ES2207680T3 - Analogos de la hormona paratiroidea. - Google Patents
Analogos de la hormona paratiroidea.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN VARIANTES PEPTIDICAS DEL FRAGMENTO (1 DE LA HORMONA PARATIROIDEA, EN LAS CUALES AL MENOS UNO DE LOS RESTOS AMINOACIDO EN LAS POSICIONES 7, 11, 23, 24, 27, 28 Y 31 ES CICLOHEXILALANINA, O AL MENOS UNO DE LOS RESTOS AMINOACIDO EN LAS POSICIONES 3, 16, 17, 18, 19 Y 34 ES ACIDO AL} AMINOISOBUTIRICO; O COMO ALTERNATIVA, AL MENOS UNO DE LOS RESTOS AMINOACIDO EN LA POSICION 1 ES ACIDO AL}, BE} DIAMINOPROPIONICO, EL RESTO AMINOACIDO EN LA POSICION 27 ES HOMOARGININA, O EL RESTO AMINOACIDO EN LA POSICION 31 ES NORLEUCINA.
Description
Análogos de la hormona paratiroidea.
La hormona paratiroidea ("PTH") es un
polipéptido producido por las glándulas paratiroides. La forma
circulante madura de la hormona está compuesta por 84 residuos
aminoacídicos. La acción biológica de la PTH puede reproducirse por
un fragmento polipeptídico de su extremo N terminal (por ejemplo,
residuos aminoacídicos 1 hasta 34). La proteína relacionada con la
hormona paratiroidea ("PTHrP") es una proteína de 139 a 173
aminoácidos con homología N terminal a la PTH. PTHrP comparte muchos
de los efectos biológicos de la PTH incluyendo la unión al receptor
común de PTH/PTHrP, Tregear, y col., Engocrinol., 93:1349 (1983). Se
han caracterizado los péptidos PTH de diferentes orígenes, por
ejemplo, humano, bovino, rata, pollo. Nissenson, y col., Receptor,
3:193 (1993).
La PTH ha mostrado que mejora tanto la masa como
la calidad ósea. Dempster, y col., Endocrine Rev., 14:690 (1993); y
Riggs, Amer. J Med., 91 (Suppl. 5B):37S (1991). Se ha observado el
efecto anabólico de la PTH administrada de modo intermitente en
hombres y mujeres osteoporóticas con o sin una terapia antiresortiva
combinada. Slovik, y col., J. Bone Miner. Res;, 1:377 (1986);
Reeve, y col., Br. Med.; J., 301:314 (1990); y Hesch,
R-D., y col., Calcif. Tissue Int'l, 44:176
(1989).
El documento
EP-A-293158 describe análogos de la
hormona peptídica que se muestran en ejemplos mediante una hormona
paratiroidea en la que la Gly^{12} se sustituye por un aminoácido
seleccionado del grupo constituido por L-Pro,
D-Pro, L-ala, D-ala,
Aib y NMeGly.
Chorev y col., Biochemistry, 1990, Vol. 29, Nº 6,
páginas 1580-1586 describe modificaciones de la
posición 12 en la hormona paratiroidea y la proteína relacionada
con la hormona paratiroidea.
Por un lado, la invención trata de variantes
peptídicas de la PTH(1-34) de la fórmula
genérica siguiente:
en la
que:
A_{1} es Ser, Ala, o Dap;
A_{3} es Ser, Thr, o Aib; A_{5} es Leu, Nle,
Cha, \beta-Val, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{7} es Leu, Nle, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, o
Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal o Phe o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{16} es Ser, Asn, Ala, o Aib;
A_{17} es Ser, Thr, o Aib;
A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Cha, o
Aib;
A_{19} es Glu o Aib;
A_{21} es Val, Cha, o Met;
A_{23} es Trp o Cha;
A_{24} es Leu o Cha;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha;
A_{28} es Leu o Cha;
A_{30} es Asp o Lys;
A_{31} es Val, Nle, o Cha, o eliminado;
A_{32} es His o eliminado;
A_{33} es Asn o eliminado;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, Aib, o eliminado;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20},
naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialconilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1} y R_{2} es
COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12},
alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20};
y R_{3} es OH, NH^{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos un A_{3}, A_{16},
A_{17}, A_{18}, A_{19}, y A_{34} son Aib; o un sal del
mismo farmacéuticamente aceptable.
