CN1232038A - 新肽化合物和其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新肽化合物和其制备方法及含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

具有化学式(Ⅰ)的肽化合物:Z1－X1－X2－X3－Gly－Thr－Phe－Thr－Ser－X4－X5－Ser－X6－X7－X8－Glu－Gly－Gln－Ala－X9－Lys－X10－X11－X12－Ala－X13－X14－Val－Lys－Gly－X15－Gly－Z2其中:Z1,末端氨基取代基,代表被选择性取代的氢原子或烷基或酰基,或芳羰基、杂烷羰基、芳烷羰基、杂芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或烷氧羰基,Z2,末端羰基取代基,代表羟基、烷氧基或选择性取代的氨基。X1至X14,分别代表如说明书中所定义的,具D或L构型的氨基酸残基。X15代表键或精氨酸残基(Arg);及药物。

Description

新肽化合物和其制备方法及含有它们的药物组合物
本发明涉及为胰高血糖样肽-1(7-37)类似物的新肽化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。
胰高血糖样肽-1(7-37)和(7-36)NH2(tGLP-1)是来源于肠的肽并大量参与糖自身稳定的控制。这些肽是“肠-岛轴线”的基本介质并通过与特异受体结合起作用。
tGLP-1主要在胰腺中有活性，在胰腺中它以葡萄糖依赖型方式对β细胞分泌胰岛素施加有效地促进影响(S.Mojsov等，J.Clin.Invest.,1987,79,619；和J.J.Holst,F.E.B.S.Letters,1987,211,169)。这种促进伴随着生长激素释放抑制因子释放的促进和胰高血糖素释放的抑制。
与上述对胰腺的影响平行，tGLP-1阻滞胃排空，减少酸分泌并促进葡萄糖在肌肉、肝和脂肪细胞中的外周利用。(M.L.Villanueva等.，Diabetologia,1994,37,1163；D.J.Drucker，糖尿病，1998,47,159)。
最近的研究已证明，tGLP-1可以通过作用于饱感中心而抑制食物和饮料的摄入来影响饮食行为(M.D.Turton等，自然，1996,379,69)。
因此，tGLP-1具有许多潜在的治疗应用，尤其在非胰岛素依赖的Ⅱ-型糖尿病、肥胖和Ⅰ型糖尿病的治疗中有用。
然而，象许多激素肽一样，它具有相当短的胞质半衰期(少于2分钟)(T.J.Kieffer等，内分泌学，1995,136,3585)，这影响了它的应用。
已广泛报道天然肽GLP1(7-37)作为天然肽GLP-1(7-37)或GLP1(7-36)NH2本身，或以盐、酯或酰胺的形式(US5,616,492,WO8706941,WO9011296)，或与磷脂(WO9318785)结合，或与其它低血糖物质(WO9318786)结合时的促胰岛特性。在天然序列的某些位置上得到修饰的类似物也已得到研究(EP733644,EP708179,EP658568,WO9111457)，其目的是发明与GLP1(7-37)一样有效但更好吸收的化合物。
本发明的化合物通过对几个残基的修饰和/或通过抑制36位精氨酸而具有源于tGLP-1的新结构。除了它们是新化合物以外，由于它们与tGLP-1受体有关的兴奋剂特征，所以这些化合物具有有价值的药学特性。这些修饰的优点是能较大提高本发明化合物的代谢稳定性，因而使化合物的作用持续时间优于天然肽。这些特性使这些化合物在治疗涉及tGLP-1的病理状态时，尤其在治疗非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病、肥胖和Ⅰ型糖尿病时有用。
本发明涉及基本化学式(Ⅰ)如下的化合物：
Z1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X4-X5-Ser-X6-X7-X8-
Glu-Gly-Gln-Ala-X9-Lys-X10-X11-X12-Ala-X13-X14-Val-Lys-(Ⅰ)
Gly-X15-Gly-Z2
其中：
Z1，具有化学式(Ⅰ)的肽的末端氨基的取代基，代表氢原子、烷基、直链或支链的(C1-C6)-酰基、或选择性地取代的芳羰基、选择性地取代的杂芳羰基、选择性地取代的芳烷羰基、选择性地取代的杂芳烷羰基、选择性地取代的芳氧羰基、选择性地取代的芳烷氧羰基、选择性地取代的烷氧羰基；
Z2，具有化学式(Ⅰ)的肽的末端羰基的取代基，代表羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基，或氨基(选择性地由选自直链或支链(C1-C6)-烷基的一个或两个相同或不同的基因取代，由选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的芳羰基、选择性取代的杂芳羰基、选择性取代的芳烷羰基和选择性取代的杂芳烷羰基取代，或选择性地由与氮原子一起形成具5-7个环原子数的饱和环的两个基团取代〕；
X1至X14每个代表，独立于其它的：
·具有D或L构型，化学式如下的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700181
其中：
-R1代表氢原子，R2代表氢原子或烷基，氨烷基(选择性地，在氮原子上由一个或两个烷基，苯基、苄基、环烷基、选择性取代的芳氧羰基、选择性取代的芳烷氧羰基和/或选择性取代的烷氧羰基取代)，硫代烷基(选择性地，在硫原子上由烷基、苯基、苄基或环烷基取代)，羟烷基(选择性地，在氧原子上由烷基、苯基、苄基或环烷基取代)，羧烷基，氨甲酰烷基，胍烷基，环烷基，环烷烷基，选择性取代的稠环烷基，选择性取代的芳基，选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基，
-或者R1和R2，与携带它们的碳原子一起形成环烷基或稠环烷基，
·或具有D或L构型，化学式如下的天然或非天然环状氨基酸残基：
Figure A9910398700191
其中A与它所连接的氮和碳原子一起形成含有5至11个环原子数的饱和的、部分不饱和的或不饱和的单环或双环基团，并且可被选择性取代，
·或3-氨基-3-(2-呋喃基)丙酸残基，并且
X15代表键或精氨酸残基(Arg)，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
具有如下前提条件时，X15代表键：
当X1是具有L或D构型并选自酪氨酸(Tyr)、精氨酸(Arg)、苯丙氨酸(Phe)、鸟氨酸(Orn)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)，亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)和组氨酸(His)的氨基酸残基时，
和/或
当X2代表具有L或D构型并选自丝氨酸(Ser)、甘氨酸(Gly)、半胱氨酸(Cys)、肌氨酸(Sar)、丙氨酸(Ala)、脯氨酸(Pro)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)和苏氨酸(Thr)的氨基酸残基时，
和/或
当X3代表具有L或D构型并选自谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)和谷氨酸(Glu)的氨基酸残基时，
和/或
当X5代表酪氨酸残基(Tyr)时，
和/或
当X6代表赖氨酸残基(Lys)时，
和/或
当X10代表选自谷氨酰胺(Glu)、丙氨酸(Ala)、苏氨酸(Thr)、丝氨酸(Ser)和甘氨酸(Gly)的氨基酸残基时，
和/或
当X13代表选自苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)和酪氨酸(Tyr)的氨基酸残基时，
应当理解：
-残基X1-X14不可以选择使所得肽与天然肽相同的残基，
-术语“烷基”代表有1-6个碳原子的直链或支链，
-术语“环烷基”代表含3至8个环原子数的饱和环烃基团，
-术语“稠环烷基”表示含8至11个环原子数的双环基，由饱和的含碳环与选择性地含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和环例如1,2-二氢化茚、四氢化萘或四氢喹啉相稠合而形成，
-术语“芳香基”表示苯基、萘基或联苯基，
-术语“杂芳基”表示含5至11个环原子数，并含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，例如呋喃基、吡啶基、噻吩基或吲哚基，
-术语“芳羰基”表示Ra-CO-基，术语“芳烷羰基”代表Ra-Rb-CO-基，术语“杂芳羰基”代表Rc-CO-基，术语“杂芳烷羰基”代表Rc-Rb-CO-基，术语“芳氧羰基”代表Ra-O-CO-基，术语“芳烷氧羰基”代表Ra-Rb-O-CO-基而术语“烷氧羰基”代表Rb-O-CO-基，其中Ra基代表如上所述芳香基，Rb代表如上所述的烷基和Rc代表如上所述的杂芳基，
-术语“取代的”用于上文定义的术语，表示所指的基团被一个或多个卤素原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氨基、氰基、硝基或直链或支链(C1-C6)-全卤化烷基取代，
-每个肽键-CO-NH-可选择性地被选自-CH2-NH-,-NH-CO-,-CO-N(CH3)-,-CH2-CH2-,-CH2-CO-,-CH2-S-,-CH2-SO-,-CH2-SO2-,-CH=CH-和-CO-CH2-NH-的假肽键取代。
在药物上可接受的酸之中可提及的有盐酸，氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸和樟脑酸等。
在药物上可接受的碱之中可提及的有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺和叔丁胺等。
本发明特别涉及具化学式(Ⅰ)的肽类化合物，其中X1至X14残基按其侧链性质的功能加以选择，该侧链可能具有芳香族或脂肪族特性，或能建立氢键相互作用，或能建立离子相互作用，或具有环的性质。
以下化学式(a)代表含有芳香族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700211
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表如上文所定义的与不饱和环相稠合并选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基；
