JPH11310597A - グルカゴン様ペプチド―１（７―３７）の類似体である新規ペプチド化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物 - Google Patents
グルカゴン様ペプチド―１（７―３７）の類似体である新規ペプチド化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物Info
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- JPH11310597A JPH11310597A JP11066917A JP6691799A JPH11310597A JP H11310597 A JPH11310597 A JP H11310597A JP 11066917 A JP11066917 A JP 11066917A JP 6691799 A JP6691799 A JP 6691799A JP H11310597 A JPH11310597 A JP H11310597A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 t−ＧＬＰ−１が関与する疾患、特に非イン
スリン依存性II型糖尿病、肥満、及びＩ型糖尿病の治療
に有用である、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）
の類似物であるペプチド化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１１８】 〔式中、Ｚ1は、水素原子など；Ｚ2は、ヒドロキシ基な
ど；Ｘ1〜Ｘ1 4は、天然もしくは非天然アミノ酸残基な
ど；Ｘ1 5は、結合などを表す〕で示されるペプチド化合
物、または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその
付加塩。
スリン依存性II型糖尿病、肥満、及びＩ型糖尿病の治療
に有用である、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）
の類似物であるペプチド化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１１８】 〔式中、Ｚ1は、水素原子など；Ｚ2は、ヒドロキシ基な
ど；Ｘ1〜Ｘ1 4は、天然もしくは非天然アミノ酸残基な
ど；Ｘ1 5は、結合などを表す〕で示されるペプチド化合
物、または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその
付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グルカゴン様ペプ
チド−１（７‐３７）の類似体である新規ペプチド化合
物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成
物に関する。
チド−１（７‐３７）の類似体である新規ペプチド化合
物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】グルカゴン様ペプチド−１（７‐３
７）、および（７−３６）ＮＨ2（tＧＬＰ−１）は、糖
のホメオスタシスの制御に深く関与する腸起源のペプチ
ドである。これらのペプチドは、「腸島軸（entero-ins
ular axis）」の主要メディエーターであり、特定の受
容体に結合することによって作用する。
７）、および（７−３６）ＮＨ2（tＧＬＰ−１）は、糖
のホメオスタシスの制御に深く関与する腸起源のペプチ
ドである。これらのペプチドは、「腸島軸（entero-ins
ular axis）」の主要メディエーターであり、特定の受
容体に結合することによって作用する。
【０００３】tＧＬＰ−１は、主として膵臓で作用し、
β細胞によるインスリンの分泌に対して、グルコース依
存型方式で強力な刺激効果を発揮する〔S. Mojsov et a
l.,J. Clin. Invest. 1987, 79, 619；およびJ.J. Hols
t, F.E.B.S. Letters, 1987, 211, 169〕。この刺激
は、ソマトスタチンの放出の刺激と、グルカゴンの放出
の阻害とを伴う。
β細胞によるインスリンの分泌に対して、グルコース依
存型方式で強力な刺激効果を発揮する〔S. Mojsov et a
l.,J. Clin. Invest. 1987, 79, 619；およびJ.J. Hols
t, F.E.B.S. Letters, 1987, 211, 169〕。この刺激
は、ソマトスタチンの放出の刺激と、グルカゴンの放出
の阻害とを伴う。
【０００４】膵臓に対する上記の効果と並んで、tＧＬ
Ｐ−１は、胃内容物の排出を遅らせ、胃酸分泌を低下さ
せ、筋、肝臓および脂肪細胞におけるグルコースの末梢
利用を刺激する〔M.L. Vellanueva et al., Diabetolog
ia, 1994, 37, 1163; D.J. Drucker, Diabetes, 1998,
47, 159〕。
Ｐ−１は、胃内容物の排出を遅らせ、胃酸分泌を低下さ
せ、筋、肝臓および脂肪細胞におけるグルコースの末梢
利用を刺激する〔M.L. Vellanueva et al., Diabetolog
ia, 1994, 37, 1163; D.J. Drucker, Diabetes, 1998,
47, 159〕。
【０００５】最近の研究では、tＧＬＰ−１が、飽満中
枢に対する作用の結果として、食物および飲料の摂取を
阻害することによって、摂食行動に対して効果を有し得
ることも立証された〔M.D. Turton et al., Nature, 19
96, 379, 69〕。
枢に対する作用の結果として、食物および飲料の摂取を
阻害することによって、摂食行動に対して効果を有し得
ることも立証された〔M.D. Turton et al., Nature, 19
96, 379, 69〕。
【０００６】こうして、tＧＬＰ−１は、特に非インス
リン依存性II型糖尿病、肥満およびＩ型糖尿病の治療に
おける多くの潜在的治療用途を有する。
リン依存性II型糖尿病、肥満およびＩ型糖尿病の治療に
おける多くの潜在的治療用途を有する。
【０００７】しかし、多くのホルモン性ペプチドと同様
に、それは、２分未満という非常に短い血漿中半減期を
有し〔T.J. Kieffer et al., Endocrinology, 1995, 13
6, 3585〕、そのことが、その用途を限定している。
に、それは、２分未満という非常に短い血漿中半減期を
有し〔T.J. Kieffer et al., Endocrinology, 1995, 13
6, 3585〕、そのことが、その用途を限定している。
【０００８】そのインスリン刺激特性のために、天然ペ
プチドであるＧＬＰ1（７−３７）は、それ自体であ
れ、塩、エステルまたはアミドの形態であれ〔米国特許
第５，６１６，４９２号明細書、国際公開第８７０６９
４１号および第９０１１２９６号〕、リン脂質を伴うか
〔国際公開第９３１８７８５号〕、または他の血糖降下
性物質を伴う〔国際公開第９３１８７８６号〕ものであ
れ、その使用が広く記載されている。天然配列のいくつ
かの位置で修飾した類似体も、より良く吸収されるＧＬ
Ｐ１（７‐３７）と同様に強力な化合物を案出するとい
う目的で研究されている〔ヨーロッパ特許第７３３ ６
４４号、第７０８ １７９号、第６５８５６８号および
国際公開第９１ １１４５７号〕。
プチドであるＧＬＰ1（７−３７）は、それ自体であ
れ、塩、エステルまたはアミドの形態であれ〔米国特許
第５，６１６，４９２号明細書、国際公開第８７０６９
４１号および第９０１１２９６号〕、リン脂質を伴うか
〔国際公開第９３１８７８５号〕、または他の血糖降下
性物質を伴う〔国際公開第９３１８７８６号〕ものであ
れ、その使用が広く記載されている。天然配列のいくつ
かの位置で修飾した類似体も、より良く吸収されるＧＬ
Ｐ１（７‐３７）と同様に強力な化合物を案出するとい
う目的で研究されている〔ヨーロッパ特許第７３３ ６
４４号、第７０８ １７９号、第６５８５６８号および
国際公開第９１ １１４５７号〕。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、い
くつかの残基に対する修飾、および／または第３６位の
アルギニンの抑制によってtＧＬＰ−１のそれから誘導
される新規な構造を有する。新規であることに加え、こ
れらの化合物は、tＧＬＰ−１受容体に関係するアゴニ
スト特性の結果として、有用な薬理学的特性を有する。
この修飾により、本発明の化合物の代謝安定性が実質的
に増大され、こうして、天然ペプチドのそれより優れた
作用持続性を有するという追加の利点を有する。これら
の特性によって、本化合物は、tＧＬＰ−１が関与する
病理学的状態の治療、特に非インスリン依存性II型糖尿
病、肥満およびＩ型糖尿病の治療に、特に有用である。
くつかの残基に対する修飾、および／または第３６位の
アルギニンの抑制によってtＧＬＰ−１のそれから誘導
される新規な構造を有する。新規であることに加え、こ
れらの化合物は、tＧＬＰ−１受容体に関係するアゴニ
スト特性の結果として、有用な薬理学的特性を有する。
この修飾により、本発明の化合物の代謝安定性が実質的
に増大され、こうして、天然ペプチドのそれより優れた
作用持続性を有するという追加の利点を有する。これら
の特性によって、本化合物は、tＧＬＰ−１が関与する
病理学的状態の治療、特に非インスリン依存性II型糖尿
病、肥満およびＩ型糖尿病の治療に、特に有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１１】
【化３２】
【００１２】〔式中、Ｚ1は、式（Ｉ）のペプチドの末
端アミノ基の置換基であって、水素原子、アルキル基、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、または場合
により置換されたアリールカルボニル、場合により置換
されたヘテロアリールカルボニル、場合により置換され
たアリールアルキルカルボニル、場合により置換された
ヘテロアリールアルキルカルボニル、場合により置換さ
れたアリールオキシカルボニル、場合により置換された
アリールアルコキシカルボニル、または場合により置換
されたアルコキシカルボニル基を表わし、
端アミノ基の置換基であって、水素原子、アルキル基、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、または場合
により置換されたアリールカルボニル、場合により置換
されたヘテロアリールカルボニル、場合により置換され
たアリールアルキルカルボニル、場合により置換された
ヘテロアリールアルキルカルボニル、場合により置換さ
れたアリールオキシカルボニル、場合により置換された
アリールアルコキシカルボニル、または場合により置換
されたアルコキシカルボニル基を表わし、
【００１３】Ｚ2は、式（Ｉ）のペプチドの末端カルボ
ニル基の置換基であって、ヒドロキシ基、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（直
鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、場合により置
換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリー
ル、場合により置換されたアリールカルボニル、場合に
より置換されたヘテロアリールカルボニル、場合により
置換されたアリールアルキルカルボニル、および場合に
より置換されたヘテロアリールアルキルカルボニルから
選ばれる、１個もしくは２個の同一であるか、または異
なる基によってか、あるいは窒素原子とともに５ないし
７員の飽和環を形成する２個の基によって場合により置
換されている）を表わし、Ｘ1〜Ｘ1 4は、それぞれ、互
いに独立に、 ・式：
ニル基の置換基であって、ヒドロキシ基、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（直
鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、場合により置
換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリー
ル、場合により置換されたアリールカルボニル、場合に
より置換されたヘテロアリールカルボニル、場合により
置換されたアリールアルキルカルボニル、および場合に
より置換されたヘテロアリールアルキルカルボニルから
選ばれる、１個もしくは２個の同一であるか、または異
なる基によってか、あるいは窒素原子とともに５ないし
７員の飽和環を形成する２個の基によって場合により置
換されている）を表わし、Ｘ1〜Ｘ1 4は、それぞれ、互
いに独立に、 ・式：
【００１４】
【化３３】
【００１５】〔式中、−Ｒ1は、水素原子を表わし、Ｒ2
は、水素原子、またはアルキル、アミノアルキル（場合
により、窒素原子において１または２個のアルキル、フ
ェニル、ベンジル、シクロアルキル、場合により置換さ
れたアリールオキシカルボニル、場合により置換された
アリールアルコキシカルボニルおよび／もしくは場合に
より置換されたアルコキシカルボニル基によって置換さ
れている）、チオアルキル（場合により、硫黄原子にお
いてアルキル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキ
ル基によって置換されている）、ヒドロキシアルキル
（場合により、酸素原子においてアルキル、フェニル、
ベンジルまたはシクロアルキル基によって置換されてい
る）、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、グ
アニジノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、場合により置換された縮合シクロアルキル、場
合により置換されたアリール、場合により置換されたア
リールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール
もしくは場合により置換されたヘテロアリールアルキル
基、またはイミダゾリルもしくはイミダゾリルアルキル
基を表わすか、あるいは−Ｒ1およびＲ2は、それらと結
合している炭素原子とともにシクロアルキルまたは縮合
シクロアルキル基を形成する〕で示される、ＤまたはＬ
立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基、あ
るいは ・式：
は、水素原子、またはアルキル、アミノアルキル（場合
により、窒素原子において１または２個のアルキル、フ
ェニル、ベンジル、シクロアルキル、場合により置換さ
れたアリールオキシカルボニル、場合により置換された
アリールアルコキシカルボニルおよび／もしくは場合に
より置換されたアルコキシカルボニル基によって置換さ
れている）、チオアルキル（場合により、硫黄原子にお
いてアルキル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキ
ル基によって置換されている）、ヒドロキシアルキル
（場合により、酸素原子においてアルキル、フェニル、
ベンジルまたはシクロアルキル基によって置換されてい
る）、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、グ
アニジノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、場合により置換された縮合シクロアルキル、場
合により置換されたアリール、場合により置換されたア
リールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール
もしくは場合により置換されたヘテロアリールアルキル
基、またはイミダゾリルもしくはイミダゾリルアルキル
基を表わすか、あるいは−Ｒ1およびＲ2は、それらと結
合している炭素原子とともにシクロアルキルまたは縮合
シクロアルキル基を形成する〕で示される、ＤまたはＬ
立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基、あ
るいは ・式：
【００１６】
【化３４】
【００１７】（式中、Ａは、それが結合している窒素お
よび炭素原子とともに、飽和されているか、部分的に不
飽和であるか、または不飽和であり、場合により置換さ
れている、５ないし１１員の単環または二環式の基を形
成する）で示される、ＤまたはＬ立体配置を有する天然
もしくは非天然環状アミノ酸残基、あるいは ・３−アミノ−３−（２−フリル）プロパン酸残基 を表わし、そしてＸ1 5は、結合またはアルギニン残基
（Ａｒｇ）を表わすが、ただし、Ｘ1が、チロシン（Ｔ
ｙｒ）、アルギニン（Ａｒｇ）、フェニルアラニン（Ｐ
ｈｅ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、メチオニン（Ｍｅ
ｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリ
ン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａ
ｌａ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇ
ｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌ
ｎ）およびヒスチジン（Ｈｉｓ）から選ばれる、Ｌもし
くはＤ立体配置を有する残基であるとき、および／また
はＸ2が、セリン（Ｓｅｒ）、グリシン（Ｇｌｙ）、シ
ステイン（Ｃｙｓ）、サルコシン（Ｓａｒ）、アラニン
（Ａｌａ）、プロリン（Ｐｒｏ）、バリン（Ｖａｌ）、
ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびト
レオニン（Ｔｈｒ）から選ばれる、ＬもしくはＤ立体配
置を有する残基を表わすとき、および／またはＸ3が、
グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、ト
レオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびグ
ルタミン酸（Ｇｌｕ）から選ばれる、ＬもしくはＤ立体
配置を有するアミノ酸残基を表わすとき、および／また
はＸ5が、チロシン残基（Ｔｙｒ）を表わすとき、およ
び／またはＸ6が、リシン残基（Ｌｙｓ）を表わすと
き、および／またはＸ1 0が、グルタミン（Ｇｌｎ）、ア
ラニン（Ａｌａ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓ
ｅｒ）およびグリシン（Ｇｌｙ）から選ばれるアミノ酸
残基を表わすとき、および／またはＸ1 3が、フェニルア
ラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）お
よびチロシン（Ｔｙｒ）から選ばれるアミノ酸残基を表
わすとき、Ｘ1 5は、結合を表わし、ここで
よび炭素原子とともに、飽和されているか、部分的に不
飽和であるか、または不飽和であり、場合により置換さ
れている、５ないし１１員の単環または二環式の基を形
成する）で示される、ＤまたはＬ立体配置を有する天然
もしくは非天然環状アミノ酸残基、あるいは ・３−アミノ−３−（２−フリル）プロパン酸残基 を表わし、そしてＸ1 5は、結合またはアルギニン残基
（Ａｒｇ）を表わすが、ただし、Ｘ1が、チロシン（Ｔ
ｙｒ）、アルギニン（Ａｒｇ）、フェニルアラニン（Ｐ
ｈｅ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、メチオニン（Ｍｅ
ｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、バリ
ン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａ
ｌａ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇ
ｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌ
ｎ）およびヒスチジン（Ｈｉｓ）から選ばれる、Ｌもし
くはＤ立体配置を有する残基であるとき、および／また
はＸ2が、セリン（Ｓｅｒ）、グリシン（Ｇｌｙ）、シ
ステイン（Ｃｙｓ）、サルコシン（Ｓａｒ）、アラニン
（Ａｌａ）、プロリン（Ｐｒｏ）、バリン（Ｖａｌ）、
ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）およびト
レオニン（Ｔｈｒ）から選ばれる、ＬもしくはＤ立体配
置を有する残基を表わすとき、および／またはＸ3が、
グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、ト
レオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびグ
ルタミン酸（Ｇｌｕ）から選ばれる、ＬもしくはＤ立体
配置を有するアミノ酸残基を表わすとき、および／また
はＸ5が、チロシン残基（Ｔｙｒ）を表わすとき、およ
び／またはＸ6が、リシン残基（Ｌｙｓ）を表わすと
き、および／またはＸ1 0が、グルタミン（Ｇｌｎ）、ア
ラニン（Ａｌａ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓ
ｅｒ）およびグリシン（Ｇｌｙ）から選ばれるアミノ酸
残基を表わすとき、および／またはＸ1 3が、フェニルア
ラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）お
よびチロシン（Ｔｙｒ）から選ばれるアミノ酸残基を表
わすとき、Ｘ1 5は、結合を表わし、ここで
