ES2212485T3 - Compuestos peptidicos analogos del glucagon como peptido-1 (7-37),su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos peptidicos analogos del glucagon como peptido-1 (7-37),su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2212485T3 ES99400613T ES99400613T ES2212485T3 ES 2212485 T3 ES2212485 T3 ES 2212485T3 ES 99400613 T ES99400613 T ES 99400613T ES 99400613 T ES99400613 T ES 99400613T ES 2212485 T3 ES2212485 T3 ES 2212485T3
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Bernard Calas
Gerard Grassy
Alain Chavanieu
Cyril Sarrauste De Menthiere
Pierre Renard
Bruno Pfeiffer
Dominique. Manechez
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

COMPUESTOS PEPTIDICOS DE FORMULA (I): EN LA QUE: - Z 1 , SUSTITUYENTE DEL GRUPO AMINADO TERMINAL, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO, ACILO O BIEN UN GRUPO ARILCARBONILO, HETEROARILCARBONILO, ARILALQUILCARBONILO, HETEROARILCARBONILO, ARILOXICARBONILO, ARILALQUILOXICARBONILO, ALQUILOXICARBONILO, TODOS OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS, - Z 2 , SUSTI TUYENTE DEL GRUPO CARBONILO TERMINAL, REPRESENTA UN GRUPO HIDROXILO, ALCOXILO, AMINO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, - X 1 A X 2 REPRESENTAN CADA UNO UN RESIDUO DE AMINOACIDO DE CONFIGURACION D O L TAL COMO SE DEFINE EN LA DESCRIPCION, - X 15 REPRESENTA UN ENLACE O UN RESIDUO ARGININA (ARG). MEDICAMENTOS.

Description

Compuestos peptídicos análogos del glucagón como péptido-1 (7-37), su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos peptídicos análogos del Glucagón como Péptido-1 (7-37), a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los Glucagón como Péptidos-1 (7-37) y (7-36) NH_{2} (^{t}GLP-1) son péptidos de origen intestinal, fuertemente implicados en el control de homeostasia glucídica. Estos péptidos son los principales mediadores del eje entero-insular y actúan fijándose a receptores específicos.
El ^{t}GLP-1 actúa de forma preponderante a nivel pancreático ejerciendo un efecto potente de estimulación de la insulino-secreción por las células \beta, de forma glucosa dependiente (S Mojsov et al., J. Clin Invest., 1987, 79, 619, y J.J. Holst, F E B S Letters, 1987, 211, 169). Este estímulo va acompañado de una estimulación de la liberación de somatostatina y de una inhibición de la liberación de glucagón.
Paralelamente a estos efectos pancreáticos, el ^{t}GLP-1 tiene por efecto retrasar el vaciado gástrico, disminuir las secreciones ácidas y estimular la utilización periférica de la glucosa a nivel muscular, hepático, y adipocitario (M L Villanueva et al, Diabetología, 1994, 37, 1163. D J Drucker, Diabetes, 1998, 47, 159).
Estudios recientes han mostrado igualmente que el ^{t}GLP-1 podía tener una influencia sobre el comportamiento alimentario inhibiendo la toma de alimento y de bebida, por acción sobre los centros de la saciedad (M D Turton et al, Nature, 1996, 379, 69).
El ^{t}GLP-1 tiene por consiguiente múltiples aplicaciones terapéuticas potenciales, en particular en el tratamiento de la diabetes de tipo II, no insulino-dependiente, de la obesidad, y en la diabetes de tipo I.
Sin embargo, como muchos péptidos hormonales, presenta una vida media plasmática bastante corta, inferior a 2 minutos (T.J. Kieffer et al, Endocrinology, 1995, 136, 3585), lo cual limita su utilización.