在具有芳香族特性侧链的残基之中，可具体提及的有苯丙氨酸(Phe)，组氨酸(His)，酪氨酸(Tyr)，色氨酸(Try)，高苯丙氨酸(Hof)、卤化苯丙氨酸〔例如4-氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)〕，二卤代苯丙氨酸〔例如3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-di-Cl-Phe)〕，烷苯丙氨酸〔例如4-甲基苯丙氨酸(4-Me-Phe)〕，硝基苯丙氨酸〔例如4-硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)〕,3-吡啶丙氨酸(3-Pya),2-噻吩丙氨酸(Tha),1-萘丙氨酸(2-Nal)、2-萘丙氨酸(2-Nal)、苯甘氨酸(Phg)和3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)残基。
·以下化学式(b)代表含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700221
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基；
在这些残基之中，可具体提及的有甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile),2-氨基丁酸(Abu),2-氨基异丁酸(Aib),β-环己基丙氨酸(Cha)，高亮氨酸(Hol)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)和叔亮氨酸(Tle)残基。
·以下化学式(c)代表含有能建立氢键相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700222
其中：
R1c代表氢原子，R2c代表氨烷基(在氮原子上由烷基、苯基、苄基或环烷基选择性取代)、硫代烷基(在硫原子上由烷基、苯基、苄基或环烷基选择性取代)、羟烷基(在氧原子上由烷基，苯基，苄基或环烷基选择性取代)、羧烷基、氨基甲酰烷基或胍烷基；
在这些残基之中可更具体提及的有蛋氨酸(Met)，天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，天冬氨酸(Asp)，谷氨酰胺(Gln)，色氨酸(Trp)，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)，鸟氨酸(Orn)和苄基半胱氨酸(Bcy)残基。
·以下化学式(d)代表含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700231
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基，硫代烷基，羟烷基，羧烷基、胍烷基，咪唑基或咪唑烷基；
在这些残基之中，可更具体提及的有天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，二氨基乙酸(NH-Gly)，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)，鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基。
·以下化学式(e)代表含有环状性质侧链并具有D或L构型的非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700232
其中：
R1e和R2e一起形成环烷基或稠环烷基；
在这些残基之中，可更具体提及的有1-氨基-1-环己烷羧酸(Acy),2-氨基-1,2-二氢化茚-2-羧酸(Aic)和2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸(Atc)残基。
X1优选地代表由化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X2优选地代表由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X3优选地代表由化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X4优选地代表由化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，或由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X5优选地代表由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X6优选地代表由化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X7优选地代表由化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，或由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X8优选地代表由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X9优选地代表由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X10优选地代表由化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，或由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X11优选地代表由化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X12优选地代表由化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，或由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X13优选地代表由化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X14优选地代表由化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基。
X15优选地代表一个键。
在具有化学式(Ⅰ)的化合物中，Z1优选地代表氢原子。
在具有化学式(Ⅰ)的化合物中，Z2优选地代表选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团。更具体地，Z2代表氨基。
本发明的优点涉及具有化学式(Ⅰ)的化合物，其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团；
X1和X11代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700251
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表如上文所定义的与不饱和环相稠合并可选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基，
在具有芳香族特性侧链的残基之中，应具体提及的有苯丙氨酸(Phe)、组氨酸(His)，酪氨酸(Tyr)，色氨酸(Trp)，高苯丙氨酸(Hof)，卤代苯丙氨酸〔例如4-氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)〕，二卤代苯丙氨酸〔例如3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-di-Cl-Phe)〕，烷苯丙氨酸〔例如4-甲基苯丙氨酸(4-Me-Phe)〕，硝基苯丙氨酸〔例如4-硝基苯丙氨酸(4-Phe)〕，3-吡啶丙氨酸(3-Pya),2-噻吩丙氨酸(Tha),1-萘丙氨酸(1-Nal)，2-萘丙氨酸(2-Nal)，苯甘氨酸(Phg)和3-硝苯酪氨酸(3-NO2-Tyr)残基；
X2和X9代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链的氨基酸残基：其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile),2-氨基丁酸(Abu),2-氨基异丁酸(Aib),β-环己丙氨酸(Cha)，高亮氨酸(Hol)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)和叔亮氨酸(Tle)残基；
X3和X6代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700261
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，二氨基乙酸(NH-Gly)，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)、鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基；
X4、X7、X10和X12代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，并且独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700262
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
在这些残基之中，可更具体提到的有天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、二氨基乙酸(NH-Gly)、二氨基丁酸(Dab)、二氨基丙酸(Dapa)、鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基；
或独立选自由以下化学式(b)表示的含脂肪族特性侧链的天然或非天然的氨基酸残基：
Figure A9910398700271
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨基酸(Ile)、2-氨基丁酸(Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、β-环己丙酸(Cha)、高亮氨酸(Hol)、正亮氨酸、正缬氨酸(Nva)、叔亮氨基(Tle)残基；
X5代表缬氨酸残基(Val)；
X8和X14独立代表具D或L构型的亮氨酸残基(Leu)；
