NO323137B1 - Nye peptidforbindelser som er analoger av glukagon-lignende-peptid-1 (7-37), fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse - Google Patents
Nye peptidforbindelser som er analoger av glukagon-lignende-peptid-1 (7-37), fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO323137B1 NO323137B1 NO19991199A NO991199A NO323137B1 NO 323137 B1 NO323137 B1 NO 323137B1 NO 19991199 A NO19991199 A NO 19991199A NO 991199 A NO991199 A NO 991199A NO 323137 B1 NO323137 B1 NO 323137B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- esi
- mass spectrum
- peptide
- acid
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 title abstract 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 title 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 54
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 229920000361 Poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- -1 guanidinoalkyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye peptidforbindelser som er analoger av Glukagon-lignende peptid (7- 37), og som har aminosyresekvenser som angitt i krav 1, en fremgangsmåte ved deres fremstilling som angitt i krav 2 og farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende disse som angitt i krav 3-5.
De Glukagon-lignende peptidene - 1 ( 7- 37 ) og ( 7- 36 ) NH2 ( ^LP - 1 ) er peptider av intestinal opprinnelse som er tungt involvert i kontrollen av glusidisk hemostase. Disse peptidene er hovedmediatorene av "entero- insulære akse" og virker ved å binde de spesifikke reseptorer.
<fc>GLP- 1 er hovedsakelige aktiv i bukspyttkjertelen (pankreas) hvor det utøver en kraftig stimulerende effekt på sek-resjonen av insulin av £ celler på en glukoseavhengig måte (S. Mojsov et. al; J. Clin Invest; 1987, 79, 619; og J.J. Holst, F:E:B:S Letters, 1987, 211, 169). Den stimuleringen er ledsaget av stimulering av frigjørelsen av somatostatin og inhibering av frigivelsen av glukagon.
Parallelt med de ovennevnte effektene på pankreas, retar-derer <fc>GLP-l gastrisk tømming, reduserer syresekresjoner og stimulerer den perifere utnyttelsen av glukose i muskler, lever og adipocytter. ( M.L Villanueva et al; Diabetologia, 1994, 37, 1163; D.J Drucker, Diabetes, 1998, 47, 159 ).
Nylige studier har også demonstrert at ^LP-1 kan ha en effekt på spiseoppførsel ved å inhibere mat- og drikkeinntak som et resultat av virkning på metthetssentrene. (M. D. Turton et al; Nature, 1996, 379, 69 ).
fc GLP-1 har således mange potensielle terapeutiske anven-delser, spesielt i behandlingen av ikke-insulinavhengig type II-diabetes, sterk fedme og type 1-diabetes.
Som mange hormonelle peptider har det imidlertid en heller kort plasma halveringstid- mindre enn 2 minutter.( T.J
Kieffer et al; Endocrinologi, 1995, 136, 3585 )- som be-grenser dets anvendelse.
Anvendelse av det naturlige peptid GLPi (7-37) for dets in-sulinotrofiske egenskaper har blitt beskrevet ekstensivt, enten som det naturlige peptid GLPi (7-37) eller GLPi (7-36)NH2 alene, i form av salter, estere eller amider (US 5,616,492,WO8706941,WO 9011296) forbundet med fosfolipider (WO 9318785) eller forbundet med andre hypoglykemiske sub-stanser ( WO 9318786 ). Analoger modifisert i noen stil-linger i den naturlige sekvensen har også blitt studert.
(EP 733 644, EP 708 179, EP 658 568, WO 91 11457) med målet å tenke ut forbindelser likeså potente som GLPi (7-37) som er bedre absorbert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen har en ny
struktur avledet fra den ^LP-1 ved modifikasjoner av flere residuer og /eller ved fjerning av arginin i stilling 36. I tillegg til det faktum at de er nye har disse forbindelsene verdifulle farmakologiske egenskaper som et resultat av deres agonistkarakter i forhold til <fc>GLP-l reseptorer. Modi-fikasjonene har den ytterligere fordel at de vesentlig øker den metabolske stabiliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, og således gir dem en virkningsvarighet overlegen den til det naturlige peptidet. Disse egenskapene gjør forbindelsene spesielt verdifulle i behandlingen av patologier hvor fcGLP-l er involvert, spesielt i behandlingen av ikke-insulin avhengige typer II diabetes, sterk fedme og type I diabetes.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører peptidforbindelser som angitt nedenfor.
