JP2020521784A5

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Publication number: JP2020521784A5
Application number: JP2019565921A
Authority: JP
Filing date: 2018-05-31
Publication date: 2021-07-26

Claims

式１（ｈＧＩＰ５−３０、配列番号１）のグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）類似体であって、

前記ペプチドが、Ｎ末端にジペプチドＥ−Ｇを任意選択的にさらに含むか（ｈＧＩＰ３−３０、配列番号２）、
または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントであり、
前記ペプチドが、配列番号１の５位〜２９位及び配列番号２の４位〜２９位の１つまたは複数のアミノ酸残基、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１つまたは複数のアミノ酸残基における側鎖アミノ基に少なくとも１つの脂肪酸分子が結合することによって修飾されており、
前記ペプチドがｈＧＩＰ受容体のアンタゴニストである、
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）類似体。
ｉ)前記配列番号１もしくは配列番号２、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの３０位のＫが、任意のアミノ酸に置換されている（保存的アミノ酸置換など、Ｒ、Ａ、およびＥからなる群から選択されるアミノ酸との置換など）及び／又は
ｉｉ)前記配列番号１もしくは配列番号２、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１６位のＫが、任意のアミノ酸に置換されている（保存的アミノ酸置換など、Ｒ、Ａ、およびＥからなる群から選択されるアミノ酸との置換など）及び／又は
ｉｉｉ)前記配列番号１もしくは配列番号２、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１４位のＭが、任意のアミノ酸と置換されている（Ｌ、Ｓ、Ｋ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはメトキシニン（Ｍｏｘ）との置換など）及び／又は
ｉＶ)前記配列番号１もしくは配列番号２、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１５位のＤが、任意のアミノ酸と置換されている（Ｅ、Ａ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択されるアミノ酸との置換など）及び／又は
Ｖ)前記配列番号１もしくは配列番号２、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１８位のＨが、任意のアミノ酸と置換されている（Ａ、Ｒ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択されるアミノ酸との置換など）、
請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
脂肪酸分子が、配列番号１または配列番号１のアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの５〜２１位のうちのいずれか１つのアミノ酸残基に結合しており；及び／又は
脂肪酸分子が、配列番号２または配列番号２のアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの４〜２１位のうちのいずれか１つのアミノ酸残基に結合している、請求項１又は２に記載のＧＩＰペプチド類似体。
脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または少なくとも１つのＫ残基を含む配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントのＫ残基のε−アミノ基に結合している、及び／又は
前記脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または少なくとも１つのＯｒｎ残基を含む配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントのＯｒｎ残基のδ−アミノ基に結合している、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
ｉ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１６位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合している（配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、またはその機能的バリアントの１６位のＫへの結合など）及び／又は
ｉｉ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１８位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、１８位のＨが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｉｉｉ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１１位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、１１位のＳが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｉｖ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１２位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、１２位のＩが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｖ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１３位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、１３位のＡが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｖｉ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの７位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、７位のＩが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｖｉｉ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの９位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、９位のＤが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｖｉｉｉ)脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの２１位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、２１位のＤが、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｉｘ)脂肪酸分子が、配列番号２、または配列番号２のアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの５位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、５位のＴが、配列番号２中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｘ)脂肪酸分子が、配列番号２、または配列番号２のアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１５位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、１５位のＤが、配列番号２中のＫまたはＯｒｎと置換されている、及び／又は
ｘｉ)脂肪酸分子が、配列番号２、または配列番号２のアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの２０位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、ここで、２０位のＱが、配列番号２中のＫまたはＯｒｎと置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
脂肪酸分子が、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１６位および３０位以外の位置のアミノ酸残基に結合されている場合、配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つ、または配列番号１および配列番号２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントの１６位のＫおよび／または３０位のＫが、任意のアミノ酸と個別に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記脂肪酸分子が、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_２０ＣＯ−、およびＣＨ_３（ＣＨ_２）_２２ＣＯ−からなる群から選択される１つまたは複数のアシル基を含む、及び／又は
前記脂肪酸分子が、式ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−（ジカルボン酸）（式中、ｎは、４〜２４の整数である）のアシル基を含み；例えば、前記脂肪酸分子が、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１４ＣＯ−、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１６ＣＯ−、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１８ＣＯ−、およびＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_２０ＣＯ−からなる群から選択されるアシル基を含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記脂肪酸分子が、アミノ酸残基に直接又はスペーサーを介して結合している、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記スペーサーが、以下：
ａ．１つまたは複数のα，ω−アミノ酸、
ｂ．コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸、
ｃ．４−Ａｂｕ、
ｄ．γ−アミノ酪酸
ｅ．ジペプチド、Ｃ末端アミノ酸残基が、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、またはＴｒｐ、好ましくはＬｙｓであり、Ｎ末端アミノ酸残基が、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、およびＰｒｏからなる群から選択されるジペプチドなど（Ｇｌｙ−Ｌｙｓなど）、
ｆ．γ−アミノブタノイル（γ−アミノ酪酸）、γ−グルタミル（γ−グルタミン酸）、β−アスパラギル、β−アラニル、およびグリシルのうちの１つまたは複数、ならびに
ｇ．［γ−グルタミン酸−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸］_ｎ（γＧｌｕ−ＡＥＥＡｃ_ｎ，）（式中、ｎは１と５０との間の整数（１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、１１〜１２、１２〜１３、１３〜１４、１４〜１５、１５〜２０、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０の間の整数など）である）
からなる群から個別に選択される１つまたは複数の部分を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記ペプチドが、
ｉ)ＴＦＩＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＩＸ_１８ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＸ_３０（配列番号３）（式中、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１２は、Ｉ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１３は、Ａ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１４は、Ｍ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｎｌｅ、およびＭｏｘからなる群から選択され、
Ｘ_１５は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１６は、Ｋ、Ｒ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_１８は、Ｈ、Ａ、Ｒ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、そして
Ｘ_３０は、Ｋ、Ｒ、Ａ、およびＥからなる群から選択される）、
または前記配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントであり、
ここで、前記ペプチドが、配列番号３の５位〜２９位のアミノ酸残基において少なくとも１つの脂肪酸分子の結合によって修飾されており、
ｉｉ)ＥＧＴＦＩＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＩＸ_１８ＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＸ_３０（配列番号４）（式中、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１２は、Ｉ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１３は、Ａ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１４は、Ｍ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｎｌｅ、およびＭｏｘからなる群から選択され、
Ｘ_１５は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１６は、Ｋ、Ｒ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_１８は、Ｈ、Ａ、Ｒ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、そして
Ｘ_３０は、Ｋ、Ｒ、Ａ、およびＥからなる群から選択される）
または前記配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントであり、
ここで、前記ペプチドが、配列番号４の４位〜２９位の１つまたは複数のアミノ酸残基において少なくとも１つの脂肪酸分子の結合によって修飾されている、
請求項１〜９のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記ペプチドが、以下：

