ES2302374T3

ES2302374T3 - Compuesto selectivo de receptores pth2.

Info

Publication number: ES2302374T3
Application number: ES99918938T
Authority: ES
Inventors: Michael Chorev; Zheng Xin Dong; Michael Rosenblatt
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS; Beth Israel Deaconess Medical Center Inc; Beth Israel Hospital Association
Current assignee: Ipsen Pharma SAS; Beth Israel Deaconess Medical Center Inc
Priority date: 1998-05-05
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2008-07-01
Anticipated expiration: 2019-05-03
Also published as: ATE392431T1; US20090226477A1; CA2327509A1; HUP0300891A2; DE69938548D1; EP1075491B1; WO1999057139A2; JP4460157B2; US7531621B1; WO1999057139A3; EP1075491A2; DE69938548T2; NO20005556L; JP2002513801A; NO20005556D0; PL344645A1; AU3673699A

Abstract

Un análogo de PTH que se une selectivamente al receptor PTH2, en el que dicho análogo se selecciona del grupo constituido por: [D-Nle8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Nle8]hPTH(1-34)NH2 [D-Leu8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Cha8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Phe8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Nal8,Nle18,Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Abu8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Met8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Met8]hPTH(1-34)NH2 [D-Ile8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Ile8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Ile8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Leu8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Leu8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Val8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Val8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Val8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Cha8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Leu8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Ala8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Ala8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Ala8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Phe8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Phe8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Nal8]hPTH(1-34)NH2 [D-Trp8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Trp8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Trp8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Abu8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Abu8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Nle8,Nle18]hPTH(1-34)NH2, [des-Met8]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-Met8]hPTH(1-34]NH2 [Cha7,11,des-Met8,des-Met18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Met8,des-Met18]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-Met8,des-Met18]hPTH(1-34]NH2 [des-Met8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Met18]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-Met18]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-Met18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Nle8,des-Met18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Glu6,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Leu7,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-His9,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Asn10,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Leu11,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Gly1,2,Nle8,18,Tyr34]NH2 [des-Lys13,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-His14,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Leu15,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Asn16,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Ser17,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Glu19,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Arg20,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Val21,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Glu22,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Glu6,Cha7,11,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Leu7,Nle8,18,Cha11,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-His9,Nle8,18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Glu6,Cha7,11,D-Nle8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [des-Leu7,D-Nle8,Cha11,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Nle8,des-His9,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Nle8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-31)NH2 [Cha7,11,des-Met8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,D-Nle8,des-Met18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-Met8,des-His9,des-Asn10]hPTH(1-34)NH2 [Cha7,11,des-Ser17,des-Met18,des-Glu19]hPTH(1-34)NH2 [D-Met8,Nle18,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Met8,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Bpa8,Tyr34]hPTH(1-34)NH2 [D-Nle8,Nle18,Tyr34]hPTH(7-34)NH2 [D-Nle8,Nle18]hPTH(7-34)NH2 o...

Description

Compuesto selectivo de receptores PTH2.

Antecedentes de la técnica

Esta invención se refiere a una serie de análogos de PTH y PTHrP que se unen selectivamente a receptores PTH2 y como tales pueden ser útiles en el tratamiento de funciones anormales del SNC; funciones pancreáticas anormales; divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales; infertilidad masculina; regulación de la presión sanguínea anormal y enfermedad hipotalámica, por nombrar unos pocos usos potenciales.

Se ha identificado un receptor alternativo de hormona paratiroidea humana (PTH), designado como receptor PTH2, en cerebro de rata y humano. Este receptor se activa selectivamente mediante PTH-(1-34) pero no por proteína PTHrP(1-34) relacionada con PTH, que tiene las mismas actividades movilizadoras de calcio que PTH-(1-34). Tanto PTH como PTHrP comparten un receptor acoplado a proteína G común, denominado el receptor PTH/PTHrP. El receptor PTH2 se localiza predominantemente en el cerebro y el páncreas, en contraposición con el receptor PTH/PTHrP, que se localiza principalmente en el hueso y el riñón, el tejido diana principal para la acción de la PTH. La hormona paratiroidea (PTH) es el regulador fisiológico principal de los niveles de calcio en la sangre (Chorev, M., Rosenblatt, M., 1994, "Structure function analysis of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein", Bilezikian, J.P., Marcus, R., Levine, M. (ed.) "The Parathyroids: Basic and Clinical Concepts". Raven Press, Nueva York, pág. 139-156; Juppner, H. y col., 1991, Science, 254: 1024-1026; y Martin, T.J. y col., 1991, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 26: 377-395). La proteína relacionada con PTH (PTHrP) se identificó originalmente como el agente responsable del síndrome paraneoplásico de hipercalcemia o malignidad humoral (Suva, L.J. y col., 1987, Science 237: 893-896 y Orloff, J.J., y col., 1994, Endocrinol. Rev. 15: 40-60). La PTH y la PTHrP son productos de distintos genes, aunque evolutivamente relacionados. La PTH y la PTHrP muestran similitudes de secuencia sólo en los 13 aminoácidos N-terminales, 8 de los cuales son idénticos (Abou-Samra A.B. y col., 1992, Proc. Natl. Sci. Acad. USA 89: 2732-2736). Sin embargo, el patrón de expresión y el papel fisiológico de estas dos moléculas son notablemente diferentes. La PTH tiene un patrón altamente limitado de expresión y actúa como una hormona endocrina clásica, mientras que la PTHrP se expresa en una amplia variedad de tejidos normales y funciona de modo predominantemente autocrino/paracrino (Urena, P. y col., 1993, Endocrinology, 133: 617-623; Lee, K. y col., 1995, Endocrinology, 136: 453-463; y Martin, T.J. y col., 1995, Miner. Electrolyte Metab. 21: 123-128). Más recientemente, se ha mostrado que la PTHrP desempeña un papel fundamental en la diferenciación embriónica del desarrollo de hueso y cartílago.

La PTH y la PTHrP ejercen sus efectos de amplio alcance mediante un receptor común localizado en la superficie de células diana (Juppner, H. y col., 1988, J. Biol. Chem. 263: 1071-1078; Shigeno, C. y col., 1988, J. Biol. Chem. 263: 18369-18377). El receptor PTH/PTHrP es un miembro de una subfamilia de la superfamilia de receptor acoplado a proteína G, que incluye los receptores de glucagón, hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH), péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), polipéptido inhibidor gástrico (GIP), secretina, polipéptido activador de la adenilato ciclasa de pituitaria (PAC-AP), calcitonina y factor de liberación de corticotropina (CRF) (Segre, G. y col., 1993, Trends Endocrinol. Metab. 4: 309-314). El receptor PTH/PTHrP reconoce las regiones 1-34 N-terminales de ambos ligandos (Schipani, E. y col., 1993, Endocrinology 132: 2157-2165) y es particularmente abundante en tejidos diana de PTH clásicos tales como hueso y riñón (Urena, P. y col., 1993, Endocrinology, 133: 35-38). La unión de ligando al receptor PTH/PTHrP puede activar al menos dos rutas de señalización: la ruta de adenililciclasa-AMPc-proteína cinasa A (Partridge, N.C. y col., 1981, Endocrinology 108: 220-225) y la ruta de trifosfato de inositol-calcio citosólico-proteína cinasa C (Abou-Samra, A-B. y col., 1989, Endocrinology 124: 1107-1113).

