DE69913242T2 - Peptidanaloge des Glucagon-ähnlichen-Peptids-1 (7-37), deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Peptidanaloge des Glucagon-ähnlichen-Peptids-1 (7-37), deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

Info

Publication number
DE69913242T2
DE69913242T2 DE69913242T DE69913242T DE69913242T2 DE 69913242 T2 DE69913242 T2 DE 69913242T2 DE 69913242 T DE69913242 T DE 69913242T DE 69913242 T DE69913242 T DE 69913242T DE 69913242 T2 DE69913242 T2 DE 69913242T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
esi
mass spectrum
peptide
glp
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69913242T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69913242D1 (de
Inventor
Bernard Calas
Gerard Grassy
Alain Chavanieu
Cyril Sarrauste De Menthiere
Pierre Renard
Bruno Pfeiffer
Dominique. Manechez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of DE69913242D1 publication Critical patent/DE69913242D1/de
Publication of DE69913242T2 publication Critical patent/DE69913242T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptidverbindungen, die dem Glucagon-Like-Peptid-1 (7-37) analog sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Glucagon-Like-Peptide-1 (7-37) und (7-36) NH2 (tGLP-1) sind Peptide intestinalen Ursprungs, die bei der Steuerung der Zucker-Homöostase stark beteiligt sind. Diese Peptide sind die wesentlichen Mediatoren der entero-insularen Achse und wirken dadurch, daß sie sich an spezifische Rezeptoren binden.
  • tGLP-1 wirkt in überwiegender Weise im Pankreasbereich und übt in Glucose-abhängiger Weise eine starke Stimulierung der Insulinsekretion durch die β-Zellen aus (S. Mojsov et al., J. Clin. Invest., 79 (1987), 619 und J. J. Holst, FEBS Letters, 211 (1987), 169). Diese Stimulierung wird von einer Stimulierung der Somatostatin-Freisetzung und einer Inhibierung der Freisetzung von Glucagon begleitet.
  • Parallel zu diesen Pankreaswirkungen bewirkt tGLP-1 eine Verlangsamung der Magenentleerung, eine Verringerung der Säuresekretion und eine Stimulierung der peripheren Nutzung der Glucose im Bereich der Muskeln, der Leber und der Fettzellen (M. L. Villanueva et al., Diabetologia, 37 (1994), 1163, D. J. Drucker, Diabetes, 47 (1998), 159).
  • Jüngere Untersuchungen haben weiterhin gezeigt, daß tGLP-1 auch durch Inhibierung der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme durch Wirkung auf die Sättigungszentren einen Einfluß auf das Ernährungsverhalten ausüben kann (M. D. Turton et al., Nature, 379 (1996), 69).
  • tGLP-1 besitzt daher eine Vielzahl von potentiellen therapeutischen Anwendungen, insbesondere bei der Behandlung des nicht Insulin-abhängigen Diabetes Typ II, der Fettsucht und des Diabetes Typ I.
  • Wie jedes hormonelle Peptid besitzt es jedoch eine sehr kurze Plasma-Halbwertszeit von weniger als 2 Minuten (T. J. Kieffer et al., Endocrinology, 136 (1995), 3585), was seine Anwendung begrenzt.
  • Die Verwendung des natürlichen Peptids GLP1 (7-37) bezüglich seiner insulinotropen Wirkungen wurde vielfältig beschrieben sowohl bezüglich des natürlichen Peptids GLP1 (7-37) oder GLP1 (7-36) NH2 allein, in Form seiner Salze, Ester oder Amide ( US 5616492 , WO 8706941, WO 9011296), in Kombination mit Phospholipiden (WO 9318785) oder in Kombination mit anderen hypoglykämischen Substanzen (WO 9318786). Es wurden auch analoge Verbindungen untersucht, die an einigen Positionen der natürlichen Sequenz modifiziert worden sind ( EP 733644 , EP 708179 , EP 658568 , WO 9111457) mit dem Ziel, Derivate zu entwickeln, die ebenso wirksam sind wie GLP1 (7-37) und besser absorbiert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine originelle Struktur, die von jener von tGLP-1 abgeleitet ist durch Modifizierung verschiedener Reste und durch Beseitigung des Arginins in der Position 36. Neben der Tatsache, daß sie neu sind, besitzen diese Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften als Folge ihres agonistischen Charakters bezüglich der tGLP-1-Rezeptoren. Die eingeführten Veränderungen besitzen den Vorteil, die Stoffwechselstabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich zu steigern und ihnen eine längere Wirkungsdauer gegenüber dem natürlichen Peptid zu verleihen. Diese Eigenschaften machen diese Derivate besonders interessant für die Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen tGLP-1 eine Rolle spielt, insbesondere bei der Behandlung des nicht Insulin-abhängigen Diabetes Typ II, der Fettsucht und des Diabetes Typ I.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die folgenden Peptidverbindungen:
  • Figure 00030001
  • Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung dieser Peptidverbindungen, welche mit Hilfe verschiedener Verfahrensweisen erhalten werden können, wie der sequentiellen Synthese auf fester Phase, der Synthese und der Kupplung der Fragmente in Lösung, der enzymatischen Synthese oder unter Anwendung molekularbiologischer Techniken.