からなる群から選択され、
ここで、前記ペプチドが、４位〜２９位の１つまたは複数のアミノ酸残基において少なくとも１つの脂肪酸分子が結合すること（１つのアミノ酸残基において１つの脂肪酸分子の結合など）によって修飾されており、及び／又は
前記ペプチドが、以下：

からなる群から選択され、
ここで、前記ペプチドが、５位〜２９位の１つまたは複数のアミノ酸残基において少なくとも１つの脂肪酸分子が結合すること（１つのアミノ酸残基において１つの脂肪酸分子の結合など）によって修飾されている、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
以下：

または前記アミノ酸配列と比較して１〜６つの個別のアミノ酸置換を有する機能的バリアントからなる群から選択され、
ここで、前記脂肪酸が、直接結合しているか、本明細書中に定義のリンカー／スペーサーを介して結合している、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記ペプチドのＣ末端がアミド化（−ＮＨ_２）されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体。
ｉ）ＧＩＰ誘導性グルカゴン分泌、ｉｉ）ＧＩＰ誘導性インスリン分泌、ｉｉｉ）ＧＩＰ誘導性ソマトスタチン分泌、ｉｖ）ＧＩＰ誘導性グルコース摂取、ｖ）ＧＩＰ誘導性の脂肪酸合成および／または脂肪酸取り込み、ｖｉ）高いか増加したＧＩＰＲの発現または活性、ｖｉｉ）食後ＧＩＰ放出、ｖｉｉｉ）遊離脂肪酸および／またはトリグリセリドの血清レベル、ｉｘ）ＧＩＰ誘導性の骨吸収の低下のうちの１つまたは複数を抑制または低下させる方法で用いる用の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体を含む、医薬組成物。
代謝症候群、肥満、過体重、肥満関連障害、前糖尿病（空腹時血糖値異常）、真性糖尿病（Ｉ型および２型）、糖尿病関連障害、インスリン抵抗性、空腹時血糖値の上昇（高血糖）、空腹時血清トリグリセリド（ＶＬＤＬトリグリセリド）レベルの上昇、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの低下、脂肪酸代謝障害、心血管疾患、血圧上昇、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される容態を処置する方法で用いる用の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＧＩＰペプチド類似体を含む、医薬組成物。