Se ha identificado un receptor homólogo para PTH, designado el receptor PTH2, y se ha caracterizado parcialmente (Behar, V. y col., 1996, Endocrinology 137: 2748-2757; Gardella, T.J. y col., 1996, The J. Biol. Chem. 271: 19888-19893; Behar, V. y col., 1996, Endocrinology, 137: 4217-4224 y Usdin, T.B. y col., 1997, Endocrinology, 138: 831-834). Entre los receptores acoplados a proteína G con 7 dominios transmembrana, el receptor PTH2 es el más similar en secuencia al receptor PTH/PTHrP (51% de identidad de secuencia aminoacídica). De forma interesante, no se detecta ARNm del receptor PTH2 en líneas celulares de hueso u osteosarcoma, pero se expresa en una serie de tejidos, incluyendo el páncreas exocrino, pulmón, corazón, vasos y epidídimo, y es más abundante en el cerebro (Usdin, T.B. y col., 1996, Endocrinology 137: 4285-4297). Al contrario que el receptor PTH/PTHrP, que se une a y es activado tanto por PTH-(1-34) como por PTHrP-(1-34), el receptor PTH2 se une a y es activado sólo por PTH-(1-34). Se encontró que la PTHrP(7-34) reconoce al receptor PTH2 y lo activa débilmente. Además, se identificó a Hiss en la PTHrP como el "cambio de especificidad" para el receptor PTH2. Intercambiar un solo aminoácido His^{5} de PTHrP por Ile^{5} de PTH dio como resultado un análogo de PTHrP, Ile^{5}-PTHrP-(1-34)NH_{2}, que actúa como agonista del receptor PTH-2. Por tanto, el cambio de aminoácido único convierte la PTHrP inactiva en un potente agonista del receptor PTH2. Pero, aunque la [Ile^{5}]PTHrP se une a y activa ambos receptores PTH/PTHrP y PTH2, no es un agonista selectivo de PTH2. En sistemas de expresión heterólogos transitorios (con respecto a la especie), otros han encontrado una contribución adicional a la selectividad del receptor hPTH2 por Trp^{23} (Gardella y col., JBC 1996, 271: 19888-19893). Como el receptor PTH/PTHrP, la unión de PTH conduce a la activación mediada por el receptor PTH2 de ambas rutas de señalización de AMPc y [Ca2+] intracelulares.

La función fisiológica del receptor PTH2, debido a su alta abundancia y distribución en el cerebro, sugiere que puede actuar como un receptor de neurotransmisor. Se ha encontrado PTH en el sistema nervioso central (SNC) (Harvey, S., y col., 1993, J. Endocrinol. 139: 353-361), por lo tanto, es posible que existan en el SNC ligandos específicos del receptor PTH2 endógenos que sean distintos de PTH. Recientemente, Usdin reseñó el aislamiento de "actividad de unión al receptor PTH2" del hipotálamo que era inmunológicamente distinta de PTH.

La solicitud PCT número PCT/US97/13360, publicada como publicación PCT número WO 98/04591, da a conocer el uso de ciertos análogos de PTHrP que son agonistas o antagonistas del receptor PTH2.

La patente de EE.UU. nº 5.723.577, expedida el 3 de marzo de 1998, da a conocer ciertos análogos de PTH y PTHrP. Las solicitudes de EE.UU. nº 08/779.768 y 08/813.534, presentadas el 7 de enero de 1997 y el 7 de marzo de 1997, respectivamente, dan a conocer análogos de PTH y PTHrP adicionales.

El desarrollo de ligandos específicos que activan el receptor PTH2 pero no el receptor PTH/PTHrP sería altamente deseable en la definición de los papeles fisiológicos del receptor PTH2 y su implicación potencial en ciertos estados patológicos. Se han descubierto una serie de análogos de PTH selectivos del receptor PTH2 que interaccionan selectivamente con el receptor PTH2 humano y están prácticamente desprovistos de interacción con el receptor PTH/PTHrP. Los compuestos de la presente invención no sólo solo selectivos hacia un subtipo de receptor, sino que señalizan también específicamente mediante la estimulación de [Ca^{+2}]_{i} transitorias. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son selectivos de subtipo de receptor y de ruta de señalización.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, esta invención proporciona un análogo de PTH que se une selectivamente al receptor PTH2, en el que dicho análogo se selecciona del grupo constituido por [D-Nle^{8},Nle^{18}Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nle^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Cha^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Phe^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nal^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPT(1-34)NH_{2}, [D-Abu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Ile^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Ile^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Ile^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Leu^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Val^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Val^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Val^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Cha^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Cha^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Ala^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Ala^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Ala^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Phe^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Phe^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nal^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Trp^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Trp^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Trp^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Abu^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Abu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nle^{8},Nle^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Met^{8},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{8},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Glu^{6},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{7},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-His^{9},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Asn^{10},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{11},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Gly^{12},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Lys^{13},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-His^{14},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{15},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Asn^{16},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Ser^{17},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Glu^{19},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Arg^{20},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Val^{21},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Glu^{22},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Glu^{6},Cha^{7,11},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{7},Nle^{8,18},Cha^{11},Tyr^{34}]hPTH(2-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-His^{9},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Glu^{6},Cha^{7,11},D-Nle,Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{7},D-Nle^{8},Cha^{11},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-His^{9},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-31)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Met^{8},des-His^{9},des-Asn^{10}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},des-Ser^{17},des-Met^{18},des-Glu^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Met^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Bpa^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(7-34)NH_{2}, [D-Nle^{8},Nle^{18}]hPTH(7-34)NH_{2} o [D-Met^{8}]hPTH(7-34)NH_{2}.

Preferiblemente, dicho análogo es [Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} o [D-Bpa^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.

Más preferiblemente, dicho análogo es [Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} o [Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.

En un aspecto adicional, esta invención proporciona un análogo de PTHrP que se une selectivamente al receptor PTH2, en el que dicho análogo se selecciona del grupo constituido por [Ile^{5},D-Leu^{8}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},D-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},des-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},des-Leu^{8}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},des-Leu^{18}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},des-Leu^{18},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [des-Leu^{18},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},des-Leu^{8},Glu^{22,25},Leu^{23,20,31},Lys^{26,30},Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},D-Leu^{6},Glu^{22,25},Trp^{23},Lys^{26,30},Leu^{28,31},Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25,29},Leu^{23,28,31},Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, [Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25,29},Trp^{23},Lys^{26,30},Leu^{28,31}]hPTHrP(1-34)NH_{2} o [D-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(7-34)NH_{2}.

En un aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo de PTH o PTHrP según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, esta invención proporciona el uso de un análogo de PTH o PTHrP según la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico seleccionado del grupo constituido por funciones anormales del SNC, funciones pancreáticas anormales, divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales, infertilidad masculina, presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica.

En un aspecto, esta invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un análogo de PTH o un análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención suficiente para inhibir la activación del receptor PTH2 de un paciente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico, estando seleccionado dicho trastorno del grupo constituido por funciones anormales del SNC, funciones pancreáticas anormales, divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales, funciones pancreáticas anormales, infertilidad masculina, presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica.

Esta descripción proporciona un análogo de PTH o un análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se une selectivamente al receptor PTH2. Es un análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo preferido cuando el análogo es un agonista selectivo del receptor PTH2. Es otro análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo preferido cuando el análogo es un antagonista selectivo del receptor PTH2.

