KR20200014287A - 장기-작용성 gip 펩타이드 유사체 - Google Patents
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Abstract
GIP 수용체의 길항제이며 적어도 하나의 지방산 분자를 포함함으로써 길항 특성을 유지하면서 반감기를 증가시키는 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP)-유래된 펩타이드 유사체 GIP5-30 및 GIP3-30이 개시되어 있다.
Description
본 발명은 GIP 수용체의 길항제인 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(glucose-dependent insulinotropic peptide: GIP)-유래된 펩타이드 유사체에 관한 것이며, 이는 GIP 펩타이드 및 길항 특성을 유지하면서 반감기를 증가시키기 위해 부착된 적어도 하나의 지방산 분자를 포함한다.
배경
글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP)는 식사 후 위의 K 세포로부터 분비된 호르몬이다1. 이의 자매 호르몬 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)과 같이, GIP는 강력한 인슐린 분비촉진제이다2. GLP-1의 글루카곤평형 효과(글루카곤ostatic effect)와는 대조적으로3,4, GIP는 특정 조건 하에서 글루카곤-방출 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(3, 5-13). GIP의 생물학을 이해하는데 있어서의 관심은 설치류 GIPR(GIP 수용체)와 지방과다증 사이의 연합에 의해 강화되었다14-21. 사람에서는 명확하지 않지만, 지방 조직내 GIPR 발현의 입증으로 지방 대사에서 GIP의 역할22, 고 BMI와 증가된 GIP 수준 사이의 연합22, 23, 고 인슐린 및 고 글루코즈의 상태에서 GIP 투여 후 증가된 지방조직 혈류 및 TAG(트리아실글리세롤) 침착24, 식이 중인 비만 어린이에서 관찰된 감소된 기본 및 식후 GIP 수준25, 및 고 지방 식이 중인 건강한 젊은 남성에서 관찰된 증가된 절식 GIP 수준26에 대한 증거가 유사하게 존재한다.
따라서, GLP-1 수용체 길항제, 엑센딘(9-39) 27, 28의 발견 후 GLP-1의 이해시 진전을 목격한 연구자로부터의 일반적인 요구 외에, 항-비만제로서의 가능성은 강력한 GIPR 길항제의 개발을 위한 추가의 관심을 끌었다. 많은 상이한 전략을 수행하여 GIP의 기능, 예컨대, 소 분자 수용체 길항제29, GIP에 대한 면역화30-32, 길항 특성을 지닌 GIP 분자의 다양한 절단(truncation) 및 돌연변이33-39, 및 최근에 GIPR에 대한 강력한 길항제 항체40를 길항하여 왔다.
생리학적 조건 하에서, 42개 아미노산 호르몬인, GIP는 효소 디펩티딜펩티다제 4(DPP-4)에 의해 분해되며, 이는 GIP 분자의 세번째 위치에서 절단하여 GIP3-42를 생성한다. 합성 돼지 GIP3-42는 생리학적 농도에서 돼지 또는 관류된 랫트 췌장에서 길항제 특성을 나타내지 않았지만 시험관내(in vitro)에서 이는 사람 GIPR을 길항하였다41. 많은 펩타이드 호르몬은 해독후 변형되어 상이한 길이 및 아미노산 변형을 지닌 다양한 생물학적 형태를 생성한다42, 43. 따라서, GIP1-30은 해독후 프로세싱의 결과로서 생산되며44 이는 GIPR에 대한 효능제임이 밝혀졌다33, 45. GIP1-30이 사람에서 순환계로 분비되는 경우, DPP-4에 의해 촉매된 절단(cleavage)은 GIP3-30을 생성할 수 있다.
미국 제7,875,587호는 DPP-4에 의한 분해에 대해 향상된 내성을 갖는 GIP(1-42)로부터 유래된 GIP 수용체 길항제, 및 인슐린 내성 및 비만의 치료를 위한 이들의 용도를 개시하고 있다. 제WO2004/067548호에서 DPP-4 대사산물은 약물작용발생단(pharmacophore)의 공유결합성 커플링에 의해 변형되어 펩타이드 대사산물과 연합된 보다 긴 반감기를 달성하며 GIP를 포함하는, 천연의 펩타이드와 유사한 절단된 펩타이드의 생물학적 활성을 유지한다. 제WO2012/055770호는 용이하게 청소되는 내인성 대사산물로서 및 GIPR 길항 효과를 갖는 GIP(3-42), 및 GIPR 효능제 활성을 지닌 절단된 GIP 유사체의 예로서 GIP(2-30)를 개시하고 있다. 제WO1998/24464호는 길항제 GIP(7-30)을 개시하고 있다.
제WO 2016/034186호 및 문헌(Hansen et al. 2016)은 길항제 GIP(3-30) 및 GIP(5-30)을 개시하고 있다. 문헌(Pathak et al. 2015)은 엑센딘(1-39)으로부터 9-아미노산 Ces로 C-말단 변형된 GIP(3-30) 및 팔미토일로 변형된 라이신-잔기를 개시하고 있다.
다양하고 상이한 접근법을 GLP-1 화합물의 구조를 변형시키기 위해 사용하여 생체내(in vivo)에서 보다 긴 작용 기간을 제공하여 왔다. 이는 아미노산 잔기에 대한 친지성 치환체(WO 96/29342 및 WO 98/08871) 및 아실화된 GLP-1 유사체(WO 00/34331)의 도입을 포함한다. 제WO 02/46227호는 생체내 반감기를 연장시키기 위하여 사람 혈청 알부민에 융합된 GLP-1 및 엑센딘-4 유사체를 개시하고 있다.
요약
본 발명자들은 이들의 고도로 강력한 GIPR 길항 특성을 유지하면서 펩타이드 반감기(T½)를 증가시키기 위한 지방 아실화에 의해 변형된 GIP(3-30) 및 GIP(5-30)의 GIP 펩타이드 유사체를 확인하였다. 놀랍게도, 아실화는 GIPR 길항 특성을 보유하면서 GIP(3-30) 및 GIP(5-30)의 C-말단 위치 30번에서 발생할 수 없다.
일 양태에서, 본 발명은 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체에 관한 것이다: TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5-30, 서열 번호: 1) 또는 식 2: EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, 서열 번호: 2),
또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 어느 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체를 부착시킴으로써 변형되고,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 30번 위치에서의 아미노산 잔기, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체에 부착되지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 이러한 GIP 펩타이드 유사체의 용도에 관한 것이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 GIP 수용체를 길항시키거나; 대사 장애(또는 대사 증후군), 예를 들면, 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 내성 및 지방상 물질대사 장애를 치료하는 방법에서 이러한 GIP 펩타이드 유사체의 용도에 관한 것이다. 다른 양태에서 본 발명은 암의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 골 용적/밀도 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
도면의 설명
도 1. 5번 위치 내지 30번 위치에서 GIP(5-30)NH2의 C16-디애시드(이산)와 커플링된 라이신(Lys) 스캔은 매우 강력한, 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제의 개발을 위한 매우 촉망되는 지질화 부위를 나타낸다. 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내 cAMP 축적은 라이신 상에서 C16-디애시드와 커플링된 lys-스캐닝된 GIP(5-30)NH2와 함께 항온처리 후 평가되었다.
도 2. 5번 위치 내지 30번 위치로부터 GIP(3-30)NH2의 C16-디애시드와 커플링된 라이신(Lys) 스캔은 매우 강력한, 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제의 개발을 위한 매우 촉망되는 지질화 부위를 나타낸다. 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내 cAMP 축적은 라이신 상에서 C16-디애시드와 커플링된 lys-스캐닝된 GIP(3-30)NH2와 함께 항온처리 후 평가되었다.
도 3. 링커(지방산을 펩타이드에 연결하는 분자)의 첨가는 길항 프로파일을 증진시킨다. 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내 cAMP 축적은 링커를 지닌 상이한 지질화된 유사체와의 항온처리 후 평가되었다. 길항작용 용량-반응 곡선은 최대 수용체 활성화의 50 내지 80%에 상응하는 불변 양의 천연 GIP(1-42)를 증가하는 농도의 지질화된 유사체로 억제함으로써 수행되었다. 곡선은 평균 ± SEM으로 나타낸다, n=2.
도 4. 지질화는 GIP 유사체의 제거 반감기(T1/2)를 증가시킨다. 지질화된 GIP(3-30)NH2 유사체 AT117 및 비-지질화된 GIP(3-30)NH2의 돼지에서 피하 투여. 혈액 샘플을 중추 신경 카테터(catheter)로부터 나타낸 시점에서 후속적으로 수집하였다. GIP(3-30)NH2 및 AT117의 양을 내부 방사면역검정(in-house radioimmunoassay)을 사용하여 측정하였다.
도 1. 5번 위치 내지 30번 위치에서 GIP(5-30)NH2의 C16-디애시드(이산)와 커플링된 라이신(Lys) 스캔은 매우 강력한, 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제의 개발을 위한 매우 촉망되는 지질화 부위를 나타낸다. 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내 cAMP 축적은 라이신 상에서 C16-디애시드와 커플링된 lys-스캐닝된 GIP(5-30)NH2와 함께 항온처리 후 평가되었다.
도 2. 5번 위치 내지 30번 위치로부터 GIP(3-30)NH2의 C16-디애시드와 커플링된 라이신(Lys) 스캔은 매우 강력한, 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제의 개발을 위한 매우 촉망되는 지질화 부위를 나타낸다. 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내 cAMP 축적은 라이신 상에서 C16-디애시드와 커플링된 lys-스캐닝된 GIP(3-30)NH2와 함께 항온처리 후 평가되었다.
도 3. 링커(지방산을 펩타이드에 연결하는 분자)의 첨가는 길항 프로파일을 증진시킨다. 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내 cAMP 축적은 링커를 지닌 상이한 지질화된 유사체와의 항온처리 후 평가되었다. 길항작용 용량-반응 곡선은 최대 수용체 활성화의 50 내지 80%에 상응하는 불변 양의 천연 GIP(1-42)를 증가하는 농도의 지질화된 유사체로 억제함으로써 수행되었다. 곡선은 평균 ± SEM으로 나타낸다, n=2.
도 4. 지질화는 GIP 유사체의 제거 반감기(T1/2)를 증가시킨다. 지질화된 GIP(3-30)NH2 유사체 AT117 및 비-지질화된 GIP(3-30)NH2의 돼지에서 피하 투여. 혈액 샘플을 중추 신경 카테터(catheter)로부터 나타낸 시점에서 후속적으로 수집하였다. GIP(3-30)NH2 및 AT117의 양을 내부 방사면역검정(in-house radioimmunoassay)을 사용하여 측정하였다.
정의
용어 "친화성"은 수용체와 이의 리간드(들) 사이의 결합 강도를 지칭한다. 본 내용에서, 이의 결합 부위(Ki)에 대한 펩타이드 길항제의 친화성은 효능제 활성의 억제 동안 측정할 것이다. 길항제의 친화성은 기능성 연구에서 칠드 회귀(Schild regression) 또는 1) 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)을 사용한 경쟁적 결합 실험, 2) 스캐차드 방정식(Scatchard equation)을 사용한 포화 결합 실험 또는 3) 온- 및 오프 속도(각각 Kon 및 Koff)의 측정을 사용한 동력학적 연구와 같은 방사선리간드 결합 연구를 사용하여 실험적으로 측정할 수 있다.
용어 "IC50"은 최대 억제 농도의 1/2(IC50)을 나타내며, 이는 특정의 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서 물질의 효능의 척도이다. 이러한 정량적 척도는 특수한 약물 또는 다른 물질(예컨대, 길항제)가 제공된 생물학적 공정(또는 공정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 1/2로 억제하는데 요구되는 양을 나타낸다. 이는 일반적으로 약리학적 연구에서 길항제 약물 효능의 척도로서 사용된다. IC50은 시험관내에서 50% 억제에 필요한 약물의 농도를 나타낸다. 본 내용에서, IC50 값은 또한 방사선 표지된 리간드의 50%가 수용체로부터 대체되는 약물의 농도를 지칭하며, 이는 경쟁 결합 실험에서 수행된 약물 친화성의 특성화이다.
본 내용에서 용어 "효능제"는 수용체에 결합하여 활성화시킬 수 있는 펩타이드를 지칭한다.
본 내용에서 용어 "길항제"는 수용체에 결합하여 이의 효능제-매개된 반응을 차단하거나 감소시킬 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩타이드 유사체를 지칭한다. 길항제는 일반적으로 수용체에 대한 결합시 자체적으로 생물학적 반응을 유발하지 않는다. 길항제는 이들의 동족 수용체에 대해 친화성을 가지지만 효능을 가지지 않으며, 결합은 상호작용을 파괴하고 수용체에서 효능제 또는 역 효능제의 기능을 억제할 것이다. 길항제는 수용체 상에서 활성(오르토스테릭(orthosteric)) 부위 또는 알로스테릭(allosteric) 부위에 결합함으로써 이들의 효과를 매개하거나, 이들은 수용체의 활성의 생물학적 조절시 일반적으로 연루되지 않은 유일한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다. 길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 지속성에 따라 가역성이거나 비가역성일 수 있으며, 이는 궁극적으로 길항제-수용체 결합의 특성에 의존한다. 약물 길항제 대부분은 전형적으로 수용체 상의 구조적으로 정의된 결합 부위에서 내인성 리간드 또는 기질과 경쟁함으로써 이들의 효능을 달성한다. 길항제는 경쟁적, 비-경쟁적, 경쟁력이 없는(uncompetitive), 사일런트 길항제, 부분 효능제 또는 역 효능제일 수 있다.
경쟁적 길항제(또한 극복가능한 길항제로 공지됨)는 동일한 결합 부위(즉, 활성 부위)에서 내인성 리간드 또는 효능제로서, 그러나 수용체를 활성화시키지 않으면서 수용체에 가역적으로 결합한다. 따라서, 효능제 및 길항제는 수용체 상의 동일한 결합 부위에 대해 "경쟁한다". 일단 결합하면, 길항제는 효능제 결합을 차단한다. 수용체의 활성 수준은 이러한 부위 및 이들의 상대적인 농도에 대해 각각의 분자의 상대적인 친화성으로 측정한다. 고 농도의 경쟁적 길항제는 길항제가 차지하는 수용체의 비율을 증가시킬 것이고; 보다 높은 농도의 효능제는 동일한 정도의 결합 부위 점유를 수득하는데 필요할 것이다.
용어 "비-경쟁적 길항작용"(또한 극복할 수 없거나 극복 불가능한 길항작용)은 기능적으로 유사한 결과와 함께 2개의 명확한 현상을 기술하고 있다: 길항제가 수용체의 활성 부위에 결합하는 것, 및 길항제가 수용체의 알로스테릭 부위에 결합하는 것. 최대 반응을 달성하는데 필수적인 효능제의 양에 영향을 미치지만 최대 반응의 크기에 영향을 미치지 않는 경쟁적 길항제와는 달리, 비-경쟁적 길항제는 임의의 양의 효능제에 의해 획득될 수 있는 최대 반응의 크기를 감소시킨다.
용어 "사일런트 길항제(silent antagonist)"는 수용체를 활성화시키기 위한 고유 활성이 절대적으로 없는 경쟁적 수용체 길항제를 지칭한다.
용어 "부분적 효능제"는 제공된 수용체에서 이것이 최대 수용체 점유 후 유발하는 기능성 반응의 크기에 있어서 상이할 수 있는 효능제를 지칭한다. 부분적 효능제는 수용체 점유에 대해 완전한 효능제와 경쟁함으로써, 완전한 효능제 단독으로 관찰된 것과 비교하여 수용체 활성화에서 순수한 감소를 생산하므로, 완전한 효능제(또는 보다 효과적인 효능제)의 존재하에서 경쟁적 길항제로서 작용할 수 있다.
용어 "역 효능제"는 길항제와 유사한 효과를 가지지만, 명백한 세트의 하향 생물학적 반응(downstream biological response)을 유발하는 효능제를 지칭한다. 고유의 또는 기본적인 활성을 나타내는 구성적으로 활성인 수용체는 역 효능제를 가질 수 있고, 이는 전통적인 길항제와 같은 결합 효능제의 효과를 차단할 뿐 아니라 수용체의 기본 활성을 억제시킨다.
용어 "개체"는 척추동물, 포유동물 종, 바람직하게는 사람을 포함하는 영장류의 특수한 구성원을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, '대상체' 및 '개체'는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"단리된 펩타이드"는 이들의 천연의, 전형적으로 세포 환경의 성분으로부터 분리되고/되거나 회수된 펩타이드이며, 이는 필수적으로 오염 세포 성분, 예를 들면, 탄수화물, 지질, 또는 천연에서 폴리펩타이드와 관련된 다른 단백질성 불순물을 포함하지 않는다. 전형적으로, 단리된 펩타이드의 제제는 고도로 정제된 형태, 즉, 적어도 약 80% 순수하고, 적어도 약 90% 순수하며, 적어도 약 95% 순수하고, 95% 이상 순수하거나 99% 이상 순수한 펩타이드를 함유한다. 용어 "단리된"는 대안적인 물리적 형태, 예를 들면, 이량체, 사량체 또는 대안적으로 글리코실화되거나 유도된 형태의 동일한 펩타이드의 존재를 배제하지 않는다.
"아미노산 잔기"는 펩타이드 결합 또는 펩타이드 결합과는 상이한 결합에 의해 연결된 천연의 또는 비-천연 아미노산 잔기일 수 있다. 아미노산 잔기는 D-구조 또는 L-구조일 수 있다. 아미노산 잔기는 탄소 원자, 또는 탄소 원자의 쇄를 포함하는 중심 부분에 의해 분리된 아미노 말단 부분(NH2) 및 카복시 말단 부분(COOH)을 포함하며, 이중 적어도 하나는 적어도 하나의 측쇄 또는 기능성 그룹을 포함한다. NH2는 아미노산 또는 펩타이드의 아미노 말단 끝에 존재하는 아미노 그룹을 지칭하고, COOH는 아미노산 또는 펩타이드의 카복시 말단 끝에서 존재하는 카복시 그룹을 지칭한다. 일반적인 용어 아미노산은 천연 및 비-천연 아미노산 둘 다를 포함한다. J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969)에 기술되고 37 C.F.R., 단락 1.822(b)(2)에서 채택된 표준 명명법의 천연 아미노산은 본원에 나타낸 아미노산의 그룹에 속한다: Y,G,F,M,A,S,I,L,T,V,P,K,H,Q,E,W,R,D,N 및 C. 비-천연 아미노산은 바로 위에 나타내지 않은 것이다. 또한, 비-천연 아미노산 잔기는 변형된 아미노산 잔기, L-아미노산 잔기, 및 D-아미노산 잔기의 입체이성체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"등가의 아미노산 잔기"는 폴리펩타이드의 구조 및/또는 기능성을 실질적으로 변경시키지 않으면서 폴리펩타이드내 다른 아미노산 잔기를 대체할 수 있는 아미노산 잔기를 지칭한다. 따라서 등가의 아미노산은 측쇄의 벌크성(bulkiness), 측쇄 극성(극성 또는 비-극성), 소수성(소수성 또는 친수성), pH(산성, 중성 또는 염기성) 및 탄소 분자의 측쇄 구조화(방향족/지방족)와 같은 유사한 특성을 가진다. 따라서, "등가의 아미노산 잔기"는 "보존적 아미노산 치환"으로서 고려될 수 있다.
