HU226935B1 - Analogs of parathyroid hormone - Google Patents

Analogs of parathyroid hormone Download PDF

Info

Publication number
HU226935B1
HU226935B1 HU9901718A HUP9901718A HU226935B1 HU 226935 B1 HU226935 B1 HU 226935B1 HU 9901718 A HU9901718 A HU 9901718A HU P9901718 A HUP9901718 A HU P9901718A HU 226935 B1 HU226935 B1 HU 226935B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cha
aib
leu
lys
peptide
Prior art date
Application number
HU9901718A
Other languages
English (en)
Inventor
Zheng Xin Dong
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma Sas filed Critical Ipsen Pharma Sas
Publication of HUP9901718A2 publication Critical patent/HUP9901718A2/hu
Publication of HUP9901718A3 publication Critical patent/HUP9901718A3/hu
Publication of HU226935B1 publication Critical patent/HU226935B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/635—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

A parathyroid hormon („PTH”) egy polipeptid, melyet a mellékpajzsmirigy termel. A hormon érett, véráramban keringő formája 84 aminosavmaradékot tartalmaz. A PTH biológiai hatása reprodukálható az N-terminális peptid fragmenssel (1-34 aminosavmaradék). A parathyroid hormonnal rokon fehérje („PTHrP) 139-173 aminosavat tartalmaz, melynek N-terminálisa homológ a PTH-nal. A PTHrP sok biológiai hatása azonos a PTH hatásával, ilyen kötődése a közös PTH/PTHrP receptorhoz is (Tregear és munkatársai: Endocrinol., 93, 1349, 1983). Számos, különböző eredetű PTH peptidet jellemeztek már, ilyenek a humán, marha, patkány és csirke eredetűek (Nissenson és munkatársai: Receptor 3, 193, 1993).
A PTH növeli a csont tömegét és egyúttal javítja minőségét is (Dempster és munkatársai: Endocrine Rév., 14, 690, 1993 és Riggs: Amer. J. Med., 91, Suppl. 5B, 37S, 1991). Az időszakosan adagolt PTH anabolikus hatását megfigyelték mind egyidejű antireszorptív terápiában részesülő, mind abban nem részesülő oszteoporotikus nőkön és férfiakon (Slovik és munkatársai: J. Boné Miner. Rés., 1, 377, 1986; Reeve és munkatársai: Br. Med. J., 301, 314, 1990 és
Hesch R-D., és munkatársai: Calcif. Tissue Inti., 44, 176, 1989).
Az EP-A-293158 számú szabadalmi iratban olyan peptidhormon-analógokat mutatnak be, amelyek a parathyroid hormon olyan változatai, ahol Gly12 a követ10 kező csoportból választott aminosawal szubsztituált L-Pro, D-Pro, L-ala, D-ala, Aib és NMeGly.
Chorev és társai (Biochemistry 1990, 29. kötet, 6. szám, 1580-1586. oldalak) a parathyroid hormon 12-es pozíciójában változatait és a megfelelő parathy15 roid hormon fehérjéket ismertetik.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgyát képezik egyrészt a PTH(1 —34) peptidanalógok, melyek általános képlete ^A1-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-Asn-A11- A12-Lys-His-A15· >
-A^-Ai 7'Ái 8“Ai9-Arg-A21-Glu-A23-A24-Arg-Lys-A2y-A28-GI n -A30-A3 -| -A32-A33-A34- R3, ahol
A! jelentése Ser, Alá vagy Dap,
A3 jelentése Ser, Thr vagy Aib,
A5 jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál, Phe 30 vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
A7 jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport, 35
A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha vagy Nle,
Αμ jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál,
Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
Árjelentése Gly, 40
A15 jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál,
Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
A16 jelentése Ser, Asn, Alá vagy Aib,
A17 jelentése Ser, Thr vagy Aib, 45
Árjelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Cha vagy Aib,
A19 jelentése Glu vagy Aib,
A21 jelentése Val, Cha vagy Met,
A23 jelentése Trp vagy Cha, 50
A24 jelentése Leu vagy Cha,
A27 jelentése Lys, Aib, Leu, hArg, Gin vagy Cha,
A28 jelentése Leu vagy Cha,
A30 jelentése Asp vagy Lys,
A31 jelentése Val, Nle, Cha vagy törölve, 55
A32 jelentése His vagy törölve,
A33 jelentése Asn vagy törölve,
A34 jelentése Phe, Tyr, Amp, Aib vagy törölve,
R·! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos 60 alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkil-csoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkilcsoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkilcsoport;
vagy az R1 és R2 csoport közül kizárólag az egyik csoport jelentése COE^ ahol E1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkil-csoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, 2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport, és
R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport,
1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy NH-Y-CH2-Z, ahol Y jelentése 1-12 szénatomos szénhidrogénrész és Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, CO2H vagy CONH2 csoport;
feltéve, hogy A3, A16, A17, A18, A19 és A34 közül legalább egy jelentése Aib;
vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
A fenti általános képletnek megfelelő vegyületek alcsoportját képezik azok, melyekben A3 jelentése Ser, A5 jelentése Ile, A7 jelentése Leu vagy Cha, A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile vagy Nle, Αμ jelentése Leu vagy Cha, A12 jelentése Gly, A15 jelentése Leu vagy Cha, Árjelentése Asn vagy Aib, A17 jelentése Ser, A18 jelentése Met vagy Nle, A21 jelentése Val, A27 jelentése Lys, hArg vagy Cha, A31 jelentése Val, Nle vagy Cha, A32 jelentése His, A33 jelentése Asn, A34 jelentése Phe, Tyr, Amp vagy Aib, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése NH2, feltéve, hogy A7, A^, A^8, A23, A24, A27, A28 és A3-| közül
HU 226 935 Β1 legalább egy jelentése Cha. Kívánt esetben A7 és A-) -] közül legalább egy jelentése lehet Cha, vagy Αή5, A23, A24, A27, A28 és A31 közül legalább egy jelentése Cha.
Egy még további alcsoportban A3 jelentése Ser vagy Aib, A5 jelentése Ile, A7 jelentése Leu vagy Cha, A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile vagy Nle, A-)-) jelentése Leu vagy Cha, A15 jelentése Leu vagy Cha, A16 jelentése Asn vagy Aib, A18 jelentése Met, Aib vagy Nle, A2i jelentése Val, A27 jelentése Lys, Aib, Leu, hArg vagy Cha, A31 jelentése Val, Nle vagy Cha, A32 jelentése His, A33 jelentése Asn, A34 jelentése Phe, Tyr, Amp vagy Aib, Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése NH2. Kívánt esetben A7 és A^ közül legalább egy jelentése lehet Cha, és A16, Aig és A34 közül legalább egy jelentése Aib; vagy A24, A28 és A3i közül legalább egy jelentése lehet Cha és Α·|6 és A17 közül legalább egy jelentése Aib.