Es un análogo de PTH más preferido que se une selectivamente al receptor PTH2 un análogo de fórmula (I)

100

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A^{1} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo;

A^{2} es un aminoácido lipófilo;

A^{3} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo;

A^{4} es un aminoácido hidrófilo;

A^{5} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo;

A^{6} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{7} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{8} es un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{9} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{10} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{11} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{12} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{13} es un aminoácido hidrófilo;

A^{14} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{15} es un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{16} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{17} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{18} es un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{19} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{20} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{21} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo o está eliminado;

A^{22} es un aminoácido lipófilo o hidrófilo o está eliminado;

A^{23} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo;

A^{24} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo;

A^{25} es un aminoácido hidrófilo;

A^{26} es un aminoácido hidrófilo;

A^{27} es un aminoácido lipófilo o hidrófilo;

A^{28} es un aminoácido lipófilo;

A^{29} es un aminoácido lipófilo o hidrófilo;

A^{30} es un aminoácido hidrófilo o lipófilo;

A^{31} es un aminoácido lipófilo o hidrófilo o está eliminado;

A^{32} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{33} es un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{34} es un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{35} es un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{36} es un aminoácido lipófilo o hidrófilo o está eliminado;

A^{37} es un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{38} es un aminoácido lipófilo o hidrófilo o está eliminado;

R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1-30}, alquenilo C_{2-30}, fenilalquilo C_{1-30}, naftilalquilo C_{1-30}, hidroxialquilo C_{1-30}, hidroxialquenilo C_{2-30}, hidroxifenilalquilo C_{1-30} e hidroxinaftilalquilo C_{1-30};

o uno de R^{1} o R^{2} es COE^{1} en el que E^{1} es alquilo C_{1-30}, alquenilo C_{2-30}, fenilalquilo C_{1-30}, naftilalquilo C_{1-30}, hidroxialquilo C_{1-30}, hidroxialquenilo C_{2-30}, hidroxifenilalquilo C_{1-30} o hidroxinaftilalquilo C_{1-30}; y

R^{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-30} o NH-Y-CH_{2}-Z, en el que Y es un resto hidrocarburo C_{1-30} y Z es CO_{2}H o CONH_{2}; a condición de que el compuesto no sea PTH(1-34)R^{3}, PTH(1-35)R^{3}, PTH(1-36)R^{3}, PTH(1-37)R^{3} o PTH(1-38)R^{3}.

Es otro grupo preferido de análogos de PTH que se unen selectivamente al receptor PTH2 un análogo de fórmula (II)

101

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A^{1} es Ser, Ala, Dap, Thr, Aib o está eliminado;

A^{2} es Val, Leu, Ile, Phe, Nle, \beta-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc, Cha, Met o está eliminado;

A^{3} es Ser, Thr, Aib o está eliminado;

A^{4} es Glu, Asp o está eliminado;

A^{5} es Leu, Val, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe o está eliminado;

A^{6} es Gln, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{7} es Leu, Val, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, PaI, Acc, Phe, p-X-Phe, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc, Nle, p-X-Phe, \beta-Nal, Bpa, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{9} es His, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{10} es Asn, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{11} es Leu, Val, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{12} es Gly, Acc, Aib o está eliminado;

A^{13} es Lys, Arg o HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O);

A^{14} es His o está eliminado;

A^{15} es Leu, Val, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe o está eliminado;

A^{16} es Ser, Asn, Ala, Aib o está eliminado;

A^{17} es Ser, Thr, Aib o está eliminado;

A^{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, p-X-Phe, Phe, \beta-Nal, Acc, Cha, Aib o está eliminado;

A^{19} es Glu, Aib o está eliminado;

A^{20} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{21} es Val, Leu, Ile, Phe, Nle, \beta-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc, Cha, Met o está eliminado;

A^{22} es Acc, Aib, Glu o está eliminado;

A^{23} es Trp, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, \beta-Nal o Cha;

A^{24} es Leu, Acc, Ile, Val, Phe, \beta-Nal, Nle, Aib, p-X-Phe o Cha;

A^{25} es Arg, Lys o HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O);

A^{26} es Arg, Lys o HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O);

A^{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, Acc, Arg, Cha, Nle, Ile, Val, Phe, \beta-Nal o p-X-Phe, en el que Lys está opcional-
{}\hskip0.4cm mente sustituida en el grupo \varepsilon-amino con un grupo acilo;

A^{28} es Leu, Acc, Cha, Ile, Val, Phe, Nle, \beta-Nal, Aib o p-X-Phe;

A^{29} es Gln, Acc o Aib;

A^{30} es Asp, Lys, Arg o está eliminado;

A^{31} es Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, \beta-Nal, Aib, p-X-Phe o está eliminado;

A^{32} es His o está eliminado;

A^{33} es Asn o está eliminado;

A^{34} es Phe, Tyr, Amp, Aib, \beta-Nal, Cha, Nle, Leu, Ile, Acc, p-X-Phe o está eliminado;

A^{35} es Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, \beta-Nal, Aib, p-X-Phe o está eliminado;

A^{36} es Ala, Val, Aib, Acc, Nva, Abu o está eliminado;

A^{37} es Leu, Val, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{38} es Gly, Acc, Aib o está eliminado;

en el que X se selecciona independientemente en cada aparición del grupo constituido por OH, un halo y CH_{3};

o uno de R^{1} o R^{2} es COE^{1} en el que E^{1} es alquilo C_{1-30}, alquenilo C_{2-30}, fenilalquilo C_{1-30}, naftilalquilo C_{1-30}, hidroxialquilo C_{1-30}, hidroxialquenilo C_{2-30}, hidroxifenilalquilo C_{1-30} o hidroxinaftilalquilo C_{1-30};

R^{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-30} o NH-Y-CH_{2}-Z, en el que Y es un resto hidrocarburo C_{1-30} y Z es CO_{2}H o CONH_{2}; n es independientemente en cada aparición un entero de 1 a 5; y

R^{4} es independientemente en cada aparición alquilo C_{1-30}, acilo C_{1-30} o -C((NH)(NH_{2}));

a condición de que el compuesto no sea PTH(1-34)R^{3}, PTH(1-35)R^{3}, PTH(1-36)R^{3}, PTH(1-37)R^{3} o PTH(1-38)R^{3}.

La descripción proporciona también un análogo de PTHrP que se une selectivamente al receptor PTH2 de fórmula (IV)

102

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A^{1} es Ala, Ser, Dap, Thr, Aib o está eliminado;

A^{2} es Val o está eliminado;

A^{3} es Ser, Aib, Thr o está eliminado;

A^{4} es Glu, Asp o está eliminado;

A^{5} es His, Ile, Acc, Val, Nle, Phe, Leu, p-X-Phe, \beta-Nal, Aib, Cha o está eliminado;

A^{6} es Gln, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{7} es Leu, Val, Cha, Nle, \beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{8} es Leu, Met, Acc, Cha, Aib, Nle, Phe, Ile, Val, \beta-Nal, p-X-Phe, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{9} es His, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{10} es Asp, Asn, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{11} es Lys, Arg, Leu, Cha, Aib, p-X-Phe, Ile, Val, Nle, Acc, Phe, \beta-Nal, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O), un D-
{}\hskip0.4cm aminoácido lipófilo, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{12} es Gly, Acc, Aib o está eliminado;

A^{13} es Lys, Arg, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{14} es Ser, His o está eliminado;

A^{15} es Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, \beta-Nal, Trp, p-X-Phe, Val, Aib o está eliminado;

A^{16} is Gln, Aib o está eliminado;

A^{17} es Asp, Aib o está eliminado;

A^{18} es Leu, Aib, Acc, Cha, Phe, Ile, Nle, \beta-Nal, Val, p-X-Phe o está eliminado;

A^{19} es Arg, Lys, Aib, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{20} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{21} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{22} es Phe, Glu, Aib, Acc, p-X-Phe, \beta-Nal, Val, Leu, Ile, Nle o Cha;

A^{23} es Phe, Leu, Lys, Acc, Cha, \beta-Nal, Aib, Nle, Ile, p-X-Phe, Val o Trp;

A^{24} es Leu, Lys, Acc, Nle, Ile, Val, Phe, \beta-Nal, Aib, p-X-Phe, Arg o Cha;

A^{25} es His, Lys, Aib, Acc, Arg o Glu;

A^{26} es His, Aib, Acc, Arg o Lys;

A^{27} es Leu, Lys, Acc, Arg, Ile, Val, Phe, Aib, Nle, \beta-Nal, p-X-Phe o Cha;

A^{28} es Ile, Leu, Lys, Acc, Cha, Val, Phe, p-X-Phe, Nle, \beta-Nal, Aib o está eliminado;

A^{29} es Ala, Glu, Acc, Aib o está eliminado;

A^{30} es Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc, Lys, Arg o está eliminado;

A^{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, Acc, Phe, Val, Nle, \beta-Nal, Arg o está eliminado;

A^{32} es His o está eliminado;

A^{33} es Thr, Ser o está eliminado;

A^{34} es Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, Ile, Leu, Nle, \beta-Nal, Aib, Acc o está eliminado;

A^{35} es Glu, Asp o está eliminado;

A^{36} es Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, \beta-Nal, Trp, p-X-Phe, Val, Aib o está eliminado;

A^{37} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{38} es Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, Ile, Leu, Nle, \beta-Nal, Aib, Acc o está eliminado;

a condición de que el compuesto no sea PTHrP(1-34)R^{3}, PTHrP(1-35)R^{3}, PTHrP(1-36)R^{3}, PTHrP(1-37)R^{3} o PTHrP(1-38)R^{3}, y con la condición adicional de que el análogo no sea [Ile^{5},Trp^{23}]PTHrP(1-36) o [Trp^{23}]PTHrP(1-36).