  • Die allgemeinen Syntheseverfahren von Peptiden auf fester Phase wurden von B. W. Erickson und R. B. Merrifield ("The Proteins", Solid Phase Peptide Synthesis, 3. Aufl., (1976), 257) beschrieben.
  • Die Synthese auf fester Phase wird mit Hilfe eines Automaten durchgeführt, der in sich wiederholender und programmierbarer Weise Zyklen der Schutzgruppenabspaltung, der Kupplung und der Waschung durchführt, die zur sequentiellen Einführung der Aminosäuren in die Peptidkette notwendig sind.
  • Die C-terminale Aminosäure ist an ein Harz gebunden, welches üblicherweise bei der Herstellung von Polypeptiden verwendet wird, vorzugsweise ein mit 0,5 bis 3,0% Divinylbenzol vernetztes Polystyrol, welches aktivierte Reste aufweist, welche eine covalente Bindung der ersten Aminosäure an das Harz ermöglichen. Die geeignete Auswahl des Harzes ermöglicht die Bildung nach der Synthese einer C-terminalen Carbonsäure-, Amid-, Alkohol- oder Esterfunktion.
  • Die Aminosäuren werden dann nacheinander in der von dem Operator bestimmten Reihenfolge zugeführt. Jeder Synthesezyklus entspricht der Einführung einer Aminosäure und umfaßt eine Abspaltung der N-terminalen Schutzgruppe der Peptidkette, aufeinanderfolgende Waschungen, die dazu dienen, die Reaktionsteilnehmer zu entfernen oder das Harz zu quellen, eine Kupplung mit einer Aktivierung der Aminosäure und erneute Waschvorgänge. Jede dieser Maßnahmen wird von einer Filtration gefolgt, die mit Hilfe einer Glasfritte durchgeführt wird, die in dem Reaktor vorliegt, in dem die Synthese durchgeführt wird.
  • Die verwendeten Kupplungsreagenzien sind klassische Reagenzien der Peptidsynthese, wie Dicyclohexylcarbodümid (DCC) und Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder aber auch Diphenylphosphorylazid (DPPA).
  • Es sind auch Aktivierungen durch Bildung gemischter oder symmetrischer Anhydride möglich.
  • Jede Aminosäure wird in etwa 6-fachem Überschuß, bezogen auf den Substitutionsgrad des Harzes, und in einer Menge in den Reaktor eingeführt, die etwa dem Verhältnis zu den Kupplungsreagenzien äquivalent ist. Die Kupplungsreaktion kann in jeder Stufe der Synthese durch den Ninhydrin-Reaktionstest überwacht werden, wie er von E. KAISER et Coll. (Anal. Biochem., 34 (1970), 595) beschrieben worden ist.
  • Nach dem Aufbau der Peptidkette auf dem Harz dient eine geeignete Behandlung, beispielsweise mit Hilfe einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Fluorwasserstoffsäure in Gegenwart von Anisol, Ethandithiol oder 2-Methylindol, dazu, das Peptid von dem Harz zu trennen und in dieser Weise das Peptid von seinen Schutzgruppen zu befreien. Die Verbindung wird dann mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden, insbesondere chromatographischer Methoden, gereinigt.
