MXPA06003870A - Derivados de dibenzo-azepina y benzo-diazepina substituidas utiles como inhibidores de gama-secretasa. - Google Patents

Derivados de dibenzo-azepina y benzo-diazepina substituidas utiles como inhibidores de gama-secretasa.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (ver formula I) en donde R1 es -(CHR')q-arilo o -(CHR')q-heteroarilo, que estan sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halogeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)n-Si(CH3)3, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -(CH2)n-S-alquilo inferior; -(CH2)q-cicloalquilo, -(CH2)n-[CH(OH)]m(CF2)p-CHqF(3-q), o es -(CH2)n-CR2-CF3, en donde los dos radicales R forman junto con el atomo de carbono un anillo cicloalquilo; R' es hidrogeno o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; m es 0 o 1; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; q es 0, 1, 2 o 3; R2 es hidrogeno o alquilo inferior; R3 es hidrogeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CF3, CHF2, CH2F, o es arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halogeno, o es -(CH2)nNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrogeno o alquilo inferior; R4 es uno de los siguientes grupos (ver formulas a o b) en donde R7 es hidrogeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n-cicloalquilo; R8 es hidrogeno, alquilo inferior, -C(O)-fenilo, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-(CH2)n-cicloalquilo, -C(O)O-(CH2)n-alquilo inferior, -C(O)nH-(CH2)n-alquilo inferior o -C(O)nH-(CH2)n-cicloalquilo; R9 es hidrogeno, alquilo inferior, -(CH2)n cicloalquilo o -(CH2)n-F3; y a sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables, enantiomeros opticamente puros, racematos o mezclas diastereomericas de los mismos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE DIBENZO-AZEPINA Y BENZO-DIAZEPINA SUBSTITUIDAS UTILES COMO INHIBIDORES DE GAMA-SECRETASA DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de fórmula I en donde R1 es - (CHR' ) q-arilo o - (CHR1 ) g-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2)n-Si (CH3)3, - (C¾) n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) q-cicloalquilo, - (CH2)n- [CH(OH)]ra- (CF2)p-CHqF(3-q) , O es - (CH2) n-CR2-CF3 , en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1, 2 ó 3 ; m es 0 ó 1; p es O, 1, 2, 3, 4, 5 6 6; q es 0 , 1 , 2 ó 3 ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, Cí¾CF3, Ref . No. : 171673 - - (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CH2F, o es arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halógeno, o es - (CH2) nNRsRs, en donde R5 y Rs son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; R4 es uno de los siguientes grupos a) b) en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o ~(CH2)n-cicloalquilo ; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -fenilo, -C(O)-alquilo inferior, -C (O) O- (CH2) n-cicloalquilo, -C(O) O- (CH2)n-alquilo inferior, -C (O) nH- (CH ) n-alquilo inferior o -C(0)nH- (CH2) n-cicloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2)n-cicloalquilo o - (CH2)n-CF3; y a sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diaste-reoméricas de los mismos . Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono. Tal como se usa aquí, el término "alquenilo inferior" denota una cadena recta o ramificada parcialmente saturada de un grupo carbono que contiene al menos un doble enlace con 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, but-2-enilo o 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienilo. El término "cicloalquilo" denota un grupo saturado carbocíclico, que contiene 3 - 7 átomos de carbono. El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido antes, y que están unidos mediante un átomo de oxígeno. El término "arilo" denota un radical hidrocarburo aromático monovalente cíclico consistente en uno o más anillos fusionados, en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza, por ejemplo fenilo o naftilo. El término "heteroarilo" denota un radical aromático monovalente heterocíclico, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, tiazolilo, tiofenilo, furilo, pirazol, pirrolilo, imidazolilo o similares. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término " - (CH2) n- [CH (OH) ] m- (CF2) P-CHgF (3-g) " denota una cadena de carbono, que contiene al menos un átomo de halógeno, por ejemplo -CH2-CH2-F, -CH2~CF3, -CH2-CF2-CF3- , ~CH2- CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CF3- , -C¾-CF2-CF2-CF3, - CH2-CH(OH) -CF2-CF2-CF2-CF3, o -CH2- (CF2) 6-CF3 . El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I son inhibidores ?-secretasa y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en ancianos . Patológicamente EA está caracterizada por la deposición en el cerebro de placas amiloides extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares . Las placas amiloides están principalmente compuestas de péptidos amiloides (péptidos Abeta) que se originan de la Proteína Precursora ß-Amiloide (APP) mediante una serie de pasos de división proteolíticos . Se han identificado muchas formas de APP en las que las más abundantes son las proteína de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas ellas provienen de un único gen a través de corte y empalme diferencial. Los péptidos Abeta derivan del mismo dominio de la APP pero se diferencian en sus extremos N- y C-terminal, las principales especies son de 40 y 42 aminoácidos de longitud. Los péptidos Abeta son producidos de APP a través de la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas llamadas ß- y ?- secretasa. La ß-Secretasa rompe primero en el dominio extracelular de APP justo fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de APP que contiene el dominio TM y el dominio citoplasmático (?G?