La descripción proporciona también un procedimiento de unión selectiva al receptor PTH2 que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad eficaz de un análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se une selectivamente a un receptor PTH2.

La descripción proporciona un procedimiento de desencadenamiento selectivo de una respuesta agonista del receptor PTH2 que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad eficaz de un análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un agonista selectivo del receptor PTH2.

La descripción proporciona un procedimiento de desencadenamiento selectivo de una respuesta antagonista del receptor PTH2 que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad eficaz de un análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un antagonista selectivo del receptor PTH2.

\newpage

La descripción proporciona también un compuesto de fórmula (III)

103

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A^{1} es Ser, Ala, Dap, Thr, Aib o está eliminado;

A^{3} es Ser, Thr, Aib o está eliminado;

A^{4} es Glu, Asp o está eliminado;

A^{6} es Gln, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{7} es Leu, Val, Nle, Ile, Cha, \beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc, Nle, p-X-Phe, Phe, \beta-Nal, Bpa, un aminoácido lipófilo o está eliminado;

A^{9} es His, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{10} es Asn, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{12} es Gly, Acc, Aib o está eliminado;

A^{13} es Lys, Arg o HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O);

A^{14} es His o está eliminado;

A^{16} es Ser, Asn, Ala, Aib o está eliminado;

A^{17} es Ser, Thr, Aib o está eliminado;

A^{19} es Glu, Aib o está eliminado;

A^{20} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{22} es Acc, Aib, Glu o está eliminado;

A^{23} es Trp, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, \beta-Nal o Cha;

A^{24} es Leu, Acc, Ile, Val, Phe, \beta-Nal, Nle, Aib, p-X-Phe o Cha;

A^{25} es Arg, Lys o HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O);

A^{26} es Arg, Lys o HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O);

A^{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, Acc, Arg, Cha, Nle, Ile, Val, Phe, \beta-Nal o p-X-Phe, en los que Lys está opcional-
{}\hskip0.4cm mente sustituido en el grupo \varepsilon-amino con un grupo acilo;

A^{28} es Leu, Acc, Cha, Ile, Val, Phe, Nle, \beta-Nal, Aib o p-X-Phe;

A^{29} es Gln, Acc o Aib;

A^{30} es Asp, Lys, Arg o está eliminado;

A^{32} es His o está eliminado;

A^{33} es Asn o está eliminado;

A^{36} es Ala, Val, Aib, Acc, Nva, Abu o está eliminado;

A^{38} es Gly, Acc, Aib o está eliminado;

a condición de que cuando A^{8} no es un D-aminoácido lipófilo o no está eliminado, entonces al menos uno de A^{6}, A^{7}, A^{9}, A^{10}, A^{11} y A^{12} sea un D-aminoácido o al menos uno de A^{6}, A^{7}, A^{9}, A^{10}, A^{11}, A^{12}, A^{13}, A^{14}, A^{15}, A^{16}, A^{17}, A^{18}, A^{19}, A^{20}, A^{21} y A^{22} esté eliminado;

y con la condición adicional de que cuando el compuesto contiene un D-aminoácido, entonces A^{36} esté eliminado.

Son un grupo preferido de compuestos de fórmula (III) los compuestos enumerados como los ejemplos 1-73, mostrados a continuación en la presente memoria. De los compuestos enumerados como los ejemplos 1-73, se prefieren los siguientes compuestos: [Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, [D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} y [D-Bpa^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.

La descripción proporciona un compuesto de fórmula (V)

104

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A^{1} es Ala, Ser, Dap, Thr, Aib o está eliminado;

A^{2} es Val o setá eliminado;

A^{3} es Ser, Aib, Thr o está eliminado;

A^{4} es Glu, Asp o está eliminado;

A^{6} es Gln, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{9} es His, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{10} es Asp, Asn, un aminoácido hidrófilo o está eliminado;

A^{12} es Gly, Acc, Aib o está eliminado;

A^{13} es Lys, Arg, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{14} es Ser, His o está eliminado;

A^{16} es Gln, Aib o está eliminado;

A^{17} es Asp, Aib o está eliminado;

A^{19} es Arg, Lys, Aib, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{20} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{21} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

A^{22} es Phe, Glu, Aib, Acc, p-X-Phe, \beta-Nal, Val, Leu, Ile, Nle o Cha;

A^{25} es His, Lys, Aib, Acc, Arg o Glu;

A^{26} es His, Aib, Acc, Arg o Lys;

A^{29} es Ala, Glu, Acc, Aib o está eliminado;

A^{30} es Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc, Lys, Arg o está eliminado;

A^{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, Acc, Phe, Val, Nle, \beta-Nal, Arg está eliminado;

A^{32} es His o está eliminado;

A^{33} is Thr, Ser o está eliminado;

A^{35} es Glu, Asp o está eliminado;

A^{37} es Arg, Lys, HN-CH((CH_{2})_{n}NH-R^{4})-C(O) o está eliminado;

\newpage

a condición de que cuando A^{8} no es un D-aminoácido lipófilo o no está eliminado, entonces al menos uno de A^{6}, A^{7}, A^{9}, A^{10}, A^{11} y A^{12} sea un D-aminoácido o al menos uno de A^{6}, A^{7}, A^{9}, A^{10}, A^{11}, A^{12}, A^{13}, A^{14}, A^{15}, A^{16}, A^{17}, A^{18}, A^{19}, A^{20}, A^{21} y A^{22} esté eliminado.

Son un grupo preferido de compuestos de fórmula (V) los compuestos enumerados como ejemplos 74-86, mostrados a continuación en la presente memoria.

La descripción proporciona también un procedimiento de unión selectiva al receptor PTH2 que comprende administrar a un paciente necesitado de ello un análogo de fórmulas (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La descripción proporciona también un procedimiento de unión selectiva al receptor PTH2 que comprende administrar a un paciente necesitado de ello un compuesto de fórmula (III) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere del procedimiento anterior en el que el compuesto se selecciona de los ejemplos 1-73 o los ejemplos 74-86.

La descripción proporciona también una composición farmacéutica que comprende un análogo de fórmulas (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

La descripción proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) o (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Se prefiere una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de los ejemplos 1-73 o los ejemplos 74-86.

La descripción proporciona también un procedimiento de tratamiento de un trastorno médico resultante de la acción alterada o excesiva del receptor PTH2, que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad eficaz de un análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se une selectivamente al receptor PTH2 suficiente para inhibir la activación del receptor PTH2 de dicho paciente. Es un procedimiento preferido del procedimiento inmediatamente anterior cuando dicho trastorno médico es funciones anormales del SNC, funciones pancreáticas anormales, divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales, infertilidad masculina, presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica. Se prefiere de cada uno de los procedimientos inmediatamente anteriores cuando el análogo es un agonista de PTH2 o un antagonista de PTH2.

La descripción proporciona también un procedimiento de tratamiento de un trastorno médico resultante de la acción alterada o excesiva del receptor PTH2, que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad eficaz de un análogo de fórmula (I), (II) o (III) suficiente para inhibir la activación del receptor PTH2 de dicho paciente. Es un procedimiento preferido del procedimiento anteriormente citado cuando dicho trastorno médico es funciones anormales del SNC, funciones pancreáticas anormales, divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales, infertilidad masculina, presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica.