samt addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrene kan det nevnes saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifloreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, rav-syre, glutarsyre, fumarsyre, tartarsyre, maleinsyre, sit-ronsyre, askorbinsyre, metansofynsyre, kampfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable basene kan det nevnes nat-riumhydroksid, palumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
De naturlige eller ikke naturlige aminosyrerestene som har D- eller L-konfigurasjonen som har en sidekjede av aroma-tisk karakter er representert ved den følgende formelen: Ria representerer et hydrogenatom og R2a representerer en cycloalkylgruppe kondensert med en umettet ring som definert over, og valgfritt substituert, eller en valgfritt substituert aryl, valgfritt substituert arylalkyl, valgfritt substituert heteroaryl eller valgfritt substituert heteroarylalkylgruppe, eller en imidazolyl eller imidazolylalkylgruppe. Blant restene som har en sidekjede med aro-matisk karakter kan det nevnes mer spesielt fenylala-nin(Phe), histidin (His), tyrosin (Tyr) og tryptofan(Trp),
De naturlige eller ikke naturlige aminosyrerestene som har D- eller L-konfigurasjonen som har en sidekjede av ali-fatisk karakter er representert ved den følgende formelen:
Hvor:
Rib representerer et hydrogenatom og R2b representerer et hydrogenatom eller en alkyl eller cycloalkylgruppe, blant hvilke residuer det kan det nevnes mer spesielt gly-sin (Gly), alanin (Ala), valin (Val), leucin (Leu), iso-leucin (Ile). • De naturlige eller ikke naturlige aminosyrerestene som har D- eller L-konfigurasjonen som har en sidekjede i stand til å etablere interaksjoner av hydrogenbindingstype er representert ved formelen:
Hvor :
Rie representerer et hydrogenatom og R2c representerer en aminoalkyl ( valgfritt substituert på nitrogenatornet med en alkyl, fenyl, benzyl eller cycloalkylgruppe ), thioalkyl (valgfritt substituert på svovelatomet med en alkyl, fenyl, benzyl eller cycloalkylgruppe), hydroksyalkyl (valgfritt substituert på oksygenatomet med en alkyl, fenyl, benzyl eller cycloalkylgruppe ), carboksyalkyl, carbamoylalkyl eller guanidinoalkylgruppe, blant hvilke residuer det kan nevnes mer spesielt metionin(Met), asparaginsyre(Asp),glutaminsyre (Glu), lysin (Lys),arginin (Arg), serin (Ser), treonin (Thr), cystein (Cys),tyrosin (Tyr),asparagin (Asn), glutamin (Gin),tryptofan (Trp). • De naturlige eller ikke naturlige aminosyrerestene som har D- eller L-konfigurasjonen som har en sidekjede i stand til å etablere interaksjoner av den ioniske typen er representert ved formelen:
Hvor:
Rid representerer et hydrogenatom og R2a representerer en aminoalkyl, tioalkyl, hydroksyalkyl, karboksyalkyl, guani-dinoalkyl, imidazolyl eller imidazolylalkylgruppe,
blant hvilke residuer det kan nevnes mer spesielt aspa-raginsyre (Asp), glutaminsyre (Glu), lysin (Lys), arginin(Arg), histidin (His), serin (Ser), treonin (Thr), cystein (Cys), tyrosin (Tyr) og metionin (Met).
Blant de foretrukne forbindelsene av oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de følgende peptider:
Oppfinnelsen strekker seg også til en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formelen (I) som kan
oppnås ved forskjellige fremgangsmåter, slik som sekvensiell fastfasesyntese eller syntese og kobling av fragmenter i løsning eller eventuelt ved en kombinasjon av disse teknikker, hvor de aktuelle peptidforbindelser eventuelt blir
omdannet til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Den generelle fremgangsmåten ved fastfasepeptidsyntese har blitt beskrevet av B.W. Erickson og R.B Merrifield ("The proteins", Solid Phase Peptide Synthesis,3 utgave, 1976, 257) .
Fastfasesyntese utføres ved å bruke en automatisk anordning som utfører på en repeterende og programmerbar måte syklene for beskyttelse, kobling og vasking nødvendig for den sek-vensielle introduksjonen av aminosyrer på peptidkjeden.
Den C-terminale aminosyren festes på et resin konvensjonelt anvendt for fremstillingen av polypeptider, fortrinnsvis en polystyren kryssbundet med 0.5 til 3.0 % divinylbenzen og utstyrt med aktiverte radikaler som muliggjør festingen av den første aminosyren kovalent til resinet. Passende valg av resinet tillater dannelsen etter syntese av en C-ter-minalkarboksylsyre, amid, alkohol eller ester funksjon.