Egy még további alcsoportban legalább egy A·, jelentése Dap, A7 jelentése β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe és A13 jelentése β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe. Például amelyekben A! jelentése Ser, Gly vagy Dap, A3 jelentése Ser vagy Aib, A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile vagy Nle, Α·|6 jelentése Asn vagy Aib, A18 jelentése Met, Aib vagy Nle, A21 jelentése Val, A27 jelentése Lys, Aib, Leu, hArg, vagy Cha, A31 jelentése
Val, Nle vagy Cha, A32 jelentése His, A33 jelentése Asn, A34 jelentése Phe, Tyr, Amp vagy Aib, Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése NH2.
A találmány szerinti, fenti általános képletnek megfelelő peptidek például a következők:
[Aib16]hPTH(1-34)NH2; (Aib19)hPTH(1-34)NH2; [Aib34]hPTH(1 —34)NH2; [Aib16-19]hPTH(1-34)NH2; [Aib16’19’34]bPTH(1-34)NH2; [Aib16’34]hPTH(1-34)NH2; (Aib19’34]hPTH(1-34)NH2; [Cha711, Nle8·18, Aib16·19, Tyr34]hPTH(1-34)NH2; [Cha711, Nle8·18·31, Aib16·19, Tyr34]hPTH(1-34)NH2; [Cha7, Aib16]hPTH(1-34)NH2; [Cha11, Aib16]hPTH(1-34)NH2; [Cha7,
Aib34]hPTH(1-34)NH2; [Cha11, Aib34]hPTH(1-34)NH2; [Cha27, Aib16] hPTH (1-34) NH2; [Cha27, Aib34]hPTH(1-34)NH2; [Cha28, Aib16]hPTH(1-34)NH2; [Cha28, Aib34]hPTH(1-34)NH2; [Cha7·11, Aib19, Lys30]hPTH(1-34)NH2; [Cha7·11, Nle8·18,
Aib34]hPTH(1—34)NH2; [Aib3]hPTH(1-34)NH2; [Cha7 11, Aib19]hPTH(1-34)NH2; [Cha711, Aib16]hPTH(1-34)NH2; [Aib17]hPTH(1 —34)NH2; [Cha7·11, Nle8·18, Aib19, Tyr34]hPTH(1-34)NH2; [Cha711, Nle8·18, Aib19, Lys30, Tyr^hPTHÍ 1 -34)NH2; [Aib17]h PTH( 1 -34)NH2.
A találmány tárgyát képezik másrészt peptidek, melyek általános képlete
A-] -Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-A1 q-A-] -]-A-]2-Lys-A-] 4-A-]3R/ A16A17A18A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31 -A32-A33-A34-R3,
A1 jelentése Alá, Ser vagy Dap,
A3 jelentése Ser vagy Aib,
A5 jelentése His, Ile vagy Cha,
A7 jelentése Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
A8 jelentése Leu, Met vagy Cha,
A10 jelentése Asp vagy Asn,
A·,·, jelentése Lys, Leu, Cha, Phe vagy β-Nal, Árjelentése Gly,
Árjelentése Ser vagy His,
A15 jelentése Ile vagy Cha,
A16 jelentése Gin vagy Aib,
A-|7 jelentése Asp vagy Aib,
A18 jelentése Leu, Aib vagy Cha,
Aig jelentése Arg vagy Aib,
A22 jelentése Glu, Aib vagy Cha,
A23 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
A24 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
A25 jelentése Aib vagy Glu,
A26 jelentése Aib vagy Lys,
A27 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
A28 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
A29 jelentése Glu vagy Aib,
A30 jelentése Cha, Aib vagy Lys,
A31 jelentése Leu, Cha vagy Lys,
A32 jelentése His,
A33 jelentése Thr,
A34 jelentése Alá,
R-ι és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkilcsoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport; vagy az R1 és R2 csoport közül kizárólag az egyik csoport jelentése COE-|, ahol E1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkilcsoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport, és
R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy NH-Y-CH2-Z, ahol Y jelentése 1-12 szénatomos szénhidrogénrész és Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, CO2H vagy CONH2 csoport;
feltéve, hogy (i) A16 és A19 közül legalább egy jelentése Aib; és (ii) A23, A24, A27, A28 vagy A31 közül legalább egy jelentése Lys; vagy gyógyászati célra alkalmazható sóik.
A most idézett képletnek megfelelő peptidekre specifikus példák - nem korlátozó jelleggel - a következők:
HU 226 935 Β1 [Aib16, Ty^lhPTHrPÍI^JN^;
[Aib19]hPTHrP(1-34)NH2;
[Aib16’19]hPTHrP(1 —34)NH2;
[Cha7’11][Aib16]hPTHrP(1-34)NH2;
[Cha7’11][Aib19]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu2225, Leu23·28’31, Aib29,
Lys26’30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu22·25’29, Leu23·28’31, Lys26,
Aib30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Cha22, Leu23·28’31, Glu25, Lys26·30,
Aib29]hPTHrP(1-34)NH2;
[Cha22, Leu23·28’31, Glu25·29, Lys26,
Aib30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu22·25, Leu23·28·31, Lys26·27·30,
Aib29]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu22·25, Lys23·26·30, Leu28·31,
Aib29]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu22’25, Leu23’31, |_γ526,28,30(
Aib29]hPTHrP(1-34)NH2;
[Cha7’11, Glu22·25, Leu23·28’31, Aib29, Lys26’ 30]hPTHrP-(1-34)NH2;
[Cha7·11, Glu22·25’29, Leu23·28’31, Lys26,
Aib30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Cha15, Glu22·25, Leu23·28·31, Aib29, Lys26· 30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Cha15, Glu22·25’29, Leu23·28’31, Lys26,
Aib30]hPTHrP-(1-34)NH2;
[Cha7·8, Glu22·25, Leu23·28’31, Aib29,
Lys26’30]hPTHrP-(1-34)NH2;
[Cha7’8 Glu22’25’29, Leu23’28’31, Lys26,
Aib30]hPTHrP-(1-34)NH2;
[Ser1, Ile5, Cha7· 11, Met8, Asn10, His14, Glu22· 25, Leu23’28’31, Aib29, Lys26’ 30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Ser1, Ile5, Cha7·11, Met8, Asn10, His14, Glu22·25·29, Leu23·28’31, Lys26, Aib30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Ser1, Ile5, Met8, Asn10, Leu11, His14, Aib16]hPTHrP(1-34)NH2;
[Aib22, Leu23·28’31, Glu25·29,
Lys26’30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu22’29, Leu23’28’31, Aib25,
Lys26’30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Glu22·25’29, Leu23·28’31, Aib26,
Lys30]hPTHrP(1-34)NH2;
[Ser1, Ile5, Met8, Asn10, Leu11’23’28’31, His14, Glu22·25, Aib29, Lys26’30]hPTHrP(1-34)NH2;
vagy [Ser1, Ile5, Met8, Asn10, Leu11’23’28’31, His14, Glu22·25’29, Lys26, Aib30]hPTHrP(1-34)NH2.