본원에 적용된 바와 같이, 용어 "등가의 아미노산 치환"의 의미내에서, 하나의 아미노산은 일 구현예에서, 하기 본원에 나타낸 아미노산의 그룹내에서 다른 것으로 치환될 수 있다:
i) 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asp, Glu, Lys, Arg, His, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 및 Cys,)
ii) 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산(Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Pro, 및 Met)
iii) 지방족 측쇄를 갖는 아미노산(Gly, Ala Val, Leu, Ile)
iv) 사이클릭 측쇄를 갖는 아미노산(Phe, Tyr, Trp, His, Pro)
v) 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(Phe, Tyr, Trp)
vi) 산성 측쇄를 갖는 아미노산(Asp, Glu)
vii) 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(Lys, Arg, His)
viii) 아미드 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Gln)
ix) 하이드록시 측쇄를 갖는 아미노산(Ser, Thr)
x) 황-함유 측쇄를 갖는 아미노산(Cys, Met),
xi) 중성의, 약한 소수성 아미노산(Pro, Ala, Gly, Ser, Thr)
xii) 친수성의, 산성 아미노산(Gln, Asn, Glu, Asp), 및
xiii) 소수성 아미노산(Leu, Ile, Val)
여기서 L 또는 D 형태(광학 이성체)는 규정되지 않는 경우 문제의 아미노산은 천연의 L 형태(참고: Pure & Appl. Chem. Vol. (56(5) pp 595-624 (1984)) 또는 D 형태를 갖는 것으로 이해되어야 하므로, 형성된 펩타이드는 L 형태, D 형태의 아미노산, 또는 혼합된 L 형태 및 D 형태의 서열로 구성될 수 있다.
펩타이드의 "기능성 변이체"는 이것이 이의 기능성 변이체인 펩타이드와 필수적으로 동일한 기능을 수행할 수 있는 펩타이드이다. 특히, 기능성 변이체는 이것이 이의 기능성 변이체인 펩타이드와 동일한 분자에 필수적으로 결합할 수 있다.
"생물활성제"(즉, 생물학적으로 활성인 물질/제제)는 생체내 또는 시험관내에서 입증될 수 있는 일부 약리학적, 흔히 유리한, 효과를 제공하는 임의의 제제, 약물, 화합물, 물질 또는 혼합물의 조성물이다. 이는 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩타이드 유사체 및 이를 포함하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 이러한 용어는 또한 개체에서 국재화되거나 전신적인 효과를 생산하는 임의의 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약물" 또는 "의약"은 사람 또는 동물체내에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적으로, 생리학적으로, 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애와 경쟁할 목적의 환자의 관리 및 보호를 지칭한다. 용어는 환자가 앓고 있는 제공된 상태에 대한 완전한 치료 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도되며, 치유 치료요법, 예방 또는 방지 치료요법 및 완화 또는 고통완화 치료요법, 예를 들면, 증상 또는 합병증을 완화시키거나 경감시키고; 상태의 진행을 지연시키고, 임상 징후, 질환 또는 장애를 부분적으로 정지시키고; 상태, 질환 또는 장애를 치유하거나 제거하고; 상태 또는 증상의 완화 또는 일시적 완화(palliation), 및 검출가능하거나 검출가능하지 않는 것에 상관없이, 차도(부분적으로 또는 전체적으로); 및/또는 상태, 질환 또는 장애를 얻을 위험을 예방하거나 감소시키는 목적을 위한 펩타이드 또는 조성물의 투여를 동등하게 지칭하며, 여기서 "예방하는" 또는 "예방"은 상태, 질환 또는 장애의 발달을 저해할 목적으로 환자를 관리 및 유지하는 것을 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 활성 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증의 발생의 위험을 방지하거나 감소시킴을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "일시적 완화" 및 이의 변화는 생리학적 상태 또는 증상의 정도 및/또는 목적하지 않은 징후는 줄어들고/들거나 진행의 시간 과정은 본 발명의 조성물을 투여하지 않는 것과 비교하여 단축되거나 연장되는 것을 의미한다.
치료될 개체는 포유동물, 특히 사람이다. 그러나, 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 양 및 돼지의 치료가 또한 이와 함께 포함된다.
"이를 필요로 하는 개체"는 본 개시내용으로부터 유리할 수 있는 개체를 지칭한다. 일 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 개체는 질환이 있는 개체이며, 여기서 상기 질환은 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 비만 또는 당뇨병, 골 밀도 장애 또는 암일 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 예방적, 완화적 및/또는 치유적일 수 있다.
생물활성제의 "약리학적 유효량", "약제학적 유효량" 또는 "생리학적 유효량"은 이러한 조성물이 투여되는 경우 기대된 생리학적 반응을 제공하기 위해 치료될 개체내 작용 부위(예컨대, 폐, 위 시스템, 직장결장 시스템, 전립선 등)에서 또는 혈류내에 활성제의 목적한 수준을 제공할 필요가 있는 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물 속에 존재하는 생물활성제의 양이다. 본 내용에서 생물활성제는 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩타이드 유사체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "공-투여하는(co-administering)" 또는 "공-투여(co-administration)"는 본 발명의 하나 이상의 GIP 펩타이드 유사체 및 선행기술의 약제학적 조성물의 투여를 지칭한다. 적어도 2개의 성분은 별도로, 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상세한 설명
GIP는 위 억제성 펩타이드(또는 폴리펩타이드)로서 또한 공지된 글루코즈-의존성 인슐린분비성 폴리펩타이드를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 약어 GIP 또는 hGIP는 사람 GIP(유니프롯(Uniprot) 수탁 번호 P09681)이다. GIP는 153-아미노산 프로단백질로부터 유래되며 생물학적으로 활성인 42-아미노산 펩타이드로서 순환한다. 이는 위장관의 회장 및 공장의 점막의 K 세포에 의해 합성된다.
GIPR(또는 GIP 수용체)는 위 억제성 폴리펩타이드 수용체이다. 이러한 7개-막관통 단백질(transmembrane protein)은 췌장내의 베타-세포 상에서 적어도 발견된다. 본원에 사용된 바와 같은 약어 GIPR 또는 hGIPR은 사람 GIPR(유니프롯 수탁 번호 P48546)이다.
본 발명자들은 GIPR의 길항제이고, 놀라운 길항 특성을 유지하면서 반감기 및 생체내 안전성을 증가시키기 위해 본원에서 아실화된 GIP 펩타이드를 확인하였다. 이는 이를 광범위한 치료학적 적용에 잠재적으로 유용하도록 한다.
GIP 펩타이드
본 발명은 GIPR 길항 특성을 가진 GIP(천연 또는 변이체)의 펩타이드 단편을 포함하는 GIP 펩타이드 유사체, 및 이에 부착하여 GIPR 길항 특성을 보유하면서 상기 펩타이드의 반감기를 증가시키는 하나 이상의 지방산을 포함하는 GIP 펩타이드 유사체에 관한 것이다.
한 가지 양태는 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1):
(여기서 상기 펩타이드는 임의로 또한 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 포함한다),
또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 기능성 변이체(여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형된다)를 제공하기 위한 것이며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
또한 한 가지 양태는 식 1(hGIP5-30, 서열 번호: 1):
식 2(hGIP3-30, 서열 번호: 2):
로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 글루코즈의존성 인슐린 분비성 펩타이드(GIP) 유사체,
또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체를 제공하기 위한 것이며,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 가진 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 펩타이드, 또는 GIP 펩타이드 유사체는 C-말단 아미드화되어 있다(-NH2).
일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 30번 위치에서 Lys (K) 잔기에 부착되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않으며, 여기서 30번 위치에서 상기 아미노산 잔기는 R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
일 구현예에서, 다음을 포함하는 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP) 유사체가 제공된다:
- 임의로 C-말단에서 아미드화된(-NH2),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5-30, 서열 번호: 1) 및 EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, 서열 번호: 2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펩타이드,
또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 가진 기능성 변이체, 및
- 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된 적어도 하나의 지방산 분자, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
일 구현예에서, 다음을 포함하는 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP) 유사체가 제공된다:
- TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, 서열 번호: 1)로 이루어지거나 EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP3-30, 서열 번호: 2)로 이루어진 펩타이드,
또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체, 및
- 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체에 부착된 적어도 하나의 지방산 분자,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
또한 일 양태에서 하기 식 1(hGIP6-30, 서열 번호: 147)의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP) 유사체가 제공된다:
[식 1]
여기서 상기 펩타이드는 임의로 또한
- N-말단에서 펩타이드 T(hGIP5-30, 서열 번호: 1),
- N-말단에서 디펩타이드 G - T(hGIP4-30, 서열 번호: 148),
- N-말단에서 트리펩타이드 E - G - T(hGIP3-30, 서열 번호: 2),
또는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체를 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
따라서, 일 구현예에서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체:
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, 서열 번호: 1),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, 서열 번호: 2),
FISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP6-30, 서열 번호: 147), 및
GTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP4-30, 서열 번호: 148),
또는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체가 개시되어 있고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착ㅅ시킴으로써 변형되고,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
기능성 변이체 - 기능성
전반에 걸쳐서 정의된 바와 같은 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체는 펩타이드 서열(서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 및 이의 변이체) 및 적어도 하나의 지방산 분자를 포함한다.
용어 '펩타이드' 및 '단리된 펩타이드'는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 '변이체' 및 '기능성 변이체'는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 펩타이드는 천연의 펩타이드 서열 및 또한 상기 펩타이드의 정의된 아미노산 서열의 기능성 변이체를 포함한다.
일 구현예에서, 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5-30, 서열 번호: 1)(여기서 상기 펩타이드는 임의로 또한 N-말단에서 디펩타이드 EG(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함한다),
또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체가 제공되며,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않으며,
여기서 상기 펩타이드는 GIPR에 결합하고/하거나 이를 길항할 수 있다.
일 구현예에서, GIP 펩타이드 유사체는 GIPR에 결합할 수 있다. 일 구현예에서, GIP 펩타이드 유사체는 GIPR을 길항할 수 있다. 일 구현예에서, GIP 펩타이드 유사체는 GIPR에 결합하여 이를 길항할 수 있다. 일부 구현예에서, GIPR은 사람 GIPR(유니프롯 수탁 번호 P48546), 마우스 GIPR(유니프롯 수탁 번호 Q0P543), 랫트 GIPR(유니프롯 수탁 번호 P43219), 개 GIPR(유니프롯 수탁 번호 E2RIK5), 돼지 GIPR(유니프롯 수탁 번호 I3LND8), 및/또는 마카카 물라타(Macaca mulatta) GIPR (유니프롯 수탁 번호 A0A1D5QDM0)(영장류)이다.
일 구현예에서 본원에 개시된 GIP 펩타이드 유사체는 hGIP 수용체의 길항제이다.
일 구현예에서 본원에 개시된 GIP 펩타이드 유사체는 hGIP 수용체의 경쟁적 길항제이다.
본원에 '펩타이드' 또는 'GIP 펩타이드 유사체'를 참고하는 경우, 당해 용어는 펩타이드 유사체 그 자체, 및 또한 본원에 정의된 바와 같은 치료학적 방법에 사용하기 위한 펩타이드 유사체 둘 다를 포함할 것이다.
본 GIP 펩타이드 유사체의 펩타이드의 기능성 변이체는 상기 펩타이드 서열의 기능성 변이체인데, 즉, 이들은 천연의 펩타이드 서열과 관련된 적어도 일부의 효과를 보유한다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2(또는 서열 번호: 147 또는 서열 번호: 148)로부터 선택된 펩타이드의 기능성 변이체는 천연의 펩타이드 또는 이것이 유래된 펩타이드와 동일한 생물학적 활성 또는 능력을 보유한다. 일 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드 및 이의 기능성 변이체는 다음 중 하나 이상을 수행할 수 있다: 하나 이상의 GIPR에 대한 결합; 하나 이상의 GIPR의 길항; 하나 이상의 GIPR로부터 GIP1-42 및/또는 GIP1-30의 대체; GIP1-42 및/또는 GIP1-30 보다 제공된 GIPR에 대한 동일하거나 더 낮은 친화성을 가짐; 천연의 GIP, GIP1-42 및/또는 GIP1-30에 의해 유도된 소마토스타틴 분비의 길항; 천연의 GIP, GIP1-42 및/또는 GIP1-30에 의해 유도된 인슐린 분비의 길항; 및 천연의 GIP, GIP1-42 및/또는 GIP1-30에 의해 유도된 글루카곤 분비의 길항.
일 구현예에서 펩타이드 및 이의 기능성 변이체는 hGIPR(유니프롯 수탁 번호 P48546), rGIPR(유니프롯 수탁 번호 P43219), mGIPR(유니프롯 수탁 번호 Q0P543), 개 GIPR(유니프롯 수탁 번호 E2RIK5), 돼지 GIPR(유니프롯 수탁 번호 I3LND8), 및 마카카 물라타 GIPR(유니프롯 수탁 번호 A0A1D5QDM0)(영장류) 중 하나 이상에 결합할 수 있다(또는 결합한다).
일 구현예에서 펩타이드 및 이의 기능성 변이체는 i) GIP-유도된 글루카곤 분비, ii) GIP-유도된 인슐린 분비, iii) GIP-유도된 소마토스타틴 분비, iv) GIP-유도된 글루코즈 흡수, v) GIP-유도된 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, vi) GIPR의 높거나 증가된 발현 또는 활성 및 vii) 식사 후 GIP의 방출(식후 GIP 방출) 중 하나 이상을 억제(감소, 길항)시킬 수 있다.
기능성 변이체-돌연변이체
일 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2의 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는다. '동일성' 및 '서열 동일성'은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다.
여전히 다른 구현예에서, 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다.
일 구현예에서 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다.
다른 구현예에서 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다.
다른 구현예에서 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 147 및 서열 번호: 148의 임의의 하나에 대해 적어도 80% 서열 동일성, 적어도 85% 서열 동일성, 적어도 90% 서열 동일성, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다.
일 구현예에서 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 75% 내지 80% 서열 동일성, 예를 들면, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 80% 내지 85%, 예를 들면, 85% 내지 90%, 예를 들면, 90% 내지 95% 서열 동일성을 갖는다.
일 구현예에서 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, 서열 번호: 1)(여기서 상기 펩타이드는 임의로 또한 N-말단(hGIP3-30, 서열 번호: 2)에서 디펩타이드 EG를 포함한다),
또는 1 내지 6개의 개개 아미노산 치환을 갖는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체가 제공되며,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 하나의 개개 아미노산 치환은 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 임의의 다른 특징, 예컨대, 다른 아미노산 치환 또는 지방산 변형과는 독립적으로 치환된, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 임의의 하나의 특정 위치에서의 아미노산 치환으로서 이해된다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나(또는, 변이체와 상응하는 천연의 GIP 펩타이드 사이)의 상응하는 부분 또는 위치와 비교하여 1 내지 6개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5 또는 5 내지 6개의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 147 및 서열 번호: 148 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 서열 번호: 147 및 서열 번호: 148(또는, 변이체와 상응하는 천연의 GIP 펩타이드 사이)의 임의의 하나의 상응하는 부분 또는 위치와 비교하여 1 내지 6개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5 또는 5 내지 6개의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 하나의 개개 아미노산 치환을 갖는다. 일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 2개의 개개 아미노산 치환을 갖는다. 일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 2개 이하의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 3개의 개개 아미노산 치환을 갖는다. 일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 3개 이하의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 4개의 개개 아미노산 치환을 갖는다. 일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 4개 이하의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 5개의 개개 아미노산 치환을 갖는다. 일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 5개 이하의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 6개의 개개 아미노산 치환을 갖는다. 일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 상기 기능성 변이체는 6개 이하의 개개 아미노산 치환을 갖는다.
일 구현예에서, 상기 아미노산 치환의 하나 이상, 또는 모두는 보존적 아미노산 치환(또는 동의어 치환)이다. 보존적 치환은 이의 측쇄가 유사한 생화학적 특성을 가짐으로써 펩타이드의 기능에 영향을 미치지 않는 아미노산의 치환이다.
일반적인 아미노산 중에서, 예를 들면, "보존적 아미노산 치환"은 또한 다음의 그룹 각각내에서 아미노산 중에서 치환으로 나타낼 수 있다: (1) 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 및 이소루이신, (2) 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판, (3) 세린 및 트레오닌, (4) 아스파르테이트 및 글루타메이트, (5) 글루타민 및 아스파라긴, 및 (6) 라이신, 아르기닌 및 히스티딘.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드의 세린 잔기는 Gln, Asn 및 Thr(극성의 하전되지 않은 측쇄를 지닌 모든 아미노산)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고; 이와 독립적으로, 글리신 잔기(Gly)는 Ala, Val, Leu, 및 Ile로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되며; 이와 독립적으로, 아르기닌 잔기(Arg)는 Lys 및 His(모두 양으로 하전된 측쇄를 갖는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고; 및 이와 독립적으로, 라이신 잔기(Lys)는 Arg 및 His로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되며; 및 이와 독립적으로, 메티오닌 잔기(Met)는 Leu, Pro, Ile, Val, Phe, Tyr 및 Trp(모두 소수성 측쇄를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고; 및 이와는 독립적으로, 글루타민 잔기(Gln)는 Asp, Glu, 및 Asn로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되며; 및 이와는 독립적으로, 알라닌 잔기(Ala)는 Gly, Val, Leu, 및 Ile로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
본원에 개시된 특수한 아미노산 치환은 K에서 R로, E에서 D로, L에서 M으로, Q에서 E로, I에서 V로, I에서 L로, A에서 S로, Y에서 W로, K에서 Q로, S에서 T로, N에서 S로, M에서 L로 및 Q에서 R로 이다.