ß) . C F es el sustrato para ?-secretasa que rompe en varias posiciones adyacentes dentro de TM para producir los péptidos ?ß y el fragmento citoplásmico . La mayoría de péptidos Abeta son de 40 aminoácidos de longitud (?ß40) , una especie menor lleva 2 aminoácidos adicionales en su C-terminal . Este último se supone que es el péptido amiloide más patogénico. La ß-secretasa es una aspartil proteasa típica. La ?-secretasa posee una actividad proteolítica consistente de varias proteínas, su composición exacta se comprende de forma incompleta. No obstante, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y puede representar un nuevo grupo de aspartil proteasas atípico que rompe sus sustratos dentro del TM y que son ellos mismos proteínas de membrana politópica. Otros componentes esenciales de ?-secretasa son nicastrina y los productos de los genes aphl y pen-2.
Sustratos probados para y-secretasa son APP y las proteínas de la familia del receptor Notch, no obstante, la ?-secretasa posee una especificidad de sustrato permisiva y puede romper además proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch. La actividad ?-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de péptídos Abeta. Esto se ha mostrado tanto por métodos genéticos, es decir, escisión de los genes de presenilina y mediante compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Ya que de acuerdo con la hipótesis amiloide la producción y deposición de Abeta es la última causa de EA, se piensa que los inhibidores potentes y se-lectivos de ?-secretasa serán útiles para la prevención y tratamiento de EA. Así, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento de EA mediante el bloqueo de la actividad ?-secretasa y reduciendo o previniendo la formación de varios péptidos amiloidogénicos Abeta. Muchos documentos describen el actual conocimiento sobre la inhibición de ?-secretasa, por ejemplo las siguientes publicaciones : Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, Abril 2002/281, Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. parte 4, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383, Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106, Drug Development Research, 56, 211-227, 2002, Drug Discovery Today, Vol . 6, No. 9, Mai 2001, 459-462, FEBS Letters, 483, (2000), 6-10, Science, Vol. 297, 353-356, July 2002 y Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060. Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con la inhibición de ?-secretasa, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Otro objeto de la invención son todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas para compuestos de fórmula I . Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R4 es a) . Compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos, en donde R1 es -CH2-fenilo, sin sustituir o mono, di- o tri-sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, por ejemplo los siguientes compuestos: (2 , 3-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2-trifluorometil-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2-meti1-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 4-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3 , 4-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-5, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 3 , 5-trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H~dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo o (2 , 3 , 6-trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo . Otros compuestos preferidos son aquellos con R4 es a) , en donde R1 es - (CH2) n- [CH (OH) ] m- (CF2) p-CHgF (3_q) , por ejemplo los siguientes compuestos: (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin7-ilcarbamoil) etilo, (2, 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de 2-fluoro-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo-5, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -propilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo-6 , 7- dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -propilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de 2-fluoro-1- (5-metil-6 oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-l-((S)-5 metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) etilo, (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6 oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3,3,4,4,4-pentafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5 metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-ilcarbamoil) ¦ etilo, (2 , 2 , 3 , 3 , , 4 , -heptafluoro-butil) -carbamato de (S)-l-((S)-5 metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-pentadecafluoro-octil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H dibenzo [b, dlazepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3 ,3, 3 -pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo-6 , 7 dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-l-((S)-5 ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- ilcarbamoil) -etilo o (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- [ (S) -6-oxo-5- (2,2, 2-trifluoro-etil) -6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etilo. Son preferidos además compuestos de fórmula I, en donde 4 es a) y R1 es - (CH2) n-cicloalquilo, por ejemplo el siguiente compuesto: ciclopropilmetil-carbamato de 3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -butilo . Además son compuestos preferidos de fórmula I, en don-de R4 es a) y R1 es - (C¾) n-CR2-CF3 , en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo, por ejemplo el siguiente compuesto: (1-trifluorometil-ciclopropilmetil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo . Más preferidos son aquellos compuestos con R4 es a) , en donde R1 es alquilo inferior, por ejemplo el