其药学适合的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
2.以下通式的化合物
其中
R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素单-、二-或三-取代，或者是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-CH2F、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CF2-CF3、-(CH2)n-CF2-CHF2、-(CH2)n-CR2-CF3，其中两个R基团与碳原子一起形成环烷基环；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、-CH2F、CHF2、CF3、任选被卤素单-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R4是下列基团之一
其中
R7是低级烷基或-(CH)2-环烷基；
R8、R9彼此独立地是氢、低级烷基、-(CH2)n-环烷基或-C(O)-苯基；及其药学适合的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R4是a)。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中R1是未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素单-、二-或三-取代的-CH2-苯基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中化合物是
(2，3-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2-三氟甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2-甲基-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，4-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，4-二氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，3，5-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，或
(2，3，6-三氟-苄基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
6.根据权利要求3的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中化合物是
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯，
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙酯，
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-环丙基甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯，或
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-乙酯。
8.根据权利要求3的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-环烷基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中化合物是环丙基甲基-氨基甲酸3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁酯。
10.根据权利要求3的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-CR2-CF3，其中两个R基团与碳原子一起形成环烷基环。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中化合物是(1-三氟甲基-环丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
12.根据权利要求3的式I化合物，其中R1是低级烷基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中化合物是(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
14.根据权利要求1的式I化合物，其中R4是b)。
15.根据权利要求14的式I化合物，其中化合物是(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙酯，(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-甲酸环丙基甲酯，或(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙酯。
16.制备如权利要求1-15所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)使下式化合物
与下式化合物反应，
R1NCO III
生成下式化合物，
其中R1-R4具有权利要求1中所述的含义，或者
b)使下式化合物
与下式化合物
NHR1R2 II
在适当的光气等价物和碱的存在下反应，
生成下式化合物
其中R1-R4具有权利要求1中所述的含义，
并且如果需要，将所得化合物转变为药学可接受的酸加成盐。
17.根据任意权利要求1-15的化合物，通过权利要求15所述的方法或通过等价方法制备。
18.含有一种或多种如任意权利要求1-15所述的化合物和药学可接受的赋形剂的药物。
19.根据权利要求18的药物，用于治疗阿尔茨海默病。
20.任意权利要求1-15的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
21.在上文中描述的本发明。
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