아미노산 서열 사이의 동일성은 잘 공지된 알고리즘, 예를 들면, BLOSUM 30, BLOSUM 40, BLOSUM 45, BLOSUM 50, BLOSUM 55, BLOSUM 60, BLOSUM 62, BLOSUM 65, BLOSUM 70, BLOSUM 75, BLOSUM 80, BLOSUM 85, 또는 BLOSUM 90을 사용하여, 또는 비교될 2개의 펩타이드 서열내 상응하는 위치에 존재하는 특정 아미노산의 단순 비교에 의해 계산할 수 있다.
상동성은 동일성/서열 동일성과 동의어로 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 기능성 변이체는 알킬 아미노산이 알킬 아미노산에 대해 치환된 서열을 포함하며, 여기서 방향족 아미노산은 방향향족 아미노산에 대해 치환되며, 여기서 황-함유 아미노산은 황-함유 아미노산에 대해 치환되고, 여기서 하이드록시-함유 아미노산은 하이드록시-함유 아미노산에 대해 치환되고, 여기서 산성 아미노산은 산성 아미노산에 대해 치환되고, 여기서 염기성 아미노산은 염기성 아미노산에 대해 치환되고/되거나 여기서 이염기성 모노카복실산은 이염기성 모노카복실성 아미노산에 대해 치환된다.
보존적 치환은 수득되는 변이체가 기능성으로 남아있는 한, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나 이상의 위치에서 도입될 수 있다. 그러나, 하나 이상의 위치내에서 비-보존적 치환(동일하지 않은 치환)을 도입시키는 것이 바람직할 수 있다.
일 구현예에서, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나로부터 선택된 펩타이드의 변이체를 형성하는 비-보존적 치환은 아미노산 잔기의 치환, 즉, i) 극성에 있어서 실질적으로 상이한 아미노산 잔기, 예를 들면, 극성 측쇄, 예를 들면, Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn, 또는 Gln 또는 하전된 아미노산, 예를 들면, Asp, Glu, Arg, 또는 Lys에 대해 치환되거나, 하전되거나 극성 잔기를 비-극성 잔기에 대해 치환시키는 비-극성 측쇄(Ala, Leu, Pro, Trp, Val, Ile, Leu, Phe 또는 Met)를 지닌 잔기의 치환; 및/또는 ii) 다른 잔기에 의한 Pro 또는 Gly의 또는 이에 대한 치환과 같은 펩타이드 골격 배향에 이의 효과에 있어서 실질적으로 상이한 아미노산 잔기의 치환; 및/또는 iii) 전기적 전하에 있어서 실질적으로 상이한 아미노산 잔기의 치환, 예를 들면, 음으로 하전된 잔기, 예를 들면, Glu 또는 Asp의 양으로 하전된 잔기 예를 들면, Lys, His 또는 Arg에 대한 치환(및 이의 역); 및/또는 iv) 입체적 부피(steric bulk)에 있어서 실질적으로 상이한 아미노산 잔기의 치환, 예를 들면, 부피가 큰 잔기, 예를 들면, His, Trp, Phe 또는 Tyr의 작은 측쇄, 예컨대, Ala, Gly 또는 Ser(및 이의 역)에 대한 치환을 포함한다.
일 구현예에서, 아미노산의 치환은 이들의 소수성 및 친수성 값 및, 전하, 크기 등을 포함하는 아미노산 측쇄 치환체의 상대적인 유사성을 기반으로 하여 이루어질 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 펩타이드 또는 이들의 기능성 변이체 대응부는 단백질생성(proteinogenic) 또는 천연 아미노산, 즉, 폴리펩타이드로 천연적으로 포함된 22개의 아미노산을 포함한다. 이들 중에서, 20개는 공통의 유전 코드(universal genetic code)에 의해 암호화되며 나머지 2개; 셀레노시스테인(Sec, U) 및 피롤라이신(Pyl, O)은 유일한 합성 메카니즘에 의해 단백질로 혼입된다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드는 하나 이상의 비-천연적으로 발생하는 아미노산 잔기(비천연, 비-단백질생성 또는 비-표준 아미노산)를 포함한다. 비-천연적으로 발생하는 아미노산은 예컨대, 제한없이, 베타-2-나프틸-알라닌, 트랜스-3-메틸프롤린, 2,4-메타노프롤린, 시스-4-하이드록시프롤린, 오르니틴(Orn), 트랜스-4-하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 알로-트레오닌, 메틸트레오닌, 하이드록시에틸시스테인, 하이드록시에틸호모시스테인, 니트로글루타민, 호모글루타민, 피페콜산, 티아졸리딘 카복실산, 데하이드로프롤린, 3- 및 4-메틸프롤린, 3,3-디메틸프롤린, 3급(tert)-루이신, 노르루이신(Nle), 메톡시닌(Mox), 노르발린, 2-아자페닐알라닌, 3-아자페닐알라닌, 4-아자페닐알라닌, 및 4-플루오로페닐알라닌을 포함한다.
일 구현예에서 아미노산 Met는 산화 내성 아미노산 유사체, 예를 들면, 소수성 상호작용에 중요하지만 이의 수소-결합 특성에 중요하지 않은 아미노산 측쇄의 길이를 보존하는 노르루이신(Nle); 또는 메톡시닌(Mox), Nle와 비교하여 Met의 전자 특성에 보다 근접하게 닮은 비-표준(non-canonical) 아미노산으로 치환된다.
본원에 정의된 바와 같은 임의의 아미노산은 L- 또는 D-배열로 존재할 수 있다. 아무 것도 규정되지 않는 경우, L-이성체 형태에 대한 참고가 바람직하게 의미된다.
표준 및/또는 비-표준 아미노산은 펩타이드 결합에 의해(선형 펩타이드 쇄를 형성), 또는 비-펩타이드 결합에 의해(예컨대, 아미노산의 가변성 측쇄를 통해) 연결될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 정의된 펩타이드의 아미노산은 펩타이드 결합에 의해 연결된다.
용어 펩타이드는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은, 화학적 또는 효소-촉매된 반응에 의해 도입된 해독후 변형을 포함한다. 이는 하나 이상의 아미노산 잔기의 아세틸화, 포스포릴화, 메틸화, 글루코실화, 당화반응, 아미드화, 하이드록실화, 탈이민화, 탈아민화, 카바밀화 및 황산화, 및 공지된 프로테이나제, 예를 들면, 라이소좀 카텝신, 및 또한 칼파인, 세크레타제, 및 매트릭스-메탈로프로테이나제에 의한 단백질분해성 변성을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펩타이드 또는 이의 기능성 변이체는 아미드화, 예를 들면, C-말단 아미드화(-NH2)된다. 이의 하나의 예시적인 구현예에서, 펩타이드는 hGIP(5-30)-NH2 또는 hGIP(3-30)-NH2, 또는 이의 변이체이며, 이는 또한 지방산 분자를 포함한다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펩타이드 또는 이의 기능성 변이체는 아세틸화, 예를 들면, N-말단 아세틸화된다.
또한, 펩타이드의 기능성 등가물은 아미노산, 예를 들면, 오르니틴의 화학적 변형, 예를 들면, 유비퀴틴화(ubiquitination), 표지화(예컨대, 방사핵, 다양한 효소 등을 사용), 페길화(폴리에틸렌 글리콜을 사용한 유도체화) 또는 삽입(또는 화학적 합성에 의한 치환)을 포함할 수 있으며, 이는 일반적으로 사람 단백질내에서 발생하지 않는다(비-단백질생성).
입체적으로 유사한 화합물은 펩타이드 구조의 주요 부위를 모사하도록 제형화될 수 있다. 이는 당해 분야의 기술자에게 공지된 모델링 및 화학적 설계의 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 에스테르화 및 다른 알킬화를 사용하여 예컨대, 디-아르기닌 펩타이드 골격의 아미노 말단을 변형시켜 테트라 펩타이드 구조를 모사할 수 있다. 모든 이러한 입체적으로 유사한 구조는 본 발명의 영역내에 속함이 이해될 것이다. N-말단 및 C-말단 알킬화 및 에스테르화를 지닌 펩타이드가 또한 본 발명내에 포함된다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 N, Q 및 T로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산이 D, E 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다. 일 구현예에서 이러한 아미노산 치환은 수득되는 펩타이드의 용해도를 증가시킨다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 30번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된 변이체이다.
본원에 사용된 바와 같은 임의의 아미노산은 본원에 정의된 바와 같은 천연적으로 존재하는 및 비-천연적으로 존재하는 아미노산 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 30번 위치에서의 K가 보존적 아미노산 치환으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 소수성 아미노산이 친수성 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 30번 위치에서의 K가 친수성 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 30번 위치에서의 K가 D, E, S, R 및 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산, 예를 들면, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 30번 위치에서의 K가 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되지 않는 경우 30번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 16번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 16번 위치에서의 K가 보존적 아미노산 치환으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 16번 위치에서의 K가 D, E, S, R 및 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산, 예를 들면, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 16번 위치에서의 K가 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되지 않는 경우, 16번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 16번 위치에서의 K 및 30번 위치에서의 K 둘 다가 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, 보존적 아미노산 치환, 예를 들면, D, E, S, R 및 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된, 예를 들면, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 14번 위치에서의 M이 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, L, S, K 또는 노르루이신(Nle) 또는 메톡신(Mox)으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 15번 위치에서의 D가 임의의 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 15번 위치에서의 D가 보존적 아미노산 치환으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 15번 위치에서의 D가 E, A, Orn 및 K로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 18번 위치에서의 H가 임의의 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 18번 위치에서의 H가 보존적 아미노산 치환으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 18번 위치에서의 H가 A, R, Orn 및 K로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 11번 위치에서의 S가 Orn 및 K로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 12번 위치에서의 I가 Orn 및 K로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 13번 위치에서의 A가 Orn 및 K로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 보존적 및 비-보존적 아미노산 치환을 포함하는, 11번(Ser), 12번(Ile), 13번(Ala), 14번(Met), 15번(Asp), 16번(Lys), 18번(His) 및 30번(Lys) 위치 중 하나 이상에서 아미노산 치환을 갖는(포함하는) 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 하나 이상의 아미노산 잔기가 오르니틴으로 치환된 변이체이다. 일 구현예에서 Lys 잔기를 사용한 치환에 대해 참고하는 본원에 정의된 변이체는 Orn 잔기로 동등하게 치환될 수 있다. Lys 및 Orn 둘 다는 이들의 측쇄 아미노 그룹(엡실론- 또는 델타-아미노 그룹 각각)에서 변형될 수 있다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 하나 이상의 아미노산 잔기가 오르니틴으로 치환된 변이체이며, 여기서 지방산 분자는 상기 오르니틴 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체는 하나의 아미노산 잔기가 오르니틴으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 서열 번호: 2의 기능성 변이체는 3번 위치에서 E(Glu)가 pGlu(피로글루탐산)으로 치환된 변이체이다.
일 구현예에서 펩타이드는 비-천연적으로 존재한다.
일 구현예에서 펩타이드는 합성이다.
일 구현예에서 펩타이드는 단리된 펩타이드이다.
GIP(5-30) 펩타이드
일 구현예에서 서열 TFISDYX 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 IX 18 QQDFVNWLLAQX 30 (서열 번호: 3)을 갖는 GIP 펩타이드 유사체, 또는 상기 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 가진 이의 기능성 변이체가 제공되며, 여기서
X11은 S, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X12는 I, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X13은 A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X14는 M, K, L, S, Nle 및 Mox로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X15는 D, E, A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X16은로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X18은 H, A, R, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X30은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서 상기 펩타이드는 상기 서열의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 X30에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 본 GIP 펩타이드 유사체의 펩타이드는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, 서열 번호: 1),
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)K16R H18K K30R; 서열 번호: 5),
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)K16R K30R; 서열 번호: 6),
TFISDYSIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18A; 서열 번호: 7),
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18K; 서열 번호: 8),
TFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15E H18A; 서열 번호: 9),
TFISDYSIAMDAIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K16A H18A; 서열 번호: 10),
TFISDYSIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15E; 서열 번호: 11),
TFISDYSIAMNKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15N; 서열 번호: 12),
TFISDYSIAMDAIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K16A; 서열 번호: 13),
TFISDYSIAMDHIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K16H; 서열 번호: 14),
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)K16R; 서열 번호: 15),
TFISDYSIAMDKIFQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18F; 서열 번호: 16),
TFISDYSIAMDKIWQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18W; 서열 번호: 17),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)K30R; 서열 번호: 18),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQH (hGIP(5-30)K30H; 서열 번호: 19),
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)T5K, 서열 번호: 20),
TKISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)F6K, 서열 번호: 21),
TFKSDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I7K, 서열 번호: 22),
TFIKDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S8K, 서열 번호: 23),
TFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D9K, 서열 번호: 24),
TFISDKSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Y10K, 서열 번호: 25),
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K, 서열 번호: 26),
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K, 서열 번호: 27),
TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K, 서열 번호: 28),
TFISDYSIAKDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)M14K, 서열 번호: 29),
TFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15K, 서열 번호: 30),
TFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I17K, 서열 번호: 31),
TFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Q19K, 서열 번호: 32),
TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)Q20K, 서열 번호: 33),
TFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D21K, 서열 번호: 34),
TFISDYSIAMDKIHQQDKVNWLLAQK (hGIP(5-30)F22K, 서열 번호: 35),
TFISDYSIAMDKIHQQDFKNWLLAQK (hGIP(5-30)V23K, 서열 번호: 36),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK (hGIP(5-30)N24K, 서열 번호: 37),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNKLLAQK (hGIP(5-30)W25K, 서열 번호: 38),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWKLAQK (hGIP(5-30)L26K, 서열 번호: 39),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLKAQK (hGIP(5-30)L27K, 서열 번호: 40),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLKQK (hGIP(5-30)A28K, 서열 번호: 41),
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAKK (hGIP(5-30)Q29K, 서열 번호: 42),
TFISDYKIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K H18A, 서열 번호: 43),
TFISDYKIAMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K H18R, 서열 번호: 44),
TFISDYKIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K D15E, 서열 번호: 45),
TFISDYKIANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K M14Nle, 서열 번호: 46),
TFISDYKIALDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K M14L, 서열 번호: 47),
TFISDYSKAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K H18A, 서열 번호: 48),
TFISDYSKAMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K H18R, 서열 번호: 49),
TFISDYSKAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K D15E, 서열 번호: 50),
TFISDYSKANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K M14Nle, 서열 번호: 51),
TFISDYSKALDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K M14L, 서열 번호: 52),
TFISDYSIKMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K H18A, 서열 번호: 53),
TFISDYSIKMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K H18R, 서열 번호: 54),
TFISDYSIKMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K D15E, 서열 번호: 55),
TFISDYSIKNleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K M14Nle, 서열 번호: 56),
TFISDYSIKLDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K M14L, 서열 번호: 57),
TFISDYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15E H18K; 서열 번호: 58),
TFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) M14Nle H18K; 서열 번호: 59),
TFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) M14L H18K; 서열 번호: 60),
TFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15Orn, 서열 번호: 61),
TFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18Orn; 서열 번호: 62),
TFISDYSIALDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)M14L K16R H18K K30R; 서열 번호: 63),
KFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)T5K K16R K30R, 서열 번호: 64)
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)T5K M14L K16R K30R, 서열 번호: 65),
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)S11K K16R K30R, 서열 번호: 66),
TFISDYKIALDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)S11K M14L K16R K30R, 서열 번호: 67),
TFISDYSKAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)I12K K16R K30R, 서열 번호: 68),
TFISDYSKALDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)I12K M14L K16R K30R, 서열 번호: 69),
TFISDYSIKMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)A13K K16R K30R, 서열 번호: 70),
TFISDYSIKLDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)A13K M14L K16R K30R, 서열 번호: 71), 및
TFISDYSIAMDRIHQQKFVNWLLAQR (서열 번호: 145),
여기서 상기 펩타이드는 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써, 예를 들면, 하나의 아미노산 잔기에서 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는데, 예를 들면, 30번 위치에서 아미노산 잔기 K 또는 R에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 이의 변이체의 5 내지 29번 위치내 K 잔기에 부착된다. 일 구현예에서 지방산 분자는 N-말단 아미노산 잔기, 즉, 서열 번호: 1의 5번 위치에서 T 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 펩타이드는 C-말단 아미드화된다(-NH2).
GIP(3-30) 펩타이드
일 구현예에서 서열 EGTFISDY X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 IX 18 QQDFVNWLLAQX 30 (서열 번호: 4)를 갖는 GIP 펩타이드 유사체, 또는 상기 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 기능성 변이체가 제공되며, 여기서
X11은 S, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X12는 I, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X13은 A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X14는 M, K, L, S, Nle 및 Mox로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X15는 D, E, A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X16은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X18은 H, A, R, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X30은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 상기 펩타이드는 상기 서열의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 X30에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 본 GIP 펩타이드 유사체의 펩타이드는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, 서열 번호: 2),
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K16R H18K K30R; 서열 번호: 72),
EGTFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K16R K30R; 서열 번호: 73),
EGTFISDYSIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18A; 서열 번호: 74),
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18K; 서열 번호: 75),
EGTFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15E H18A; 서열 번호: 76),
EGTFISDYSIAMDAIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16A H18A; 서열 번호: 77),
EGTFISDYSIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15E; 서열 번호: 78),
EGTFISDYSIAMNKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15N; 서열 번호: 79),
EGTFISDYSIAMDAIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16A; 서열 번호: 80),
EGTFISDYSIAMDHIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16H; 서열 번호: 81),
EGTFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16R; 서열 번호: 82),
EGTFISDYSIAMDKIFQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18F; 서열 번호: 83),
EGTFISDYSIAMDKIWQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18W; 서열 번호: 84),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K30R; 서열 번호: 85),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQH (hGIP(3-30)K30H; 서열 번호: 86),
EKTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)G4K, 서열 번호: 87),
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)T5K, 서열 번호: 88),
EGTKISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)F6K, 서열 번호: 89),
EGTFKSDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I7K, 서열 번호: 90),
EGTFIKDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S8K, 서열 번호: 91),
EGTFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D9K, 서열 번호: 92),
EGTFISDKSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Y10K, 서열 번호: 93),
EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K, 서열 번호: 94),
EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K, 서열 번호: 95),
EGTFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K, 서열 번호: 96),
EGTFISDYSIAKDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)M14K, 서열 번호: 97),
EGTFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15K, 서열 번호: 98),
EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I17K, 서열 번호: 99),
EGTFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q19K, 서열 번호: 100),
EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20K, 서열 번호: 101),
EGTFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21K, 서열 번호: 102),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDKVNWLLAQK (hGIP(3-30)F22K, 서열 번호: 103),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFKNWLLAQK (hGIP(3-30)V23K, 서열 번호: 104),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK (hGIP(3-30)N24K, 서열 번호: 105),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNKLLAQK (hGIP(3-30)W25K, 서열 번호: 106),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWKLAQK (hGIP(3-30)L26K, 서열 번호: 107),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLKAQK (hGIP(3-30)L27K, 서열 번호: 108),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLKQK (hGIP(3-30)A28K, 서열 번호: 109),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAKK (hGIP(3-30)Q29K, 서열 번호: 110),
EGTFISDYKIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K H18A, 서열 번호: 111),
EGTFISDYKIAMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K H18R, 서열 번호: 112),
EGTFISDYKIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K D15E, 서열 번호: 113),
EGTFISDYKIANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K M14Nle, 서열 번호: 114),
EGTFISDYKIALDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K M14L, 서열 번호: 115),
EGTFISDYSKAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K H18A, 서열 번호: 116),
EGTFISDYSKAMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K H18R, 서열 번호: 117),
EGTFISDYSKAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K D15E, 서열 번호: 118),
EGTFISDYSKANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K M14Nle, 서열 번호: 119),
EGTFISDYSKALDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K M14L, 서열 번호: 120),
EGTFISDYSIKMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K H18A, 서열 번호: 121),
EGTFISDYSIKMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K H18R, 서열 번호: 122),
EGTFISDYSIKMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K D15E, 서열 번호: 123),
EGTFISDYSIKNleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K M14Nle, 서열 번호: 124),
EGTFISDYSIKLDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K M14L, 서열 번호: 125),
EGTFISDYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15E H18K; 서열 번호: 126),
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) M14Nle H18K; 서열 번호: 127),
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) M14L H18K; 서열 번호: 128),
EGKFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)T5K K16R K30R, 서열 번호: 129)
EGTFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15Orn, 서열 번호: 130),
EGTFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18Orn; 서열 번호: 131),
EGTFISDYSIALDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)M14L K16R H18K K30R; 서열 번호: 132)
EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (서열 번호: 144), 및
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR (서열 번호: 146),
여기서 상기 펩타이드는 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써, 예를 들면, 하나의 아미노산 잔기에서 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는데, 예를 들면, 30번 위치에서 아미노산 잔기 K 또는 R에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 2 및 이의 변이체의 4 내지 29번 위치내 K 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 펩타이드는 C-말단 아미드화된다(-NH2).