La descripción proporciona también un procedimiento de tratamiento de un trastorno médico resultante de la acción alterada o excesiva del receptor PTH2, que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (III) o (V) suficiente para inhibir la activación del receptor PTH2 de dicho paciente. Es un procedimiento preferido del procedimiento inmediatamente anterior cuando dicho trastorno médico es funciones anormales del SNC, funciones pancreáticas anormales, divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales, infertilidad masculina, presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica. Se prefiere de cada uno de los procedimientos anteriores cuando el compuesto se selecciona de los ejemplos 1-73 o los ejemplos 74-86.

Descripción detallada

Con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala o A_{1}) de aminoácidos en esta descripción representan la estructura -NH-CH(R)-CO-, en la que R es la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, CH_{3} para Ala). Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura (R^{1}R^{2})-N-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido y R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente. Bpa es p-benzoilfenilalanina. \beta-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, PaI y Aib son las abreviaturas de los siguientes \alpha-aminoácidos: \beta-(2-naftilalanina), norleucina, ácido \alpha,\beta-diaminopropiónico, ciclohexilalanina, norvalina, 4-aminofenilalanina, \beta-(3-piridinil)alanina y ácido \alpha-aminoisobutírico, respectivamente. Lo que significa Acc es un amino seleccionado del grupo de ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico, ácido 1-amino-1-cicloheptanocarboxílico, ácido 1-amino-1-ciclooctanocarboxílico y ácido 1-amino-1-ciclononanocarboxílico. En la fórmula anterior, hidroxialquilo, hidroxifenilalquilo e hidroxinaftilalquilo pueden contener 1-4 sustituyentes hidroxi. COE_{1} representa -C=O-E^{1}. Los ejemplos de -C=O-E^{1} incluyen, pero sin limitación, acetilo y fenilpropionilo. Lo que significa "resto hidrocarburo C_{1-12}" es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.

Lo que significa un "aminoácido hidrófilo" es un aminoácido que tiene al menos un grupo funcional hidrófilo además de los requeridos para la formación del enlace peptídico, tales como: Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Gly, His, Lys, Orn (ornitina), Ser, Thr, \beta-Ala, Ala, Aad (ácido \alpha-aminoadípico), \beta-Aad (ácido \beta-aminoadípico), Apm (ácido a-aminopimólico), Cit (citrulina), Gla (ácido \gamma-carboxiglutámico), hArg (homo-Arg), hCit (homo-Cit), hSer (homo-Ser), Dba (ácido \alpha,\gamma-diaminobutírico), Dpa (ácido \alpha,\beta-diaminopropiónico), Amp (p-aminofenilalanina), PaI y sus homólogos.

Lo que significa un "aminoácido lipófilo" es un aminoácido alifático o aromático no cargado tal como: Val, Leu, Ile, Pro, Cys, Phe, Met, Trp, Tyr, Cha, \beta-Nal, Aib, Acc, Ala, Abu (ácido \alpha-aminobutírico), Nle, Nva (norvalina), Bpa (p-benzoilfenilalanina), hPhe (homo-Phe), hPro (homo-Pro), 1-Nal (\beta-(1-naftil)alanina), 2-Nal (\beta-(2-naftil)alanina), Oic (ácido octahidroindol-2-carboxílico), Tic (ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico), Pen (penicilinamina), Phg (fenilglicina), Tle (terc-leucina), p-X-Phe (X= Br, F, I, Cl, CH, fenilo, CN, NO_{2}), TaI (\beta-(2-tienil)alanina) y sus homólogos.

Alanina, \beta-alanina y sarcosina (Sar) pueden considerarse como aminoácidos hidrófilos o lipófilos.

"Homólogo o análogo truncado de PTH fisiológicamente activo" designa un polipéptido que tiene una secuencia que comprende menos que el complemento completo de los aminoácidos encontrados en PTH.

Los nombres completos de otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria son los siguientes: Boc para terc-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para tosilo, DNP para 2,4-dinitrofenilo, DMF para dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, DIEA para diisopropiletilamina, AcOH para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2ClZ para 2-clorobenciloxicarbonilo y OcHex para O-ciclohexilo.

Se designa en la presente memoria un péptido de esta invención también con otro formato, por ejemplo, [D-Nle^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}, con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural dispuestos entre el conjunto de corchetes (por ejemplo, D-Nle^{8} por Met^{8} en hPTH). La abreviatura hPTH representa PTH humana y hPTHrP PTHrP humana. Los números entre los paréntesis designan el número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hPTH(1-34) es los aminoácidos 1 a 34 de la secuencia peptídica de PTH humana). Las secuencias de hPTH(1-34) y hPTHrP(1-34) están enumeradas en Nissenson y col., Receptor 3: 193 (1993). La designación "NH_{2}" en PTH(1-34)NH_{2} indica que la terminación C del péptido está amidada. PTH(1-34) significa que la terminación C es el ácido libre.

Los péptidos de esta invención pueden prepararse mediante síntesis peptídica estándar en fase sólida. Véase, por ejemplo, Stewart J.M. y col., "Solid Phase Synthesis" (Pierce Chemical Co., 2º ed, 1984). Los sustituyentes R^{1} y R^{2} de la fórmula genérica anterior pueden unirse a la amina libre del aminoácido N-terminal mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden unirse grupos alquilo, por ejemplo alquilo C_{1-12}, utilizando alquilación reductiva. Pueden unirse también grupos hidroxialquilo, por ejemplo hidroxialquilo C_{1-12}, utilizando alquilación reductiva en la que el grupo hidroxi libre está protegido con un éster terc-butílico. Pueden unirse grupos acilo, por ejemplo COE^{1}, acoplando el ácido libre, por ejemplo E^{1}COOH, a la amina libre del aminoácido N-terminal mezclando la resina completada con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre como de la diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante 1 hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento debe realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.

Cuando R^{3} es NH-Y-CH_{2}-CONH_{2} (Z=CONH_{2}), la síntesis del péptido se inicia con BocHN-Y-CH_{2}-COOH que se acopla a la resina. Si R^{3} es NH-Y-CH_{2}-COOH (Z= COOH), la síntesis del péptido se inicia con Boc-HN-Y-CH_{2}-COOH que se acopla a resina PAM. Cuando R^{3} es OH, se acopla el primer aminoácido a resina PAM.

Puede ensayarse en la unión al receptor PTH2 humano (hPTH2) de los compuestos de esta invención la capacidad de estimular la adenililciclasa y/o concentraciones transitorias de calcio intracelular mediante el ensayo descrito a continuación.

Materiales y procedimientos: Se adquirieron los medios y sueros de cultivo de tejido en Life Technologies (Grand Island, NY) y se obtuvieron todos los plásticos de cultivo de tejido en Corning (Corning, NY). Se adquirieron la adenosina y 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) en Research Biochemicals (Natick, MA). Se obtuvo el éster fura-2-acetoximetílico (fura-2/AM) en Molecular Probes (Eugene, OH) y se adquirió la hPTHrP en Bachem (Torrance, CA). Se adquirió la [^{3}H]-adenina en New England Nuclear (Boston, MA). Se obtuvo el Na^{125}I en Amersham Corp. (Arlington Heights, IL). Todos los demás reactivos de pureza analítica se adquirieron en Sigma (St. Louis, MO).