A dokumentumban az N-terminális aminosav kivételével az összes aminosavrövidítés (például Ala vagy A-|) -NH-CH(R)-CO- szerkezetet jelent, ahol R az aminosav oldalláncát jelenti (például Ala esetében CH3-csoportot). Az N-terminális aminosav esetében a rövidítés =N-CH(R)-CO- szerkezetet jelent, ahol R az aminosav oldalláncát jelenti. β-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pál és Aib a következő a-aminosavak rövidítését jelenti: p-(2-naftil)-alanin, norleucin, α,βdiamino-propionsav, ciklohexil-alanin, norvalin, 4-amino-fenil-alanin, 3-piridinil-alanin, illetve a-amino-izovajsav.
A fenti képletben a hidroxi-alkil-, (hidroxi-fenil)-alkilés (hidroxi-naftil)-alkil-csoportok 1-4 hidroxilszubsztituest tartalmazhatnak. Ezenkívül COE1 jelentése -C=O.E1,.A-C=O.E1 csoport lehet - nem korlátozó jelleggel - acetil- és fenil-propionil-csoport.
A találmány szerinti peptidet a leírásban másik formában is jelöltük, például [Cha7· 11]hPTH(1-34)NH2 formában, ahol a természetes szekvenciában végzett aminosavszubsztitúciót írtuk a második zárójelpár közé (például Cha7 áll Leu7 helyett és Cha11 áll Leu11 helyett a hPTH-ban). A rövidítések közül hPTH jelenti a humán PTH-t, hPTHrP a humán PTHrP-t, rPTH a patkány PTH-t és bPTH a marha PTH-t. A zárójelben levő számok a peptidben jelen levő aminosavak pozícióját jelölik, például hPTH(1—34) a humán PTH 1-től 34-ig terjedő aminosavszekvenciáját jelenti a peptidben. A hPTH(1-34), hPTHrP(1-34), bPTH(1-34) és rPTH(1-34) szekvenciák listája Nissenson és munkatársai közleményében található (Receptor 3, 193, 1993). A PTH(1-34)NH2 képletben „NH2” azt jelenti, hogy a peptid C-terminálisa amidált, PTH(1—34) ugyanakkor a C-terminálison szabad savval rendelkezik.
Mindegyik találmány szerinti peptid stimulálni tudja a csont növekedését például emlősökben, így emberben is. Tehát jól alkalmazható oszteoporózis vagy csonttörés kezelésében, akár egyedül, akár antireszorptív terápiával [bisz(foszfonátok), kalcitonin] kombinálva.
A találmány szerinti peptideket előállíthatjuk gyógyászati célra alkalmas sóik formájában. Ilyen sók lehetnek - nem korlátozó jelleggel - a szerves savakkal (például ecetsav, tejsav, almasav, citromsav, aszkorbinsav, borostyánkősav, benzoesav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav vagy pamoasav), szervetlen savakkal (például sósav, kénsav vagy foszforsav) és polimer savakkal (csersav, karboxi-metil-cellulózsav, poli(tejsav), poli(glikolsav) vagy poli(tejsav-glikolsav-kopolimerek) képezett sók.
A találmány szerinti peptidek gyógyászatilag hatásos mennyiségéből és gyógyászati célra alkalmas hordozóból (például magnézium-karbonát, laktóz vagy egy foszfolipid, mellyel a hatóanyag micellát képez) együtt terápiás készítményt képezünk (például pirula, tabletta, kapszula vagy folyadék), mely alkalmas arra, hogy beadjuk a betegnek (orálisan, intravénásán, transzdermálisan, pulmonálisan, vaginálisan, szubkután, nazálisán, iontoforetikusan vagy intratracheálisan). Az orálisan adagolható pirulát, tablettát vagy kapszulát bevonhatjuk valamely anyaggal, mely megvédi az aktív készítményt a gyomorban levő sav és bélenzimek hatásával szemben, annyi ideig, mely elegendő ahhoz, hogy emésztetlenül haladhasson tovább a vékonybélbe. A terápiás készítményt biológiailag lebomló és biológiailag nem lebomló, nyújtott hatású formában is előállíthatjuk szubkután és intramuszkuláris adagolás céljára (3 773 919 és 4 767 628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és a WO 94/15587 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés). Folyamatos adagolás is biztosítható implantált vagy külső szivattyú (INFUSAID™ szivattyú) segítségével.
HU 226 935 Β1
Az adagolást végezhetjük időszakosan, például napi egy injekció formájában vagy folyamatosan, kis adagokban, például valamely nyújtott hatású formuláció segítségével.
A fenti megbetegedések és rendellenességek kezelésére alkalmas találmány szerinti peptidek dózisa függ az adagolás módjától, a kezelendő egyén korától, testtömegétől és állapotától, de az adagolás végül a kezelőorvos vagy állatorvos döntésére van bízva.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti általános képletű peptid alkalmazása olyan megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére, melyek kapcsolatba hozhatók a csontnövekedéssel vagy hasonló problémákkal, ilyen például az oszteoporózis vagy a csonttörés.
A találmány további szempontjait és előnyeit a részletes leírásban és az igénypontokban ismertetjük.
A találmány részletes ismertetése
A leírás alapján a találmány teljes egészében megvalósítható. A következő példák - nem korlátozó jelleggel - a leírás bemutatására szolgálnak. Az itt közölt idézeteket referenciaként soroljuk fel.
Szerkezet
A közlemények értelmében a PTH(1-34) molekulában két amfofil α-hélix terület található (Barden és munkatársai: Biochem., 32, 7126, 1992). Az első a-hélixet a 4-13 aminosavmaradékok képezik, míg a második α-hélixet a 21-29 aminosavmaradékok. A találmány szerinti peptidek közül egyesek a PTH(1-34) ezen két területén belül vagy közelében Cha szubsztitúciót tartalmaznak, így Cha7-et és Cha11-et az első α-hélixen belül vagy Cha27-et és Cha28-at a második α-hélixen belül.
A találmány tárgyát képezik még a PTH(1—34) olyan változatai is, melyekben az α-hélixek szomszédos aminosav maradéka Aib, például Aib16, Aib19 és Aib34; hArg27 és Nle31, vagy pedig az N-terminális szubsztitúciója Dpa-val.
Szintézis
A találmány szerinti peptideket szabványos szilárd fázisú szintézissel állítottuk elő (Stewart J. M. és munkatársai: Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2. kiadás, 1984). A következőkben [Aib34]hPTH(1-34)NH2 szintézisét ismertetjük. A találmány szerinti többi peptidet analóg módon készítheti el bármely szakember.