  • Die erfindungsgemäßen Peptide können auch durch Kupplung in Lösung von selektiv geschützten Peptidfragmenten hergestellt werden, die ihrerseits entweder auf fester Phase oder in Lösung hergestellt werden können. Die Anwendung von Schutzgruppen und das Ausnützen ihrer unterschiedlichen Stabilität ist analog zu den Methoden, die auf fester Phase ablaufen, mit Ausnahme der Bindung der Peptidkette an dem Harz. Die C-terminale Carboxylgruppe wird beispielsweise als Methylester oder über eine Amidfunktion geschützt. Die Aktivierungsmethoden bei den Kupplungen sind ebenfalls analog zu jenen, die bei der Synthese auf fester Phase angewandt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Peptide können auch erhalten werden unter Anwendung von molekularbiologischen Techniken unter Anwendung von Nucleinsäuresequenzen, die für diese Peptide codieren. Diese Sequenzen können RNA- oder DNA-Sequenzen sein und können mit Kontrollsequenzen kombiniert werden und/oder in Vektoren eingefügt sein. Diese letzteren werden anschließend in Wirtszellen transfektiert, beispielsweise Bakterien. Die Herstellung dieser Vektoren sowie ihre Herstellung oder Expression in einem Wirt werden mit Hilfe klassi scher Methoden der Molekularbiologie und der Gentechnik durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Peptidverbindung oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base allein oder zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, transdermale Pflaster, Aerosole und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg.
  • Dieser kann oral (einschließlich inhalatorisch, gingival und sublingual), nasal, rektal, parenteral oder transdermal sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Dosis zwischen 10 μg und 500 mg pro Behandlung bei einer oder mehreren Gaben im Verlaufe von 24 Stunden in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der verwendeten galenischen Form.
  • Gemäß üblicher Konvention liegen die Aminosäuren, deren Abkürzungen mit einem Großbuchstaben beginnen, wenn nichts anderes angegeben ist, in der Konfiguration L vor. Die Aminosäuren in der Konfiguration D werden durch das vorausgehende Symbol (D) gekennzeichnet.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00080001
  • Man synthetisiert die Verbindung des Beispiels 1 im Maßstab 0,1 mMol ausgehend von einem Harz Fmoc-PAL-PEG-PS unter Anwendung einer Vorrichtung mit kontinuierlichem Durchfluß gemäß dem folgenden sich wiederholenden Protokoll:
  • Figure 00090001
  • Jede Behandlung, die bei Raumtemperatur durchgeführt wird, wird von einer Filtration durch eine Glasfritte gefolgt, die in der Glaszelle (Reaktor) angeordnet ist, in der die Synthese abläuft. Der Filter hält das Harz zurück, an dem die wachsende Peptidkette gebunden ist.
  • Jede Aminosäure (6 Äquivalente) wird unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid (DIPCDI) in Gegenwart von Hydroxy-1-benzotriazol (HOBt) als Kupplungsmittel eingebaut.
  • Nach dem Einbau der ersten Aminosäure erhält man ein Peptid, das an den Seitenketten geschützt und an das Harz gebunden ist. Anschließend wird der Träger im Hochvakuum während 3 Stunden getrocknet und anschließend mit 50 ml des Reagens K (82,5% Trifluoressigsäure, 5% Phenol, 5% Wasser, 5% Thioanisol, 2,5% Ethandithiol) behandelt. Anschließend beläßt man die Mischung unter gelegentlichem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann in einen Erlenmeyerkolben, der etwa 200 ml Ethylether enthält. Das ausgefällte Peptid wird durch Filtration oder Zentrifugation isoliert. Es wird anschließend im Hochvakuum in Gegenwart von Calciumhydroxidplätzchen während 12 Stunden getrocknet, dann durch präparative HPLC über einer Säule mit inverser Phase (C18) und unter Anwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradienten gereinigt. Die das Peptid enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann gefriergetrocknet.