Un subconjunto de los compuestos representados
por la fórmula anterior son aquellos en los que al menos un A_{3}
es Ser; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva,
Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu o Cha, A_{16} es Asn o Aib; A_{17} es Ser;
A_{18} es Met o Nle; A_{21} es Val; A_{27} es Lys, hArg, o
Cha; A_{32} es His; A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib; R_{1} es H; R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2}; a condición de que al menos un A_{7},
A_{11}, A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y
A_{31} es Cha. Si se desea, al menos un A_{7} y A_{11} pueden
ser Cha; o al menos un A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27},
A_{28}, y A_{31} es Cha. En otro subconjunto, A_{3} es Ser o
Aib; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva,
Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha,
A_{16} es Asn o Aib; A_{18} es Met, Aib o Nle; A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle o Cha;
A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; si se desea, al
menos un A_{7} y A_{11} pueden ser Cha; o al menos un A_{15},
A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}, y A_{31} es Cha.
En otro subconjunto adicional, A_{3} es Ser o
Aib; A_{5} es Ile; A_{7} es Leu o Cha; A_{8} es Met, Nva,
Leu, Val, Ile, o Nle; A_{11} es Leu o Cha; A_{15} es Leu o Cha,
A_{16} es Asn o Aib; A_{18} es Met, Aib o Nle; A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha; A_{31} es Val, Nle o Cha;
A_{32} es His; A_{33} es Asn; A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}. Si se desea, al
menos un A_{7} y A_{11} es Cha y al menos un A_{16}, A_{19},
y A_{34} es Aib; o al menos un A_{24}, A_{28}, y A_{31} es
Cha y al menos un A_{16} y A_{17} es Aib.
En aún otro subconjunto, al menos un A_{1} es
Dap; A_{7} es \beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe; A_{13} es
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe. Por ejemplo, A_{1} es
Ser, Gly, o Dap; A_{3} es Ser o Aib; A_{8} es Met, Nva, Leu,
Val, Ile, o Nle; A_{16} es Asn o Aib; A_{18} es Met, Aib, o
Nle; A_{21} es Val, A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha;
A_{31} es Val, Nle, o Cha; A_{32} es His, A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib; R_{1} es H; R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2}.
Los siguientes son ejemplos del péptido de esta
invención como se representan por la anterior fórmula:
[Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{16,
19}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{16, 19,
34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{16,
34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{19,
34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{16, 19},
Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18, 31}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)_{2}; [Cha^{7}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}, Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{3}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{19}, Lys^{30}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}.
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18, 31}, Aib^{16, 19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)_{2}; [Cha^{7}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{11}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{27}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{28}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}, Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{3}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{19}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{19}, Lys^{30}, Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}; [Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2}.
Por otro lado, esta invención trata de péptidos
representados por la siguiente fórmula:
en la
que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser, o Aib;
A_{5} es His, Ile o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{9} es Leu, Met o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o
\beta-Nal;
A_{12} es Gly;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile o Cha;
A_{16} es Gln o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Glu, Aib, o Cha;
A_{23} es Leu, Lys, o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, o Cha;
A_{25} es Aib o Glu;
A_{26} es Aib o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Glu o Aib;
A_{30} es Cha, Aib o Lys;
A_{31} es Leu, Cha, o Lys;
A_{32} es His;
A_{33} es Thr;
A_{34} es Ala;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftialquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1} y R_{2} es
COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12},
alquilo C_{2-12}, alquenilo
C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20},
naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que (i) al menos un A_{16}, o
A_{19} es Aib; y que (ii) al menos un A_{23}, A_{24},
A_{27}, A_{28}, A_{31} es Lys; o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable. Ejemplos específicos de péptidos de la
recientemente mencionada fórmula incluyen, pero no se limitan a
[Aib^{16},
Tyr^{34}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Aib^{19}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Aib^{16,
19}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11},
Aib^{16}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11},
Aib^{19}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29}, Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26},
Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25}, Lys^{26, 30},
Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26},
Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26, 27, 30},
Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25}, Lys^{23, 26, 30}, Leu^{28, 31},
Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25}, Leu^{23, 31}, Lys^{26, 28, 30},
Aib^{29}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29},
Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 11}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26},
Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{15}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{26},
Lys^{16,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{15}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26},
Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Cha^{7, 8}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29}
,Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10},
His^{14}, Glu^{22, 25}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{29},
Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, 11}, Met^{8}, Asn^{10},
His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Lys^{26,30},
Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11},
His^{14},
Aib^{16}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Aib^{22}, Leu^{23, 28, 31}, Glu^{25, 29}, Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 29}, Leu^{23, 28, 31}, Aib^{25},
Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
[Glu^{22, 25, 29},
Leu^{23, 28, 31}, Aib^{26}, Lys^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Glu^{22, 25}, Aib^{29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; o [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
Leu^{23, 28, 31}, Aib^{26}, Lys^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Glu^{22, 25}, Aib^{29}, Lys^{26,30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}; o [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8}, Asn^{10}, Leu^{11, 23, 28, 31}, His^{14}, Glu^{22, 25, 29}, Lys^{26}, Aib^{30}]hPTHrP(1-34)NH_{2};
Con la excepción del aminoácido
N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala
o A_{1}) de los aminoácidos en esta descripción representados por
la fórmula -NH-CH(R)-CO-, en
la que R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo,
CH_{3} para Ala). Para el aminoácido N-terminal,
las abreviaturas se representan por la estructura de
=N-CH(R)-CO-, en la que R es
una cadena lateral de un aminoácido, \beta-Nal,
Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, y Aib son las abreviaturas de los
siguientes \alpha-aminoácidos:
\beta-(2-naftil)alanina, norleucina, ácido
\alpha,\beta-diaminopropiónico,
ciclohexilalanina, norvalina,
4-amino-fenilalanina,
3-piridinilalanina, y ácido
a-aminoisobutírico, respectivamente. En la fórmula
anterior, hidroxialquilo, hidroxifenilalquilo, e
hidroxinaftilalquilo pueden contener sustituyentes hidroxi
1-4. Además, COE_{1} se representa por
-C=O-E_{1}. Los ejemplos de
-C=O-E_{1}, incluyen, pero no se imitan a, acetilo
y fenilpropionilo.
Un péptido de esta invención también se indica en
la presente invención con otro formato, por ejemplo, [Cha^{7,
11}]hPTH(1-34)NH^{2}, con
los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural colocada entre
el segundo conjunto de corchetes (por ejemplo, Cha^{7} para
Leu^{7} y Cha^{11} para Leu^{11} en hPTH). La abreviatura hPTH
representa la PTH human, hPTHrP, la PTHrP humana, rPTH la PTH de
rata, y la bPTH, la PTH bovina. Los números entre los paréntesis
hacen referencia al número de aminoácidos presentes en el péptido
(por ejemplo, hPTH(1-34) son los aminoácidos
del 1 al 34 de la secuencia peptídica de la PTH humana). Las
secuencias para hPTH(1-34),
hPTHrP(1-34),
bPTH(1-34), y
rPTH(1-34) se enumeran en Nissenson, y col.,
Receptor, 3:193 (1993). La designación "NH_{2}" en
PTH(1-34)NH_{2} indica que el
extremo C-terminal del péptido está amidado.
PTH(1-34), por otro lado, tiene el extremo
C-terminal libre.
Cada uno de los péptidos de la invención es capaz
de estimular el crecimiento óseo en un sujeto (es decir, tanto en
un mamífero como en un paciente humano). De este modo, es útil en
el tratamiento de la osteoporosis y de las fracturas de huesos
cuando se administra sólo o combinadamente con una terapia
antiresortiva, por ejemplo, bifosfonatos y calcitonina.
Los péptidos de esta invención pueden
proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas
que se forman con ácidos orgánicos (por ejemplo, acético, láctico,
maléico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzóico,
metansulfónico, toluensulfónico, o ácido pamóico), ácidos
inorgánicos (por ejemplo, clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido
fosfórico), y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánnico,
carboximetilcelulosa, poliláctico, poliglicólico, o copolímeros de
ácidos poliláctico-glicólico).
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
péptido de esta invención y una sustancia vehículo farmacéuticamente
aceptable (por ejemplo, carbonato magnésico, lactosa, o un
fosfolípido con el que el compuesto terapéutico puede formar una
micela) forman juntos una composición terapéutica (por ejemplo, una
píldora, un comprimido, una cápsula o en líquido) para su
administración (por ejemplo, oralmente, intravenosamente,
transdérmicamente, pulmonarmente, vaginalmente, subcutáneamente,
nasalmente, iontoforéticamente, o intratraquealmente) a un sujeto.