A peptidet egy Applied Biosystems (Foster City, CA) peptid szintetizátoron szintetizáltuk (model 430A), melyet úgy módosítottunk, hogy gyorsított Boc-kémiás szilárd fázisú peptidszintézisre legyen alkalmas (Schnoize és munkatársai: Int. J. Peptide Protein Rés., 90, 180, 1992). 4-Metil-benzhidril-amin (MBHA) gyantát (Peninsula, Belmont, CA) alkalmaztunk, melyben a szubsztitúció foka 0,93 mmol/g volt. A Boc-aminosavakat (Bachem, CA, Torrance, CA, Nova Biochem., La Jolla, CA) a következő oldallánc-védőcsoportokkal használtuk: BocArg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHx|)-OH, Boc-Asn(Xan)-OH, Boc-Glu(OcHx|)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Asn-GH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser-OH, Boc-Gly-OH,
Boc-Met-OH, Boc-GIn-OH, Boc-lle-OH, Boc-Lys(2CIZ), Boc-Ser(Bzl)-OH és Boc-Trp(Fm)-OH. A szintézist 0,14 mmol méretben kiviteleztük. A Boc csoportokat 2x1 percig tartó 100%-os TFA-as kezeléssel távolítottuk el. A Boc-aminosavakat (2,5 mmol) 4 ml DMF-ban előaktiváltuk 2,0 mmol HBTU-val és 1,0 mmol DlEA-val, majd kapcsoltuk anélkül, hogy előzőleg semlegesítettük volna a peptid-gyanta-TFA sót. A kapcsolási idő 5 percet tett ki, kivéve a Boc-Aib-OH-t és a következő maradékot Boc-Asn(Xan)-OH -, ahol a kapcsolási idő 20 perc volt.
A peptidlánc felépítése után a gyantát a His oldalláncon levő DNP-csoport eltávolítása céljából 2x30 percig kezeltük 20% merkapto-etanol/10% DIEA DMF-os oldatával. Az N-terminális Boc-csoport eltávolítására 2x2 percig 100%-os TFA-as kezelést alkalmaztunk. A peptidgyanta 1x1 percig tartó semlegesítése (10% DIEA DMF-ban) után 2x30 perces kezelést végeztünk 15% etanol-amin/15% víz/70% DMF oldattal a Trp oldalláncán levő formilcsoport eltávolítására. A peptidgyantát, melyről részlegesen eltávolítottuk a védőcsoportokat, DMF-al és DCM-el mostuk, majd csökkentett nyomáson szárítottuk. A végső lehasításnál a peptidgyantát 10 ml 1 ml anizolt tartalmazó HF-dal kevertettük 75 percig 0 °C-on, majd nitrogénáramban eltávolítottuk a HF-ot. A maradékot éterrel mostuk (6x10 ml) és 4 mol/l ecetsavval (6x10 ml) extraháltuk.
A vizes extraktumban levő peptidkeveréket preparatív, fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítottuk fordított fázisú Vydac™ C18 oszlop (Nest Group, Southborough, MA) felhasználásával. Az oszlopot lineáris gradienssel eluáltuk (130 perc alatt 10%—45% B oldat), 10 ml/perces áramlási sebesség mellett (A oldat=0,1 % vizes TFA; B oldat=0,1% TFA-t tartalmazó acetonitril). Frakciókat gyűjtöttünk, melyeket analitikai HPLC-n vizsgáltunk. Egyesítettük a tiszta terméket tartalmazó frakciókat és szárazra liofilizáltuk. Hozam: 62,3 mg fehér, szilárd anyag, melynek tisztasága az analitikai HPLC szerint 99% fölött volt. Az electrospray tömegspektrométeres analízis szerint molekulatömege 4054,7 (ami jó egyezést mutat a számított molekulatömeggel: 4054,7).
Az [Cha7’11]hPTH(1-34)NH2 szintézisét és tisztítását ugyanolyan módon végeztük, mint az [Aib34]hPTH(1—34)NH2 fenti szintézisét. A védett aminosavat - Boc-Cha-OH-t - Bachem, CA-tól szereztük be. A végtermék tisztasága 98% fölött volt és az electronspray tömegspektrométeren mért molekulatömeg 4197,0 volt (számított molekulatömeg: 4196,9).
A fenti rövidítések jelentése a következő: Boc=terc-butil-oxi-karbonil, HF=hidrogén-fluorid, Fm=formil, Xan=xantil, Bzl=benzil, Tos=tozil,
DNP=2,4-dinitro-fenil, DMF=dimetil-formamid, DCM=diklór-metán, HBTU=2-(1 H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametil-urónium-(hexafluor-foszfát), DIEA=diizopropil-etil-amin, HOAc=ecetsav, TFA=trifluor-ecetsav, 2CIZ=(2-klór-benzil)-oxi-karbonil és OcHxl=O-ciklohexil.
A fenti általános képletben az R.| és R2 szubsztituenseket a szakmában ismert standard eljárással kap5
HU 226 935 Β1 csolhatjuk az N-terminális aminosav szabad aminocsoportjához, például az alkilcsoportokat - az 1-12 szénatomos alkilcsoportot - reduktív alkilezéssel. A hidroxialkil-csoportokat, például az 1-12 szénatomos hidroxialkil-csoportokat, szintén reduktív alkilezéssel kapcsol- 5 hatjuk a molekulához, miközben a szabad hidroxilcsoportot terc-butil-észter-csoporttal védjük. Az acilcsoportokat, például COEret a szabad sav kapcsolásával építhetjük be, így EiCOOH-t az N-terminális aminosav szabad aminocsoportjához úgy, hogy metilén-kloridos 10 oldatban egy óra hosszat kevertetjük a kész gyantát
3-3 ekvivalens szabad savval és diizopropil-karbodiimiddel, majd a kapott gyantát végigfuttatjuk a fenti mosóeljárások (a)-(f) lépésén. Ha a szabad sav szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, amilyen például a hidroxi- 15 fenil-propionsav, akkor a kapcsolást további 3 moláris ekvivalens HOBT-vel kell végezni.
A találmány szerinti további peptideket analóg módon állíthatja elő bármely szakmában járatos egyén.
Funkcionális analízisek
A) Kötődés a PTH-receptorhoz
Mértük a találmány szerinti peptidek kötődését az SaOS-2-η (humán oszteoszarkómasejtek) levő PTHreceptorhoz. Az SaOS-2 sejteket (American Type Cul- 25 tűre Collection, Rockville, MD; ATCC#HTB 85) 10% totális marhaszérummal (FBS) és 2 mM glutaminnal kiegészített RPMI 1640 táptalajon (Sigma, St. Louis,
MO), 37 °C-on, nedvesített, 5% CO2-t tartalmazó levegőatmoszférában tartottuk fenn. A táptalajt 3 vagy 30 4 naponta cseréltük és a sejtekből hetente tripszinezéssel második tenyészetet készítettünk.
Az SaOS-2 sejteket 4 napig tartottuk fenn, míg össze nem folytak. A táptalajt kicseréltük 5% FBS-t tartalmazó RPMI 1640 táptalajra és 2 óra hosszat inku- 35 báltuk szobahőfokon 10><104 cpm mono-125l-[Nle8’18, Tyr34 (3-125l)j- bPTH(1-34)NH2-vel a találmány szerinti kompetitív peptidek jelenlétében, különböző,
10-11 M-10-4 M koncentrációban. A sejteket négyszer mostuk jéghideg PBS-sel és lízisnek vetettük alá 0,1 M 40 NaOH-val, majd szcintillációs műszerrel mértük a sejtekhez társuló radioaktivitást. A mono-125l-[Nle8’18, Tyr34(3-125l)]-bPTH(1 —34)NH2 szintézisét Goldman M.
E. és munkatársai szerint végeztük (Endocrinol., 123, 1468, 1988).
Megmértük a különböző találmány szerinti peptidek kötődését és mindegyik pepiidnek kiszámítottuk az IC50-értékét (mono-125l-[Nle8’18, Tyr34(3-125l )]bPTH(1-34)NH2 kötődés teljes gátlásához szükséges mennyiség fele).
Az 1. táblázatból látható, hogy az összes vizsgált peptidnek nagy kötődési affinitása volt az SaOS-2 sejt PTH-receptorához.
B) Az adenilát-cikláz-aktivitás stimulálása
Mértük a találmány szerinti peptidek azon képességét, hogy mennyire tudnak biológiai választ indukálni az SaOS-2 sejtekben. Specifikusabban, meghatároztuk az adenilát-ciklázon észlelt bármely stimulálást oly módon, hogy Rodan és munkatársai (J. Clin. Invest, 72, 1511, 1983) és Goldman és munkatársai (Endocrinol., 123, 1468, 1988) szerint mértük a cAMP (adenozin-3’,5’-monofoszfát) szintézis szintjét. 24 lyukú lemezeken levő összefolyó SaOS-2 sejteket 37 °C-on 2 óra hosszat inkubáltunk friss táptalajban 0,5 pCi [3H]adeninnel (26,9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma), majd kétszer mostuk Hank-féle egyensúlyban levő sóoldattal (Gibco, Gaithersburg, MD). A sejteket 15 percig friss táptalajban kezeltük 1 mM IBMX-szel (izobutil-metil-xantin, Sigma, St. Louis, Mo), majd hozzáadtuk a táptalajhoz a találmány szerinti peptideket és 5 percig inkubáltunk. A reakciót 1,2 M triklór-ecetsav (TCA) (Sigma, St. Louis, MO) hozzáadásával állítottuk le, ezt követte a minta semlegesítése 4 mol/l KOH-dal. A cAMP-t kétoszlopos kromatográfiás módszerrel (Salmon és munkatársai: Anal. Biochem. 58, 541, 1974) izoláltuk. A radioaktivitást szcintillátorban határoztuk meg (Liquid ScintiHátion Counter 2200CA, PACKAARD, Downers Grove, IL).
Kiszámítottuk a vizsgált peptidek IC50-értékét (adenilát-cikláz maximális stimulálásához szükséges mennyiség fele) és felsoroltuk az 1. táblázatban. Az összes vizsgált peptid erőteljesen stimulálta az adenilát-cikláz-aktivitást, ez egy biokémiai út, mely indikátora az oszteoblasztszaporodásnak (például csontnövekedésnek).
1. táblázat
Peptid Kd (|ÍM) EC50 (nM)
[Aib16]hPTH(1—34)NH2 0,004 0,7
[Aib19]hPTH(1—34)NH2 0,005 0,6
[Aib34]hPTH(1-34)NH2 0,007 3
[Cha7.11, Nle818, Aib1619, Tyr34]hPTH(1-34)NH2 0,005 1,5
[Cha7.11, Nle81831, Aib1619, Tyr34]hPTH(1 -34)NH2 0,04 4
[Cha7.n, Nle8.18, Aib34]hPTR(1 -34)NH2 0,03 1,5
[Cha7.11, Aib19]PTH(1-34)NH2 0,007 0,5
[Cha7.11, Aib16]hPTH(1 -34)N H2 0,004 1,1
[Aib1619]hPTH(1-34)NH2 0,004 0,6
[Aib3]hPTH(1—34)NH2 0,004 1,1
HU 226 935 Β1
1. táblázat (folytatás)
Peptid Kd (|iM) EC50 (nM)
[Cha7.11, Aib19, Lys30]hPTH(1-34)NH2 0,004 2
[Aib17]hPTH(1—34) 0,05 3
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Peptid, melynek általános képlete:
    ^A1-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His-Asn-A11-A12-Lys-His-A15)
    -Α·|6-Αι 7-A\ 8-A19-Arg-A21-Glu-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-GI η-Α30-Α31 -A32-A33-A34- R3, ahol
    A1 jelentése Ser, Alá vagy Dap, 20
    A3 jelentése Ser, Thr vagy Aib,
    A5 jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
    A7 jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál, Phe 25 vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
    A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha vagy Nle,
    A-i-i jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál,
    Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, ha- 30 logénatom vagy metilcsoport,
    A12 jelentése Gly,
    Α-is jelentése Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pál,
    Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport, 35
    A16 jelentése Ser, Asn, Alá vagy Aib,
    A17 jelentése Ser, Thr vagy Aib,
    Árjelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Cha vagy Aib,
    A-ig jelentése Glu vagy Aib, 40
    A21 jelentése Val, Cha vagy Met,
    A23 jelentése Trp vagy Cha,
    A24 jelentése Leu vagy Cha,
    A27 jelentése Lys, Aib, Leu, hArg, Gin vagy Cha,
    A28 jelentése Leu vagy Cha, 45
    A30 jelentése Asp vagy Lys,
    A3i jelentése Val, Nle, Cha vagy törölve,
    A32 jelentése His vagy törölve,
    A33 jelentése Asn vagy törölve,
    A34 jelentése Phe, Tyr, Amp, Aib vagy törölve, 50
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkil-csoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos hidroxi-al- 55 kenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkilcsoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkilcsoport;
    vagy az R.| és R2 csoport közül kizárólag az egyik csoport jelentése COE^ ahol E-| jelentése 1-12 szén- 60 atomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkil-csoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, 2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport, és
    R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy NH-Y-CH2-Z, ahol Y jelentése 1-12 szénatomos szénhidrogénrész és Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, CO2H vagy CONH2 csoport;
    feltéve, hogy A3, A16, A17, A18, A19 és A34 közül legalább egy jelentése Aib;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti peptid, amelyben A7, A-] 1, A15, A23, A24, A27, A28 és A31 közül legalább egy jelentése Cha; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti peptid, ahol
    A3 jelentése Ser,
    A5 jelentése Ile,
    A7 jelentése Leu vagy Cha,
    A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile vagy Nle,
    Αή jelentése Leu vagy Cha,
    A12 jelentése Gly,
    A15 jelentése Leu vagy Cha,
    A16 jelentése Asn vagy Aib,
    A17 jelentése Ser,
    Árjelentése Met vagy Nle,
    A21 jelentése Val,
    A27 jelentése Lys, hArg vagy Cha,
    A31 jelentése Val, Nle vagy Cha,
    A32 jelentése His,
    A33 jelentése Asn,
    A34 jelentése Phe, Tyr, Amp vagy Aib,
    Rí jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése NH2;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti peptid, melyben A7 és A^ közül legalább egy jelentése Cha; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
    HU 226 935 Β1
  5. 5. A 3. igénypont szerinti peptid, melyben A15, A23, A24, A27, A28 és A3i közül legalább egy jelentése Cha; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti peptid, ahol
    A3 jelentése Ser vagy Aib
    A5 jelentése Ile,
    A7 jelentése Leu vagy Cha,
    A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile vagy Nle,
    A11 jelentése Leu vagy Cha,
    A15 jelentése Leu vagy Cha,
    A16 jelentése Asn vagy Aib,
    Aq8 jelentése Met, Aib vagy Nle,
    A21 jelentése Val,
    A27 jelentése Lys, Aib, Leu, hArg vagy Cha,
    A31 jelentése Val, Nle vagy Cha,
    A32 jelentése His,
    A33 jelentése Asn,
    A34 jelentése Phe, Tyr, Amp vagy Aib,
    Rí jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése NH2;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti peptid melyben A3, Ai@, A17, A19 és A34 közül legalább egy jelentése Aib; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti peptid, ahol a peptid [Aib16]hPTH(1-34)NH2; [Ai b19]h PTH( 1 -34) N H2; [Aib34]hPTH(1—34)NH2; [Aib16·19]hPTH( 1 -34)NH2; [Aib3]hPTH(1-34)NH2; [Aib17]hPTH(1 -34)NH2; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti peptid, ahol
    A3 jelentése Ser vagy Aib,
    A5 jelentése Ile,
    A7 jelentése Leu vagy Cha,
    A8 jelentése Met, Nva, Leu, Val, Ile vagy Nle,