    Massenspektrum: ESI – MS m/z = 3356
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden mit Hilfe der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der erforderlichen Aminosäuren hergestellt. BEISPIEL 2:
    Figure 00100001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3404 BEISPIEL 3:
    Figure 00100002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3404 BEISPIEL 4:
    Figure 00100003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3290 BEISPIEL 5:
    Figure 00100004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3299 BEISPIEL 6:
    Figure 00100005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3184 BEISPIEL 7:
    Figure 00110001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3188 BEISPIEL 8:
    Figure 00110002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3186 BEISPIEL 9:
    Figure 00110003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3241 BEISPIEL 10:
    Figure 00110004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3227 BEISPIEL 11:
    Figure 00110005
    worin Afp den Rest
    Figure 00110006
    bedeutet entsprechend der 3-Amino-3-(2-furyl)-propansäure
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3196 BEISPIEL 12:
    Figure 00120001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3180 BEISPIEL 13:
    Figure 00120002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3152 BEISPIEL 14:
    Figure 00120003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3194 BEISPIEL 15:
    Figure 00120004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3274 BEISPIEL 16:
    Figure 00120005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3138 BEISPIEL 17:
    Figure 00130001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3178 BEISPIEL 18:
    Figure 00130002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3201 BEISPIEL 19:
    Figure 00130003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3234 BEISPIEL 20:
    Figure 00130004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3162 BEISPIEL 21:
    Figure 00130005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3146 BEISPIEL 22:
    Figure 00140001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3184 BEISPIEL 23:
    Figure 00140002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3162 BEISPIEL 24:
    Figure 00140003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3194 BEISPIEL 25:
    Figure 00140004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3180 BEISPIEL 26:
    Figure 00140005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3245 BEISPIEL 27:
    Figure 00150001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3238 BEISPIEL 28:
    Figure 00150002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3210 BEISPIEL 29:
    Figure 00150003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3206 BEISPIEL 30:
    Figure 00150004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3255 BEISPIEL 31:
    Figure 00150005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3354 BEISPIEL 32:
    Figure 00160001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3334 BEISPIEL 33:
    Figure 00160002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3312 BEISPIEL 34:
    Figure 00160003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3351 BEISPIEL 35:
    Figure 00160004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3316 BEISPIEL 36:
    Figure 00160005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3165 BEISPIEL 37:
    Figure 00170001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3180 BEISPIEL 38:
    Figure 00170002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3152 BEISPIEL 39:
    Figure 00170003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3230 BEISPIEL 40:
    Figure 00170004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3231 BEISPIEL 41:
    Figure 00170005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3183 BEISPIEL 42:
    Figure 00180001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3180 BEISPIEL 43:
    Figure 00180002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3115 BEISPIEL 44:
    Figure 00180003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3158
  • Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz des Harzes Fmoc-PAL-PEG-PS durch ein Harz Moc-Gly-PAL-PEG-PS erhält man die Verbindungen der Beispiele 45 bis 49. BEISPIEL 45:
    Figure 00180004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3192 BEISPIEL 46:
    Figure 00180005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3194 BEISPIEL 47:
    Figure 00190001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3180 BEISPIEL 48:
    Figure 00190002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3206 BEISPIEL 49:
    Figure 00190003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3198
  • Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und unter Ersatz des Harzes Fmoc-PAL-PEG-PS durch ein Harz Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS und unter Ersatz des Reagens K durch eine Triethylamin/Methanol-Mischung erhält man die Verbindungen der Beispiele 50 bis 54. BEISPIEL 50:
    Figure 00190004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3210 BEISPIEL 51:
    Figure 00190005
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3212 BEISPIEL 52:
    Figure 00200001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3209 BEISPIEL 53:
    Figure 00200002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3197 BEISPIEL 54:
    Figure 00200003
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3220
  • Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Ersatz des Harzes Fmoc-PAL-PEG-PS durch ein Harz Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS und unter Ersatz des Reagens K durch eine Triethylamin/Isopropanol-Mischung erhält man die Verbindungen der Beispiele 55 bis 57. BEISPIEL 55:
    Figure 00200004
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3240 BEISPIEL 56:
    Figure 00210001
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3238 BEISPIEL 57:
    Figure 00210002
    Massenspektrum: ESI – MS: m/z = 3237
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren des GLP-1
  • Es wurden Untersuchungen der Bindung an die Rezeptoren von GLP-1 durchgeführt unter Verwendung der RIN T3-Membranen in einem 60 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,5, der 4% BSA und 750 μg/ml Bacitracin enthält. Man inkubiert die Membranen (20 bis 30 μg) mit einem Endvolumen von 500 μl mit etwa 15 fMol [125I]-GLP-1 (50 000 cpm) in einem Kompetitivreaktor in der Kälte während 45 Minuten bei 37°C. Die Reaktion wird durch Zugabe von 750 μl des kalten KRP-Puffers, pH 7,5, der 3% BSA enthält, angehalten. Das Reaktionsmedium wird bei 12.000 g (4°C, 5 min) zentrifugiert. Der Zentrifugenrückstand wird erneut in dem kalten KRP-Puffer suspendiert, durch eine weitere Zentrifugation sedimentiert und seine Radioaktivität gemessen. Die Ergebnisse sind als IC50 angegeben.
  • Ergebnisse:
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren von GLP-1 aufweist.