siguiente compuesto: (3 , 3 -dimetil-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo . Son también preferidos compuestos de fórmula I, en donde R4 es b) . Compuestos de tales grupos son por ejemplo (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-benzoil-l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo ' (2, 2, 3, 3 , 3-pentafluoro-propilo) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -ilcarbamoil) -etilo (S) -5-metil-4-oxo-3- [ (S) -2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propilcarbamoiloxi) -propionilamino] -2 , 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, ] diazepin-l-carboxilato de ciclopropilmetilo o (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-l-[(S)-5- (ciclopropilmetil-carbamoil) -2-oxo-l- (2,2, 2-trifluoro-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzotb] [1 , 4] diazepin-3-ilcarbamoil] -etilo. Una modalidad de la presente invención son además aquellos compuestos de fórmula 1-1, 1-1 en donde R1 es - (C¾) n-arilo o - (C¾) n, -heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos mediante alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, - (CH2) n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-CH2F, - (CH2) n-CF3 , (CH2)n-CF2-CF3, - (CH2)n-CF2-CHF2, - (CH2) n-CR2-CF3 , y en donde los dos radicales forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2F, CHF2, CF3, arilo, opcionalmente mono, di o tri- sustituidos mediante halógeno, o es - (CH2) iNR5R6, en donde Rs y Re son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; R4 es uno de los siguientes grupos a) ó b) en donde R7 es alquilo inferior o - (CH) 2-cicloalquilo; R8 , R9 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo o -C (O) -fenilo; y sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos . Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptable pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo, mediante procesos descritos más abajo, que comprenden a) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R½CO III a un compuesto de fórmula en donde R1 - R4 poseen el significado descrito antes, reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula NHR1R2 II en presencia de un equivalente fosgeno adecuado como cloroformiato de 4-nitrofenilo y una base, como trietilamina, a un compuesto de fórmula r2 q R" Y 0 X" ? en donde R1 - R4 poseen el significado descrito antes, y Si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acida farmacéuticamente aceptables . La descripción detallada puede encontrarse más abajo y en los Ejemplos 1 - 83. Los materiales de partida de fórmula V y VI son compuestos conocidos o pueden ser preparados por métodos conocidos en la materia. Esquema de reacción 1 u bpcionalmente En este esquema de reacción R1 a R4 son como se ha descrito antes. De acuerdo con el esquema de reacción 1 un compuesto de fórmula I puede ser preparado como sigue : . Un hidroxiácido de fórmula V es activado de forma adecuada, por ejemplo con un agente de acoplamiento como EDC (1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) , y convertido con una amina de fórmula VI a un compuesto intermediario hidroxilo de fórmula IV. Este puede ser transformado en un compuesto de fórmula la por reacción con un isocianato de fórmula III. Opcionalmente, un compuesto de fórmula IV puede ser transformado en un compuesto de fórmula I por reacción con un equivalente fosgeno adecuado y una base, como cloroformiato de 4-nitrofenilo y trietilamina, y una amina de fórmula II . Muchos compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en una sal de adición acida correspondiente. La conversión se cumple mediante tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Normalmente, la base libre se disuelve en un solvente inerte orgánico como dietil éter, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se añade en un solvente similar. La temperatura es mantenida entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede llevarse a una solución con un solvente menos polar. Las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en las correspondientes bases libres por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada como idróxido sódico o potasio, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, y similares . Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente útiles poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la y-secretasa. Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo dado aquí a continuación. Descripción del ensayo y-secretasa La actividad de los compuestos prueba puede ser evaluado en ensayos que miden la escisión proteolítica de sustratos adecuados mediante la actividad ?-secretasa. Estos pueden ser ensayos celulares en donde pej . , un sustrato de la y-secretasa se fusiona en su dominio citoplásmico en un factor de transcripción. Las células son transíectadas con este gen de fusión y un gen marcador, pe . , luciferasa de luciérnaga, cuya expresión se potencia mediante el factor de transcripción. La escisión del sustrato fusionado mediante la ?-secretasa llevará a la expresión del gen marcador que puede ser monitorizado en los ensayos adecuados. La actividad y- secretasa puede también determinarse en un ensayo celular en donde pej . las células HEK293 son transfectadas con un vector que expresa el cDNA para la ??? humana y que secreta péptidos Abeta en el medio de cultivo. La cantidad de péptidos secretados puede ser determinado con ensayos ELISA específicos. Las líneas celulares de origen neuronal secretan péptidos Abeta de su gen APP endógeno que puede ser medido con el ensayo ELISA específico. El tratamiento con compuestos que inhiben y-secretasa llevan a una reducción de Abeta secretado proporcionando así una medida de inhibición. Un ensayo libre de células de actividad y-secretasa utiliza una fracción de membrana HEK293 de una fuente de y-secretasa y un sustrato APP recombinante . Este último consiste en los 100 aminoácidos C-terminal del APP humano fusionado a una cola de Histidina 6x para purificación que es expresado en E.coli en un vector de expresión regulable, pe . pEt!5. Esta proteína recombinante corresponde al fragmento APP truncado que resulta después de la escisión por y-secretasa del dominio extracelular y que constituye el sustrato de la ?