X13代表色氨酸残基(Trp)；并且
X15代表键或精氨酸残基(Arg)，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
本发明的另一个优点涉及具有化学式(Ⅰ)的化合物。
其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表可选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团；
X1和X11代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700272
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表如上文所定义的与不饱和环相稠合并可选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基‘选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基，
在含有芳香族特性侧链的残基之中，可更具体提及的有苯丙氨酸(Phe)，组氨酸(His)，酪氨酸(Tyr)，色氨酸(Trp)，高苯丙氨酸(Hof)，卤代苯丙氨酸〔例如-4-氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)〕，二卤代苯丙氨酸〔例如3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-di-Cl-Phe)〕，烷苯丙氨酸〔例如4-甲基苯丙氨酸(4-Me-Phe)〕，硝基苯丙氨酸〔例如4-硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)〕,3-吡啶丙氨酸(3-Pya),2-噻吩丙氨酸(Tha)，2-呋喃丙氨酸(Fua)、1-萘丙氨酸(1-Nal),2-萘丙氨酸(2-Nal)，苯甘氨酸(Phg)和3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)残基；
X2和X9代表具D或L构型天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700281
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile),2-氨基丁酸(Abu),2-氨基异丁酸(Aib),β-环己丙酸(Cha)，高亮氨酸(Hol)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)和叔亮氨酸(The)残基；
X3和X6代表具D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700282
其中：R1d代表氢原子，R2d代表氨烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，二氨基乙酸(NH-Gly)，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)，鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基；
X4,X7和X10代表具D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700291
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，二氨基乙酸(NH-Gly)，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)，鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基；
X5代表缬氨酸(Val)；
X8和X14独立代表具有D或L构型的亮氨酸残基(Leu)；
X12代表具有D或L构型天然或非天然氨基酸残基，选自由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700292
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile),2-氨基丁酸(Abu),2-氨基异丁酸(Aib),β-环己丙氨酸(Cha)，高亮氨酸(Hol)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)和叔亮氨酸(Tle)残基；
X13代表色氨酸(Trp)；
X15代表键或精氨酸(Arg)；
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
本发明另一个优点涉及具有化学式(Ⅰ)的化合物，
其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团，
X1和X11代表具D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链的氨基酸残基：
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表如上文所定义的与不饱和环相稠合并可选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基、或咪唑基或咪唑烷基，
在含有芳香族特性侧链的残基之中，可更具体提及的有苯丙氨酸(Phe)，组氨酸(His)，酪氨酸(Tyr)，色氨酸(Trp)，高苯丙氨酸(Hof)，卤代苯丙氨酸〔例如4-氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)〕，二卤代苯丙氨酸〔例如3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-di-Cl-Phe)〕，烷苯丙氨酸〔例如4-甲基苯丙氨酸(4-Me-Phe)〕，硝基苯丙氨酸〔例如4-硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)〕,3-吡啶丙氨酸(3-Pya),2-噻吩丙氨酸(Tha),2-呋喃丙氨酸(Fua),1-萘丙氨酸(1-Nal),2-萘丙氨酸(2-Nal)，苯甘氨酸(Phg)和3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)残基；
X2和X9独立代表具有D或L构型的丙氨酸残基(Ala)，
X3和X6代表具D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
在这些残基之中，应更具体提及的有天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，二氨基乙酸(NH-Gly)，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)，鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基；
X4代表天冬氨酸(Asp)；
X5代表缬氨酸(Val)；
X7代表酪氨酸(Tyr)；
X8和X14独立代表具D或L构型的亮氨酸残基(Leu)；
X10代表谷氨酸(Glu)；
X15代表键或精氨酸(Arg)；
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类，
本发明更具体地涉及具有化学式(Ⅱ)的肽化合物。Z1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-  (Ⅱ)Gly-X15-Gly-Z2
其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团；
X1代表由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700312
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表如上文所定义的与不饱和环相稠合并选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基，
在含有芳香族特性侧链的残基之中，可更具体提及的有苯丙氨酸(Phe)，组氨酸(His)，酪氨酸(Tyr)，色氨酸(Trp)，高苯丙氨酸(Hof)，卤代苯丙氨酸〔例如4-氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)〕，二卤代苯丙氨酸〔例如3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-di-Cl-Phe)〕，烷苯丙氨酸〔例如4-甲基苯丙氨酸(4-Me-Phe)〕，硝基苯丙氨酸〔例如4-硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)〕,3-吡啶丙氨酸(3-Pya),2-噻吩丙氨酸(Tha),2-呋喃丙氨酸(Fua),1-萘丙氨酸(1-Nal),2-萘丙氨酸(2-Nal)，苯甘氨酸(Phg)和3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)残基；
X2代表由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700321
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基，
在这些残基之中可更具体提及的有甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile),2-氨基丁酸(Abu),2-氨基异丁酸(Aib),β-环己丙氨酸(Cha)，高亮氨酸(Hol)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)和叔亮氨酸(Tle)残基；
X3代表由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700322
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
在这些残基之中，可更具体提及的有天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，赖氨酸(Lys)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，半胱氨酸(Cys)，酪氨酸(Tyr)，二氨基乙酸(NH-Gly))，二氨基丁酸(Dab)，二氨基丙酸(Dapa)，鸟氨酸(Orn)和蛋氨酸(Met)残基；