La píldora, el comprimido, o la cápsula, que se administran
oralmente pueden revestirse con una sustancia para proteger la
composición del ácido gástrico o de los enzimas intestinales en el
estómago durante un período de tiempo suficiente como para permitir
que pase sin digerir al intestino delgado. La composición
terapéutica puede administrarse también en forma de una formulación
de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para la
administración subcutánea o intramuscular. Ver, por ejemplo, la
patente de Estados Unidos Nº 3.773.919 y 4.767.628 y la Solicitud
de PTC Nº WO94/15587. La administración continuada también puede
mejorarse usando una bomba implantable o externa (por ejemplo,
bomba INFUSAID^{TM}). La administración puede también llevarse a
cabo intermitentemente, por ejemplo, una inyección individual
diaria, o continuamente a una dosis baja, por ejemplo, formulación
de liberación sostenida.
La dosis de un péptido de la presente invención
para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas o
desórdenes varios dependen de la vía de administración, la edad y
el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto que se va a
tratar, y en último lugar se decidirá por el médico o veterinario
tratante.
Un péptido representado por la fórmula genérica
anterior también está contemplado en el alcance de esta invención
para su uso en el tratamiento de enfermedades o desórdenes
asociados con la deficiencia en el crecimiento óseo o similares, por
ejemplo, osteoporosis o fracturas.
A partir de la descripción detallada y a partir
de las reivindicaciones se aclararán otras características y
ventajas de la presente invención.
Basándose en la presente descripción, la presente
invención puede usarse en su mayor alcance. Los siguientes ejemplos
específicos se construyen como meramente ilustrativos, y no limitan
al resto de la descripción de ningún modo.
Se ha descrito que la
PTH(1-34) tiene dos dominios de hélice alfa
anfófilos. Ver, por ejemplo, Barden, y col., Biochem., 32:7126
(1992). La primera hélice \alpha se forma entre los residuos
aminoacídicos 4 y 13, mientras que la segunda hélice \alpha se
forma entre los residuos aminoacídicos 21 y 29. Algunos péptidos de
esta invención contienen la sustitución de Cha por uno o más
residuos dentro o cerca de estas dos regiones de la
PTH(1-34), por ejemplo, Cha^{7} y
Cha^{11} dentro de la primera hélice \alpha o Cha^{27} y
Cha^{28} dentro de la segunda hélice \alpha.
También se representan por esta invención las
variantes de PTH(1-34) con la sustitución de
Aib por un residuo adyacente a las hélices \alpha, por ejemplo,
Aib^{16}, Aib^{19} y Aib^{34}; hArg^{27} y Nle^{31}, o la
sustitución de Dpa por el residuo N-terminal.
Los péptidos de la invención pueden prepararse
mediante síntesis en fase sólida normal. Ver, por ejemplo, Stewart,
J. M., y col., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2ª ed.
1984). Lo siguiente es una descripción de cómo se preparó la
[Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2}.
Se pueden preparar otros péptidos de la invención de manera análoga
mediante una persona experimentado en la materia común.
El péptido se sintetizó en un sintetizador de
péptidos de Applied Biosystems (Foster City, Calif.) modelo 430A
que se modificó para hacer una síntesis de péptidos en fase sólida
de química Boc acelerada. Ver Schnoize, y col., Int. J. Peptide
Protein Res., 90:180 (1992). Se usó una resina de
4-metilbencenhidrilamina (MBHA) (Peninsula,
Belmont, Calif.) con la sustitución de 0.93 mmol/g. Los aminoácidos
Boc (Bachem, Calif., Torrance, Calif.; Nova Biochem., LaJolla,
Calif.) se usaron con la siguiente protección de cadena lateral:
Boc-Arg(Tos)-OH,
Boc-Asp(OcHxl)-OH,
Boc-Asn(Xan)-OH,
Boc-Glu(OcHxl)-OH,
Boc-His(DNF)-OH,
Boc-Asn-GH,
Boc-Val-OH,
Boc-Leu-OH,
Boc-Ser-OH,
Boc-Gly-OH,
Boc-Met-OH,
Boc-Gln-OH,
Boc-Ile-OH,
Boc-Lys(2Clc)-OH,
Boc-Ser(Bcl)-OH, y
Boc-Trp(Fm)-OH. La síntesis
se llevó a cabo a escala 0,14 mmol. Los grupos Boc se eliminaron
por tratamiento con TFA 100% 2 X 1 minuto. Los aminoácidos Boc (2,5
mmol) se preactivaron con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de
DMF y se acoplaron sin una neutralización previa de la sal TFA de
la resina para péptidos. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5
minutos, excepto para el Boc-Aib-OH
y el residuo siguiente,
Boc-Asn(Xan)-OH en los que
los tiempos de acoplamiento fueron de 20 minutos.