Aminosyrene introduseres deretter en etter en i rekkefølgen bestemt av operatøren. Hver syntesecykel tilsvarer introduksjonen av en aminosyre omfattende en N-terminal beskyttelse av peptidkjeden, suksessiv ved vaskinger beregnet på å fjerne reagensene eller svelle resinet, kobling ved aktivering av aminosyren og ytterlige vaskinger. Hver av disse operasjonene etterfølges av filtrering effektuert som et resultat av nærværet av et sintret glassfilter inkorporert i reaktoren hvor syntesen utføres.
Koplingsreagensene anvendt er konvensjonelle koplingsrea-genser for peptidsyntese, slik som dicycloheksylkarbodimid (DDC) og hydroksybenzotriazol (HOBT) eller Benzotriazol-1-yl-oksytris (dimetylamino)fosfonium heksafluorofosfat
(BOP), eller også difenyl-fosforylazid (DPPA).
Aktivering ved dannelsen av blandede eller symmetriske an-hydrider er også mulig.
Hver aminosyre introduseres i reaktoren i et omtrentlig 6-gangers overskudd i forhold til substitusjonsgraden av resinet og i en omtrentlig ekvivalent mengde i forhold til koplingsreagensene. Koplingsreaksjonen kan bekreftes på hvert trinn av syntesen med ninhydrinreaksjonstesten beskrevet av E.Kaiser et.al.( Anal.Biochem,34,595,1970).
Etter å ha samlet peptidkjeden på resinet brukes en passende behandling, for eksempel ved å bruke en sterk syre slik som trifluoreddiksyre eller fluorsyre i nærvær av ani-sol, etaneditiol eller 2-metylinol for å separere peptidet fra resinet og også for å frigjøre peptidet fra dets be-skyttelsesgruppe. Forbindelsen renses deretter ved konvensjonelle renseteknikker, spesielt kromatografiske teknikker .
Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan også oppnås ved å kople i løsning selektivt beskyttet peptidfragmenter som kan i seg selv fremstilles enten i fastfase eller i løsning. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og utnyttelsen av deres forskjeller i stabilitet er analogt til fastfase-metoden med unntaket av bindingen av peptidkjeden til resinet. Den C-terminale karboksygruppen beskyttes, for eksempel, med en metylester eller en amidfunksjon. Frem-gangsmåtene for aktiveringen under koblingen er likeledes analoge med de anvendt under fastfasesyntesen.
Syntesen av peptidene inneholdende pseudopeptide bindinger utføres enten ved fremgangsmåter i løsning eller i kombinasjon med fastfasesyntese ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter i organisk kjemi. Således effektueres for eksempel introduksjonen av -CH2-NH bindingen ved å fremstille Fmoc-NH-CHR-CHO i løsning i henhold til teknikken beskrevet av Fehrentz og Castro ( Synthesis,676-678.1983) og å kon-densere det med den voksende peptidkjeden enten i fastfase i henhold til teknikken beskrevet av Sasaki og Coy ( Pepti-des,8,119-121,1988) eller i løsning.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en
forbindelse som angitt i krav 1 eller et addisjonssalt derav en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske ek-sipienser eller bærestoffer.
Blant de farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingualtabletter, poser, "paquets", myke gelatinkapsler, stikkpiller, kremer, salver, dermale ge-leer, transdermale anordninger, aerosoler, drikkbare og in-jiserbare ampuller.
Doseringene varierer i henhold til alderen og vekten til pasienten, naturen og alvorligheten av forstyrrelsen og administrasjonsruten.
Sistnevnte kan være oral (som inkluderer inhalasjon, gin-givale og sublingvale ruter), nasal, rektal, parenteral eller transdermal. Generelt strekker doseringene seg fra 10 \ ig til 500 mg for en behandling av en eller flere admini-strasjoner per 24 timer, avhengig av administrasjonsruten og den galeniske formen som anvendes.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Ved konvensjon i eksemplene under har aminosyrene hvor for-kortelsene begynner med en stor bokstav uten noen annen in-dikasjon L konfigurasjonen. Aminosyrene som har D konfigurasjonen er har symbolet:(D).