【００１８】−残基Ｘ1〜Ｘ1 5は、得られるペプチドが
天然ペプチドと同一であるように選ばれてはならず、 −用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖を意味し、 −用語「シクロアルキル」は、３ないし８員の飽和環状
炭化水素基を意味し、 −表現「縮合シクロアルキル」は、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により
含む、飽和もしくは不飽和環と縮合した炭素含有飽和環
で構成される８ないし１１員の二環式の基（例えば、イ
ンダン、テトラヒドロナフタレンまたはテトラヒドロキ
ノリン基）を意味し、 −用語「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフ
ェニル基を意味し、 −用語「へテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、５ないし１１
員の単環または二環式の基（例えば、フリル、ピリジ
ル、チエニルまたはインドリル基）を意味し、 −用語「アリールカルボニル」は、Ｒa−ＣＯ−基を意
味し、用語「アリールアルキルカルボニル」は、Ｒa−
Ｒb−ＣＯ−基を意味し、用語「ヘテロアリールカルボ
ニル」は、Ｒc−ＣＯ−基を意味し、用語「ヘテロアリ
ールアルキルカルボニル」は、Ｒc−Ｒb−ＣＯ−基を意
味し、用語「アリールオキシカルボニル」は、Ｒa−Ｏ
−ＣＯ−基を意味し、用語「アリールアルコキシカルボ
ニル」は、Ｒa−Ｒb−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、用語「ア
ルコキシカルボニル」は、Ｒb−Ｏ−ＣＯ−基を意味す
るが、ここでＲaは、上記に定義のアリール基を表わ
し、Ｒbは、上記に定義のアルキル基を表わし、Ｒcは、
上記に定義のヘテロアリール基を表わし、
天然ペプチドと同一であるように選ばれてはならず、 −用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖を意味し、 −用語「シクロアルキル」は、３ないし８員の飽和環状
炭化水素基を意味し、 −表現「縮合シクロアルキル」は、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により
含む、飽和もしくは不飽和環と縮合した炭素含有飽和環
で構成される８ないし１１員の二環式の基（例えば、イ
ンダン、テトラヒドロナフタレンまたはテトラヒドロキ
ノリン基）を意味し、 −用語「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフ
ェニル基を意味し、 −用語「へテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、５ないし１１
員の単環または二環式の基（例えば、フリル、ピリジ
ル、チエニルまたはインドリル基）を意味し、 −用語「アリールカルボニル」は、Ｒa−ＣＯ−基を意
味し、用語「アリールアルキルカルボニル」は、Ｒa−
Ｒb−ＣＯ−基を意味し、用語「ヘテロアリールカルボ
ニル」は、Ｒc−ＣＯ−基を意味し、用語「ヘテロアリ
ールアルキルカルボニル」は、Ｒc−Ｒb−ＣＯ−基を意
味し、用語「アリールオキシカルボニル」は、Ｒa−Ｏ
−ＣＯ−基を意味し、用語「アリールアルコキシカルボ
ニル」は、Ｒa−Ｒb−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、用語「ア
ルコキシカルボニル」は、Ｒb−Ｏ−ＣＯ−基を意味す
るが、ここでＲaは、上記に定義のアリール基を表わ
し、Ｒbは、上記に定義のアルキル基を表わし、Ｒcは、
上記に定義のヘテロアリール基を表わし、
【００１９】−上記に定義された用語に適用される用語
「置換されている」は、問題の基が、１個もしくはそれ
以上のハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ま
たは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル
基によって置換されていることを意味し、 −各ペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−は、場合により、−Ｃ
Ｈ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｓ
−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2−ＳＯ2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−および−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−から選ばれる擬ペプ
チド結合で置き換えられていてもよいと理解される〕で
示されるペプチド化合物、および製薬上許容され得る酸
または塩基とのその付加塩に関する。
「置換されている」は、問題の基が、１個もしくはそれ
以上のハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ま
たは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル
基によって置換されていることを意味し、 −各ペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−は、場合により、−Ｃ
Ｈ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｓ
−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2−ＳＯ2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−および−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−から選ばれる擬ペプ
チド結合で置き換えられていてもよいと理解される〕で
示されるペプチド化合物、および製薬上許容され得る酸
または塩基とのその付加塩に関する。
【００２０】製薬上許容され得る酸のうちでは、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げら
れる。
臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げら
れる。
【００２１】製薬上許容され得る塩基のうちでは、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、te
rt−ブチルアミン等が挙げられる。
化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、te
rt−ブチルアミン等が挙げられる。
【００２２】本発明は、特に、残基Ｘ1〜Ｘ1 4が、芳香
族性または脂肪族性であることができ、水素結合型の相
互作用を確立できるか、またはイオン性相互作用を確立
できるか、あるいは環状の特性であることができる、そ
の側鎖の性質の機能として選ばれる式（Ｉ）のペプチド
化合物に関する。
族性または脂肪族性であることができ、水素結合型の相
互作用を確立できるか、またはイオン性相互作用を確立
できるか、あるいは環状の特性であることができる、そ
の側鎖の性質の機能として選ばれる式（Ｉ）のペプチド
化合物に関する。
【００２３】芳香族性の側鎖を有する、ＤまたはＬ立体
配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基は、下
式：
配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基は、下
式：
【００２４】
【化３５】
【００２５】〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 a
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
されるが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具
体的には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン
（Ｈｉｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔ
ｒｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニ
ルアラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−
Ｃｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば
３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ
−Ｐｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−
メチルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニト
ロフェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニ
ン（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン
（３−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２
−フリルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン
（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａ
ｌ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチ
ロシン（３−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられる。
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
されるが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具
体的には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン
（Ｈｉｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔ
ｒｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニ
ルアラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−
Ｃｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば
３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ
−Ｐｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−
メチルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニト
ロフェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニ
ン（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン
（３−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２
−フリルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン
（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａ
ｌ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチ
ロシン（３−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられる。
【００２６】・脂肪族性の側鎖を有する、ＤまたはＬ立
体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基は、下
式：
体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基は、下
式：
【００２７】
【化３６】
【００２８】〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 b
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示され、これらの残基のうち、より具体
的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バ
リン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられる。
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示され、これらの残基のうち、より具体
的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バ
リン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられる。
【００２９】・水素結合型の相互作用を確立できる側鎖
を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非
天然アミノ酸残基は、下式：
を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非
天然アミノ酸残基は、下式：
【００３０】
【化３７】
【００３１】〔式中、Ｒ1 cは、水素原子を表わし、Ｒ2 c
は、アミノアルキル（場合により、窒素原子においてア
ルキル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキルによ
って置換されている）、チオアルキル（場合により、硫
黄原子においてアルキル、フェニル、ベンジルまたはシ
クロアルキル基によって置換されている）、ヒドロキシ
アルキル（場合により、酸素原子においてアルキル、フ
ェニル、ベンジルまたはシクロアルキル基によって置換
されている）、カルボキシアルキル、カルバモイルアル
キルまたはグアニジノアルキル基を表わす〕で示され、
これらの残基のうち、より具体的には、メチオニン（Ｍ
ｅｔ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇ
ｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セ
リン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、システイン
（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓ
ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸
（Ｄａｐａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）およびベンジルシ
ステイン（Ｂｃｙ）残基が挙げられる。
は、アミノアルキル（場合により、窒素原子においてア
ルキル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキルによ
って置換されている）、チオアルキル（場合により、硫
黄原子においてアルキル、フェニル、ベンジルまたはシ
クロアルキル基によって置換されている）、ヒドロキシ
アルキル（場合により、酸素原子においてアルキル、フ
ェニル、ベンジルまたはシクロアルキル基によって置換
されている）、カルボキシアルキル、カルバモイルアル
キルまたはグアニジノアルキル基を表わす〕で示され、
これらの残基のうち、より具体的には、メチオニン（Ｍ
ｅｔ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇ
ｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セ
リン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、システイン
（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓ
ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸
（Ｄａｐａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）およびベンジルシ
ステイン（Ｂｃｙ）残基が挙げられる。
【００３２】・イオン型の相互作用を確立できる側鎖を
有する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天
然アミノ酸残基は、下式：
有する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天
然アミノ酸残基は、下式：
【００３３】
【化３８】
【００３４】〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れ、これらの残基のうち、より具体的には、アスパラギ
ン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌ
ｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、シス
テイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸
（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノ
プロピオン酸（Ｄａｐａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）およ
びメチオニン（Ｍｅｔ）残基が挙げられる。
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れ、これらの残基のうち、より具体的には、アスパラギ
ン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌ
ｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、シス
テイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸
（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノ
プロピオン酸（Ｄａｐａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）およ
びメチオニン（Ｍｅｔ）残基が挙げられる。
【００３５】・環状性の側鎖を有する、ＤまたはＬ立体
配置を有する非天然アミノ酸残基は、下式：
配置を有する非天然アミノ酸残基は、下式：
【００３６】
【化３９】
【００３７】〔式中、Ｒ1 eおよびＲ2 eは、一体となっ
て、シクロアルキルまたは縮合シクロアルキル基を形成
する〕で示され、これらの残基のうち、より具体的に
は、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｃ
ｙ）、２−アミノインダン−２−カルボン酸（Ａｉｃ）
および２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Ａｔ
ｃ）残基が挙げられる。
て、シクロアルキルまたは縮合シクロアルキル基を形成
する〕で示され、これらの残基のうち、より具体的に
は、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｃ
ｙ）、２−アミノインダン−２−カルボン酸（Ａｉｃ）
および２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Ａｔ
ｃ）残基が挙げられる。
【００３８】Ｘ1は、好ましくは、芳香族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ａ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ａ）で表わされる。
【００３９】Ｘ2は、好ましくは、脂肪族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４０】Ｘ3は、好ましくは、イオン性相互作用を
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされる。
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされる。
【００４１】Ｘ4は、好ましくは、イオン性相互作用を
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４２】Ｘ5は、好ましくは、脂肪族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４３】Ｘ6は、好ましくは、イオン性相互作用を
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされる。