Al final del ensamblaje de la cadena peptídica,
la resina se trató con una disolución de mercaptoetanol 20%/ DIEA
10% en DMF 2 X 30 minutos, para eliminar el grupo DNF de la cadena
lateral His. El grupo Boc del extermo N-terminal se
eliminó después mediante tratamiento con TFA 100% 2 X 2 minutos.
Después de la neutralización de la resina para péptidos con DIEA
10% en DMF (1 X 1 minuto), el grupo formilo de la cadena lateral de
Trp se eliminó mediante tratamiento con una disolución de
etanolamina 15%/ agua 15%/ DMF 70% 2 X 30 minutos. La resina para
péptido parcialmente desprotegida se lavó con DMF y DCM y se secó
bajo una presión reducida. El corte final se produjo mediante
agitación de la resina con el péptido en 10 ml de HF que contiene 1
ml de anisol a 0ºC durante 75 minutos. El HF se eliminó mediante un
flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 X 10 ml) y se
extrajo con AcOH 4N (6 X 10 ml).
La mezcla de péptidos en el extracto acuoso se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en
fase reversa usando una columna de fase reversa VYDAC C18 Nest
Group, Southborough, Mass.). La columna se eluyó con un gradiente
lineal (10% a 45% de una disolución B más de 130 minutos) a una tasa
de fuljo de 10 ml/m (Disolución A= TFA acuoso 0,1%, Disolución B=
acetonitilo que contiene 0,1% de TFA). Las fracciones se recogieron
y comprobaron en HPLC analítica. Las que contenían el producto puro
se combinaron y liofilizaron hasta secarlas. Se obtuvieron 62,3 mg
de un sólido blanco. La pureza fue >99% en base al análisis por
HPLC analítica. El análisis por espectrometría de masas por
electroatomización dio un peso molecular de 4054,7 (de acuerdo con
el peso molecular calculado de 4054,7).
Los nombres completos para las abreviaturas que
se usan anteriormente son las siguientes: Boc para
t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno,
Fm para formilo, Xan para xantilo, Bcl para bencilo, Tos para
tosilo, DNF para 2,4-dinitrofenilo, DMF para
dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para
hexafluorofosfato de
2-(1H-Benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
DIEA para diisopropiletilamina, AcOH para ácido acético, TFA para
ácido trifluoroacético, 2ClC para 2- clorobenciloxicarbonilo y OcHxl
para O-ciclohexilo.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} de la fórmula
genérica anterior pueden añadirse al grupo amino libre del
aminoácido N-terminal mediante procedimientos
normales conocidos en la técnica. Por ejemplo, grupos alquilo, por
ejemplo, puede añadirse alquilo C_{1-12}, usando
alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, por ejemplo,
pueden añadirse hidroxialquilo C_{1-12} usando
también alquilación reductora en la que el grupo hidroxi libre se
protege con un éster de t-butilo. Los grupos acilo,
por ejemplo, COE_{1} pueden añadirse acoplando el aminoácido
libre, por ejemplo E_{1}COOH, al aminoácido del amino libre del
extremo N-terminal, mezclando la resina completa con
3 equivalentes molares tanto de ácido libre como de
diisopropilcarbodiimido en cloruro de metileno durante una hora y
repitiendo con la resina resultante los pasos (a) a (f) en el
programa de lavado anterior. Si el ácido libre contiene un grupo
hidroxi libre, por ejemplo ácido
p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento
debería realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de
HOBT.
Se pueden preparar otros péptidos de esta
invención de manera análoga mediante una persona experimentado en la
materia común.