El uso del péptido natural GLP_{1} (7-37) por sus propiedades insulinotrópicas ha sido ampliamente descrito, ya sea para péptido natural GLP_{1} (7-37) o GLP_{1} (7-36) NH_{2} solo, en forma de sales, ésteres o amidas (US 5616492, WO 8706941, WO 9011296), asociado con fosfolípidos (WO 9318785) o asociado con otras sustancias hipoglucémicas (WO 9318786). Análogos modificados en algunas posiciones de la secuencia natural han sido igualmente estudiados (EP 733644, EP 708179. EP 658568 WO 9111457) con el fin de concebir derivados tan potentes como el GLP_{1}(7-37) y mejor absorbidos.
Los compuestos de la presente invención tienen una estructura original que se deriva de la del ^{t}GLP-1 por modificaciones de varios residuos por supresión de la arginina en posición 36. Además del hecho de que sean nuevos, estos compuestos tienen unas propiedades farmacológicas interesantes, por su carácter agonista para los receptores al ^{t}GLP-1. Las modificaciones introducidas presentan además la ventaja de aumentar considerablemente la estabilidad metabólica de los compuestos de la invención y les confieren así un tiempo de acción superior al péptido natural. Estas propiedades hacen de estos derivados particularmente interesantes para el tratamiento de patologías para las cuales interviene el ^{t}GLP-1, particularmente en el tratamiento de la diabetes de tipo II no insulino-dependiente, de la obesidad, y en la diabetes de tipo 1.
La presente invención se refiere a los compuestos peptídicos siguientes:
1
2
3
4
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los indicados compuestos peptídicos que pueden ser obtenidos por diferentes métodos tales como la síntesis secuencial sobre fase sólida, la síntesis y la copulación de fragmentos en solución, la síntesis enzimática, o utilizando técnicas de biología molecular.
Los métodos generales de síntesis de los péptidos sobre fase sólida han sido descritos por B W Erickson y R.B. Merrifield ("The proteins", Solid Phase Peptide Synthesis, 3ª edición, 1976, 257).
La síntesis sobre fase sólida se realiza en un autómata que realiza de forma repetitiva y programable ciclos de desprotección, copulación y lavados necesarios para la introducción secuencial de los ácidos aminados en la cadena peptídica.
El ácido aminado C-terminal se fija a una resina convencionalmente utilizada para la preparación de polipéptidos, de preferencia un poliestireno reticulado con la ayuda de 0,5 a 3,0% de divinil-benceno y provisto de restos activados que permiten la fijación covalente del primer ácido aminado sobre la resina. La elección adecuada de la resina permite la formación después de la síntesis de una función C-terminal ácido carboxílico, amida, alcohol o éster.
Los ácidos aminados se introducen entonces uno a uno en el orden determinado por el operario. Cada ciclo de síntesis correspondiente a la introducción de un ácido aminado, comprende una desprotección, N-terminal de la cadena peptídica, lavados sucesivos destinados para eliminar los reactivos o a hinchar la resina, una copulación con activación del ácido aminado y nuevos lavados. Cada una de estas operaciones es seguida de una filtración realizada gracias a la presencia de un vidrio sinterizado incorporado al reactor en el cual se realiza la síntesis,
Los reactivos de copulación utilizados son reactivos clásicos de la síntesis peptídica como la diciclohexil-carbodiimida (DCC) y el hidroxi-benzotriazol (HOBT) o el hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-il-oxitris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP) o también la difenil-fosforil-azida (DPPA).
Activaciones por formación de anhídridos mixtos o simétricos son igualmente posibles. Cada ácido aminado se introduce en el reactor 6 veces en exceso aproximadamente, con relación al grado de sustitución de la resina y en cantidad aproximadamente equivalente con relación a los agentes de copulación. La reacción de copulación puede comprobarse en cada etapa de la síntesis por el ensayo de reacción con ninhidrina descrito por E KAISER y Col. (Anal Biochem, 34, 595, 1970).
Después de la unión de la cadena peptídica a la resina, un tratamiento apropiado, por ejemplo con la ayuda de un ácido fuerte tal como el ácido trifluoro-acético, o el ácido fluorhídrico en presencia de anisol, de etanoditiol o de 2-metil-indol sirve para separar el péptido de la resina así como para liberar el péptido de sus grupos protectores, el compuesto se purifica entonces mediante técnicas clásicas de purificación, principalmente cromatográficas.