X15代表键或精氨酸(Arg)残基。
应当理解对于化学式(Ⅰ)中所定义的化合物的限制适用于具化学式(Ⅱ)的化合物。
更具体地，在具化学式(Ⅱ)的化合物中，X15代表键。
在具化学式(Ⅱ)的化合物中，优选其中X2代表具有D或L构型的丙氨酸残基(Ala),X15代表键。
在本发明优选的化合物之中，可更具体地提及以下一些肽：·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-(D)-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·Trp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-(D)-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·Trp-Sla-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-(D)-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-(D)-Ala -Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Leu-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Val-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Afp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Ser-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Lys-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Phe-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Phe-(D)-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-(D)-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Leu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Trp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Ile-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Val-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-His-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Asp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Leu-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Tyr-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Arg-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Glu-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Phe-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Lys-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Leu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Ser-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-(D)-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2
本发明也扩大到具化学式(Ⅰ)的化合物的制备方法，此化合物可通过各种方法如固相顺序合成、溶液中片段的合成和偶联、酶法合成得到或通过分子生物学技术得到。
B.W.Erickson和R.B.Merrifield已描述了固相肽合成的一般方法(“蛋白质”，固相肽合成，第三版，1976,257)。
固相合成使用自动装置以重复和程序化方式进行去保护、偶联和洗脱的循环，以使将氨基酸顺序地导入肽链。
将C-末端氨基酸固定在常规用于制备多肽的树脂上，优选与0.5-3.0％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂，其活化基团能使第一个氨基酸共价固定在树脂上。适当选择在合成之后可形成C-末端羧酸、酰胺，醇或酯类官能团的树脂。
然后按操作者确定的顺序逐一导入氨基酸。对应氨基酸导入的每一个合成循环都包括肽链N-末端的去保护、连续冲洗去除试剂或使树脂膨胀、与活化氨基酸偶联和进一步冲洗。由于进行合成的反应器中装有烧结玻璃滤器，因此在每次上述操作之后接着进行过滤。
本发明中所使用的偶联试剂都是用于肽合成的常规试剂，比如二环己基碳二亚胺(DCD)和羟基苯并三唑(HOBT)，或苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)六氟磷酸(BOP)，或二苯基-磷酰叠氮化物(DPPA)。
也可能通过形成混合或对称的酐类来活化。
加入反应器的每种氨基酸的用量大约比树脂的取代度大6倍并大约相当于偶联剂的用量。用E.KALSER等人的茚三酮反应试验(生物化学年鉴，34,595,1970)可证实合成中每一步的偶联反应。
肽链在树脂上形成之后，可使用适当处理例如在苯甲醚、乙硫醇或2-甲基吲哚存在时用诸如三氟乙酸或氢氟酸的强酸使肽与树脂分离并除去肽上的保护基团。然后用常规纯化技术，特别是层析技术，进行肽化合物的纯化。
本发明肽也可通过在溶液中偶联选择性保护的肽碎片得到，而肽碎片本身的制备既可在固相中也可在溶液中进行。除了将肽链附着在树脂上之外，溶液合成法与固相合成法在使用保护基团和利用它们稳定性差异方面相似。例如通过甲酯或酰胺官能团保护C-末端羧基，在偶联时的活化方法也与固相合成相似。
利用分子生物学技术，采用编码这些肽的核酸序列也可合成本发明的肽。这些序列可以是RNA或DNA，并可以与调控序列结合和/或插入载体。然后将该载体转染到宿主细胞如细菌中。载体的制备和在宿主内的生产和表达用常规分子生物学和遗传工程技术进行。
含假肽键的肽类合成通过溶液合成法或与固相合成法相结合，用常规有机化学方法进行。例如按照FEHRENTZ和CASTRO(合成，676-678,1983)所述的技术，通过在溶液中制备Fmoc-NH-CHR-CHO醛来实施-CH2-NH键的导入，并且按SASAKI和COY(肽，8,119-121,1988)所述的技术在固相上或在溶液中将它与不断生长的肽链的缩合。
本发明也涉及药物组合物，它包含至少一种具基本化学式(Ⅰ)的化合物或其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类本身作为活性成份，或与一种或多种惰性、无毒的赋形剂或载体相结合。
根据本发明所述的药物组合物之中，可更具体提及的有那些适于口服、肠外或鼻喂给药、片剂或糖衣丸、舌下片剂、小香囊、paquets、软胶囊、栓剂、乳剂、软膏、皮肤胶、皮用器械、雾剂、可饮用和注射的安瓿的组合物。
使用剂量根据病人的年龄和体重、病情的性质和严重性及给药途径变化。
给药途径可以是口服(包括吸入、齿龈和舌下途径)、鼻喂、直肠、肠外或经皮肤的途径。通常，依赖于给药途径和使用剂型，每24小时一种或多种给药处理的剂量在10μg-500mg范围之内。
以下实施例举例说明本发明，不意味着限制本发明。
按惯例，在以下实施例中，缩写仅以大写字母开头而无任何其它指示的氨基酸属于L构型。而具D构型的氨基酸的缩写字母前带有符号：(D)。
实施例1：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-(D)-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2
实施例1的化合物按下列重复的方案，使用连续流动装置以0.1mmole规模从Fmoc-PAL-PEG-PS树脂上开始合成。操作序号    操作    溶剂/试剂               时间1           洗涤    二甲基甲酰胺(DMF)       5分钟2           去保护  20％派啶/DMF            15分钟3           洗涤    DMF                     15分钟4           偶联    氨基酸/DIPCDI/HOBt      60分钟5           洗涤    20％哌啶/DMF            5分钟6           洗涤    DMF                     5分钟7           洗涤    二氯甲烷                5分钟
每一次操作都在室温下进行，接着通过装在进行合成的玻璃小室(反应器)中的烧结玻璃过滤器进行过滤。过滤器保留了固定正在增长的肽链的树脂。
在存在1-羟基苯并三唑(HOBt)时用二异丙基碳化二亚胺(DIPCDI)作为偶联剂组装每个氨基酸(6个当量)。在掺入了最后一个氨基酸之后，得到固定在树脂上含保护侧链的肽。然后将载体放在高真空中干燥3小时。接着用50ml试剂K(82.5％三氟乙酸，5％苯酚，5％水，5％苯硫基甲烷，2.5％乙硫醇)处理。然后将该混合物在室温下放置12小时，并不时搅拌，接着过滤到盛有约200ml乙醚的爱伦美氏烧瓶中。肽沉淀下来通过过滤或离心进行分离。然后在氢氧化钾颗粒存在的情况下于高真空中干燥12小时，通过制备型HPLC在反相柱(C18)上用水/乙腈梯度进行纯化。
质谱：ESI-MS:m/z=3356
按实施例1中所述的方法使用所需的氨基酸进行下列实施例中的制备。实施例2：
Trp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-(D)-Leu-Val-Lys-Gly-
Arg-Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3404实施例3：
Trp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3404实施例4：
His-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3290实施例5：
His-Ala-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3299实施例6：
His-Ala-(D)-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3184实施例7：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3188实施例8：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3186实施例9：
His-Leu-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3241实施例10：
His-Val-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3227实施例11：
Afp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2Afp代表
Figure A9910398700421
对应于3-氨基-3-(2-呋喃)丙酸的残基。
质谱：ESI-MS:m/z=3196实施例12：
His-Ala-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3180实施例13：
His-Ala-Ser-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3152实施例14：
His-Ala-Lys-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3194实施例15：
Phe-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Lys-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3274实施例16：
Phe-(D)-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-(D)-
Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-
Gly-Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3138实施例17：
His-Ala-Leu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3178实施例18：
His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3201实施例19：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Trp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3234实施例20：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Ile-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3162实施例21：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Val-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3146实施例22：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-His-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3184实施例23：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Asp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3162实施例24：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Leu-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3194实施例25：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3180实施例26：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Tyr-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3245实施例27：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-rrg-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3238实施例28：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Glu-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3210实施例29：
Phe-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3206实施例30：
His-Ala-Lys-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3255实施例31：
His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3354实施例32：
His-Ala-Leu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3334实施例33：
His-Ala-Ser-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3312实施例34：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-(D)-Leu-Val-Lys-Gly-
Arg-Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3351实施例35：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Aib-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3316实施例36：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Nva-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3165实施例37：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Nle-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3180实施例38：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Aib-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3152实施例39：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-(1)-Nal-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly
-Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3230实施例40：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-(2)-Nal-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly
-Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3231实施例41：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phg-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3183实施例42：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Nva-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3180实施例43：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Nle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3115实施例44：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Aib-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Aib-(1)-Nal-Nle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-
Gly-Gly-NH2
    质谱：ESI-MS:m/z=3158
使用实施例1所述的方法得到实施例45-49的化合物，但是用Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS树脂代替Fmoc-PAL-PEG-PS树脂并用三乙胺/甲醇代替试剂K。实施例45：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-OH
    质谱：ESI-MS:m/z=3192实施例46：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OH