Cultivo celular: se mantienen células Saos-2/B-10 de osteosarcoma humano (American Type Culture Collection, Rockville, MD; ATCC nº HTB 85) en medio RPMI 1640 (Sigma, St. Louis. MO) suplementado con 10% de suero fetal bovino (SFB) y glutamina 2 mM a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} en aire. Se cambia el medio cada 3 ó 4 días y se subcultivan las células cada semana mediante tripsinización. Se mantienen células HEK-293/BP-16 transfectadas establemente (Beth Israel Deaconess Medical Center Division of Bone and Mineral Metabolism, Boston, MA) que expresan el receptor hPTH2 (160.000 receptores/célula) y células HEK-293/C-21 transfectadas establemente (Beth Israel Deaconess Medical Center Division of Bone and Mineral Metabolism, Boston, MA) que expresan el receptor hPTH/PTHrP en DMEM suplementado con 10% de SFB a 37ºC en una atmósfera humidificada de 95% de aire/5% de CO_{2}. Se cambia el medio cada 2 días antes de la confluencia y cada día después de la confluencia. Se subcultivan las células 1:10 una vez por semana.

Ensayo de unión a receptor: Se realiza la unión de ligando utilizando células Saos-2/B-10, HEK/C-21 o HEK/BP-16 utilizando [^{125}I][Nle^{8,18},Tyr^{34}]bPTH(1-34)NH_{2} purificado por HPLC (^{125}I-PTH) como radioligando. Se mantienen las células Saos-2 durante 4 días hasta que alcanzan la confluencia. Se reemplaza el medio por 5% de SFB en medio RPMI 1640 y se incuba durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente con 10 x 10^{4} cpm de mono-^{125}I-[Nle^{8,18},Tyr^{34}(3-^{125}I)]bPTH(1-34)NH_{2} en presencia de péptidos competitivos de la invención a diversas concentraciones entre 10^{-11} M y 10^{-4} M. Se lavan las células 4 veces con PBS enfriado con hielo, se lisan con NaOH 0,1 M y se cuenta la radiactividad asociada a las células en un contador de centelleo. Se lleva a cabo la síntesis de mono-^{125}I-[Nle^{8,18},Tyr^{34}(3-^{125}I)]bPTH(1-34)NH_{2} como se describe en Goldman, M.E. y col., Endocrinol. 123: 1468 (1988).

Se realiza el ensayo de unión con diversos péptidos de la invención, y se calcula el valor de K_{d} (inhibición semimáxima de la unión de mono-^{125}I-[Nle^{8,18},Tyr^{34}(3-^{125}I)bPTH(1-34)NH_{2}) para cada péptido.

Ensayo de adenililciclasa: Se realiza el ensayo de adenililciclasa en células Saos-2/B-10, células HEK/C21 y células HEK/BP-16. Se mide la capacidad de los péptidos de la invención de inducir una respuesta biológica en células Saos-2/B-10. Más específicamente, se determina cualquier estimulación de la adenilatociclasa midiendo el nivel de síntesis de AMPc (3',5'-monofosfato de adenosina) como se describe anteriormente en Rodan y col., J. Clin. Invest. 72: 1511 (1983) y Goldman y col., Endocrinol. 123: 1468 (1988). Se disponen células Saos-2/B-10 confluentes en placas de 24 pocillos a 4 x 10^{4} células/pocillo en medio RPMI 1640 que contiene 10% de SFB. Se lavan las células dos veces con disolución salina equilibrada de Hanks sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se incuban con 0,5 \muCi de [^{3}H]-adenina (26,9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en medio reciente aproximadamente a 37ºC durante aproximadamente 2 horas, y se lavan dos veces con disolución salina equilibrada de Hanks (Gibco, Gaithersburg, MD). Se tratan las células con IBMX 1 mM (isobutilmetilxantina, Sigma, St. Louis, MO) en medio reciente durante 15 min, y se añade el péptido a tratar al medio para incubar durante aproximadamente 5 min. Se detiene la reacción la reacción mediante la adición de ácido tricloroacético 1,2 M (TCA) (Sigma, St. Louis, MO) seguido de neutralización de la muestra con KOH 4 N. Se aísla el AMPc mediante el procedimiento cromatográfico de dos columnas (Salmon y col., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). Se cuenta la radiactividad en un contador de centelleo (contador de centello líquido 2200CA, Packard, Downers Grove, IL).

Medidas de [Ca^{2+}]_{i}: Se realizan las medidas de Ca^{2+} intracelular ([Ca^{2+}]) en células Saos-2/B-10, células HEK/C-21 y células HEK/BP-16. Para la medida de la [Ca^{2+}]_{i}, se recogen células de matraces de 150 cm^{2} utilizando disolución salina equilibrada tamponada con HEPES que contiene 0,02% (v/v) de EDTA. Se lava la suspensión celular tres veces con disolución salina equilibrada de Hanks (CaCl_{2} 1 mM, NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, d-glucosa 10 mM y HEPES 20 mM, pH 7,4) y se cargan las células con fura-2/AM (1 \muM) durante aproximadamente 40 min aproximadamente a 37ºC. Se lava la suspensión celular tres veces con disolución salina equilibrada de Hanks y se mide la fluorescencia en un sistema de espectrofluorímetro SPEX AR-CM (SPEX Industries, Edison, NJ). Se realizan medidas de longitud de onda dual (longitudes de onda de excitación, 340 y 360 nm; longitud de onda de emisión, 505 nm).

Se calcula la [Ca^{2+}]_{i} a partir de las relaciones de fura-2 (R) mediante la ecuación [Ca^{2+}]_{i}= K (R-R_{min})/(R_{máx}-R), en la que R_{min} y R_{máx} son las relaciones (por ejemplo 340 nm/380 nm) para la concentración de calcio mínima o máxima, respectivamente. K es el producto K_{d}(F_{0}/F_{s}), en el que K_{d} es la constante de disociación eficaz (224 nM), F_{0} es la intensidad de la señal de excitación a 380 nm en ausencia de calcio, y F_{s} es la intensidad de la señal de excitación de 380 nm a concentraciones de calcio saturantes. Se obtiene la intensidad de fluorescencia máxima permeabilizando las células con digitonina 50 \muM en presencia de CaCl_{2} 1 mM y se obtiene la intensidad de fluorescencia mínima quelando calcio con EGTA 16,6 mM (pH ajustado a 8,3 con base tris(hidroximetil)aminometano 1 M). La adición de vehículo solo (0,1% de BSA en PBS) no cambió el nivel de [Ca^{2+}]_{i}.

Los péptidos de esta invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitación, aquellas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónio o pamoico), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácidos poliláctico, poliglicólico o copolímeros de poliláctico-glicólico).

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido de esta invención y una sustancia portadora farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio, lactosa o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico pueda formar una micela) forman conjuntamente una composición terapéutica (por ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula o líquido) para administración (por ejemplo, por vía oral, intravenosa, transdérmica, pulmonar, vaginal, subcutánea, nasal, iontoforética o intratraqueal) a un sujeto. La píldora, comprimido o cápsula que se va a administrar por vía oral puede estar recubierto con una sustancia para proteger la composición activa del ácido gástrico o enzimas intestinales en el estómago durante un periodo de tiempo suficiente para permitirlo pasar no digerido al intestino delgado. La composición terapéutica puede estar también en forma de una formulación de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para administración subcutánea o intramuscular. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 3.773.919 y 4.767.628 y la solicitud PCT nº WO 94/15587. Pueden conseguirse también la administración continua utilizando una bomba implantable o externa (por ejemplo, bomba Infusaid^{TM}). La administración puede realizarse también intermitentemente, por ejemplo, inyección diaria única, o continuamente a una dosis menor, por ejemplo, formulación de liberación sostenida.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir también coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Las preparaciones según esta invención para administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Son ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes a las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. Pueden fabricarse también en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorios.

Las composiciones para administración nasal o sublingual se preparan también con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.

Además, puede administrarse un compuesto de esta invención en una composición de liberación sostenida tal como las descritas en las siguientes patentes. La patente de EE.UU. nº 5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU. nº 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en forma gelificable. La solicitud de EE.UU. nº 08/929.363, presentada el 9 de septiembre de 1997, enseña composiciones de liberación sostenida poliméricas que comprenden un agente bioactivo y quitosán. La solicitud de EE.UU. nº 08/740.778, presentada el 1 de noviembre de 1996, enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente biaoctivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394, presentada el 29 de enero de 1998, enseña composiciones de liberación sostenida absorbibles de un agente bioactivo. La dosificación del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser variada, sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran niveles de dosificación de entre 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal al día.