Los péptidos de la presente invención pueden ser igualmente obtenidos por copulación en solución de fragmentos peptídicos selectivamente protegidos, que pueden ser preparados ellos mismos bien sea en fase sólida, o en solución. La utilización de grupos protectores y el aprovechamiento de su estabilidad diferencial es similar a los métodos en fase sólida a excepción de la fijación de la cadena peptídica a la resina. El grupo carboxílico C-terminal está protegido, por ejemplo, por un éster metílico o una función amida. Los métodos de activación en las copulaciones son igualmente análogos a las utilizadas en la síntesis sobre fase sólida.
Los péptidos de la presente invención pueden también ser obtenidos utilizando técnicas de biología molecular, utilizando secuencias de ácido nucléico codante para estos péptidos. Estas secuencias pueden ser ARN o ADN y asociarse a secuencias de control y/o introducirse en vectores. Estos últimos son seguidamente transfectados a células huésped, por ejemplo bacterias. La preparación de estos vectores así como su producción o expresión en un huésped se realizan por las técnicas clásicas de biología molecular y de ingeniería genética.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto peptídico según la invención o una de sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículo inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las bolsitas, los sellos, las cápsulas, los supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, dispositivos transdérmicos, los aerosoles, ampollas bebibles e inyectables.
La posología varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección así como la vía de administración.
Esta puede ser oral (incluyendo la vía de inhalación, gingival y sublingual), nasal, rectal, parenteral o transdérmica. De una manera general, la misma oscila entre 10 \mug y 500 mg para un tratamiento en una o varios tomas cada 24 horas según la vía de administración y la forma galénica utilizada.
Por convención en los ejemplos dados a continuación, los ácidos aminados cuyas abreviaturas comienzan por una letra mayúscula sin ninguna otra precisión son de configuración L. Los ácidos aminados de configuración D estarán precedidos del símbolo (D).
Ejemplo 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr (D)-Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Arg Gly NH_{2}
El compuesto del ejemplo 1 se sintetizó a escala de 0,1 mmoles a partir de una resina Fmoc - PAL - PEG - PS, utilizando un aparato de flujo continuo, y siguiendo el protocolo repetitivo siguiente.
Nº oper. Función Disolv./Reactivo Tiempo
1 lavado DMF 5 min
2 desprotección 20% piperidina/DMF 15 min
3 lavado DMF 15 min
4 copulación Acido aminado/DIPCDI/HOBt 60 min
5 lavado 20% piperidina/DMF 5 min
6 lavado DMF 5 min
7 lavado dicloro-metano 5 min
Cada operación, realizada a temperatura ambiente, es seguida de una filtración a través de un vidrio sinterizado incorporado a la célula de vidrio (reactor) en la cual la síntesis progresa. El filtro retiene la resina sobre la cual se fija la cadena peptídica creciente.
Cada ácido aminado (6 equivalentes) se une utilizando la diisopropil-carbodiimida (DIPCDI) en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) como agente de copulación.
Después de la incorporación del último ácido aminado, se obtuvo un péptido, protegido en sus cadenas laterales y fijado a la resina. El soporte se secó entonces a vacío impulsado durante 3 horas. Seguidamente se trató mediante 50 ml de reactivo K (ácido trifluoro-acético 82,5%, fenol 5%, agua 5%, tioanisol 5%, etanoditiol 2,5%). La mezcla se dejó entonces a temperatura ambiente con agitación ocasional durante 12 horas, luego se filtró en un aparato Erlen conteniendo aproximadamente 200 ml de éter etílico. El péptido se precipitó y se separó por filtración o centrifugación.
Seguidamente se secó a vacío impulsado en presencia de pastillas de potasa durante 12 horas, luego se purificó mediante CLHP preparativa en columna de fase inversa (C_{18}) utilizando un gradiente de agua / aceto-nitrilo. Las fracciones que contienen el péptido se juntaron y luego se liofilizaron.