  • Dies ist insbesondere der Fall für die Verbindung des Beispiels 7, welche eine Affinität von 3,3·10–1 M zeigt.
  • BEISPIEL B: Bestimmung des agonistischen oder antagonistischen Charakters
  • Der agonistische Charakter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen der Bildung von cyclischem AMP nach der Aktivierung des Rezeptors durch die verschiedenen zu untersuchenden Produkte bestimmt.
  • Man züchtet RIN T3-Zellen während 6 Tagen und tauscht das Kultur medium einen Tag vor der Untersuchung aus. Man wäscht die Zellen (3·105 pro Näpfchen) zweimal mit DMEM vor der Zugabe von 0,5 ml DMEM, welches 1% BSA, 0,2 ml IBMX und das zu untersuchende Peptid enthält. Nach einer Inkubationsdauer von 20 Minuten bei 25°C extrahiert man das intrazellulare cyclische AMP, succinyliert es und bestimmt es quantitativ durch Radioimmunoassay.
  • Der Referenzwert von 100% entspricht der durch eine Konzentration von 10–8 M GLP-1 induzierten Konzentration von cyclischem AMP, während der Wert von 0% der Grundproduktion in Abwesenheit von GLP-1 entspricht.
  • Die Ergebnisse sind als EC50 angegeben, das heißt die Konzentration, die 50% der Produktion von cyclischem AMP induziert, die man durch eine Konzentration von 10–8 M GLP-1 erhält.
  • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen agonistischen Charakter. Sie steigern die Bildung von cyclischem AMP und zeigen EC50-Werte im nanomolaren und subnanomolaren Bereich. Beispielsweise besitzt die Verbindung des Beispiels 7 einen EC50-Wert von 1,02·10–9 M.
  • BEISPIEL C: Untersuchung der Stimulierung der Bildung von Insulin auf Kulturzellen
  • Die Stimulierung der Produktion von Insulin, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen induziert wird, wird an Min6-Zellen (5 × 105 Zellen pro Platte in 0,5 ml des Kulturmediums) untersucht. 18 Stunden vor der Untersuchung pipettiert man das Kulturmedium und wäscht die Zellen zweimal mit DRB, pH 7,5, der 0,1% BSA enthält. Anschließend werden die Zellen während 1 Stunde in DRB-BSA, der 1 mM Glucose enthält, vorinkubiert und anschließend in DRB-BSA, der unterschiedliche Konzentrationen an Glucose und der zu untersuchenden Verbindung enthält, inkubiert. Nach der Inkubation wird das Medium gewonnen, während 5 Minuten zentrifugiert und bei –20°C aufbewahrt. Die Insulinsekretion wird durch Radioimmunoassay bestimmt unter Verwendung von mit Iod 125 markiertem Schweineinsulin und Antiinsulin-Antikörpern nach Kervran vom indischen Schwein.
  • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dazu in der Lage, die Sekretion von Insulin in deutlich stärkerem Maße als tGLP-1 zu stimulieren.
  • BEISPIEL D: Untersuchung der Stoffwechselstabilität
  • Jede Verbindung wird in 50 mg/ml BSA in einer wäßrigen 1%-igen Trifluoressigsäurelösung in der Weise gelöst, daß sich eine Konzentration von 1 mg/ml ergibt.
  • Man inkubiert einen aliquoten Anteil von 50 μg/ml einer Lösung, die das zu untersuchende Peptid enthält, in menschlichem Plasma bei 37°C. Eine kontinuierliche Analysemethode durch HPLC ermöglicht die quantitative Bestimmung des Peptids zum Zeitpunkt T0 und dann nach 5, 10, 15, 30 und 60 Minuten Inkubationszeit.
  • Man gibt 50 μl-Proben der in der obigen Weise hergestellten Lösung, die das Peptid in einer Konzentration von 1 mg/ml enthält, zu 940 μl 0,1 M TRIS mit einem pH-Wert von 8,0 Nach der Analyse der Lösung durch HPLC zur Bestimmung der Menge des Peptids gibt man 10 μl einer wäßrigen Lösung, die 48 Millieinheiten Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV) enthält, zu und analysiert die Proben durch HPLC zum Zeitpunkt T0 und nach einer Inkubationsdauer von 10 Minuten bei 37°C.
  • Die Ergebnisse der Messung ermöglichen eine Bewertung der Menge des verbliebenen Peptids und sind als Prozentsatz, bezogen auf T0, angegeben.