지방산 분자의 부착
일 구현예에서 임의로 C-말단 아미드화된, 펩타이드 서열 TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체를 포함하거나 이로 이루어진 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP) 유사체가 제공되며,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1의 하나 이상의 아미노산 잔기 또는 이의 기능성 변이체를 부착시킴으로써 변형되며, 단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않거나 서열 번호: 1에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
다른 구현예에서, 임의로 C-말단 아미드화된, 펩타이드 서열 EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, 서열 번호: 2), 또는 서열 번호: 2에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체를 포함하거나 이로 이루어진 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP) 유사체가 제공되며,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 2의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않거나 서열 번호: 2에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 2의 3번 위치에서 N-말단 아미노산 잔기에 부착되지 않으며, 예를 들면, 서열 번호: 2의 3번 위치에서 N-말단 E에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 변이체의 5 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 2 또는 이의 변이체의 4 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 147 또는 이의 변이체의 6 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 148 또는 이의 변이체의 4 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1, 또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치번 위치, 6번 위치, 7번 위치, 8번 위치, 9번 위치, 10번 위치, 11번 위치, 12번 위치, 13번 위치, 14번 위치, 15번 위치, 16번 위치, 17번 위치, 18번 위치, 19번 위치, 20번 위치, 21번 위치, 22번 위치, 23번 위치, 24번 위치, 25번 위치, 26번 위치, 27번 위치, 28번 위치 또는 29번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 4번 위치, 5번 위치, 6번 위치, 7번 위치, 8번 위치, 9번 위치, 10번 위치, 11번 위치, 12번 위치, 13번 위치, 14번 위치, 15번 위치, 16번 위치, 17번 위치, 18번 위치, 19번 위치, 20번 위치, 21번 위치, 22번 위치, 23번 위치, 24번 위치, 25번 위치, 26번 위치, 27번 위치, 28번 위치 또는 29번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 147, 또는 이의 기능성 변이체의 6번 위치, 7번 위치, 8번 위치, 9번 위치, 10번 위치, 11번 위치, 12번 위치, 13번 위치, 14번 위치, 15번 위치, 16번 위치, 17번 위치, 18번 위치, 19번 위치, 20번 위치, 21번 위치, 22번 위치, 23번 위치, 24번 위치, 25번 위치, 26번 위치, 27번 위치, 28번 위치 또는 29번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 중간-영역내 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 11 내지 21번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 16 내지 17, 17 내지 18, 18 내지 19, 19 내지 20 또는 20 내지 21번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 11, 12 및 13번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 N-말단 영역의 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 2의 3번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 기능성 변이체의 5 내지 10번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 기능성 변이체의 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9 또는 9 내지 10번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 2 또는 이의 기능성 변이체의 4 내지 10번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 2 또는 이의 기능성 변이체의 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 6 내지 8, 8 내지 9 또는 9 내지 10번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 C-말단 영역의 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 22 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 22 내지 23, 23 내지 24, 24 내지 25, 25 내지 26, 26 내지 27, 27 내지 28 또는 28 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 측쇄 아미노-알킬 그룹(-CnH2nNH2)을 갖는 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 측쇄 아미노 그룹(NH2)을 갖는 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 라이신 잔기(Lys, K)의 ε(엡실론) 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 오르니틴 잔기(Orn)의 δ(델타) 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 부착된 지방산 분자를 갖는 아미노산 잔기는 Lys 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서 부착된 지방산 분자를 갖는 아미노산 잔기는 Lys이다.
일 구현예에서 지방산 분자는 Orn 아미노산 잔기를 포함하는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 기능성 변이체의 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 K 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 부착된 지방산 분자를 갖는 아미노산 잔기는 최대한 N-말단 아미노산 잔기, 예를 들면, 서열 번호: 1, 또는 이의 변이체의 최대한 N-말단 아미노산 잔기이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 N-말단 아미노산 잔기의 알파-아미노 그룹에 부착된다. 일 구현예에서 상기 지방산 분자는 서열 번호: 1, 또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치에서 N-말단 아미노산 잔기에 부착된다. 일 구현예에서 상기 지방산 분자는 서열 번호: 1, 또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치에서 T에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서 K에 부착되는데, 예를 들면, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 18번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되며, 여기서 18번 위치에서의 H는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K(또는 Orn)로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 18번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 18번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18K; 서열 번호: 8),
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18K; 서열 번호: 75),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 임의의 하나의 위치에서 K 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 18번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18Orn; 서열 번호: 62),
EGTFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18Orn; 서열 번호: 131),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서 K, 및/또는 30번 위치에서 K는 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치 및 30번 위치 이외의 위치에서 아미노산 잔기에 부착되는 경우, 임의의 아미노산으로 개별적으로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 15번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15K, 서열 번호: 30),
EGTFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15K, 서열 번호: 98),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 15번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15Orn, 서열 번호: 61),
EGTFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15Orn, 서열 번호: 130),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 11번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11K, 서열 번호: 26),
EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K, 서열 번호: 94),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 11번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYOrnIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)S11Orn, 서열 번호: 133),
EGTFISDYOrnIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11Orn, 서열 번호: 134),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 12번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12K, 서열 번호: 27),
EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K, 서열 번호: 95),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 12번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSOrnAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)I12Orn, 서열 번호: 135),
EGTFISDYSOrnAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12Orn, 서열 번호: 136),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 13번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K, 서열 번호: 28),
EGTFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K, 서열 번호: 96),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 13번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIOrnMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13Orn, 서열 번호: 137),
EGTFISDYSIOrnMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13Orn, 서열 번호: 138),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 9번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되며, 여기서 9번 위치에서 D는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 9번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D9K, 서열 번호: 24),
EGTFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D9K, 서열 번호: 92),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 9번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D9Orn, 서열 번호: 24),
EGTFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D9Orn, 서열 번호: 92),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 21번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되고, 여기서 21번 위치에서 D는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 21번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D21K, 서열 번호: 34),
EGTFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21K, 서열 번호: 102),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 다음으로부터 선택된 펩타이드의 21번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다:
TFISDYSIAMDKIHQQOrnFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D21Orn, 서열 번호: 139),
EGTFISDYSIAMDKIHQQOrnFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21Orn, 서열 번호: 140),
또는 이의 기능성 변이체.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 2, 또는 이의 변이체의 5번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되며, 여기서 5번 위치에서 T는 서열 번호: 2에서 K 또는 Orn으로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)T5K, 서열 번호: 88)의 펩타이드,
또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열
EGOrnFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)T5Orn, 서열 번호: 141)의 펩타이드,
또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 2, 또는 이의 변이체의 15번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되며, 여기서 15번 위치에서 D는 서열 번호: 2에서 K 또는 Orn으로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열
EGTFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15K, 서열 번호: 98)의 펩타이드,
또는 이의 기능성 변이체의 15번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열
EGTFISDYSIAMOrnKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15Orn, 서열 번호: 142)의 펩타이드,
또는 이의 기능성 변이체의 15번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열 번호: 2, 또는 이의 변이체의 20번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되며, 여기서 20번 위치에서 Q는 서열 번호: 2에서 K 또는 Orn으로 치환된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열
EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20K, 서열 번호: 101)의 펩타이드,
또는 이의 기능성 변이체의 20번 위치에서 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 서열
EGTFISDYSIAMDKIHQOrnKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20Orn, 서열 번호: 143)의 펩타이드,
또는 이의 기능성 변이체의 20번 위치에서 Orn의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 하나(단일)의 아미노산 잔기에서 1개(하나의) 지방산 분자에 부착함으로써 변형된다.
일 구현예에서 GIP 펩타이드 유사체의 펩타이드는 1개 이하의 K 아미노산 잔기를 포함하며, 이러한 K 아미노산 잔기는 지방산 분자를 K의 엡실론-아미노 그룹에 부착함으로써 변형된다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 직쇄 지방산이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 측쇄된 지방산이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 하나의 지방산을 포함하는, 모노아실 지방산 분자이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 디아실 지방산 분자이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 2개의 지방산을 포함하는 디아실 지방산 분자이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 2개의 카복실 작용 그룹을 함유하는 디아실 지방산 분자이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 화학식 CH3(CH2)nCO-의 아실 그룹을 포함하며, 여기서 n은 4 내지 24의 정수이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 및 CH3(CH2)22CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함한다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 CH3(CH2)10CO-(라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO-(팔미토일, C16) 및 CH3(CH2)16CO-(스테아릴, C18)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함한다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 CH3(CH2)10CO-(라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO-(팔미토일, C16) 및 CH3(CH2)16CO-(스테아릴, C18)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노아실 지방산이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 CH3(CH2)10CO-(라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO-(팔미토일, C16) 및 CH3(CH2)16CO-(스테아릴, C18)로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 2개의 지방산을 포함한다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 화학식 COOH(CH2) n CO-(디카복실산)의 아실 그룹을 포함하며, 여기서 n은 4 내지 24의 정수이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 COOH(CH2)14CO-, COOH(CH2)16CO-, COOH(CH2)18CO- 및 COOH(CH2)20CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함한다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 C12, C14, C16 및 C18로부터 선택된다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 C14 이산(diacid), C16 이산 및 C18 이산으로부터 선택된다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 팔미토일이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 1,16-헥사데칸디오산/헥사데칸디오산이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 스테아릴이다.
일 구현예에서 상기 지방산 분자는 1,18-옥타데칸디오산/옥타데칸디오산이다.
지방산 분자는 아미노산 잔기에 부착됨으로써 지방산 분자의 카복실 그룹은 아미노산 잔기의 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있다.
본원의 펩타이드에 대한 지방산 분자의 부착은 직접 또는 간접적으로, 즉, 링커 또는 스페이서(spacer)를 통해 발생할 수 있다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 아미노산 잔기에 직접 부착된다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 아미노산 잔기의 알파-아미노 그룹에 직접 부착되며, 여기서 상기 아미노산 잔기는 N-말단 아미노산 잔기이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 Lys 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 직접 부착된다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 직접 부착된다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 링커 또는 스페이서를 통해 아미노산 잔기에 부착된다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 링커 또는 스페이서를 통해 아미노산 잔기의 알파-아미노 그룹에 부착되며, 여기서 상기 아미노산 잔기는 N-말단 아미노산 잔기이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 링커 또는 스페이서를 통해 Lys 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 지방산 분자는 링커 또는 스페이서를 통해 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
일 구현예에서 지방산 분자는 스페이서(또는 링커)의 수단으로 아미노산 잔기에 부착함으로써 스페이서의 카복실 그룹이 지방산 분자의 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 형성한다.
일 구현예에서 스페이서는 α,ω-아미노산이다. 적합한 스페이서의 예는 석신산, Lys, Glu 또는 Asp, 또는 디펩타이드 예를 들면, Gly-Lys이다. 스페이서가 석신산인 경우, 이의 하나의 카복실 그룹은 아미노산 잔기의 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있고, 이의 다른 카복실 그룹은 지방산 분자의 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있다. 스페이서가 Lys, Glu 또는 Asp인 경우, 이의 카복실 그룹은 아미노산 잔기의 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있고, 이의 아미노 그룹은 지방산 분자의 카복실 그룹과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있다. Lys가 스페이서로서 사용된 경우, 추가의 스페이서는 일부 예에서 Lys의 ε-아미노 그룹과 지방산 분자 사이에 삽입될 수 있다. 일 구현예에서 이러한 추가의 스페이서는 Lys의 ε-아미노 그룹과 함께 및 지방산 분자내 존재하는 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 형성하는 석신산이다. 다른 스페이서는 Nε-(-L-글루타밀), Nε-(β-L-아스파라길), Nε-글리실, 및 Nε-(α-(γ-아미노부타노일))이다.
일 구현예에서 스페이서는 친수성 링커이다. 일 구현예에서 스페이서는 비-천연 아미노산 친수성 링커이다.
일 구현예에서 스페이서는 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서 스페이서는 하나 이상의 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서 스페이서는 개개 스페이서 모이어티(moiety)의 반복체이다. 일 구현예에서 스페이서는 동일한 스페이서 모이어티의 반복체이다. 일 구현예에서 스페이서는 상이한 스페이서 모이어티의 반복체이다.
일 구현예에서 스페이서는 γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(γ-Glu)-AEEAc), 또는 이의 반복체이다.
일 구현예에서 스페이서는 γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(γ-Glu)-AEEAcn)의 하나 이상의 반복체를 포함한다.
일 구현예에서 스페이서는 [γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-AEEAcn)이며, 여기서 n은 1 내지 50 사이의 정수이다.
일 구현예에서 스페이서는 [γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-AEEAcn)이고, 여기서 n은 1 내지 50의 정수, 예를 들면, 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25, 25 내지 30, 30 내지 35, 35 내지 40, 40 내지 45, 45 내지 50 사이의 정수이다.
일 구현예에서 스페이서는 [γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-AEEAcn)이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이다. 일 구현예에서 스페이서는 Cys를 제외한 아미노산 잔기이다. 일 구현예에서 스페이서는 4-Abu이다. 일 구현예에서 스페이서는 y-아미노부티르산이다.
다른 구현예에서 스페이서는 디펩타이드, 예를 들면, 펩타이드이고 여기서 C-말단 아미노산 잔기는 Lys, His 또는 Trp, 바람직하게는 Lys이고, 여기서 N-말단 아미노산 잔기는 Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe 및 Pro로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서 디펩타이드 스페이서는 Gly-Lys이다.
일 구현예에서 스페이서는 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티를 포함한다. 일 구현예에서 스페이서는 하나 이상의 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐, 글리실, γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(γ-Glu-AEEAcn, 여기서 n은 1 내지 50의 정수이다), Cys, 4-Abu, y-아미노부티르산 및 디펩타이드를 제외한 아미노산 잔기를 포함한다.
다른 구현예에서 스페이서는 1 내지 7개의 메틸렌 그룹, 바람직하게는 2개의 메틸렌 그룹을 갖는 측쇄되지 않은 알칸 α,ω-디카복실산 그룹이고, 이러한 스페이서는 모 펩타이드의 아미노 그룹과 지방산 분자의 아미노 그룹 사이의 브릿지(bridge)를 형성한다.
지방산을 지닌 GIP(5-30) 펩타이드
일 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 GIP 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/K16
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/T5
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/K18
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14-이산/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14-이산/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K16,
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K16,
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K18,
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K18,
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K18,
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14-이산/K5,
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K5,
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K5,
KFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K5,
KFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K5,
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K11,
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K11,
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K11,
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K11,
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K12,
TFISDYSKAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K12,
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K12,
TFISDYSKAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K12,
TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K13,
TFISDYSIKMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K13,
TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K13,
TFISDYSIKMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K13,
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K16,
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K16,
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K18,
TFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK-C16-이산/K21,
TFISDYSIAMDRIHQQKFVNWLLAQR-C16-이산/K21,
TFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK-C18-이산/K21, 및
TFISDYSIAMDRIHQQKFVNWLLAQR-C18-이산/K21,
또는 이의 기능성 변이체,
여기서 상기 지방산은 직접적으로 또는 본원에 정의된 바와 같은 링커/스페이서를 통해 부착된다.
C12는 지방산 CH3(CH2)10CO-(라우릴)이고; C14는 지방산 CH3(CH2)12CO-(미리스토일)이며; C16은 지방산 CH3(CH2)14CO-(팔미토일)이고 C18은 지방산 CH3(CH2)16CO-(스테아릴)임을 따른다. 접두어 "-이산"은 지방산 분자가 디아실 지방산 분자임을 의미한다. 이러한 접두사는 모노아실 지방산 분자를 지칭하지 않는다.
일 구현예에서 상기 펩타이드는 C-말단적으로 아미드화된다(-NH2).
일 구현예에서 GIP 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16/K18 + y-글루탐산,
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16/K18 + y-아미노부티르산,
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16/K18 + β-알라닌, 및
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16/K18 + y-글루탐산 + 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산의 하나 이상의 반복체.
일 구현예에서 GIP 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + y-글루탐산,
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + y-아미노부티르산,
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + β-알라닌, 및
hGIP(5-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + y-글루탐산 + 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산의 하나 이상의 반복체.