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされる。
【００４４】Ｘ7は、好ましくは、イオン性相互作用を
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４５】Ｘ8は、好ましくは、脂肪族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４６】Ｘ9は、好ましくは、脂肪族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４７】Ｘ1 0は、好ましくは、イオン性相互作用を
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００４８】Ｘ1 1は、好ましくは、芳香族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ａ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ａ）で表わされる。
【００４９】Ｘ1 2は、好ましくは、イオン性相互作用を
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
確立できる側鎖を有する、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、式（ｄ）で
表わされるか、あるいは脂肪族性の側鎖を有する、Ｄま
たはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残
基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００５０】Ｘ1 3は、好ましくは、芳香族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ａ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ａ）で表わされる。
【００５１】Ｘ1 4は、好ましくは、脂肪族性の側鎖を有
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
する、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、式（ｂ）で表わされる。
【００５２】Ｘ1 5は、好ましくは、結合を表わす。
【００５３】好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、
Ｚ1は、水素原子を表わす。
Ｚ1は、水素原子を表わす。
【００５４】式（Ｉ）の化合物において、Ｚ2は、好ま
しくは、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わす。よ
り具体的には、Ｚ2は、アミノ基を表わす。
しくは、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わす。よ
り具体的には、Ｚ2は、アミノ基を表わす。
【００５５】本発明の好都合な態様は、式（Ｉ）の化合
物であって、Ｚ1が、水素原子を表わし、Ｚ2が、ヒドロ
キシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、お
よびアミノから選ばれる基を表わし、Ｘ1およびＸ
1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、独立に、下式：
物であって、Ｚ1が、水素原子を表わし、Ｚ2が、ヒドロ
キシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、お
よびアミノから選ばれる基を表わし、Ｘ1およびＸ
1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わし、独立に、下式：
【００５６】
【化４０】
【００５７】〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 a
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
される芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基から選ばれ
るが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具体的
には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニル
アラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば３，
４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−メチ
ルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニトロフ
ェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニン
（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン（３
−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２−フ
リルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン（１−
Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、フェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチロシン（３
−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられ、Ｘ2およびＸ9が、
ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ
酸残基を表わし、独立に、下式：
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
される芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基から選ばれ
るが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具体的
には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニル
アラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば３，
４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−メチ
ルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニトロフ
ェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニン
（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン（３
−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２−フ
リルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン（１−
Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、フェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチロシン（３
−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられ、Ｘ2およびＸ9が、
ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ
酸残基を表わし、独立に、下式：
【００５８】
【化４１】
【００５９】〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 b
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される脂肪族性の側鎖を有するアミノ
酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具体
的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バ
リン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立
体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わ
し、独立に、下式：
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される脂肪族性の側鎖を有するアミノ
酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具体
的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バ
リン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立
体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わ
し、独立に、下式：
【００６０】
【化４２】
【００６１】〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ4、Ｘ7、Ｘ1 0およびＸ1 2が、ＤまたはＬ
立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表
わし、独立に、下式：
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ4、Ｘ7、Ｘ1 0およびＸ1 2が、ＤまたはＬ
立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表
わし、独立に、下式：
【００６２】
【化４３】
【００６３】〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられるか、あるいは、独立に、下式：
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられるか、あるいは、独立に、下式：
【００６４】
【化４４】
【００６５】〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 b
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される脂肪族性の側鎖を有する天然も
しくは非天然アミノ酸残基から選ばれるが、これらの残
基のうち、より具体的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラ
ニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂ
ｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキ
シルアラニン（Ｃｈａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノ
ルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびte
rt−ロイシン（Ｔｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ5が、バリ
ン残基（Ｖａｌ）を表わし、Ｘ8およびＸ1 4が、独立
に、ＤまたはＬ立体配置を有するロイシン残基（Ｌｅ
ｕ）を表わし、Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）
を表わし、そしてＸ1 5が、結合またはアルギニン残基
（Ａｒｇ）（特に、結合）を表わす化合物、ならびに製
薬上許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関す
る。
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される脂肪族性の側鎖を有する天然も
しくは非天然アミノ酸残基から選ばれるが、これらの残
基のうち、より具体的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラ
ニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂ
ｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキ
シルアラニン（Ｃｈａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノ
ルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびte
rt−ロイシン（Ｔｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ5が、バリ
ン残基（Ｖａｌ）を表わし、Ｘ8およびＸ1 4が、独立
に、ＤまたはＬ立体配置を有するロイシン残基（Ｌｅ
ｕ）を表わし、Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）
を表わし、そしてＸ1 5が、結合またはアルギニン残基
（Ａｒｇ）（特に、結合）を表わす化合物、ならびに製
薬上許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関す
る。
【００６６】本発明のもう一つの好都合な態様は、式
（Ｉ）の化合物であって、Ｚ1が、水素原子を表わし、
Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、Ｘ
1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式：
（Ｉ）の化合物であって、Ｚ1が、水素原子を表わし、
Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、Ｘ
1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式：
【００６７】
【化４５】
【００６８】〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 a
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
される芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基から選ばれ
るが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具体的
には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニル
アラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば３，
４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−メチ
ルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニトロフ
ェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニン
（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン（３
−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２−フ
リルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン（１−
Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、フェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチロシン（３
−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられ、Ｘ2およびＸ9が、
ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ
酸残基を表わし、独立に、下式：
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
される芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基から選ばれ
るが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具体的
には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニル
アラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば３，
４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−メチ
ルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニトロフ
ェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニン
（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン（３
−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２−フ
リルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン（１−
Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、フェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチロシン（３
−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられ、Ｘ2およびＸ9が、
ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ
酸残基を表わし、独立に、下式：
【００６９】
【化４６】
【００７０】〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 b
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される脂肪族性の側鎖を有するアミノ
酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具体
的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バ
リン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立
体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わ
し、独立に、下式：
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される脂肪族性の側鎖を有するアミノ
酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具体
的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バ
リン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立
体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わ
し、独立に、下式：
【００７１】
【化４７】
【００７２】〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ4、Ｘ7およびＸ1 0が、ＤまたはＬ立体配
置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、
独立に、下式：
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ4、Ｘ7およびＸ1 0が、ＤまたはＬ立体配
置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、
独立に、下式：
【００７３】
【化４８】
【００７４】〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、
Ｘ8およびＸ1 4が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有す
るロイシン残基（Ｌｅｕ）を表わし、Ｘ1 2が、Ｄまたは
Ｌ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を
表わし、下式：
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、