Los péptidos de la invención se ensayaron por su
capacidad de unirse al receptor de PTH presente en
SaOS-2 (células de osteosarcoma humano). Las células
SaOS-2 (Colección de cultivo tipo Americano,
Rockville, Md.; ATCC #HTB 85) se mantuvieron en medio RPMI 1640
(Sigma, St. Louis, Mo.) complementado con 10% de suero fetal bovino
(SFB) y glutamina 2mM a 37ºC, en una atmósfera húmeda con un aire al
5% de CO_{2}. El medio se cambió cada tres o cuatro días, y se
hicieron pases de las células cada semana mediante
tripsinación.
Las células SaOS-2 se mantuvieron
durante cuatro días hasta que alcanzaron una confluencia. El medio
se remplazó con un 5% de SFB en medio RPMI 1640 y se incubaron
durante 2 horas a temperatura ambiente con 10x10^{4} cpm mono 125
a temperatura ambiente con 10x10^{4} cpm mono^{-125}I-[Nle^{8,
18},
Tyr^{34}(3^{-125}I)]bPTH(1-34)NH_{2}
en presencia de competidores peptídicos de la invención a varias
concentraciones entre 10^{-11} M a 10^{-4} M. Las células se
lavaron cuatro veces con PBS enfriado en hielo y se rompieron con
NaOH 0,1 M, y se midió la radioactividad asociada a las células con
un contador de centelleo. Las síntesis de mono^{-125}I-[Nle^{8,
18},
Tyr^{34}(3^{-125}I)]bPTH(1-34)NH_{2}
se llevó a cabo como se describe en Goldman, M. E., y col.,
Endocrinol., 123:1468 (1988).
El ensayo de unión se realizó con varios péptidos
de la invención, y se calculó el valor CI50, (mitad de la
inhibición máxima) de unión de mono^{-125}I-[Nle^{8, 18},
Tyr^{34}(3^{-125}I)]bPTH(1-34)NH_{2}
para cada péptido.
Como se muestra en la tabla I, todos los péptidos
ensayados tenían una alta afinidad de unión por el receptor de PTH
de la célula SaOS-2.
Se midió la capacidad de los péptidos para
inducir una respuesta biológica en las células
SaOS-2. Más específicamente, se determinó cualquier
estimulación de la actividad adenilato ciclasa midiendo los niveles
de síntesis de AMP_{c} (adenosin
3',5'-monofosfato) como se ha descrito previamente
en Rodan, y col., J. Clin. Invest. 72:1511 (1983) y Goldman, y
col., Endocrinol., 123:1468 (1988). Las células
SaOS-2 confluentes se incubaron en placas de 24
pocillos con adenina 0,5 \muCi (H^{3}) (26.9 Ci/mmol, New
England Nuclear, Boston, Mass.) en medio fresco a 37ºC, durante 2
horas, y se lavaron dos veces con una disolución de sal de Hank
equilibrada (Gibco, Gaithersburg, Md.). Las células se trataron con
IBMX (isobutilmetilxantina, Sigma, St. Louis, Mo. ) 1 mM en medio
fresco durante 15 minutos, y se añadieron al medio los péptidos de
esta invención y se incubaron 5 minutos. La reacción se detuvo
mediante la adición de ácido tricloroacético 1,2 M (TCA) (Sigma, St.
Louis, Mo.) seguido de la neutralización de la muestra con KOH 4 N.
El AMP_{c} se aisló mediante el procedimiento de columna
cromatográfica doble (Salmon, y col., 1974, Anal. Biochem. 58, 541).
La radioactividad se midió en un contador de centelleo (Liquid
Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, Ill.)
Se calcularon los valores respectivos de CE50
(mitad de la estimulación máxima de la actividad adenilato ciclasa)
para los péptidos ensayados y se muestran en la Tabla I. Se
descubrió que todos los péptidos ensayados eran potentes
estimuladores de la actividad adenilato ciclasa, que es una vía
bioquímica indicadora de una señal próxima de proliferación para
osteoblastos (por ejemplo, crecimiento óseo).