    质谱：ESI-MS:m/z=3194实施例47：
His-Ala-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OH
    质谱：ESI-MS:m/z=3180实施例48：
Phe-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Lys-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-OH
    质谱：ESI-MS:m/z=3206实施例49：
His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OH
    质谱：ESI-MS:m/z=3198
使用实施例1所述的方法得到实施例50-54的化合物，但是用Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS树脂代替Fmoc-PAL-PEG-PS树脂并用三乙胺/甲醇代替试剂K。实施例50：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Trp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OH
    质谱：ESI-MS:m/z=3210实施例51：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-OCH3
    质谱：ESI-MS:m/z=3212实施例52：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OCH3
    质谱：ESI-MS:m/z=3209实施例53：
His-Ala-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OCH3
    质谱：ESI-MS:m/z=3197实施例54：
Phe-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Lys-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-OCH3
    质谱：ESI-MS:m/z=3220
使用实施例1所述的方法得到实施例55-57的化合物，但是用Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS树脂代替Fmoc-PAL-PEG-PS树脂并用三乙胺/异丙醇代替试剂K。实施例55：
His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OCH(CH3)2
    质谱：ESI-MS:m/z=3240实施例56：
His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-
Gly-OCH(CH3)2
    质谱：ESI-MS:m/z=3238实施例57：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-
Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-
OCH(CH3)2
    质谱：ESI-MS:m/z=3237药理学的研究实施例A：GLP-1受体结合研究
利用RIN T3膜在含有4％BSA和750μg/ml杆菌肽的60mMTris-HCl缓冲液(pH7.5)中进行GLP-1受体结合研究。膜(20-30μg)与大约15fmol的〔125I〕-GLP-1(50,000cpm)和冷竞争剂(非放射性GLP-1)一起以500μl终体积在37℃下温育45分钟。通过加入750μl含3％BSA的冷KRP缓冲液(pH7.5)停止反应。混合物在12,000xg下离心(4℃,5分钟)。将残渣悬浮于1ml冷KRP缓冲液中，并通过进一步离心沉淀，然后测量其放射活性。结果用IC50表示。结果：
所得结果表明，本发明的化合物对GLP-1受体有很高的亲和力。
对于实施例7的化合物尤为突出，其亲和力为3.3×10-10M。实施例B：激动剂或拮抗剂特性的测定。
通过测量受体由不同受试产物活化受体后环AMP的生成来可测定本发明化合物的激动剂特性。
将RIN T3细胞培养6天，并在试验前一天更换培养基。细胞(3×105个/孔)用DMEM缓冲液洗两次，然后加入0.5ml含有1％BSA、0.2ml IBMXt和受试肽的DMEM。在25℃下温育20分钟后提取细胞内cAMP，使之琥珀酰化，并用放射免疫定量。
100％参考值相当于用10-8M浓度的GLP-1诱导的cAMP产量，而0％参考值相当于无GLP-1时的基础产量。
结果用表示，EC50是诱导用10-8M浓度的GLP-1诱导的cAMP产量的50％所需要的浓度。结果：
本发明的化合物具有激动剂特征。它们能增加cAMP产量并有纳克或亚纳克摩尔浓度的EC50值。例如实施例7的化合物的EC50为1.02×10-9M。实施例C：培养细胞中胰岛素合成刺激作用的研究
用Min6细胞(5×105细胞/每孔，0.5ml培养基中)研究本发明化合物诱导的胰岛素合成刺激作用。实验前18小时，吸出培养基，细胞用含0.1％BSA的DRB(pH7.5)洗涤两次，然后将细胞在含1mM葡萄糖的DRB-BSA中预培养1小时，接着在含不同浓度葡萄糖和不同浓度受试化合物的DRB-BSA中培养，培养后收集混合物，离心5分钟，贮存在-20℃。用碘125标记的猪胰岛素和Kervran豚鼠抗胰岛素抗体进行通过放射免疫分析测定胰岛素分泌。结果：
本发明的化合物刺激胰岛素分泌的能力比tGLP-1大得多。实施例D：代谢稳定性研究
将每种化合物溶解于含50mg/ml BSA的1％三氟乙酸水溶液以得到1mg/ml浓度。
将50μg/ml含待测肽溶液的等分试样在人血浆中于37℃培养，用HPLC线性分析法测定零时TO，和培养5,10,15,30和60分钟后的肽量。
将50μl上述制备的含1mg/ml肽的溶液样品加到940μl 0.1MTRIS(pH8.0)中。用HPLC测定溶液中肽含量之后，加入10μl含48毫单位二肽肽酶Ⅳ(DPPⅣ)的水溶液，并用HPLC测定零时T0和于37℃培养10分钟后的样品。
测定结果可以评估肽的剩余量，并表示为T0的百分数。结果：
本发明的化合物看来表现优于天然的稳定性。
通过实施例，用tGLP-1和用实施例7的化合物得到的结果包含于下表中：
   化合物  培养时间   人血浆(％剩余肽)   DPP Ⅳ(％剩余肽)
实施例7     510153060     100100100100100     -100---
化合物 培养时间   人血浆(％剩余肽)   DPP Ⅳ(％剩余肽)
tGLP-1     510153060     8365532910     -8---
实施例E：抗高血糖活性
在3月龄、体重约250g的正常雄性Wistar大鼠中进行本发明化合物的抗高血糖活性研究。
用葡萄糖耐量测试评估体内平衡。静脉内葡萄糖耐量测试(IVGTT)
将葡萄糖溶解在0.9％NaCl水溶液中，并由隐静脉途经注射到用戊巴比妥(60mg·kg-1,i.p.)麻醉的大鼠内，在注射葡萄糖前和注射葡萄糖2、5、10、15、20和30分钟时从尾部血管顺序收集血浆。然后离心并取出血浆，立即测定10μl样品中血浆葡萄糖的浓度，并将其余血浆保存在-20℃，直到通过放射免疫分析进行胰岛素浓度测定。
按照Hendrick等(代谢，1993,42,1)的方法，在注射葡萄糖之后立即给用戊巴比妥麻醉的禁食鼠进行单次受试产品静脉注射。分析方法
用葡萄糖分析仪(Beckman Inc.,Fullerton,CA)测定血浆葡萄糖浓度。有关两个参数ΔG和K的葡萄糖耐量得到测定。
ΔG代表以1g/kg剂量过量注射葡萄糖达到之后，在30分钟期间高于基线血糖增量的积分值。
K是供给施用葡萄糖后5-30分钟之间葡萄糖消失的速率。
本发明化合物看来具有相当于或优于tGLP1的胰岛素分泌和抗高血糖活性，并且有更长的作用期和更高的体内代谢稳定性。实施例F：药物组合物：注射液
实施例7的化合物           10mg
注射用蒸馏水              25ml

Claims (26)

1．具基本化学式(Ⅰ)的肽化合物：
Z1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X4-X5-Ser-X6-X7-X8-
Glu-Gly-Gln-Ala-X9-Lys-X10-X11-X12-Ala-X13-X14-Val-Lys-   (Ⅰ)
Gly-X15-Gly-Z2
其中：
Z1，具化学式(1)的肽的末端氨基取代基，代表氢原子、烷基、直链或支链(C1-C6)-酰基，或选择性取代的芳羰基、选择性取代的杂芳羰基、选择性取代的芳烷羰基、选择性取代的杂芳烷羰基、选择性取代的芳氧羰基，选择性取代的芳烷氧羰基或选择性取代的烷氧羰基；
Z2，具化学式(1)的肽的末端羰基取代基，代表羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、或氨基(选择性地被选自直链或支链(C1-C6)-烷基的一个或两个相同或不同的基团、选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的芳羰基、选择性取代的杂芳羰基、选择性取代的芳烷羰基和选择性取代的杂芳烷羰基取代，或由与氮原子一起形成含5-7个环原子数的饱和环的两个基团选择性取代取代)；
X1至X14每个代表，独立于其他的：
·具有D或L构型、分子式如下的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700021
其中：
-R1代表氢原子，R2代表氢原子或烷基、氨烷基(选择性地，在氮原子上由一个或两个烷基、苯基、苄基、环烷基、选择性取代的芳氧羰基、选择性取代的芳烷氧羰基和/或选择性取代的烷氧羰基取代)，硫代烷基(在硫原子上由烷基、苯基、苄基或环烷基选择性取代)，羟烷基(在氧原子上由烷基、苄基或环烷基选择性取代)，羧烷基，氨甲酰烷基，胍烷基，环烷基，环烷烷基，选择性取代的稠环烷基，选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基，
-或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成环烷基或稠环烷基；
·具有D或L构型、化学式如下的天然或非天然氨基酸残基：
其中A与它所联接的氮和碳原子一起形成含有5至11个环原子数的饱和、部分不饱和或不饱和的单或双环基，并可被选择性取代；
·或3-氨基-3-(2-呋喃基)丙酸残基；