지방산을 지닌 GIP(3-30) 펩타이드
일 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 GIP 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/K16
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/K16
EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK -C16/K16
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/K16
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/K16
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C12/K18
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18,
EGTFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK-C16/K16,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C18/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C16/K18,
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K18
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K18, 및
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18/K18,
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K5,
EGKFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K5,
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K5,
EGKFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K5, 및
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K18,
또는 이의 기능성 변이체,
여기서 상기 지방산은 직접 또는 본원에 정의된 바와 같은 링커/스페이서를 통해 부착되다.
일 구현예에서 상기 펩타이드는 C-말단적으로 아미드화된다(-NH2).
일 구현예에서 GIP 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
AT164 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16/K18 + y-글루탐산],
AT165 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16/K18 + y-아미노부티르산],
AT166 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16/K18 + β-알라닌], 및
AT167 [hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16/K18 + y-글루탐산 + 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산의 하나 이상의 반복체].
일 구현예에서 GIP 유사체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
[hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + y-글루탐산],
[hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + y-아미노부티르산],
[hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + β-알라닌], 및
[hGIP(3-30)NH2[H18K]-C16-이산/K18 + y-글루탐산 + 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산의 하나 이상의 반복체.
화합물
추가의 국면은 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드를 포함하거나 이로 이루어진 화합물을 제공하는 것이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 펩타이드 단량체(즉, 펩타이드의 1개 카피 포함)로서 제형화되는 반면, 다른 구현예에서, 상기 화합물은 펩타이드 다량체로서 제형화된다.
다량체성 화합물
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 펩타이드는 다량체로서 제형화된다. 다량체는 다수의 펩타이드 단량체를 포함하거나 이로 이루어진 단백질이다. 다량체는 비-공유 결합과 함께 일반적으로 유지된 다수의 분자의 응집체이다. 이러한 정의는 다량체를 중합체로부터 구별하며, 이는 공유 결합과 함께 유지되는 일련의 단량체이다.
본 개시내용의 펩타이드 서열은 일 구현예에서 화학적 결합에 의해 또는 링커 그룹을 통해 본 개시내용의 다른(동일하거나 동일하지 않은) 펩타이드 서열에 연결된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 펩타이드는 올리고머 또는 단량체의 다량체로서 제형화되며, 여기서 각각의 단량체는 본 개시내용에 따라 정의된 바와 같은 펩타이드 서열로서 존재한다.
따라서, 본 개시내용에 따라서, 다량체성 화합물은 일 구현예에서 본 개시내용의 2개 이상의 펩타이드 서열을 포함하는 중합체이며, 상기 펩타이드 서열은 동일하거나 동일하지 않고, 여기서 2개 이상의 펩타이드 서열의 적어도 하나는 본 개시내용에 따른 펩타이드이다. 바람직하게는, 펩타이드 서열 둘 다는 본 개시내용에 따른 펩타이드이다.
일 구현예에서 다량체성 화합물은 본 개시내용에 따른 2개의 펩타이드를 포함하는 이량체이며, 상기 2개의 펩타이드는 서로와 관련하여 동일하거나 동일하지 않다.
다른 구현예에서 다량체성 화합물은 본 개시내용에 따른 3개의 펩타이드를 포함하는 삼량체이며, 상기 펩타이드는 서로와 관련하여 동일하거나 동일하지 않다.
다른 구현예에서 다량체성 화합물은 본 개시내용에 따른 4개의 펩타이드를 포함하는 사량체이며, 상기 펩타이드는 서로와 관련하여 동일하거나 동일하지 않다.
일 구현예에서 다량체성 화합물은 덴드리머(dendrimer), 예를 들면, 사량체성 또는 팔량체성 덴드리머이다. 덴드리머는 전형적으로 코어 주변이 대칭이고, 흔히 구형의 3차원 형태를 채택하는, 반복적으로 측쇄인, 거의 구형의 거대 분자이다.
본 개시내용에 따른 덴드리머는 4개의 펩타이드, 8개의 펩타이드, 16개의 펩타이드, 또는 32개의 펩타이드를 포함할 수 있다. 하나의 특수한 구현예에서, 상기 덴드리머는 4개의 펩타이드(즉, 사량체성 덴드리머) 또는 8개의 펩타이드(팔량체성 덴드리머)를 포함한다.
일부 특수한 구현예에서, 다량체성 화합물은 본 발명의 2개의 동일한 아미노산 서열(이량체)를 포함하거나 화합물은 본 개시내용의 아미노산 서열의 4개의 동일한 카피(사량체성 덴드리머)를 포함한다.
본 개시내용에 따른 다량체는 일 구현예에서 펩타이드 결합 또는 링커 그룹을 통해 2개 이상의 펩타이드 단량체를 결합시켜 제조한다. 일 구현예에서 이들은 라이신 골격, 예를 들면, 라이신 잔기(각각의 펩타이드 쇄는 단일의 라이신 잔기에 연결된다)에 연결되거나, 중합체 담체(polymer carrier), 예를 들면, 단백질 담체에 커플링된다. 상기 링커 그룹은 일 구현예에서 다수의 라이신 잔기, 예를 들면, 다수의 라이신 잔기를 갖는, 예를 들면, 3, 7, 15개 이상의 라이신 잔기를 함유하는 라이신-계 덴드로머 구조(lysine-based dendromeric structure)에서 관찰된 코어 모이어티를 포함한다. 그러나, 기술자에게 공지된 펩타이드 단량체의 임의의 다른 연결이 예상될 수 있다.
일 구현예에서, 연결은 펩타이드 단량체의 N-말단 및/또는 C-말단 끝에서 발생한다.
일 구현예에서,
A) 하기 식 1의 하나 이상의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드 (GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체, 및 B)임의로 하나 이상의 링커 그룹으로 이루어진 다량체성 화합물이 제공된다:
[식 1]
여기서, 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
길항제 특성 및 친화성의 측정
펩타이드가 GIPR의 길항제인지를 측정하기 위하여, 당해 분야에 공지된 방법을, 예를 들면 펩타이드의 IC50을 측정함으로써 사용할 수 있다. 이는 용량-반응 곡선을 구성하고 효능제 활성을 역전시키는데 있어서 펩타이드의 상이한 농도의 효과를 실험함으로써 수행할 수 있다. 효능제는 GIP1-42, 예를 들면 hGIP-1-42 또는 hGIP1-3일 수 있다. GIPR은 hGIPR, rGIPR, mGIPR, 개 GIPR, 돼지 GIPR 또는 마카카 물라타 GIPR일 수 있다. IC50 값은 효능제의 최대 생물학적 반응의 1/2을 억제하는데 필요한 농도를 측정함으로써 제공된 길항제에 대해 계산할 수 있다. 펩타이드가 실시예 4에 기술된 길항제인지의 여부를 측정하는 방법, 그러나 당해 분야에 공지된 다른 방법 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 칠드 플롯 분석(Schild plot analysis)은 hGIP1-42 cAMP 용량-반응 곡선에서 증가하는 농도의 GIP-유래된 펩타이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 방식으로, 길항제 활성의 유형을 또한 측정할 수 있다.
이종 경쟁 결합 실험은 GIPR에 대한 펩타이드의 친화성을 측정하기 위해, 즉, 펩타이드가 얼마나 효율적으로 제공된 GIP1-42, 예를 들면 hGIP1-42를 대체할 수 있는지를 측정하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 경쟁 결합 실험은 당해 분야에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, GIP1-42는 방사활성적으로, 예를 들면 125I로 표지할 수 있다. 다른 적합한 동위원소는 기술자에게 공지되어 있다.
치료 방법
일 양태는 또한 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드, 또는 펩타이드를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
일 구현예에서 의약으로서 사용하기 위한, 하기 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1) 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체가 제공된다:
[식 1]
여기서 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
다른 구현예에서 i) GIP-유도된 글루카곤 분비, ii) GIP-유도된 인슐린 분비, iii) GIP-유도된 소마토스타틴 분비, iv) GIP-유도된 글루코즈 흡수, v) GIP-유도된 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, vi) GIPR의 높거나 증가된 발현 또는 활성, vii) 식사 후 GIP의 방출, viii) 유리 지방산 및/또는 트리글리세라이드의 혈청 수준, ix) 골 재흡수(bone resorption)의 GIP-유도된 감소 중 하나 이상을 억제하거나 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 하기 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체가 제공된다:
[식 1]
여기서 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
다른 구현예에서 대사 증후군, 비만, 과체중, 비만-관련 장애, 전-당뇨병(손상된 절식 글루코즈), 진성 당뇨병(제1형 및 제2형), 당뇨병-관련 장애, 인슐린 내성, 상승된 절식 글루코즈(과혈당증), 상승된 절식 혈청 트리글리세라이드 수준(VLDL 트리글리세라이드), 저 고-밀도 지단백질(HDL) 수준, 지방산 물질대사 장애, 심혈관 질환, 상승된 혈압 및 죽상경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한, 하기 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체가 제공된다:
[식 1]
여기서 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
하나의 특수한 구현예에서 비만의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드가 제공된다.
하나의 특수한 구현예에서, 진성 당뇨병, 예를 들면, 제I형 및 제II형 진성 당뇨병의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드가 제공된다.
하나의 특수한 구현예에서, 인슐린 내성의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드가 제공된다.
다른 구현예에서 체중 감량의 유도 방법에서 사용하기 위한, 하기 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체가 제공된다:
[식 1]
여기서 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
추가의 양태는 암의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드를 제공하는 것이다.
일 구현예에서 암은 결장암, 신경내분비 암 및 부신선종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태는 골 밀도 장애(또는 골 용적 장애)의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드를 제공하는 것이다.
일 구현예에서 골 세포의 활성의 억제 방법에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드가 제공된다. 일 구현예에서 골 재흡수시 GIP-유도된 식후 감소를 억제(또는 길항)하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드가 제공된다. 일 구현예에서 골 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드가 제공된다.
일 구현예에서, 골 밀도(또는 용적) 장애는 골다공증, 저 골 밀도 및/또는 감소된 골 용적을 특징으로 하는 장애, 고 골 밀도 및/또는 증가된 골 용적 및 골다공증에 의해 특징화되는 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태는 장애의 양태를 특성화하거나 실험하고/하거나 장애와 관련된 사람 생리학의 양태를 특성화하거나 실험하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩타이드 유사체가 제공되며, 여기서 상기 장애는 일 구현예에서 대사 장애 또는 증후군, 예를 들면, 비만, 진성 당뇨병, 인슐린 내성 또는 지방산 대사 장애로부터 선택된다. 다른 양태에서 본 발명은 암, 예를 들면, 결장암 또는 부신선종의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 고 밀도 및/또는 증가된 골 용적 또는 골다공증에 의해 특징화된 골 밀도 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 죽상경화증의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서
- 대사 증후군, 비만, 과체중, 비만-관련 장애, 전-당뇨병(손상된 절식 글루코즈), 진성 당뇨병(제1형 및 제2형), 당뇨병-관련 장애, 인슐린 내성, 상승된 절식 글루코즈(과혈당증), 상승된 절식 혈청 트리글리세라이드 수준(VLDL 트리글리세라이드), 저 고-밀도 지단백질(HDL) 수준, 지방산 물질대사 장애, 심혈관 질환, 상승된 혈압 및 죽상경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하거나,
- 체중 감량을 유도하거나
- 결장암, 신경내분비 암 및 부신선종을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 암을 치료하거나,
- 골다공증, 저 골 밀도 및/또는 감소된 골 용적을 특징으로 하는 장애, 고 골 밀도 및/또는 증가된 골 용적 및 골다공증에 의해 특징화되는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 골 밀도 장애를 치료하기 위한 의약의 제조 시, 하기 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 용도가 제공된다:
[식 1]
여기서 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함하고,
여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
또한 대사 증후군, 예를 들면, 비만, 과체중, 진성 당뇨병, 인슐린 내성 또는 지방산 물질대사 장애; 암, 예를 들면, 결장암 또는 부신선종; 골 밀도 장애, 예를 들면, 고 골 밀도 및/또는 증가된 골 용적에 의해 특징화되는 골 밀도 장애; 또는 죽상경화증의 치료 방법이 제공되며; 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 언급된 바와 같이 필요한 개체는 본 개시내용에 따르는 펩타이드 또는 약제학적 조성물의 투여로부터 유리할 수 있는 개체이다. 이러한 개체는 대사 장애, 예를 들면, 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 내성 또는 지방산 물질대사 장애, 암, 예를 들면, 결장암 또는 부신선종, 골 밀도 장애를 앓을 수 있거나, 이를 앓을 위험이 있다. 개체는 남성 또는 여성, 영아, 중년 또는 노년의 임의의 사람일 수 있다. 개체에서 치료되거나 예방될 장애는 개체의 연령, 개체의 일반적인 건강, 개체를 치료하는데 사용된 의약 및 개체가 대사 장애, 예를 들면, 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 내성 또는 지방산 물질대사 장애, 암, 예를 들면, 결장암 또는 부신선종, 죽상경화증, 골 밀도 장애를 유도할 수 있거나 유도한 질환 또는 장애를 앓은 이전 병력을 가지는지의 여부와 관련될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료될 장애는 GIP-유도된 글루카곤 분비, GIP-유도된 인슐린 분비, GIP-유도된 소마토스타틴 분비, GIP-유도된 글루코즈 흡수, GIP-유도된 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, GIPR의 고 발현 및/또는 활성, 식사 후 GIP의 방출과 연관되어 있고; 여기서 용어 "고"는 치료가 필요하지 않은 개체내에서 관찰된 상응하는 수준보다 더 높은 수준을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.
제조 방법(펩타이드)
본 개시내용에 따른 펩타이드는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, GIP-유래된 펩타이드는 표준 펩타이드-제조 기술, 예를 들면, 용액 합성 또는 메리필드-형 고체 상 합성(Merrifield-type solid phase synthesis)에 의해 제조할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드는 천연적으로 존재하는 단백질인 천연의 GIP, 예를 들면, GIP1-42로부터 유래된; 비-천연적으로 존재하는 펩타이드이다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 펩타이드는 이의 천연적으로 존재하는 공급원, 예를 들면, 혈청으로부터 정제된다. 단백질 정제는 복합체 혼합물로부터 단일 유형의 단백질을 단리하기 위해 의도된 일련의 공정이다. 출발 물질은 일반적으로 생물학적 조직이다. 정제 공정에서 다양한 단계는 이를 국한시키는 매트릭스로부터의 단백질을 함유하지 않을 수 있으며, 혼합물의 단백질 및 비-단백질 부분을 분리할 수 있으며, 마침내 모든 다른 단백질로부터 목적한 단백질을 분리할 수 있다. 분리 단계는 (예를 들면) 단백질 크기, 물리-화학적 특성, 결합 친화성 및 생물학적 활성에 있어서의 차이를 활용할 수 있다.
일 구현예에서 본 개시내용에 따른 펩타이드는 합성적으로 제조되거나 생산된다.
펩타이드의 합성적 생산 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 상세한 설명 뿐만 아니라 합성 펩타이드를 생산하기 위한 실제적인 설명서는 Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in Molecular Biology), Grant G. A. ed., Oxford University Press, 2002, 또는 in: Pharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteins, Frokjaer and Hovgaard eds., Taylor and Francis, 1999에서 찾을 수 있다.
일 구현예에서 본 발명의 펩타이드 또는 펩타이드 서열은 합성적으로, 특히 서열 보조된 펩타이드 합성(SAPS) 방법에 의해, 용액 합성에 의해, 고체-상 펩타이드 합성(SPPS), 예를 들면, 메리필드-형 고체 상 합성에 의해, 재조합 기술(상기 숙주 세포내에서 발현을 지시할 수 있는 제2의 핵산과 작동적으로 연합된 펩타이드를 암호화하는 제1의 핵산 서열을 포함하는 숙주 세포에 의한 생산) 또는 효소 합성에 의해 생산된다. 이들은 기술자에게 잘 알려져 있다.
펩타이드는 완전 자동화된 펩타이드 합성기에서 N-a-아미노 보호 그룹으로서 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 및 측쇄 작용성(functionality)을 위한 적합한 일반적인 보호 그룹을 사용하여 배치식(batch-wise)으로 합성할 수 있다.
예를 들면, 역상 HPLC에 의한 정제 후, 펩타이드를 추가로 가공하여 예를 들면 사이클릭 또는 C- 또는 N-말단 변형된 동형(isoform)을 수득할 수 있다. 폐환 및 말단 변형 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
본 발명에 따른 펩타이드는 단량체 또는 다량체로서, 예를 들면, 이량체 또는 사량체로서 합성할 수 있다.
약제학적 조성물 및 제형
본 개시내용의 생물활성제를 조 화학물질(raw chemical)(펩타이드)로서 투여하는 것이 가능하지만, 때때로 이들을 약제학적 제형의 형태로 나타내는 것이 바람직하다. 이러한 약제학적 제형은 약제학적 조성물, 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 약제학적으로 안전한 조성물로 지칭할 수 있다.
따라서, 본 발명의 생물활성제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는, 약제학적 제형이 또한 제공된다. 약제학적 제형은 통상의 기술, 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2005, Lippincott, Williams & Wilkins에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 펩타이드 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 제조될 수 있는 경우, 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 염은 약제학적 용도에 대한 이의 적용시 허용가능한 것일 것이다. 이로써 염은 모 화합물의 생물학적 활성을 보유할 것이며 염은 이의 적용시 부적당하거나 유해한 효과를 가지지 않고 질환을 치료하는데 사용할 것임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 표준 방식으로 제조된다. 모 화합물이 염기인 경우 이는 적합한 용매 중 과량의 유기 또는 무기 산으로 처리된다. 모 화합물이 산인 경우, 이는 적합한 용매 속에서 무기 또는 유기 염기로 처리된다.
본원에 개시된 바와 같은 펩타이드 화합물은 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 형태로, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 공존하여, 동시에, 또는 함께, 특히 및 바람직하게는 이의 약제학적 조성물의 형태, 경구, 직장, 또는 비경구(피하 포함) 경로에 의해, 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기 산, 예를 들면, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 및 아릴설폰산으로부터 유래된 것을 포함한다.
특수한 구현예에서, 본 개시내용에 따른 펩타이드는 아세테이트 염 또는 TFA(트리플루오로아세테이트) 염으로 제형화된다.