  • Ergebnisse:
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemßen Verbindungen eine bessere Stabilität als das natürliche Peptid aufweisen.
  • Beispielsweise sind die mit tGLP-1 und der Verbindung des Beispiels 7 erhaltenen Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
  • Figure 00230001
  • BEISPIEL E: Antihyperglykämische Wirkung
  • Die antihyperglykämische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate wurde an normalen männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g und einem Alter von drei Monaten untersucht. Die Homöostase wurde mit Hilfe eines Glucoseverträglichkeitstests bewertet.
  • Test der Glucoseverträglichkeit bei intravenöser Verabreichung (IVGTT)
  • Man löst die Glucose in einer 0,9%-igen NaCl-Lösung und verabreicht sie über die Vena saphena an Ratten, die man mit Pentobarbital (60 mg/kg, i. p.) betäubt hat. Man nimmt sequentiell Blutproben über die Schwanzgefäße vor der Injektion der Glucose und 2, 5, 10, 15, 20 und 30 Minuten nach der Injektion. Anschließend zentrifugiert man das Blut und trennt das Plasma ab. Man bestimmt die Glucosekonzentration im Plasma unmittelbar in einem aliquoten Anteil von 10 μl und bewahrt das verbliebene Plasma bei –20°C bis zur Bestimmung der Insulinkonzentration durch Radioimmunoassay auf.
  • Man bewirkt eine einzige intravenöse Injektion des zu untersuchenden Produkts an nüchterne, mit Pentobarbital betäubte Ratten unmittelbar nach der Belastung mit Glucose nach der von Hendrick et al. beschriebenen Methode (Metabolism, 42 (1993), 1).
  • Analytische Methoden
  • Die Glucosekonzentration im Plasma wird durch Verwendung eines Glucose-Analysators (Beckman Inc., Fullerton, CA) bestimmt. Die Glucoseverträglichkeit wird, bezogen auf zwei Parameter, ΔG und K, gemessen.
  • ΔG steht für die Erhöhung der Glykämie über die Grundlinie, integriert über eine Zeitdauer von 30 Minuten vor der Überlastung mit Glucose in einer Dosis von 1 g/kg.
  • K steht für die Geschwindigkeit des Verschwindens der Glucose zwischen 5 und 30 Minuten nach der Verabreichung der Glucose.
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine insulinosekretorische und antihyperglykämische Wirkung aufweisen, die äquivalent oder stärker ist als die von tGLP-1 und sie zeigen in vivo eine längere Wirkungsdauer und eine größere Stoffwechselstabilität. BEISPIEL F: Pharmazeutische Zubereitung: injizierbare Lösung
    Verbindung von Beispiel 7 10 mg
    Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 25 ml

Claims (5)

  1. Peptidverbindungen, nämlich:
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verfahren zur Herstellung der Peptidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch sequentielle Synthese auf fester Phase ausgehend von geschützten Aminosäuren, durch Synthese ausgehend von Peptidfragmenten in Lösung oder gegebenenfalls durch Kombination dieser beiden Methoden, welche Peptidverbindungen nach Anspruch 1 man erforderlichenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  3. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  4. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 3, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach Anspruch 1 zur Verwendung als Agonist von t(GLP-1) bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen t(GLP-1) eine Rolle spielt.
  5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach Anspruch 1 für die Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes Typ II, der Fettsucht und des Diabetes Typ I.