和
X15代表键或精氨酸残基(Arg)；
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类；
具备以下附加条件时，X15代表键：
当X1是具有L或D构型并选自酪氨酸(Tyr)、精氨酸(Arg)、苯丙氨酸(Phe)、鸟氨酸(Orn)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)和组氨酸的氨基酸残基时，
和/或
当X2代表具有L或D构型并选自丝氨酸(Ser)，甘氨酸(Gly)，半胱氨酸(Cys)，肌氨酸(Sar)，丙氨酸(Ala)，脯氨酸(Pro)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)和苏氨酸(Thr)的残基时，
和/或
当X3代表具有L或D构型并选自谷氨酰胺(Gln)，天冬氨酸(Asp)，苏氨酸(Thr)，天冬酰胺(Asn)和谷氨酸(Alu)的氨基酸残基时，
和/或
当X5代表酪氨酸(Tyr)时，
和/或
当X6代表赖氨酸(Lys)时，
和/或
当X10代表选自谷氨酰胺(Gln)，丙氨酸(Ala)，苏氨酸(Thr)，丝氨酸(Ser)和甘氨酸(Gly)的氨基酸残基时，
和/或
当X13代表选自苯丙氨酸(Phe)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，丙氨酸(Ala)和酪氨酸(Tyr)的氨基酸残基时，
应该理解：
-X1至X15不能选取使所得肽与天然肽完全相同的残基，
-术语“烷基”表示含1至6个碳原子的直链或支链，
-术语“环烷基”表示含3至8个环原子数的饱和环状碳氢基团，
-术语“稠环烷基”表示含8至11个环原子数的双环基团，由饱和的含碳环与选择性地含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和环例如1,2-二氢化茚、四氢化萘或四氢喹啉相稠合而形成，
-术语“芳基”表示苯基、萘基或联苯基，
-术语“杂芳基”表示含有5至11个环原子数并含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，例如呋喃基，吡啶基或吲哚基，
-术语“芳羰基”表示Ra-CO-基，术语“芳烷羰基”表示Ra-Rb-CO-基，术语“杂芳羰基”表示Rc-CO-基，术语“杂芳烷羰基”表示RC-Rb-CO-基，术语“芳氧羰基”表示Ra-O-CO-基，术语“芳烷氧羰基”表示Ra-Rb-O-CO-基，而术语“烷氧羰基”表示Rb-O-CO-基，其中Ra基代表如上所述的芳基，Rb基代表如上所述的烷基，而Rc基代表如上所述的杂芳基，
-术语“取代的”用于上文中所定义的术语，表示所指的基团被一个或多个卤原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氨基、氰基、硝基或直链或支链(C1-C6)-全卤化烷基取代，
-每个肽键-CO-NH-可选择性地被选自-CH2-NH-,-NH-CO-,-CO-N(CH2)-,-CH2-CH2-,-CH2-CO-,-CH2-S-,-CH2-SO-,-CH2-SO2-,-CH=CH-和-CO-CH2-NH-的假肽键取代。
2．根据权利要求1所述的具化学式(1)的化合物，其中Z1代表氢原子，及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
3．根据权利要求1所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中Z2代表选自羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团，及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
4．根据权利要求1所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中X15代表键及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
5．根据权利要求所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表选自羟基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团；
X1和X11代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(a)表示的含芳香族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700051
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表与不饱和环相稠合并选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基、或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基；
X2和X9代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(b)表示的含脂肪族特性侧链的氨基酸残基：
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基；
X3和X6代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基；
X4、X7、X10和X12代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，或独立选自由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链的氨基酸残基：其中：R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基；X5代表缬氨酸残基(Val)；X8和X14独立代表具有D或L构型的亮氨酸残基(Leu)；X13代表色氨酸残基(Trp)；并且
X15代表键或精氨酸(Arg)；
及其带药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
6．根据权利要求5所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中X15代表键，及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
7．根据权利要求7所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表选自羟基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团；
X1和X11代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700071
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表与不饱和环相稠合并选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷；
X2和X9代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700072
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基；
X3和X6代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700073
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基；
X4,X7和X10代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，由以下化学式(d)表示的独立选自含有能建立离子相互作用的侧链的氨基酸残基：
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基，
X5代表缬氨酸残基(Val)；
X4和X14独立代表具有D或L构型的亮氨酸残基(Leu)；
X12代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，由以下化学式(d)表示的选自含有脂肪族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700082
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基；
X13代表色氨酸残基(Arg)；
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
8．根据权利要求7所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中X15代表键，及其带药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
9．根据权利要求1所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中：
Z1代表氢原子；
Z2代表选自羟基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基和氨基的基团；
X1和X11代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链的氨基酸残基：
Figure A9910398700091
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表与不饱和环相稠合并选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基；
X2和X9独立代表具有D或L构型的丙氨酸残基(Ala)；
X3和X6代表具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基，独立选自由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用侧链的氨基酸残基；
Figure A9910398700092
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基、咪唑基或咪唑烷基；
X4代表天冬氨酸残基(Asp)；
X5代表缬氨酸残基(Val)；
X7代表酪氨酸残基(Tyr)；