투여 및 투여량
본 개시내용에 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 펩타이드, 또는 펩타이드를 포함하는 조성물은 치료가 필요한 개체에게 약제학적 유효 용량 또는 치료학적 유효량으로 투여된다. 투여량 요건은 사용된 특수한 약물 조성, 투여 경로 및 치료되는 특수한 대상체에 따라 변할 것이며, 이는 장애의 중증도 및 종류뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 의존한다. 펩타이드 화합물의 최적의 양 및 개개 투여량의 이격은 치료되는 상태의 특성 및 정도, 형태, 투여 경로 및 부위, 및 치료되는 특수한 환자에 의해 측정될 것이고, 이러한 최적량은 통상의 기술에 의해 측정될 수 있음을 당해 분야의 기술자는 또한 인식할 것이다. 최적의 치료 과정, 즉, 정의된 날짜의 수에 대해 일당 제공된 화합물의 용량의 수는 치료 결정 시험의 통상의 과정을 사용하여 확인할 수 있음을 당해 분야의 숙련가는 또한 인식할 것이다.
일 구현예에서 생물활성제는 1일당 적어도 1회, 예를 들면, 1일당 1회, 예를 들면, 1일당 2회, 예를 들면, 1일당 3회, 예를 들면, 1일당 4회, 예를 들면, 1일당 5회로 투여된다.
용량은 또한 간헐적 간격으로, 또는 이에 의해 용량이 매일 투여되지 않는 간격으로 투여될 수 있다. 오히려 하나 이상의 용량은 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 또는 이러한 범위내 간격(예를 들면, 2 내지 4주, 또는 4 내지 6주 마다) 투여된다.
일 구현예에서, 생물활성제는 적어도 30000 pmol/kg/일, 예를 들면, 적어도 60000 pmol/kg/일, 예를 들면, 적어도 72000 pmol/kg/일, 예를 들면, 적어도 90000 pmol/kg/일, 예를 들면, 적어도 120000 pmol/kg/일, 예를 들면, 적어도 150000 pmol/kg/일, 예를 들면, 적어도 30000 pmol/kg/일, 바람직하게는 예를 들면, 적어도 60000 pmol/kg/일의 1일 투여량으로 투여된다. 특수한 구현예에서, 생물활성제는 72000 pmol/kg/일의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 생물활성제는 30000 pmol/kg 내지 40000 pmol/kg, 예를 들면, 40000 pmol/kg 내지 50000 pmol/kg, 예를 들면, 50000 pmol/kg 내지 60000 pmol/kg, 예를 들면, 60000 pmol/kg 내지 70000 pmol/kg, 예를 들면, 70000 pmol/kg 내지 80000 pmol/kg, 예를 들면, 80000 pmol/kg 내지 90000 pmol/kg, 예를 들면, 90000 pmol/kg 내지 100000 pmol/kg, 예를 들면, 100000 pmol/kg 내지 110000 pmol/kg, 예를 들면, 110000 pmol/kg 내지 120000 pmol/kg의 1일 투여량으로 투여된다. 특수한 구현예에서, 생물활성제는 펩타이드이고 60000 pmol/kg 또는 72000 pmol/kg의 1일 용량으로 투여된다.
일 구현예에서 생물활성제는 주입에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 생물활성제는 펩타이드이고, 주입은 적어도 15분, 예를 들면, 적어도 20분, 예를 들면, 적어도 30분, 예를 들면, 적어도 40분, 예를 들면, 적어도 50분, 예를 들면, 적어도 60분, 예를 들면, 적어도 90분, 예를 들면, 적어도 120분, 바람직하게는 예를 들면, 60분의 기간에 걸쳐 일어난다.
일 구현예에서 생물활성제는 15 내지 120분, 예를 들면, 15 내지 20분, 예를 들면, 20 내지 30분, 예를 들면, 30 내지 40분, 예를 들면, 40 내지 50분, 예를 들면, 50 내지 60분, 예를 들면, 60 내지 90분, 예를 들면, 90 내지 120분의 기간에 걸쳐 투여된다.
일 구현예에서 생물활성제는 60분의 기간에 걸쳐 1일 1회, 또는 30분의 기간에 걸쳐 1일 2회, 또는 20분의 기간에 걸쳐 1일 3회, 또는 15분의 기간에 걸쳐 1일 4회, 또는 12분의 기간에 걸쳐 1일 5회 투여되며, 여기서 기간은 각각의 개개 투여의 기간이다.
일 구현예에서 생물활성제는 적어도 500 pmol/kg/분, 예를 들면, 적어도 1000 pmol/kg/분, 예를 들면, 적어도 1200 pmol/kg/분, 예를 들면, 적어도 1500 pmol/kg/분, 예를 들면, 적어도 2000 pmol/kg/분, 예를 들면, 적어도 2500 pmol/kg/분, 예를 들면, 적어도 5000 pmol/kg/분의 투여량으로 투여된다.
기술자는 1일 투여의 수가 증가되는 경우, 각각의 투여시 투여될 투여량은 상응하게 감소될 수 있다. 유사하게, 각각의 투여 기간이 감소되는 경우, 투여량은 상응하게 증가할 수 있다.
투여될 생물활성제는 본 개시내용에 따른 펩타이드이다. 바람직한 구현예에서, 펩타이드는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이며, 여기서 상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
일 구현예에서 생물활성제는 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 투여된다. 이러한 다른 성분은 약제학적으로 활성이다. 일부 구현예에서, 생물활성제는 상기 정의된 바와 같은 펩타이드이고 다른 성분은 hGIP1-42 또는 이의 변이체이다.
투여 경로
바람직한 투여 경로는 치료될 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 상태의 특성, 체내에서 치료될 조직의 위치 및 선택된 활성 성분에 의존할 것임을 인식할 것이다.
전신계 치료
본 개시내용에 따른 전신계 치료를 위해, 투여 경로는 생물활성제를 혈류로 도입시켜 목적한 작용 부위을 궁극적으로 표적화할 수 있다.
이러한 투여 경로는 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 장 경로(예를 들면, 경구, 직장, 비강, 폐, 볼, 설하, 경피, 수조내 및 복강내 투여), 및/또는 비경구 경로(예를 들면, 피하, 근육내, 수막내, 대뇌내, 정맥내 및 피내 투여)이다.
비경구 투여
비경구 투여는 이에 의해 의약이 간내에서 우선-통과 분해(first-pass degradation)를 피하는 경구/장 경로가 아닌 임의의 투여 경로이다. 따라서, 비경구 투여는 임의의 주사 및 주입, 예를 들면 거환 주사(bolus injection) 또는 연속 주입, 예를 들면, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, 비경구 투여는 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
따라서, 생물활성제는 국소적으로 투여되어 생물학적 활성 물질이 예컨대, 코, 질(vagina), 눈, 입, 생식관, 폐, 위장관, 또는 직장, 바람직하게는 코의 점막, 또는 입 속에 제공되어야 하는 동물의 임의의 점막을 횡단하며, 따라서, 비경구 투여는 또한 볼, 설하, 비강, 직장, 질 및 복강내 투여뿐만 아니라 흡입 또는 설치에 의한 폐 및 기관지 투여도 포함할 수 있다. 또한, 제제는 국소 투여되어 피부를 횡단할 수 있다.
국소 투여
본 발명에 따른 생물활성제는 일 구현예에서 국소 치료로서 사용될 수 있는데, 즉, 작용 부위(들)에 직접 도입될 수 있다. 따라서, 생물활성제는 피부 또는 점막에 직접 적용될 수 있거나 생물활성제는 작용 부위, 예를 들면, 질환이 있는 조직 또는 질환이 있는 조직으로 직접 유도하는 종동맥(end artery)에 주사될 수 있다. 이러한 투여 형은 바람직하게는 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 피한다.
부품 키트(Kit-of-parts)
본 개시내용은 또한 상술한 하나 이상의 생물활성제 및 적어도 하나의 부가적인 또는 추가의 성분, 예를 들면, 하나 이상의 제2의 활성 성분을 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.
참고 문헌
실시예
본 실시예는 다음의 결론을 뒷받침한다:
1) 사람 GIP(3-30)NH2의 길항 특성은 중간 영역 그러나 3번 위치 및 30번 위치가 아닌 위치에서 다음의 지질화(지방 아실)을 보존하였다.
2) 사람 GIP(5-30)NH2의 길항 특성은 N-말단(5번 위치) 및 중간 영역, 그러나 30번 위치가 아닌 위치에서 다음의 지질화(지방 아실)를 보존한다.
3) 수개의 아실화 부위는 GIP(3-30)NH2 및 GIP(5-30)NH2 둘 다에서 큰 효능을 나타낸다.
4) 링커(지방산을 펩타이드에 연결하는 분자)의 첨가는 길항 프로파일을 증진시킬 수 있다.
5) 지질화는 GIP 유사체의 알부민 결합을 증가시킨다.
6) 지질화는 GIP 유사체의 제거 반감기를 증가시킨다.
물질 및 방법
GIP(3-30) 및 GIP(5-30) 펩타이드의 생성 및 작용 그 자체는 제WO 2016/034186호에 개시되어 있다.
물질
사람 GIP(1-42)는 스위스 부벤도르프(Bubendorf) 소재의 Bachem(H5645)으로부터 구입한 반면 나머지 리간드는 덴마크 린그비(Lyngby) 소재의 CasloTM, 및 영국 크라이가본(Crygavon) 소재의 Almac Group으로부터 합성되었다. 사람 GIP 수용체의 cDNA는 미국 매릴랜드주 록빌 소재의 Origene(SC110906)으로부터 구입하여 pCMV-Script 벡터내로 클로닝되었다. 요오드화된 사람 GIP(1-42)는 덴마크 스코블룬테(Skovlunde) 소재의 PerkinElmer Life Sciences(NEX402025UC)로부터 구입하였다.
동물
LYH/LYD 계통의 돼지 또는 미니-돼지를 건강 및 의료 과학 시설(Faculty of Health and Medical Sciences)에서 동물 시설에 가두었다.
형질감염 및 조직 배양
COS-7 세포를 10% CO2 및 37℃에서 10% 태아 송아지 혈청, 2 mM 글루타민, 180 단위/ml의 페니실린, 및 45 g/ml의 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) 1885 속에서 배양하였다. cANP 축적 및 경쟁 결합을 위한 COS-7 세포의 일시적인 형질감염은 클로로퀸을 첨가하는 인산칼슘 침전 방법을 사용하여 수행하였다46-47.
cAMP 검정
사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포를 밀도가 3.5*104/웰인 백색의 96-웰 플레이트 속에 씨딩(seeding) 하였다. 다음날, 세포를 헤페스 완충된 염수(Hepes buffered saline: HBS) 완충액으로 2회 세척하고 HBS 및 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)과 함께 30분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 효능 특성에 대해 시험하기 위하여, 리간드를 가하고 30분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 길항 특성에 대해 시험하기 위하여, 세포를 길항제와 함께 10분 동안 예비항온처리한 후 효능제를 첨가하고 이어서 추가로 20분 동안 항온처리하였다. HitHunterTM cAMP XS 검정(DiscoveRx)을 제조업자의 설명서에 따라 수행하였다.
125
I-사람 GIP 경쟁 결합 검정
일시적으로 형질감염된, 사람 GIP 수용체를 발현하는 COS-7 세포를 첨가된 방사활성 리간드의 5 내지 10% 특이적인 결합을 수득한 세포/웰(cell/well)의 수를 사용하여 형질감염한 다음날 깨끗한 96-웰 플레이트에 씨딩(seeding)하였다. 다음날, 세포를 4℃에서 3시간 동안 15-40 pM 125 I-사람 GIP 뿐만 아니라 50mM 헤페스 완충액(pH 7.2) 속에서 증가하는 농도의 표지되지 않은 리간드를 2% HSA의 존재 및 부재하에 사용하여 경쟁 결합에 의해 검정하였다. 항온처리 후, 세포를 빙냉 결합 완충액(+/- 2% HSA)으로 2회 세척하고 200mM NaOH와 1% SDS를 30분 동안 사용하여 용해하였다. 비특이적인 결합은 형질감염되지 않은 세포에 대한 방사활성 리간드의 결합으로서 측정하였다.
돼지에서 평가된 제거 반감기(T
1/2
)
돼지에게 지질화된 GIP(3-30)NH2 유사체(화합물 AT117)(1-10nmol/kg, 총 용적 2 내지 6mL) 중 하나를 피하 투여한 후 10 내지 18개의 혈액 샘플을 피하 투여 전 및 투여 후 57시간까지 중심 정맥 카테터로부터 수집하였다. 카테터를 염수 및 헤파린으로 샘플들 사이에서 플러싱(flushing)하였다. 혈액을 냉 EDTA 튜브내로 수집하고, 원심분리하고, 혈장을 분석 동안 -20℃에서 유지시켰다. 실험이 완료된 경우, 동물을 사멸시킬 것이다.
호르몬 분석
돼지로부터의 혈액 샘플 속에서 지질화된 GIP(3-30)NH2 또는 GIP(5-30)NH2 유사체의 농도를 RIA로 분석하였다. 유사체의 면역반응성을 항혈청 Ab95234, Ab95235, Ab95236, GIP(1-30)NH2의 중간 영역 또는 GIP(3-30)NH2의 아미드화된 C-말단에 대해 특이적인 토끼에서 생성된 폴리클로날 인-하우스(in-house) 항체를 사용하여 측정하였다.
데이타 분석
IC50, EC50, 및 Ki 값을 비선형 회귀로 측정하였다. 이들은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6.0 소프트웨어(GraphPad, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 및 Microsoft ExcelTM을 사용하여 수행하였다. Ki 값은 상동성 경쟁 결합 연구에서 결합 부위의 하나의 부류에 대한 식 및 쳉 프루소프 식(Cheng Prussoffs formula) 각각을 기반으로 하였다(DeBlasi et al., 1989). HSA 결합 효능을 측정하기 위하여, 친화성에 있어서 배 변화(fold change)(IC50으로 측정함)를 IC50(플러스 HSA)/IC50(마이너스 HSA)로 계산하였다.
실시예 1 - 사람 GIP(3-30)NH
2
의 길항 특성은 선택된 아미노산 위치 및 예를 들면 중간 영역에서 지질화 후 보존되지만 3번 위치 및 30번 위치에서는 보존되지 않는다.
본 발명자들은 GIP(3-30)NH2가 사람 및 돼지에서 7.5분의 반감기(T1/2)를 가짐을 이미 밝혔다. 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제를 개발하기 위하여, GIP(3-30)NH2를 상이한 길이의 지방산(C12-C18, C16 이산)을 사용하여 상이한 영역에서 지질화하였다. 특히, GIP(3-30)NH2는 N-말단에서 지질화되었는데, 천연적으로 존재하는 라이신은 16번 또는 30번 위치에서, 또는 GIP(3-30)NH2가 지질화전 라이신으로 치환된 후자의 아미노산 위치에서 지질화되었다(도 1 및 표 1). 화합물의 효능 및 길항 프로파일 둘 다를 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포내에서 수행된 cAMP 축적 실험에서 시험하였다. 이러한 지질화된 유사체가 지질화 후 여전히 이들의 길항 특성을 보유하는지를 시험하기 위하여, 최대 활성의 50 내지 80%에 상응하는 GIP-매개된 cAMP 반응을 억제하는 이들의 능력을 실험하였다. 또한, 선택된 유사체의 경우, 본 발명자들은 사람 알부민(HSA)에 결합하는 화합물의 능력에 대한 대리 추정치로서 2% 사람 알부민의 존재 및 부재하에서 이들의 친화성을 측정하였다. HSA에 결합하는 증가된 능력은 혈장 속의 알부민에 대한 결합이 제거를 감소시킬 것이므로 생체내(in vivo)에서 가능하게 증가된 T1/2에 대한 평가일 수 있다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
하기 표(표 3b)는 2% HSA의 부재 및 존재하에서 친화성에 있어서의 배 변화에 대한 초기 데이타 및 시험한 펩타이드 각각에 대한 길항 효능을 요약한다:
[표 3b]
결과:
GIP(3-30)NH2의 N-말단의 지질화는 감소된 친화성을 생성하였으며, 이는 증가된 지질 길이(GIP(3-30)NH2와 비교한 친화성에 있어서 배 감소에 대해 표 1 참고) 및 증가된 효능 경향으로 인한 완전히 파괴된 길항 프로파일(표 1)과 관련되어 있다. 동일한 양상이 C-말단의 지질화에 대해 관찰되었다(도 1 및 표 1). 다시, 지질화된 유사체의 친화성은 GIP(3-30)NH2와 비교하여 현저히 감소되었으며 효능작용에 대한 증가된 경향성으로서 수득된 고 효능의 길항 프로파일이 관찰되지 않았다.
한편, GIP(3-30)NH2의 5, 7, 9, 11번 및 중간 영역(15 내지 21번 위치)의 지질화는 놀랄만한 고 효능의 GIP 수용체 길항제를 생성하였다(도 1 및 표 1). 5, 7, 9, 11, 15, 17, 19, 20, 및 21번 위치에서 지질화된 유사체에 대한 길항 효능은 각각 14, 33, 22, 69, 53, 93, 132, 36, 및 49 nM이었다. AT105, AT111, AT114, AT162 및 AT370은 16번 위치에서 지질화되었으며 상응하는 길항 효능은 각각 24, 22, 29, 26 및 25 nM인 반면, 18번 위치의 경우, 모든 지질화된 유사체는 GIP(3-30)NH2와 비교하여 증진된 길항 효능을 가졌다(AT116, AT117, AT143, AT158, AT159 및 AT160에 대해 각각 12, 15, 15, 5, 6 및 38 nM의 IC50 값)(도1).
이는 3 및 30번 위치가 GIP(3-30)NH2의 지질화에 거의 유용하지 않은 반면 다른 영역 및 특히 18번 위치에서 지질화가 고 효능의 GIP 수용체 길항제를 생성함을 명확하게 나타낸다.
실시예 2 - 사람 GIP(5-30)NH
2
의 길항 특성은 N-말단(5번 위치) 및 중간영역에서 지질화 후 보존되나 30번 위치에서는 보존되지 않는다.
GIP(3-30)NH2에 대해 수행된 바와 같이, GIP(5-30)NH2는 상이한 영역에서 상이한 길이의 지방산(C12-C18, C14-C18 이산)으로 지질화되어 장기 작용하는 GIP 수용체 길항제를 개발하였다. 지질화된 GIP(3-30)NH2 유사체와 같이, 지질화 후 이들의 길항 특성은 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포에서 최대 활성화의 50 내지 80%에 상응하는 GIP-매개된 cAMP 반응을 억제하는 이들의 능력을 연구함으로써 실험하였다. 또한, 본 발명자들은 사람 알부민(HSA)에 결합하는 화합물의 능력에 대한 대리 추정치로서 2% 사람 알부민의 부재 및 존재하에서 선택된 유사체의 이들의 친화성을 측정하였다(표 3).
상기 표 3b는 2% HSA의 부재 및 존재하에서 친화성에 있어서 배 변화 및 시험된 펩타이드 각각에 대한 길항 효능에 대한 초기 데이타를 요약한다.