Claims (26)
1. Péptido de fórmula:
en la
que
A_{1} es Ser, Ala, o Dap;
A_{3} es Ser, Thr, o Aib;
A_{5} es Leu, Nle, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno o CH_{3};
A_{7} es Leu, Nle, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha o
Nle;
A_{11} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno o CH_{3};
A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu, Nle, Ile, Cha,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno o CH_{3};
A_{16} es Ser, Asn, Ala, o Aib;
A_{17} es Ser, Thr, o Aib;
A_{18} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Cha, o
Aib;
A_{19} es Glu o Aib;
A_{21} es Val, Cha, o Met;
A_{23} es Trp o Cha;
A_{24} es Leu, o Cha;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, Gln, o Cha;
A_{28} es Leu o Cha;
A_{30} es Asp o Lys;
A_{31} es Val, Nle, Cha o eliminado;
A_{32} es His o eliminado;
A_{33} es Asn o eliminado;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, Aib, o eliminado;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20},
naftialquilo C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1}
\newpage
y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20},
naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20};
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos uno de A_{3},
A_{16}, A_{17},A_{18},A_{19} y A_{34} es Aib; o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Péptido de reivindicación 1, en el que al
menos un A_{7}, A_{11}, A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27},
A_{28}, y A_{31} es Cha; o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
3. Péptido de reivindicación 2, en el que
A_{3} es Ser;
A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu, o Cha;
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, o Cha;
A_{12} es Gly;
A_{15} es Leu o Cha;
A_{16} es Asn o Aib;
A_{17} es Ser;
A_{18} es Met o Nle;
A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, hArg o Cha;
A_{32} es His;
A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H;
R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
4. Péptido de reivindicación 3, en la que al
menos un A_{7}, A_{11} es Cha; o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
5. Péptido de reivindicación 3, en la que al
menos un A_{15}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28} y
A_{31} es Cha; o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
6. Péptido de reivindicación 1, en el que
A_{3} es Ser, o Aib;
A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu, o Cha;
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, o Cha;
A_{15} es Leu o Cha;
A_{16} es Asn o Aib;
A_{18} es Met, Aib, o Nle;
A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha;
A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{32} es His;
A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H;
R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
7. Péptido de reivindicación 6, en la que al
menos un A_{3}, A_{16}, A_{17}, A_{19} y A_{34} es Aib; o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Péptido de reivindicación 7, en el que dicho
péptido es
[Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Aib^{19}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{16,
19}]hPTH(1-34)NH_{2}; o
[Aib^{3}]hPTH(1-34)NH_{2};
[Aib^{17}]hPTH(1-34)NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
9. Péptido de reivindicación 2, en el que
A_{3} es Ser, o Aib;
A_{5} es Ile;
A_{7} es Leu, o Cha;
A_{8} es Met, Nva, Leu, Val, Ile, o Nle;
A_{11} es Leu, o Cha;
A_{15} es Leu o Cha;
A_{16} es Asn o Aib;
A_{18} es Met, Aib, o Nle;
A_{21} es Val;
A_{27} es Lys, Aib, Leu, hArg, o Cha;
A_{31} es Val, Nle, o Cha;
A_{32} es His;
A_{33} es Asn;
A_{34} es Phe, Tyr, Amp, o Aib;
R_{1} es H;
R_{2} es H; y
R_{3} es NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
10. Péptido de reivindicación 9, en el que al
menos un A_{7}, y A_{11} es Cha y al menos un A_{16},
A_{19}, y A_{34}, es Aib; o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
11. Péptido de reivindicación 10, en el que dicho
péptido es [Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18}, Aib^{16, 19},
Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18, 31}, Aib^{16, 19},
Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{7, 11}, Aib^{19,
19}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{7, 11},
Aib^{16}]hPTH(1-34)NH_{2},
[Cha^{7, 11}, Nle^{8, 18},
Aib^{34}]hPTH(1-34)NH_{2},
o [Cha^{7, 11}, Aib^{19},
Lys^{30}]hPTH(1-34)NH_{2};
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
12. Péptido de reivindicación 9, en el que al
menos un A_{24}, A_{29} y A_{31} es Cha y al menos un
A_{16}, y A_{17}, es Aib; o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
13. Péptido de reivindicación 12, en el que dicho
péptido es [Cha^{28}, Nle^{8, 18}, Aib^{16, 19},
Tyr^{34}]hPTH(1-34)NH_{2} o
[Cha^{28}, Aib^{16,
19}]PTH(1-34)NH_{2}; o una
sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
14. Péptido de fórmula:
en la
que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser o Aib;