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3356
Los ejemplos siguientes se prepararon utilizando el modo operativo descrito en el ejemplo 1, utilizando los ácidos aminados necesarios.
Ejemplo 2
Trp Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp (D)-Leu Val Lys Gly
Arg Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3404
Ejemplo 3
Trp Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3404
Ejemplo 4
His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3290
Ejemplo 5
His Ala His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Val Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3299
Ejemplo 6
His Ala (D)-Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3184
Ejemplo 7
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3188
Ejemplo 8
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3186
Ejemplo 9
His Leu Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3241
Ejemplo 10
His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3227
Ejemplo 11
Afp Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
representando Afp 5, correspondiendo el resto al ácido 3-amino-3-(2-furil)-propanoico
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3196
Ejemplo 12
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3180
Ejemplo 13
His Ala Ser Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3152
Ejemplo 14
His Ala Lys Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3194
Ejemplo 15
Phe (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3274
Ejemplo 16
Phe (D)-Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Val (D)-Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3138
Ejemplo 17
His Ala Leu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3178
Ejemplo 18
His Ala Met Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3201
Ejemplo 19
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Trp Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3234
Ejemplo 20
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Ile Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3162
Ejemplo 21
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Val Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3146
Ejemplo 22
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu His Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3184
Ejemplo 23
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Asp Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3162
Ejemplo 24
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Leu Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3194
Ejemplo 25
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3180
Ejemplo 26
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Tyr Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3245
\newpage
Ejemplo 27
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Arg Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3238
Ejemplo 28
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Glu Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3210
Ejemplo 29
Phe Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3206
Ejemplo 30
His Ala Lys Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3255
Ejemplo 31
His Ala Met Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3354
Ejemplo 32
His Ala Leu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3334
Ejemplo 33
His Ala Ser Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3312
Ejemplo 34
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp (D)-Leu Val Lys Gly
Arg Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3351
Ejemplo 35
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Aib Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3316
Ejemplo 36
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Nva Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3165
Ejemplo 37
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Nle Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3180
Ejemplo 38
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Aib Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3152
Ejemplo 39
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu (1)-Nal Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3230
\newpage
Ejemplo 40
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu (2)-Nal Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3231
Ejemplo 41
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phg Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3183
Ejemplo 42
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Nva Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3180
Ejemplo 43
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Nle Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3115
Ejemplo 44
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Aib Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Aib (1)-Nal Nle Ala Trp Leu Val Lys
Gly Gly NH_{2}
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3158
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo la resina Fmoc-PAL-PEG-PS por una resina Moc-Gly-PAL-PEG-PS, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 45 a 49.
Ejemplo 45
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly OH
Espectro de masa: ESI - MS m/z = 3192
\newpage
Ejemplo 46
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OH
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3194
Ejemplo 47
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OH
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3180
Ejemplo 48
Phe (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly OH
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3206
Ejemplo 49
His Ala Met Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OH
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3198
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo la resina Fmoc-PAL-PEG-PS por una resina Fmoc-Gly-PAL-PS, y sustituyendo el reactivo K por una mezcla de trietil-amina / metanol, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 50 a 54.
Ejemplo 50
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Trp Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OH
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3210
Ejemplo 51
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly OCH_{3}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3212
\newpage
Ejemplo 52
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OCH_{3}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3290
Ejemplo 53
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OCH_{3}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3197
Ejemplo 54
Phe (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly OCH_{3}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3220
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo la resina Fmoc-PAL-PEG-PS por una resina Fmoc-Gly-PAL-PEG-PS, y sustituyendo el reactivo K por una mezcla de trietil-amina / isopropanol, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 55 a 57.