Eksempel 1: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-(D)-leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2
Forbindelsen i eksempel 1 syntetiseres i en skala på 0,1 mmol ved å starte fra et Fmoc-PAL-PEG-PS resin, ved å bruke et kontinuerlig strømningsapparat, i overensstemmelse med den følgende gjentakende protokollen:
Hver operasjon, utført ved romtemperatur, etterfølges av filtrering gjennom et glassintretfilter inkorporert i glasscellen, (reaktor) hvor syntesen utføres. Filteret hol-der tilbake resinet på hvilket den voksende peptidkjeden er festet.
Hver aminosyre (6 ekvivalente) festes ved å bruke diiso-propylkarbodimin (DIPCDI) i nærvær av en L-hydroksyben-zotriasol (HOBt) som koblingsreagens.
Etter inkorporering av den siste aminosyren oppnås et peptid som har beskyttede sidekjeder og er festet til resinet. Bæreren tørkes deretter under høyvakuum i 3 timer. Den be-handles deretter med 50 ml av reagens K (trifluoreddiksyre 82,5 %, fenol 5%, vann 5%, tioanisol 5 %, etaneditol 2.5 %). Blandingen etterlates deretter ved omgivelsestemperatur i 12 timer, med røring innimellom, og filtreres deretter til en Erlenmeyerkolbe som inneholder ca 200 ml etyleter.
Peptidet presipiterer og isoleres ved filtrering eller
sentrifugering. Det tørkes deretter under høyvakuum i nærvær av kaliumhydroksydpellets i 12 timer, og renses deretter ved preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne (Ci8)ved å bruke en vann/acetonitril-gradient. Fraksjonene inneholdende peptidet samles og frysetørkes deretter. Massespekter:ESI-MS:m/Z=3356.
De følgende eksemplene ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å bruke de angitte aminosyrene.
Eksempel 2:
Massespekter:ESI-Ms:m/z=3404
Eksempel 3:
massespekter: ESI-MS:m/z=3404
Eksempel 4:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3290
Eksempel 5:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3299
Eksempel 6:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3184
Eksempel 7:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3188 Massespekter:ESI-MS:m/z=3186 Eksempel 9; Massespekter:ESI-MS:m/z=3 241 Eksempel 10;
Massespekter:ESI-MS:m/z=3227
Eksempel 11:
med Afp representerende /^\/\/\ residuet som tilsvarer 3-amino-3(2- u fl furyl)propansyre Massespekter:ESI-MS.m/z=3196
Eksempel 12:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3180
Eksempel 13:
Massespekter:ESI-MS;m/z=3152
Eksempel 14:
Massespekter:ESI-MS;m/z=3194
Eksempel 15:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3274
Eksempel 16:
Massespekter:ESI-MS:m/z=313 8
Eksempel 17:
Massespekter:ESI-MS:M/s=3178 Eksempel 18;
Massespekter: ESI-MS: m/z=3201
Eksempel 19:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3234
Eksempel 20:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3162
Eksempel 21:
Massespekter; ESI-MS: m/z=3146
Eksempel 22:
Massespekter: ESI- MS:m/ z=3184
Eksempel 23:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3162
Eksempel 24:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3194
Eksempel 25:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3180
Eksempel 26t
Massespekter; ESI-MS: m/z=3245
Eksempel 27:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3238
Eksempel 28:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3210
Eksempel 29:
Massespekter: ESI-MS:m/z=3206
Eksempel 30:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3255
Eksempel 31:
Massespekter:ESI-MS: M7z=3354
Eksempel 32:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3334
Eksempel 33:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3312
Eksempel 34:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3351
Eksempel 35:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3316
Eksempel 36:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3165
Eksempel 37:
MassespeKter: ESI-MS: m/z=3i80
Eksempel 38:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3152
Eksempel 39:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3230
massespekter:ESI-MS: m/z=3231
Eksempel 41t
Massespekter:ESI-MS: m/z=3183 Eksempel 42; Massespekter:ESI-MS; m/z=3180 Eksempel 43;
Massespekter:ESI-MS; m/z=3115
Eksempel 44:
Massespekter:ESI-MS; m/z=3158
Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet 1 eksempel l,men ved å erstatte Fmoc-PAL-PEG-PS resinet med et Moe-GLY-PAL-PEG-PS resin, ble forbindelsene i eksemplene 45 til 49 oppnådd.
Eksempel 45:
Massepekter:ESI- MS: m/ z=3192
Eksempel 46:
Massespekter: ESI-MS:m/z=3194
Eksempel 47:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3180
Eksempel 48:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3206
Eksempel 49:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3198
Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte Fmoc-PAL-PEG-PS resinet med et Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS resin og erstatte reagens K med en trietylalamin/meta-nolblanding ble forbindelsene i eksemplene 50 til 54 oppnådd.