    A-) -] jelentése Leu vagy Cha,
    A15 jelentése Leu vagy Cha,
    A16 jelentése Asn vagy Aib,
    A18 jelentése Met, Aib vagy Nle,
    5 A2i jelentése Val,
    A27 jelentése Lys, Aib, Leu, hArg vagy Cha,
    A31 jelentése Val, Nle vagy Cha,
    A32 jelentése His,
    A33 jelentése Asn,
  10. 10 A34 jelentése Phe, Tyr, Amp vagy Aib,
    R-ι jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése NH2;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
    15 10. A 9. igénypont szerinti peptid, melyben A7 és
    A11 közül legalább egy jelentése Cha, és Ai@, Aq9 és A34 közül legalább egy jelentése Aib; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti peptid, ahol a peptid a
    20 [Cha7’11, Nle8’18, Aib16’19, Tyr34]hPTH(1-34)NH2;
    [Cha7·11, Nle8·18’31, Aib16·19, Tyr34]hPTH(1-34)NH2;
    [Cha7·11, Aib19]hPTH(1-34)NH2;
    [Cha7’11, Aib16]hPTH(1-34)NH2;
    [Cha7·11, Nle8·18, Aib34]hPTH(1-34)NH2 vagy 25 [Cha7·11, Aib19, Lys30]hPTH(1-34)NH2;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti peptid, melyben A24, A28 és A31 közül legalább egy jelentése Cha és A16 és A17 közül legalább egy jelentése Aib; vagy gyógyászati cél30 ra alkalmas sóik.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti peptid, ahol a peptid a [Cha28, Nle8·18, Aib16·19, Tyr34]hPTH(1-34)NH2 vagy [Cha28, Aib16’19]hPTH(1-34)NH2;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
    35
  14. 14. Peptid, melynek általános képlete:
    K
    A-ι-Val-AQ-Glu-As-GIn-Ay-Aö-His-A-i q-A-i -i-A-io^Lys-A-i ζτΑ-ιςr2
    -Aq 6-Aq 7-Aq 8-Aq 9-Arg-Arg-A; -A29-A39-A3 q -A32-A33-A34-R; ahol
    Aq jelentése Alá, Ser vagy Dap, 45
    A3 jelentése Ser vagy Aib,
    A5 jelentése His, Ile vagy Cha,
    A7 jelentése Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport, 50
    A8 jelentése Leu, Met vagy Cha,
    A10 jelentése Asp vagy Asn,
    A-)-] jelentése Lys, Leu, Cha, Phe vagy β-Nal,
    Aq2 jelentése Gly,
    A14 jelentése Ser vagy His, 55
    A15 jelentése Ile vagy Cha,
    A-|g jelentése Gin vagy Aib,
    A17 jelentése Asp vagy Aib,
    A18 jelentése Leu, Aib vagy Cha,
    A19 jelentése Arg vagy Aib, 60 >-A23-A24-A25-A26-A27-A28A22 jelentése Phe, Glu, Aib vagy Cha,
    A23 jelentése Phe, Leu, Lys vagy Cha,
    A24 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
    A25 jelentése His, Aib vagy Glu,
    A26 jelentése His, Aib vagy Lys,
    A27 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
    A28 jelentése Ile, Leu, Lys vagy Cha,
    A29 jelentése Alá, Glu vagy Aib,
    A30 jelentése Glu, Cha, Aib vagy Lys,
    A31 jelentése Ile, Leu, Cha, Lys vagy törölve,
    A32 jelentése His vagy törölve,
    A33 jelentése Thr vagy törölve,
    A34 jelentése Alá vagy törölve,
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkilcsoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
    HU 226 935 Β1
    2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport;
    vagy az R-| és R2 csoport közül kizárólag az egyik csoport jelentése COE^ ahol E1 jelentése 5
    I- 12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    II- 20 szénatomos naftil-alkil-csoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos hidroxialkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil- 10 csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkilcsoport, és
    R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport,
    1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy NH-Y-CH2-Z, ahol Y jelentése 1-12 szénatomos szénhidrogénrész 15 és Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, CO2H vagy CONH2 csoport;
    feltéve, hogy A3, A16, A17, A18, Aig, A22,
    A25, A26, A29 vagy A30 közül legalább egy jelentése Aib; 20 vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti peptid, ahol A22 jelentése Phe vagy Cha, A23 jelentése Phe vagy Cha, A25 jelentése His, A26 jelentése His, A27 jelentése Leu vagy Cha, A28 jelentése Ile vagy Cha, A29 jelentése Alá, A30 25 jelentése Glu vagy Lys, A31 jelentése Ile vagy Cha, A32 jelentése His, A33 jelentése Thr és A34 jelentése Alá; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti peptid, ahol A7 és A^ közül legalább egy jelentése Cha; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti peptid, ahol A16 és A19 közül legalább egy jelentése Aib; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  18. 18. A 14. igénypont szerinti peptid, ahol A22 jelentése Glu, Aib vagy Cha, A23 jelentése Leu, Lys vagy Cha, A25 jelentése Aib vagy Glu, A26 jelentése Aib vagy Lys, A28 jelentése Leu, Lys vagy Cha, A29 jelentése Glu vagy Aib, A30 jelentése Cha, Aib vagy Lys ’ A3i jelentése Leu, Cha vagy Lys, A32 jelentése His, A33 jelentése Thr és A34 jelentése Alá; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti peptid, ahol A7 és A^ közül legalább egy jelentése Cha; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti peptid, ahol A16 és A19 közül legalább egy jelentése Aib; vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
  21. 21. Peptid, melynek általános képlete:
    A; -Val-A3-Glu-A8-Gln-A7-A8-His-A^ q-A; ;-A;2-Lys-A; 4-A^8r2 x
    -A16-A17-A18-A19-Arg-Arg-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A3 ή -A32-A33-A34-R3, ahol
    A! jelentése Alá, Ser vagy Dap,
    A3 jelentése Ser vagy Aib,
    A5 jelentése His, Ile vagy Cha,
    A7 jelentése Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pál, Phe vagy p-X-Phe, ahol X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy metilcsoport,
    A8 jelentése Leu, Met vagy Cha,
    A10 jelentése Asp vagy Asn,
    A11 jelentése Lys, Leu, Cha, Phe vagy β-Nal, Árjelentése Gly,
    Árjelentése Ser vagy His,
    A15 jelentése Ile vagy Cha,
    A16 jelentése Gin vagy Aib,
    A17 jelentése Asp vagy Aib,
    A18 jelentése Leu, Aib vagy Cha,
    A19 jelentése Arg vagy Aib,
    A22 jelentése Glu, Aib vagy Cha,
    A23 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
    A24 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
    A25 jelentése Aib vagy Glu,
    A26 jelentése Aib vagy Lys,
    A27 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
    A28 jelentése Leu, Lys vagy Cha,
    A29 jelentése Glu vagy Aib,
    A30 jelentése Cha, Aib vagy Lys A31 jelentése Leu, Cha vagy Lys,
    A32 jelentése His,
    A33 jelentése Thr,
    A34 jelentése Alá,
    R·! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkilcsoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport;
    vagy az R1 és R2 csoport közül kizárólag az egyik csoport jelentése COE^ ahol E·, jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 7-20 szénatomos fenil-alkil-csoport, 11-20 szénatomos naftil-alkil-csoport, 1-12 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, 2-12 szénatomos hidroxi-alkenil-csoport, 7-20 szénatomos hidroxi-fenil-alkil-csoport vagy 11-20 szénatomos hidroxi-naftil-alkil-csoport, és
    R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy NH-Y-CH2-Z, ahol Y jelentése 1-12 szénatomos szénhidrogénrész és Z jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, CO2H vagy CONH2 csoport;
    feltéve, hogy A23, A24, A27, A28 vagy A31 közül legalább egy jelentése Lys; továbbá feltéve, hogy A16, vagy A19 közül legalább egy jelentése Aib;
    vagy gyógyászati célra alkalmas sóik.
    HU 226 935 Β1
  22. 22. A [Glu22·25, Leu23·28·31, Aib29,
    Lys26’30]hPTHrP(1-34)NH2 képletű peptid.
  23. 23. Az előző igénypontok bármelyike szerinti peptidek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik gyógyászati készítményekben való alkalmazásra. 5
  24. 24. A 23. igénypont szerinti peptidek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik csontnövekedés stimulálására szolgáló gyógyászati készítményekben való alkalmazásra.
  25. 25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti peptid vagy gyógyászati célra alkalmas sóik oszteoporózis és/vagy csonttörések kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben való alkalmazásra.
  26. 26. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti peptidek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik alkalmazása csontnövekedés stimulálására szolgáló gyógyszerek vagy oszteoporózis és/vagy csonttörések kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításában.
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető Windor Bt., Budapest
HU9901718A 1995-07-13 1996-07-03 Analogs of parathyroid hormone HU226935B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US110595P 1995-07-13 1995-07-13
US330595P 1995-09-06 1995-09-06
US08/626,186 US5723577A (en) 1995-07-13 1996-03-29 Analogs of parathyroid hormone
PCT/US1996/011292 WO1997002834A1 (en) 1995-07-13 1996-07-03 Analogs of parathyroid hormone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901718A2 HUP9901718A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901718A3 HUP9901718A3 (en) 2000-10-30
HU226935B1 true HU226935B1 (en) 2010-03-29

Family

ID=27356825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901718A HU226935B1 (en) 1995-07-13 1996-07-03 Analogs of parathyroid hormone

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5723577A (hu)
EP (2) EP0847278B1 (hu)
JP (3) JPH11509201A (hu)
KR (5) KR100500853B1 (hu)
CN (3) CN1247260C (hu)
AT (2) ATE250425T1 (hu)
AU (1) AU707094B2 (hu)
DE (2) DE69638025D1 (hu)
DK (2) DK1405861T3 (hu)
ES (2) ES2329233T3 (hu)
HK (2) HK1014876A1 (hu)
HU (1) HU226935B1 (hu)
IL (1) IL122837A (hu)
MX (1) MX9800418A (hu)
NZ (1) NZ312899A (hu)
PL (1) PL186710B1 (hu)
PT (2) PT847278E (hu)
SK (1) SK3198A3 (hu)
TW (1) TW482766B (hu)
WO (1) WO1997002834A1 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110892A (en) * 1994-06-20 2000-08-29 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5955425A (en) * 1996-08-02 1999-09-21 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US7410948B2 (en) * 1995-07-13 2008-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Analogs of parathyroid hormone
US5955574A (en) * 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
US6544949B1 (en) * 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
US5969095A (en) * 1995-07-13 1999-10-19 Biomeasure, Inc. Analogs of parathyroid hormone
HUP0003349A3 (en) * 1997-05-14 2001-12-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Co Peptide parathyroid hormone analogs, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
AU752925B2 (en) * 1997-09-09 2002-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Fracture healing using PTHrP analogs
EP1075491B1 (en) * 1998-05-05 2008-04-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Pth2 receptor selective compounds
EP1098906B1 (en) * 1998-07-20 2009-11-25 Ipsen Pharma Peptide analogues of pacap
AU1447600A (en) * 1998-10-22 2000-05-08 Thomas J. Gardella Bioactive peptides and peptide derivatives of parathyroid hormone (pth) and parathyroid hormone-related peptide (pthrp)
ATE308609T1 (de) 1998-12-31 2005-11-15 Gen Hospital Corp Pth rezeptor und testverfahren unter verwendung desselben
US6689566B1 (en) 1999-01-14 2004-02-10 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone
US7820393B2 (en) * 1999-01-14 2010-10-26 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US7893021B2 (en) * 1999-06-02 2011-02-22 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
DE60040678D1 (en) 1999-09-29 2008-12-11 Gen Hospital Corp Parathyroid hormon (pth) polypeptidderivate
US7022815B1 (en) 1999-09-29 2006-04-04 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH)
WO2001023521A2 (en) * 1999-09-29 2001-04-05 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth)
US20050124537A1 (en) * 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US6756480B2 (en) 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US20040186050A1 (en) 2001-06-01 2004-09-23 Ault Joseph M Method for orally administering parathyroid hormone (pth)
KR100491737B1 (ko) * 2001-07-20 2005-05-27 주식회사 한국아이템개발 공기 정화 기능의 모기 퇴치기
US7572765B2 (en) * 2001-07-23 2009-08-11 The General Hospital Corporation Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs
US20040067526A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-08 Cantor Thomas L. Methods for diagnosing and guiding treatment of bone turnover disease
EP1610813A4 (en) * 2003-03-19 2009-07-01 Gen Hospital Corp PARATHYROIDAL HORMONES CONFORMALLY CONFORMALLY CONSTRAINED WITH PROPELLER STABILIZERS $ G (A)
KR100540659B1 (ko) * 2003-07-02 2006-01-10 삼성전자주식회사 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체
EP1653985A4 (en) 2003-07-17 2009-08-05 Gen Hospital Corp CONSTRAINTS CONTAINING CONTAINING HORMONE PARATHYROID (PTH) ANALOGUES
MXPA06001428A (es) * 2003-08-06 2006-05-15 Rhodia Metodo para promover el crecimiento del hueso.
US7465703B1 (en) 2003-10-01 2008-12-16 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods and kits useful for guiding osteoporosis related therapy
US7541140B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Scantibodies Laboratory, Inc. Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist
EP1945245A2 (en) * 2005-11-10 2008-07-23 The Board of Control of Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
EP2054077A4 (en) * 2006-08-04 2010-10-13 Gen Hospital Corp POLYPEPTIDE DERIVATIVES OF PARATHYROID HORMONE (PTH)
UA98776C2 (ru) * 2006-10-03 2012-06-25 Радиус Хелс, Инк. СПОСОБ ДОСТАВКИ лекарственного ПРЕПАРАТА ДЛЯ УСИЛЕНИЯ СИНТЕЗА БЕЛКА В КОСТЯХ
US7803770B2 (en) * 2006-10-03 2010-09-28 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
SI2084183T1 (sl) 2006-10-13 2010-09-30 Lilly Co Eli Pegilirani pth kot modulatorji pth receptorja in njihove uporabe
EP1961765A1 (en) * 2006-12-08 2008-08-27 Zealand Pharma A/S Truncated PTH peptides with a cyclic conformation
KR101661730B1 (ko) 2007-08-01 2016-10-04 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 Ｇ―단백질 결합 수용체를 이용한 스크리닝 방법 및 관련 조성물
EP2411038B1 (en) 2009-03-27 2016-12-28 Van Andel Research Institute Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use
US8987201B2 (en) 2009-12-07 2015-03-24 Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
HUE030072T2 (hu) 2010-05-12 2017-04-28 Radius Health Inc Terápiás elõírások
MX358161B (es) 2010-05-13 2018-08-06 The General Hospital Corp Star Analogos de hormona paratiroidea y usos para los mismos.
ES2550319T3 (es) 2010-09-28 2015-11-06 Radius Health, Inc Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
WO2012111852A1 (ja) * 2011-02-17 2012-08-23 帝人ファーマ株式会社 椎体骨折治療剤及びその評価方法
CA2984357A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3474841B1 (en) 2016-06-22 2022-03-16 Ellipses Pharma Ltd Ar+ breast cancer treatment methods
CN117417263A (zh) 2017-01-05 2024-01-19 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
EP3765488A1 (en) 2018-03-12 2021-01-20 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. Process for the manufacture of pthrp analogue
SG11202013177WA (en) 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals Inc Polymorphic forms of rad 1901-2hcl
WO2023223296A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Radius Health, Inc. Process of making abaloparatide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2550204B1 (fr) * 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
EP0293158A3 (en) * 1987-05-26 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Parathyroid hormone antagonists
EP0411096A1 (de) * 1989-02-23 1991-02-06 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Pth-varianten kodierende dna-sequenzen, pth-varianten, expressionsvektor, bakterieller wirt, verwendung und therapeutische zusammensetzung
CA2040264A1 (en) * 1990-04-12 1991-10-13 Tatsuhiko Kanmera Parathyroid hormone antagonists
AU2807892A (en) * 1991-10-10 1993-05-03 Peter K.T. Pang Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment
US5434246A (en) * 1992-03-19 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Parathyroid hormone derivatives
CA2098639A1 (en) * 1992-06-19 1993-12-20 K. Anne Kronis Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants
US5589452A (en) * 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
AU672790B2 (en) * 1992-07-15 1996-10-17 Novartis Ag Variants of parathyroid hormone and its fragments
CN1070500C (zh) * 1993-07-13 2001-09-05 森德克斯(美国)股份有限公司 甲状旁腺激素类似物和甲状旁腺激素相关肽：合成和治疗骨质疏松症的用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR100500853B1 (ko) 2005-10-24
EP1405861A2 (en) 2004-04-07
AU6483496A (en) 1997-02-10
DE69638025D1 (de) 2009-10-22
IL122837A (en) 2002-11-10
CN100412091C (zh) 2008-08-20
HK1096976A1 (en) 2007-06-15
JP2003238595A (ja) 2003-08-27
SK3198A3 (en) 1998-07-08
ES2207680T3 (es) 2004-06-01
EP1405861A3 (en) 2004-07-21
DE69630133D1 (de) 2003-10-30
KR20040041709A (ko) 2004-05-17
KR20040053215A (ko) 2004-06-23
IL122837A0 (en) 1998-08-16
PT1405861E (pt) 2009-09-30
CN101851288A (zh) 2010-10-06
CN1199340A (zh) 1998-11-18
KR100563601B1 (ko) 2006-03-22
KR100563602B1 (ko) 2006-03-22
PL325905A1 (en) 1998-08-17
EP0847278B1 (en) 2003-09-24
HUP9901718A3 (en) 2000-10-30
ES2329233T3 (es) 2009-11-24
WO1997002834A1 (en) 1997-01-30
DK0847278T3 (da) 2003-12-22
PT847278E (pt) 2004-02-27
TW482766B (en) 2002-04-11
HK1014876A1 (en) 1999-10-08
PL186710B1 (pl) 2004-02-27
KR19990028947A (ko) 1999-04-15
EP0847278A1 (en) 1998-06-17
JP2007302682A (ja) 2007-11-22
JP4008825B2 (ja) 2007-11-14
EP0847278A4 (en) 1999-01-13
EP1405861B1 (en) 2009-09-09
CN1247260C (zh) 2006-03-29
NZ312899A (en) 1999-10-28
DK1405861T3 (da) 2009-12-07
MX9800418A (es) 1998-09-30
ATE442159T1 (de) 2009-09-15
KR20040053216A (ko) 2004-06-23
CN1521189A (zh) 2004-08-18
AU707094B2 (en) 1999-07-01
KR100563600B1 (ko) 2006-03-22
ATE250425T1 (de) 2003-10-15
KR100563112B1 (ko) 2006-03-27
JPH11509201A (ja) 1999-08-17
DE69630133T2 (de) 2004-06-09
US5723577A (en) 1998-03-03
HUP9901718A2 (hu) 1999-09-28
KR20040042907A (ko) 2004-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226935B1 (en) Analogs of parathyroid hormone
US7632811B2 (en) Analogs of parathyroid hormone
US7410948B2 (en) Analogs of parathyroid hormone
JP3963482B2 (ja) 副甲状腺ホルモンの類似体
US5969095A (en) Analogs of parathyroid hormone
RU2157699C2 (ru) Пептиды, обладающие сродством к рецептору паратгормона (ртн) и стимулирующие активность аденилатциклазы
CA2226177C (en) Analogs of parathyroid hormone
CN1916025B (zh) 甲状旁腺素类似物
PL191239B1 (pl) Peptydy, analogi hormonu przytarczyc

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES, S.A.S., FR; BIOMEASURE INCORPORATED, US