X8和X14独立代表具有D或L构型的亮氨酸残基(Leu)；
X10代表谷氨酰胺(Glu)；
X12代表异亮氨酸(Ile)；
X13代表色氨酸(Trp)；
X15代表键或精氨酸残基(Arg)；
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
10．根据权利要求9所述的具化学式(Ⅰ)的化合物，其中X15代表键，及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
11．根据权利要求1所述的肽化合物，以化学式(Ⅱ)表示：
Z1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-  (Ⅱ)
Gly-X15-Gly-Z2
其中：
Z1，具化学式(Ⅰ)的肽的末端氨基的取代基，代表氢原子；
Z2，具化学式(Ⅰ)的肽的末端羧基取代基，代表羟基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基或氨基；
X1代表由以下化学式(a)表示的含有芳香族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然的氨基酸残基；
Figure A9910398700101
其中：
R1a代表氢原子，R2a代表与不饱和环相稠合并选择性取代的环烷基，或选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基；
X2代表由以下化学式(b)表示的含有脂肪族特性侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
其中：
R1b代表氢原子，R2b代表氢原子或烷基或环烷基；
X3代表由以下化学式(d)表示的含有能建立离子相互作用的侧链并具有D或L构型的天然或非天然氨基酸残基：
Figure A9910398700111
其中：
R1d代表氢原子，R2d代表氨基烷基、硫代烷基、羟烷基、羧烷基、胍烷基，咪唑基或咪唑烷基；
X15代表键或精氨酸残基；
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
12．权利要求11所述的具有化学式(Ⅱ)的化合物，其中X15代表键，及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
13．权利要求11所述的具有化学式(Ⅱ)的化合物，其中X2代表具有D或L构型的丙氨酸残基(Ala)而X15代表键，及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
14．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽类化合物：·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-(D)-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·Trp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-(D)-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·Trp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2
15．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽类化合物：·His-Ala-(D)-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Leu-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Val-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Afp-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Ser-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-  Gly-Gin-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Lys-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Phe-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Phe-(D)-Ala-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Val-(D)-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Leu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Trp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Ile-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Val-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-His-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Asp-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Leu-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Tyr-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Arg-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Glu-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·Phe-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2·His-Ala-Lys-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Leu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Ser-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2·His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-(D)-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2
16．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下化合物：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-(D)-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
17．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽化合物：His-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
18．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽化合物：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
19．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽化合物：His-Ala-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
20．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽化合物：Phe-(D)-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2，
及其带有在药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
21．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽化合物：His-Ala-Met-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
22．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的以下肽化合His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-NH2，
及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
23．根据权利要求1所述的具有化学式(Ⅰ)的化合物的制备方法，其特征在于它们可以通过从受保护的氨基酸起始的固相顺序合成法，通过在溶液中从肽片段起始的合成，或选择性地通过将结合这两种技术得到。
并且，如有需要，在肽序列合成过程中的任意一步，按有机化学常规技术，导入一个或多个假肽键。
如有需要，将具化学式(Ⅰ)的化合物转变为其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类。
24．药物组合物，包括至少一种根据权利要求1-22的任意一项所述的化合物本身作为活性成份，或与一种或多种药物上可接受的惰性、无毒的赋形剂或载体相结合。
25．根据权利要求24所述的药物组合物，包括至少一种根据权利要求1-22的任意一项所述的活性成份，在涉及t(GLP-1)的病理学治疗中用作t(GLP-1)的激动剂。
26．根据权利要求24所述的药物组合物，包括至少一种根据权利要求1-22的任意一项所述的活性成份以用于治疗非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病、肥胖症和Ⅰ型糖尿病。
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