DE69913242T 1998-04-10 1999-03-12 Peptidanaloge des Glucagon-ähnlichen-Peptids-1 (7-37), deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69913242T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9804559 1998-04-10
FR9804559A FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 1998-04-10 Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69913242D1 DE69913242D1 (de) 2004-01-15
DE69913242T2 true DE69913242T2 (de) 2004-09-09

Family

ID=9525150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69913242T Expired - Fee Related DE69913242T2 (de) 1998-04-10 1999-03-12 Peptidanaloge des Glucagon-ähnlichen-Peptids-1 (7-37), deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6620910B1 (de)
EP (1) EP0955314B1 (de)
JP (1) JP3787242B2 (de)
CN (1) CN1305897C (de)
AT (1) ATE255596T1 (de)
AU (1) AU761652B2 (de)
BR (1) BR9902014A (de)
CA (1) CA2263059A1 (de)
DE (1) DE69913242T2 (de)
DK (1) DK0955314T3 (de)
ES (1) ES2212485T3 (de)
FR (1) FR2777283B1 (de)
HK (1) HK1022320A1 (de)
HU (1) HUP9900604A3 (de)
NO (1) NO323137B1 (de)
NZ (1) NZ334379A (de)
PL (1) PL331960A1 (de)
PT (1) PT955314E (de)
ZA (1) ZA992035B (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2322545A1 (de) * 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma GLP-1 Analoge
CZ303120B6 (cs) 1998-12-07 2012-04-11 Societe De Conseils De Recherches Et Dapplications Scientifiques S. A. Sloucenina a farmaceutický prostredek
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
EP1970072A1 (de) * 2000-09-18 2008-09-17 Sanos Bioscience A/S Verwendung von GLP-2-Peptiden zur Behandlung von Hyperparathyreodismus
US7371721B2 (en) 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
US7186683B2 (en) 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
EP2050460A1 (de) 2001-09-24 2009-04-22 Imperial Innovations Limited PYY und dessen Agonisten zur Änderung des Fütterverhaltens
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2003033671A2 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7332819B2 (en) * 2002-01-09 2008-02-19 Micron Technology, Inc. Stacked die in die BGA package
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
CA2479751C (en) 2002-03-20 2008-06-03 Trent Poole Inhalation apparatus
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
CN101942018A (zh) * 2003-02-19 2011-01-12 益普生制药股份有限公司 Glp-1的类似物
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1711523B1 (de) * 2003-12-16 2012-10-10 Ipsen Pharma Glp-1-analoga
EP1694278A4 (de) 2003-12-16 2009-08-12 Ipsen Pharma Glp-1 pharmazeutische zusammensetzungen
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7709639B2 (en) 2004-08-20 2010-05-04 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
ES2543007T3 (es) 2004-08-23 2015-08-13 Mannkind Corporation Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
EP1828192B1 (de) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidasehemmer
TW200643033A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2007033316A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
CA2622472C (en) 2005-09-14 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US8222411B2 (en) 2005-09-16 2012-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0522295D0 (en) * 2005-11-01 2005-12-07 Activotec Spp Ltd Peptides and uses thereof
EP1943275B1 (de) * 2005-11-01 2010-06-16 Activotec SPP Limited Insulinotrope verbindungen und anwendungen davon
EP1986679B1 (de) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation Verfahren zur verbesserung der pharmazeutischen eigenschaften von mikropartikeln mit diketopiperazin und einem wirkstoff
CN1982336B (zh) * 2006-03-03 2011-01-12 华东师范大学 一种人胰高血糖素样肽-1衍生物及其制备和应用
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
GB2448895A (en) * 2007-05-01 2008-11-05 Activotec Spp Ltd GLP-1 like compounds and uses thereof
RU2474415C2 (ru) * 2007-10-24 2013-02-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ предотвращения побочных эффектов glp-1
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
TWI611818B (zh) 2008-06-13 2018-01-21 曼凱公司 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統
CN103751892B (zh) 2008-06-20 2017-03-01 曼金德公司 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CN101463081B (zh) * 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
EP2676695A3 (de) 2009-03-11 2017-03-01 MannKind Corporation Vorrichtung, System und Verfahren zur Messung des Widerstandes eines Inhalators
EP2413955A4 (de) * 2009-04-01 2012-12-26 Amylin Pharmaceuticals Inc N-terminale konformationseingeschränkte glp-1-rezeptoragonistenverbindungen
MY186975A (en) 2009-06-12 2021-08-26 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