Eksempel 50:
Massespekter:ESI-MS:m/z=3210
Eksempel 51:
Massespekter:ESI-MS: m/z=3212
Eksempel 52:
Eksempel 53:
Massespekter; ESI-MS: m/z=3197
Eksempel 54:
Massespekter: ESI-MS: m/z=3220
Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte Fmoc-PAL-PEG-PS resinet med et Fmoc-GLY-PAL-PS og ved å erstatte reagens K med en trietylamin/isopropanol blanding ble forbindelsene i eksemplene 55 til 57 oppnådd.
Eksempel 55 :
Massespekter; ESI-MS: m/z=3240
Eksempel 56:
Eksempel 57:
Massespekter: ESI-MS; m/z=3237
Farmakologisk studie
Eksempel A: GLP-1 Reseptorbindingsstudie
GLP-1 reseptorbindingstudiene ble utført ved å bruke RIN T3 membraner i en 60mM Tris-HCI buffer pH 7,5 inneholdende 4 % BSA og 750%ug/ml baktericin. Membranene(20 til 30 jig) inkuberes i et endelig volum på 500ul med ca 15 fmol(1251)-GLP-1 (50,000 cpm) og den kalde konkurrenten i 45 minutter ved 37 °C. Reaksjonen stoppes ved tilsetningen av 750ul kald KRP buffer,pH 7,5 inneholdende 3 % BSA. Blandingen sentrifugeres ved 12,000Xg (4 °C,5 min). Residuet resuspen-deres i 1 ml kald KRP-buffer og sedimenteres ved en ytterligere sentrifugering, og radioaktiviteten måles. Resultatene uttrykkes som IC50.
Resultater;
Resultatene oppnådd indikerer at forbindelsene av oppfinnelsen har en svært høy affinitet for GLP-1 reseptorer. Dette er tilfelle spesielt for forbindelsen i eksempel 7, som har en affinitet på 3,3X10<10>M.
Eksempel B; Bestemmelse av agonist- eller antagonistkarak-teren .
Agonistkarakteren til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved å måle produksjonen av syklisk AMP etter aktivering av reseptoren med de forskjellige produktene som ble testet.
RIN T3-celler dyrkes i 6 dager og dyrkningsmediet endres 1 dag før eksperimentet. Cellene (3X10<5> per brønn)vaskes to ganger med DMEM før tilsetningen av 0,5 ml DMEM inneholdende 1 % BSA, 0,2 ml IBMX og peptidet som skal testes. Etter inkubering i 20 minutter ved 25 °C, ekstraheres det in-tracellulære cAMP, suksinileres og kvantifiseres ved radioimmunotest.
Referanseverdien på 100 % tilsvarer produksjonen av cAMP indusert ved en konsentrasjon på IO"<8> M GLP-1 og verdien 0 % tilsvarer den basale produksjonen i fravær av GLP-1.
Resultatene uttrykkes som EC50, som er konsentrasjonen som induserer 50 % av produksjonen av cAMP oppnådd ved å bruke konsentrasjon av 10"<8>MGLP-1.
Resultater:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen presenterer en agonistisk karakter. De øker produksjonene av cAMP og har nanomolære eller subnanomolære EC50-verdier. Eksempelvis har forbindelsen fra eksempel 7 en EC50 på 1,02X10~<9>M.
Eksempel C: Studier av stimulering av insulinproduksjon i celler i kultur.
Stimulering av produksjonen av insulin indusert med forbindelsene ifølge oppfinnelsen studeres ved å bruke Min6-celler (5 X IO<5> celler per brønn i 0,5 ml dyrkningsmedium) . 18 timer før eksperimentet, repeteres dyrkningsmediet og cellene vaskes to ganger med DRB, pH 7,5, inneholdende 0,1 % BSA. Cellene preinkuberes deretter i 1 time i DRB-BSA inneholdende ImM glukose og deretter inkuberes de i DRB-BSA inneholdende forskjellige konsentrasjoner av glukose og av forbindelsen som skal testes. Etter inkubering samles blandingen, sentrifugeres i 5 minutter og lagres ved -20°C. Utskillelsen av insulin bestemmes ved radioimmunotest ved å bruke griseinsulin merket med jod 125 og marsvin Kervran anti-insulin antistoff.
Resultater:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å stimule-re insulinutskillelse mer vesentlig enn 'GLP-1.
Eksempel D: Metabolsk stabilitetsstudie
Hver forbindelse løses i 50 mg/ml BSA i en vandig 1 % tri-fluoreddiksyreløsning for å oppnå en konsentrasjon på 1 mg/ml.
En alikvot på 50 ug/ml av en løsning inneholdende peptidet som skal studeres, inkuberes i humant plasma ved 37°C. En lineær HPLC-analysemetode tillater måling av mengden med peptid ved tid TO, deretter ved inkubering i 5,10,15,30 og 60 minutter.
50ul prøver av den over fremstilte løsningen inneholdende 1 mg/ml med peptid tilsettes til 940 ul 0,1M TRIS,pH8,0. Etter analyse av løsningen med HPLC for å bestemme peptidmengden tilsettes 10 ul av en vandig løsning inneholdende 48 millienheter dipeptidylpeptidase IV (DPP IV), og prøvene analyseres med HPLC ved tid TO og inkubering i 10 minutter ved 37°C.
Måleresultatene muliggjør evaluering av den gjenværende peptidmengden og uttrykkes som en prosent i forhold til TO.
Resultater;
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen synes å oppvise en stabilitet som er overlegen den til det naturlige peptidet. Eksempelvis er resultatene oppnådd med fcGLP-l og forbindelsen i eksempel 7 samlet i den følgende tabell:
Eksempel E; Antihyperglykemisk aktivitet
Den antihyperglykemiske aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i tre måneder gamle normale
Wistar hannrotter som veier ca 250 g. Hemostasen ble eva-luert ved en glukosetoleransetest.
Intravenøs glukosetoleransetest (IV6TT)
Glukose løses i en vandig 0,9 % NaCl-løsning og administ-reres ved den safenøse benruten til rotter anestesiert med pentobarbital (60 mg.kg"<1>, i.p). Blodprøver samles sekven-sielt fra karene i halen før og 2,5,10,15,20 og 30 minutter etter glukoseinjeksjonen. De sentrifugeres deretter og plasmaet fjernes. Plasmaglukosekonsentrasjonen bestemmes umiddelbart i en alikot på 10 ul og det gjenværende plasma holdes ved -20°C inntil insulinkonsentrasjonen bestemmes ved radioimmunotest.
En enkel i.v.-injeksjon av produktet som skal testes gis til en passende rotte anestesiert med pentobarbital umiddelbart etter lastingen med glukose i overensstemmelse med protokollen beskrevet av Hendrick et.al. (Metabolism, 1993, 42^.1) .
Analytiske metoder
Plasmaglukosekonsentrasjonen bestemmes ved å bruke en glu-koseanalysator (Beckman Inc. Fullerton, Ca). Glukosetole-ransen måles i forhold til to parametere: AG og K.
AG representerer økningen i glykemi over baselinjen, inte-grert over en periode på 30 minutter, etter overlasting med glukose med en dose på 1 g/kg.
K er hastigheten glukosen forsvinner med mellom 5 og 30 minutter etter administrasjon av glukosen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen synes å ha en insuli-nutskillende og antihyperglykemisk aktivitet ekvivalent eller overlegen den til <fc>GLPi, og har en overlegen virkningsvarighet og en større metabolisk stabilitet in vivo.
Eksempel F: Farmasøytisk sammensetning: injiserbar løsning
Claims (5)
1. Peptidforbindelser som er:
samt addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av peptidforbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at de kan bli oppnådd ved sekvensiell fastfasesyntese ved å starte fra beskyttede aminosyrer, ved syntese ved å starte fra peptidfragmenter i oppløsning, eller eventuelt ved en kombinasjon av disse teknikker, hvilke peptidforbindelser ifølge krav 1 om nød-vendig blir omdannet til sine addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
3. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1, alene eller i kombinasjon med et eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
4. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 3 omfattende minst en aktiv bestanddel ifølge krav 1 for anvendelse som en agonist av '(GLP-1) ved behandling av patogener hvor '(GLP-1) er involvert.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4 omfattende minst en aktiv bestanddel ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling av ikke-insulinavhengig type II diabetes, fedme og av type I diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9804559A FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 1998-04-10 | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991199D0 NO991199D0 (no) | 1999-03-11 |
| NO991199L NO991199L (no) | 1999-10-11 |
| NO323137B1 true NO323137B1 (no) | 2007-01-08 |
Family
ID=9525150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991199A NO323137B1 (no) | 1998-04-10 | 1999-03-11 | Nye peptidforbindelser som er analoger av glukagon-lignende-peptid-1 (7-37), fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6620910B1 (no) |
| EP (1) | EP0955314B1 (no) |
| JP (1) | JP3787242B2 (no) |
| CN (1) | CN1305897C (no) |
| AT (1) | ATE255596T1 (no) |
| AU (1) | AU761652B2 (no) |
| BR (1) | BR9902014A (no) |
| CA (1) | CA2263059A1 (no) |
| DE (1) | DE69913242T2 (no) |
| DK (1) | DK0955314T3 (no) |
| ES (1) | ES2212485T3 (no) |
| FR (1) | FR2777283B1 (no) |
| HK (1) | HK1022320A1 (no) |
| HU (1) | HUP9900604A3 (no) |
| NO (1) | NO323137B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334379A (no) |
| PL (1) | PL331960A1 (no) |
| PT (1) | PT955314E (no) |
| ZA (1) | ZA992035B (no) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ295044B6 (cs) * | 1998-12-07 | 2005-05-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| EP1992641A3 (en) | 1998-12-07 | 2009-07-29 | Ipsen Pharma | GLP-1 analogues |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| JP5161412B2 (ja) * | 2000-09-18 | 2013-03-13 | サノス・バイオサイエンス・アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１及びｇｌｐ−２ペプチドの使用方法 |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| PL205971B1 (pl) | 2001-09-24 | 2010-06-30 | Imp Innovations Ltd | Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości |
| PL377687A1 (pl) * | 2001-10-18 | 2006-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Środki naśladujące ludzki peptyd glukagonopodobny typu 1 i ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7332819B2 (en) * | 2002-01-09 | 2008-02-19 | Micron Technology, Inc. | Stacked die in die BGA package |
| US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| WO2003057235A2 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Imperial College Innovations Ltd | Modification of feeding behavior |
| ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
| US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
| GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| CA2513307A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Zheng Xin Dong | Analogues of glp-1 |
| US20040242568A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7790736B2 (en) | 2003-08-13 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7790734B2 (en) | 2003-09-08 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1694278A4 (en) | 2003-12-16 | 2009-08-12 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| EP1711523B1 (en) * | 2003-12-16 | 2012-10-10 | Ipsen Pharma | Analogues of glp-1 |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102134229B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-04 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TW200643033A (en) * | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue |
| GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
| PL1942898T5 (pl) | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
| CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
| WO2007051987A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Activotec Spp Limited | Insulinotropic compounds and uses thereof |
| GB0522295D0 (en) * | 2005-11-01 | 2005-12-07 | Activotec Spp Ltd | Peptides and uses thereof |
| EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| CN1982336B (zh) * | 2006-03-03 | 2011-01-12 | 华东师范大学 | 一种人胰高血糖素样肽-1衍生物及其制备和应用 |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB2448895A (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-05 | Activotec Spp Ltd | GLP-1 like compounds and uses thereof |
| JP2011500850A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | マンカインド コーポレイション | Ｇｌｐ−１による副作用を防止する方法 |
| AR072114A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-08-04 | Mannkind Corp | Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| CN101463081B (zh) * | 2009-01-12 | 2012-07-04 | 华东师范大学 | 一种glp-1衍生物 |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US8642544B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-02-04 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | N-terminus conformationally constrained GLP-1 receptor agonist compounds |
| KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| WO2012015975A2 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist compounds having stabilized regions |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
| CN104185639B (zh) * | 2012-03-01 | 2018-06-19 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1前体药物 |
| SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3774862B1 (en) | 2018-04-05 | 2022-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
| CN110070918B (zh) * | 2019-04-02 | 2022-12-27 | 重庆邮电大学 | 基于分子间相互作用的粗粒化方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0512042B1 (en) * | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| KR0154880B1 (ko) * | 1992-06-15 | 1998-10-15 | 피터 알.셰어러 | 글루카곤-유사 펩티드 및 인슐리노트로핀 유도체 |
| US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| CA2137206A1 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-10 | John A. Galloway | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| WO1998043658A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
-
1998
- 1998-04-10 FR FR9804559A patent/FR2777283B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-25 NZ NZ334379A patent/NZ334379A/en unknown
- 1999-03-10 CA CA002263059A patent/CA2263059A1/fr not_active Abandoned
- 1999-03-11 NO NO19991199A patent/NO323137B1/no unknown
- 1999-03-12 ES ES99400613T patent/ES2212485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-12 HU HU9900604A patent/HUP9900604A3/hu unknown
- 1999-03-12 DE DE69913242T patent/DE69913242T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-12 PL PL99331960A patent/PL331960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-12 EP EP99400613A patent/EP0955314B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-12 PT PT99400613T patent/PT955314E/pt unknown
- 1999-03-12 ZA ZA9902035A patent/ZA992035B/xx unknown
- 1999-03-12 DK DK99400613T patent/DK0955314T3/da active
- 1999-03-12 JP JP06691799A patent/JP3787242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-12 AT AT99400613T patent/ATE255596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 BR BR9902014-9A patent/BR9902014A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-15 CN CNB991039874A patent/CN1305897C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 US US09/268,578 patent/US6620910B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 AU AU23688/99A patent/AU761652B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-29 HK HK00101224A patent/HK1022320A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ334379A (en) | 1999-10-28 |
| CA2263059A1 (fr) | 1999-10-10 |
| DE69913242T2 (de) | 2004-09-09 |
| CN1232038A (zh) | 1999-10-20 |
| ZA992035B (en) | 1999-09-27 |
| BR9902014A (pt) | 2000-05-02 |
| PT955314E (pt) | 2004-03-31 |
| PL331960A1 (en) | 1999-10-11 |
| NO991199D0 (no) | 1999-03-11 |
| HUP9900604A2 (hu) | 1999-09-28 |
| DK0955314T3 (da) | 2004-04-13 |
| EP0955314A3 (fr) | 2000-03-29 |
| NO991199L (no) | 1999-10-11 |
| CN1305897C (zh) | 2007-03-21 |
| EP0955314A2 (fr) | 1999-11-10 |
| ATE255596T1 (de) | 2003-12-15 |
| US6620910B1 (en) | 2003-09-16 |
| FR2777283B1 (fr) | 2000-11-24 |
| JPH11310597A (ja) | 1999-11-09 |
| AU761652B2 (en) | 2003-06-05 |
| DE69913242D1 (de) | 2004-01-15 |
| EP0955314B1 (fr) | 2003-12-03 |
| JP3787242B2 (ja) | 2006-06-21 |
| FR2777283A1 (fr) | 1999-10-15 |
| HUP9900604A3 (en) | 2001-01-29 |
| ES2212485T3 (es) | 2004-07-16 |
| AU2368899A (en) | 1999-10-21 |
| HU9900604D0 (en) | 1999-05-28 |
| HK1022320A1 (en) | 2000-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323137B1 (no) | Nye peptidforbindelser som er analoger av glukagon-lignende-peptid-1 (7-37), fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse | |
| KR102351313B1 (ko) | Gip/glp1 공효능제 화합물 | |
| US7084244B2 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs | |
| EP2570133B1 (en) | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability | |
| AU2017204332A1 (en) | Peptidomimetic macrocyles | |
| WO2014049610A2 (en) | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist | |
| WO2012138941A1 (en) | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same | |
| CA2192305A1 (en) | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs | |
| SK15352000A3 (sk) | Spôsob výroby cyklických peptidov viazaných k polymérnemu nosiču | |
| CN111040022B (zh) | 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂 | |
| RU2329273C2 (ru) | Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина | |
| Ling et al. | Analogs of luteinizing hormone releasing factor (LRF) synthesis and biological activity of [(Nα-Me) Leu7] LRF and [D-Ala6,(Nα-Me) Leu7] LRF | |
| EP0017746B1 (en) | Peptides having somatostatin activity, compositions comprising them and process for making the peptides | |
| Inouye et al. | Semisynthesis and properties of some insulin analogs | |
| NO165804B (no) | Veksthormon-frigjoerende peptider og anvendelse derav. | |
| Picur et al. | Cyclopeptides of Linum usitatissimum | |
| KR20120034606A (ko) | 부갑상선호르몬(ｐｔｈ) 수용체 작용물질로서의 단쇄 펩티드 | |
| Sillard et al. | Isolation and characterization of galanin from sheep brain | |
| KR20230021740A (ko) | Glp-1/글루카곤 이중 효능제의 제조 방법 | |
| KR20150076195A (ko) | 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 | |
| Marseigne et al. | Full agonists of CCK8 containing a nonhydrolyzable sulfated tyrosine residue | |
| DANHO et al. | Structure activity studies of tryptophan30 modified analogs of Ac‐CCK‐7 | |
| EP2491054A2 (en) | Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist | |
| CN116514952B (zh) | 一类glp-1类似物及其应用 | |
| Kenner et al. | Porcine big gastrin: Sequence, synthesis, and immunochemical studies |