Es un intervalo de dosificación preferido de 0,001 a 0,5 mg/kg de peso corporal al día, que puede administrarse en forma de una dosis única o dividida en múltiples dosis.

Los compuestos de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos, pero no están limitados a los detalles de los mismos.

Ejemplo 1 [Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Se sintetizó el péptido [Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} en un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A, que se modificó para hacer síntesis peptídica en fase sólida con química Boc acelerada. Véase Schnoize y col., Int. J. Peptide Protein Res. 90: 180 (1992). Se utilizó resina de 4-metilbenzhidrilamina (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) con una sustitución de 0,93 mmol/g. Se utilizaron los Boc-aminoácidos (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem, LaJolla, CA) con la siguiente protección de cadena lateral: Boc-Asn(xantilo), Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Cha-OH, Boc-D-Nle-OH, Boc-Nle-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2Clz)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Trp(formil)-OH y Boc-Tyr(Br-Z)-OH (en la que Z es benciloxicarbonilo). Se llevó a cabo la síntesis a escala 0,14 mmol. Se retiraron los grupos Boc mediante tratamiento con 100% de TFA durante 2 x 1 min. Se preactivaron los Boc-aminoácidos (2,5 mmol) con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de la sal de TFA de péptido-resina. Los tiempos de acoplamiento fueron de aproximadamente 5 min.

Al final del ensamblaje de la cadena peptídica, se trató la resina con una disolución de 20% de mercaptoetanol/10% de DIEA en DMF durante 2 x 30 min, para retirar el grupo DNP en la cadena lateral de His. Se lavó la resina con DMF. Se retiró después el Boc N-terminal mediante tratamiento con 100% de TFA durante 2 x 2 min. Se lavó la resina con DMF y se trató con etanolamina:H_{2}O:DMF 15:15:70 durante 2 x 30 min, para retirar el grupo protector formilo del residuo de Trp. Se lavó la péptido-resina parcialmente desprotegida con DMF y DCM y se secó a vacío. Se hizo la escisión final agitando la péptido-resina en 10 ml de HF que contenía 1 ml de anisol y ditiotreitol (24 mg) aproximadamente a 0ºC durante aproximadamente 75 min. Se retiró el HF mediante un flujo de nitrógeno. Se lavó el residuo con éter (6 x 10 ml) y se extrajo con AcOH 4 N (6 x 10 ml).

Se purificó la mezcla peptídica en el extracto acuoso en una cromatografía líquida de alta presión preparativa en fase inversa (HPLC) utilizando una columna de fase inversa VYDAC^{TM} C_{18} (Nest Group, Southborough, MA). Se eluyó la columna con un gradiente lineal (10% a 45% de disolución B en disolución A durante 130 min) a un caudal de 10 ml/min (disolución A: agua que contiene 0,1% de TFA, disolución B= acetonitrilo que contiene 0,1% de TFA). Se recogieron las fracciones y se comprobaron en una HPLC analítica. Se combinaron aquellas que contenían producto puro y se liofilizaron hasta sequedad. Se obtuvieron 114 mg de un sólido blanco. La pureza era >98% basándose en el análisis de HPLC analítica. El análisis de espectrómetro de masas con electropulverización dio un peso molecular de 4.176,4 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 4.176.9).

Ejemplo 2 [D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Se adquirieron los aminoácidos Boc-protegidos, N-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y resina de p-metilbenzhidrilamina en Applied Biosystems (Foster City, CA). Se adquirió la Boc-(3-yodo)tirosina[O-(3BrBz)] en Peninsula Laboratories (Belmont, AC). El diclorometano, N-metilpirrolidona (NMP) y acetonitrilo de B&K Brand se adquirieron en Baxter (McGraw Park, IL). Todos los demás reactivos están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Sigma (St. Louis, MO). Se sintetizó el péptido del título mediante química de Boc/HOBt/NMP en fase sólida en un sintetizador de péptidos automatizado de Applied Biosystems 430A utilizando el software de versión 1.40. Se utilizaron los siguientes derivados de cadena protegida con N-\alpha-Boc-amino en el transcurso de la síntesis peptídica automatizada en fase sólida: Arg (N^{G}-tosilo), Asp (O-cHex), Glu (O-Bzl), His (N^{n}-Bom), Lys (N^{\varepsilon}-2-Cl-Z), Ser (O-Bzl), Thr (O-Bzl) y Tyr (2-Br-Z). La síntesis se inició a escala de 0,5 mmol y se dividió en dos mitades después de la incorporación de Glu^{22}. Se incorporaron los siguientes residuos mediante ciclos de acoplamiento doble: Arg^{25}, Leu^{24}, Val^{21}, Arg^{20}, Glu^{19}, Leu^{15}, His^{14}, Lys^{13}, His^{9}, Phe^{7}, Gln^{6} e Ile^{5}. Se introdujo el Nle en posiciones 18 y 8 en forma de una disolución de NMP predisuelto y se modificó el ciclo del activador en consecuencia. La escisión del péptido de la resina pMBHA utilizó fluoruro de hidrógeno líquido y siguió el procedimiento "bajo-alto". La etapa "baja en HF2" incluía el mezclado de la suspensión del péptido unido a resina en una mezcla (20 ml/g de péptido unido a resina) que contenía 60% (% en vol) de dimetilsulfuro, 5% de p-tiocresol, 5% de p-cresol, 5% de etanoditiol y 25% de HF durante aproximadamente 2 horas aproximadamente a 0ºC. Después de la retirada del reactivo volátil a vacío y el lavado del péptido unido a resina consecutivamente con éter de petróleo y éter, se devolvió al recipiente de reacción para la etapa "alta en HF". Se resuspendió el péptido unido a resina en una mezcla (20 ml/g de péptido unido a resina) que contenía 5% (% en vol) de butanoditiol, 5% de p-cresol y 90% de HF durante aproximadamente 1 hora aproximadamente a 0ºC. Después de retirar los reactivos como se ha descrito anteriormente, se disolvió el péptido bruto en 50% (v/v) de ácido acético, se diluyó la disolución con agua y se liofilizó. Se purificó el péptido mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (HPLC-FI) (cartucho PrePak VYDAC® C18, 300 \ring{A}', 15 \mum, 5,5 x 35 cm). El sistema disolvente empleado incluía un sistema de dos disolventes: A: 0,1% (v/v) de TFA en agua y B: 0,1% (v/v) de TFA en acetonitrilo, generando el siguiente gradiente lineal: 0-15% de B en A en los primeros 10 min, seguido de 15-45% de B en A en los siguientes 120 min a un caudal de 70 ml/min, y se controló a 220 nm. Se analizaron las fracciones en un sistema analítico de HPLC-FI (VYDAC® C18, 300 \ring{A}', 5 \mum, 4,6 x 150 cm) empleando un gradiente lineal de 20-50% de B en A duranet 30 min a un caudal de 1 ml/min y se controlaron a 220 nm, siendo el tiempo de retención de 18,24 minutos. Se combinaron las fracciones puras y se retiró el acetonitrilo a vacío. Se liofilizó el residuo proporcionando un polvo blanco. Se confirmaron la pureza y estructura de los péptidos mediante HPLC-FI analítica, análisis de aminoácidos y espectrometría de masas por bombardeo de átomos rápidos, masa espec.= 4.097,0.

Ejemplos 3-5

Se sintetizaron los ejemplos 3-4 sustancialmente según el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los aminoácidos protegidos apropiados, y se sintetizó el ejemplo 5 sustancialmente según el ejemplo 2 utilizando los aminoácidos protegidos apropiados.

1

Ejemplos 6-86

Los ejemplos 6 a 86 pueden sintetizarse sustancialmente según el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los aminoácidos protegidos apropiados.