Ejemplo 55
His Ala Met Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OCH(CH_{3})_{2}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3240
Ejemplo 56
His (D)-Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Gly OCH(CH_{3})_{2}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3238
Ejemplo 57
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
OCH(CH_{3})_{2}
Espectro de masa: ESI - MS: m/z = 3237
Estudio farmacológico Ejemplo A Estudio de unión a los receptores del GLP-1
Los estudios de unión a los receptores del GLP-1 se realizaron utilizando membranas RIN T3 en un tampón 60 mM Tris-HCl a un pH de 7,5, conteniendo un 4% de BSA y 750 \mug/ml de bacitracina. Las membranas (20 a 30 \mug) se incubaron en un volumen final de 500 \mul con aproximadamente 15 fmol de [125I]-GLP-1 (50 000 cpm) y el competidor frío durante 45 min a 37ºC. La reacción se detuvo mediante adición de 750 \mul de tampón KRP frío, un pH de 7,5 conteniendo un 3% de BSA. El medio se centrifugó a 12.000 g (4ºC, 5 min). El residuo se suspendió de nuevo en 1 ml de tampón KRP frío, sedimentado por otra centrifugación y se midió la radioactividad. Los resultados se expresaron en IC_{50}.
Resultados
Los resultados obtenidos revelan para los compuestos de la invención una afinidad muy elevada para los receptores del GLP-1.
Es el caso particularmente del compuesto del ejemplo 7 que presenta una afinidad de 3,3 10^{-10} M.
Ejemplo B Determinación del carácter agonista o antagonista
El carácter agonista de los compuestos de la invención se determinó midiendo la producción de AMP cíclico después de la activación del receptor por los diferentes productos a ensayar.
Se cultivaron Células RIN T3 durante 6 días y el medio de cultivo se cambió 1 día antes del ensayo. Las células (3.10^{5} por pocillo) se lavaron dos veces con DMEM antes de la adición de 0,5 ml de DMEM conteniendo un 1% de BSA, 0,2 ml de IBMX y el péptido a ensayar. Después de 20 minutos de incubación a 25º, el AMPc intracelular se extrajo, se succiniló y cuantificó mediante radioinmunoensayo.
El valor de referencia al 100% corresponde a la producción de AMPc inducida por una concentración de 10^{-8} M de GLP-1 y el valor de 0% corresponde a la producción basal en ausencia de GLP-1.
Los resultados se expresan en EC_{50} que es la concentración que induce un 50% de la producción de AMPc obtenida por una concentración de 10^{-8} M de GLP-1.
Resultados
Los compuestos de la invención presentan un carácter agonista. Aumentan la producción de AMPc y tienen valores de EC_{50} nanomolares o subnanomolares. A título de ejemplo, el compuesto del ejemplo 7 presenta una EC_{50} de 1,02 10^{-9} M.
Ejemplo C Estudio del estímulo de la producción de insulina sobre células en cultivo
El estímulo de la producción de insulina inducida por los compuestos de la invención se estudió sobre células Min6 (5 x 10^{5} células por placas en 0,5 ml del medio de cultivo), 18 horas antes del ensayo. El medio de cultivo se tomó con la pipeta y las células se lavaron dos veces con DRB a un pH de 7,5 conteniendo un 0,1% de BSA. Las células se preincubaron entonces durante una hora en DRB-BSA conteniendo 1 mM de glucosa y se incubaron seguidamente en DRB-BSA conteniendo diferentes concentraciones de glucosa y de compuesto a ensayar. Después de la incubación, el medio se recogió, se centrífugo durante 5 minutos y se almacenó a -20ºC. La secreción de insulina se determinó por radioinmunoensayo utilizando insulina porcina marcada con yodo 125 y el anticuerpo antiinsulina de Kervran de conejillo de Indias.
Resultados
Los compuestos de la invención son capaces de estimular la secreción de insulina de forma más importante que el ^{t}GLP-1.
\newpage
Ejemplo D Estudio de la estabilidad metabólica
Cada compuesto se disolvió en 50 mg/ml de BSA en una solución acuosa al 1% de ácido trifluoro-acético, con el fin de obtener una concentración de 1 mg/ml.
Una parte alícuota de 50 \mug/ml de una solución conteniendo el péptido a estudiar se incubó en plasma humano a 37ºC. Un método de análisis en línea mediante CLHP permitió medir la cantidad de péptido en tiempo T0, luego después de 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de incubación.
