JP2020521784A - 長時間作用性gipペプチド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、GIP受容体のアンタゴニストであり、GIPペプチドおよび拮抗性を維持しながら半減期を増大させるために付着させた少なくとも1つの脂肪酸分子を含むグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)由来ペプチド類似体に関する。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)は、食事後の腸のK細胞から分泌されるホルモンである1。その姉妹ホルモンであるグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)と同様に、GIPは強力なインスリン分泌促進物である2。GLP−1のグルカゴン分泌抑制効果と対照的に3、4、GIPは、一定の条件下でグルカゴン放出特性を示すことが示されている(3、5〜13)。げっ歯類GIPR(GIP受容体)と脂肪過多症との間に関連があることで、GIPの生物学を理解しようとする機運が高まった14〜21。ヒトでは、明確ではないが、脂肪代謝におけるGIPの役割についての同様の証拠があり、脂肪組織におけるGIPR発現22、高BMIとGIPレベルの増加との間の関連22、23、脂肪組織の血流の増加、および高インスリンおよび高グルコースの状態におけるGIP投与後のTAG(トリアシルグリセロール)沈着24、減量中の肥満児において認められる基礎GIPレベルおよび食後GIPレベルの減少25、ならびに高脂肪食を摂取した健康な若年男性において認められた絶食GIPレベルの増加26によって証明されている。
本発明者らは、その非常に強力なGIPR拮抗性を保持しながらペプチド半減期(T1/2)を増大させるように脂肪酸アシル化によって修飾されたGIP(3−30)およびGIP(5−30)のGIPペプチド類似体を同定した。驚いたことに、GIPR拮抗性を保持しながらGIP(3−30)およびGIP(5−30)のC末端の30位をアシル化することはできない。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体に関する。
用語「親和性」は、受容体とそのリガンド(複数可)との間の結合強度を指す。この文脈では、ペプチドアンタゴニストのその結合部位に対する親和性(Ki)は、アゴニスト活性の阻害期間を決定づけるであろう。アンタゴニストの親和性を、機能研究におけるシルド回帰を使用するか、1)Cheng−Prusoffの式を使用した競合的結合実験、2)Scatchardの式を使用した飽和結合実験、または3)オン速度およびオフ速度(それぞれ、KonおよびKoff)を決定する動態研究のような放射性リガンド結合研究によって実験的に決定することができる。
i)極性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、およびCys)
ii)非極性側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、およびMet)
iii)脂肪族側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala Val、Leu、Ile)
iv)環状側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp、His、Pro)
v)芳香族側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp)
vi)酸性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu)
vii)塩基性側鎖を有するアミノ酸(Lys、Arg、His)
viii)アミド側鎖を有するアミノ酸(Asn、Gln)
ix)ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸(Ser、Thr)
x)硫黄含有側鎖を有するアミノ酸(Cys、Met)、
xi)中性で弱疎水性のアミノ酸(Pro、Ala、Gly、Ser、Thr)
xii)親水性で酸性のアミノ酸(Gln、Asn、Glu、Asp)、および
xiii)疎水性アミノ酸(Leu、Ile、Val)
GIPは、胃抑制ペプチド(またはポリペプチド)としても公知のグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドを指す。本明細書中で使用される場合、略語GIPまたはhGIPは、ヒトGIPである(Uniprot受入番号P09681)。GIPは、153−アミノ酸プロタンパク質に由来し、生物学的に活性な42−アミノ酸ペプチドとして循環している。GIPは、十二指腸および胃腸管の空腸の粘膜のK細胞によって合成される。
本発明は、GIPR拮抗性を有するGIP(未変性またはバリアント)のペプチドフラグメント、およびGIPR拮抗性を保持しながら前述のペプチドの半減期を増大させるために付着した1つまたは複数の脂肪酸を含むGIPペプチド類似体に関する。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントのグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供することである。
からなる群から選択されるグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供することである。
−任意選択的にC末端がアミド化(−NH2)されている、TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5−30、配列番号1)およびEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP3−30、配列番号2)からなる群から選択されるペプチド、
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント、ならびに
−配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基に付着した少なくとも1つの脂肪酸分子
を含むグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
−TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5−30、配列番号1)からなるか、EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP3−30、配列番号2)からなるペプチド、
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント、および
−配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基に付着した少なくとも1つの脂肪酸分子
を含むグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
−N末端にペプチドT(hGIP5−30、配列番号1)、
−N末端にジペプチドG−T(hGIP4−30、配列番号148)、
−N末端にトリペプチドE−G−T(hGIP3−30、配列番号2)
を任意選択的にさらに含み、
または配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つ、または配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つ、または配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供することである。
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5−30、配列番号1)、
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP3−30、配列番号2)、
FISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP6−30、配列番号147)、および
GTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP4−30、配列番号148)、
または配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性有する機能的バリアント
からなる群から選択されるグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つ、または配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つ、または配列番号1、配列番号2、配列番号147、または配列番号148のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を開示する。
本明細書全体で定義のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体は、ペプチド配列(配列番号1または配列番号2、およびそのバリアント)および少なくとも1つの脂肪酸分子を含む。
ここで、前述のペプチドが、N末端にジペプチドEGを任意選択的にさらに含み(hGIP3−30、配列番号2)、
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とし、そして
ここで、前述のペプチドが、GIPRに結合し、そして/または拮抗することができる、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
1つの実施形態では、本明細書中に定義の配列番号1および配列番号2の機能的バリアントは、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する。「同一性」および「配列同一性」を、本明細書中で互換的に使用することができる。
ここで、前述のペプチドが、N末端にジペプチドEGを任意選択的にさらに含み(hGIP3−30、配列番号2)、
または1〜6つの個別のアミノ酸置換を有する配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つの機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
1つの実施形態では、ペプチドが、配列TFISDYX11X12X13X14X15X16IX18QQDFVNWLLAQX30(配列番号3)(式中、
X11は、S、K、およびOrnからなる群から選択され、
X12は、I、K、およびOrnからなる群から選択され、
X13は、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X14は、M、K、L、S、Nle、およびMoxからなる群から選択され、
X15は、D、E、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X16は、K、R、A、およびEからなる群から選択され、
X18は、H、A、R、K、およびOrnからなる群から選択され、そして
X30は、K、R、A、およびEからなる群から選択される)
または前述の配列と少なくとも75%の配列同一性を有するその機能的バリアントを有するGIPペプチド類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、前述の配列の1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子がX30に付着していないことを条件とする、GIPペプチド類似体を提供する。
ここで、前述のペプチドが、1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着(1つのアミノ酸残基での1つの脂肪酸分子の付着など)によって修飾され、但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、30位のアミノ酸残基に付着していない(30位のアミノ酸残基KまたはRに付着していないなど)ことを条件とする。
1つの実施形態では、ペプチドが、配列EGTFISDY X11X12X13X14X15X16IX18QQDFVNWLLAQX30(配列番号4)(式中、
X11は、S、K、およびOrnからなる群から選択され、
X12は、I、K、およびOrnからなる群から選択され、
X13は、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X14は、M、K、L、S、Nle、およびMoxからなる群から選択され、
X15は、D、E、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X16は、K、R、A、およびEからなる群から選択され、
X18は、H、A、R、K、およびOrnからなる群から選択され、そして
X30は、K、R、A、およびEからなる群から選択される)
または前述の配列と少なくとも75%の配列同一性を有するその機能的バリアントを有するGIPペプチド類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、前述の配列の1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子がX30に付着していないことを条件とする、GIPペプチド類似体を提供する。
ここで、前述のペプチドが、1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着(1つのアミノ酸残基での1つの脂肪酸分子の付着など)によって修飾され、但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、30位のアミノ酸残基に付着していない(30位のアミノ酸残基KまたはRに付着していないなど)ことを条件とする。
1つの実施形態では、C末端で任意選択的にアミド化されたペプチド配列TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5−30、配列番号1)、または配列番号1と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントを含むか、からなるグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1、またはその機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が配列番号1の30位のアミノ酸残基に付着していないか、配列番号1と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
ここで、前述のペプチドが、配列番号2、またはその機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が配列番号2の30位のアミノ酸残基に付着していないか、配列番号2と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
1つの実施形態では、本明細書中に定義のGIP類似体は、以下:
からなる群から選択され、
ここで、前述の脂肪酸が、直接付着しているか、本明細書中に定義のリンカー/スペーサーを介して付着している。
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16/K18+γ−グルタミン酸、
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16/K18+γ−アミノ酪酸(y−aminobuturic acid)、
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16/K18+β−アラニン、および
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16/K18+γ−グルタミン酸+8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸の1つまたは複数の反復からなる群から選択される。
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+γ−グルタミン酸、
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+γ−アミノ酪酸(y−aminobuturic acid)、
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+β−アラニン、および
hGIP(5−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+γ−グルタミン酸+8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸の1つまたは複数の反復からなる群から選択される。
1つの実施形態では、本明細書中に定義のGIP類似体は、以下:
からなる群から選択され、
ここで、前述の脂肪酸が、直接付着しているか、本明細書中に定義のリンカー/スペーサーを介して付着している。
AT164[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16/K18+γ−グルタミン酸]、
AT165[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16/K18+γ−アミノ酪酸(y−aminobuturic acid)]、
AT166[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16/K18+β−アラニン]、および
AT167[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16/K18+γ−グルタミン酸+8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸の1つまたは複数の反復]からなる群から選択される。
[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+γ−グルタミン酸]、
[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+γ−アミノ酪酸(y−aminobuturic acid)]、
[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+β−アラニン]、および
[hGIP(3−30)NH2[H18K]−C16−二価酸/K18+γ−グルタミン酸+8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸の1つまたは複数の反復からなる群から選択される。
さらなる態様は、本明細書中に定義のペプチドを含むか、これからなる化合物を提供することである。1つの実施形態では、前述の化合物は、ペプチド単量体(すなわち、1コピーのペプチドを含む)として製剤化されるのに対して、別の実施形態では、前述の化合物は、ペプチド多量体として製剤化される。
1つの実施形態では、本開示のペプチドは、多量体として製剤化される。多量体は、複数のペプチド単量体を含むか、これらからなるタンパク質である。多量体は、通常は非共有結合で相互に保持された複数の分子の凝集体である。この定義は、多量体を、共有結合で相互に保持された一連の単量体であるポリマーと区別している。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体、および
B)任意選択的な1つまたは複数のリンカー基
からなる多量体化合物を提供する。
ペプチドがGIPRのアンタゴニストであるかどうかを判定するために、例えば、ペプチドのIC50を決定することによって、当該分野で公知の方法を使用することができる。用量−応答曲線を構築することおよびアゴニスト活性の逆行に及ぼす異なる濃度のペプチドの影響を試験することによってこれを行うことができる。アゴニストは、GIP1−42(例えば、hGIP−1−42またはhGIP1−30)であり得る。GIPRは、hGIPR、rGIPR、mGIPR、イヌGIPR、ブタGIPR、またはアカゲザルGIPRであり得る。所与のアンタゴニストについてのIC50値を、アゴニストの生物学的最大応答の半分を阻害するために必要な濃度を決定することによって計算することができる。ペプチドがアンタゴニストであるかどうかを判定する方法は、実施例4に記載されているが、当該分野で公知の他の方法も使用することができる。例えば、漸増濃度のGIP由来ペプチドを使用したhGIP1−42cAMP用量−応答曲線においてSchildプロット解析を行うことができる。このような方法で、アンタゴニスト活性のタイプを判定することもできる。
医薬品として使用するための、本明細書中に定義のペプチドまたは前述のペプチドを含む組成物を提供することも1つの態様である。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体を提供する。
−代謝症候群、肥満、過体重、肥満関連障害、前糖尿病(空腹時血糖値異常)、真性糖尿病(I型および2型)、糖尿病関連障害、インスリン抵抗性、空腹時血糖値の上昇(高血糖)、空腹時血清トリグリセリド(VLDLトリグリセリド)レベルの上昇、高密度リポタンパク質(HDL)レベルの低下、脂肪酸代謝障害、心血管疾患、血圧上昇、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される容態を処置するため、または
−体重減少を誘導ため、または
−癌(結腸癌、神経内分泌癌、および副腎腺腫が含まれるが、これらに限定されない)を処置するため、または
−骨密度障害(骨粗鬆症、低骨密度および/または骨量の低下を特徴とする障害、高骨密度および/もしくは骨量の増加または骨粗鬆症を特徴とする障害が含まれるが、これらに限定されない)を処置するための医薬品の製造における、式1(hGIP5−30、配列番号1):
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前述のペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前述の少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体の使用を提供する。
本開示のペプチドを、当該分野で公知の任意の方法によって調製することができる。したがって、GIP由来ペプチドを、標準的なペプチド調製技術(溶液合成またはMerrifieldタイプの固相合成など)によって調製することができる。
本開示の生物活性剤が未処理化学物質(ペプチド)として投与可能である一方で、本開示の生物活性剤を医薬製剤の形態で提供することが好ましいことがある。かかる医薬製剤を、医薬組成物、薬学的に許容され得る組成物、または薬学的に安全な組成物と呼ぶことができる。
本開示によれば、本明細書中に定義のペプチドまたはペプチドを含む組成物を、薬学的に有効量用量または治療有効量で処置を必要とする個体に投与する。投薬量の要件は、使用される特定の薬物の組成、投与経路、および処置される特定の被験体によって変化し、これらは、障害の重症度および種類ならびに被験体の体重および全身状態に依存する。ペプチド化合物の個別の投薬の最適な量および間隔が処置される容態の性質および程度、投与の形態、経路、および部位、ならびに処置される特定の患者によって決定され、かかる最適性を従来の技術によって決定することができることも当業者に認識されるであろう。最適な処置クール(すなわち、定義した日数で1日あたりに投与される化合物の服薬数)を従来の一連の処置決定試験を使用して確認することができることも当業者に認識されるであろう。
好ましい投与経路が処置すべき被験体の全身状態および年齢、処置すべき容態の性質、処置すべき組織の体内の位置、ならびに選択される有効成分に依存すると認識されるであろう。
本開示の全身処置のために、投与経路は、最終的に所望の作用部位を標的にするために生物活性剤を血流内に導入することができる。
非経口投与は、経口/腸内経路ではない任意の投与経路であり、それにより、医薬品の肝臓内の初回通過分解が回避される。したがって、非経口投与には、任意の注射および注入、例えば、ボーラス注射または連続注入(静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与など)が含まれる。さらに、非経口投与には、吸入および局所投与が含まれる。
本発明の生物活性剤を、1つの実施形態では、局所処置として使用することができる(すなわち、作用部位(複数可)に直接導入することができる)。したがって、生物活性剤を、皮膚または粘膜に直接適用することができるか、生物活性剤を、作用部位内に、例えば、罹患組織内または罹患組織に直接通じる終動脈に注射することができる。これらの投与形態は、血液脳関門を回避することが好ましい。
本開示はまた、上記の生物活性剤のうちの1つまたは複数および少なくとも1つの追加のまたはさらなる成分(1つまたは複数の第2の有効成分など)を含むキットオブパーツに関する。
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本実施例は、以下の結論を支持している:
1)ヒトGIP(3−30)NH2の拮抗性は、中央領域内の脂質化(脂肪酸アシル)後に保存されるが、3位および30位では保存されない
2)ヒトGIP(5−30)NH2の拮抗性は、N末端(5位)および中央領域での脂質化(脂肪酸アシル)後に保存されるが、30位では保存されない
3)いくつかのアシル化部位は、GIP(3−30)NH2およびGIP(5−30)NH2の両方に対して大きな可能性を示す
4)リンカー(脂肪酸をペプチドに連結する分子)の付加により、拮抗性プロフィールを改善することができる
5)脂質化がGIP類似体のアルブミン結合を増加させる
6)脂質化がGIP類似体の排出半減期を増加させる
GIP(3−30)ペプチドおよびGIP(5−30)ペプチド自体の生成および作用は、WO2016/034186号に開示されている。
ヒトGIP(1−42)を、Bachem,Bubendorf,Switzerland(H5645)から購入し、残りのリガンドの合成をCaslo(商標),Lyngby,Denmark and Almac Group,Craigavon,United Kingdomに依頼した。ヒトGIP受容体のcDNAを、Origene,Rockville,Maryland,USA(SC110906)から購入し、pCMV−Scriptベクターにクローン化した。ヨウ化ヒトGIP(1−42)を、PerkinElmer Life Sciences,Skovlunde,Denmark(NEX402025UC)から購入した。
LYH/LYD系統のブタまたはミニブタを、Faculty of Health and Medical Sciencesの動物施設に収容した。
COS−7細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、180単位/mlペニシリン、および45g/mlストレプトマイシンを補足したダルベッコ改変イーグル培地1885中にて10%CO2および37℃で培養した。cAMP蓄積および競合結合のためのCOS−7細胞の一過性トランスフェクションを、クロロキンを使用した硫酸カルシウム沈降法を使用して行った46〜47。
ヒトGIP受容体を発現する一過性にトランスフェクトしたCOS−7細胞を、白色96ウェルプレート中に3.5*104/ウェルの密度で播種した。翌日に、細胞をHepes緩衝生理食塩水(HBS)で2回洗浄し、HBSおよび1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)と37℃で30分間インキュベートした。作動性を試験するために、リガンドを添加し、37℃で30分間インキュベートした。拮抗性を試験するために、細胞をアンタゴニストと10分間プレインキュベートし、その後にアゴニストを添加し、次いで、さらに20分間インキュベートした。HitHunter(商標)cAMP XSアッセイ(DiscoveRx)を、製造者の説明書にしたがって実施した。
ヒトGIP受容体を発現する一過性にトランスフェクトしたCOS−7細胞を、トランスフェクションの翌日に、添加した放射性リガンドが5〜10%特異的に結合する細胞数/ウェルを使用して透明96ウェルプレートに播種した。翌日に、細胞を、15〜40pM 125I−ヒトGIPならびに漸増濃度の非標識リガンドを50mM Hepes緩衝液(pH7.2)中にて2%HSAの存在下および非存在下で使用した4℃で3時間の競合結合によってアッセイした。インキュベーション後、細胞を、氷冷結合緩衝液(+/−2%HSA)で2回洗浄し、1%SDSを含む200mM NaOHを使用して30分間溶解した。非特異的結合を、非トランスフェクション細胞への放射性リガンドの結合として決定した。
ブタに、脂質化したGIP(3−30)NH2類似体のうちの1つ(化合物AT117)(1〜10nmol/kg、総体積2〜6mL)を皮下投与し、その後に皮下投与前および57時間後までの10〜18の血液試料を、中心静脈カテーテルから採取した。試料採取の間にカテーテルを生理食塩水およびヘパリンでフラッシングした。冷EDTA管に採血し、遠心分離し、血漿を分析するまで−20℃に保持した。実験を完了したとき、動物を屠殺するであろう。
ブタ由来の血液試料中の脂質化したGIP(3−30)NH2類似体またはGIP(5−30)NH2類似体の濃度を、RIAによって分析した。類似体の免疫反応力を、GIP(1−30)NH2の中央領域またはGIP(3−30)NH2のアミド化したC末端のいずれかに特異的なウサギで惹起した抗血清Ab95234、Ab95235、Ab95236、インハウスポリクローナル抗体を使用して判定した。
IC50値、EC50値、およびKi値を、非線形回帰によって決定した。GraphPad Prism 6.0ソフトウェア(GraphPad,San Diego,California,USA)およびMicrosoft Excel(商標)を使用してこれらの決定を行った。Ki値は、相同競合結合研究における結合部位の1クラスについての式およびCheng Prussoffの式にそれぞれ基づいていた(DeBlasiら,1989)。HSA結合可能性を判定するために、親和性(IC50によって決定)の倍率変化を、IC50(+HSA)/IC50(−HSA)として計算した。
本発明者らは、ヒトおよびブタにおけるGIP(3−30)NH2の半減期(T1/2)が7.5分であることを以前に示していた。長時間作用性GIP受容体アンタゴニストを開発するために、GIP(3−30)NH2を、異なる長さの脂肪酸(C12〜C18、C16二価酸)を用いて異なる領域で脂質化した。特に、GIP(3−30)NH2を、N末端、16位もしくは30位の天然に存在するリジン、または脂質化前にGIP(3−30)NH2をリジンに置換した後者のアミノ酸位置のいずれかで脂質化した(図1および表1)。化合物の作動性プロフィールおよび拮抗性プロフィールの両方を、ヒトGIP受容体を発現する一過性にトランスフェクトしたCOS−7細胞で行ったcAMP蓄積実験で試験した。これらの脂質化した類似体が脂質化後にその拮抗性を依然として保持しているかどうかを調査するために、前述の類似体が最大活性化の50〜80%に相当するGIP媒介性cAMP応答を阻害する能力を試験した。さらに、選択した類似体について、本発明者らは、化合物がヒトアルブミン(HSA)に結合する能力の代用評価として2%ヒトアルブミンの非存在下および存在下での類似体の親和性を測定した。血漿中のアルブミンへの結合が排出を減少させるので、HASに結合する能力が増加することは、in vivoでT1/2を増加させる可能性があると評価されるであろう。
GIP(3−30)NH2のN末端の脂質化は、親和性を減少させ、これは、脂質の長さの増加(GIP(3−30)NH2と比較した親和性の減少倍率については、表1を参照のこと)および作動性傾向の増加に起因する拮抗性プロフィールの完全な消滅と相関した(表1)。C末端の脂質化について同一のパターンが認められた(図1および表1)。また、脂質化した類似体の親和性は、GIP(3−30)NH2と比較して劇的に減少し、アゴニズム傾向の増加が認められたので、非常に強力な拮抗性プロフィールは得られなかった。他方では、GIP(3−30)NH2の5、7、9、11位、および中央領域(15位〜21位)の脂質化により、驚いたことに、高い効力のGIP受容体アンタゴニストが得られた(図1および表1)。5、7、9、11、15、17、19、20、および21位で脂質化した類似体についての拮抗性効力は、それぞれ、14、33、22、69、53、93、132、36、および49nMであった。AT105、AT111、AT114、AT162、およびAT370を16位で脂質化し、対応する拮抗性効力は、それぞれ、24、22、29、26、および25nMであった一方で、18位については、全ての脂質化した類似体は、GIP(3−30)NH2と比較して拮抗性効力が改善された(AT116、AT117、AT143、AT158、AT159、およびAT160についてのIC50値は、それぞれ、12、15、15、5、6、および38nM)(図1)。これは、3位および30位はGIP(3−30)NH2の脂質化の有用性は低いのに対して、他の領域および特に18位の脂質化により、非常に強いGIP受容体アンタゴニストが得られることを明確に示す。
GIP(3−30)NH2で行ったように、長時間作用性GIP受容体アンタゴニストを開発するために、GIP(5−30)NH2を、異なる長さの脂肪酸(C12〜C18、C14−C18二価酸)を用いて異なる領域で脂質化した。脂質化したGIP(3−30)NH2類似体と同様に、脂質化後のその拮抗性を、ヒトGIP受容体を発現する一過性にトランスフェクトしたCOS−7細胞で行った最大活性化の50〜80%に相当するGIP媒介性cAMP応答を阻害する能力を研究することによって試験した。さらに、本発明者らは、化合物がヒトアルブミン(HSA)に結合する能力の代用評価として2%ヒトアルブミンの非存在下および存在下での選択した類似体の親和性を測定した(表3)。上記の表3bは、試験した各ペプチドについての2%HSAの非存在下および存在下での親和性の倍率変化および拮抗性効力の初期データをまとめている。
GIP(3−30)NH2のN末端の脂質化と対照的に、GIP(5−30)NH2のN末端の脂質化の際にほとんどの類似体について拮抗性が保存された(表1)。AT118、AT121、およびAT293についての拮抗性効力は、それぞれ、29、54、および14nmであった。
GIP(3−30)NH2について行ったように(実施例1を参照のこと)、GIP(5−30)NH2中の最適なアシル化部位を同定するために、C16−二価酸をカップリングしたペプチド全体にわたってリジン(Lys)スキャンを行った。類似体の作動性プロフィールおよび拮抗性プロフィールの両方を、ヒトGIP受容体を発現する一過性にトランスフェクトしたCOS−7細胞で行ったcAMP蓄積実験で試験した。脂質化したバリアントが単独でcAMP応答を誘導する能力によって作動性を研究したのに対して、最大活性化の50〜80%に相当するGIP媒介性cAMP応答を阻害する能力によって拮抗性を研究した。さらに、本発明者らは、in vivoでT1/2を増加させる可能性の評価として脂質化したバリアントのヒトアルブミン(HSA)への結合能力を測定した。
全ての試験したバリアントは、GIP媒介性cAMP応答を阻害することができ、10μMでの最大活性が32%である内因性のcAMP活性が低いバリアントはほんの一部であった(表1)。GIP(5−30)NH2と比較して、5、11、12、13、18、21位で脂質化した類似体の拮抗性効力が改善された(それぞれ、14、10、23、17、12、および16nM)。AT173、AT174、AT175、およびAT181で最高の拮抗性効力が認められ、これらは全てGIP(5−30)NH2の拮抗性効力を凌いでいた。異なる類似体のHSAへの結合能力を調査したとき、ペプチド中の脂質化位置が重要な役割を果たすことが認められた。脂質化部位に依存して、IC50値は、2%HSAの存在下および非存在で異なり、倍率の相違は1.6〜8.3の範囲であった(表3)。7、9、11、13、および21位での脂質化(それぞれ、AT169、AT171、AT173、AT175、およびAT181)は、2%HSAの存在下と非存在下との間のIC50値の倍率変化が最も高く、値はそれぞれ5.8、8.3、7.4、7.8、および5.2であった。7、9、11、12、13、18、および21位での脂質化で最良の拮抗性効力を有する類似体が得られ、これは、これらの脂質化部位が非常に強力な長時間作用性GIP受容体アンタゴニストの開発のための非常に有望な脂質化部位であることを明確に示していた。
本発明者らは、本発明者らの有望なアンタゴニストの1つ(AT117)のペプチドを脂肪酸に連結する小さな異なる分子を付加した。リンカーは、解離を容易にする可能性を潜在的に増加させることができる。拮抗性を、ヒトGIP受容体を発現する一過性にトランスフェクトしたCOS−7細胞で行った最大活性化の50〜80%に相当するGIP媒介性cAMP応答を阻害する能力を研究することによって試験した。
AT164(リンカーはγ−グルタミン酸)およびAT167(リンカーは8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸、γ−アミノ酪酸(aminobuturic acid)、およびβ−アラニン)は、これらの類似体が濃度200μMで可溶であったので、溶解性が改善された一方で、AT166(リンカーはγ−アミノ酪酸(aminobuturic acid))およびAT167(リンカーはβ−アラニン)は63.2μMの濃度しか得ることができないことが認められた。さらに、全ての類似体の拮抗性プロフィールがGIP(3−30)NH2と比較して改善され(図3)、効力が2.9倍〜14.8倍増加した(表5)ことが認められた。要約すれば、この分析により、脂質化部位への特定のリンカーの付加により驚くべき高い拮抗性効力を有するGIP受容体アンタゴニストが得られることが確認された。
GIP受容体アンタゴニストの脂質化の要点は、より長いT1/2を達成することである。前述のように、本発明者らは、in vivoでT1/2を増加させる可能性を評価するために、脂質化した類似体がヒト血清アルブミン(HSA)に結合する能力を使用した。2%HSAの非存在下および存在下でヒトGIP受容体を一過性に発現するCOS−7細胞で異種競合結合を行った。
表1、2、および3で認められるように、いくつかの脂質化した類似体は、AT117およびAT136の両方について親和性が15.7倍まで変化するので、アルブミン結合力が非常に高い。
脂質化がT1/2にどのような影響を及ぼすのかを評価するために、本発明者らは、ブタにおけるAT117、AT159、およびAT175のT1/2を測定した。総体積2〜6mLで1〜10nmol/kgの皮下投与によってこれを行い、その後にAT117の投与15分前から投与57時間後までの時点で血液試料を採取した。図4に示すように、本発明者らは、ヒトにおけるGIP(3−30)NH2のT1/2が7.5分であることを以前に決定していた。
脂質化により、T1/2が、AT117については8時間(図4)、AT159およびAT175については6時間(表3)に増加した。それ故、脂質化は、GIPペプチドの薬物動態学的プロフィールを改善するのに有効なストラテジーであり、したがって、長時間作用性GIP受容体アンタゴニストを開発することができる。
全てのペプチドを、初期ローディング0.35mmol/gでのRinkアミドMBHA樹脂を使用したFmocベースの手作業の固相ペプチド合成によって調製した。Nα保護のためのFmoc基を、20%ピペリジンを含むN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)での8分間の処理およびその後の同一試薬での10分間の第2の処置によって切断した。Fmoc切断後、ペプチド−樹脂を、DMF(×6)で洗浄した。次いで、次の残基を、DIPC/HOBtカップリングプロトコール(Fmoc−アミノ酸(3当量)、DIPC(3当量)、およびHOBt(3当量))を使用して組み込んだ。穏やかな撹拌(1時間)およびDMF(×6)での洗浄後、ペプチド−樹脂の一部をKaiser試験に供した。Kaiser試験が正の結果を示す場合、再カップリングを行った(Fmoc−アミノ酸(2当量)、HATU(2当量)、およびDIEA(4当量))。全ペプチドのための工程を、ペプチド配列が終了するまで繰り返した。ペプチド配列の終了後にペプチドをアシル化したが、ペプチドは依然として樹脂に結合していた。
配列:(1,16−ヘキサデカン二酸)−TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK−NH2
最後のN末端N−Fmocを除去後、N末端アミノ基を、3当量のHATUおよび6当量のDIPEAの存在下での3当量の1,16−ヘキサデカン二酸の処理によってアシル化した。
配列:EGTFISDYSIAMDKI−K(Palm)−QQDFVNWLLAQK−NH2
ロット番号:P280317−01−22
配列:TFISDYSIAMDKI−K(1,16−ヘキサデカン二酸)−QQDFVNWLLAQK−NH2
ロット番号:P290716−01−16
配列:TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(Palm)−NH2
ロット番号:P280317−01−30
配列:EGTFISDYSIAMDKI−K[(γ−Glu)−Palm]−QQDFVNWLLAQK−NH2
ロット番号:P280317−01−31
配列:EGTFISDYSIAMDKI−K[(4−Abu)−Palm]−QQDFVNWLLAQK−NH2
ロット番号:P280317−01−32
配列:EGTFISDYSIAMDKI−K[(β−Ala)−Palm]−QQDFVNWLLAQK−NH2
ロット番号:P280317−01−33
配列:EGTFISDYSIAMDKI−K[(γ−Glu)−AEEAc−Palm]−QQDFVNWLLAQK−NH2
Dde保護側鎖を有するリジンを、アシル化位置での固相ペプチド合成のために使用した。ペプチド鎖の集合後、N末端アミノ基を、6当量のDIPEAの存在下で3当量のBoc2Oによってキャッピングした。次いで、保護基Ddeを、2%ヒドラジン/DMF(v/v)での処理によって除去した。
3当量のパルミトイルクロリドを、6当量のDIPEAの存在下でのパルミトイル化のために使用した。P280317−01−22について、3当量の1,16−ヘキサデカン二酸をHATU/DIPEAによって活性化し、次いで、リジンの側鎖に抱合した。
Fmoc−γ−Glu(tBu)−OHまたはFmoc−4−Abu−OHまたはFmoc−β−Ala−OHまたはFmoc−AEEAc−OHを、DIC/HOBTの標準的なプロトコールを使用してLysの側鎖に抱合した。次いで、これらの非天然アミノ酸のN末端アミノ基を、6当量のDIPEAの存在下での3当量のパルミトイルクロリドの処理によってパルミトイル化した。
Claims (62)
- 式1(hGIP5−30、配列番号1):
または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアント
のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体であって、
ここで、前記ペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)類似体。 - 前記ペプチドがC末端で任意選択的にアミド化されたTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5−30、配列番号1)、
または配列番号1と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントであって、ここで、前記ペプチドが、配列番号1、または配列番号1と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1、または配列番号1と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、請求項1に記載のGIPペプチド類似体。 - 前記ペプチドがC末端で任意選択的にアミド化されたEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP3−30、配列番号2)、
または配列番号2と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントであって、
ここで、前記ペプチドが、配列番号2、または配列番号2と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、
但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号2、または配列番号2と少なくとも75%の配列同一性を有する機能的バリアントの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする、請求項1に記載のGIPペプチド類似体。 - 前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号2の3位のN末端アミノ酸残基に付着していない、例えば、配列番号2の3位のN末端Eに付着していない、請求項3に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号2の3位のE(Glu)が、pGlu(ピログルタミン酸)と置換されている、請求項3および4のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性(少なくとも85%の配列同一性など、少なくとも90%の配列同一性など、少なくとも95%の配列同一性など)を有する、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、前記バリアントペプチドと対応する未変性GIPペプチドとの間に1〜6つの個別のアミノ酸置換(1つの個別のアミノ酸置換など、例えば、2つの個別のアミノ酸置換、3つの個別のアミノ酸置換など、例えば、4つの個別のアミノ酸置換、5つの個別のアミノ酸置換など、例えば、個別の6つのアミノ酸置換)を有する、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの30位のKが、任意のアミノ酸に置換されている(保存的アミノ酸置換など、R、A、およびEからなる群から選択されるアミノ酸との置換など)、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの16位のKが、任意のアミノ酸に置換されている(保存的アミノ酸置換など、R、A、およびEからなる群から選択されるアミノ酸との置換など)、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの16位のKが、16位のKが脂肪酸分子への付着によって修飾されないときに、任意のアミノ酸と置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの16位のKおよび30位のKが、任意のアミノ酸と各々が置換されている(保存的アミノ酸置換など、R、A、およびEからなる群から選択されるアミノ酸との置換など)、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの14位のMが、任意のアミノ酸と置換されている(L、S、K、ノルロイシン(Nle)、またはメトキシニン(Mox)との置換など)、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの15位のDが、任意のアミノ酸と置換されている(E、A、K、およびOrnからなる群から選択されるアミノ酸との置換など)、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記配列番号1もしくは配列番号2、またはその機能的バリアントの18位のHが、任意のアミノ酸と置換されている(A、R、K、およびOrnからなる群から選択されるアミノ酸との置換など)、先行請求項のいずれか1項に記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1またはそのバリアントの5〜29位のうちのいずれか1つのアミノ酸残基に付着しており;そして/または脂肪酸分子が、配列番号2またはそのバリアントの4〜29位のうちのいずれか1つのアミノ酸残基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1またはその機能的バリアントの5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、22位、23位、24位、25位、26位、27位、28位、または29位のアミノ酸残基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号2またはその機能的バリアントの4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、22位、23位、24位、25位、26位、27位、28位、または29位のアミノ酸残基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの中央領域内の1つまたは複数のアミノ酸残基に付着している(配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの11〜21位のうちのいずれか1つの1つまたは複数のアミノ酸残基への接着など)、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントのN末端領域の1つまたは複数のアミノ酸残基に付着しており、但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号2の3位のアミノ酸残基に付着していないものとする(配列番号1またはその機能的バリアントの5〜10位のうちのいずれか1つの1つまたは複数のアミノ酸残基への接着などまたは配列番号2またはその機能的バリアントの4〜10位のうちのいずれか1つの1つまたは複数のアミノ酸残基への接着など)、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントのC末端領域の1つまたは複数のアミノ酸残基に付着しており、但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つの30位のアミノ酸残基に付着していないことを条件とする(配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの22〜29位のうちのいずれか1つの1つまたは複数のアミノ酸残基への付着など)、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または少なくとも1つのK残基を含むその機能的バリアントのK残基のε−アミノ基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、または少なくとも1つのOrn残基を含むそのバリアントのOrn残基のδ−アミノ基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が付着しているアミノ酸残基が、最N末端アミノ酸残基(配列番号1、またはそのバリアントの最N末端アミノ酸残基など)である、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、N末端アミノ酸残基のα−アミノ基に付着している(配列番号1、またはその機能的バリアントの5位のN末端アミノ酸残基への付着など、配列番号1の5位のTへの付着など)、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの16位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着している(配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの16位のKへの付着など)、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの18位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、18位のHが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの11位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、11位のSが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの12位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、12位のIが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの13位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、13位のAが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの7位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、7位のIが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの9位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、9位のDが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはそのバリアントの21位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、21位のDが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号2、またはそのバリアントの5位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、5位のTが、配列番号2中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号2、またはそのバリアントの15位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、15位のDが、配列番号2中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号2、またはそのバリアントの20位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に付着しており、ここで、20位のQが、配列番号2中のKまたはOrnと置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの16位のKおよび/または30位のKが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの16位および30位以外の位置のアミノ酸残基に脂肪酸分子が付着するときに、任意のアミノ酸と個別に置換されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、配列番号1および配列番号2のうちのいずれか1つ、またはその機能的バリアントの1つのアミノ酸残基での1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記ペプチドが1つ以下のKアミノ酸残基を含み、ここで、Kアミノ酸残基が脂肪酸分子の付着によって修飾されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記ペプチドが1つ以下のOrnアミノ酸残基を含み、ここで、Ornアミノ酸残基が脂肪酸分子の付着によって修飾されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が直鎖脂肪酸である、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が分枝鎖脂肪酸である、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、1つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子がジアシル脂肪酸分子である、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、式CH3(CH2)nCO−(式中、nは、4〜24の整数である)のアシル基を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、CH3(CH2)6CO−、CH3(CH2)8CO−、CH3(CH2)10CO−、CH3(CH2)12CO−、CH3(CH2)14CO−、CH3(CH2)16CO−、CH3(CH2)18CO−、CH3(CH2)20CO−、およびCH3(CH2)22CO−からなる群から選択される1つまたは複数のアシル基を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、CH3(CH2)10CO−(ラウリル、C12)、CH3(CH2)12CO−(ミリストイル、C14)、CH3(CH2)14CO−(パルミトイル、C16)、およびCH3(CH2)16CO−(ステアリル、C18)からなる群から選択されるアシル基を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、CH3(CH2)10CO−(ラウリル、C12)、CH3(CH2)12CO−(ミリストイル、C14)、CH3(CH2)14CO−(パルミトイル、C16)、およびCH3(CH2)16CO−(ステアリル、C18)からなる群から個別に選択される2つのアシル基を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、式COOH(CH2)nCO−(ジカルボン酸)(式中、nは、4〜24の整数である)のアシル基を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、COOH(CH2)14CO−、COOH(CH2)16CO−、COOH(CH2)18CO−、およびCOOH(CH2)20CO−からなる群から選択されるアシル基を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、アミノ酸残基に直接付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、スペーサーを介してアミノ酸残基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、スペーサーのカルボキシル基が脂肪酸分子のアミノ基とのアミド結合を形成するように前記スペーサーを介してアミノ酸残基に付着している、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記スペーサーが、以下:
a.1つまたは複数のα,ω−アミノ酸、
b.コハク酸、Lys、Glu、Aspからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸、
c.4−Abu、
d.γ−アミノ酪酸
e.ジペプチド、C末端アミノ酸残基が、Lys、His、またはTrp、好ましくはLysであり、N末端アミノ酸残基が、Ala、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe、およびProからなる群から選択されるジペプチドなど(Gly−Lysなど)、
f.γ−アミノブタノイル(γ−アミノ酪酸)、γ−グルタミル(γ−グルタミン酸)、β−アスパラギル、β−アラニル、およびグリシルのうちの1つまたは複数、ならびに
g.[γ−グルタミン酸−8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸]n(γGlu−AEEAcn,)(式中、nは1と50との間の整数(1〜2、2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜20、20〜25、25〜30、30〜35、35〜40、40〜45、45〜50の間の整数など)である)
からなる群から個別に選択される1つまたは複数の部分を含む、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。 - 前記ペプチドが、TFISDYX11X12X13X14X15X16IX18QQDFVNWLLAQX30(配列番号3)(式中、
X11は、S、K、およびOrnからなる群から選択され、
X12は、I、K、およびOrnからなる群から選択され、
X13は、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X14は、M、K、L、S、Nle、およびMoxからなる群から選択され、
X15は、D、E、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X16は、K、R、A、およびEからなる群から選択され、
X18は、H、A、R、K、およびOrnからなる群から選択され、そして
X30は、K、R、A、およびEからなる群から選択される)、
または前記配列と少なくとも75%の配列同一性を有するその機能的バリアントであり、
ここで、前記ペプチドが、前記配列の1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子がX30に付着していないことを条件とする、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。 - 前記ペプチドが、EGTFISDY X11X12X13X14X15X16IX18QQDFVNWLLAQX30(配列番号4)(式中、
X11は、S、K、およびOrnからなる群から選択され、
X12は、I、K、およびOrnからなる群から選択され、
X13は、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X14は、M、K、L、S、Nle、およびMoxからなる群から選択され、
X15は、D、E、A、K、およびOrnからなる群から選択され、
X16は、K、R、A、およびEからなる群から選択され、
X18は、H、A、R、K、およびOrnからなる群から選択され、そして
X30は、K、R、A、およびEからなる群から選択される)
または前記配列と少なくとも75%の配列同一性を有するその機能的バリアントであり、
ここで、前記ペプチドが、前記配列の1つまたは複数のアミノ酸残基での少なくとも1つの脂肪酸分子の付着によって修飾されており、但し、前記少なくとも1つの脂肪酸分子がX30に付着していないことを条件とする、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。 - 前記ペプチドのC末端がアミド化(−NH2)されている、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記ペプチドがhGIP受容体のアンタゴニストである、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- i)GIP誘導性グルカゴン分泌、ii)GIP誘導性インスリン分泌、iii)GIP誘導性ソマトスタチン分泌、iv)GIP誘導性グルコース摂取、v)GIP誘導性の脂肪酸合成および/または脂肪酸取り込み、vi)高いか増加したGIPRの発現または活性、vii)食後GIP放出、viii)遊離脂肪酸および/またはトリグリセリドの血清レベル、ix)GIP誘導性の骨吸収の低下のうちの1つまたは複数を抑制または低下させる方法で用いる、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 代謝症候群、肥満、過体重、肥満関連障害、前糖尿病(空腹時血糖値異常)、真性糖尿病(I型および2型)、糖尿病関連障害、インスリン抵抗性、空腹時血糖値の上昇(高血糖)、空腹時血清トリグリセリド(VLDLトリグリセリド)レベルの上昇、高密度リポタンパク質(HDL)レベルの低下、脂肪酸代謝障害、心血管疾患、血圧上昇、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される容態を処置する方法で用いる、先行請求項のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
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