Ejemplo 6:: [D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 7:: [D-Nle^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 8:: [D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 9:: [D-Cha^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 10:: [D-Phe^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 11:: [D-Nal^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 12:: [D-Abu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 13:: [D-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 14:: [Cha^{7,11},D-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 15:: [D-Ile^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 16:: [Cha^{7,11},D-Ile^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 17:: [D-Ile^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 18:: [D-Leu^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 19:: [Cha^{7,11},D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 20:: [D-Val^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 21:: [Cha^{7,11},D-Val^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 22:: [D-Val^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 23:: [D-Cha^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 24:: [Cha^{7,11},D-Cha^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 25:: [D-Ala^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 26:: [Cha^{7,11},D-Ala^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 27:: [D-Ala^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 28:: [D-Phe^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 29:: [Cha^{7,11},D-Phe^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 30:: [D-Met^{8}]hPTH(7-34)NH_{2}

Ejemplo 31:: [D-Nal^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 32:: [D-Trp^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 33:: [Cha^{7,11},D-Trp^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 34:: [D-Trp^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 35:: [D-Abu^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 36:: [Cha^{7,11},D-Abu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 37:: [des-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 38:: [Cha^{7,11},des-Met^{8}]hPTH(1-34]NH_{2}

Ejemplo 39:: [Cha^{7,11},des-Met^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 40:: [des-Met^{8},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 41:: [Cha^{7,11},des-Met^{8},des-Met^{18}]hPTH(1-34]NH_{2}

Ejemplo 42:: [des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 43:: [des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 44:: [Cha^{7,11},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 45:: [Cha^{7,11},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 46:: [D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 47:: [des-Glu^{6},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 48:: [des-Leu^{7},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 49:: [des-His^{9},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 50:: [des-Asn^{10},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 51:: [des-Leu^{11},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 52:: [des-Gly^{12},Nle^{8,18},Tyr^{34}]NH_{2}

Ejemplo 53:: [des-Lys^{13},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 54:: [des-His^{14},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 55:: [des-Leu^{15},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 56:: [des-Asn^{16},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 57:: [des-Ser^{17},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 58:: [des-Glu^{19},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 59:: [des-Arg^{20},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 60:: [des-Val^{21},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 61:: [des-Glu^{22},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 62:: [des-Glu^{6},Cha^{7,11},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 63:: [des-Leu^{7},Nle^{8,18},Cha^{11},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 64:: [Cha^{7,11},des-His^{9},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 65:: [des-Glu^{6},Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 66:: [des-Leu^{7},D-Nle^{8},Cha^{11},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 67:: [Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-His^{9},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 68:: [Cha^{7,11},des-Met^{8},des-His^{9},des-Asn^{10}]hPTH 1-34)NH_{2}

Ejemplo 69:: [Cha^{7,11},des-Ser^{17},des-Met^{18},des-Glu^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 70:: [D-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 71:: [D-Met^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 72:: [D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(7-34)NH_{2}

Ejemplo 73:: [D-Nle^{8},Nle^{18}]hPTH(7-34)NH_{2}

Ejemplo 74:: [lle^{5},D-Leu^{8}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 75:: [lle^{5},D-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 76:: [Ile^{5},des-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 77:: [Ile^{5},des-Leu^{8}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 78:: [des-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 79:: [Ile^{5},des-Leu^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 80:: [Ile^{5},des-Leu^{18},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 81:: [des-Leu^{18},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 82:: [Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25},Leu^{23,28,31},Lys^{26,30},Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 83:: [Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25},Trp^{23},Lys^{26,30},Leu^{28,31},Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 84:: [Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25,29},Leu^{23,28,31},Lys^{36,30}]hPTH(1-34)NH_{2}

Ejemplo 85:: [Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25,29},Trp^{23},Lys^{26,30},Leu^{28,31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}

Ejemplo 86:: [D-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(7-34)NH_{2}.

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Referencias citadas en la descripción

La lista de referencias citadas por el solicitante es sólo por conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido un gran cuidado en la recopilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 8927322736 A: \bullet US 4767628 A

\bullet US 9713360 W: \bullet WO 9415587 A

\bullet WO 9804591 A: \bullet US 5672659 A

\bullet US 5723577 A: \bullet US 5595750 A

\bullet US 779768 A: \bullet US 92936397 A

\bullet US 08813534 B: \bullet US 74077896 A

\bullet US 3773919 A: \bullet US 01539498 A

Bibliografía no de patente citada en la descripción

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Claims

1. Un análogo de PTH que se une selectivamente al receptor PTH2, en el que dicho análogo se selecciona del grupo constituido por:

[D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Nle^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Cha^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Phe^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Nal^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH (1-34)NH_{2}

[D-Abu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Ile^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Ile^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Ile^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Leu^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Val^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Val^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Val^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Cha^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Leu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Ala^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Ala^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Ala^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Phe^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Phe^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Nal^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Trp^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Trp^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Trp^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Abu^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Abu^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Nle^{8},Nle^{18}]hPTH(1-34)NH_{2},

[des-Met^{8}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{8}]hPTH(1-34]NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Met^{8},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{8},des-Met^{18}]hPTH(1-34]NH_{2}

[des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{18}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Glu^{6},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Leu^{7},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-His^{9},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Asn^{10},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Leu^{11},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Gly^{1,2},Nle^{8,18},Tyr^{34}]NH_{2}

[des-Lys^{13},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-His^{14},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Leu^{15},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Asn^{16},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Ser^{17},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2 }

[des-Glu^{19},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Arg^{20},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Val^{21},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Glu^{22},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Glu^{6},Cha^{7,11},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Leu^{7},Nle^{8,18},Cha^{11},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-His^{9},Nle^{8,18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Glu^{6},Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[des-Leu^{7},D-Nle^{8},Cha^{11},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-His^{9},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-31)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Met^{8},des-His^{9},des-Asn^{10}]hPTH(1-34)NH_{2}

[Cha^{7,11},des-Ser^{17},des-Met^{18},des-Glu^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Met^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Bpa^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}

[D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(7-34)NH_{2}

[D-Nle^{8},Nle^{18}]hPTH(7-34)NH_{2} o

[D-Met^{8}]hPTH(7-34)NH_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Un análogo según la reivindicación 1, en el que dicho análogo es

[Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},

[D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} o

[D-Bpa^{8},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Un análogo según la reivindicación 2, en el que dicho análogo es

[Cha^{7,11},des-Met^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},des-Met^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}, o

[Cha^{7,11},D-Nle^{8},Nle^{18},Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Un análogo de PTHrP que se une selectivamente al receptor PTH2, en el que dicho análogo se selecciona del grupo constituido por

[Ile^{5},D-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},des-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},des-Leu^{8}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[des-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},des-Leu^{18}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},des-Leu^{18},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[des-Leu^{18},Trp^{23}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25},Leu^{23,28,31},Lys^{26,30},Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25},Trp^{23},Lys^{26,30},Leu^{28,31},Aib^{29}]hPTHrP (1-34)NH_{2},

[Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25,29},Leu^{23,28,31},Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2},

[Ile^{5},D-Leu^{8},Glu^{22,25,29},Trp^{23},Lys^{26,30},Leu^{28,31}]hPTHrP(1-34)NH_{2}, o

[D-Leu^{8},Trp^{23}]hPTHrP(7-34)NH_{2}.

5. Una composición farmacéutica que comprende un análogo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de un análogo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico seleccionado del grupo constituido por funciones anormales del SNC; funciones anormales pancreáticas; divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales; infertilidad masculina; regulación de la presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica.

7. Uso de una cantidad eficaz de un análogo de PTH o análogo truncado de PTH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 suficiente para inhibir la activación del receptor PTH2 de un paciente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico, estando seleccionado dicho trastorno del grupo constituido por funciones anormales del SNC, funciones pancreáticas anormales, divergencia del metabolismo y homeostasis minerales normales, funciones pancreáticas anormales, infertilidad masculina, presión sanguínea anormal o una enfermedad hipotalámica.