결과:
GIP(3-30)NH2의 N-말단의 지질화와는 대조적으로, 길항 특성은 GIP(5-30)NH2의 N-말단의 지질화시 대부분의 유사체에 대해 보존되었다(표 1). AT118, AT121, 및 AT293에 대한 길항 특성은 각각 29, 54, 및 14 nm이었다.
많은 지질화된 유사체는 GIP(3-30)NH2와 비교하여 친화성을 감소시켰으며 이들의 길항 효능은 유사하게 감소되었다. AT133, AT135 및 AT138은 GIP-매개된 cAMP 반응을 길항하는데 실패하였다. 대조적으로, AT118, AT121, AT136 및 AT137은 GIP(3-30)NH2와 동일한 범위에서의 친화성을 가졌으며 억제 효능과 함께 고 효능의 길항작용이 있었다. GIP(3-30)NH2와 유사하게, GIP(5-30)NH2의 C-말단(30번 위치)의 지질화는 길항 프로파일을 파괴하거나 GIP-매개된 cAMP 반응을 억제하는 능력을 크게 감소시킨다(표 1).
중간영역(16 및 18번 위치)에서 지질화된 GIP(5-30)NH2 유사체는 변이체 중 일부가 GIP(5-30)NH2(GIP(5-30)NH2의 IC50 값에 있어서의 25.8 nM과 비교하여 IC50 값이 26, 12 및 7 nm인 AT119, AT156 및 AT157)의 길항 프로파일과 비교하여 놀랄만한 증진을 나타내었으므로 인상적인 길항 특성을 입증하였다.
이와 함께, 이는 30번 위치가 GIP(5-30)NH2의 지질화에 최적이 아니며 여기서 길항작용이 요구됨을 나타내지만, 다른 영역은 N-말단 영역내 위치를 포함하는, 보존되고 심지어 증진된 길항 프로파일을 입증한다.
실시예 3 - GIP(5-30)NH
2
내 수개의 아실화 부위는 큰 효능을 나타낸다.
GIP(3-30)NH2에 대해 수행된 바와 같이(참고: 실시예 1), GIP(5-30)NH2내 최적의 아실화 부위를 확인하기 위하여, 라이신(Lys) 스캔은 C16-이산이 커플링된 전체 펩타이드를 통해 수행하였다. 유사체의 효능 및 길항 프로파일 둘 다를 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포에서 수행된 cAMP 축적 실험에서 수행하였다. 효능 특성은 이들 자체적으로 cANP 반응을 유도하는 지질화된 변이체의 능력에 의해 연구되었지만 길항 특성은 최대 활성의 50 내지 80%에 상응하는 GIP-매개된 cAMP 반응을 억제하는 능력에 의해 연구되었다. 또한, 본 발명자들은 생체내에서 T1/2에 있어서의 가능한 증가의 평가치로서 사람 알부민(HSA)에 결합하는 이들의 능력을 측정하였다.
결과:
모든 시험한 변이체는 GIP-매개된 cAMP 반응을 억제할 수 있으며 변이체 중 소수만이 10μM에서 최대 32% 활성을 지닌 낮은 고유 cAMP 활성을 입증하였다(표 1). GIP(5-30)NH2와 비교하여, 길항 효능은 5, 11, 12, 13, 18, 21번 위치에서 지질화된 유사체에 대해 증진되었다(각각 14, 10, 23, 17, 12, 및 16 nM). 최대 길항 효능은 GIP(5-30)NH2의 효능을 모두 능가하는 AT173, AT174, AT175 및 AT181에 대해 관찰되었다. HSA에 결합하는 상이한 유사체의 능력을 고려하는 경우, 본 발명자들은 펩타이드내 지질화 위치가 중요한 역할을 하는 것을 관찰하였다. 지질화 부위에 따라서, IC50 값은 2% HSA의 존재 및 부재하에서 변하였으며 1.6으로부터 8.3까지의 범위의 배 변화를 생성하였다(표 3). 7, 9, 11, 13 및 21번 위치에서의 지질화(각각 AT169, AT171, AT173, AT175 및 AT181)는 각각 5.8, 8.3, 7.4, 7.8 및 5.2의 값을 지닌 2% HSA의 존재와 부재 사이에 IC50 값에 있어서 최대 배 변화를 가졌다. 7, 9, 11, 12, 13, 18, 및 21번 위치에서의 지질화는 가장 우수한 길항 효능을 지닌 유사체를 생산하였으며 이는 이러한 지질화 부위가 고 효능의, 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제의 개발을 위한 매우 촉망되는 지질화 부위이다.
하기 표(표 4)는 GIP(5-30)NH2로부터 배 변화를 지닌 길항 특성(2% HSA의 존재 및 부재하에서 결합 연구로부터의 IC50-값 및 상응하게 계산된 배 변화)에 대한 초기 데이타를 요약한다:
[표 4]
실시예 4 - 링커(지방산을 펩타이드에 연결시키는 분자)의 첨가는 길항 프로파일을 증진시킨다.
본 발명자들은 펩타이드를 지방산에 연결시키는 상이한 작은 분자를 본 발명자들의 촉망되는 길항제(AT117)에 가하였다. 링커는 용이한 해체의 가능성을 잠재적으로 증가시킬 수 있었다. 길항 특성은 사람 GIP 수용체를 발현하는 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포에서 수행된 최대 활성화의 50 내지 80%에 상응하는 GIP-매개된 cAMP 반응을 억제하는 능력에 의해 연구되었다.
결과:
본 발명자들은 AT164(링커 γ-글루탐산) 및 AT167(링커 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산, γ-아미노부티르산 및 γ-알라닌)은 유사체가 200 μM의 농도에서 가용성이었으므로 용해도를 증진시켰지만 AT166(링커 γ-아미노부티르산) 및 AT167(링커 γ-알라닌)은 63.2 μM의 농도 만을 수득할 수 있었다. 또한, 모든 유사체가 효능에 있어서 2.9배 내지 14.8배 증가를 지닌 GIP(3-30)NH2(도 3)와 비교하여 증진된 길항 프로파일을 가졌음이 관찰되었다(표 5). 요약하면, 이러한 분석은 지질화 부위에 특수한 링커를 첨가하면 놀랄만하게 높은 길항 특성을 지닌 GIP 수용체 길항제를 생성함을 확인하였다.
[표 5]
실시예 5 - 지질화는 GIP 유사체의 알부민 결합을 증가시킨다.
GIP 수용체 길항제의 지질화 요점은 보다 긴 T1/2를 달성하기 위한 것이다. 앞서 기술한 바와 같이, 본 발명자들은 사람 혈청 알부민(HSA)에 결합하는 지질화된 유사체 능력을 사용하여 생체내에서 증가된 T1/2의 효능을 평가하였다. 이종 경쟁 결합을 2% HSA의 부재 및 존재하에서 사람 GIP 수용체를 일시적으로 발현하는 COS-7 세포에서 수행하였다.
결과:
표 1, 2 및 3에서 알 수 있는 바와 같이, 수개의 지질화된 유사체는 AT117 및 AT136 둘 다에 대해 15.7 배까지의 친화성 변화로서 매우 높은 알부민 결합을 가진다.
실시예 6 - 지질화는 GIP 유사체의 제거 반감기를 증가시킨다.
지질화가 T1/2에 영향을 미치는 방법을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 돼지에서 AT117, AT159, 및 AT175의 T1/2을 측정하였다. 이는 2 내지 6 mL의 총 용적으로 1-10nmol/kg의 피하 투여 후 AT117의 투여 15분 전부터 투여 후 57시간까지의 시점에서 혈액 샘플의 수집으로 수행하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 사람에서 GIP(3-30)NH2이 T1/2가 7.5분인 것으로 이미 측정하였다.
결과:
지질화는 T1/2를 AT117에 대해 관찰된 바와 같이 8 시간까지(도 4) 증가시켰고 AT159 및 AT175의 경우 6시간까지(표 3) 증가시켰다. 따라서, 지질화는 GIP 펩타이드의 약동학적 특성을 증진시키는 효과적인 전략이므로 장기-작용하는 GIP 수용체 길항제의 개발을 가능하게 할 수 있다.
실시예 7 - 펩타이드 합성에 대한 프로토콜
모든 펩타이드를 초기 부하(loading)가 0.35 mmol/g인 링크(Rink) 아미드 MBHA 수지를 사용하여 Fmoc 기반 수동 고체상 펩타이드 합성으로 제조하였다. N α -보호에 대한 Fmoc 그룹은 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 20% 피페리딘으로 8분 처리에 이어서 10분 동안 동일한 시약으로 2차 처리함으로써 분해하였다. Fmoc 분열 후, 펩타이드-수지를 DMF(x6)로 세척하였다. 다음 잔기를 이후에 DIPC/HOBt 커플링 프로토콜[Fmoc-아미노산(3 당량), DIPC(3 당량), 및 HOBt(3 당량)]을 사용하여 혼입시켰다. 온화한 교반(1 시간) 및 DMF(x 6)를 사용한 세척 후, 펩타이드-수지의 일부를 카이저 시험(Kaiser test)에 적용시켰다 카이저 시험이 양성 결과를 나타내는 경우, 재-커플링은 [Fmoc-아미노산(2 당량), HATU(2 당량), 및 DIEA(4 당량)]을 수행하였다. 모든 펩타이드에 대한 단계를 펩타이드 서열이 종결될 때까지 반복하였다. 펩타이드의 아실화를 펩타이드 서열이 종결된 후 수행하였으나, 펩타이드는 여전히 수지에 결합하였다.
로트 번호: P170117-01-08:
서열: (1,16-헥사데칸디오산)-TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-NH2
지방산의 접합 방법:
최종 N-말단 N-Fmoc가 제거된 후, N-말단 아미노 그룹을 3 당량의 HATU 및 6 당량의 DIPEA의 존재하에서 3 당량의 1,16-헥사데칸디오산의 처리로 아실화시켰다.로트 번호: P290716-01-10B
서열: EGTFISDYSIAMDKI-K(Palm)-QQDFVNWLLAQK-NH2
로트 번호: P280317-01-22
서열: TFISDYSIAMDKI-K(1,16-헥사데칸디오산)-QQDFVNWLLAQK-NH2
로트 번호: P290716-01-16
서열: TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(Palm)-NH2
로트 번호: P280317-01-30
서열: EGTFISDYSIAMDKI-K[(γ-Glu)-Palm]-QQDFVNWLLAQK-NH2
로트 번호: P280317-01-31
서열: EGTFISDYSIAMDKI-K[(4-Abu)-Palm]-QQDFVNWLLAQK-NH2
로트 번호: P280317-01-32
서열: EGTFISDYSIAMDKI-K[(*?*-Ala)-Palm]-QQDFVNWLLAQK-NH2
로트 번호: P280317-01-33
서열: EGTFISDYSIAMDKI-K[(γ-Glu)-AEEAc-Palm]-QQDFVNWLLAQK-NH2
지방산의 접합 방법:
Dde 보호된 측쇄를 지닌 라이신을 아실화 위치에서 고체 상 펩타이드 합성을 위해 사용하였다. 펩타이드 쇄가 조립된 후, N-말단 아미노 그룹을 6 당량의 DIPEA의 존재하에서 3 당량의 Boc2O로 캡핑(capping)하였다. 이후에, 보호 그룹 Dde는 2% 하이드라진/DMF(v/v)의 처리에 의해 제거하였다.
로트 번호. P290716-01-10B 및 P290716-01-16의 경우:
3 당량의 팔미토일 클로라이드를 6 당량의 DIPEA의 존재하에서 팔미토일화에 사용하였다. P280317-01-22의 경우, 3 당량의 1,16-헥사데칸디오산을 HATU/DIPEA로 활성화시킨 후 라이신의 측쇄에 접합시켰다.
로트 번호: P280317-01-30/31/32/33의 경우:
Fmoc-γ-Glu(tBu)-OH 또는 Fmoc-4-Abu-OH 또는 Fmoc-β-Ala-OH 또는 Fmoc-AEEAc-OH를 DIC/HOBT의 표준 프로토콜을 사용하여 Lys의 측쇄에 접합시켰다. 이러한 비천연 아미노산의 N-말단 아미노 그룹을 이후 6 당량의 DIPEA의 존재하에서 3 당량의 팔미토일 클로라이드의 처리로 팔미토일화하였다.
모든 펩타이드를 또한 나머지 보호 그룹을 방출한 TFA에 의해 수지로부터 최종적으로 방축시켰다. 펩타이드를 제조 HPLC를 사용하여 정제하고 품질을 분석 HPLC 및 MALDI-TOF 질량 분광법으로 조절하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> UNIVERSITY OF COPENHAGEN
<120> LONG-ACTING GIP PEPTIDE ANALOGUES
<130> IPA191438-DK
<150> EP 17173628.3
<151> 2017-05-31
<160> 148
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(25)
<223> GIP analogues
<400> 1
Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln Asp
1 5 10 15
Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 2
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> GIP analogues
<400> 2
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 3
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> is selected from the group consisting of S, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> is selected from the group consisting of I, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (9)..(9)
<223> is selected from the group consisting of A, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> is selected from the group consisting of M, K, L, S, Nle and Mox,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)..(11)
<223> is selected from the group consisting of D, E, A, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> is selected from the group consisting of K, R, A and E,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (14)..(14)
<223> is selected from the group consisting of H, A, R, K and Orn
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (26)..(26)
<223> is selected from the group consisting of K, R, A and E
<400> 3
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa
20 25
<210> 4
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (9)..(9)
<223> is selected from the group consisting of S, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> is selected from the group consisting of I, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)..(11)
<223> is selected from the group consisting of A, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> X14 is selected from the group consisting of M, K, L, S, Nle and
Mox,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (13)..(13)
<223> is selected from the group consisting of D, E, A, K and Orn,
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (14)..(14)
<223> is selected from the group consisting of K, R, A and E
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (16)..(16)
<223> is selected from the group consisting of H, A, R, K and Orn
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (28)..(28)
<223> is selected from the group consisting of K, R, A and E
<400> 4
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Xaa
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Xaa
20 25
<210> 5
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(26)
<223> GIP analogues
<400> 5
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Arg Ile Lys Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 6
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(26)
<223> GIP analogues
<400> 6
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Arg Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 7
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(26)
<223> GIP analogues
<400> 7
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Ala Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 8
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(26)
<223> GIP analogues
<400> 8
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Lys Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 9
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 9
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 10
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 10
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Ala Ile Ala Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 11
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 11
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 12
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 12
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asn Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 13
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Ala Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 14
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 14
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 15
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 15
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Arg Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 16
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 16
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 17
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 17
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Trp Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 18
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 18
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 19
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 19
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln His
20 25
<210> 20
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 20
Lys Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 21
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 21
Thr Lys Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 22
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 22
Thr Phe Lys Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 23
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 23
Thr Phe Ile Lys Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 24
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 24
Thr Phe Ile Ser Lys Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 25
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 25
Thr Phe Ile Ser Asp Lys Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 26
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 26
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 27
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 27
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 28
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 28
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 29
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 29
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Lys Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 30
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 30
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Lys Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 31
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 31
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Lys His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 32
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 32
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Lys Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 33
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 33
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Lys
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 34
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 34
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 35
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 35
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Lys Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 36
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 36
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Lys Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 37
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 37
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 38
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 38
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Lys Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 39
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 39
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Lys Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 40
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 40
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Lys Ala Gln Lys
20 25
<210> 41
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(11)
<223> GIP analogues
<400> 41
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Lys Gln Lys
20 25
<210> 42
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 42
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Lys Lys
20 25
<210> 43
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(11)
<223> GIP analogues
<400> 43
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Asp Lys Ile Ala Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 44
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 44
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Asp Lys Ile Arg Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 45
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 45
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Glu Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 46
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> X = Nle
<400> 46
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 47
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 47
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Leu Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 48
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 48
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Asp Lys Ile Ala Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 49
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 49
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Asp Lys Ile Arg Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 50
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 50
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Glu Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 51
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> X=Nle
<400> 51
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Xaa Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 52
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 52
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 53
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 53
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Met Asp Lys Ile Ala Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 54
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 54
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Met Asp Lys Ile Arg Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 55
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 55
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 56
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> X=Nle
<400> 56
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Xaa Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 57
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 57
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 58
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 58
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile Lys Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> X=Nle
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> X=Orn
<400> 62
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
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1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
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<211> 26
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 66
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<211> 26
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
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<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<211> 26
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<211> 28
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 73
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 74
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Ala
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 75
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Lys
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
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Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile Ala
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Ala Ile Ala
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
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20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asn Lys Ile His
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 80
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Ala Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
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Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp His Ile His
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
<400> 82
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Arg Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
<400> 83
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Phe
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
<400> 84
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Trp
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 85
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1 5 10 15
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20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 86
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1 5 10 15
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20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 87
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1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 88
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1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 89
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 90
Glu Gly Thr Phe Lys Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 91
Glu Gly Thr Phe Ile Lys Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 92
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 92
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Lys Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 93
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 93
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Lys Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 94
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 95
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 95
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1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> GIP analogues
<400> 96
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1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 97
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 98
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Lys Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 99
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Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
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<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 100
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Lys Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 101
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 101
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 102
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 102
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 103
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 103
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Lys Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 104
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 104
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Lys Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 105
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 105
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 106
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 106
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Lys Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 107
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 107
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
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20 25
<210> 108
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 108
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Lys Ala Gln Lys
20 25
<210> 109
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 109
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Lys Gln Lys
20 25
<210> 110
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 110
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Lys Lys
20 25
<210> 111
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 111
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Asp Lys Ile Ala
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 112
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 112
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Asp Lys Ile Arg
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 113
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 113
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Met Glu Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 114
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> X=Nle
<400> 114
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Xaa Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 115
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 115
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Lys Ile Ala Leu Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 116
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 116
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Asp Lys Ile Ala
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 117
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 117
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Asp Lys Ile Arg
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 118
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 118
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Met Glu Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 119
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> X=Nle
<400> 119
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Xaa Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 120
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 120
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 121
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 121
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Met Asp Lys Ile Ala
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 122
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 122
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Met Asp Lys Ile Arg
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 123
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 123
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Met Glu Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 124
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> X=Nle
<400> 124
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Xaa Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 125
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 125
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Lys Leu Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 126
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 126
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile Lys
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 127
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (12)..(12)
<223> X=Nle
<400> 127
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Lys Ile Lys
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 128
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 128
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys Ile Lys
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 129
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 129
Glu Gly Lys Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Arg Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 130
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (13)..(13)
<223> X=Orn
<400> 130
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Xaa Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 131
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (16)..(16)
<223> X=Orn
<400> 131
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Xaa