A_{5} es His, Ile o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met, o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o
\beta-Nal;
A_{12} es Gly;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile o Cha;
A_{16} es Gln, o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Phe, Glu, Aib o Cha;
A_{23} es Phe, Leu, Lys o Cha;
A_{24} es Leu, Lys o Cha;
A_{25} es His, Aib, o Glu;
A_{26} es His, Aib, o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Ala, Glu, o Aib;
A_{30} es Glu, Cha, Aib, o Lys;
A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, o eliminado;
A_{32} es His o eliminado;
A_{33} es Thr o eliminado;
A_{34} es Ala o eliminado;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftialquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno o sólo un R_{1} y R_{2} es
COE_{1} en el que E_{1} es alquilo C_{1-12},
alquilo C_{2-12}, alquenilo
C_{2-12}, fenilalquilo C_{7-20},
naftilalquilo C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20};
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos un A_{3}, o
A_{16}, A_{17},A_{18},A_{19}, A_{22},A_{25},
A_{26},A_{29} o A_{30} es Aib; o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
15. Péptido de reivindicación 14, en el que
A_{22} es Phe o Cha; A_{23} es Phe o Cha; A_{25} es His;
A_{26} es His; A_{27} es Leu o Cha; A_{28} es Ile o Cha;
A_{29} es Ala; A_{30} es Glu o Lys; A_{31} es Ile o Cha;
A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Péptido de reivindicación 15, en el que al
menos un A_{7} y A_{11} es Cha, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
17. Péptido de reivindicación 15, en el que al
menos un A_{16} o A_{19} es Aib, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
18. Péptido de reivindicación 14, en el que
A_{22} es Glu, Aib o Cha; A_{23} es Leu, Lys o Cha; A_{25} es
Aib o Glu; A_{26} es Aib o Lys; A_{28} es Leu, Lys o Cha;
A_{29} es Glu o Aib; A_{30} es Cha, Aib o Lys; A_{31} es Leu,
Cha o Lys; A_{32} es His; A_{33} es Thr; y A_{34} es Ala; o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Péptido de reivindicación 18, en el que al
menos un A_{7} y A_{11} es Cha, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
20. Péptido de reivindicación 18, en el que al
menos un A_{16} o A_{19} es Aib, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
21. Péptido de fórmula:
en la
que
A_{1} es Ala, Ser, o Dap;
A_{3} es Ser o Aib;
A_{5} es His, Ile, o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nal, Trp, Pal, Phe, o
p-X-Phe en la que X es OH, un
halógeno, o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met, o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Phe, o
\beta-Nal;
A_{12} es Gly;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile o Cha;
A_{16} es Gln, o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Glu, Aib, o Cha;
A_{23} es Leu, Lys, o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, o Cha;
A_{25} es Aib o Glu;
A_{26} es Aib o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, o Cha;
A_{28} es Leu, Lys, o Cha;
A_{29} es Glu o Aib;
A_{30} es Cha, Aib, o Lys;
A_{31} es Leu, Cha, o Lys;
A_{32} es His;
A_{33} es Thr;
A_{34} es Ala;
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftialquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno o sólo uno de R_{1} y R_{2}
es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20}, o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20};
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12}, o
NH-Y-CH_{2}-Z en
la que Y es un residuo de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H, o CONH_{2};
a condición de que al menos un A_{23},A_{24},
A_{27},A_{28} o A_{31} es Lys; y con la condición adicional
de que al menos un A_{16} o A_{19} es Aib; o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
22. Péptido de fórmula [Glu^{22, 25}, Leu^{23,
\text{28 y 31}}, Aib^{29}, Lys^{26,
30}]hPTHrP(1-34)NH_{2}.
23. Péptido o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
para su uso en una composición terapéutica.
24. Péptido o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 23 para su uso en una composición
terapéutica con el propósito de estimular el crecimiento óseo.
25. Péptido o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según una de las reivindicaciones 1 a
24 para su uso en una composición terapéutica para el tratamiento
osteoporosis y/o fracturas de hueso.
26. Uso de un péptido o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento con el
propósito de estimular el crecimiento óseo o un medicamento para el
tratamiento de la osteoporosis y/o fracturas de hueso.
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---|---|---|---|
US110595P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
US1105P | 1995-07-13 | ||
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US3305P | 1995-09-06 | ||
US08/626,186 US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1996-03-29 | Analogs of parathyroid hormone |
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