Ｘ8およびＸ1 4が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有す
るロイシン残基（Ｌｅｕ）を表わし、Ｘ1 2が、Ｄまたは
Ｌ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を
表わし、下式：
【００７５】
【化４９】
【００７６】〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 b
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される、脂肪族性の側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、
バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ1 3が、トリプトファン残基
（Ｔｒｐ）を表わし、そしてＸ1 5が、結合またはアルギ
ニン残基（Ａｒｇ）（特に、結合）を表わす化合物、な
らびに製薬上許容され得る酸または塩基とのその付加塩
に関する。
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす〕で示される、脂肪族性の側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、
バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、２−アミノイ
ソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈ
ａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびtert−ロイシン（Ｔ
ｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ1 3が、トリプトファン残基
（Ｔｒｐ）を表わし、そしてＸ1 5が、結合またはアルギ
ニン残基（Ａｒｇ）（特に、結合）を表わす化合物、な
らびに製薬上許容され得る酸または塩基とのその付加塩
に関する。
【００７７】本発明のもう一つの好都合な態様は、式
（Ｉ）の化合物であって、Ｚ1が、水素原子を表わし、
Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、Ｘ
1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式：
（Ｉ）の化合物であって、Ｚ1が、水素原子を表わし、
Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、Ｘ
1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式：
【００７８】
【化５０】
【００７９】〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 a
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
される芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基から選ばれ
るが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具体的
には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニル
アラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば３，
４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−メチ
ルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニトロフ
ェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニン
（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン（３
−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２−フ
リルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン（１−
Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、フェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチロシン（３
−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられ、Ｘ2およびＸ9が、
独立に、ＤまたはＬ立体配置を有するアラニン残基（Ａ
ｌａ）を表わし、Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立体配置
を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、独
立に、下式：
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示
される芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基から選ばれ
るが、芳香族性の側鎖を有する残基のうち、より具体的
には、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒ
ｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏｆ）、ハロフェニル
アラニン（例えば４−クロロフェニルアラニン（４−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルアラニン（例えば３，
４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ））、アルキルフェニルアラニン（例えば４−メチ
ルフェニルアラニン（４−Ｍｅ−Ｐｈｅ））、ニトロフ
ェニルアラニン（例えば４−ニトロフェニルアラニン
（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−ピリジルアラニン（３
−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）、２−フ
リルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナフチルアラニン（１−
Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、フェ
ニルグリシン（Ｐｈｇ）および３−ニトロチロシン（３
−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げられ、Ｘ2およびＸ9が、
独立に、ＤまたはＬ立体配置を有するアラニン残基（Ａ
ｌａ）を表わし、Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立体配置
を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、独
立に、下式：
【００８０】
【化５１】
【００８１】〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ4が、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）を
表わし、Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、Ｘ
7が、チロシン残基（Ｔｙｒ）を表わし、Ｘ8およびＸ1 4
が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有するロイシン残基
（Ｌｅｕ）を表わし、Ｘ1 0が、グルタミン残基（Ｇｌ
ｕ）を表わし、Ｘ1 2が、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）を
表わし、Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）を表わ
し、Ｘ1 5が、結合またはアルギニン残基（Ａｒｇ）（特
に、結合）を表わす化合物、ならびに製薬上許容され得
る酸または塩基とのその付加塩に関する。
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす〕で示さ
れる、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有するアミ
ノ酸残基から選ばれるが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ4が、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）を
表わし、Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、Ｘ
7が、チロシン残基（Ｔｙｒ）を表わし、Ｘ8およびＸ1 4
が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有するロイシン残基
（Ｌｅｕ）を表わし、Ｘ1 0が、グルタミン残基（Ｇｌ
ｕ）を表わし、Ｘ1 2が、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）を
表わし、Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）を表わ
し、Ｘ1 5が、結合またはアルギニン残基（Ａｒｇ）（特
に、結合）を表わす化合物、ならびに製薬上許容され得
る酸または塩基とのその付加塩に関する。
【００８２】本発明は、より特別には、式（II）：
【００８３】
【化５２】
【００８４】〔式中、Ｚ1は、式（II）のペプチドの末
端アミノ基の置換基であって、水素原子を表わし、Ｚ2
は、式（II）のペプチドの末端カルボニル基の置換基で
あって、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、またはアミノ基を表わし、Ｘ1は、芳
香族性の側鎖を有し、かつ下式：
端アミノ基の置換基であって、水素原子を表わし、Ｚ2
は、式（II）のペプチドの末端カルボニル基の置換基で
あって、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、またはアミノ基を表わし、Ｘ1は、芳
香族性の側鎖を有し、かつ下式：
【００８５】
【化５３】
【００８６】（式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 a
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす）で示
される、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天
然アミノ酸残基を表わすが、芳香族性の側鎖を有する残
基のうち、より具体的には、フェニルアラニン（Ｐｈ
ｅ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ト
リプトファン（Ｔｒｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏ
ｆ）、ハロフェニルアラニン（例えば４−クロロフェニ
ルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルア
ラニン（例えば３，４−ジクロロフェニルアラニン
（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ））、アルキルフェニルア
ラニン（例えば４−メチルフェニルアラニン（４−Ｍｅ
−Ｐｈｅ））、ニトロフェニルアラニン（例えば４−ニ
トロフェニルアラニン（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−
ピリジルアラニン（３−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニ
ン（Ｔｈａ）、２−フリルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナ
フチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン
（２−Ｎａｌ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）および３
−ニトロチロシン（３−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げら
れ、Ｘ2は、脂肪族性の側鎖を有し、かつ下式：
は、上記に定義の不飽和環と縮合し、かつ場合により置
換されたシクロアルキル基、または場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアリールアルキル、
場合により置換されたヘテロアリールもしくは場合によ
り置換されたヘテロアリールアルキル基、またはイミダ
ゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わす）で示
される、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天
然アミノ酸残基を表わすが、芳香族性の側鎖を有する残
基のうち、より具体的には、フェニルアラニン（Ｐｈ
ｅ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ト
リプトファン（Ｔｒｐ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｏ
ｆ）、ハロフェニルアラニン（例えば４−クロロフェニ
ルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ））、ジハロフェニルア
ラニン（例えば３，４−ジクロロフェニルアラニン
（３，４−ジ−Ｃｌ−Ｐｈｅ））、アルキルフェニルア
ラニン（例えば４−メチルフェニルアラニン（４−Ｍｅ
−Ｐｈｅ））、ニトロフェニルアラニン（例えば４−ニ
トロフェニルアラニン（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ））、３−
ピリジルアラニン（３−Ｐｙａ）、２−チエニルアラニ
ン（Ｔｈａ）、２−フリルアラニン（Ｆｕａ）、１−ナ
フチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン
（２−Ｎａｌ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）および３
−ニトロチロシン（３−ＮＯ2−Ｔｙｒ）残基が挙げら
れ、Ｘ2は、脂肪族性の側鎖を有し、かつ下式：
【００８７】
【化５４】
【００８８】（式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 b
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす）で示される、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わすが、これらの
残基のうち、より具体的には、グリシン（Ｇｌｙ）、ア
ラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂ
ｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキ
シルアラニン（Ｃｈａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノ
ルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびte
rt−ロイシン（Ｔｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ3は、イオ
ン性相互作用を確立できる側鎖を有し、かつ下式：
は、水素原子、またはアルキルもしくはシクロアルキル
基を表わす）で示される、ＤまたはＬ立体配置を有する
天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わすが、これらの
残基のうち、より具体的には、グリシン（Ｇｌｙ）、ア
ラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、２−アミノ酪酸（Ａｂ
ｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−シクロヘキ
シルアラニン（Ｃｈａ）、ホモロイシン（Ｈｏｌ）、ノ
ルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）およびte
rt−ロイシン（Ｔｌｅ）残基が挙げられ、Ｘ3は、イオ
ン性相互作用を確立できる側鎖を有し、かつ下式：
【００８９】
【化５５】
【００９０】（式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 d
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす）で示さ
れる、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わすが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ1 5は、結合またはアルギニン残基を表わ
し、ここで式（Ｉ）で定義された化合物に関連する制限
は、式（II）の化合物にも適用されると理解される〕で
示されるペプチド化合物に関する。
は、アミノアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、イミダ
ゾリルまたはイミダゾリルアルキル基を表わす）で示さ
れる、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天然
アミノ酸残基を表わすが、これらの残基のうち、より具
体的には、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸
（Ｇｌｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレ
オニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン
（Ｔｙｒ）、ジアミノ酢酸（ＮＨ‐Ｇｌｙ）、ジアミノ
酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐａ）、
オルニチン（Ｏｒｎ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）残基
が挙げられ、Ｘ1 5は、結合またはアルギニン残基を表わ
し、ここで式（Ｉ）で定義された化合物に関連する制限
は、式（II）の化合物にも適用されると理解される〕で
示されるペプチド化合物に関する。
【００９１】より具体的には、式（II）の化合物におい
て、Ｘ1 5は、結合を表わす。
て、Ｘ1 5は、結合を表わす。
【００９２】式（II）の化合物のうち、Ｘ2が、Ｄまた
はＬ立体配置を有するアラニン残基（Ａｌａ）を表わ
し、Ｘ1 5が、結合を表わす化合物が好ましい。
はＬ立体配置を有するアラニン残基（Ａｌａ）を表わ
し、Ｘ1 5が、結合を表わす化合物が好ましい。
【００９３】本発明の好適な化合物のうち、より具体的
には、下記のペプチドが挙げられる：
には、下記のペプチドが挙げられる：
【００９４】
【化５６】
【００９５】
【化５７】
【００９６】
【化５８】
【００９７】
【化５９】
【００９８】本発明は、様々な方法、例えば、固相逐次
合成、溶液中での合成、およびフラグメントのカップリ
ング、酵素による合成によってか、または分子生物学の
手法を用いることによって得られる、式（Ｉ）の化合物
の製造法にも及ぶ。
合成、溶液中での合成、およびフラグメントのカップリ
ング、酵素による合成によってか、または分子生物学の
手法を用いることによって得られる、式（Ｉ）の化合物
の製造法にも及ぶ。
【００９９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であ
って、保護されたアミノ酸から出発する固相逐次合成、
溶液中でのペプチドフラグメントから出発する合成、あ
るいは場合によりこれら二つの手法の組合わせによっ
て、そして所望であれば、有機化学における慣用の手法
に従って、ペプチド配列の合成の際の何らかの時点での
１個またはそれ以上の擬ペプチド結合の導入によって
得、該式（Ｉ）の化合物を、必要であれば、製薬上許容
され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換すること
を特徴とする製造法にも関する。
って、保護されたアミノ酸から出発する固相逐次合成、
溶液中でのペプチドフラグメントから出発する合成、あ
るいは場合によりこれら二つの手法の組合わせによっ
て、そして所望であれば、有機化学における慣用の手法
に従って、ペプチド配列の合成の際の何らかの時点での
１個またはそれ以上の擬ペプチド結合の導入によって
得、該式（Ｉ）の化合物を、必要であれば、製薬上許容
され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換すること
を特徴とする製造法にも関する。
【０１００】固相ペプチド合成の一般的な方法は、B.W.