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 132
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 132
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Arg Ile Lys
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 133
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (7)..(7)
<223> X=Orn
<400> 133
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 134
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (9)..(9)
<223> X=Orn
<400> 134
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 135
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (8)..(8)
<223> X=Orn
<400> 135
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Xaa Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 136
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (10)..(10)
<223> X=Orn
<400> 136
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Xaa Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 137
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (9)..(9)
<223> X=Orn
<400> 137
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 138
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)..(11)
<223> X=Orn
<400> 138
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 139
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (17)..(17)
<223> X=Orn
<400> 139
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 140
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (19)..(19)
<223> X=Orn
<400> 140
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Xaa Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 141
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (3)..(3)
<223> X=Orn
<400> 141
Glu Gly Xaa Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 142
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (13)..(13)
<223> X=Orn
<400> 142
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Xaa Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Gln Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 143
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (18)..(18)
<223> X=Orn
<400> 143
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His
1 5 10 15
Gln Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 144
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 144
Glu Gly Trp Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile Ala
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 145
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 145
Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Arg Ile His Gln Gln
1 5 10 15
Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 146
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GIP analogues
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> GIP analogues
<400> 146
Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Lys
1 5 10 15
Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg
20 25
<210> 147
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hGIP6-30
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> hGIP6-30
<400> 147
Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln Gln Asp
1 5 10 15
Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
<210> 148
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hGIP4-30
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(1)
<223> hGIP4-30
<400> 148
Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile His Gln
1 5 10 15
Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25
Claims (62)
- 하기 식 1의 글루코즈-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP) 유사체(hGIP5-30, 서열 번호: 1), 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 기능성 변이체:
여기서 상기 펩타이드는 임의로 N-말단에서 디펩타이드 E - G(hGIP3-30, 서열 번호: 2)를 추가로 포함하고,
상기 펩타이드는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다. - 제1항에 있어서, 상기 펩타이드가 임의로 C-말단에서 아미드화된,
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP5-30, 서열 번호: 1),
또는 서열 번호: 1에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이고,
상기 펩타이드는 서열 번호: 1, 또는 서열 번호: 1에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열 번호: 1, 또는 서열 번호: 1에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체. - 제1항에 있어서, 상기 펩타이드가 C-말단에서 임의로 아미드화된,
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK(hGIP3-30, 서열 번호: 2),
또는 서열 번호: 2에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이고,
상기 펩타이드는 서열 번호: 2, 또는 서열 번호: 2에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며,
단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열 번호: 2, 또는 서열 번호: 2에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체. - 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열 번호: 2의 3번 위치에서 N-말단 아미노산 잔기에 부착되지 않는, 예를 들면, 서열 번호: 2의 3번 위치에서 N-말단 E에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 서열 번호: 2의 3번 위치에서 E(Glu)가 pGlu(피로글루탐산)으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 변이체가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에 대해 적어도 80% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 85% 서열 동일성, 예를 들면, 90% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 변이체가 변이체 펩타이드와 상응하는 천연 GIP 펩타이드 사이에 1 내지 6개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 1개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 2개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 3개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 4개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 5개의 개개 아미노산 치환, 예를 들면, 6개의 개개 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 30번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, 보존적 아미노산 치환, 예를 들면, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, 보존적 아미노산 치환, 예를 들면, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서의 K가 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되지 않는 경우, 상기 16번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서의 K 및 30번 위치에서의 K가 임의의 아미노산으로 각각 치환된, 예를 들면, 보존적 아미노산 치환, 예를 들면, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 14번 위치에서의 M이 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, L, S, K, 노르루이신(Nle) 또는 메톡시닌(Mox)으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 15번 위치에서의 D가 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, E, A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 18번 위치에서의 H가 임의의 아미노산으로 치환된, 예를 들면, A, R, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 또는 이의 변이체의 5 내지 29번 위치 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착되고/되거나 지방산 분자가 서열 번호: 2 또는 이의 변이체의 4 내지 29번 위치 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1, 또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치, 6번 위치, 7번 위치, 8번 위치, 9번 위치, 10번 위치, 11번 위치, 12번 위치, 13번 위치, 14번 위치, 15번 위치, 16번 위치, 17번 위치, 18번 위치, 19번 위치, 20번 위치, 21번 위치, 22번 위치, 23번 위치, 24번 위치, 25번 위치, 26번 위치, 27번 위치, 28번 위치 또는 29번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 2, 또는 이의 기능성 변이체의 4번 위치, 5번 위치, 6번 위치, 7번 위치, 8번 위치, 9번 위치, 10번 위치, 11번 위치, 12번 위치, 13번 위치, 14번 위치, 15번 위치, 16번 위치, 17번 위치, 18번 위치, 19번 위치, 20번 위치, 21번 위치, 22번 위치, 23번 위치, 24번 위치, 25번 위치, 26번 위치, 27번 위치, 28번 위치 또는 29번 위치에서 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 중간-영역내 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된; 예를 들면, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 11 내지 21번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 N-말단 영역의 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착되고, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 2의 3번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는; 예를 들면, 서열 번호: 1 또는 이의 기능성 변이체의 5 내지 10번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산에 부착되거나 예를 들면, 서열 번호: 2 또는 이의 기능성 변이체의 4 내지 10번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 C-말단 영역의 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착되고, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나의 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는; 예를 들면, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 22 내지 29번 위치 중 임의의 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 적어도 하나의 K 잔기를 포함하는 이의 기능성 변이체의 K-잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 적어도 하나의 Orn 잔기를 포함하는 이의 변이체의 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 부착된 지방산 분자를 갖는 아미노산 잔기가 최대 N-말단 아미노산 잔기, 예를 들면, 서열 번호: 1, 또는 이의 변이체의 최대 N-말단 아미노산 잔기인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 N-말단 아미노산 잔기의 알파-아미노 그룹에 부착된, 예를 들면, 서열 번호: 1, 또는 이의 기능성 변이체의 5번 위치에서 N-말단 아미노산 잔기에 부착된, 예를 들면, 서열 번호: 1의 5번 위치에서 T에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착된, 예를 들면, 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서의 K에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 18번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 18번 위치에서의 H가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 11번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 11번 위치에서의 S가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 12번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 12번 위치에서의 I가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 13번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 13번 위치에서의 A가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 7번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 9번 위치에서의 D가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 9번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 9번 위치에서의 D가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 변이체의 21번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 21번 위치에서 H가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 2, 또는 이의 변이체의 5번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 5번 위치에서 T가 서열 번호: 2에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 2, 또는 이의 변이체의 15번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 15번 위치에서 D가 서열 번호: 2에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 2, 또는 이의 변이체의 20번 위치에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 20번 위치에서 Q가 서열 번호: 2에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치 및 30번 위치 이외의 위치에서 아미노산 잔기에 부착된 경우 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 16번 위치에서 K, 및/또는 30번 위치에서 K가 임의의 아미노산으로 개별적으로 치환된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 서열 번호: 1 및 서열 번호: 2 중 임의의 하나, 또는 이의 기능성 변이체의 하나의 아미노산 잔기에서 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 1개 이하의 K 아미노산 잔기를 포함하고, 이러한 K 아미노산 잔기는 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 1개 이하의 Orn 아미노산 잔기를 포함하고, 이러한 Orn 아미노산 잔기는 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 직쇄 지방산인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산이 측쇄 지방산인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 하나의 지방산을 포함하는, 모노아실 지방산 분자인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 디아실 지방산 분자인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 화학식 CH3(CH2)nCO-의 아실 그룹을 포함하며, 여기서 n은 4 내지 24의 정수인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 및 CH3(CH2)22CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 CH3(CH2)10CO-(라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO-(팔미토일, C16) 및 CH3(CH2)16CO-(스테아릴, C18)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 CH3(CH2)10CO-(라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO-(팔미토일, C16) 및 CH3(CH2)16CO-(스테아릴, C18)로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택된 2개의 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 화학식 COOH(CH2) n CO-(디카복실산)의 아실 그룹을 포함하며, 여기서 n은 4 내지 24의 정수인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 COOH(CH2)14CO-, COOH(CH2)16CO-, COOH(CH2)18CO- 및 COOH(CH2)20CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 아미노산 잔기에 직접 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 스페이서(spacer)를 통해 아미노산 잔기에 부착된, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 스페이서를 통해 아미노산 잔기에 부착됨으로써 스페이서의 카복실 그룹이 지방산 분자의 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 형성하는, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스페이서가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 모이어티(moiety)를 포함하는, GIP 펩타이드 유사체:
a. 하나 이상의 α,ω-아미노산,
b. 석신산, Lys, Glu 또는 Asp로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산,
c. 4-Abu,
d. y-아미노부티르산
e. 디펩타이드 예를 들면, C-말단 아미노산 잔기가 Lys, His 또는 Trp, 바람직하게는 Lys이고, N-말단 아미노산 잔기가 Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe 및 Pro을 포함하는 그룹으로부터 선택된 디펩타이드, 예를 들면, Gly-Lys
f. 하나 이상의 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실, 및
g. [γ-글루탐산-8-아미노-3,6-산디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-AEEAcn); 여기서 n은 1 내지 50 사이의 정수, 예를 들면, 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25, 25 내지 30, 30 내지 35, 35 내지 40, 40 내지 45, 45 내지 50 사이의 정수임. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 TFISDYX 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 IX 18 QQDFVNWLLAQX 30 (서열 번호: 3), 또는 상기 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 기능성 변이체이며, 여기서
X11은 S, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X12는 I, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X13은 A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X14는 M, K, L, S, Nle 및 Mox로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X15는 D, E, A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X16은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X18은 H, A, R, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X30은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서 상기 펩타이드는 상기 서열의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 X30에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체. - 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가
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TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18K; 서열 번호: 8),
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TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQH (hGIP(5-30)K30H; 서열 번호: 19),
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TFISDYSIKMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K D15E, 서열 번호: 55),
TFISDYSIKNleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K M14Nle, 서열 번호: 56),
TFISDYSIKLDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)A13K M14L, 서열 번호: 57),
TFISDYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15E H18K; 서열 번호: 58),
TFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) M14Nle H18K; 서열 번호: 59),
TFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30) M14L H18K; 서열 번호: 60),
TFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)D15Orn, 서열 번호: 61),
TFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)H18Orn; 서열 번호: 62),
TFISDYSIALDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)M14L K16R H18K K30R; 서열 번호: 63),
KFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)T5K K16R K30R, 서열 번호: 64)
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(5-30)T5K M14L K16R K30R, 서열 번호: 65),
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)S11K K16R K30R, 서열 번호: 66),
TFISDYKIALDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)S11K M14L K16R K30R, 서열 번호: 67),
TFISDYSKAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)I12K K16R K30R, 서열 번호: 68),
TFISDYSKALDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)I12K M14L K16R K30R, 서열 번호: 69),
TFISDYSIKMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)A13K K16R K30R, 서열 번호: 70),
TFISDYSIKLDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(5-30)A13K M14L K16R K30R, 서열 번호: 71), 및
TFISDYSIAMDRIHQQKFVNWLLAQR (서열 번호: 145)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서 상기 펩타이드가 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써, 예를 들면, 하나의 아미노산 잔기에서 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체. - 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 EGTFISDY X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 X 16 IX 18 QQDFVNWLLAQX 30 (서열 번호: 4), 또는 상기 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 이의 기능성 변이체이며, 여기서
X11은 S, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X12는 I, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X13은 A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X14는 M, K, L, S, Nle 및 Mox로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X15는 D, E, A, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X16은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X18은 H, A, R, K 및 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
X30은 K, R, A 및 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 상기 펩타이드는 상기 서열의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 X30에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체. - 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP3-30, 서열 번호: 2),
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K16R H18K K30R; 서열 번호: 72),
EGTFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K16R K30R; 서열 번호: 73),
EGTFISDYSIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18A; 서열 번호: 74),
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18K; 서열 번호: 75),
EGTFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15E H18A; 서열 번호: 76),
EGTFISDYSIAMDAIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16A H18A; 서열 번호: 77),
EGTFISDYSIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15E; 서열 번호: 78),
EGTFISDYSIAMNKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15N; 서열 번호: 79),
EGTFISDYSIAMDAIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16A; 서열 번호: 80),
EGTFISDYSIAMDHIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16H; 서열 번호: 81),
EGTFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)K16R; 서열 번호: 82),
EGTFISDYSIAMDKIFQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18F; 서열 번호: 83),
EGTFISDYSIAMDKIWQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18W; 서열 번호: 84),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)K30R; 서열 번호: 85), 및
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQH (hGIP(3-30)K30H; 서열 번호: 86),
EKTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)G4K, 서열 번호: 87),
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)T5K, 서열 번호: 88),
EGTKISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)F6K, 서열 번호: 89),
EGTFKSDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I7K, 서열 번호: 90),
EGTFIKDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S8K, 서열 번호: 91),
EGTFISKYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D9K, 서열 번호: 92),
EGTFISDKSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Y10K, 서열 번호: 93),
EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K, 서열 번호: 94),
EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K, 서열 번호: 95),
EGTFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K, 서열 번호: 96),
EGTFISDYSIAKDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)M14K, 서열 번호: 97),
EGTFISDYSIAMKKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15K, 서열 번호: 98),
EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I17K, 서열 번호: 99),
EGTFISDYSIAMDKIHKQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q19K, 서열 번호: 100),
EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)Q20K, 서열 번호: 101),
EGTFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D21K, 서열 번호: 102),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDKVNWLLAQK (hGIP(3-30)F22K, 서열 번호: 103),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFKNWLLAQK (hGIP(3-30)V23K, 서열 번호: 104),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK (hGIP(3-30)N24K, 서열 번호: 105),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNKLLAQK (hGIP(3-30)W25K, 서열 번호: 106),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWKLAQK (hGIP(3-30)L26K, 서열 번호: 107),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLKAQK (hGIP(3-30)L27K, 서열 번호: 108),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLKQK (hGIP(3-30)A28K, 서열 번호: 109),
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAKK (hGIP(3-30)Q29K, 서열 번호: 110),
EGTFISDYKIAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K H18A, 서열 번호: 111),
EGTFISDYKIAMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K H18R, 서열 번호: 112),
EGTFISDYKIAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K D15E, 서열 번호: 113),
EGTFISDYKIANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K M14Nle, 서열 번호: 114),
EGTFISDYKIALDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)S11K M14L, 서열 번호: 115),
EGTFISDYSKAMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K H18A, 서열 번호: 116),
EGTFISDYSKAMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K H18R, 서열 번호: 117),
EGTFISDYSKAMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K D15E, 서열 번호: 118),
EGTFISDYSKANleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K M14Nle, 서열 번호: 119),
EGTFISDYSKALDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)I12K M14L, 서열 번호: 120),
EGTFISDYSIKMDKIAQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K H18A, 서열 번호: 121),
EGTFISDYSIKMDKIRQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K H18R, 서열 번호: 122),
EGTFISDYSIKMEKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K D15E, 서열 번호: 123),
EGTFISDYSIKNleDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K M14Nle, 서열 번호: 124),
EGTFISDYSIKLDKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)A13K M14L, 서열 번호: 125),
EGTFISDYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15E H18K; 서열 번호: 126),
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) M14Nle H18K; 서열 번호: 127),
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30) M14L H18K; 서열 번호: 128),
EGKFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)T5K K16R K30R, 서열 번호: 129)
EGTFISDYSIAMOrnKIHQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)D15Orn, 서열 번호: 130),
EGTFISDYSIAMDKIOrnQQDFVNWLLAQK (hGIP(3-30)H18Orn; 서열 번호: 131),
EGTFISDYSIALDRIKQQDFVNWLLAQR (hGIP(3-30)M14L K16R H18K K30R; 서열 번호: 132)
EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK (서열 번호: 144), 및
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR (서열 번호: 146)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서 상기 펩타이드는 하나 이상의 아미노산 잔기에서 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써, 예를 들면, 하나의 아미노산 잔기에서 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되며, 단, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 30번 위치에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는, GIP 펩타이드 유사체. - 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/K16
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/T5
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16/K18
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14-이산/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/T5
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14-이산/K16
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K16,
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K16,
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K18,
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K18,
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K18,
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14-이산/K5,
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K5,
KFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K5,
KFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K5,
KFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K5,
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K11,
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K11,
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K11,
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K11,
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K12,
TFISDYSKAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K12,
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K12,
TFISDYSKAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K12,
TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K13,
TFISDYSIKMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K13,
TFISDYSIKMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K13,
TFISDYSIKMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K13,
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K16,
TFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K16,
TFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K18,
TFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK-C16-이산/K21,
TFISDYSIAMDRIHQQKFVNWLLAQR-C16-이산/K21,
TFISDYSIAMDKIHQQKFVNWLLAQK-C18-이산/K21,
TFISDYSIAMDRIHQQKFVNWLLAQR-C18-이산/K21,
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C12/K16
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16/K16
EGWFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK -C16/K16
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C14/K16
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18/K16
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C12/K18
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18,
EGTFISDYSIAMEKIAQQDFVNWLLAQK-C16/K16,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C18/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQR-C16/K18,
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK-C16/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K18
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K18,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-C18/K18,
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C16-이산/K5,
EGKFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C16-이산/K5,
EGKFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-C18-이산/K5,
EGKFISDYSIAMDRIHQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K5, 및
EGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR-C18-이산/K18,
또는 이의 기능성 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 지방산이 직접 부착되거나 본원에 정의된 바와 같은 링커/스페이서를 통해 부착된, GIP 펩타이드 유사체. - 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 C-말단적으로 아미드화된(-NH2), GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 hGIP 수용체의 길항제인, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, i) GIP-유도된 글루카곤 분비, ii) GIP-유도된 인슐린 분비, iii) GIP-유도된 소마토스타틴 분비, iv) GIP-유도된 글루코즈 흡수, v) GIP-유도된 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, vi) GIPR의 높거나 증가된 발현 또는 활성, vii) 식사 후 GIP의 방출, viii) 유리 지방산 및/또는 트리글리세라이드의 혈청 수준, ix) 골 재흡수(bone resorption)의 GIP-유도된 감소 중 하나 이상을 억제하거나 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, GIP 펩타이드 유사체.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군, 비만, 과체중, 비만-관련 장애, 전-당뇨병(손상된 절식 글루코즈), 진성 당뇨병(제1형 및 제2형), 당뇨병-관련 장애, 인슐린 내성, 상승된 절식 글루코즈(과혈당증), 상승된 절식 혈청 트리글리세라이드 수준(VLDL 트리글리세라이드), 저 고-밀도 지단백질(HDL) 수준, 지방산 물질대사 장애, 심혈관 질환, 상승된 혈압 및 죽상경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한, GIP 펩타이드 유사체.
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