Muestras de 50 \mul de la solución a 1 mg/ml del péptido preparado anteriormente se añadieron a 940 \mul de TRIS 0,1 M a un pH=8,0. Después del análisis de la solución mediante CLHP para dosificar la cantidad de péptido, se añadieron 10 \mul de una solución acuosa que contiene 48 miliunidades de dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV), y las muestras se analizaron mediante CLHP en tiempo T0 y después de 10 minutos de incubación a 37ºC.
Los resultados de las mediciones permiten evaluar la cantidad de péptido restante y se expresan en porcentaje con relación a T0.
Resultados
Resulta que los compuestos de la invención presentan una estabilidad superior a la del péptido natural.
A título de ejemplo, los resultados obtenidos con el ^{t}GLP-1 y con el compuesto del ejemplo 7 se indican en la tabla siguiente.
6
Ejemplo E Actividad antihiperglucémica
La actividad antihiperglucémica de los derivados de la invención ha sido buscada en ratas macho normales Wistar de aproximadamente 250 g con edades de tres meses.
La homeostasia fue evaluada mediante un ensayo de tolerancia con glucosa.
\bullet Ensayo de tolerancia con glucosa por vía intravenosa (IVGTT)
La glucosa se disolvió en una solución acuosa de NaCl al 0,9% y se administró por vía de la vena safena a ratas anestesiadas con pentobarbital (60 mg kg^{-1}, IP). Las muestras de sangre se recogieron secuencialmente por los vasos de la cola antes y 2, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después de la inyección de glucosa. Se centrifugaron seguidamente y el plasma se separó. La concentración en glucosa plasmática se determinó inmediatamente sobre una parte alícuota de 10 \mul y el plasma restante se conservó a -20ºC, hasta la determinación de la concentración en insulina por radioinmuno ensayo.
Una inyección única en iv del producto a ensayar se realizó a ratas en ayunas anestesiadas con pentobarbital inmediatamente después de la carga con glucosa según el protocolo descrito por Hendrick y col. (Metabolism, 1993, 42, 1).
\bullet Métodos analíticos
La concentración en glucosa plasmática se determinó por utilización de un analizador de glucosa (Beckman Inc., Fullerton, CA). La tolerancia a la glucosa se midió con relación a dos parámetros \DeltaG y K.
\DeltaG representa el aumento de la glucemia por encima de la línea de base, integrada en un período de 30 minutos, después de la sobrecarga en glucosa a la dosis de 1 g/kg.
K es la velocidad de desaparición de la glucosa entre 5 y 30 minutos, después de la administración de la glucosa.
Resulta que los compuestos de la invención tienen una actividad insulinosecretora y antihiperglucémica equivalente o superior a la del ^{t}GLP_{1}, presentan una duración de la acción superior y una mayor estabilidad metabólica in vivo.
Ejemplo F Composición farmacéutica: solución inyectable
Compuesto del ejemplo 7 \dotl 10 mg
Agua destilada para preparaciones inyectables \dotl 25 ml

Claims (5)

1. Compuestos peptídicos que son:
7
8
9
10
así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéticamente aceptable.
2. Procedimiento de preparación de los compuestos peptídicos según la reivindicación 1, caracterizado porque pueden ser obtenidos por síntesis secuencial sobre fase sólida a partir de aminoácidos protegidos, por síntesis a partir de fragmentos peptídicos en solución, o eventualmente por combinación de estas dos técnicas, derivados de los compuestos peptídicos según la reivindicación 1, que se transforman, si es necesario, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable.
3. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según la reivindicación 1, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
4. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3 que contienen al menos un principio activo según la reivindicación 1, útil como agonista del ^{t}(GLP-1) en el tratamiento de las patalogías en las cuales el ^{t}(GLP-1) intervienen.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que contiene al menos un principio activo según la reivindicación 1, útil en el tratamiento de la diabetes de tipo II no insulinodependiente, la obesidad, y en la diabetes de tipo I.
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