EricksonおよびR.B. Merrifieldによって記載されてい
る（「The Proteins」、固相ペプチド合成、第３版、19
76、257ページ）。
EricksonおよびR.B. Merrifieldによって記載されてい
る（「The Proteins」、固相ペプチド合成、第３版、19
76、257ページ）。
【０１０１】固相合成は、ペプチド鎖へのアミノ酸の逐
次導入に必要な脱保護、カップリングおよび洗浄のサイ
クルを反復的かつプログラミング可能な方式で実行す
る、自動的装置を用いて実施される。
次導入に必要な脱保護、カップリングおよび洗浄のサイ
クルを反復的かつプログラミング可能な方式で実行す
る、自動的装置を用いて実施される。
【０１０２】Ｃ末端アミノ酸を、ポリペプチドの調製に
慣用的に用いられる樹脂、好ましくは、０．５〜３．０
％のジビニルベンゼンで架橋結合され、最初のアミノ酸
を共有結合で樹脂に固定するのを可能にする活性化され
た基を備えた、ポリスチレンに固定する。樹脂を適切に
選択することによって、合成後のＣ末端のカルボン酸、
アミド、アルコールまたはエステルの官能基の形成が可
能になる。
慣用的に用いられる樹脂、好ましくは、０．５〜３．０
％のジビニルベンゼンで架橋結合され、最初のアミノ酸
を共有結合で樹脂に固定するのを可能にする活性化され
た基を備えた、ポリスチレンに固定する。樹脂を適切に
選択することによって、合成後のＣ末端のカルボン酸、
アミド、アルコールまたはエステルの官能基の形成が可
能になる。
【０１０３】次いで、アミノ酸を、操作員が決定した順
に１個ずつ導入する。アミノ酸の導入に対応する合成の
各サイクルは、ペプチド鎖のＮ末端での脱保護、試薬を
除去するか、または樹脂を膨潤させるよう設計された逐
次洗浄、アミノ酸の活性化を伴うカップリング、および
その後の洗浄を含む。これらの操作のそれぞれの後に、
合成を実施する反応器に組み込んだガラスフィルターに
より、濾過を実施する。
に１個ずつ導入する。アミノ酸の導入に対応する合成の
各サイクルは、ペプチド鎖のＮ末端での脱保護、試薬を
除去するか、または樹脂を膨潤させるよう設計された逐
次洗浄、アミノ酸の活性化を伴うカップリング、および
その後の洗浄を含む。これらの操作のそれぞれの後に、
合成を実施する反応器に組み込んだガラスフィルターに
より、濾過を実施する。
【０１０４】用いるカップリング試薬は、ペプチド合成
のための慣用の試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）もしくはベンゾトリアゾール−１−イル
−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキ
サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）である。
のための慣用の試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）もしくはベンゾトリアゾール−１−イル
−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキ
サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）である。
【０１０５】混合または対称性無水物の形成による活性
化も、可能である。
化も、可能である。
【０１０６】アミノ酸は、それぞれ、樹脂の置換の程度
に対してほぼ６倍過剰量とし、かつカップリング試薬に
対してはほぼ等量として反応器に導入する。カップリン
グ反応は、合成の各段階ごとに、E. Kaiserら（Anal. B
iochem., 34, 595, 1970）が記載したニンヒドリン反応
の試験によって確認し得る。
に対してほぼ６倍過剰量とし、かつカップリング試薬に
対してはほぼ等量として反応器に導入する。カップリン
グ反応は、合成の各段階ごとに、E. Kaiserら（Anal. B
iochem., 34, 595, 1970）が記載したニンヒドリン反応
の試験によって確認し得る。
【０１０７】樹脂上でペプチド鎖を組み立てた後、例え
ば、アニソール、エタンジオールまたは２−メチルイン
ドールの存在下で、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素
酸のような強酸を用いて適当な処理を行って、ペプチド
を樹脂から分離し、ペプチドをその保護基からも遊離さ
せる。次いで、化合物を、慣用の精製手法、特にクロマ
トグラフィーの手法によって精製する。
ば、アニソール、エタンジオールまたは２−メチルイン
ドールの存在下で、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素
酸のような強酸を用いて適当な処理を行って、ペプチド
を樹脂から分離し、ペプチドをその保護基からも遊離さ
せる。次いで、化合物を、慣用の精製手法、特にクロマ
トグラフィーの手法によって精製する。
【０１０８】本発明のペプチドは、それ自体は固相また
は溶液のいずれとして調製してもよい、選択的に保護さ
れたペプチドフラグメントを溶液中でカップリングさせ
ることによって得てもよい。保護基の使用、および安定
性の相違の活用は、樹脂へのペプチド鎖の付着以外は、
固相法に類似する。Ｃ末端カルボキシル基は、例えば、
メチルエステルまたはアミドの官能基によって保護す
る。カップリングの際の活性化の方法は、同様に、固相
合成に用いたのに類似する。
は溶液のいずれとして調製してもよい、選択的に保護さ
れたペプチドフラグメントを溶液中でカップリングさせ
ることによって得てもよい。保護基の使用、および安定
性の相違の活用は、樹脂へのペプチド鎖の付着以外は、
固相法に類似する。Ｃ末端カルボキシル基は、例えば、
メチルエステルまたはアミドの官能基によって保護す
る。カップリングの際の活性化の方法は、同様に、固相
合成に用いたのに類似する。
【０１０９】本発明のペプチドは、これらのペプチドを
コードする核酸配列を用いる、分子生物学の手法を用い
て得てもよい。これらの配列は、ＲＮＡまたはＤＮＡで
あってよく、調節配列を伴い、かつ／またはベクターに
挿入してよい。次いで、後者を、宿主細胞、例えば細菌
にトランスフェクションする。ベクターの調製と、宿主
細胞内でのそれらの生産および発現は、慣用の分子生物
学および遺伝子工学の手法によって行う。
コードする核酸配列を用いる、分子生物学の手法を用い
て得てもよい。これらの配列は、ＲＮＡまたはＤＮＡで
あってよく、調節配列を伴い、かつ／またはベクターに
挿入してよい。次いで、後者を、宿主細胞、例えば細菌
にトランスフェクションする。ベクターの調製と、宿主
細胞内でのそれらの生産および発現は、慣用の分子生物
学および遺伝子工学の手法によって行う。
【０１１０】擬ペプチド結合を有するペプチドの合成
は、有機化学の慣用の方法を用いて、溶液での方法、ま
たは固相合成と併用した方法のいずれによって実施して
もよい。こうして、例えば、FehrentzおよびCastro（Sy
nthesis, 676-678, 1983）が記載した手法に従って、Ｆ
ｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＨＯのアルデヒドを溶液中で
調製し、SasakiおよびCoy（Peptides, 8, 119-121, 198
8）が記載した手法に従って固相または溶液中でのいず
れかで、成長するペプチド鎖とそれとを縮合させること
によって、−ＣＨ2−ＮＨ結合の導入を行う。
は、有機化学の慣用の方法を用いて、溶液での方法、ま
たは固相合成と併用した方法のいずれによって実施して
もよい。こうして、例えば、FehrentzおよびCastro（Sy
nthesis, 676-678, 1983）が記載した手法に従って、Ｆ
ｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＨＯのアルデヒドを溶液中で
調製し、SasakiおよびCoy（Peptides, 8, 119-121, 198
8）が記載した手法に従って固相または溶液中でのいず
れかで、成長するペプチド鎖とそれとを縮合させること
によって、−ＣＨ2−ＮＨ結合の導入を行う。
【０１１１】本発明は、活性成分として、一般式（Ｉ）
の少なくとも１の化合物、または製薬上許容され得る酸
もしくは塩基とのその付加塩を、単独で、または製薬上
許容され得る１もしくはそれ以上の不活性で無害の賦形
剤もしくは担体と組合わせて含む製剤組成物にも関す
る。
の少なくとも１の化合物、または製薬上許容され得る酸
もしくは塩基とのその付加塩を、単独で、または製薬上
許容され得る１もしくはそれ以上の不活性で無害の賦形
剤もしくは担体と組合わせて含む製剤組成物にも関す
る。
【０１１２】本発明は、特にt(ＧＬＰ−１）が関与する
病理学的状態の治療におけるt(ＧＬＰ−１）のアゴニス
ト用の、一般式（Ｉ）の少なくとも１の化合物、または
製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を活
性成分として含む製剤組成物；およびインスリン非依存
性II型糖尿病、肥満、および／またはＩ型糖尿病の治療
用の、一般式（Ｉ）の少なくとも１の化合物、または製
薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を活性
成分として含む製剤組成物に関する。
病理学的状態の治療におけるt(ＧＬＰ−１）のアゴニス
ト用の、一般式（Ｉ）の少なくとも１の化合物、または
製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を活
性成分として含む製剤組成物；およびインスリン非依存
性II型糖尿病、肥満、および／またはＩ型糖尿病の治療
用の、一般式（Ｉ）の少なくとも１の化合物、または製
薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を活性
成分として含む製剤組成物に関する。
【０１１３】本発明による製剤組成物のうち、より具体
的には、経口、非経口または経鼻投与に適したもの、錠
剤または糖衣錠、舌下錠、サシェット、パケット、軟ゼ
ラチンカプセル、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲ
ル剤、経皮装置、エアゾル剤、飲用および注射用アンプ
ル剤などが挙げられる。
的には、経口、非経口または経鼻投与に適したもの、錠
剤または糖衣錠、舌下錠、サシェット、パケット、軟ゼ
ラチンカプセル、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲ
ル剤、経皮装置、エアゾル剤、飲用および注射用アンプ
ル剤などが挙げられる。
【０１１４】用量は、患者の年齢や体重、疾患の性質や
重篤度、および投与経路に応じて変動する。
重篤度、および投与経路に応じて変動する。
【０１１５】投与経路は、経口（吸入、歯肉および舌下
の経路を包含）、経鼻、経直腸、非経口または経皮であ
ることができる。一般的には、用量は、投与経路、およ
び用いる剤型に応じて１０μg〜５００mgの範囲であ
り、これを２４時間当たり１回または数回に分けて投与
することができる。
の経路を包含）、経鼻、経直腸、非経口または経皮であ
ることができる。一般的には、用量は、投与経路、およ
び用いる剤型に応じて１０μg〜５００mgの範囲であ
り、これを２４時間当たり１回または数回に分けて投与
することができる。
【０１１６】
【実施例】下記の実施例は、いかなる限定も含意するこ
となく、本発明を例示する。慣習により、下記の実施例
中では、略号が、他のいかなる指示もなく大文字で始ま
るアミノ酸は、Ｌ立体配置を有する。Ｄ立体配置を有す
るアミノ酸の前には、記号：（Ｄ）が記される。
となく、本発明を例示する。慣習により、下記の実施例
中では、略号が、他のいかなる指示もなく大文字で始ま
るアミノ酸は、Ｌ立体配置を有する。Ｄ立体配置を有す
るアミノ酸の前には、記号：（Ｄ）が記される。
【０１１７】実施例１
【０１１８】
【化６０】
【０１１９】実施例１の化合物は、下記の反復のプロト
コルに従って連続流装置を用い、Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−Ｐ
ＥＧ−ＰＳ樹脂から出発して、０．１ミリモルの規模で
合成した。
コルに従って連続流装置を用い、Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−Ｐ
ＥＧ−ＰＳ樹脂から出発して、０．１ミリモルの規模で
合成した。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】操作は、それぞれ、環境温度で実施し、合
成を実施しようとするガラスセル（反応器）に組み込ん
だガラスフィルターによる濾過を続けて行った。フィル
ターには、樹脂を保持させ、成長するペプチド鎖をこれ
に固定した。カップリング剤として、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下でジイソプロピ
ルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）を用いて、各アミノ
酸（６当量）を組み立てた。最後のアミノ酸を組み込ん
だ後に、保護された側鎖を有し、樹脂に固定されたペプ
チドが得られた。次いで、支持体を、高真空下で３時間
乾燥した。その後、試薬Ｋ（トリフルオロ酢酸８２．５
％、フェノール５％、水５％、チオアニソール５％、エ
タンジチオール２．５％）５０mlでこれを処理した。次
いで、混合物を、ときおり撹拌しつつ、環境温度で１２
時間放置し、その後、エチルエーテル約２００mlを含む
エーレンマイヤーフラスコに濾し入れた。ペプチドは、
沈澱し、濾過または遠心分離によって単離された。次い
で、水酸化カリウムペレットの存在下で、高真空下で１
２時間乾燥し、その後、水／アセトニトリル勾配を用い
た、逆相カラム（Ｃ1 8）での分取ＨＰＬＣによって精製
した。ペプチドを含有する分画を捕集し、次いで、凍結
乾燥した。 質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５６
成を実施しようとするガラスセル（反応器）に組み込ん
だガラスフィルターによる濾過を続けて行った。フィル
ターには、樹脂を保持させ、成長するペプチド鎖をこれ
に固定した。カップリング剤として、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下でジイソプロピ
ルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）を用いて、各アミノ
酸（６当量）を組み立てた。最後のアミノ酸を組み込ん
だ後に、保護された側鎖を有し、樹脂に固定されたペプ
チドが得られた。次いで、支持体を、高真空下で３時間
乾燥した。その後、試薬Ｋ（トリフルオロ酢酸８２．５
％、フェノール５％、水５％、チオアニソール５％、エ
タンジチオール２．５％）５０mlでこれを処理した。次
いで、混合物を、ときおり撹拌しつつ、環境温度で１２
時間放置し、その後、エチルエーテル約２００mlを含む
エーレンマイヤーフラスコに濾し入れた。ペプチドは、
沈澱し、濾過または遠心分離によって単離された。次い
で、水酸化カリウムペレットの存在下で、高真空下で１
２時間乾燥し、その後、水／アセトニトリル勾配を用い
た、逆相カラム（Ｃ1 8）での分取ＨＰＬＣによって精製
した。ペプチドを含有する分画を捕集し、次いで、凍結
乾燥した。 質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５６
【０１２２】下記の実施例化合物は、所望のアミノ酸を
用い、実施例１に記載した手順を用いて調製した。
用い、実施例１に記載した手順を用いて調製した。
【０１２３】実施例２：
【０１２４】
【化６１】
【０１２５】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３４０４
３４０４
【０１２６】実施例３：
【０１２７】
【化６２】
【０１２８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３４０４
３４０４
【０１２９】実施例４：
【０１３０】
【化６３】
【０１３１】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２９０
３２９０
【０１３２】実施例５：
【０１３３】
【化６４】
【０１３４】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２９９
３２９９
【０１３５】実施例６：
【０１３６】
【化６５】
【０１３７】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８４
３１８４
【０１３８】実施例７：
【０１３９】
【化６６】
【０１４０】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８８
３１８８
【０１４１】実施例８：
【０１４２】
【化６７】
【０１４３】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８６
３１８６
【０１４４】実施例９：
【０１４５】
【化６８】
【０１４６】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２４１
３２４１
【０１４７】実施例１０：
【０１４８】
【化６９】
【０１４９】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２２７
３２２７
【０１５０】実施例１１：
【０１５１】
【化７０】
【０１５２】ここで、Ａｆｐは、
【０１５３】
【化７１】
【０１５４】を表わし、これは、３−アミノ−３−（２
−フリル）プロパン酸に対応する残基である。 質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９６
−フリル）プロパン酸に対応する残基である。 質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９６
【０１５５】実施例１２：
【０１５６】
【化７２】
【０１５７】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８０
３１８０
【０１５８】実施例１３：
【０１５９】
【化７３】
【０１６０】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１５２
３１５２
【０１６１】実施例１４：
【０１６２】
【化７４】
【０１６３】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１９４
３１９４
【０１６４】実施例１５：
【０１６５】
【化７５】
【０１６６】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２７４
３２７４
【０１６７】実施例１６：
【０１６８】
【化７６】
【０１６９】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１３８
３１３８
【０１７０】実施例１７：
【０１７１】
【化７７】
【０１７２】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１７８
３１７８
【０１７３】実施例１８：
【０１７４】
【化７８】
【０１７５】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２０１
３２０１
【０１７６】実施例１９：
【０１７７】
【化７９】
【０１７８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２３４
３２３４
【０１７９】実施例２０：
【０１８０】
【化８０】
【０１８１】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１６２
３１６２
【０１８２】実施例２１：
【０１８３】
【化８１】
【０１８４】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１４６
３１４６
【０１８５】実施例２２：
【０１８６】
【化８２】
【０１８７】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８４
３１８４
【０１８８】実施例２３：
【０１８９】
【化８３】
【０１９０】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１６２
３１６２
【０１９１】実施例２４：
【０１９２】
【化８４】
【０１９３】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１９４
３１９４
【０１９４】実施例２５：
【０１９５】
【化８５】
【０１９６】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８０
３１８０
【０１９７】実施例２６：
【０１９８】
【化８６】
【０１９９】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２４５
３２４５
【０２００】実施例２７：
【０２０１】
【化８７】
【０２０２】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２３８
３２３８
【０２０３】実施例２８：
【０２０４】
【化８８】
【０２０５】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２１０
３２１０
【０２０６】実施例２９：
【０２０７】
【化８９】
【０２０８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２０６
３２０６
【０２０９】実施例３０：
【０２１０】
【化９０】
【０２１１】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２５５
３２５５
【０２１２】実施例３１：
【０２１３】
【化９１】
【０２１４】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３５４
３３５４
【０２１５】実施例３２：
【０２１６】
【化９２】
【０２１７】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３３４
３３３４
【０２１８】実施例３３：
【０２１９】
【化９３】
【０２２０】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３１２
３３１２
【０２２１】実施例３４：
【０２２２】
【化９４】
【０２２３】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３５１
３３５１
【０２２４】実施例３５：
【０２２５】
【化９５】
【０２２６】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３１６
３３１６
【０２２７】実施例３６：
【０２２８】
【化９６】
【０２２９】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１６５
３１６５
【０２３０】実施例３７：
【０２３１】
【化９７】
【０２３２】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８０
３１８０
【０２３３】実施例３８：
【０２３４】
【化９８】
【０２３５】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１５２
３１５２
【０２３６】実施例３９：
【０２３７】
【化９９】
【０２３８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２３０ 実施例４０：
３２３０ 実施例４０：
【０２３９】
【化１００】
【０２４０】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２３１
３２３１
【０２４１】実施例４１：
【０２４２】
【化１０１】
【０２４３】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８３
３１８３
【０２４４】実施例４２：
【０２４５】
【化１０２】
【０２４６】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８０
３１８０
【０２４７】実施例４３：
【０２４８】
【化１０３】
【０２４９】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１１５
３１１５
【０２５０】実施例４４：
【０２５１】
【化１０４】
【０２５２】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１５８
３１５８
【０２５３】実施例１に記載した方法を用いるが、Ｆｍ
ｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂をＭｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐ
ＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に置き換えて、実施例４５〜４
９の化合物を得た。
ｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂をＭｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐ
ＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に置き換えて、実施例４５〜４
９の化合物を得た。
【０２５４】実施例４５：
【０２５５】
【化１０５】
【０２５６】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１９２
３１９２
【０２５７】実施例４６：
【０２５８】
【化１０６】
【０２５９】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１９４
３１９４
【０２６０】実施例４７：
【０２６１】
【化１０７】
【０２６２】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１８０
３１８０
【０２６３】実施例４８：
【０２６４】
【化１０８】
【０２６５】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２０６
３２０６
【０２６６】実施例４９：
【０２６７】
【化１０９】
【０２６８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１９８
３１９８
【０２６９】実施例１に記載した方法を用いるが、Ｆｍ
ｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂をＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−
ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に置き換え、試薬Ｋをトリエ
チルアミン／メタノール混合物に置き換えて、実施例５
０〜５４の化合物を得た。
ｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂をＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−
ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に置き換え、試薬Ｋをトリエ
チルアミン／メタノール混合物に置き換えて、実施例５
０〜５４の化合物を得た。
【０２７０】実施例５０：
【０２７１】
【化１１０】
【０２７２】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２１０
３２１０
【０２７３】実施例５１：
【０２７４】
【化１１１】
【０２７５】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２１２
３２１２
【０２７６】実施例５２：
【０２７７】
【化１１２】
【０２７８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２０９
３２０９
【０２７９】実施例５３：
【０２８０】
【化１１３】
【０２８１】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１９７
３１９７
【０２８２】実施例５４：
【０２８３】
【化１１４】
【０２８４】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２２０
３２２０
【０２８５】実施例１に記載した方法を用いるが、Ｆｍ
ｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂をＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−
ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に置き換え、試薬Ｋをトリエ
チルアミン／イソプロパノール混合物に置き換えて、実
施例５５〜５７の化合物を得た。
ｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂をＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−
ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂に置き換え、試薬Ｋをトリエ
チルアミン／イソプロパノール混合物に置き換えて、実
施例５５〜５７の化合物を得た。
【０２８６】実施例５５：
【０２８７】
【化１１５】
【０２８８】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２４０
３２４０
【０２８９】実施例５６：
【０２９０】
【化１１６】
【０２９１】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２３８
３２３８
【０２９２】実施例５７：
【０２９３】
【化１１７】
【０２９４】質量スペクトル：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２３７
３２３７
【０２９５】薬理学的研究 実施例Ａ：ＧＬＰ−１受容体結合の研究 ４％ＢＳＡと７５０μg/mlのバシトラシンとを含有する
６０mMトリスＨＣｌ緩衝液、pH７．５中でのＲＩＮ−Ｔ
３膜を用いて、ＧＬＰ−１受容体結合の研究を実施し
た。膜（２０〜３０μg）を、〔１２５Ｉ〕−ＧＬＰ−
１（５０，０００cpm）約１５fmol、および非放射性競
合物質とともに、５００μlの最終体積として３７℃で
４５分間インキュベーションした。３％ＢＳＡを含有す
る７５０μlの非放射性ＫＲＰ緩衝液、pH７．５の添加
によって、反応を停止させた。混合物を１２，０００ｘ
ｇ（４℃、５分）で遠心分離した。残渣を非放射性ＫＲ
Ｐ緩衝液１mlに再懸濁させ、更に遠心分離して沈澱さ
せ、放射能を測定した。結果をＩＣ5 0として表わす。
６０mMトリスＨＣｌ緩衝液、pH７．５中でのＲＩＮ−Ｔ
３膜を用いて、ＧＬＰ−１受容体結合の研究を実施し
た。膜（２０〜３０μg）を、〔１２５Ｉ〕−ＧＬＰ−
１（５０，０００cpm）約１５fmol、および非放射性競
合物質とともに、５００μlの最終体積として３７℃で
４５分間インキュベーションした。３％ＢＳＡを含有す
る７５０μlの非放射性ＫＲＰ緩衝液、pH７．５の添加
によって、反応を停止させた。混合物を１２，０００ｘ
ｇ（４℃、５分）で遠心分離した。残渣を非放射性ＫＲ
Ｐ緩衝液１mlに再懸濁させ、更に遠心分離して沈澱さ
せ、放射能を測定した。結果をＩＣ5 0として表わす。
【０２９６】結果：得られた結果は、本発明の化合物
が、ＧＬＰ−１受容体に対して非常に高い親和性を有す
ることを示す。このことは、特に実施例７の化合物につ
いて該当し、実施例７の化合物は、３．３×１０- 1 0Mと
いう親和性を有していた。
が、ＧＬＰ−１受容体に対して非常に高い親和性を有す
ることを示す。このことは、特に実施例７の化合物につ
いて該当し、実施例７の化合物は、３．３×１０- 1 0Mと
いう親和性を有していた。
【０２９７】実施例Ｂ：アゴニストまたはアンタゴニス
ト特性の決定 本発明の化合物のアゴニスト特性は、試験しようとする
異なる化合物による受容体の活性化の後に、環状ＡＭＰ
の産生を測定することによって決定した。ＲＩＮ−Ｔ３
細胞を６日間培養し、実験の１日前に培地を変えた。細
胞（１ウェルあたり３×１０5個）をＤＭＥＭで２回洗
浄してから、１％ＢＳＡ、ＩＢＭＸ０．２ml、および試
験しようとするペプチドを含有するＤＭＥＭ０．５mlを
加えた。２５℃で２０分間インキュベーションした後、
細胞内ｃＡＭＰを抽出し、スクシニル化し、ラジオイム
ノアッセイによって定量した。１００％の参照値は、１
０- 8Mの濃度のＧＬＰ−１が誘導するｃＡＭＰの産生に
相当し、０％の値は、ＧＬＰ−１の不在下での産生基底
値に相当する。結果をＥＣ5 0として表わす。これは、１
０- 8MのＧＬＰ−１の濃度を用いて得られるｃＡＭＰの
産生の５０％を誘導する濃度である。
ト特性の決定 本発明の化合物のアゴニスト特性は、試験しようとする
異なる化合物による受容体の活性化の後に、環状ＡＭＰ
の産生を測定することによって決定した。ＲＩＮ−Ｔ３
細胞を６日間培養し、実験の１日前に培地を変えた。細
胞（１ウェルあたり３×１０5個）をＤＭＥＭで２回洗
浄してから、１％ＢＳＡ、ＩＢＭＸ０．２ml、および試
験しようとするペプチドを含有するＤＭＥＭ０．５mlを
加えた。２５℃で２０分間インキュベーションした後、
細胞内ｃＡＭＰを抽出し、スクシニル化し、ラジオイム
ノアッセイによって定量した。１００％の参照値は、１
０- 8Mの濃度のＧＬＰ−１が誘導するｃＡＭＰの産生に
相当し、０％の値は、ＧＬＰ−１の不在下での産生基底
値に相当する。結果をＥＣ5 0として表わす。これは、１
０- 8MのＧＬＰ−１の濃度を用いて得られるｃＡＭＰの
産生の５０％を誘導する濃度である。
【０２９８】結果：本発明の化合物は、アゴニスト特性
を示す。それらは、ｃＡＭＰの産生を増大させ、ナノモ
ルまたはナノモル下レベルのＥＣ5 0値を有する。例とし
て、実施例７の化合物は、１．０２×１０- 9MというＥ
Ｃ5 0を有していた。
を示す。それらは、ｃＡＭＰの産生を増大させ、ナノモ
ルまたはナノモル下レベルのＥＣ5 0値を有する。例とし
て、実施例７の化合物は、１．０２×１０- 9MというＥ
Ｃ5 0を有していた。
【０２９９】実施例Ｃ：培養中の細胞におけるインスリ
ン産生の刺激の研究 本発明の化合物が誘導するインスリン産生の刺激を、Ｍ
ｉｎ６細胞（培地０．５ml中に１ウェルあたり５×１０
5個の細胞）を用いて研究した。実験の１８時間前に、
培地をピペットで計り取り、０．１％ＢＳＡを含有する
ＤＲＢ、pH７．５で細胞を２回洗浄した。次いで、細胞
を、１mMグルコースを含有するＤＲＢ−ＢＳＡ中で１時
間、プレインキュベーションし、その後、異なる濃度の
グルコースと、試験しようとする化合物とを含有するＤ
ＲＢ−ＢＳＡ中でインキュベーションした。インキュベ
ーション後、混合物を捕集し、５分間遠心分離し、−２
０℃で保存した。インスリンの分泌を、ヨウ素１２５で
標識したブタインスリンと、モルモットのKervran抗イ
ンスリン抗体とを用いたラジオイムノアッセイによって
決定した。
ン産生の刺激の研究 本発明の化合物が誘導するインスリン産生の刺激を、Ｍ
ｉｎ６細胞（培地０．５ml中に１ウェルあたり５×１０
5個の細胞）を用いて研究した。実験の１８時間前に、
培地をピペットで計り取り、０．１％ＢＳＡを含有する
ＤＲＢ、pH７．５で細胞を２回洗浄した。次いで、細胞
を、１mMグルコースを含有するＤＲＢ−ＢＳＡ中で１時
間、プレインキュベーションし、その後、異なる濃度の
グルコースと、試験しようとする化合物とを含有するＤ
ＲＢ−ＢＳＡ中でインキュベーションした。インキュベ
ーション後、混合物を捕集し、５分間遠心分離し、−２
０℃で保存した。インスリンの分泌を、ヨウ素１２５で
標識したブタインスリンと、モルモットのKervran抗イ
ンスリン抗体とを用いたラジオイムノアッセイによって
決定した。
【０３００】結果：本発明の化合物は、インスリン分泌
をtＧＬＰ−１より実質的に刺激することができた。
をtＧＬＰ−１より実質的に刺激することができた。
【０３０１】実施例Ｄ：代謝安定性の研究 各化合物を、１％トリフルオロ酢酸水溶液中の５０mg/m
lのＢＳＡに溶解して、１mg/mlの濃度とした。調べよう
とするペプチドを含有する溶液の５０μg/mlのアリコー
トを、ヒト血漿中で３７℃でインキュベーションした。
ＨＰＬＣ線形解析法により、時間Ｔ0、次いでインキュ
ベーション５、１０、１５、３０および６０分後でのペ
プチドの量の測定を行うことができた。１mg/mlのペプ
チドを含有する上記に調製した溶液の５０μlのサンプ
ルを、９４０μlの０．１Mトリス、pH８．０に加えた。
ＨＰＬＣによって溶液を分析して、ペプチドの量を決定
した後、４８ミリ単位のジペプチジルペプチダーゼIV
（ＤＰＰIV）を含有する水溶液１０μlを加え、サンプ
ルを、時間Ｔ０、および３７℃で１０分間のインキュベ
ーション後にＨＰＬＣによって分析する。測定結果か
ら、残留ペプチドの量を評価し、Ｔ０に対する百分率と
して表わした。
lのＢＳＡに溶解して、１mg/mlの濃度とした。調べよう
とするペプチドを含有する溶液の５０μg/mlのアリコー
トを、ヒト血漿中で３７℃でインキュベーションした。
ＨＰＬＣ線形解析法により、時間Ｔ0、次いでインキュ
ベーション５、１０、１５、３０および６０分後でのペ
プチドの量の測定を行うことができた。１mg/mlのペプ
チドを含有する上記に調製した溶液の５０μlのサンプ
ルを、９４０μlの０．１Mトリス、pH８．０に加えた。
ＨＰＬＣによって溶液を分析して、ペプチドの量を決定
した後、４８ミリ単位のジペプチジルペプチダーゼIV
（ＤＰＰIV）を含有する水溶液１０μlを加え、サンプ
ルを、時間Ｔ０、および３７℃で１０分間のインキュベ
ーション後にＨＰＬＣによって分析する。測定結果か
ら、残留ペプチドの量を評価し、Ｔ０に対する百分率と
して表わした。
【０３０２】結果：本発明の化合物は、天然ペプチドの
それより優れた安定性を示すと考えられた。例として、
tＧＬＰ−１と実施例７の化合物とで得られた結果を、
下表にまとめる。
それより優れた安定性を示すと考えられた。例として、
tＧＬＰ−１と実施例７の化合物とで得られた結果を、
下表にまとめる。
【０３０３】
【表２】
【０３０４】
【表３】
【０３０５】実施例Ｅ：抗高血糖活性 体重約２５０ｇの３ヶ月齢の正常なウィスター系雄ラッ
トで、本発明の化合物の抗高血糖活性を調べた。グルコ
ース耐容性試験によって、ホメオスタシスを評価した。
トで、本発明の化合物の抗高血糖活性を調べた。グルコ
ース耐容性試験によって、ホメオスタシスを評価した。
【０３０６】・静脈内グルコース耐容性試験（ＩＶＧＴ
Ｔ） グルコースを０．９％ＮａＣｌ水溶液に溶かし、ペント
バルビタール（６０mg・kg- 1、腹腔内）で麻酔したラッ
トに、伏在静脈の経路で投与した。グルコース注射の前
と、２、５、１０、１５、２０および３０分後とに、尾
の血管から血液サンプルを逐次採取した。次いで、遠心
分離し、血漿を取り出した。血漿中グルコース濃度を、
１０μlのアリコート中で直ちに決定し、残余の血漿を
−２０℃に保っておき、ラジオイムノアッセイによっ
て、インスリン濃度を決定した。Hendrickら〔Metaboli
sm, 1993, 42, 1〕が記載したプロトコルに従い、グル
コース負荷の直後にペントバルビタールで麻酔した絶食
中のラットに、試験しようとする化合物を１回静脈内注
射した。
Ｔ） グルコースを０．９％ＮａＣｌ水溶液に溶かし、ペント
バルビタール（６０mg・kg- 1、腹腔内）で麻酔したラッ
トに、伏在静脈の経路で投与した。グルコース注射の前
と、２、５、１０、１５、２０および３０分後とに、尾
の血管から血液サンプルを逐次採取した。次いで、遠心
分離し、血漿を取り出した。血漿中グルコース濃度を、
１０μlのアリコート中で直ちに決定し、残余の血漿を
−２０℃に保っておき、ラジオイムノアッセイによっ
て、インスリン濃度を決定した。Hendrickら〔Metaboli
sm, 1993, 42, 1〕が記載したプロトコルに従い、グル
コース負荷の直後にペントバルビタールで麻酔した絶食
中のラットに、試験しようとする化合物を１回静脈内注
射した。
【０３０７】・分析法 グルコース分析装置（Beckman Inc., Fullerton, CA）
を用いて、血漿中グルコース濃度を決定した。二つのパ
ラメータ：ΔＧおよびＫと関連付けて、グルコース耐容
性を測定した。ΔＧは、１g/kgの用量でのグルコースの
過負荷後の３０分の期間にわたって積分した、基線を超
える血糖の増加を表わす。Ｋは、グルコース投与後５〜
３０分間のグルコース消失の速度である。本発明の化合
物は、tＧＬＰ1のそれと同等であるか、またはそれより
優れたインスリン分泌および抗高血糖活性を有し、より
優れた作用の持続、ならびにより高いin vivoでの代謝
安定性を有すると考えられた。
を用いて、血漿中グルコース濃度を決定した。二つのパ
ラメータ：ΔＧおよびＫと関連付けて、グルコース耐容
性を測定した。ΔＧは、１g/kgの用量でのグルコースの
過負荷後の３０分の期間にわたって積分した、基線を超
える血糖の増加を表わす。Ｋは、グルコース投与後５〜
３０分間のグルコース消失の速度である。本発明の化合
物は、tＧＬＰ1のそれと同等であるか、またはそれより
優れたインスリン分泌および抗高血糖活性を有し、より
優れた作用の持続、ならびにより高いin vivoでの代謝
安定性を有すると考えられた。
【０３０８】実施例Ｆ：製剤組成物：注射用溶液 実施例７の化合物…………………………………１０mg 注射用製剤用蒸留水………………………………２５ｍｌ
フロントページの続き (72)発明者 アラン・シャヴァニュ フランス国、34820 アサ、シマン・デ・ ブスケ 680 (72)発明者 シリル・サロスト・ドゥ・マンティエール フランス国、34000 モンペリエ、リュ・ ファブリ・ドゥ・ピルス 206、レジダン ス・パルク・デ・アルソ ８アー、アパル トマン 5320 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３ (72)発明者 ブルーノ・ファイファ フランス国、95320 サン・リュ・ラ・フ ォレ、リュ・エルネスト・ルナン 47 (72)発明者 ドミニク・マンシェ フランス国、59650 ヴィルヌーヴ・ダス ク、リュ・マクサンス・ヴァン・デール・ ミルシュ 16
Claims (26)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｚ1は、式（Ｉ）のペプチドの末端アミノ基の
置換基であって、水素原子、アルキル基、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、または場合により置換さ
れたアリールカルボニル、場合により置換されたヘテロ
アリールカルボニル、場合により置換されたアリールア
ルキルカルボニル、場合により置換されたヘテロアリー
ルアルキルカルボニル、場合により置換されたアリール
オキシカルボニル、場合により置換されたアリールアル
コキシカルボニル、または場合により置換されたアルコ
キシカルボニル基を表わし、 Ｚ2は、式（Ｉ）のペプチドの末端カルボニル基の置換
基であって、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、場合により置換されたア
リール、場合により置換されたヘテロアリール、場合に
より置換されたアリールカルボニル、場合により置換さ
れたヘテロアリールカルボニル、場合により置換された
アリールアルキルカルボニル、および場合により置換さ
れたヘテロアリールアルキルカルボニルから選ばれる、
１個もしくは２個の同一であるか、または異なる基によ
ってか、あるいは窒素原子とともに５ないし７員の飽和
環を形成する２個の基によって場合により置換されてい
る）を表わし、Ｘ1〜Ｘ1 4は、それぞれ、互いに独立
に、 ・式： 【化２】 〔式中、−Ｒ1は、水素原子を表わし、Ｒ2は、水素原
子、またはアルキル、アミノアルキル（場合により、窒
素原子において１または２個のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、シクロアルキル、場合により置換されたアリー
ルオキシカルボニル、場合により置換されたアリールア
ルコキシカルボニルおよび／もしくは場合により置換さ
れたアルコキシカルボニル基によって置換されてい
る）、チオアルキル（場合により、硫黄原子においてア
ルキル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキル基に
よって置換されている）、ヒドロキシアルキル（場合に
より、酸素原子においてアルキル、フェニル、ベンジル
またはシクロアルキル基によって置換されている）、カ
ルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、グアニジノ
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
場合により置換された縮合シクロアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアリールア
ルキル、場合により置換されたヘテロアリールもしくは
場合により置換されたヘテロアリールアルキル基、また
はイミダゾリルもしくはイミダゾリルアルキル基を表わ
すか、あるいは−Ｒ1およびＲ2は、それらと結合してい
る炭素原子とともにシクロアルキルまたは縮合シクロア
ルキル基を形成する〕で示される、ＤまたはＬ立体配置
を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基、あるいは ・式： 【化３】 （式中、Ａは、それが結合している窒素および炭素原子
とともに、飽和されているか、部分的に不飽和である
か、または不飽和であり、場合により置換されている、
５ないし１１員の単環または二環式の基を形成する）で
示される、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非
天然環状アミノ酸残基、あるいは ・３−アミノ−３−（２−フリル）プロパン酸残基を表
わし、そしてＸ1 5は、結合またはアルギニン残基（Ａｒ
ｇ）を表わすが、 ただし、Ｘ1が、チロシン（Ｔｙｒ）、アルギニン（Ａ
ｒｇ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、オルニチン（Ｏ
ｒｎ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、
ロイシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン
（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン酸（Ａ
ｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓ
ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）およびヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）から選ばれる、ＬもしくはＤ立体配置を有する残基
であるとき、および／またはＸ2が、セリン（Ｓｅ
ｒ）、グリシン（Ｇｌｙ）、システイン（Ｃｙｓ）、サ
ルコシン（Ｓａｒ）、アラニン（Ａｌａ）、プロリン
（Ｐｒｏ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、
イソロイシン（Ｉｌｅ）およびトレオニン（Ｔｈｒ）か
ら選ばれる、ＬもしくはＤ立体配置を有する残基を表わ
すとき、および／またはＸ3が、グルタミン（Ｇｌ
ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、トレオニン（Ｔｈ
ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）およびグルタミン酸（Ｇ
ｌｕ）から選ばれる、ＬもしくはＤ立体配置を有するア
ミノ酸残基を表わすとき、および／またはＸ5が、チロ
シン残基（Ｔｙｒ）を表わすとき、および／またはＸ6
が、リシン残基（Ｌｙｓ）を表わすとき、および／また
はＸ1 0が、グルタミン（Ｇｌｎ）、アラニン（Ａｌ
ａ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓｅｒ）および
グリシン（Ｇｌｙ）から選ばれるアミノ酸残基を表わす
とき、および／またはＸ1 3が、フェニルアラニン（Ｐｈ
ｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロ
イシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）およびチロシン
（Ｔｙｒ）から選ばれるアミノ酸残基を表わすとき、Ｘ
1 5は、結合を表わし、ここで −残基Ｘ1〜Ｘ1 5は、得られるペプチドが天然ペプチド
と同一であるように選ばれてはならず、 −用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖を意味し、 −用語「シクロアルキル」は、３ないし８員の飽和環状
炭化水素基を意味し、 −表現「縮合シクロアルキル」は、窒素、酸素および硫
黄から選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により
含む、飽和もしくは不飽和環と縮合した炭素含有飽和環
で構成される８ないし１１員の二環式の基（例えば、イ
ンダン、テトラヒドロナフタレンまたはテトラヒドロキ
ノリン基）を意味し、 −用語「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフ
ェニル基を意味し、 −用語「へテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、５ないし１１
員の単環または二環式の基（例えば、フリル、ピリジ
ル、チエニルまたはインドリル基）を意味し、 −用語「アリールカルボニル」は、Ｒa−ＣＯ−基を意
味し、用語「アリールアルキルカルボニル」は、Ｒa−
Ｒb−ＣＯ−基を意味し、用語「ヘテロアリールカルボ
ニル」は、Ｒc−ＣＯ−基を意味し、用語「ヘテロアリ
ールアルキルカルボニル」は、Ｒc−Ｒb−ＣＯ−基を意
味し、用語「アリールオキシカルボニル」は、Ｒa−Ｏ
−ＣＯ−基を意味し、用語「アリールアルコキシカルボ
ニル」は、Ｒa−Ｒb−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、用語「ア
ルコキシカルボニル」は、Ｒb−Ｏ−ＣＯ−基を意味す
るが、ここでＲaは、上記に定義のアリール基を表わ
し、Ｒbは、上記に定義のアルキル基を表わし、Ｒcは、
上記に定義のヘテロアリール基を表わし、 −上記に定義された用語に適用される用語「置換されて
いる」は、問題の基が、１個もしくはそれ以上のハロゲ
ン原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、または直鎖もしく
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基によって置換
されていることを意味し、 −各ペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−は、場合により、−Ｃ
Ｈ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＨ 2−Ｓ
−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2−ＳＯ2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−および−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−から選ばれる擬ペプ
チド結合で置き換えられていてもよいと理解される〕で
示されるペプチド化合物、または製薬上許容され得る酸
もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｚ1が水素原子を表わす請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得る酸もしく
は塩基とのその付加塩。 - 【請求項３】 Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝
鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、およびアミノから選ばれる
基を表わす請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、または製
薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項４】 Ｘ1 5が結合を表わす請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得る酸もしくは
塩基とのその付加塩。 - 【請求項５】 Ｚ1が、水素原子を表わし、 Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、 Ｘ1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然も
しくは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化４】 〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 aは、不飽和環
と縮合し、かつ場合により置換されたシクロアルキル
基、または場合により置換されたアリール、場合により
置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘ
テロアリールもしくは場合により置換されたヘテロアリ
ールアルキル基、またはイミダゾリルもしくはイミダゾ
リルアルキル基を表わす〕で示される芳香族性の側鎖を
有するアミノ酸残基から選ばれ、 Ｘ2およびＸ9が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化５】 〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 bは、水素原
子、またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表わ
す〕で示される脂肪族性の側鎖を有するアミノ酸残基か
ら選ばれ、 Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化６】 〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 dは、アミノア
ルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルまたは
イミダゾリルアルキル基を表わす〕で示される、イオン
性相互作用を確立できる側鎖を有するアミノ酸残基から
選ばれ、 Ｘ4、Ｘ7、Ｘ1 0およびＸ1 2が、ＤまたはＬ立体配置を有
する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、独立
に、下式： 【化７】 〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 dは、アミノア
ルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルまたは
イミダゾリルアルキル基を表わす〕で示される、イオン
性相互作用を確立できる側鎖を有するアミノ酸残基から
選ばれるか、あるいは独立に、下式： 【化８】 〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 bは、水素原
子、またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表わ
す〕で示される脂肪族性の側鎖を有する天然もしくは非
天然アミノ酸残基から選ばれ、 Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、 Ｘ8およびＸ1 4が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有す
るロイシン残基（Ｌｅｕ）を表わし、 Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）を表わし、そし
てＸ1 5が、結合またはアルギニン残基（Ａｒｇ）を表わ
す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容
され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項６】 Ｘ1 5が、結合を表わす請求項５記載の式
（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得る酸もしくは
塩基とのその付加塩。 - 【請求項７】 Ｚ1が、水素原子を表わし、 Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、 Ｘ1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然も
しくは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化９】 〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 aは、不飽和環
と縮合し、かつ場合により置換されたシクロアルキル
基、または場合により置換されたアリール、場合により
置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘ
テロアリールもしくは場合により置換されたヘテロアリ
ールアルキル基、またはイミダゾリルもしくはイミダゾ
リルアルキル基を表わす〕で示される芳香族性の側鎖を
有するアミノ酸残基から選ばれ、 Ｘ2およびＸ9が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化１０】 〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 bは、水素原
子、またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表わ
す〕で示される脂肪族性の側鎖を有するアミノ酸残基か
ら選ばれ、 Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化１１】 〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 dは、アミノア
ルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルまたは
イミダゾリルアルキル基を表わす〕で示される、イオン
性相互作用を確立できる側鎖を有するアミノ酸残基から
選ばれ、 Ｘ4、Ｘ7およびＸ1 0が、ＤまたはＬ立体配置を有する天
然もしくは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下
式： 【化１２】 〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 dは、アミノア
ルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルまたは
イミダゾリルアルキル基を表わす〕で示される、イオン
性相互作用を確立できる側鎖を有するアミノ酸残基から
選ばれ、 Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、 Ｘ8およびＸ1 4が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有す
るロイシン残基（Ｌｅｕ）を表わし、 Ｘ1 2が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もしくは非天
然アミノ酸残基を表わし、下式： 【化１３】 〔式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 bは、水素原
子、またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表わ
す〕で示される、脂肪族性の側鎖を有するアミノ酸残基
から選ばれ、 Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）を表わし、そし
てＸ1 5が、結合またはアルギニン残基（Ａｒｇ）を表わ
す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容
され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項８】 Ｘ1 5が、結合を表わす請求項７記載の式
（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得る酸もしくは
塩基とのその付加塩。 - 【請求項９】 Ｚ1が、水素原子を表わし、 Ｚ2が、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、およびアミノから選ばれる基を表わし、 Ｘ1およびＸ1 1が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然も
しくは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化１４】 〔式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 aは、不飽和環
と縮合し、かつ場合により置換されたシクロアルキル
基、または場合により置換されたアリール、場合により
置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘ
テロアリールもしくは場合により置換されたヘテロアリ
ールアルキル基、またはイミダゾリルもしくはイミダゾ
リルアルキル基を表わす〕で示される芳香族性の側鎖を
有するアミノ酸残基から選ばれ、 Ｘ2およびＸ9が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有する
アラニン残基を表わし、 Ｘ3およびＸ6が、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、独立に、下式： 【化１５】 〔式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 dは、アミノア
ルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルまたは
イミダゾリルアルキル基を表わす〕で示される、イオン
性相互作用を確立できる側鎖を有するアミノ酸残基から
選ばれ、 Ｘ4が、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）を表わし、 Ｘ5が、バリン残基（Ｖａｌ）を表わし、 Ｘ7が、チロシン残基（Ｔｙｒ）を表わし、 Ｘ8およびＸ1 4が、独立に、ＤまたはＬ立体配置を有す
るロイシン残基（Ｌｅｕ）を表わし、 Ｘ1 0が、グルタミン残基（Ｇｌｕ）を表わし、 Ｘ1 2が、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）を表わし、 Ｘ1 3が、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）を表わし、 Ｘ1 5が、結合またはアルギニン残基（Ａｒｇ）を表わす
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容さ
れ得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１０】 Ｘ1 5が、結合を表わす請求項９記載の
式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され得る酸もしく
は塩基とのその付加塩。 - 【請求項１１】 一般式（II）： 【化１６】 〔式中、Ｚ1は、式（II）のペプチドの末端アミノ基の
置換基であって、水素原子を表わし、 Ｚ2は、式（II）のペプチドの末端カルボニル基の置換
基であって、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、またはアミノ基を表わし、 Ｘ1は、芳香族性の側鎖を有し、かつ下式： 【化１７】 （式中、Ｒ1 aは、水素原子を表わし、Ｒ2 aは、不飽和環
と縮合し、かつ場合により置換されたシクロアルキル
基、または場合により置換されたアリール、場合により
置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘ
テロアリールもしくは場合により置換されたヘテロアリ
ールアルキル基、またはイミダゾリルもしくはイミダゾ
リルアルキル基を表わす）で示される、ＤまたはＬ立体
配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基を表わ
し、 Ｘ2は、脂肪族性の側鎖を有し、かつ下式： 【化１８】 （式中、Ｒ1 bは、水素原子を表わし、Ｒ2 bは、水素原
子、またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表わ
す）で示される、ＤまたはＬ立体配置を有する天然もし
くは非天然アミノ酸残基を表わし、 Ｘ3は、イオン性相互作用を確立できる側鎖を有し、か
つ下式： 【化１９】 （式中、Ｒ1 dは、水素原子を表わし、Ｒ2 dは、アミノア
ルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルまたは
イミダゾリルアルキル基を表わす）で示される、Ｄまた
はＬ立体配置を有する天然もしくは非天然アミノ酸残基
を表わし、 Ｘ1 5は、結合またはアルギニン残基を表わす〕で示され
る請求項１記載のペプチド化合物、または製薬上許容さ
れ得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１２】 Ｘ1 5が、結合を表わす請求項１１記載
の式（II）の化合物、または製薬上許容され得る酸もし
くは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１３】 Ｘ2が、ＤまたはＬ立体配置を有する
アラニン残基（Ａｌａ）を表わし、Ｘ1 5が、結合を表わ
す請求項１１記載の式（II）の化合物、または製薬上許
容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項１４】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２０】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項１５】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項１６】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２５】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項１７】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２６】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項１８】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２７】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項１９】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２８】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項２０】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化２９】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項２１】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化３０】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項２２】 下記のペプチドである請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物： 【化３１】 または製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項２３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造法であって、保護されたアミノ酸から出発する固相逐
次合成、溶液中でのペプチドフラグメントから出発する
合成、あるいは場合によりこれら二つの手法の組合わせ
によって、そして所望であれば、有機化学における慣用
の手法に従って、ペプチド配列の合成の際の何らかの時
点での１個またはそれ以上の擬ペプチド結合の導入によ
って得、該式（Ｉ）の化合物を、必要であれば、製薬上
許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする製造法。 - 【請求項２４】 活性成分として、請求項１〜２２のい
ずれか１項に記載の少なくとも１の化合物を、単独で、
または製薬上許容され得る１もしくはそれ以上の不活性
で無害の賦形剤もしくは担体と組合わせて含む製剤組成
物。 - 【請求項２５】 t(ＧＬＰ−１）が関与する病理学的状
態の治療におけるt(ＧＬＰ−１）のアゴニスト用の、請
求項１〜２２のいずれか１項に記載の少なくとも１の化
合物を活性成分として含む請求項２４記載の製剤組成
物。 - 【請求項２６】 インスリン非依存性II型糖尿病、肥
満、および／またはＩ型糖尿病の治療用の、請求項１〜
２２のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物を活
性成分として含む請求項２４記載の製剤組成物。
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