EP2496295A1 (de) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation Vorrichtung und verfahren zur simulation von einatmungsanstrengungen
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
BR112013002096A2 (pt) 2010-07-28 2019-09-24 Amylin Pharmaceuticals Inc compostos de agonistas de receptor glp-1 possuindo regiões estabilizadas
DK2694402T3 (en) 2011-04-01 2017-07-03 Mannkind Corp BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
EP2820038B1 (de) * 2012-03-01 2020-06-17 Novo Nordisk A/S Glp-1-prodrugs
ES2624294T3 (es) 2012-07-12 2017-07-13 Mannkind Corporation Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
HUE060135T2 (hu) 2018-04-05 2023-02-28 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Új GLP-1 analógok
CN110070918B (zh) * 2019-04-02 2022-12-27 重庆邮电大学 基于分子间相互作用的粗粒化方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0512042B1 (de) * 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
AU671117B2 (en) * 1992-06-15 1996-08-15 Scios Inc. Glucagon-like peptide and insulinotropin derivatives
EP0658568A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-21 Eli Lilly And Company Glucagon-ähnliche, insalinotrope Peptide, ihre Zusammensetzungen und ihre Herstellungsverfahren
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
AU6586298A (en) * 1997-03-31 1998-10-22 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs

Also Published As

Publication number Publication date
BR9902014A (pt) 2000-05-02
HK1022320A1 (en) 2000-08-04
HUP9900604A3 (en) 2001-01-29
FR2777283B1 (fr) 2000-11-24
DK0955314T3 (da) 2004-04-13
AU2368899A (en) 1999-10-21
ES2212485T3 (es) 2004-07-16
NZ334379A (en) 1999-10-28
ZA992035B (en) 1999-09-27
HU9900604D0 (en) 1999-05-28
CA2263059A1 (fr) 1999-10-10
CN1305897C (zh) 2007-03-21
CN1232038A (zh) 1999-10-20
JP3787242B2 (ja) 2006-06-21
FR2777283A1 (fr) 1999-10-15
EP0955314A3 (de) 2000-03-29
NO991199D0 (no) 1999-03-11
NO991199L (no) 1999-10-11
DE69913242D1 (de) 2004-01-15
EP0955314A2 (de) 1999-11-10
ATE255596T1 (de) 2003-12-15
JPH11310597A (ja) 1999-11-09
HUP9900604A2 (hu) 1999-09-28
NO323137B1 (no) 2007-01-08
PL331960A1 (en) 1999-10-11
AU761652B2 (en) 2003-06-05
EP0955314B1 (de) 2003-12-03
US6620910B1 (en) 2003-09-16
PT955314E (pt) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69913242T2 (de) Peptidanaloge des Glucagon-ähnlichen-Peptids-1 (7-37), deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0763061B1 (de) Verfahren zur herstellung von cardiodilatin-fragmenten, hochgereinigte cardiodilatin-fragmente und zwischenprodukte zu deren herstellung
DE60012721T2 (de) Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
DE69433090T2 (de) Conotoxine, die an den acetylcholinrezeptor anbinden
DE60102899T2 (de) Verfahren zur lösung von glucagon-ähnlichen peptid-1 (glp-1) verbindungen
EP1161452B1 (de) Kovalent verbrückte insulindimere
DE69736634T2 (de) Antagonisten des intestinotrophen glp-2 peptides
DE60119714T2 (de) Peptidderivat
DE2816854A1 (de) Somatostatinanaloga, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte hierfuer
EP0497915B1 (de) hPTH-FRAGMENT-(1-37), SEINE HERSTELLUNG, DIESES ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND SEINE VERWENDUNG
WO2006042745A2 (de) Chemisch modifizierte iapp - peptidanaloga
DE69535060T2 (de) Dimere des kleeblatt-proteins
EP0625163B1 (de) Parathormonfragmente, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE69822467T2 (de) Entzündungshemmende peptide des c-reaktiven proteins
DE69630583T2 (de) Peptide, bronchodilator und den blutstrom verbesserndes mittel
EP0089007B1 (de) Verfahren zur Umwandlung von Präproinsulinanaloga zu Insulinen
DE69938548T2 (de) Pth2 rezeptor selektive verbindungen
EP1959013B1 (de) Humanes zirkulierendes Virus inhibierendes Peptid (VIRIP) und seine Verwendung
DE69933776T2 (de) GABA B-REZEPTOR-SUBTYPEN GABA B-R1c UND GABA B-R2 UND DEREN HETERODIMERE
DE2804566A1 (de) Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2901478A1 (de) Beta tief h -endorphin-analoge und deren herstellung
DE19543628A1 (de) Humanes, im Blut zirkulierendes Peptid mit insulinotroper Wirkung (GCAP-II-(89-112), (Guanylyl Cyclase C Aktivierendes Peptid II) und seine GCAP-Analoga, insbesondere das GCAP-I-(99-115), seine Anwendung als pharmakologischer Wirkstoff und Benutzung seines Wirkungsprinzipes zur Bereitstellung neuer GC-C-abhängiger insulinotroper Wirkstoffe
EP1023445B1 (de) Cadherin derived growth factor und seine verwendung
DE69733950T2 (de) Methode zur reinigung eines erythrpoietinbindenden proteins
DE19508672A1 (de) Neue cyclische Parathormonfragmente, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee