BR112019025195A2 - Análogos do peptídeo gip de ação prolongada - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere aos análogos peptídicos derivados do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) GIP5-30 e GIP3-30 que são antagonistas do receptor do GIP, e compreende pelo menos uma molécula de ácido graxo para aumentar a meia-vida, mantendo ao mesmo tempo as propriedades antagonistas.

Description

“ANÁLOGOS DO PEPTÍDEO GIP DE AÇÃO PROLONGADA” Campo Técnico

[0001] A presente invenção se refere aos análogos peptídicos derivados do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) que são antagonistas do receptor do GIP, que compreende um peptídeo GIP e pelo menos uma molécula de ácido graxo ligada para aumentar a meia-vida, mantendo ao mesmo tempo as propriedades antagonistas.

Antecedentes da Invenção

[0002] O peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) é um hormônio secretado das células K do intestino após uma refeição!. Como seu hormônio irmão peptídeo tipo glucagon 1 (GLP-l), o GIP é um potente secretagogo de insulina?. Ao contrário do efeito glucagonostático do GLP-1?%, foi demonstrado que o GIP exibe propriedades liberadoras de glucagon sob certas condições (*? 5). O interesse em compreender a biologia do GIP foi intensificado pela associação entre o GIPR (receptor do GIP) de roedor e a adiposidade!!* ?!. Em seres humanos, embora menos claro, há também evidências de um papel do GIP no metabolismo da gordura com a demonstração da expressão do GIPR no tecido adiposo”?, uma associação entre alto IMC e níveis elevados de GIP?2' 23, aumento do fluxo se sangue no tecido adiposo e deposição de TAG (triacilglicerol) após a administração de GIP em um estado de alta insulina e nível elevado de glicose?!, diminuição dos níveis de GIP basal e pós-prandial observados em crianças obesas em dieta”? e aumento dos níveis de GIP em jejum observados em homens jovens saudáveis em dieta rica em gordura?.

[0003] Assim, além da demanda geral de pesquisadores que testemunharam os avanços na compreensão do GLP-l após a descoberta do antagonista do receptor de GLP-1, exendina (9-39)?'º28, o potencial como um agente antiobesidade atraiu a atenção adicional para o desenvolvimento de potentes antagonistas do GIPR. Muitas estratégias diferentes foram realizadas para antagonizar a função do GIP, por exemplo, um antagonista do receptor de moléculas pequenas”, imunização contra GIP? ??, vários truncamentos e mutações da molécula GIP com propriedades antagonistas?**º e, recentemente, um potente anticorpo antagonista contra o GIPR”º.

[0004] Em condições fisiológicas, o hormônio de 42 aminoácidos, GIP, é degradado pela enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-4), que cliva na terceira posição da molécula GIP para produzir GIP3-42. O GIP3-42 de suíno sintético não exibiu propriedades antagonistas em porcos ou pâncreas de rato perfundidos em concentrações fisiológicas, enquanto in vitro, ele antagonizou o GIPR humano**. Muitos hormônios peptídicos são modificados após a tradução, resultando em várias formas biológicas com diferentes comprimentos e modificações de aminoácidos*?*º, Assim, foi demonstrado que o GIP1I-30 é produzido como resultado do processamento pós-tradução *º e que é um agonista no GIPR?“,. Se o GIPI-30 for secretado na circulação em seres humanos, a clivagem catalisada pela DPP-4 resultaria no GIP3-30.

[0005] o documento Us 7,875,587 revela antagonistas do receptor do GIP derivados do GIP(1-42) com maior resistência à degradação pela DPP-4, e seu uso para o tratamento da resistência à insulina e obesidade. No WO2004/067548, os metabólitos da DPP-4 são modificados pelo acoplamento covalente de um farmacóforo para alcançar a meia-vida mais longa associada aos metabólitos de peptídeo e para reter a atividade biológica dos peptídeos clivados semelhantes aos peptídeos nativos, incluindo o GIP. O documento WO2012/055770 revela o GIP(3-42) como um metabólito endógeno que é facilmente deputado e que possui efeitos antagonistas do GIPR, e o GIP(2-30) como um exemplo de um análogo de GIP truncado com atividade agonista do GIPR. O documento WO1998/24464 revela o antagonista GIP(7- 30).

[0006] O documento WO 2016/034186 e Hansen et al. 2016 revelam os antagonistas GIP(3-30) e GIP(5-30). Pathak et al. 2015 revela o GIP(3-30), que é modificado no terminal C com o Cex de 9 aminoácidos da exendina (1-39) e um resíduo de lisina modificado com palmitoíla.

[0007] Uma gama de diferentes abordagens têm sido utilizadas para modificar a estrutura dos compostos GLP-1, a fim de proporcionar uma maior duração de ação in vivo. Estas incluem a introdução de um substituto lipofílico a um resíduo de aminoácido (WO 96/29342 e WO 98/08871) e análogos de GLP-l acilados (WO 00/34331). O documento WO 02/46227 revela os análogos de exendina-4 e GLP-l1 fundidos com a albumina de soro humano a fim de estender a meia-vida in vivo.

SUMÁRIO

[0008] Os presentes inventores identificaram análogos do peptídeo GIP (3-30) e GIP (5-30) que são modificados por acilação graxa para aumentar a meia-vida do peptídeo (T1/2), ao mesmo tempo em que retêm suas propriedades antagonistas de GIPR altamente potentes Surpreendentemente, a acilação não pode ocorrer na posição C-terminal 30 do GIP (3-30) e do GIP (5-30), mantendo as propriedades antagonistas de GIPR.

[0009] Em um aspecto, a invenção se refere a um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) da fórmula 1: TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP5-30, SEQ ID NO:1) ou da fórmula 2: EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (NGIP3-30, SEQ ID NO: 2),ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2,em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO :2,com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO :2.

[0010] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de tais análogos do peptídeo GIP como um medicamento.

[0011] Ainda em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de tais análogos do peptídeo GIP em um método de antagonização de um receptor do GIP; ou ao tratamento de distúrbios metabólicos (ou síndrome metabólica), tais como obesidade, excesso de peso, diabetes mellitus, resistência à insulina e distúrbio do metabolismo do ácido graxo. Em outros aspectos, a invenção se refere aos métodos de tratamento do câncer. Em outros aspectos, a invenção se refere aos métodos de tratamento de um distúrbio de volume/densidade óssea.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0012] Fiqura 1. A varredura de Lisina (Lys) juntamente com o Cl6-diácido de GIP(5-30)NH,; da posição 5 à posição 30, mostra locais de lipidação altamente promissores para o desenvolvimento de antagonistas do receptor do GIP de ação prolongada de alta potência.

[0013] O acúmulo de AMPC em células COS-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano foi avaliado após a incubação com GIP(5-30)NH, varrido para Lys acoplado com o Cl6-diácido na lisina.

[0014] Fiqura 2. A varredura de Lisina (Lys) juntamente com o Cl6-diácido de GIP(3-30)NH, da posição 5 à posição 30, mostra locais de lipidação altamente promissores para o desenvolvimento de antagonistas do receptor do GIP de ação prolongada de alta potência.

[0015] O acúmulo de AMPCc em células COS-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano foi avaliado após a incubação com GIP(3-30)NH, varrido para Lys acoplado com o Cl6-diácido na lisina.

[0016] Fiqura 3. A adição de ligantes (moléculas que ligam os ácidos graxos aos peptídeos) melhora o perfil antagonista.

[0017] O acúmulo de AMPCc em células COS-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano foi avaliado após a incubação com os diferentes análogos lipidados com ligantes. As curvas dose-resposta de antagonista foram realizadas inibindo uma quantidade constante de GIP(1-42) nativo correspondendo a 50 a 80% de ativação do receptor máxima com concentrações crescentes dos análogos lipidados. As curvas são mostradas como a média tt o erro padrão da média, n = 2.

[0018] Fiqura 4. A lipidação aumenta a meia- vida de eliminação (T1/2) dos análogos do GIP.

[0019] A administração subcutânea em um porco do análogo de GIP(3-30)NH, lipidado AT117 e GIP não lipidado (3-30) NH, As amostras de sangue foram posteriormente coletadas nos pontos de tempo indicados de um cateter venoso central. As quantidades de GIP(3-30)NH,; e AT117 foram medidas usando um radioimunoensaio internamente.

DEFINIÇÕES

[0020] O termo “afinidade” se refere à força da ligação entre um receptor e seu(s) ligante(s). No contexto atual, a afinidade de um antagonista peptídico para o seu sítio de ligação (Ki) determinará a duração da inibição da atividade agonista. A afinidade de um antagonista pode ser determinada experimentalmente usando a regressão de Schild em estudos funcionais ou por estudos de ligação de radioligante como 1) experimentos de ligação competitiva usando a equação de Cheng-Prusoff, 2) experimentos de ligação de saturação usando a equação de Scatchard ou 3) estudos cinéticos com determinação das taxas de associação e dissociação (K.n E Kore, respectivamente).

[0021] O termo “IC50” representa a metade da concentração inibitória máxima (IC50), que é uma medida da eficácia de uma substância na inibição de uma função biológica ou bioquímica específica. Esta medida quantitativa indica quanto de um fármaco ou de outra substância particular (por exemplo, antagonista) é necessário para inibir um determinado processo biológico (ou componente de um processo, ou seja, uma enzima, célula, receptor celular ou microrganismo) pela metade. Ela é comumente usada como uma medida de potência de fármaco antagonista na pesquisa farmacológica. A IC50 representa a concentração de um fármaco que é necessária para 50% de inibição in vitro. No contexto atual, o valor da IC50 também pode se referir à concentração de um fármaco no qual 50% de um ligante radiomarcado é deslocado do receptor, que é uma caracterização da afinidade do fármaco feita em experimentos de ligação competitiva.

[0022] O termo “agonista”, no contexto atual, se refere a um peptídeo capaz de se ligar a e ativar um receptor.

[0023] o termo “antagonista”, no contexto atual, se refere a um análogo do peptídeo GIP, conforme definido neste documento, capaz de se ligar e bloquear ou reduzir as respostas mediadas pelo agonista de um receptor.

Os antagonistas geralmente não provocam uma resposta biológica em si pela ligação a um receptor. Os antagonistas têm afinidade, mas nenhuma eficácia para os seus receptores cognatos, e a ligação irá romper a interação e inibir a função de um agonista ou agonista inverso aos receptores Os antagonistas medeiam os seus efeitos pela ligação ao sítio ativo (ortoestérico) ou a sítios alostéricos nos receptores, ou podem interagir em sítios de ligação únicos normalmente não envolvidos na regulação biológica da atividade do receptor. A atividade antagonista pode ser reversível ou irreversível, dependendo da longevidade do complexo antagonista-receptor, que, por sua vez, depende da natureza da ligação antagonista-receptor. A maioria dos antagonistas de fármaco geralmente atingem sua potência competindo com ligantes ou substratos endógenos em sítios de ligação estruturalmente definidos nos receptores. Os antagonistas podem ser competitivos, não competitivos, antagonistas silenciosos, agonistas parciais ou agonistas inversos.

[0024] Um antagonista competitivo (também conhecido como antagonista superável) se liga reversivelmente aos receptores no mesmo sítio de ligação (ou seja, no sítio ativo) que o ligante ou agonista endógeno, mas sem ativar o receptor. Os agonistas e antagonistas, portanto, “competem” pelo mesmo sítio de ligação no receptor. Uma vez ligado, um antagonista bloqueia a ligação do agonista. O nível de atividade do receptor é determinado pela afinidade relativa de cada molécula pelo sítio e suas concentrações relativas. As altas concentrações de um antagonista competitivo aumentarão a proporção de receptores que o antagonista ocupa; maiores concentrações do agonista serão necessárias para obter o mesmo grau de ocupação do sítio de ligação.

[0025] O termo “antagonismo não competitivo” (também chamado de antagonismo intransponível ou insuperável) descreve dois fenômenos distintos com resultados funcionalmente semelhantes: um em que o antagonista se liga ao sítio ativo do receptor, e um em que o antagonista se liga a um sítio alostérico do receptor. Ao contrário dos antagonistas competitivos, que afetam a quantidade de agonista necessária Ppara alcançar uma resposta máxima, mas não afetam a magnitude dessa resposta máxima, os antagonistas não competitivos reduzem a magnitude da resposta máxima que pode ser alcançada por qualquer quantidade de agonista.

[0026] o termo “antagonista silencioso” se refere a um antagonista do receptor competitivo que não tem absolutamente nenhuma atividade intrínseca para ativar um receptor.

[0027] O termo “agonista parcial” se refere a um agonista que, em um determinado receptor, pode diferir na amplitude da resposta funcional que provoca após a ocupação máxima do receptor. Os agonistas parciais podem atuar como um antagonista competitivo na presença de um agonista completo (ou de um agonista mais eficaz), pois competem com o agonista completo pela ocupação do receptor, produzindo assim uma diminuição líquida na ativação do receptor em comparação com a observada com o agonista completo sozinho.

[0028] O termo “agonista inverso” se refere a agonistas tendo efeitos semelhantes aos dos antagonistas, mas que causam um conjunto distinto de respostas biológicas a jusante. Receptores constitutivamente ativos que exibem atividade intrínseca ou basal podem ter agonistas inversos, que não só bloqueiam os efeitos dos agonistas de ligação como um antagonista clássico, mas também inibem a atividade basal do receptor.

[0029] O termo “indivíduo” se refere aos vertebrados, membros particulares das espécies de mamíferos, de preferência primatas, incluindo seres humanos. Como usado aqui, “indivíduo” e “sujeito” podem ser usados de modo intercambiável.

[0030] Um “peptídeo isolado” é um peptídeo separado e/ou recuperado de um componente do seu ambiente natural, tipicamente celular, que é essencialmente isento da contaminação de componentes celulares, como carboidratos, lipídios ou outras impurezas proteáceos associadas ao polipeptídeo na natureza. Normalmente, uma preparação de peptídeo isolado contém o peptídeo em uma forma altamente purificada, ou seja, pelo menos cerca de 80% puro, pelo menos cerca de 90% puro, pelo menos cerca de 95% puro, mais do que 95% puro, ou mais do que 99% puro. O termo “isolado” não exclui a presença do mesmo peptídeo em formas físicas alternativas, como dímeros, tetrâmeros ou, alternativamente, formas glicosiladas ou derivadas.

[0031] Um “resíduo de aminoácidos” pode ser um resíduo de aminoácidos natural ou não natural ligado por ligações peptídicas ou ligações diferentes das ligações peptídicas. Os resíduos de aminoácidos podem estar na configuração D ou na configuração L. Um resíduo de aminoácidos compreende uma parte do terminal amino (NH,) e uma parte do terminal carboxila (COOH) separadas por uma parte central que compreende um átomo de carbono, ou uma cadeia de átomos de carbono, em que pelo menos um deles compreende pelo menos uma cadeia lateral ou grupo funcional. NH, se refere ao grupo amino presente na extremidade terminal amino de um aminoácido ou peptídeo, e COOH se refere ao grupo carboxila presente na extremidade do terminal carboxila de um aminoácido ou peptídeo. O termo genérico aminoácido compreende aminoácidos naturais e não naturais. Aminoácidos naturais da nomenclatura padrão, como listados em J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969) e adotados em 37 C.F.R., na seção 1.822(b) (2), pertencem ao grupo de aminoácidos listados aqui com: Y, G, F, M, A, S, I, L, T, V, P, K, H, Q, E, Wi, R, D, N e C. Os aminoácidos não naturais são aqueles não listados imediatamente acima. Além disso, os resíduos de aminoácidos não naturais incluem, mas não estão limitados, aos resíduos de aminoácidos modificados, resíduos de L-aminoácidos e estereoisômeros dos resíduos de D-aminoácidos.

[0032] Um “resíduo de aminoácido equivalente” se refere a um resíduo de aminoácido capaz de substituir outro resíduo de aminoácido em um polipeptídeo sem alterar substancialmente a estrutura e/ou a funcionalidade do polipeptídeo. Os aminoácidos equivalentes possuem, assim, propriedades semelhantes, como volume de cadeia lateral, polaridade de cadeia lateral (polar ou não polar) hidrofobicidade (hidrofóbico ou hidrofílico), pH (ácido, neutro ou básico) e organização da cadeia lateral de moléculas de carbono (aromáticas/alifáticas). Como tais, os “resíduos de aminoácidos equivalentes” podem ser considerados “substituições conservadoras de aminoácidos”.

[0033] Na acepção do termo “substituição equivalente de aminoácido” como aplicado na presente invenção, um aminoácido pode ser substituído por outro, em uma modalidade, dentro dos grupos de aminoácidos aqui indicados abaixo: i) Aminoácidos com cadeias laterais polares (Asp, Glu, Lys, Arg, His, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr e Cys) ii) Aminoácidos com cadeias laterais não polares (Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Pro e Met) iii) Aminoácidos com cadeias laterais alifáticas (Gly, Ala Val, Leu, Ile) iv) Aminoácidos com cadeias laterais cíclicas (Phe, Tyr, Trp, His, Pro) v) Aminoácidos com cadeias laterais aromáticas (Phe, Tyr, Trp) vi) Aminoácidos com cadeias laterais ácidas (Asp, Glu) vii) Aminoácidos com cadeias laterais básicas (Lys, Arg, His) viii) Aminoácidos com correntes laterais de amida (Asn, Gln)

ix) Aminoácidos com cadeias laterais com hidroxila (Ser, Thr) x) Aminoácidos com cadeias laterais contendo enxofre (Cys, Met) xi) Aminoácidos neutros fracamente hidrofóbicos (Pro, Ala, Gly, Ser, Thr) xii) Aminoácidos ácidos hidrofílicos (Gln, Asn, Glu, Asp) e xiii) Aminoácidos hidrofóbicos (Leu, Ile, Val).

[0034] Onde a forma L ou D (isômeros ópticos) não é especificada, deve ser entendido que o aminoácido em questão tem a forma L natural, consulte, a título de comparação, Pure & Appl. Chem. Vol. (56(5) pp 595-624 (1984) ou a forma D, de modo que os peptídeos formados possam ser constituídos de aminoácidos da forma L, forma D ou uma sequência mista de formas L e formas D.

[0035] Uma “variante funcional” de um peptídeo é um peptídeo capaz de executar essencialmente as mesmas funções que o peptídeo que é uma variante funcional. Em particular, uma variante funcional pode essencialmente se ligar às mesmas moléculas que o peptídeo que é uma variante funcional.

[0036] Um “agente bioativo” (ou seja, uma substância/agente biologicamente ativo) é qualquer agente, fármaco, composto, composição de matéria ou mistura que fornece algum efeito farmacológico, muitas vezes benéfico, que pode ser demonstrado in vivo ou in vitro. Se refere aos análogos do peptídeo GIP, conforme definido neste documento, e aos compostos ou composições que OS compreendem. Conforme utilizado na presente invenção, este termo inclui ainda qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente ativa que produz um efeito localizado ou sistêmico em um indivíduo.

[0037] Os termos “fármaco” e “medicamento”, conforme utilizados na presente invenção, incluem substâncias biologicamente, fisiologicamente ou farmacologicamente ativas que agem localmente ou sistemicamente no corpo humano ou animal.

[0038] Os termos “tratamento” e “tratando”, conforme utilizados na presente invenção, referem-se ao manejo e cuidados de um paciente com a finalidade de combater uma condição, doença ou distúrbio. O termo destina-se a incluir todo o espectro de tratamentos para uma determinada condição da qual o paciente está sofrendo, e se refere igualmente à terapia curativa, terapia profilática ou preventiva e terapia de melhoria Ou paliativa, como a administração do peptídeo ou composição com a finalidade de: aliviar ou mitigar os sintomas ou complicações; atrasar a progressão da condição, interromper parcialmente as manifestações clínicas, doença ou distúrbio; curar ou eliminar a condição, doença ou distúrbio; melhoria ou paliação da condição ou sintomas, e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável; e/ou prevenir ou reduzir o risco de adquirir a condição, doença ou distúrbio, em que “prevenir” ou “prevenção” deve ser entendido para se referir ao manejo e aos cuidados de um paciente com a finalidade de dificultar o desenvolvimento da condição, doença ou distúrbio, e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir ou reduzir o risco do início dos sintomas ou complicações. Oo termo “paliação”, e as variações dele, conforme utilizados na presente invenção, significa que a extensão e/ou manifestações indesejáveis de uma condição ou sintoma fisiológico são diminuídos e/ou o curso de tempo da progressão é retardado ou prolongado, em comparação com a não administração das composições da presente invenção.

[0039] o indivíduo a ser tratado é preferivelmente um mamífero, e em particular um ser humano. O tratamento de animais, como camundongos, ratos, cães, gatos, vacas, cavalos, ovelhas e porcos, no entanto, também é abrangido.

[0040] Um “indivíduo em necessidade do mesmo” se refere a um indivíduo que pode se beneficiar da presente revelação. Em uma modalidade, o dito indivíduo que necessita disso é um indivíduo doente, onde a dita doença pode ser uma doença ou distúrbio metabólico, tal como obesidade ou o diabetes, um distúrbio de densidade óssea ou um câncer.

[0041] Um tratamento de acordo com a invenção pode ser profilático, de melhoria e/ou curativo.

[0042] “Quantidade farmacologicamente eficaz”, “quantidade farmaceuticamente eficaz” ou “quantidade fisiologicamente eficaz” de um agente bioativo é a quantidade de um agente bioativo presente em uma composição farmacêutica, conforme descrito na presente invenção, que é necessária para fornecer um nível desejado de agente ativo na corrente sanguínea ou no sítio de ação em um indivíduo (por exemplo, nos pulmões, no sistema gástrico, no sistema colorretal, na próstata, etc.) a ser tratado para dar uma resposta fisiológica antecipada quando tal composição é administrada. Um agente bioativo, no contexto atual, se refere a um análogo de peptídeo GIP, conforme é revelado na presente invenção.

[0043] “Coadministrando” ou “coadministração” conforme utilizado na presente invenção, se refere à administração de um ou mais análogos do peptídeo GIP da presente invenção e a uma composição farmacêutica de última geração. Os pelo menos dois componentes “podem ser administrados separadamente, sequencialmente ou simultaneamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0044] GIP se refere ao polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, também conhecido como peptídeo (ou polipeptídeo) inibidor gástrico. Conforme utilizado na presente invenção, a abreviação GIP ou hGIP representa o GIP humano (número de registro Uniprot PO9681). O GIP é derivado de uma pró-proteína de 153 aminoácidos e circula como um peptídeo de 42 aminoácidos biologicamente ativo. Ele é sintetizado pelas células K da mucosa do duodeno e do jejuno do trato gastrintestinal.

[0045] GIPR (ou receptor do GIP) se refere aos receptores de polipeptídeo inibitório gástrico. Estas sete proteínas transmembranares são encontradas pelo menos nas células beta no pâncreas. Conforme utilizado na presente invenção, a abreviação GIPR ou hGIPR significa GIPR humano (número de registro Uniprot P48546).

[0046] Os presentes inventores identificaram peptídeos GIP que são antagonistas do GIPR, e que são aqui acilados para aumentar a meia-vida e a estabilidade in vivo, conservando ao esmo tempo as surpreendentes propriedades antagonistas. Isso os torna potencialmente úteis em uma variedade de aplicações terapêuticas.

Peptídeos GIP

[0047] A presente invenção se refere aos análogos do peptídeo GIP que compreendem um fragmento de peptídeo do GIP (nativo ou variações) que têm propriedades antagonistas do GIPR, e um ou mais ácidos graxos ligados a eles para aumentar a meia-vida do dito peptídeo retendo, ao mesmo tempo, as propriedades antagonistas do GIPR.

[0048] É um aspecto fornecer um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO:1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO:2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2,

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO 12, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO :2.

[0049] Também é um aspecto fornecer um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) selecionado do grupo consistindo na fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO:1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K e fórmula 2 (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2): 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 I-H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2,

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO 12, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:

2.

[0050] Em uma modalidade, o dito peptídeo, ou o análogo do peptídeo GIP, é amidado no terminal C (-NH>).

[0051] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo Lys (K) na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:

2.

[0052] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma da SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2, em que o dito resíduo de aminoácido na posição 30 foi substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em R, A e E.

[0053] Em uma modalidade, é fornecido um análogo de peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) que compreende

- um peptídeo selecionado do grupo que consiste em TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (NGIP5-30, SEQ ID NO: 1) e EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, opcionalmente amidada (-NH;) no terminal C, e - ao menos uma molécula de ácido graxo ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO

12.

[0054] Em uma modalidade, é fornecido um análogo de peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) que compreende - um peptídeo que consiste em TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1) ou que consiste em EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2,

- ao menos uma molécula de ácido graxo ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO

12.

[0055] É um aspecto fornecer um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP6-30, SEQ ID NO:147): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, - o peptídeo T no terminal N (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1), - o dipeptídeo G - T no terminal N (hGIP4-30, SEQ ID NO: 148), —- O tripeptídeo E - G - T no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer um das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148,

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: l, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148.

[0056] Assim, em uma modalidade, é revelado um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) selecionado do grupo que consiste em: TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1), EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), FISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP6-30, SEQ ID NO: 147) e GTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (NGIP4-30, SEQ ID NO: 148), ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer um das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO: 148.

Variante funcional - funcionalidade

[0057] Um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), conforme definido ao longo do documento, compreende uma sequência de peptídeos (SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO:2, e variantes das mesmas) e pelo menos uma molécula de ácido graxo.

[0058] os termos “peptídeo” e “peptídeo isolado” podem ser utilizados de modo intercambiável na presente invenção. Os termos “variante” e “variante funcional” podem ser usados de modo intercambiável na presente invenção. Um peptídeo, conforme definido neste documento, inclui sequências de peptídeos nativas e também variantes funcionais das sequências de aminoácidos definidas do dito peptídeo.

[0059] Em uma modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1),

em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo EG no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, Ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO :2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, e em que o dito peptídeo é capaz de se ligar e/ou antagonizar um GIPR.

[0060] Em uma modalidade, os análogos do peptídeo GIP são capazes de se ligar a um GIPR. Em uma modalidade, os análogos do peptídeo GIP são capazes de antagonizar um GIPR. Em uma modalidade, os análogos do peptídeo GIP são capazes de se ligar e antagonizar um GIPR. Em algumas modalidades, o GIPR é o GIPR humano (número de registro Uniprot P48546), o GIPR de camundongo (número de registro Uniprot Q0P543), o GIPR de rato (número de registro Uniprot P43219), o GIPR de cão (número de registro

Uniprot E2RIK5), o GIPR de porco (número de registro Uniprot I3LND8) e/ou o GIPR de Macaca mulatta (número de registro Uniprot AOALlDSQDMO) (primata).

[0061] Em uma modalidade, o análogo do peptídeo GIP revelado na presente invenção é antagonista do receptor de hGIP.

[0062] Em uma modalidade, o análogo do peptídeo GIP revelado na presente invenção é antagonista do receptor de hGIP.

[0063] Quando é feita referência a um “peptídeo” ou a um “análogo do peptídeo GIP” com isto, este termo abrangerá ambas as referências a um análogo do peptídeo em si, e também a um análogo do peptídeo para uso nos métodos terapêuticos, conforme definido neste documento.

[0064] Uma variante funcional dos peptídeos dos presentes análogos do peptídeo GIP são os equivalentes funcionais das ditas sequências de peptídeos, ou seja, eles mantêm pelo menos algum efeito associado com a sequência de peptídeos nativos.

[0065] Em uma modalidade, uma variante funcional de um peptídeo selecionado a partir da SEQ ID NO: l1 ou SEQ ID NO: 2 (ou SEQ ID NO: 147 ou SEQ ID NO:148) mantém as mesmas atividades ou capacidades biológicas que o peptídeo nativo ou o peptídeo do qual é derivada. Em uma modalidade, um peptídeo e uma variante funcional dela, conforme definido aqui, é capaz de um ou mais de: se ligar a um ou mais GIPR; antagonizar um ou mais GIPR; deslocar o GIP1-42 e/ou GIP1-30 de um ou mais GIPR; ter uma afinidade maior, igual ou inferior a um dado GIPR do que o GIP1-42 e/ou GIP1l-30; antagonizar a secreção da somatostatina induzida pelo GIP nativo, GIP1-42 e/ou GIP1-30; antagonizar a secreção de insulina induzida pelo GIP nativo, GIP1-42 e/ou GIP1-30; e antagonizar a secreção de glucagon induzida pelo GIP nativo, GIP1-42 e/ou GIP1-30.

[0066] Em uma modalidade, um peptídeo e uma variante funcional do mesmo é capaz de se ligar (ou de efetuar ligação) a um ou mais do hGIPR (número de registro Uniprot P48546), o rGIPR (número de registro Uniprot P43219), o mGIPR (número de registro Uniprot QO0P543), o GIPR de cão (número de registro Uniprot E2RIK5), o GIPR de porco (número de registro Uniprot I3LND8), e o GIPR de Macaca mulatta (número de registro Uniprot AOAILD5QDO) (primata).

[0067] Em uma modalidade, um peptídeo e uma variante funcional é capaz de inibir (reduzir, antagonizar) uma ou mais da i) secreção de glucagon induzida por GIP, ii) secreção de insulina induzida por GIP, iii) secreção de somatostatina induzida por GIP, iv) captação da glicose induzida por GIP, v) síntese de ácidos graxos e/ou incorporação ácidos graxos induzida por GIP, vi) expressão ou ativar, em níveis altos ou aumentados, um GIPR e vii) liberar o GIP após uma refeição (liberação de GIP pós- prandial).

Variante funcional - mutantes

[0068] Em uma modalidade, uma variante funcional da SEQ ID NO:1 e da SEQ ID NO: 2, conforme definido neste documento, possui pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2. “Identidade” e “identidade de sequência” podem ser usados de modo intercambiável na presente invenção.

[0069] Em outra modalidade, a dita variante funcional possui pelo menos 80% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0070] Em ainda outra modalidade, a dita variante funcional possui pelo menos 85% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0071] Em uma modalidade, a dita variante funcional possui pelo menos 90% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0072] Em outra modalidade, a dita variante funcional possui pelo menos 95% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0073] Em outra modalidade, a dita variante funcional tem pelo menos 80% de identidade de sequência, pelo menos 85% de identidade de sequência, pelo menos 90% de identidade de sequência ou pelo menos 95% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO: 147 e SEQ ID NO: 148.

[0074] Em uma modalidade, a dita variante funcional tem 75% a 80% de identidade de sequência com qualquer uma da SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, como 80% a 85%, como 85% a 90%, como 90% a 95% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0075] Em uma modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) TFISDYSIAMDKIHQQODFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1), em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo EG no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 com substituições individuais de aminoácidos, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO 12, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO 1:12.

[0076] 1 substituição de aminoácido individual conforme utilizado na presente invenção, é entendida como uma substituição de aminoácido em qualquer posição específica de qualquer uma dentre as SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, que é substituída independentemente de quaisquer outras características de qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2, por exemplo, outras substituições de aminoácidos ou modificações de ácidos graxos.

[0077] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO: 2 tem 1 a 6 substituições individuais de aminoácidos, como 1 a 2, 2a3,3a4d,4a50u5a6 substituições individuais de aminoácidos em comparação com a parte correspondente ou posição de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 (ou, entre a variante e o peptídeo GIP nativo correspondente).

[0078] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 147 e SEQ ID NO: 148 tem 1 a 6 substituições individuais de aminoácidos, como 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 à 5 ou 5 a 6 substituições individuais de aminoácidos em comparação com a parte ou posição correspondente de qualquer uma das SEQ ID NO: 147 e SEQ ID NO: 148 (ou entre a variante e o peptídeo GIP nativo correspondente).

[0079] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO: 2 tem 1 substituição individual de aminoácido. Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem no máximo 1 substituição individual de aminoácido.

[0080] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2 tem 2 substituições individuais de aminoácidos. Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem no máximo 2 substituições individuais de aminoácidos.

[0081] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO: 2 tem 3 substituições individuais de aminoácidos. Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem no máximo 3 substituições individuais de aminoácidos.

[0082] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem 4 substituições individuais de aminoácidos. Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem no máximo 4 substituições individuais de aminoácidos.

[0083] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem 5 substituições individuais de aminoácidos. Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem no máximo 5 substituições individuais de aminoácidos.

[0084] Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem 6 substituições individuais de aminoácidos. Em uma modalidade, a dita variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 tem no máximo 6 substituições individuais de aminoácidos.

[0085] Em uma modalidade, uma ou mais, ou todas as ditas substituições de aminoácido são substituições conservadoras de aminoácidos (ou substituições equivalentes). Uma substituição conservadora é a substituição de aminoácidos cujas cadeias laterais possuem propriedades bioquímicas semelhantes e, portanto, não afetam a função do peptídeo.

[0086] Entre os aminoácidos comuns, por exemplo, uma “substituição conservadora de aminoácido” também pode ser ilustrada por uma substituição entre os aminoácidos dentro de cada um dos seguintes grupos: (1) glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina, (2) fenilalanina, tirosina e triptofano, (3) serina e treonina, (4) aspartato e glutamato, (5) glutamina e asparagina e (6) lisina, arginina e histidina.

[0087] Em uma modalidade, um resíduo de serina de um peptídeo da invenção é substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em Gln, Asn e Thr (todos os aminoácidos com cadeias laterais polares não carregadas); e independentemente disso, um resíduo de glicina (Gly) é substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em Ala, Val, Leu e Ile; e independentemente disso, um resíduo de arginina (Arg) é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em Lys e His (todos têm cadeias laterais positivamente carregadas); e independentemente disso, um resíduo de lisina (Lys) é substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em Arg e His; e independentemente disso, um resíduo de metionina (Met) é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em Leu, Pro, Ile, Val, Phe, Tyr e Trp (todos têm cadeias laterais hidrofóbicas); e independentemente disso, um resíduo de glutamina (Gln) é substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em

Asp, Glu e Asn; e independentemente disso, um resíduo de alanina (Ala) é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em Gly, Val, Leu e Ile.

[0088] São substituições particulares de aminoácidos, como revelado na presente invenção, K por R, E por D, L por M, Q por E, I por V, I por L, A por S, Y por W, K por Q, S por T, N por S, M por L e Q por R.

[0089] A identidade entre as sequências de aminoácidos pode ser calculada usando algoritmos bem conhecidos, como BLOSUM 30, BLOSUM 40, BLOSUM 45, BLOSUM 50, BLOSUM 55, BLOSUM 60, BLOSUM 62, BLOSUM 65, BLOSUM 70, BLOSUM 75, BLOSUM 80, BLOSUM 85 ou BLOSUM 90, ou pela simples comparação dos aminoácidos específicos presentes nas posições correspondentes em duas sequências de peptídeos a serem comparadas.

[0090] A homologia pode ser usada como sinônimo de identidade/identidade de sequência.

[0091] Em outra modalidade, uma variante funcional, conforme definida neste documento, inclui sequências em que um aminoácido alquila é substituído por um aminoácido alquila, em que um aminoácido aromático é substituído por um aminoácido aromático, em que um aminoácido contendo enxofre é substituído por um aminoácido contendo enxofre, em que um aminoácido contendo hidroxila é substituído por um aminoácido contendo hidroxila, em que um aminoácido ácido é substituído por um aminoácido ácido, em que um aminoácido básico é substituído por um aminoácido básico e/ou em que um aminoácido monocarboxílico dibásico é substituído por um aminoácido monocarboxílico dibásico.

[0092] Substituições conservadoras podem ser introduzidas em qualquer uma ou mais posições de um peptídeo selecionado a partir de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, contanto que a variante resultante permaneça funcional. No entanto, também pode ser desejável introduzir substituições não conservadoras em uma ou mais posições (substituições não equivalentes).

[0093] Uma substituição não conservadora que leva à formação de uma variante de um peptídeo selecionado de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 em uma modalidade compreende a substituição dos resíduos de aminoácidos que i) diferem substancialmente em termos de polaridade, por exemplo, um resíduo com uma cadeia lateral não polar (Ala, Leu, Pro, Trp, Val, Ile, Leu, Phe ou Met) substituído por um resíduo com uma cadeia lateral polar, como Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn ou Gln ou um aminoácido carregado, como Asp, Glu, Arg ou Lys , ou à substituição de um resíduo carregado ou polar por um não polar; e/ou ii) diferem substancialmente em termos de seu efeito na orientação da estrutura peptídica, tal como na substituição de ou para Pro ou Gly por um outro resíduo; e/ou iii) diferem substancialmente em termos de carga elétrica, por exemplo, na substituição de um resíduo carregado negativamente, como Glu ou Asp, por um resíduo carregado positivamente, como Lys, His ou Arg (e vice-versa); e/ou iv) diferem substancialmente em termos de massa estérica, por exemplo, como a substituição de um resíduo volumoso, como His, Trp, Phe ou Tyr, por um com cadeia lateral menor, como por exemplo, Ala, Gly ou Ser (e vice-versa).

[0094] A substituição de aminoácidos pode, em uma modalidade, ser feita com base em seus valores de hidrofobicidade e hidrofilicidade, e na semelhança relativa dos substitutos da cadeia lateral de aminoácido, incluindo a carga, tamanho e parâmetros similares.

[0095] os peptídeos ou suas contrapartes variantes funcionais, conforme definido neste documento, compreendem aminoácidos proteinogênicos ou naturais, Ou seja, os 22 aminoácidos naturalmente incorporados nos polipeptídeos. Destes, 20 são codificados pelo código genético universal e os 2 restantes; selenocisteína (Sec, U) e pirrolisina (Pyl, O), são incorporados em proteínas por mecanismos sintéticos únicos.

[0096] Um peptídeo, conforme definido neste documento, compreende, em uma modalidade, um ou mais resíduos de aminoácidos não naturais (aminoácidos não naturais, não proteinogênicos ou não padrão). Aminoácidos que não ocorrem na natureza incluem, por exemplo, sem limitação, beta-2-naftil-alanina, trans-3-metilprolina, 2,4-metanoprolina, cis-4-hidroxiprolina, ornitina (Orn), trans-4-hidroxiprolina, N-metillglicina, alotreonina, metilreonina, hidroxietilcisteína, hidroxietil- homocisteína, nitroglutamina, homoglutamina, ácido pipecólico, ácido tiazolidinocarboxílico, de-hidroprolina, 3- e 4-metilprolina, 3, 3-dimetilprolina, terc-leucina, norleucina (Nle), metionina (Mox), norvalina, 27 azafenilalanina, 3-azafenilalanina, 4-azafenilalanina e 4- fluorfenilalanina.

[0097] Em uma modalidade, o aminoácido Met é substituído por um análogo de aminoácido resistente à oxidação, por exemplo, norleucina (Nle) que preserva o comprimento da cadeia lateral do aminoácido importante para interações hidrofóbicas, mas não suas propriedades de ligação ao hidrogênio; ou metoxinina (Mox), um aminoácido não canônico que se assemelha aos termos das propriedades eletrônicas do Met em comparação com Nle.

[0098] Quaisquer aminoácidos, conforme definidos neste documento, podem estar na configuração L ou D. Se nada for especificado, a referência à forma do isômero L é preferivelmente tencionada.

[0099] Os aminoácidos padrão e/ou não padrão podem ser ligados por ligações peptídicas (para formar uma cadeia de peptídeos lineares) ou por ligações não peptídicas (por exemplo, através das cadeias laterais variáveis dos aminoácidos). De preferência, os aminoácidos dos peptídeos definidos na presente invenção são ligados por ligações peptídicas.

[0100] o termo peptídeo também abrange modificações pós-tradução introduzidas por reações químicas ou catalisadas por enzimas, como são conhecidas na técnica. Estas incluem acetilação, fosforilação, metilação, glicosilação, glicação, amidação, hidroxilação, deiminação, desamidação, carbamilação e sulfação de um ou mais resíduos de aminoácidos, e também modificação proteolítica por proteinases conhecidas, incluindo catepsinas lisossômicas e também calpaínas, secretases e metaloproteinases da matriz.

[0101] Em uma modalidade preferida, um peptídeo selecionado do grupo consistindo nas SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional dos mesmos, é amidado, como amidado no terminal C (-NH;)). Em uma modalidade exemplar do mesmo, o peptídeo é hGIP(5-30)-NH,; ou hGIP(3- 30)-NH,, ou suas variantes, que compreendem também uma molécula de ácido graxo.

[0102] Em uma modalidade, um peptídeo selecionado do grupo consistindo nas SEQ ID NO: 1 e na SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional do mesmo, é amidado, tal como é N-terminalmente acetilado.

[0103] Da mesma forma, os equivalentes funcionais dos peptídeos podem compreender modificações químicas, como ubiquitinação, marcação (por exemplo, com radionuclídeos, várias enzimas, etc.), peguilação (derivatização com polietilenoglicol) ou por inserção (ou substituição por síntese química) de aminoácidos, como ornitina, que normalmente não ocorrem em proteínas humanas (não proteinogênicas).

[0104] Compostos estericamente semelhantes podem ser formulados para imitar as principais porções da estrutura do peptídeo. Isso pode ser alcançado por técnicas de modelagem e design químico conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, a esterificação e outras alquilações podem ser empregadas para modificar o aminoterminal, por exemplo, de uma estrutura peptídi8ca diarginina, para imitar uma estrutura tetrapeptídica. Compreender-se-á que todas esses construtos estericamente similares são abrangidos pelo espaço da presente invenção.

Os peptídeos com alquilações e esterificações N-terminais e C-terminais também são englobados pela presente invenção.

[0105] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que um aminoácido selecionado do grupo consistindo em N, Q e T é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em D, E e S. Em uma modalidade, tais substituições de aminoácidos aumentam a solubilidade do peptídeo resultante.

[0106] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 30 é substituído por qualquer aminoácido.

[0107] Qualquer aminoácido, conforme utilizado na presente invenção, se refere aos aminoácidos tanto que ocorrem na natureza como os que não ocorrem na natureza, conforme definido neste documento.

[0108] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 30 é substituído por uma substituição conservadora de aminoácido.

[0109] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que um aminoácido hidrofóbico é substituído com um aminoácido hidrofílico.

[0110] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 30 é substituído por um aminoácido hidrofílico.

[0111] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que K, na posição 30, é substituído com um aminoácido selecionado do grupo consistindo em D, E, S, Re A, como um aminoácido selecionado do grupo consistindo em R, AeFE.

[0112] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 30 é substituído por qualquer aminoácido quando o K na posição 30 não é modificado por se ligar a uma molécula de ácido graxo.

[0113] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 16 é substituído por qualquer aminoácido.

[0114] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 16 é substituído por uma substituição conservadora de aminoácido.

[0115] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que K, na posição 16, é substituído com um aminoácido selecionado do grupo consistindo em D, E, S, Re A, como um aminoácido selecionado do grupo consistindo em R, Ae FE.

[0116] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 16 é substituído por qualquer aminoácido quando o K na posição 16 não é modificado por se ligar a uma molécula de ácido graxo.

[0117] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o K na posição 16 e o K na posição 30 são ambos substituídos por qualquer aminoácido, como substituições conservadoras de aminoácidos, como substituídos por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em D, E, S, R e A, como substituídos por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em R, A e E.

[0118] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o M na posição 14 é substituído por qualquer aminoácido, como substituído por L, S, K ou norleucina (Nle) ou metoxinina (Mox).

[0119] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o D na posição 15 é substituído por qualquer aminoácido.

[0120] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o D na posição 15 é substituído por uma substituição conservadora de aminoácido.

[0121] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o D na posição 15 é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em E, A, Orn e K.

[0122] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o H na posição 18 é substituído por qualquer aminoácido.

[0123] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o H na posição 18 é substituído por uma substituição conservadora de aminoácido.

[0124] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o H na posição 18 é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em A, R, Orn e K.

[0125] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o S na posição 11 é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em Orn e K.

[0126] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o I na posição 12 é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em Orn e K.

[0127] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que o A na posição 13 é substituído por um aminoácido selecionado do grupo consistindo em Orn e K.

[0128] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante que tem (compreendendo) uma substituição de aminoácidos em uma ou mais posições 11 (Ser), 12 (Ile), 13

(Ala), 14 (Met), 15 (Asp), 16 (Lys), 18 (His) e 30 (Lys), incluindo substituições conservadoras e não conservadoras de aminoácidos.

[0129] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que um ou mais resíduos de aminoácidos é/são substituído(s) com ornitina. Em uma modalidade, uma variante, conforme definido neste documento, fazendo referência à substituição por um resíduo de Lys, pode ser igualmente substituída por um resíduo de Orn. Tanto Lys como Orn podem ser modificados em seus grupos amino de cadeia lateral (grupo épsilon- ou delta-amino, respectivamente).

[0130] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que um ou mais resíduos de aminoácidos é/são substituído(s) com ornitina, sendo que uma molécula de ácido graxo é ligada ao dito resíduo de ornitina.

[0131] Em uma modalidade, uma variante funcional de qualquer um dos SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2 é uma variante em que um resíduo de aminoácido é substituído por ornitina.

[0132] Em uma modalidade, uma variante funcional da SEQ ID NO: 2 é uma variante em que E (Glu) na posição 3 é substituído por pGlu (ácido piroglutâmico).

[0133] Em uma modalidade, o peptídeo não ocorre na natureza.

[0134] Em uma modalidade, o peptídeo é sintético.

[0135] Em uma modalidade, o peptídeo é um peptídeo isolado.

Peptídeos (5-30

[0136] Em uma modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo GIP, com o dito peptídeo possuindo a sequência TFISDYX,11X12X13X14X15X16 1 X1800DFVNWLLAOX30 (SEQ ID NO:3), em que X,1 É selecionado do grupo consistindo em S, K e Orn, X,7 É selecionado do grupo consistindo em I, K e Orn, X,;3 É selecionado do grupo consistindo em A, K e Orn, X11 É selecionado do grupo consistindo em M, K, L, S, Nle e Mox, X15 É selecionado do grupo consistindo em D, E, A, K e Orn, X16 É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, Xi; É selecionado do grupo consistindo em H, A, R, K e Orn, e X;x9 É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, ou uma variante funcional do mesmo tendo pelo menos 75% de identidade de sequência com a dita sequência, sendo que o dito peptídeo é modificado, por ligação de pelo menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da dita sequência, com a condição de que o dito pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada à X30.

[0137] Em uma modalidade, o peptídeo do presente análogo do peptídeo GIP é selecionado do grupo consistindo em: TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1),

TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)KI6R HIS8K K30R; SEQ ID NO: 5),

TFISDYSIAMDRIHOQODFVNWLLAOR (hGIP(5-30)KI6R K30R; SEQ ID NO: 6),

TFISDYSIAMDKIAQODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)HI8A; SEQ ID NO: 7),

TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)HI8K; SEQ ID NO: 8),

TFISDYSIAMEKIAQODFVNWLLAOK (hGIP(5-30)DI5SE H18A; SEQ ID NO: 9),

TFISDYSIAMDAIAQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)KI6A HI8A; SEQ ID NO: 10),

TFISDYSIAMEKIHOQODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)D1I5E; SEQ ID NO: 11),

TFISDYSIAMNKIHOODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)D1I5N; SEQ ID NO: 12),

TFISDYSIAMDAIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K1I6A; SEQ ID NO: 13),

TFISDYSIAMDHIHOQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K16H; SEQ ID NO: 14),

TFISDYSIAMDRIHOODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)K16R; SEQ ID NO: 15),

TFISDYSIAMDKIFOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)HI8F; SEQ ID NO: 16),

TFISDYSIAMDKIWOODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)H18W; SEQ ID NO: 17),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQOR (hGIP(5-30)K30R; SEQ ID NO: 18),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQH (hGIP(5-30)K30H; SEQ ID NO: 19),

KFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)T5K, SEQ ID NO: 20),

TKISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (NGIP(5-30)F6K, SEQ ID NO: 21),

TFKSDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I7K, SEQ ID NO: 22),

TFIKDYSIAMDKIHOODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S8K, SEQ ID NO: 23),

TFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D9K, SEQ ID NO: 24),

TFISDKSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Y10K, SEQ ID NO: 25),

TFISDYKIAMDKIHOQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K, SEQ ID NO: 26),

TFISDYSKAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K, SEQ ID NO: 27),

TFISDYSIKMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Al3K, SEQ ID NO: 28),

TFISDYSIAKDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)M14K, SEQ ID NO: 29),

TFISDYSIAMKKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D1I5K, SEQ ID NO: 30),

TFISDYSIAMDKKHOODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I17K, SEQ ID NO: 31),

TFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Q19K, SEQ ID NO: 32),

TFISDYSIAMDKIHOKDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Q20K, SEQ ID NO: 33),

TFISDYSIAMDKIHOQOKFVNWLLAQK (NhGIP(5-30)D21K, SEQ ID NO: 34),

TFISDYSIAMDKIHOQDKVNWLLAQK (NhGIP(5-30)F22K, SEQ ID NO: 35),

TFISDYSIAMDKIHOQDFKNWLLAQK (hGIP(5-30)V23K, SEQ ID NO: 36),

TFISDYSIAMDKIHOQODFVKWLLAQK (NhGIP(5-30)N24K, SEQ ID NO: 37),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNKLLAQK (NhGIP(5-30)W25K, SEQ ID NO: 38),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWKLAQK (NhGIP(5-30)L26K, SEQ ID NO: 39),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLKAQOK (NhGIP(5-30)L27K, SEQ ID NO: 40),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLKOK (hGIP(5-30)A2Z8K, SEQ ID NO: 41),

TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAKK (NnGIP(5-30)Q29K, SEQ ID NO: 42),

TFISDYKIAMDKIAQODFVNWLLAOK (hGIP(5-30)S11K HI8A, SEQ ID NO: 43),

TFISDYKIAMDKIRQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K HISR, SEQ ID NO: 44),

TFISDYKIAMEKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K DI5E, SEQ ID NO: 45),

TFISDYKIANleDKIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)S11K MlíNle, SEQ ID NO: 46),

TFISDYKIALDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K MI4L, SEQ ID NO: 47),

TFISDYSKAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K HI8A, SEQ ID NO: 48),

TFISDYSKAMDKIRQODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)Il12K HIS8R, SEQ ID NO: 49)

TFISDYSKAMEKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K D1I5E, SEQ ID NO: 50),

TFISDYSKANleDKIHOODFVNWLLAOK (hGIP(5-30)I1l12K MlíNle, SEQ ID NO: 51),

TFISDYSKALDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Il12K MI4L, SEQ ID NO: 52),

TFISDYSIKMDKIAQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Al3K HIB8A, SEQ ID NO: 53),

TFISDYSIKMDKIRQODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)Al3K HISR, SEQ ID NO: 54),

TFISDYSIKMEKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)AI3K DI5E, SEQ ID NO: 55),

TFISDYSIKNleDKIHOQODFVNWLLAOK (hGIP(5-30)A1I3K MlúNle, SEQ ID NO: 56),

TFISDYSIKLDKIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)Al3K M14L, SEQ ID NO: 57),

TFISDYSIAMEKIKQOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D1I5E HI8K; SEQ ID NO: 58),

TFISDYSIANleDKIKOODFVNWLLAOK (hGIP(5-30) Ml4úNle H18K; SEQ ID NO: 59),

TFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) MI4L HI8K; SEQ ID NO: 60),

TFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Dl50rn, SEQ ID NO: 61),

TFISDYSIAMDKIOrnQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18Orn; SEQ ID NO: 62),

TFISDYSIALDRIKQODFVNWLLAQR (hGIP(5-30)MI4L K1I6R H18K K30R; SEQ ID NO: 63),

KFISDYSIAMDRIHOQDEFVNWLLAOR (hGIP(5-30)T5SK K16R K30R, SEQ ID NO: 64)

KFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(5-30)T5K MI4L K1I6R K30R, SEQ ID NO: 65),

TFISDYKIAMDRIHOQQODEFVNWLLAQR (hGIP(5-30)S1l1K K1I6R K30R, SEQ ID NO: 66),

TFISDYKIALDRIHOQDFVNWLLAOR (hGIP(5-30)S11K MI4L K16R K30R, SEQ ID NO: 67),

TFISDYSKAMDRIHOQQODFVNWLLAQR (hGIP(5-30)Il12K KI6R K30R, SEQ ID NO: 68),

TFISDYSKALDRIHOQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)Il12K MI4L Kl16R K30R, SEQ ID NO: 69),

TFISDYSIKMDRIHOQDFVNWLLAOR (hGIP(5-30)Al3K KI6R K30R, SEQ ID NO: 70),

TFISDYSIKLDRIHOQODFVNWLLAQOQR (hGIP(5-30)Al3K MI4L K1I6R K30R, SEQ ID NO: 71) e

TFISDYSIAMDRIHOQOKFVNWLLAQR (SEQ ID NO: 145),

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos, como pela ligação de uma molécula de ácido graxo em um resíduo de aminoácido, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30, como não ligada aos resíduos de aminoácidos K ou R na posição 30

[0138] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo K na posição 5 a 29 da SEQ ID NO: 1, e variantes dos mesmos. Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido N-terminal, ou seja, ao resíduo T na posição 5 da SEQ ID NO: 1.

[0139] Em uma modalidade, o dito peptídeo é amidado no terminal C (-NH;).

Peptídeos GIP (3-30)

[0140] Em uma modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo GIP, com o dito peptídeo possuindo a sequência EGTFISDY X11X12X13X1aXK1sX16IX18OODFVNWLLAQXxo (SEQ ID NO:4), em que X,, É selecionado do grupo consistindo em S, K e Orn, X12 É selecionado do grupo consistindo em I, K e Orn, X1; É selecionado do grupo consistindo em A, K e Orn, X11 É selecionado do grupo consistindo em M, K, L, S, Nle e Mox, X15 É selecionado do grupo consistindo em D, E, A, Ke Orn, Xi; É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, Xi; É selecionado do grupo consistindo em H, A, R, Ke Orn, e X3x9 É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, ou uma variante funcional do mesmo tendo pelo menos 75% de identidade de sequência com a dita sequência,

sendo que o dito peptídeo é modificado, por ligação de pelo menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da dita sequência, com a condição de que o dito pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada à X3,.

[0141] Em uma modalidade, o peptídeo do presente análogo do peptídeo GIP é selecionado do grupo consistindo em: EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), EGTFISDYSIAMDRIKQQDEFVNWLLAQR (NGIP(3-30)K16R H18K K30R; SEQ ID NO: 72), EGTFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQOR (hGIP(3-30)K1I6R K30R; SEQ ID NO: 73), EGTFISDYSIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)HIS8SA; SEQ ID NO: 74), EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)HISK; SEQ ID NO: 75), EGTFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D1I5E H18A; SEQ ID NO: 76), EGTFISDYSIAMDAIAQÇQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Kl6A H18A; SEQ ID NO: 77), EGTFISDYSIAMEKIHOQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)DI5SE; SEQ ID NO: 78), EGTFISDYSIAMNKIHOQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DISN; SEQ ID NO: 79), EGTFISDYSIAMDAIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)KI6A; SEQ ID NO: 80), EGTFISDYSIAMDHIHOQODFVNWLLAOK (hGIP(3-30)KlI6H; SEQ ID NO: 81),

EGTFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)KI6R; SEQ ID NO: 82),

EGTFISDYSIAMDKIFQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)HI8F; SEQ ID NO: 83),

EGTFISDYSIAMDKIWQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H1I8W; SEQ ID NO: 84),

EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K30R; SEQ ID NO: 85),

EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAOQH (hGIP(3-30)K30H; SEQ ID NO: 86),

EKTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) G4K, SEQ ID NO: 87),

EGKFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)T5K, SEQ ID NO: 88),

EGTKISDYSIAMDKIHOQQDEFVNWLLAQK (NGIP(3-30) F6K, SEQ ID NO: 89),

EGTFKSDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) I7K, SEQ ID NO: 90),

EGTFIKDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)S8K, SEQ ID NO: 91),

EGTFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) DOK, SEQ ID NO: 92),

EGTFISDKSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Yl10K, SEQ ID NO: 93),

EGTFISDYKIAMDKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)S11K, SEQ ID NO: 94),

EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Il12K, SEQ ID NO: 95),

EGTFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K, SEQ ID NO: 96),

EGTFISDYSIAKDKIHQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)M1I4K, SEQ ID NO: 97),

EGTFISDYSIAMKKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DI5SK, SEQ ID NO: 98),

EGTFISDYSIAMDKKHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I1l7K, SEQ ID NO: 99),

EGTFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)Q19K, SEQ ID NO: 100),

EGTFISDYSIAMDKIHOKDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20K, SEQ ID NO: 101),

EGTFISDYSIAMDKIHOQOKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21K, SEQ ID NO: 102),

EGTFISDYSIAMDKIHOQDKVNWLLAQK (hGIP(3-30)F22K, SEQ ID NO: 103),

EGTFISDYSIAMDKIHQQDFKNWLLAQK (hGIP(3-30)V23K, SEQ ID NO: 104),

EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQOK (hGIP(3-30)N24K, SEQ ID NO: 105),

EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNKLLAQK (hGIP(3-30)W25K, SEQ ID NO: 106),

EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWKLAQK (hGIP(3-30)L26K, SEQ ID NO: 107),

EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLKAOK (hGIP(3-30)L27K, SEQ ID NO: 108),

EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLKOK (hGIP(3-30)A28K, SEQ ID NO: 109),

EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAKK (hGIP(3-30)Q29%K, SEQ ID NO: 110),

EGTFISDYKIAMDKIAQQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K HI8A, SEQ ID NO: 111),

EGTFISDYKIAMDKIRQQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K H1I8R, SEQ ID NO: 112),

EGTFISDYKIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K DI5E, SEQ ID NO: 113)

EGTFISDYKIANleDKIHOODFVNWLLAQK (NhGIP(3-30)S11K Ml4úNle, SEQ ID NO: 114),

EGTFISDYKIALDKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K M1I4L, SEQ ID NO: 115)

EGTFISDYSKAMDKIAQQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K H18A, SEQ ID NO: 116),

EGTFISDYSKAMDKIRQQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Il12K H18R, SEQ ID NO: 117),

EGTFISDYSKAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K DI5E, SEQ ID NO: 118),

EGTFISDYSKANleDKIHOQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Il2K Ml4úNle, SEQ ID NO: 119),

EGTFISDYSKALDKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)1I12K M1I4L, SEQ ID NO: 120),

EGTFISDYSIKMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)AlI3K H18A, SEQ ID NO: 121),

EGTFISDYSIKMDKIRQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A1l3K HISR, SEQ ID NO: 122),

EGTFISDYSIKMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K DI5E, SEQ ID NO: 123)

EGTFISDYSIKNleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K Ml4Nle, SEQ ID NO: 124),

EGTFISDYSIKLDKIHOQQDFVNWLLAQOK (hGIP(3-30)Al3K Ml14L, SEQ ID NO: 125),

EGTFISDYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D1I5E H18K; SEQ ID NO: 126),

EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (NGIP(3-30) Ml4Nle H18K; SEQ ID NO: 127),

EGTFISDYSIALDKIKOQODFVNWLLAOK “(hGIP(3-30) MI4L HI8SK; SEQ ID NO: 128),

EGKFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)T5SK KI6R K30R, SEQ ID NO: 129)

EGTFISDYSIAMOrnKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D1I50rn, SEQ ID NO: 130),

EGTFISDYSIAMDKIOrnQQODFVNWLLAQOK (hGIP(3-30)HI8Orn; SEQ ID NO: 131),

EGTFISDYSIALDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)M1I4L KI6R H1I8K K30R; SEQ ID NO: 132),

EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQOK (SEQ ID NO: 144) e

EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR (SEQ ID NO: 146),

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos, como pela ligação de uma molécula de ácido graxo em um resíduo de aminoácido, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30, como não ligada aos resíduos de aminoácidos K ou R na posição 30.

[0142] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo K na posição 4 a 29 da SEQ ID NO: 2, e variantes dos mesmos.

[0143] Em uma modalidade, o dito peptídeo é amidado no terminal C (-NH;).

Ligação das moléculas de ácidos qraxos

[0144] Em uma modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) compreendendo ou consistindo da sequência de peptídeo TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1), opcionalmente amidada no terminal C, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, ou uma variante funcional do mesmo, com a condição de que ao menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácidos na posição da SEQ ID NO: l, ou não está ligada ao resíduo de aminoácidos na posição 30 de uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:

1.

[0145] Em outra modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) compreendendo ou consistindo da sequência de peptídeo EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (NGIP3-30, SEQ ID NO: 2), opcionalmente amidada no terminal C, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 2,

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional do mesmo, com a condição de que a dita ao menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 da SEQ ID NO: 2, ou não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:

2.

[0146] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido N-terminal na posição 3 do SEQ ID NO:2, como não está ligada ao E N-terminal na posição 3 da SEQ ID NO: 2.

[0147] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em qualquer uma das posições 5 a 29 da SEQ ID NO: 1, ou uma variante do mesmo.

[0148] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em qualquer uma das posições 4 a 29 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante do mesmo.

[0149] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em qualquer uma das posições 6 a 29 da SEQ ID NO: 147, ou uma variante do mesmo.

[0150] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em qualquer uma das posições 4 a 29 da SEQ ID NO: 148, ou uma variante do mesmo.

[0151] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido na posição 5, na posição 6, na posição 7, na posição 8, na posição 9, na posição 10, na posição 11, na posição 12, na posição 13, na posição 14, na posição 15, na posição 16, na posição 17, na posição 18, na posição 19, na posição 20, na posição 21, na posição 22, na posição 23, na posição 24, na posição 25, na posição 26, na posição 27, na posição 28 ou na posição 29 da SEQ ID NO: 1, ou a uma variante funcional da mesma.

[0152] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido na posição 4, na posição 5, na posição 6, na posição 7, na posição 8, na posição 9, na posição 10, na posição 11, na posição 12, na posição 13, na posição 14, na posição 15, na posição 16, na posição 17, na posição 18, na posição 19, na posição 20, na posição 21, na posição 22, na posição 23, na posição 24, na posição 25, na posição 26, na posição 27, na posição 28 ou na posição 29 da SEQ ID NO: 2, ou à uma variante funcional da mesma.

[0153] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido na posição 6, na posição 7, na posição 8, na posição 9, na posição 10, na posição 11, na posição 12, na posição 13, na posição 14, na posição 15, na posição 16, na posição 17, na posição 18, na posição 19, na posição 20, na posição 21, na posição 22, na posição 23, na posição 24, na posição 25, na posição 26, na posição 27, na posição 28 ou na posição 29 da SEQ ID NO: 147, ou a uma variante funcional da mesma.

[0154] Em uma modalidade, pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos na região média de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante funcional da mesma.

[0155] Em uma modalidade, pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 11 a 21 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante funcional da mesma.

[0156] Em uma modalidade, pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 11 a 12, 12 a 13, 13 a 14, 14 a 15, 15 a 16, 16 a 17, 17 a 18, 18 a 19, 19 a ou 20 a 21, de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante funcional da mesma.

[0157] Em uma modalidade, pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 11, 12 e 13 de qualquer uma das SEQ ID NO:l e SEQ ID NO:2, ou à uma variante funcional das mesmas.

[0158] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos da região N-terminal de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 3 da SEQ ID NO: 2.

[0159] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 5 a 10 da SEQ ID NO: 1, ou a variante funcional da mesma.

[0160] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9 ou 9 a 10 da SEQ ID NO: 1, ou a variante funcional da mesma.

[0161] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 4 a 10 da SEQ ID NO: 2, ou à variante funcional da mesma.

[0162] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo está ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 6 a 8, 8 a 9 ou 9 a 10 da SEQ ID NO: 2, ou à uma variante funcional da mesma.

[0163] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos da região C-terminal de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0164] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 22 a 29 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou à uma variante funcional das mesmas.

[0165] Em uma modalidade, a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 22 a 23, 23 a 24, 24 a 25, 25 a 26, 26 a 27, 27 a 28 ou 28 a 29 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou à uma variante funcional das mesmas.

[0166] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos com um grupo aminoalquila de cadeia lateral (-CrHonNH>;).

[0167] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos com um grupo amino de cadeia lateral (NH,).

[0168] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino de cadeia lateral de um resíduo de aminoácido.

[0169] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino de cadeia lateral «e (épsilon) de um resíduo de lisina (Lys, K).

[0170] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino de cadeia lateral (delta) de um resíduo de ornitina (Orn).

[0171] Em uma modalidade, o resíduo de aminoácido que tem uma molécula de ácido graxo ligada é selecionado do grupo consistindo em Lys e Orn.

[0172] Em uma modalidade o resíduo de aminoácido que tem uma molécula de ácido graxo ligada é Lys.

[0173] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de um resíduo Orn de uma variante funcional de qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2, compreendendo um resíduo de aminoácido Orn.

[0174] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de um resíduo K de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou à uma variante das mesmas.

[0175] Em uma modalidade, o resíduo de aminoácido com uma molécula de ácido graxo ligada é o resíduo de aminoácido mais N-terminal, como o resíduo de aminoácido mais N-terminal da SEQ ID NO: l, ou uma variante do mesmo.

[0176] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo está ligada ao grupo alfa-amino de um resíduo de aminoácido N-terminal. Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido N-terminal na posição 5 da SEQ ID NO: 1, ou à uma variante funcional da mesma. Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo está ligada ao T na posição 5 da SEQ ID NO: 1, ou a uma variante funcional da mesma.

[0177] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido na posição 16 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante funcional da mesma.

[0178] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao K na posição 16 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante funcional das mesmas, como ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 16 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou à uma variante funcional das mesmas.

[0179] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 18 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante das mesmas, em que H na posição 18 foi substituído por K (ou Orn) em qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0180] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 18 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou à uma variante das mesmas.

[0181] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 18 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIAMDKIKQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)HI8K; SEQ ID NO: 8), EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)HISK; SEQ ID NO: 75), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0182] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de um resíduo K em qualquer posição das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou à variantes funcionais das mesmas.

[0183] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 18 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18Orn; SEQ ID NO: 62), EGTFISDYSIAMDKIOrnQQODFVNWLLAOK (hGIP(3-30)HI8Orn; SEQ ID NO: 131),

ou a uma variante funcional das mesmas.

[0184] Em uma modalidade, o K na posição 16 e/ou o K na posição 30, de qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas, são individualmente substituídos por qualquer aminoácido quando uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em uma posição diferente da posição 16 e da posição 30 de acordo com qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2, ou a uma variante funcional das mesmas.

[0185] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 15 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIAMKKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D1I5K, SEQ ID NO: 30), EGTFISDYSIAMKKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DI5SK, SEQ ID NO: 98), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0186] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 15 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D1l50rn, SEQ ID NO: 61), EGTFISDYSIAMOrnKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Dl150rn, SEQ ID NO: 130), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0187] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 11 de um peptídeo selecionado dentre

TFISDYKIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K, SEQ ID NO: 26), EGTFISDYKIAMDKIHOQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)S11K, SEQ ID NO: 94), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0188] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 11 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYOrnIAMDKIHQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)SllOrn, SEQ ID NO: 133), EGTFISDYOrnIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(3-30)SllOrn, SEQ ID NO: 134), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0189] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 12 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSKAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K, SEQ ID NO: 27), EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQOK (hGIP(3-30)Il12K, SEQ ID NO: 95), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0190] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 12 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSOrnAMDKIHOQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Il2O0Orn, SEQ ID NO: 135), EGTFISDYSOrnAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12O0rn, SEQ ID NO: 136), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0191] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 13 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIKMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Al3K, SEQ ID NO: 28), EGTFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)Al3K, SEQ ID NO: 96), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0192] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 13 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIOrnMDKIHQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Al3Orn, SEQ ID NO: 137), EGTFISDYSIOrnMDKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3Orn, SEQ ID NO: 138), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0193] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 9 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante das mesmas, em que D, na posição 9, foi substituído por K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2.

[0194] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 9 de um peptídeo selecionado dentre TFISKYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D9K, SEQ ID NO: 24), EGTFISKYSIAMDKIHOQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)D9K, SEQ ID NO: 92),

ou a uma variante funcional das mesmas.

[0195] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 9 de um peptídeo selecionado dentre TFISKYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) D9O0rn, SEQ ID NO: 24), EGTFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D90rn, SEQ ID NO: 92), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0196] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 21 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante das mesmas, em que D na posição 21 foi substituído por K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO:

2.

[0197] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 21 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIAMDKIHOQOKFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)D21K, SEQ ID NO: 34), EGTFISDYSIAMDKIHOQOKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21K, SEQ ID NO: 102), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0198] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 21 de um peptídeo selecionado dentre TFISDYSIAMDKIHQQOrnFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D2l10rn, SEQ ID NO: 139),

EGTFISDYSIAMDKIHQQOrnFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D210rn, SEQ ID NO: 140), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0199] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 5 da SEQ ID NO: 2, ou a uma variante da mesma, em que T, na posição 5, foi substituído por K ou Orn na SEQ ID NO: 2.

[0200] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 5 de um peptídeo da sequência EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)TSK, SEQ ID NO: 88), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0201] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 5 de um peptídeo da sequência EGOrnFISDYSIAMDKIHOQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30) T50rn, SEQ ID NO: 141), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0202] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 15 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que D, na posição 15, foi substituída por K ou Orn na SEQ ID NO: 2.

[0203] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 15 de um peptídeo da sequência EGTFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DISK, SEQ ID NO: 98), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0204] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 15 de um peptídeo da sequência EGTFISDYSIAMOrnKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Dl150rn, SEQ ID NO: 142), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0205] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 20 da SEQ ID NO: 2, ou a uma variante da mesma, em que Q na posição 20 foi substituído por K ou Orn na SEQ ID NO: 2.

[0206] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de K na posição 20 de um peptídeo da sequência EGTFISDYSIAMDKIHOKDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20K, SEQ ID NO: 101), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0207] Em uma modalidade, uma molécula de ácido graxo é ligada ao grupo delta-amino de Orn na posição 20 de um peptídeo da sequência EGTFISDYSIAMDKIHQOrnKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q200rn, SEQ ID NO: 143), ou a uma variante funcional das mesmas.

[0208] Em uma modalidade, o dito peptídeo é modificado pela ligação de uma molécula de ácido graxo em um (único) resíduo de aminoácido de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou de uma variante funcional das mesmas.

[0209] Em uma modalidade, o peptídeo do análogo de peptídeo GIP compreende não mais do que um resíduo de aminoácido K, em que o resíduo de aminoácido K é modificado pela ligação de uma molécula de ácido graxo ao grupo épsilon-amino de K.

[0210] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação é um ácido graxo de cadeia linear.

[0211] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação é um ácido graxo ramificado.

[0212] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação é um ácido graxo monoacila, compreendendo um ácido graxo.

[0213] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação é um ácido graxo diacila.

[0214] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação é uma molécula de ácido graxo diacila, compreendendo dois ácidos graxos.

[0215] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação é uma molécula de ácido graxo diacila, contendo dois grupos funcionais carboxila.

[0216] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação compreende um grupo acila da fórmula CH;3(CH,))CO-, em que n é um inteiro de 4 a 24.

[0217] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila selecionado do grupo consistindo em CH;(CH;)çsCO-, CH3 (CH2) gCO-, CH3 (CH7) 19CO-,

CH3 (CH2) 12COr, CH3 (CH) 14COr, CH3 (CH2) 16COr, CH3 (CH2) 180COr, CH3 (CH7) 29CO- e CH3(CH;)22CO-.

[0218] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila selecionado do grupo consistindo em CH3(CH;)'iWCO- (laurila, C12), CH3(CH;),;CO- (miristoíla, c1l4), CH3 (CH7) 14CO- (palmitoíla, c16) e CH3 (CH;) 166CO- (estearila, C18).

[0219] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é um ácido graxo monoacila selecionado do grupo consistindo em CH;3(CH;)'WCO- (laurila, C12), CH3(CH;),)CO- (miristoíla, cl4), CH3 (CH;) 14CO- (palmitoíla, c16) e CH3 (CH7;) 1;CO- (estearila, C18).

[0220] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo compreende dois ácidos graxos, individualmente selecionados do grupo consistindo em CH3(CH;),)CO- (laurila, c12), CH; (CH7) 12CO- (miristoíla, cl), CH3 (CH2) 14CO- (palmitoíla, C16) e CH3(CH,)1sCO- (estearila, C18).

[0221] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila da fórmula COOH (CH7;) ,CO- (ácido dicarboxílico), em que n é um número inteiro de 4 a 24.

[0222] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila selecionado do grupo consistindo em COOH(CH7;)1a4CO-, COOH(CH7;)1«sCO-, COOH(CH;) gCO- e COOH(CH;7) x9CO-.

[0223] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é selecionada a partir de Cl12, Cl4, Cl6 e C18.

[0224] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é selecionada dentre diácido Cl4, diácido Cl6 e diácido C18.

[0225] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é palmitoíla.

[0226] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é ácido 1,16-hexadecanodioico / ácido hexadecanodioico.

[0227] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é estearila.

[0228] Em uma modalidade, a dita molécula de ácido graxo é ácido 1,18-octadecanodioico / ácido octadecanodioico.

[0229] Uma molécula de ácido graxo pode ser ligada a um resíduo de aminoácidos de tal forma que um grupo carboxila da molécula de ácido graxo forma uma ligação amida com um grupo amino do resíduo de aminoácido.

[0230] A ligação das moléculas de ácido graxo a um peptídeo na presente invenção pode ocorrer diretamente ou indiretamente, ou seja, através de um ligante ou espaçador.

[0231] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está diretamente ligada a um resíduo de aminoácido.

[0232] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está diretamente ligada ao grupo alfa-amino de um resíduo de aminoácido, onde o dito resíduo de aminoácido é o resíduo de aminoácido N-terminal.

[0233] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está diretamente ligada a um grupo épsilon-amino de um resíduo de Lys.

[0234] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está diretamente ligada ao grupo delta-amino de um resíduo de Orn.

[0235] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está ligada a um resíduo de aminoácido por meio de um ligante ou espaçador.

[0236] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está ligada ao grupo alfa-amino de um resíduo de aminoácido por meio de um ligante ou espaçador, sendo que o dito resíduo de aminoácido é o resíduo de aminoácido N-terminal.

[0237] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está ligada ao grupo épsilon-amino de um resíduo de Lys via ligante ou espaçador.

[0238] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo de acordo com a presente revelação está ligada ao grupo delta-amino de um resíduo de Orn via ligante ou espaçador.

[0239] Em uma modalidade, a molécula de ácido graxo pode ser ligada a um resíduo de aminoácido por meio de um espaçador (ou ligante) de modo que um grupo carboxila do espaçador forma uma ligação amida com um grupo amino da molécula de ácido graxo.

[0240] Em uma modalidade, o espaçador é um a,w- aminoácido. Exemplos de espaçadores adequados são o ácido succínico, Lys, Glu ou Asp, ou um dipeptídeo como Gly-Lys. Quando o espaçador é o ácido succínico, um grupo carboxila do mesmo pode formar uma ligação amida com um grupo amino do resíduo de aminoácido, e o outro grupo carboxila do mesmo pode formar uma ligação amida com um grupo amino da molécula de ácido graxo. Quando o espaçador é Lys,. Glu ou Asp, o grupo carboxila do mesmo pode formar uma ligação amida com um grupo amino do resíduo de aminoácido, e o grupo amino do mesmo pode formar uma ligação amida com um grupo carboxila da molécula de ácido graxo. Quando Lys é usado como o espaçador, um espaçador adicional pode, em alguns casos, ser inserido entre o grupo e-amino de Lys e à molécula de ácido graxo. Em uma modalidade, tal espaçador adicional é o ácido succínico, que forma uma ligação amida com o grupo e-amino de Lys e com um grupo amino presente na molécula de ácido graxo. Outros espaçadores são Ne- (y-L- glutamil), Ne- (B-L-asparagil), Ne-glicil e Ne- (a (yr aminobutanoil)).

[0241] Em uma modalidade, o espaçador é um ligante hidrofílico. Em uma modalidade, o espaçador é um ligante hidrofílico de aminoácido não natural.

[0242] Em uma modalidade, o espaçador é selecionado do grupo consistindo em y-aminobutanoil (ácido y-aminobutírico), y-glutamila (ácido —“y-glutâmico), Bn asparagil, B-alanil e glicila. Em uma modalidade, o espaçador compreende um ou mais de y-aminobutanoil (ácido y-aminobutírico), y-glutamila (ácido —“y-glutâmico), Bn asparagil, B-alanil e glicila.

[0243] Em uma modalidade, o espaçador é uma repetição de porções espaçadoras individuais. Em uma modalidade, o espaçador é uma repetição de porções espaçadoras idênticas. Em uma modalidade, o espaçador é uma repetição de porções espaçadoras diferentes.

[0244] Em uma modalidade, o espaçador é o ácido vy-glutâmico, ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (yY-Glu)- AEEAC), ou uma repetição dos mesmos.

[0245] Em uma modalidade, o espaçador compreende uma ou mais repetições de ácido y-glutâmico- ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (y-Glu)-AEEAC,).

[0246] Em uma modalidade, o espaçador é [ácido y-glutâmico-ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico],(y-Glu)- AEEAC,), em que n é um número inteiro entre 1 e 50.

[0247] Em uma modalidade o espaçador é o [ácido y-glutâmico-ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico],(y-Glu)- AEEAC,), em que n é um inteiro entre 1 e 50, como um número inteiro entre 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30- 35, 35-40, 40-45 e 45-50.

[0248] Em uma modalidade o espaçador é [ácido y-glutâmico - ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico]l,(y-Glu)- AEEAC,), onde n é um inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50.

[0249] Em uma modalidade, o espaçador é um resíduo de aminoácido, exceto Cys. Em uma modalidade, o espaçador é 4-Abu. Em uma modalidade, o espaçador é o ácido y-aminobutírico.

[0250] Em outra modalidade, o espaçador é um dipeptídeo, como um dipeptídeo em que o resíduo de aminoácido C-terminal é Lys, His ou Trp, de preferência Lys, e em que o resíduo de aminoácido N-terminal é selecionado do grupo compreendendo Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile Leu, Val, Phe e Pro. Em uma modalidade, o espaçador dipeptídico é Gly-Lys.

[0251] Em uma modalidade, o espaçador compreende uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo em y-aminobutanoil (ácido y-aminobutírico), y- glutamila (ácido vy-glutâmico), Brasparagil, Bralanil e glicila. Em uma modalidade, o espaçador compreende um ou mais de y-aminobutanoil (ácido y-aminobutírico), yY- glutamila (ácido y-glutâmico), Brasparagil, Bralanil, glicil, ácido y-glutâmico-ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (yY-Glu-AEEAC,, onde n é um número inteiro entre 1 e 50), um resíduo de aminoácido, exceto Cys, 4-Abu, ácido —y- aminobutírico e um dipeptídeo.

[0252] Em outra modalidade, o espaçador é um grupo alcano não ramificado do ácido a,wW-dicarboxílico com de 1 a 7 grupos metileno, de preferência dois grupos metileno, em que o espaçador forma uma ponte entre um grupo amino do peptídeo original e um grupo amino da molécula de ácido graxo.

Peptídeos GIP (5-30) com ácido graxo

[0253] Em uma modalidade, o análogo GIP, conforme definido neste documento, é selecionado do grupo consistindo em: TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C12/T5 TFISDYSIAMDKIHOQDEFVNWLLAQK-C12/K16 TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK-C14/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C14/K16 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDEFVNWLLAQK-C16/K16 TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK-C18/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C18/K16 TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/T5 TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/K18 TFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-C16/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-Cl4-diácido/T5 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-diácido/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C18-diácido/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-Cl4-diácido/Kl6 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Cl6-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C1l6-diácido/K18, TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K18, TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-diácido/K18, KFISDYSIAMDKIHOQODFVNWLLAQK-Cl4-diácido/K5, KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Cl1l6-diácido/K5, KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K5, KFISDYSIAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C1l6-diácido/K5, KFISDYSIAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C18-diácido/K5,

TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C1l6-diácido/Kl1, TFISDYKIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-Cl6-diácido/Kl1, TFISDYKIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C18-diácido/Kl1, TFISDYKIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-C18-diácido/Kl1, TFISDYSKAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C16-diácido/Kl2, TFISDYSKAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C16-diácido/Kl2, TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/Kl12, TFISDYSKAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C18-diácido/Kl2, TFISDYSIKMDKIHOQODFVNWLLAQK-C1l6-diácido/K13, TFISDYSIKMDRIHOQDFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/K13, TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K13, TFISDYSIKMDRIHOQODFVNWLLAQR-C18-diácido/Kl13, TFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-C18-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-diácido/K18, TFISDYSIAMDKIHOQOKFVNWLLAQK-C1l6-diácido/K21, TFISDYSIAMDRIHOQOKFVNWLLAQR-C1l6-diácido/K21, TFISDYSIAMDKIHOQOKFVNWLLAQK-C18-diácido/K21 e TFISDYSIAMDRIHOOKFVNWLLAQR-C18-diácido/K21, ou uma variante funcional do mesmo, em que o dito ácido graxo é ligado diretamente ou através de um ligante/espaçador, conforme definido neste documento.

[0254] Verifica-se portanto que o Cl12 é o ácido graxo CH3(CH,) )CO- (laurílico); Cl4 é o ácido graxo CH3 (CH7) 12CO- (miristoílico); cl6 é o ácido graxo CH3 (CH7) 14CO- (palmitoílico) e c18 é o ácido graxo CH3 (CH;) 16CO- (estearílico). O sufixo “-diácido” significa que a molécula de ácido graxo é uma molécula de ácido diacil graxo. Nenhum sufixo se refere a uma molécula monoacílica de ácido graxo.

[0255] Em uma modalidade, o dito peptídeo é amidado na região C-terminal (-NH;).

[0256] Em uma modalidade, o análogo GIP é selecionado do grupo consistindo em: HGIP(5-30)NH2[H18K] -C16/Kl18+ácido y-glutâmico, HGIP(5-30)NH2[H18K] -C16/Kl18+ácido y-aminobutírico, hGIP(5-30)NH2[H18K] -C16/Kl18+fB-alanina e HGIP(5-30)NH2[H18K] -C16/Kl18+ácido y-glutâmico + uma ou mais repetições do ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico.

[0257] Em uma modalidade, o análogo GIP é selecionado do grupo consistindo em: HGIP(5-30)NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl8+ácido y-glutâmico, HGIP(5-30)NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl8+ácido y- aminobutírico, hGIP(5-30)NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl8+B-alanina e HGIP(5-30) NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl8+ácido y-glutâmico + uma ou mais repetições do ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico.

Peptídeos GIP (3-30) com ácido graxo

[0258] Em uma modalidade, o análogo GIP, conforme definido neste documento, é selecionado do grupo consistindo em: EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/K16 EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/K16 EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK -C16/K16 EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQOK-C14/K16 EGTFISDYSIAMDKIHOQQDFVNWLLAQK-C18/K16

EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C12/K18 EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18, EGTFISDYSIAMEKIAQÇQQODFVNWLLAQK-C16/K16, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C1l6-diácido/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K18, EGTFISDYSIAMDRIKOQQODFVNWLLAQOR-Cl1l6-diácido/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C18/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C16/K18, EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-diácido/K18 EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-Cl16-diácido/K18, e EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQOK-C18/K18, EGKFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK-Cl6-diácido/K5, EGKFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-C16-diácido/K5, EGKFISDYSIAMDKIHQOQODFVNWLLAQK-C18-diácido/K5, EGKFISDYSIAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C18-diácido/K5 e EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-diácido/K18, ou uma variante funcional do mesmo, em que o dito ácido graxo é ligado diretamente ou através de um ligante/espaçador, conforme definido neste documento.

[0259] Em uma modalidade, o dito peptídeo é amidado na região C-terminal (-NH;).

[0260] Em uma modalidade, o análogo GIP é selecionado do grupo consistindo em: AT164 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-Cl6/Kl8+ácido y-glutâmico], AT165 [NGIP (3-30) NH2 [H18K] -C16/Kl18+ácido y- aminobutírico], AT166 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16/Kl18+B-alanina] e

AT167 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-Cl6/Kl8+ácido y-glutâmico + uma ou mais repetições do ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico].

[0261] Em uma modalidade, o análogo GIP é selecionado do grupo consistindo em: [hGIP(3-30)NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl8+ácido y- glutâmico], [hGIP(3-30)NH2[H18K] -Cl6-diácido/Kl18+ácido y- aminobutírico], [hGIP(3-30) NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl18+B-alanina] e HGIP(3-30)NH2 [H18K] -Cl6-diácido/Kl8+ácido y-glutâmico + uma ou mais repetições do ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico.

Composto

[0262] É um aspecto adicional fornecer “um composto que compreende ou consiste em um peptídeo, conforme definido neste documento. Em uma modalidade o dito composto é formulado como um monômero peptídico (ou seja, compreendendo 1 cópia do peptídeo), enquanto em outra modalidade, o dito composto é formulado como um multímero peptídeo.

Composto multimérico

[0263] Em uma modalidade o peptídeo de acordo com a presente revelação é formulado como um multímero. Um multímero é uma proteína que compreende ou consiste em múltiplos monômeros peptídicos. Um multímero é um agregado de múltiplas moléculas que geralmente são mantidas unidas com ligações não covalentes. Esta definição distingue um multímero de um polímero, que é uma série de monômeros que são mantidos unidos com ligações covalentes.

[0264] Uma sequência de peptídeo da presente revelação está em uma modalidade conectada a outra sequência de peptídeo (idêntica ou não idêntica) da presente revelação por uma ligação química ou através de um grupo ligante. Em algumas modalidades, um peptídeo da revelação é formulado como um oligômero ou multímero de monômeros, em que cada monômero é como uma sequência de peptídeo, conforme é definido de acordo com a presente revelação.

[0265] Assim, de acordo com a revelação, um composto multimérico é, em uma modalidade, um polímero compreendendo duas ou mais sequências de peptídeos da revelação, sendo as ditas sequências de peptídeos idênticas ou não idênticas, sendo que ao menos uma das duas ou mais sequências de peptídeos é um peptídeo de acordo com a presente revelação. De preferência, ambas as sequências de peptídeos são um peptídeo de acordo com a presente revelação.

[0266] Em uma modalidade, o composto multimérico é um dímero, que compreende dois peptídeos de acordo com a presente revelação, sendo os ditos dois peptídeos idênticos ou não idênticos, um em relação ao outro.

[0267] Em outra modalidade, o composto multimérico é um trímero, que compreende três peptídeos de acordo com a presente revelação, sendo os ditos peptídeos idênticos ou não idênticos entre si.

[0268] Em outra modalidade, o composto multimérico é um tetrâmero, que compreende quatro peptídeos de acordo com a presente revelação, sendo os ditos peptídeos idênticos ou não idênticos entre si.

[0269] Em uma modalidade, o composto multimérico é um dendrímero, como um dendrímero tetramérico ou octamérico. Os dendrímeros são moléculas grandes repetidamente ramificadas e aproximadamente esféricas, tipicamente simétricas ao redor do núcleo e que, muitas vezes, adotam uma morfologia tridimensional esférica.

[0270] Os dendrímeros de acordo com a presente revelação podem compreender 4 peptídeos, 8 peptídeos, 16 peptídeos ou 32 peptídeos. Em uma modalidade particular, o dito dendrímero compreende quatro peptídeos (ou seja, é um dendrímero tetramérico) ou oito peptídeos (um dendrímero octamérico).

[0271] Em algumas modalidades particulares, o composto multimérico compreende duas sequências de aminoácidos idênticas da presente invenção (dímero) ou o composto “compreende quatro cópias idênticas de uma sequência de aminoácidos da presente revelação (dendrímero tetramérico).

[0272] os multímeros, de acordo com a revelação, são, em uma modalidade, feitos pela ligação de dois ou mais monômeros peptídeos através de uma ligação peptídica ou de um grupo ligante. Em uma modalidade, eles estão ligados a uma estrutura de lisina, como um resíduo de lisina (cada cadeia peptídica está ligada a um único resíduo de lisina), ou acoplados a um veículo polimérico,

como por exemplo, um veículo de proteína. O dito grupo ligante, em uma modalidade, compreende uma pluralidade de resíduos de lisina, como uma porção central que tem uma pluralidade de resíduos de lisina, tal como é visto em uma estrutura dendromérica à base de lisina contendo três sete, quinze e mais resíduos de lisina. Entretanto, quaisquer outras ligações de monômeros peptídeos conhecidas pela pessoa versada podem ser imaginadas.

[0273] A ligação, em uma modalidade, ocorre na extremidade N-terminal e/ou na extremidade C-terminal dos monômeros peptídeos.

[0274] Em uma modalidade, é fornecido um composto multimérico, consistindo em A) um ou mais análogos do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, e B) opcionalmente, um ou mais grupos ligantes.

Determinação da afinidade e propriedades antagonistas

[0275] Para determinar se um peptídeo é um antagonista do GIPR, métodos conhecidos na arte podem ser empregados, como por exemplo, a determinação da IC50 do peptídeo. Isso pode ser feito a partir da construção de uma curva de resposta à dose e examinando o efeito de diferentes “concentrações do peptídeo na inversão da atividade agonista. O agonista pode ser GIP1-42, como por exemplo, hGIP-1-42 ou hGIP1-30. O GIPR pode ser hGIPR, rGIPR, mGIPR, GIPR de cão, GIPR de porco ou GIPR de Macaca mulatta. Os valores de IC50 podem ser calculados para um determinado antagonista determinando a concentração necessária para inibir metade da resposta biológica máxima do agonista. Um método para determinar se um peptídeo é um antagonista é descrito no exemplo 4, mas outros métodos conhecidos na técnica também podem ser usados. Por exemplo, a análise do gráfico de Schild pode ser realizada em curvas dose-resposta de AMPc de hGIP1I-42 com concentrações crescentes de peptídeos derivados do GIP. Desta forma, o tipo de atividade antagonista também pode ser determinado.

[0276] os experimentos de ligação por competição heterólogos podem ser realizados para medir a afinidade do peptídeo para um GIPR, ou seja, o quão eficientemente o peptídeo é capaz de deslocar um determinado GIPl-42, como por exemplo, hGIPl-42. Estes experimentos de ligação competitiva podem ser realizados pelos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o GIP1-42 pode ser radiomarcado, por exemplo, com 125T. Outros isótopos adequados são conhecidos pela pessoa versada na técnica.

Método de tratamento

[0277] É também um aspecto fornecer um peptídeo, conforme definido neste documento, ou uma composição que compreende o peptídeo, para uso como um medicamento.

[0278] Em uma modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 2829 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2,

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO 12, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, para uso como medicamento.

[0279] Em outra modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2,

ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, para uso em um método de inibição ou redução de um ou mais de i) secreção de glucagon induzida por GIP, ii) secreção de insulina induzida por GIP, iii) secreção de somatostatina induzida por GIP, iv) absorção de glicose induzida por GIP, v) síntese e/ou incorporação de ácidos graxos induzida por GIP, vi) expressão ou atividade alta ou aumentada de um GIPR, vii) liberação de GIP pós-prandial, viii) níveis de soro de ácidos graxos livres e/ou triglicerídeos e ix) redução de reabsorção óssea induzida por GIP.

[0280] Em outra modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I1I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2),

ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, OU uma Variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO :2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, para uso em um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome metabólica, obesidade, sobrepeso, transtorno relacionado à obesidade, pré-diabetes (glicemia de jejum prejudicada), diabetes mellitus (tipo I e tipo 2), um distúrbio relacionado ao diabetes, resistência à insulina, glicemia de jejum elevada (hiperglicemia), nível elevado de triglicerídeos no soro de jejum (triglicerídeo VLDL), baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL), um distúrbio do metabolismo de ácidos graxos, uma doença cardiovascular, pressão arterial elevada e arteriosclerose.

[0281] Em uma modalidade particular, é fornecido um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de tratamento da obesidade.

[0282] Em uma modalidade particular, é fornecido um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de tratamento do diabetes mellitus, incluindo o diabetes mellitus do tipo I e do tipo II.

[0283] Em uma modalidade particular, é fornecido um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de tratamento da resistência à insulina.

[0284] Em outra modalidade, é fornecido um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, OU uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO :2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, para uso em um método de indução de perda de peso.

[0285] É um aspecto adicional fornecer um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de tratamento do câncer.

[0286] Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de cólon, câncer neuroendócrino e adenoma adrenal.

[0287] É um aspecto adicional fornecer um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de tratamento de um distúrbio da densidade óssea (ou um distúrbio de volume ósseo).

[0288] Em uma modalidade, é fornecido um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de inibição da atividade das células ósseas. Em uma modalidade, é fornecido um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de inibição (ou antagonização) da redução pós-prandial induzida por GIP na reabsorção Óssea. Em uma modalidade, é fornecido um peptídeo, conforme definido neste documento, para uso em um método de tratamento do câncer ósseo.

[0289] Em uma modalidade, o distúrbio de densidade (ou volume) ósseo é selecionado do grupo consistindo em osteoporose, distúrbios caracterizados pela baixa densidade óssea e/ou volume ósseo reduzido, doenças caracterizadas por alta densidade óssea e/ou aumento do volume ósseo, e osteoporose.

[0290] É um aspecto adicional fornecer um análogo do peptídeo GIP, conforme definido neste documento, para uso em um método de caracterização ou análise dos aspectos de um distúrbio, e/ou de caracterização ou análise dos aspectos da fisiologia humana associada a uma doença, em que o dito distúrbio, em uma modalidade, é selecionado dentre distúrbio ou síndrome metabólica, como obesidade, diabetes mellitus, resistência à insulina ou distúrbio do metabolismo de ácidos graxos. Em outros aspectos, a invenção se refere aos métodos de tratamento do câncer, como câncer de cólon ou adenoma adrenal. Em outros aspectos, a invenção se refere aos métodos de tratamento de uma doença de densidade óssea caracterizada pela alta densidade óssea e/ou aumento do volume ósseo ou osteoporose. Em outros aspectos, a invenção se refere aos métodos de tratamento da arteriosclerose.

[0291] Em outra modalidade, é fornecido o uso de um análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-1I1I- 18 19 20 21 22 23 2425 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G no terminal N (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2),

ou a uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2,

em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2,

com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2,

na fabricação de um medicamento para

- tratar uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome metabólica, obesidade, sobrepeso, transtorno relacionado à obesidade, pré-diabetes (glicemia de jejum prejudicada), diabetes mellitus (tipo 1 e tipo 2), um distúrbio relacionado ao diabetes, resistência à insulina, glicemia de jejum elevada (hiperglicemia), nível elevado de triglicerídeos no soro de jejum (triglicerídeo VLDL), baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL), um distúrbio do metabolismo de ácidos graxos, uma doença cardiovascular, pressão arterial elevada e arteriosclerose, ou

- induzir perda de peso ou

- tratar câncer, incluindo, mas sem se limitar, ao câncer de cólon, um câncer neuroendócrino e adenoma adrenal, ou - tratar um distúrbio de densidade óssea incluindo, mas sem se limitar, à osteoporose, distúrbios caracterizados pela baixa densidade óssea e/ou pelo volume ósseo reduzido, distúrbios “caracterizados pela alta densidade óssea e/ou volume ósseo aumentado e osteoporose.

[0292] Também é fornecido um método para o tratamento da síndrome metabólica, como obesidade, excesso de peso, diabetes mellitus, resistência à insulina ou distúrbio do metabolismo de ácidos graxos; um câncer, como câncer de cólon ou adenoma adrenal; um distúrbio de densidade óssea, caracterizado por distúrbios de densidade óssea caracterizados por alta densidade óssea e/ou aumento do volume ósseo; ou arteriosclerose; o dito método compreendendo a etapa de administrar a indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um peptídeo, conforme definido neste documento.

[0293] Um indivíduo em necessidade do mesmo, como mencionado na presente invenção, é um indivíduo que pode se beneficiar da administração de um peptídeo ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente revelação. Tal indivíduo pode sofrer de um distúrbio metabólico, como obesidade, excesso de peso, diabetes, resistência à insulina ou distúrbio do metabolismo de ácido graxo, um câncer como o câncer de cólon ou adenoma adrenal, um distúrbio de densidade óssea ou estar em risco de sofrer dos mesmos. O indivíduo pode ser qualquer ser humano, seja homem ou mulher, criança, de meia-idade ou idoso. O distúrbio a ser tratado ou prevenido no indivíduo pode estar relacionado à idade do indivíduo, ao estado geral de saúde do indivíduo, aos medicamentos utilizados para o tratamento do indivíduo e se o indivíduo tem ou não histórico prévio de sofrimento de doenças ou distúrbios que podem ter ou ter induzido um distúrbio metabólico, como obesidade, excesso de peso, diabetes, resistência à insulina ou distúrbio do metabolismo de ácidos graxos, um câncer como câncer de cólon ou adenoma adrenal, arteriosclerose ou um distúrbio de densidade óssea. Em algumas modalidades, o distúrbio a ser tratado está ligado à secreção do glucagon induzida pelo GIP, secreção da insulina induzida pelo GIP, secreção de somatostatina induzida pelo GIP, absorção de glicose induzida pelo GIP, síntese de ácidos graxos induzida pelo GIP e/ou incorporação de ácidos graxos, à alta expressão e/ou atividade de um GIPR, à liberação do GIP após uma refeição; em que o termo “alto” deve ser interpretado como referindo- se a níveis maiores do que os níveis correspondentes observados nos indivíduos que não precisam de tratamento.

Método de preparação (peptídeo

[0294] Os peptídeos de acordo com a presente revelação podem ser preparados por quaisquer métodos conhecidos na técnica. Assim, os peptídeos derivados do GIP podem ser preparados por técnicas padrão de preparação de peptídeos, como síntese em solução ou síntese em fase sólida do tipo Merrifield.

[0295] Em uma modalidade, um peptídeo, conforme definido neste documento, é um peptídeo que não ocorre na natureza; sendo derivado de um GIP nativo de proteína natural, como GIP1-42.

[0296] Em uma modalidade, um peptídeo de acordo com a presente revelação é purificado a partir de uma fonte natural do mesmo, como o soro. A purificação de proteína compreende uma série de processos destinados a isolar um único tipo de proteína de uma mistura complexa. O material de partida é, em geral, um tecido biológico. As várias etapas no processo de purificação podem libertar a proteína de uma matriz que a confina, separar as partes proteicas e não proteicas da mistura e, por fim, separar a proteína desejada de todas as outras proteínas. As etapas de separação podem explorar diferenças, por exemplo, no tamanho da proteína, nas propriedades físico-químicas, na afinidade de ligação e na atividade biológica.

[0297] Em uma modalidade, um peptídeo de acordo com a revelação é sinteticamente feito ou produzido.

[0298] Métodos para a produção sintética dos peptídeos são bem conhecidos na técnica. Descrições detalhadas, bem como conselhos práticos para a produção de peptídeos sintéticos, podem ser encontrados em Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in Molecular Biology), Grant G. A. ed., Oxford University Press, 2002, ou em: Pharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteins, Frokjaer and Hovgaard eds., Taylor e Francis

1999.

[0299] Em uma modalidade, o peptídeo ou as sequências de peptídeos da invenção são produzidas sinteticamente, em particular, pelo método de síntese de peptídeos assistida por sequência (SAPS), por síntese em solução, por síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS), como a síntese em fase sólida do tipo Merrifield, por técnicas recombinantes (produção por células hospedeiras que compreendem uma primeira sequência de ácidos nucleicos que codifica o peptídeo operavelmente associado a um segundo ácido nucleico capaz de direcionar a expressão nas ditas células hospedeiras) ou síntese enzimática. Estes são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica.

[0300] Os peptídeos podem ser sintetizados em um sintetizador de peptídeos totalmente automatizado usando 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou terc- butiloxicarbonila (Boc) como um grupo N-a-aminoprotetor, e grupos de proteção comuns adequados para as funcionalidades da cadeia lateral.

[0301] Após a purificação, como por HPLC em fase reversa, os peptídeos podem ser adicionalmente processados para obter, por exemplo, isoformas cíclicas ou modificadas no terminal C ou no terminal N. Os métodos de ciclização e modificação terminal são bem conhecidos na técnica.

[0302] Os peptídeos de acordo com a invenção podem ser sintetizados como monômeros ou multímeros, como dímeros ou tetrâmeros.

Composição e formulação farmacêuticas

[0303] Embora seja possível que o agente bioativo da presente revelação seja administrado como o produto químico bruto (peptídeo), às vezes é preferível apresentá-los na forma de uma formulação farmacêutica. Tal formulação farmacêutica pode ser referida como uma composição farmacêutica, composição farmaceuticamente aceitável ou composição farmaceuticamente segura.

[0304] Por conseguinte, é adicionalmente fornecida uma formulação farmacêutica que compreende um agente bioativo da presente invenção, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2005, Lippincott, Williams & Wilkins.

[0305] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos peptídeos, onde podem ser preparados, também se destinam a ser englobados por esta invenção. Estes sais serão os que são aceitáveis na sua aplicação a um uso farmacêutico. Por isto se entende que o sal reterá a atividade biológica do composto original e o sal não terá efeitos nocivos ou desconfortáveis em sua aplicação e uso no tratamento de doenças.

[0306] Sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados de forma padrão. Se o composto original for uma base, ele é tratado com um excesso de um ácido orgânico ou inorgânico em um solvente apropriado. Se o composto original for um ácido, ele é tratado com uma base orgânica ou inorgânica em um solvente apropriado.

[0307] Os compostos peptídicos, como revelados na presente invenção, podem ser administrados sob a forma de um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso dos mesmos, ao mesmo tempo, simultaneamente ou juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e preferencialmente sob a forma de uma composição farmacêutica da mesma, seja pela via oral, retal ou parenteral (incluindo a subcutânea), em uma quantidade eficaz.

[0308] Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para uso na presente composição farmacêutica incluem aqueles derivados de ácidos minerais, como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, como os ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, lático, fumárico, benzoico, glicólico, glucônico, succínico, Pp- toluenossulfônico e arilsulfônico, por exemplo.

[0309] Em uma modalidade particular, o peptídeo de acordo com a revelação é formulado como um sal de acetato ou sal de trifluoracetato (TFA).

Administração e dosagem

[0310] De acordo com a presente revelação, um peptídeo, ou uma composição que compreende um peptídeo, conforme definido neste documento, é administrada a indivíduos que necessitam de tratamento em doses farmacêuticas eficazes ou em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Os requisitos de dosagem variarão com a composição de fármaco específica utilizada, com a via de administração e o indivíduo em particular sendo tratado, que dependem da gravidade e do tipo de doença, bem como do peso e do estado geral do indivíduo. Também será reconhecido por uma pessoa versada na técnica que a quantidade ideal e o espaçamento de dosagens individuais de um composto peptídeo serão determinados pela natureza e extensão da condição a ser tratada, a forma, a rota e o local de administração, e do paciente particular que está sendo tratado, e que tal ideal pode ser determinado por técnicas convencionais. Também será estimado por uma pessoa versada na técnica que o curso de tratamento ideal, ou seja, o número de doses de um composto dadas por dia por um número definido de dias, pode ser apurado usando o curso convencional de testes de determinação do tratamento.

[0311] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado pelo menos uma vez por dia, como uma vez por dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia ou cinco vezes ao dia.

[0312] Uma dose também pode ser administrada em intervalos intermitentes, ou em intervalos em que uma dose não é administrada todos os dias. Em vez disso, uma ou mais doses pode(m) ser administrada(s) a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada semana, a cada duas semanas, a cada três semanas, a cada quatro semanas, a cada cinco semanas ou em intervalos dentro dessas faixas (como a cada 2 a 4 semanas, ou 4 a 6 semanas).

[0313] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado em doses de pelo menos 30.000 pmol/kg/dia, como pelo menos 60.000 pmol/kg/dia, como pelo menos 72.000 pmol/kg/dia, como pelo menos 90.000 pmol/kg/dia, como pelo menos 120.000 pmol/kg/dia, como pelo menos 150.000 pmol/kg/dia, como pelo menos 30.000 pmol/kg/dia, e de preferência como pelo menos 60.000 pmol/kg/dia. Em uma modalidade particular, o agente bioativo é administrado a uma dosagem de 72.000 pmol/kg/dia.

[0314] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado em uma dosagem diária de 30.000 pmol/kg a

40.000 pmol/kg, como de 40.000 pmol/kg a 50.000 pmol/kg, como de 50.000 pmol/kg a 60.000 pmol/kg, como de 60.000 pmol/kg a 70.000 pmol/kg, como de 70.000 pmol/kg a 80.000 pmol/kg, como de 80.000 pmol/kg a 90.000 pmol/kg, como de

90.000 pmol/kg a 100.000 pmol/kg, como de 100.000 pmol/kg a

110.000 pmol/kg ou como de 110.000 pmol/kg a 120.000 pmol/kg. Em uma modalidade particular, o agente bioativo é um peptídeo e é administrado em uma dose diária de 60.000 pmol/kg ou 72.000 pmol/kg.

[0315] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado por infusão. Em uma modalidade, o agente bioativo é um peptídeo, e a infusão ocorre ao longo de uma duração de pelo menos 15 min, como pelo menos 20 min, pelo menos 30 min, pelo menos 40 min, pelo menos 50 min, pelo menos 60 min, pelo menos 90 min ou pelo menos 120 min, como de preferência 60 min.

[0316] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado ao longo de uma duração entre 15 e 120 min,

como entre 15 e 20 min, como entre 20 e 30 min, como entre 30 e 40 min, como entre 40 e 50 min, como entre 50 e 60 min, como entre 60 e 90 min ou como entre 90 e 120 min.

[0317] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado uma vez por dia ao longo de uma duração de 60 minutos, ou duas vezes por dia ao longo de uma duração de 30 minutos, ou três vezes ao dia ao longo de uma duração de minutos, ou quatro vezes por dia ao longo de uma duração de 15 minutos, ou cinco vezes ao dia ao longo de uma duração de 12 minutos, onde a duração é a duração de cada administração individual.

[0318] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado a uma dosagem de pelo menos 500 pmol/kg/min, como pelo menos 1.000 pmol/kg/min, pelo menos 1.200 pmol/kg/min, pelo menos 1.500 pmol/kg/min, pelo menos 2.000 pmol/kg/min, pelo menos 2.500 pmol/kg/min ou pelo menos

5.000 pmol/kg/min.

[0319] A pessoa versada na técnica sabe que, se o número de administrações diárias for aumentado, a dose a ser administrada em cada administração pode ser, por conseguinte, diminuída. Da mesma forma, se a duração de cada administração for diminuída, a dosagem pode ser aumentada em conformidade.

[0320] O agente bioativo a ser administrado é um peptídeo de acordo com a presente revelação. Em modalidades preferenciais, o peptídeo é a SEQ ID NO: l ou a SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.

[0321] Em uma modalidade, o agente bioativo é administrado com um ou mais ingredientes ativos adicionais. Estes outros ingredientes podem ser farmaceuticamente ativos. Em algumas modalidades, o agente bioativo é um peptídeo como definido acima e o outro ingrediente é hGIP1l- 42, ou uma variante do mesmo.

Vias de administração

[0322] Será compreendido que a via de aplicação preferida dependerá da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada, do local do tecido a ser tratado no corpo e do princípio ativo escolhido.

Tratamento sistêmico

[0323] Para o tratamento sistêmico de acordo com a presente revelação, a via de administração é capaz de introduzir o agente bioativo na corrente sanguínea para, em última análise, alvejar os sítios de ação desejados.

[0324] Tais vias de administração são quaisquer vias adequadas, como uma via enteral (incluindo a administração oral, retal, nasal, pulmonar, bucal, sublingual, transdérmica, intracisternal e intraperitoneal) e/ou uma via parenteral (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intratecal, intracerebral, intravenosa e intradérmica).

Administração parenteral

[0325] A administração parenteral é qualquer via de administração diferente da via oral/enteral pela qual o medicamento evita a degradação de primeira passagem no fígado. Por conseguinte, a administração parenteral inclui quaisquer injeções e infusões, por exemplo, injeção em bolus ou infusão contínua, como administração intravenosa, administração intramuscular ou administração subcutânea. Além disso, a administração parenteral inclui inalações e administração tópica.

[0326] Por conseguinte, o agente bioativo pode ser administrado topicamente para atravessar qualquer membrana mucosa de um animal ao qual a substância biologicamente ativa deve ser administrada, por exemplo, no nariz, vagina, olho, boca, trato genital, pulmões, trato gastrintestinal ou reto, de preferência a mucosa do nariz, ou da boca, e, consequentemente, a administração parenteral também pode incluir a administração bucal, sublingual, nasal, retal, vaginal e intraperitoneal, bem como a administração pulmonar e bronquial por inalação ou instilação. Além disso, o agente pode ser administrado topicamente para atravessar a pele.

Tratamento local

[0327] O agente bioativo de acordo com a invenção pode ser usado, em uma modalidade, como um tratamento local, ou seja, ele pode ser introduzido diretamente no(s) sítio(s) de ação. Por conseguinte, o agente bioativo pode ser aplicado diretamente à pele ou mucosa, ou o agente bioativo pode ser injetado no sítio de ação, por exemplo, no tecido doente ou em uma artéria terminal que leva diretamente ao tecido doente. Estas formas de administração evitam preferivelmente a barreira hematoencefálica.

Kit de componentes

[0328] A presente revelação também se refere a um kit de componentes que compreende um ou mais dos agentes bioativos descritos acima e pelo menos um componente adicional ou extra, como um ou mais segundos ingredientes ativos.

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Exemplos Os presentes exemplos apoiam as conclusões a seguir: 1) As propriedades antagonistas do GIP(3-30)NH, humano são preservadas após a lipidação (acil graxo) na região média, mas não na posição 3 e na posição 30 2) As propriedades antagonistas do GIP(5-30)NH, humano são preservadas após a lipidação (acil graxo) no N- terminal (posição 5) e na região média, mas não na posição 3) Vários sítios de acilação apresentam grande potencial tanto em GIP(3-30)NH;, como em GIP(5-30) NH, 4) A adição de ligantes (moléculas que ligam os ácidos graxos aos peptídeos) pode melhorar o perfil antagonista 5) A lipidação aumenta a ligação à albumina dos análogos do GIP 6) A lipidação aumenta a meia-vida de eliminação dos análogos do GIP.

Materiais e métodos

[0329] A geração e a ação dos peptídeos GIP(3- 30) e (5-30) em si é divulgada no documento WO 2016/034186.

Materiais

[0330] O GIP(1-42) humano foi comprado da Bachem, Bubendorf, Suíça (H5645), enquanto os ligantes restantes foram sintetizados pela Caslo"”", Lyngby, Dinamarca e Almac Group, Craigavon, Reino Unido. O cDNA do receptor do GIP humano foi comprado junto à Origene, Rockville, Maryland, EUA (SCl10906) e clonado em um vetor pCMV-Script. O GIP(1-42) humano iodado foi comprado junto à

PerkinElmer Life Sciences, Skovlunde, Dinamarca (NEX402025UC).

Animais

[0331] Os porcos ou miniporcos do tipo LYH/LYD foram abrigados na instalação para animais na Faculdade de Saúde e Ciências Médicas.

Transfecções e Cultura de Tecido

[0332] As células COS-7 foram cultivadas a 10% de CO, e a 37 ºC em meio Eagle modificado da Dulbecco 1885 suplementado com 10% de soro bovino fetal, glutamina 2 mM, 180 unidades/ml de penicilina e 45 g/ml de estreptomicina. A transfecção transitória das células COS-7 para o acúmulo de AMPcC e a ligação por competição foi realizada usando o método de precipitação de fosfato de cálcio com a adição de cloroquinat*6*, Ensaio de AMPC

[0333] As células cos-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano foram semeadas em placas com 96 poços brancas com uma densidade de 3,5 * 10º/poço. No dia seguinte, as células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada de Hepes (HBS) e incubadas com HBS e 3-isobutil-l-metilxantina (IBMX) 1 mM durante 30 min a 37 “ºC. Para testar as propriedades agonistas, os ligantes foram adicionados e incubados durante 30 min a 37 “ºC. A fim de testar as propriedades antagonistas, as células foram pré-incubadas com os antagonistas durante 10 minutos antes da adição do agonista e posteriormente foram incubadas durante mais 20 min. O ensaio HitHunterTM AMPc XS (DiscoveRx) foi realizado de acordo com as instruções do fabricante.

Ensaio de ligação competitiva do *”ºI-GIP humano

[0334] As células cos-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano foram semeadas em placas com 96 poços límpidas no dia seguinte à transfecção usando um número de células/poço que permitiram alcançar de 5 a 10% de ligação específica do ligante radioativo adicionado. No dia seguinte, as células foram avaliadas em relação à ligação competitiva durante 3 h a 4 ºC, utilizando de 15 a 40 pM de "*I-GIP humano, bem como concentrações crescentes de ligante não marcado em tampão Hepes 50 mM (pH 7,2) na presença e ausência de HSA 2%. Após a incubação, as células foram lavadas duas vezes em tampão de ligação gelado (+/- 2% de HSA) e foram lisadas usando NaOH 200 mM com SDS 1% durante 30 minutos. A ligação inespecífica foi determinada como a ligação do ligante radioativo às células não transfectadas.

Meia-vida de eliminação (T;,/2) estimada em porcos

[0335] Um porco foi administrado subcutaneamente com um dos análogos de GIP(3-30)NH, lipidados (composto AT117) (1 a 10 nmol/kg, volume total de 2 a6 ml), após o que de 10 a 18 amostras de sangue foram coletadas antes e até 57 horas após a administração subcutânea) por meio de um cateter venoso central. O cateter foi esqguichado com soro fisiológico e heparina entre as amostras. O sangue foi coletado em tubos de EDTA frios, centrífugo e o plasma foi mantido em análises pendentes a -20 ºC. Após a conclusão dos experimentos, os animais são mortos.

Análise hormonal

[0336] As concentrações dos análogos lipidados de GIP(3-30)NH, ou GIP(5-30)NH, nas amostras de sangue de porcos foram analisadas por RIA. A imunorreatividade dos análogos foi determinada usando antissoro Ab95234, Ab95235, Ab95236, um anticorpo policlonal interno criado em coelhos específicos para a região média do GIP(1-30)NH; ou para o terminal C amidado de GIP(3-30)NH,.

Análise de dados

[0337] Os valores de TICs, ECso, E K; foram determinados por regressão não linear. Estas foram realizadas com o software GraphPad Prism 6.0 (GraphPad, San Diego, Califórnia, EUA) e Microsoft Excel”""”. Os valores de K; foram baseados na fórmula para uma classe de sítios de ligação em estudos de ligação de competição homóloga e na fórmula de Cheng Prussoffs, respectivamente (DeBlasi et al., 1989). Para determinar o potencial de ligação do HSA, a quantidade de vezes de alteração na afinidade (conforme determinado pela ICs) foi calculada como ICso (mais usa)/ ICso (menos ESA) + Exemplo 1 - As propriedades antagonistas do GIP(3- 30) NH, humano são preservadas após a lipidação em posições selecionadas de aminoácidos e, por exemplo, na região média, mas não na posição 3 e na posição 30

[0338] Já mostramos que o GIP(3-30)NH, tem uma meia-vida (T,/2) de 7,5 min em seres humanos e em porcos. A fim de desenvolver um antagonista do receptor do GIP de ação prolongada, o GIP(3-30)NH, foi lipidado em diferentes regiões com ácidos graxos de diferentes comprimentos (Cl2- c18, diácido C16). Em particular, o GIP(3-30)NH, foi lipidado no terminal N, as lisinas que ocorrem na natureza na posição 16 ou 30 ou as posições dos últimos aminoácidos que GIP(3-30)NH, foram substituídas para lisina antes da lipidação (figura 1 e tabela 1). Os perfis agonista e antagonista dos compostos foram testados em experimentos de acúmulo de AMPC realizados em células cos-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano.

Para investigar se esses análogos lipidados ainda mantinham suas propriedades antagônicas após a lipidação, a sua capacidade de inibir uma resposta de AMPcC mediada por GIP correspondente a 50 a 80% da ativação máxima foi examinada.

Além disso, para os análogos selecionados, medimos suas afinidades na ausência e presença de 2% albumina humana como uma estimativa indicadora da capacidade dos compostos de se ligarem à albumina humana (HSA). A maior capacidade de se ligar à HSA seria uma estimativa para um T,/2 possivelmente aumentado in vivo, uma vez que a ligação à albumina no plasma diminuirá a eliminação.

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E FESETEEEES [5 pres 7 dm e [FASES Tm x e [E FTEEEOSESA Te em md) [5 pres e mm | [FTF TT Tabela 2. Ligação via competição heteróloga em células COS-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano após a incubação com o hGIP(3-30)NH; e hGIP(5-30)NH, lipidados (acil graxos).

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Resultados:

[0340] A lipidação do terminal N do GIP(3-30) NH, resultou em diminuição da afinidade, que correlacionou-se com o aumento do comprimento do lipídio (consulte a tabela 1 para a diminuição em vezes da afinidade em comparação com GIP(3-30)NH,;) e um perfil antagonista completamente abolido devido ao aumento da propensão agonista (tabela 1). O mesmo padrão foi observado para a lipidação do terminal C (figura 1 e tabela 1). Mais uma vez, as afinidades dos análogos lipidados foram drasticamente diminuídas em comparação com o GIP(3-30)NH; e não foram obtidos perfis antagonistas potentes, uma vez que foi observada maior tendência ao agonismo.

[0341] Por outro lado, a lipidação das posições 5, 7, 9, 11 e da região mediana (posição 15 a 21) do GIP(3- 30)NH, resultou em antagonistas do receptor do GIP com potência surpreendentemente alta (figura 1 e tabela 1). As potências antagonistas para os análogos lipidados nas posições 5, 7, 9, 11, 15, 17, 19, 20 e 21 foram 14, 33, 22, 69, 53, 93, 132, 36 e 49 nM, respectivamente. AT105, AT111, AT114, ATI62 e AT370 foram lipidados na posição 16 e as potências antagonistas correspondentes foram 24, 22, 29, 26 e 25 nM, respectivamente, enquanto para a posição 18, todos os análogos lipidados tiveram uma potência antagonista melhorada em comparação com o GIP(3-30)NH,; (valores de ICs, de 12, 15, 15, 5, 6 e 38 nM para AT116, AT117, AT1I43, AT158, AT159 e AT160, respectivamente) (figural).

[0342] Isso mostra claramente que as posições 3 e 30 são menos úteis para lipidação do GIP(3-30)NH,,

enquanto a lipidação de outras regiões e, em particular, da posição 18, resulta em antagonistas altamente potentes do receptor do GIP.

Exemplo 2 - As propriedades antagonistas do GIP(5- 30) NH> humano são preservadas após a lipidação no terminal N (posição 5) e na região média, mas não na posição 30.

[0343] Como feito para o GIP(3-30)NH;,, o GIP(5- 30)NH, foi lipidado em regiões diferentes com comprimentos diferentes de ácidos graxos (Cl12-C18, C14-C18 diácido) para desenvolver um antagonista do receptor do GIP de ação prolongada. Como os análogos GIP(3-30)NH, lipidados, suas propriedades antagonistas após a lipidação foram examinadas estudando sua capacidade de inibir uma resposta de AMPcC mediada pelo GIP correspondendo a 50 a 80% da ativação máxima feita em células cos-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano. Além disso, medimos as suas afinidades dos análogos selecionados na ausência e presença de 2% de albumina humana como uma estimativa indicadora da capacidade dos compostos de se ligarem à albumina humana (HSA) (Tabela 3).

[0344] A tabela 3b acima resume os dados iniciais para a mudança de vezes na afinidade na ausência e presença de HSA a 2% e as potências antagonistas para cada um dos peptídeos testados: Resultados:

[0345] Ao contrário da lipidação do terminal N do GIP(3-30) NH, as propriedades antagonistas foram preservadas para a maioria dos análogos após a lipidação do terminal N do GIP(5-30)NH2 (tabela 1). As potências antagonistas para o AT118, AT121 e AT293 foram de 29, 54 e 14 nm, respectivamente.

[0346] Muitos dos análogos lipidados tinham afinidades diminuídas em comparação com o GIP(3-30)NH2 e suas potências antagonistas também foram diminuídas. AT133, AT135 e AT1I38 não conseguiram antagonizar a resposta do AMPC mediada pelo GIP. Por outro lado, o AT118, AT121, AT136 e AT1I37 tiveram afinidades na mesma faixa que o GIP(3-30)NH2 e eram antagonistas altamente potentes com potências inibidoras. Como o GIP(3-30)NH2, a lipidação do terminal C (posição 30) do (5-30)NH2 abole o perfil antagonista ou diminui muito a capacidade de inibir uma resposta do AMPcC mediada pelo GIP (tabela 1).

[0347] Os análogos de GIP(5-30)NH2 lipidados na região do meio (posição 16 e 18) demonstraram propriedades antagônicas impressionantes, uma vez que algumas das variações mostraram melhorias surpreendentes em comparação com o perfil antagonista do GIP(5-30)NH2 (AT119, ATI156 e AT157 com valores de IC50 de 26, 12 e 7 nm em comparação com 25,8 nM para o do GIP(5-30)NH2).

[0348] Em conjunto, isso mostra que a posição não é ideal para a lipidação do GIP(5-30)NH2, onde o antagonismo é necessário; no entanto, outras regiões demonstram perfis antagonistas preservados e até melhorados, incluindo as posições na região N-terminal.

Exemplo 3 - Vários sítios de acilação no GIP(5-30)NH, mostram grande potencial

[0349] Como feito para o GIP(3-30)NH2 (consulte o exemplo 1), para identificar sítios de acilação ideais no

GIP(5-30)NH2, uma varredura de lisina (Lys) foi realizada em todo o peptídeo ao qual um Cl6-diácido foi acoplado. Os perfis agonista e antagonista dos análogos foram testados em experimentos de acúmulo de AMPCc realizados em células COS-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano. As propriedades agonistas foram estudadas pela capacidade das variantes lipidadas de induzir uma resposta do AMPC Ppor conta própria, enquanto as propriedades antagonistas foram estudadas pela capacidade de inibir uma resposta de AMPC mediada pelo GIP correspondendo a 50 a 80% da ativação máxima. Além disso, medimos sua capacidade de se ligar à albumina humana (HSA) como uma estimativa de um possível aumento na Ti, in vivo.

Resultados:

[0350] Todas as variantes testadas foram capazes de inibir uma resposta do AMPcC mediada pelo GIP e apenas algumas das variantes demonstraram baixa atividade intrínseca do AMPCc com um máximo de 32% de atividade a 10 UM (tabela 1). Em comparação com o GIP(5-30)NH,, as potências antagonistas foram aprimoradas para os análogos lipidados nas posições 5, 11, 12, 13, 18, 21 (14, 10, 23, 17, 12 e 16 nM, respectivamente). As maiores potências antagonistas foram observadas para AT173, AT174, ATI75 e AT181, que superaram a do GIP(5-30)NH,. Ao analisar a capacidade dos diferentes análogos de se ligarem ao HSA, observamos que a posição de lipidação no peptídeo desempenha um papel importante. Dependendo do sítio de lipidação, os valores de IC; variaram na presença e ausência de HSA a 2% e resultaram em vezes de diferenças que variam de 1,6 a 8,3 (tabela 3). A lipidação nas posições 7, 9, 11, 13 e 21 (AT169, AT171, AT173, ATI75 e AT181, respectivamente) tiveram as maiores variações vezes de variações nos valores de ICs, entre a presença e ausência de HSA a 2% com os valores de 5,8, 8,3, 7,4, 7,8 e 5,2, respectivamente. A lipidação na posição 7, 9, 11, 12, 13, 18 e 21 produziu análogos com as melhores potências antagonistas, indicando claramente que esses sítios de lipidação são locais de lipidação altamente promissores para o desenvolvimento de antagonistas do receptor do GIP de ação prolongada altamente potentes.

[0351] A tabela abaixo (tabela 4) resume os dados iniciais de propriedades antagonistas com a mudança de vezes do GIP(5-30)NH, (valores de IC; dos estudos de ligação na presença e ausência de HSA a 2% e as correspondentes mudanças em vezes calculadas): Tabela 4 Log IC, + Ki (nM) | Ki (nM) IC5o (TM) Vezes S MEV + HSA - HSA —7,56 + IGIP (5-30) NH 27,5 6,7 6,3 1,0 0,12 [AT137 [NGIP(5-30NH2-C16-] —6,99 + 102,3 3,7 117,2 59,3 2,0 diácido/5] 0,26 IAT168 [hGIP(5-30NH2[F6K]-] —6,83 + 147,9 5,3 297,7 41,3 2,3 cl6-diácido/6] 0,06 AT169 [hGIP(5-3ONH2[I7K]- —7,09 + 81,3 3,0 126,2 26,5 4,8 Cl6-diácido/7] 0,17 IATL70 —[hGIP(5-30NH2[S8K]-| —6,05 t 891,3 32,4 1297,2 594,3 2,2 Cl6-diácido/8] 0,16

AT1I71 [DGIP(5-3ONH2[D9K]] -7,50 t

31,6 11 500,0 79,1 |6,3 c16-diácido/9] 0,11 lAT172 [NGIP(5-30NH2[Y1OK]-| -6,41 +

389,0 14,1 807,2 281,2 |2,8 cl6-diácido/10) 0,23 lAT173 [NGIP(5-30NH2[SL1K]-| -8,04 +

9,1 0,3 58,7 9,7 c1l6-diácido/11) 0,10 IAT174 [NGIP(5-30NH2[I12K]-| —7,63 t

23,4 342,0 56,1 | 61 c1l6-diácido/12) 0,13 lAT175 [NGIP(5-30NH2[AL3K]-| —7,85 +

14,1 0,5 497,7 53,0 c16-diácido/13) 0,23 lAT176 [NGIP(5-30NH2[MI4K]-| -6,98 t

104,7 3,8 419,8 82,6 |5,1 Cl6-diácido/14] 0,17 lAT177 [DGIP(5-30NH2[DISK]-| —7,43 +

37,2 1,3 443,6 116,7 |3,8 c16-diácido/15) 0,32 IAT140 [NGIP(5-30) -C16+] -6,69 £

204,2 7,4 3278 2163 [1,5 diácido/16) 0,10 AT178 [NGIP(5-30NH2[I17K]-| —7,56 t

27,5 1 242,7 54,3 | 4,5 cl6-diácido/17) 0,19 |lAT156 [AGIP(5-30NH2[H18K]-| —7,62 t

24,0 0,9 29,0 5,0 |5,8 cl6-diácido/18) 0,08 lAT179 [NGIP(5-30NH2[Q19K]-| —7,24 +

57,5 2,1 2376,8 | 378,4 |63 cl6-diácido/19] 0,25 |ATI80 [NGIP(5-30NH2[Q20K]-| —7,33 +

46,8 1,7 533,3 82,8 | 64 cl6-diácido/20] 0,19 |ATI81 [NGIP(5-30NH2[D21K]-| -7,90 +

12,6 0,5 120,2 33,3 |3,6 Ccl6-diácido/21] 0,11 |AT182 [NGIP(5-30NH2[F22K]-| -6,22 +

602,6 | 21,9 1194,0 | 841,4 |1,4 c16-diácido/22] 0,23 IAT183 [RGTP(S-3ONH2[V23K] | —5,82 + | 1513,6 23281,0 | 5345,6

IAT184 [hGIP(5-30NH2 [N24K]] —6,97 + 107,2 3,9 871,0 224,4 3,9 Cl6-diácido/24] 0,12 IAT185 [hGIP(5-30NH2[W25K]- —7,18 + 66,1 2,4 336,5 67,1 5,0 Ccl6-diácido/25] 0,20 IAT186 [hGIP(5-30NH2[L26K]- —7,15 + 70,8 2,6 829,9 104,7 7,9 Ccl6-diácido/26] 0,21 IAT187 [hGIP(5-30NH2[L27K]- —5,73 + 1862,1 67,6 3296097,1| 181551,6 [18,2 Ccl6-diácido/27] 0,28 AT188 [hGIP(5-30NH2[A28K]- 6,73 + 186,2 462,4 143,5 | 3,2 Cl6-diácido/28] 0,10 IAT189 [hGIP(5-30NH2[Q29K]-| —7,08 t 83,2 3,0 276,1 85,5 3,2 Cl6-diácido/29] 0,12 Tabela 4. Propriedades antagonistas com a mudança de vezes do GIP(5-30)NH,. Além disso, os valores de IC;, dos estudos de ligação na presença e ausência de HSA a 2% e a correspondente mudança de vezes calculada.

Exemplo 4 - A adição de ligantes (moléculas que ligam os ácidos graxos aos peptídeos) melhora o perfil antagonista.

[0352] Adicionamos diferentes moléculas menores que ligam os peptídeos aos ácidos graxos a um dos nossos antagonistas promissores (AT117). Um ligante poderia potencialmente aumentar a possibilidade de fácil dissolução. As propriedades antagonistas foram estudadas quanto à capacidade de inibir uma resposta do AMPcC mediada pelo GIP correspondendo a 50 a 80% da ativação máxima feita em células COS-7 transitoriamente transfectadas expressando o receptor do GIP humano.

Resultados:

[0353] Observamos que o AT164 (ligante do ácido y-glutâmico) e o ATI67 (ligante do ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico, ácido y-aminobutírico e B-ralanina) tinham melhorado a solubilidade, pois os análogos eram solúveis em concentrações de 200 uM, enquanto que o AT166 (ligante do ácido y-aminobutírico) e AT167 (ligante de B-ralanina) só conseguiram obter concentrações de 63,2 UM. Além disso, observou-se que todos os análogos apresentaram um perfil antagonista melhorado em comparação com o GIP(3-30)NH, (figura 3) com um aumento de 2,9 vezes para 14,8 vezes na potência (tabela 5). Em suma, esta análise identificou que a adição de ligantes específicos ao sítio de lipidação resulta em antagonistas do receptor do GIP com potências antagonistas surpreendentemente altas. mo ee Log IC, + MEV |ICy (nM) em vezes EE dm seara | cms [ee e | —7,99 + 0,15 10,2 6,3 C16/18+ácido y-glutâmico] preserve | cenre f ecl cs | —7,65 + 0,10 22,4 2,9 C16/18+ácido y-aminobutírico] Cm A —7,64 + 0,09 22,9 2,9 alanina] AT167 [hGIP(3-30)NH [H18K]- C16/18+ácido y-glutâmico + ácido 8- —8,36 + 0,06 4,4 14,8 amino-3,6-dioxaoctanoico] Tabela 5. Propriedades antagonistas com a mudança de vezes (figura 3) do GIP(3-30)NH,.

Exemplo 5 - A lipidação aumenta a ligação à albumina dos análogos do GIP

[0354] O ponto de lipidação dos antagonistas do receptor do GIP é alcançar um T,/, mais longo. Como descrito anteriormente, usamos a capacidade dos análogos lipidados de se ligar à albumina de soro humano (HSA) para avaliar o potencial de um aumento de T;,/, in vivo. A ligação por competição heteróloga foi feita em células cos-7 expressando transientemente o receptor do GIP humano na ausência e presença de HSA a 2%.

Resultados:

[0355] Como observado nas tabelas l1, 2 e 3, vários dos análogos lipidados têm uma ligação à albumina muito forte, uma vez que a afinidade muda até 15,7 vezes tanto para AT117 como para AT136.

Exemplo 6 - A lipidação aumenta a meia-vida de eliminação dos análogos do GIP.

[0356] Para avaliar como a lipidação impacta a Ti/2, medimos a T,/, de AT117, ATI159 e AT175 em porcos. Isso foi feito pela administração subcutânea de 1 a 10 nmol/kg em um volume total de 2 a 6 mL, seguido pela coleta de amostras de sangue nos pontos de tempo de 15 min antes da administração de AT117 até 57 h após a administração. Como apresentado na Figura 4, nós determinamos previamente a Ti, de GIP(3-30)NH, para ser 7,5 min em seres humanos.

Resultados:

[0357] A lipidação aumentou a Ti, para 8 horas, como visto para AT117 (figura 4) e 6 horas para AT159 e AT175 (tabela 3). Portanto, a lipidação é uma estratégia eficaz para melhorar as propriedades farmacocinéticas dos peptídeos do GIP e, portanto, pode permitir o desenvolvimento dos antagonistas do receptor do GIP de ação prolongada.

Exemplo 7 - Protocolo para síntese de peptídeo

[0358] Todos os peptídeos foram preparados pela síntese de peptídeo em fase sólida manual usando a resina de Rink amido MBHA com uma carga inicial de 0,35 mmol/g. Os grupos de Fmoc para a N a-proteção foram clivados por 8 min de tratamento com 20% de piperidina em N,N-dimetilformamida (DMF), seguido pelo segundo tratamento com o mesmo reagente por 10 min. Após a clivagem do Fmoc, o peptídeo-resina foi lavado com DMF (x 6). O resíduo seguinte foi, então, incorporado com o protocolo de acoplamento DIPC/HOBt [Fmoc- aminoácido (3 equiv), DIPC (3 equiv) e HOBt (3 equiv)]. Após agitação suave (1 hora) e lavagem com DMF (x 6), parte do peptídeo-resina foi submetida ao teste de Kaiser. No caso de o teste de Kaiser mostrar resultado positivo, o reacoplamento foi realizado [Fmoc-aminoácido (2 equiv), HATU (2 equiv) e DIEA (4 equiv)]. As etapas para todos os peptídeos foram repetidas até que as sequências de peptídeos foram finalizadas. A acilação dos peptídeos foi realizada após as sequências de peptídeos serem finalizadas, porém enquanto os peptídeos ainda estavam ligados à resina.

Lote No: P170117-01-08: Sequência: (ácido 1,16-Hexadecanodioico)- TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK-NH,

Método para conjugação do ácido graxo:

[0359] Depois que o último N-Fmoc N-terminal foi removido, o grupo amino N-terminal foi acilado pelo tratamento de 3 equiv de ácido 1,l6-hexadecanodioico na presença de 3 equivalentes de HATU e 6 equivalentes de DIPEA.

Lote No: P290716-01-10B Sequência: EGTFISDYSIAMDKI-K (Palm) -QODFVNWLLAQK-NH2 Lote No: P280317-01-22 Sequência: TFISDYSIAMDKI-K (ácido 1,16- hexadecanodioico) -QODFVNWLLAQK-NH2 Lote No: P290716-01-16 Sequência: TFISDYSIAMDKIHQOQDEFVNWLLAQK (Palm) -NH2 Lote No: P280317-01-30 Sequência: EGTFISDYSIAMDKI-K[ (y-Glu)-Palm]- QQDFVNWLLAQK-NH2 Lote No: P280317-01-31 Sequência: EGTFISDYSIAMDKI-K[ (4-Abu) -Palm]- QQDFVNWLLAQK-NH2 Lote No: P280317-01-32 Sequência: EGTFISDYSIAMDKI-K[ (B-Ala)-Palm]- QQDFVNWLLAQK-NH2 Lote No: P280317-01-33 Sequência: EGTFISDYSIAMDKI-K[ (y-Glu) -AEEAC-Palm]- QQDFVNWLLAQK-NH2 Método para conjugação do ácido graxo:

[0360] A lisina com a cadeia lateral protegida Dde foi usada para a síntese de peptídeos em fase sólida na posição de acilação. Após a cadeia peptídica ser montada,

o grupo amino N-terminal foi protegido por 3 equivalentes de Boc20 na presença de 6 equivalentes de DIPEA. Em seguida, o grupo protetor Dde foi removido pelo tratamento de 2% de hidrazina/DMF (v/v).

Para o lote No. P290716-01-10B e P290716-01-16:

[0361] 3 equivalentes de cloreto de palmitoíla foram usados para a palmitoilação na presença de 65 equivalentes de DIPEA. Para o P280317-01-22, 3 equivalentes do ácido 1,16-hexadecanodioico foram ativados por HATU/DIPEA e, em seguida, conjugados com a cadeia lateral de lisina.

Para o lote No: P280317-01-30/31/32/33:

[0362] Fmoc-y-Glu(tBu)-OH ou Fmoc-4-Abu-OH ou Fmoc-B-Ala-OH ou EFmoc-AEEAc-OH foram conjugados à cadeia lateral de Lys usando um protocolo padrão de DIC/HOBT. Os grupos amino N-terminais desses aminoácidos não naturais foram, em seguida, palmitoilados pelo tratamento de 3 equivalentes de cloreto de palmitoíla na presença de 6 equivalentes de DIPEA.

[0363] Todos os peptídeos foram, por fim, liberados da resina por TFA, que também liberou os grupos de proteção restantes. Os peptídeos foram purificados por meio de HPLC preparativa e a qualidade foi controlada por HPLC analítico e por espectrometria de massa MALDI-TOF.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Análogo do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) caracterizado pelo fato de que possui a fórmula 1 (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1): 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-I- 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K em que o dito peptídeo opcionalmente compreende, além disso, o dipeptídeo E - G na região N-terminal (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2), ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO

   12.

   2. aAnálogo do peptídeo GIP, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do dito peptídeo ser TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1), opcionalmente amidado na região C-terminal, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 da SEQ ID NO:l, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:

   1.

   3. aAnálogo do peptídeo GIP, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do dito peptídeo ser EGTFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQOK (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2) opcionalmente amidado na região C-terminal, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 2, em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO :2, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não é ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional com pelo menos 75% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:

   2.

   4, Análogo do peptídeo GIP, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido N-terminal na posição 3 da SEQ ID NO:2, como não está ligada ao E N-terminal na posição 3 da SEQ ID NO: 2.

   5. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o E (Glu) na posição 3 da SEQ ID NO: 2 é substituído por pGlu (ácido piroglutâmico).

   6. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a dita variante funcional tem pelo menos 80% de identidade de sequência, tal como pelo menos 85% de identidade de sequência, tal como pelo menos 90% de identidade de sequência, tal como pelo menos 95% de identidade de sequência para qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2.

   7. Peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a dita variante funcional tem de 1 a 6 substituições de aminoácidos, tal como 1 substituição de aminoácido individual, por exemplo, 2 substituições de aminoácidos individuais, tal como 3 substituições de aminoácidos individuais, por exemplo, 4 substituições de aminoácidos individuais, tal como 5 substituições de aminoácidos individuais, por exemplo, 6 substituições de aminoácidos individuais entre o peptídeo variante e o peptídeo GIP nativo correspondente.

   8. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que K na posição 30 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma, é substituído por qualquer aminoácido, tal como uma substituição de aminoácido conservadora, tal como substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em R, A e E.

   9. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que K na posição 16 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma, é substituído por qualquer aminoácido, tal como uma substituição de aminoácido conservadora, tal como substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em R, A e E.

   10. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que K na posição 16 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma, é substituído por qualquer aminoácido, em que K na posição 16 não é modificado pela ligação a uma molécula de ácido graxo.

   11. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que K na posição 16 e o K na posição 30 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma, são substituídos, individualmente, por qualquer aminoácido, tal como substituições de aminoácidos conservadoras, tal como substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em R, A e E.

   12. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o M na posição 14 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional do mesmo, é substituído por qualquer aminoácido, como substituído por L, S, K, norleucina (Nle) ou metoxinina (Mox).

   13. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que D na posição 15 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma, é substituído por qualquer aminoácido, tal como substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em E, A, K e Orn.

   14. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que H na posição 18 da SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma, é substituído por qualquer aminoácido, tal como substituído por um aminoácido selecionado a partir do grupo consistindo em A, R, K e Orn.

   15. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em qualquer uma das posições 5 a 29 da SEQ ID NO:1 ou uma variante da mesma; e/ou em que uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em qualquer uma das posições 4 a 29 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma.

   16. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido na posição 5, posição 6, posição 7, posição 8, posição 9, posição 10, posição 11, posição 12, posição 13, posição 14, posição 15, posição 16, posição 17, posição 18, posição 19, posição 20, posição 21, posição 22, posição 23, posição 24, posição 25, posição 26, posição 27, posição 28 ou posição 29 da SEQ ID NO:1, ou uma variante funcional da mesma.

   17. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido na posição 4, posição 5, posição 6, posição 7, posição 8, posição 9, posição 10, posição 11, posição 12, posição 13, posição 14, posição 15, posição 16, posição 17, posição 18, posição 19, posição 20, posição 21, posição 22, posição 23, posição 24, posição 25, posição 26, posição 27, posição 28 ou posição 29 da SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional da mesma.

   18. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo está ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos na região média de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional da mesma; tal como ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 11 a 21 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional das mesmas.

   19. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo está ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos da região N- terminal de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 3 da SEQ ID NO: 2; como ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 5 a 10 da SEQ ID NO: 1, ou uma variante funcional da mesma, ou tal como é ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 4 a 10 da SEQ ID NO: 2, ou um variante funcional da mesma.

   20. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo está ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos da região C- terminal de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30 da SEQ ID NO: 1 e da SEQ ID NO: 2; como ligada a um ou mais resíduos de aminoácidos em qualquer uma das posições 22 a 29 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas.

   21. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo épsilon-amino de um resíduo K de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas que compreende pelo menos um resíduo K.

   22. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 21, caracterizado pelo fato de que a molécula de ácido graxo está ligada ao grupo delta- amino de um resíduo Orn de qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2, ou uma variante das mesmas que compreende pelo menos um resíduo Orn.

   23. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o resíduo de aminoácido que possui uma molécula de ácido graxo ligada é o resíduo de aminoácido mais N- terminal, tal como o resíduo de aminoácido mais N-terminal da SEQ ID NO: 1, ou uma variante da mesma.

   24. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer reivindicação 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo está ligada ao grupo alfa-amino de um resíduo de aminoácido N-terminal, tal como ligada ao resíduo de aminoácido N-terminal na posição 5 da SEQ ID NO: 1, ou um variante funcional da mesma, tal como ligada ao T na posição 5 da SEQ ID NO: 1.

   25. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l a 24, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 16 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional da mesma, tal como ligada ao K na posição 16 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional das mesmas.

   26. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 18 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional da mesma, em que H, na posição 18, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2.

   27. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 11 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que S, na posição 11, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:

   2.

   28. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 12 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional da mesma, em que I, na posição 12, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2.

   29. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 13 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que A, na posição 13, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:

   2.

   30. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 7 de qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que I, na posição 7, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:

   2.

   31. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 9 de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional da mesma, em que D, na posição 9, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: l e SEQ ID NO: 2.

   32. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 21 de qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que D, na posição 21, foi substituído com K ou Orn em qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:

   2.

   33. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 5 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que T, na posição 5, foi substituído com K ou Orn na SEQ ID NO: 2.

   34. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 15 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que D, na posição 15, foi substituído com K ou Orn na SEQ ID NO: 2.

   35. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que uma molécula de ácido graxo está ligada ao grupo amino da cadeia lateral do resíduo de aminoácido na posição 20 da SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma, em que Q, na posição 20, foi substituído com K ou Orn na SEQ ID NO: 2.

   36. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que a K na posição 16, e/ou a K na posição 30, de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional da mesma, são individualmente substituídos com um aminoácido quando uma molécula de ácido graxo é ligada a um resíduo de aminoácido em uma posição diferente da posição 16 e da posição 30 de qualquer uma das SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO:2, ou uma variante funcional das mesmas.

   37. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é modificado pela ligação de uma molécula de ácido graxo em um resíduo de aminoácido de qualquer uma das SEQ ID NO: l1 e SEQ ID NO: 2, ou uma variante funcional dos mesmos.

   38. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo compreende não mais do que um resíduo de aminoácido K, em que o resíduo de aminoácido K é modificado pela ligação de uma molécula de ácido graxo.

   39. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo compreende não mais do que um resíduo de aminoácido Orn, em que o resíduo de aminoácido Orn é modificado pela ligação de uma molécula de ácido graxo.

   40. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo é um ácido graxo de cadeia linear.

   41. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 40, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo é um ácido graxo ramificado.

   42. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo é uma molécula de ácido monoacil graxo, compreendendo um ácido graxo.

   43. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo é uma molécula de diacil ácido graxo.

   44, Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações ]1 a 43, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila de fórmula CH3(CH,),CO-, em que n é um número inteiro de 4 a 24.

   45. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 44, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo compreende um ou mais grupos acila selecionados do grupo que consiste em CH3 (CH;) «CO-, CH3 (CH2) gCO-, CH3 (CH2) 19CO-, CH3 (CH7) 12CO-, CH3 (CH7) 14CO-, —CH3(CH>y)1sCO-, CH3 (CH;) 18CO-, —“CH3(CH;)xWCO- e CH3 (CH7) 22CO-.

   46. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 45, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila selecionado do grupo consistindo em CH;3(CH,;),)CO- (laurila, c12), CH3 (CH2) 12CO- (miristoíla, cl4), CH3 (CH>) 14CO- (palmitoíla, C16) e CH3(CH;)1sCO- (estearila, c18).

   47. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações ll a 46, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo compreende dois grupos acila selecionados individualmente do grupo consistindo em CH3 (CH7;) 19CO= (laurila, cl2), CH3 (CH;) 12CO- (miristoíla, c14), CH3 (CH2) 14007 (palmitoíla, c1l6) e CH3 (CH7) 16CO- (estearila, C18).

   48. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila de fórmula CH3(CH,))CO- (ácido dicarboxílico), em que n é um número inteiro de 4 a 24.

   49. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo compreende um grupo acila selecionado do grupo consistindo em COOH(CH;) 1CO-, COOH (CH>) 16CO-, COOH(CH;),8CO- e COOH(CHs),29CO-.

   50. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo está ligada diretamente a um resíduo de aminoácido.

   51. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ácido graxo está ligada a um resíduo de aminoácido por meio de um espaçador.

   52. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que a molécula de ácido graxo está ligada a um resíduo de aminoácidos através de um espaçador de tal forma que um grupo carboxila do espaçador forma uma ligação com um grupo amino da molécula de ácido graxo.

   53. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o dito espaçador compreende uma ou mais porções individualmente selecionadas do grupo consistindo em: a. um ou mais a,w0-aminoácidos, b.um ou mais aminoácidos selecionados do grupo consistindo em ácido succínico, Lys, Glu, Asp, c. 41-Abu,

   d. ácido y-aminobutírico, e. um dipeptídeo, tal como um dipeptídeo em que o resíduo de aminoácido C-terminal é Lys, His ou Trp, de preferência Lys, e em que o resíduo de aminoácido N- terminal é selecionado do grupo compreendendo Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe e Pro, tal como Gly-Lys, f. um ou mais de y-aminobutanoil (ácido Y- aminobutírico), y-glutamil (ácido y-glutâmico), B— asparagil, B-alanil e glicil, e g. [ácido y-glutâmico-ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico],(y-Glu)-AEEAC,), em que n é um número inteiro entre 1 e 50, tal como um número inteiro entre 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12- 13, 13-14, 14-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45 e 45-50.

   54, Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l]1 a 53, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é TFISDYX,11X12X13X14X15X16 1 X180ODFVNWLLAQOX30 (SEQ ID NO:3), em que X11 É selecionado do grupo consistindo em S, K e Orn, X,7 É selecionado do grupo consistindo em I, K e Orn, X,; É selecionado do grupo consistindo em A, K e Orn, X11 É selecionado do grupo consistindo em M, K, L, S, Nle e Mox, X15 É selecionado do grupo consistindo em D, E, A, Ke Orn, X16 É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E,

   X1g É selecionado do grupo consistindo em H, A, R, Ke Orn, e X;º É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, ou uma variante funcional do mesmo tendo pelo menos 75% de identidade de sequência com a dita sequência, em que o dito peptídeo é modificado, por ligação de pelo menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da dita sequência, com a condição de que o dito pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada a X3,.

   55. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é selecionado do grupo consistindo em: TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP5-30, SEQ ID NO: 1), TFISDYSIAMDRIKQQODFVNWLLAQR (hGIP(5-30)KlI6R HI8K K30R; SEQ ID NO: 5), TFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)KI6R K30R; SEQ ID NO: 6), TFISDYSIAMDKIAQQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)HI8A; SEQ ID NO: 7), TFISDYSIAMDKIKQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)HI8K; SEQ ID NO: 8), TFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)DI5SE HI8A; SEQ ID NO: 9), TFISDYSIAMDAIAÇODFVNWLLAOK (hGIP(5-30)KlI6A HI8A; SEQ ID NO:10), TFISDYSIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D1I5E; SEQ ID NO: 11),

   TFISDYSIAMNKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)DI5N; SEQ ID NO: 12),

   TFISDYSIAMDAIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)K1I6A; SEQ ID NO: 13),

   TFISDYSIAMDHIHQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Kl6H; SEQ ID NO: 14),

   TFISDYSIAMDRIHOQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K1I6R; SEQ ID NO: 15),

   TFISDYSIAMDKIFOQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)HI8F; SEQ ID NO: 16),

   TFISDYSIAMDKIWQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18W; SEQ ID NO: 17),

   TFISDYSIAMDKIHQQODFVNWLLAQR (hGIP(5-30) K30R; SEQ ID NO:18),

   TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQH (hGIP(5-30) K30H; SEQ ID NO:19),

   KFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)T5K, SEQ ID NO: 20),

   TKISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)F6K, SEQ ID NO: 21),

   TFKSDYSIAMDKIHQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I7K, SEQ ID NO: 22),

   TFIKDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S8K, SEQ ID NO: 23),

   TFISKYSIAMDKIHOQODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)D9K, SEQ ID NO: 24),

   TFISDKSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Y10K, SEQ ID NO: 25),

   TFISDYKIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K, SEQ ID NO: 26),

   TFISDYSKAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K, SEQ ID NO: 27),

   TFISDYSIKMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Al3K, SEQ ID NO: 28),

   TFISDYSIAKDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)M14K, SEQ ID NO: 29),

   TFISDYSIAMKKIHOODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D1I5K, SEQ ID NO: 30),

   TFISDYSIAMDKKHQOQDFVNWLLAQK (NhGIP(5-30)I1l7K, SEQ ID NO: 31),

   TFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Q19K, SEQ ID NO: 32),

   TFISDYSIAMDKIHOKDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Q20K, SEQ ID NO: 33),

   TFISDYSIAMDKIHOOKFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D21K, SEQ ID NO: 34),

   TFISDYSIAMDKIHOQODKVNWLLAQK (hGIP(5-30)F22K, SEQ ID NO: 35),

   TFISDYSIAMDKIHOQODFKNWLLAQK (hGIP(5-30)V23K, SEQ ID NO: 36),

   TFISDYSIAMDKIHOQODFVKWLLAQK (hGIP(5-30)N24K, SEQ ID NO: 37),

   TFISDYSIAMDKIHOODFVNKLLAQK (hGIP(5-30)W25K, SEQ ID NO: 38),

   TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWKLAQK (NhGIP(5-30)L26K, SEQ ID NO: 39),

   TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLKAQK (hGIP(5-30)L27K, SEQ ID NO: 40),

   TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLKOK (hGIP(5-30)AZ8K, SEQ ID NO: 41),

   TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAKK (NhGIP(5-30)Q29K, SEQ ID NO: 42),

   TFISDYKIAMDKIAQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K HI8A, SEQ ID NO: 43)

   TFISDYKIAMDKIRQODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)S11K HI8R, SEQ ID NO: 44),

   TFISDYKIAMEKIHQQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)S11K DI5E, SEQ ID NO: 45)

   TFISDYKIANleDKIHOODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)S11K Ml4Nle, SEQ ID NO: 46),

   TFISDYKIALDKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(5-30)S11K M14L, SEQ ID NO: 47),

   TFISDYSKAMDKIAQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Il12K HI8A, SEQ ID NO: 48),

   TFISDYSKAMDKIRQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K HI8R, SEQ ID NO: 49)

   TFISDYSKAMEKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(5-30)I1l2K DI5E, SEQ ID NO: 50),

   TFISDYSKANleDKIHOODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Il12K MlúNle, SEQ ID NO: 51),

   TFISDYSKALDKIHOODFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)I12K Ml14L, SEQ ID NO: 52),

   TFISDYSIKMDKIAQQDFVNWLLAQOK (hGIP(5-30)ALI3K HI8A, SEQ ID NO: 53),

   TFISDYSIKMDKIRQQODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Al3K HISR, SEQ ID NO: 54),

   TFISDYSIKMEKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A1I3K D1I5E, SEQ ID NO: 55),

   TFISDYSIKNleDKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(5-30)A1I3K MliNle, SEQ ID NO: 56),

   TFISDYSIKLDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)AlI3K MI4L, SEQ ID NO: 57),

   TFISDYSIAMEKIKOODFVNWLLAQK (hGIP(5-30)DI5E HI8K; SEQ ID NO: 58),

   TFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) Ml4úNle HI8K; SEQ ID NO: 59),

   TFISDYSIALDKIKOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) MI4L HI8K; SEQ ID NO: 60),

   TFISDYSIAMOrnKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D150rn, SEQ ID NO: 61),

   TFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H1I8Orn; SEQ ID NO: 62),

   TFISDYSIALDRIKOQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)MI4L KI6R HI8SK K30R; SEQ ID NO: 63),

   KFISDYSIAMDRIHOODFVNWLLAOR (hGIP(5-30)T5K KI6R K30R, SEQ ID NO: 64)

   KFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)T5K MI4L K16R K30R, SEQ ID NO: 65),

   TFISDYKIAMDRIHOODFVNWLLAOR (NhGIP(5-30)S11K KI6R K30R, SEQ ID NO: 66),

   TFISDYKIALDRIHOQDFVNWLLAOR (hGIP(5-30)S11K MI4L KI16R K30R, SEQ ID NO: 67),

   TFISDYSKAMDRIHOQDEFVNWLLAQR (hGIP(5-30)Il12K K1I6R K30R, SEQ ID NO: 68), TFISDYSKALDRIHOQDFVNWLLAOR (hGIP(5-30)I12K MI4L K16R K30R, SEQ ID NO: 69), TFISDYSIKMDRIHOQQODFVNWLLAQR (hGIP(5-30)Al3K KI6R K30R, SEQ ID NO: 70), TFISDYSIKLDRIHOQDFVNWLLAOR (hGIP(5-30)Al3K MI4L K16R K30R, SEQ ID NO: 71) e TFISDYSIAMDRIHOQOKFVNWLLAQOR (SEQ ID NO: 145), em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos, tal como pela ligação de uma molécula de ácido graxo em um resíduo de aminoácido, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30.

   56. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 55, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é EGTFISDY Ka X12X13X1aX1sX16 X1g0ODFVNWLLAQOX3o (SEQ ID NO:4), em que X11 É selecionado do grupo consistindo em S, K e Orn, X12 É selecionado do grupo consistindo em I, K e Orn, X,;3 É selecionado do grupo consistindo em A, K e Orn, X11a É selecionado do grupo consistindo em M, K, L, S, Nle e Mox, X1;5 É selecionado do grupo consistindo em D, E, A, K e Orn, X16 É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, X1; É selecionado do grupo consistindo em H, A, R, Ke Orn, e

   Xx9 É selecionado do grupo consistindo em K, R, A e E, ou uma variante funcional do mesmo que possui pelo menos 75% de identidade de sequência com a dita sequência, em que o dito peptídeo é modificado, por ligação de pelo menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos da dita sequência, com a condição de que o dito pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada à X3,.

   57. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é selecionado do grupo consistindo em: EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQOK (hGIP3-30, SEQ ID NO: 2) EGTFISDYSIAMDRIKQQODEFVNWLLAQOR (NGIP(3-30)K16R H18K K30R; SEQ ID NO: 72), EGTFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)KlI6R K30R; SEQ ID NO: 73), EGTFISDYSIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)HIS8SA; SEQ ID NO: 74), EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQOK (hGIP(3-30)HIS8K; SEQ ID NO: 75), EGTFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D1I5E H18A; SEQ ID NO: 76), EGTFISDYSIAMDAIAQÇQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Kl6A H18A; SEQ ID NO: 77), EGTFISDYSIAMEKIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)DI5SE; SEQ ID NO: 78), EGTFISDYSIAMNKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DISN; SEQ ID NO: 79),

   EGTFISDYSIAMDAIHOQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)KI6A; SEQ ID NO: 80),

   EGTFISDYSIAMDHIHOQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)Kl6H; SEQ ID NO: 81),

   EGTFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)KI6R; SEQ ID NO: 82),

   EGTFISDYSIAMDKIFQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)HI8F; SEQ ID NO: 83),

   EGTFISDYSIAMDKIWNQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)HI8W; SEQ ID NO: 84),

   EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K30R; SEQ ID NO: 85),

   EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQH É (hGIP(3-30)K30H; SEQ ID NO: 86),

   EKTFISDYSIAMDKIHOQQDEFVNWLLAQK (hGIP(3-30) G4K, SEQ ID NO: 87),

   EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)T5K, SEQ ID NO: 88),

   EGTKISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)F6K, SEQ ID NO: 89),

   EGTFKSDYSIAMDKIHOQQDFVNWLLAQK (NGIP(3-30) I7K, SEQ ID NO: 90),

   EGTFIKDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) S8K, SEQ ID NO: 91),

   EGTFISKYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)D9K, SEQ ID NO: 92),

   EGTFISDKSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Y10K, SEQ ID NO: 93),

   EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S1l1K, SEQ ID NO: 94),

   EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAOK (hGIP(3-30)Il12K, SEQ ID NO: 95),

   EGTFISDYSIKMDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)AlI3K, SEQ ID NO: 96),

   EGTFISDYSIAKDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)MI4K, SEQ ID NO: 97),

   EGTFISDYSIAMKKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DI5SK, SEQ ID NO: 98),

   EGTFISDYSIAMDKKHOQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I17K, SEQ ID NO: 99),

   EGTFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q19K, SEQ ID NO: 100),

   EGTFISDYSIAMDKIHOKDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20K, SEQ ID NO: 101),

   EGTFISDYSIAMDKIHOQQOKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21K, SEQ ID NO: 102),

   EGTFISDYSIAMDKIHOQDKVNWLLAQOK (hGIP(3-30)F22K, SEQ ID NO: 103),

   EGTFISDYSIAMDKIHOQDFKNWLLAQK (hGIP(3-30)V23K, SEQ ID NO: 104),

   EGTFISDYSIAMDKIHQQDEFVKWLLAQK (hGIP(3-30)N24K, SEQ ID NO: 105),

   EGTFISDYSIAMDKIHOQODFVNKLLAQK (hGIP(3-30)W25K, SEQ ID NO: 106),

   EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWKLAQK (hGIP(3-30)L26K, SEQ ID NO: 107),

   EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLKAQK (hGIP(3-30)L27K, SEQ ID NO: 108),

   EGTFISDYSIAMDKIHOQODFVNWLLKOK (hGIP(3-30)AZ8K, SEQ ID NO: 109),

   EGTFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAKK (hGIP(3-30)Q029K, SEQ ID NO: 110),

   EGTFISDYKIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K H18A, SEQ ID NO: 111),

   EGTFISDYKIAMDKIRQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K HISR, SEQ ID NO: 112),

   EGTFISDYKIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K DI5E, SEQ ID NO: 113)

   EGTFISDYKIANleDKIHOQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K Ml4úNle, SEQ ID NO: 114),

   EGTFISDYKIALDKIHQOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K M1I4L, SEQ ID NO: 115)

   EGTFISDYSKAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K H18A, SEQ ID NO: 116)

   EGTFISDYSKAMDKIRQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K HISR, SEQ ID NO: 117),

   EGTFISDYSKAMEKIHOQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)1I12K DI5E, SEQ ID NO: 118),

   EGTFISDYSKANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)1I12K Ml4Nle, SEQ ID NO: 119),

   EGTFISDYSKALDKIHOQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K MI4L, SEQ ID NO: 120),

   EGTFISDYSIKMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K H18A, SEQ ID NO: 121),

   EGTFISDYSIKMDKIRQQDEFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K H18R, SEQ ID NO: 122),

   EGTFISDYSIKMEKIHQQDFVNWLLAQOK (hGIP(3-30)Al3K DI5E, SEQ ID NO: 123),

   EGTFISDYSIKNleDKIHOQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K Ml4Nle, SEQ ID NO: 124),

   EGTFISDYSIKLDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Al3K Ml14L, SEQ ID NO: 125),

   EGTFISDYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)DI5E H18K; SEQ ID NO: 126),

   EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (NGIP(3-30) Ml4Nle H18K; SEQ ID NO: 127),

   EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) M14L HI8K; SEQ ID NO: 128),

   EGKFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQOR (hGIP(3-30)T5K KI6R K30R, SEQ ID NO: 129),

   EGTFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Dl150rn, SEQ ID NO: 130)

   EGTFISDYSIAMDKIOrnQQODFVNWLLAQK (hGIP(3-30)HI8Orn; SEQ ID NO: 131),

   EGTFISDYSIALDRIKOQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)MI4L KI6R H1I8K K30R; (SEQ ID NO: 132),

   EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (SEQ ID NO: 144) e

   EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR (SEQ ID NO: 146),

   em que o dito peptídeo é modificado pela ligação de ao menos uma molécula de ácido graxo em um ou mais resíduos de aminoácidos, tal como pela ligação de uma molécula de ácido graxo em um resíduo de aminoácido, com a condição de que a dita pelo menos uma molécula de ácido graxo não está ligada ao resíduo de aminoácido na posição 30.

   58. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de ser do grupo consistindo em: TFISDYSIAMDKIHOQDEFVNWLLAQK-C12/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C12/K16 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C14/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C14/K16 TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK-C16/T5 TFISDYSIAMDKIHQQDEFVNWLLAQK-C16/K16 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/T5 TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK-C18/K16 TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/T5 TFISDYSIAMDRIKQOQDFVNWLLAQR-C16/K18 TFISDYSIAMDRIHOQDEFVNWLLAQR-C16/T5 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Cl4-diácido/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-Cl6-diácido/T5 TFISDYSIAMDKIHQOQDFVNWLLAQK-C18-diácido/T5 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Cl4-diácido/Kl6 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C1l6-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDKIHOQDFVNWLLAQK-C18-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-Cl1l6-diácido/K18, TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K18, TFISDYSIAMDRIKOODFVNWLLAQOR-C16-diácido/K18, KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Cl4-diácido/K5, KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Cl1l6-diácido/K5, KFISDYSIAMDKIHOQODFVNWLLAQK-C18-diácido/K5, KFISDYSIAMDRIHOQODFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/K5,

   KFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-C18-diácido/K5, TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C1l6-diácido/Kl1l, TFISDYKIAMDRIHOQDFVNWLLAQOR-C16-diácido/Kl1,

   TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K11, TFISDYKIAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C18-diácido/Kl1, TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-diácido/K12, TFISDYSKAMDRIHOQDFVNWLLAQOR-C16-diácido/K12,

   TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/Kl12, TFISDYSKAMDRIHOODFVNWLLAQOR-C18-diácido/Kl2, TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK-C1l6-diácido/K13, TFISDYSIKMDRIHOQDFVNWLLAQR-Cl16-diácido/K13,

   TFISDYSIKMDKIHOQDFVNWLLAQK-C18-diácido/Kl13, TFISDYSIKMDRIHOQDFVNWLLAQOR-C18-diácido/K13, TFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDRIHOQODFVNWLLAQR-C18-diácido/Kl6, TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQOR-C18-diácido/K18, TFISDYSIAMDKIHOQQOKFVNWLLAQK-C16-diácido/K21, TFISDYSIAMDRIHOOKFVNWLLAQR-C1l6-diácido/K21,

   TFISDYSIAMDKIHOOKFVNWLLAQK-C18-diácido/K21, TFISDYSIAMDRIHOQOKFVNWLLAQR-C18-diácido/K21, EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/K16, EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/K16, EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQOK -C16/K16, EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/K16, EGTFISDYSIAMDKIHOQODFVNWLLAQK-C18/K16, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C12/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18, EGTFISDYSIAMEKIAQODFVNWLLAQK-C16/K16, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-Cl1l6-diácido/K18,

   EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K18, EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C18/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C16/K16, EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-diácido/K18 EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/K18, EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18/K18, EGKFISDYSIAMDKIHOQODFVNWLLAQK-C1l6-diácido/K5, EGKFISDYSIAMDRIHOQDFVNWLLAQR-Cl1l6-diácido/K5, EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-diácido/K5, EGKFISDYSIAMDRIHOODFVNWLLAQOR-C18-diácido/K5 e EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-diácido/K18, ou uma variante funcional do mesmo, em que o dito ácido graxo é ligado diretamente ou através de um ligante/espaçador, conforme definido neste documento.

   59. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é amidado (-NH,) na região C-terminal.

   60. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que o dito peptídeo é um antagonista do receptor de hGIP.

   61. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de inibição ou redução de um ou mais de i) secreção de glucagon induzida por GIP, ii) secreção de insulina induzida por GIP, iii) secreção de somatostatina induzida por GIP, iv) absorção de glicose induzida por GIP, v) síntese e/ou incorporação de ácidos graxos induzida por GIP, vi) expressão ou atividade alta ou aumentada de um GIPR, vii) liberação de GIP pós-prandial, viii) níveis de soro de ácidos graxos livres e/ou triglicerídeos e ix) redução de reabsorção óssea induzida por GIP.

   62. Análogo do peptídeo GIP, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome metabólica, obesidade, sobrepeso, transtorno relacionado à obesidade, pré-diabetes (glicemia de jejum prejudicada), diabetes mellitus (tipo I e tipo 2), um distúrbio relacionado ao diabetes, resistência à insulina, glicemia de jejum elevada (hiperglicemia), nível elevado de triglicerídeos no soro de jejum (triglicerídeo VLDL), baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL), um distúrbio do metabolismo de ácidos graxos, uma doença cardiovascular, pressão arterial elevada e arteriosclerose.