-secretasa. Los fundamentos del ensayo se des-cribe en Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000) . Las células Hek293 se disgregan mecánicamente y la fracción - - microsomal se aisla mediante centrifugación diferencial. Las membranas se solubilizan en detergente (0.25% CHAPSO) e incubadas con el sustrato APP. Los péptidos Abeta que son producidos por escisión con ?-secretasa del sustrato son detectados por ensayos ELISA específicos tal como se describe en (Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998). Los compuestos preferidos muestran una CI50< 0.1 µ? (ensayo libre de células) . En la lista de debajo se describen algunos datos de la inhibición de ?-secretasa: Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I - - pueden utilizarse como medicamentos, pej . en forma de preparaciones farmacéuticas . Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, pej . en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, también efectuarse rectalmente, pej. en forma de supositorios, parenteralmente, pej. en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas . Por ejemplo, pueden ser utilizados lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son normalmente tales vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares.
- - Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas . Medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, como lo es un proceso para su producción, que comprende traer uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas diferentes en un formiato de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéut camente inertes. De acuerdo con los compuestos de la invención de fórmula I asi como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la inhibición de la ?-secretasa, como la enfermedad de Alzheimer. La dosis puede variar entre un amplio limite y puede, por supuesto, tener que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis para adultos puede variar entre 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de - - fórmula general I o de la correspondiente cantidad de una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos. La dosis diaria puede ser administrada como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior puede también ser excedido cuando este esté indicado. Formulación de comprimidos (Granulación Húmeda) eto Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150 . Estearato Magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Proceso de Elaboración 1. Mezclar los objetos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada . 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda. 4. Añadir el objeto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada. Formulación de Cápsulas Objeto Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg - - 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 . Estearato Magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Proceso de Elaboración 1. Mezclar los objetos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Añadir los objetos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar en una cápsula adecuada. Ejemplo 1 Bencil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo a) (S) -2-Hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida Hidroxibenzotriazol (344 mg, 2.55 mmol) , diisopropiletilamina (659 mg, 5,1 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (488 mg, 2.55 mmol) se añadieron a una solución enfriada (0°C) de clorhidrato de 7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona (700 mg, 2,.55 - - mmol) y ácido L- (+) -láctico (252 mg, 2.8 mraol) en THF (7 mi) y agitado toda la noche t.a. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. Bajo la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol= 1:0-9:1) el compuesto del título (820 mg, cant.) se obtuvo como un sólido blanco. b) Bencil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo Se añadió bencilisocianato (13.3 mg, 0.1 mmol) a una solución de (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-S-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (30 mg, 0.1 mmol) en Toluol (1 mi) y se calentó a 100°C durante 1 semana. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMF (0.5 mi). El compuesto del título, MS : m/e= 444.4 (M+H+) (29 mg, 67%) , se aisló de esta mezcla mediante HPLC automática, preparativa (IMC CombiPrep C18 columna 50x2Omm, gradiente de solventes 5-95% CH3CN en 0.1% TFA (ac) durante 6.0 min, ?= 230 nm, tasa de flujo 30 ml/min) . Ejemplo 2 o-Tolil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo - - El compuesto del título, MS: m/e= 444.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de o-tolil isocianato . Ejemplo 3 (4-Fl oro-fenil) -carbamato de (S) -1- (5-nietil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del titulo, MS : m/e= 448.3 ( +H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de 4-fluorofenil isocianato . Ejemplo 4 (3-Fluoro-fenil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 448.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de 3-fluorofenil isocianato.
- - Ejemplo 5 Tiofen-2-il-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6f 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, S: m/e= 436.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-tienil isocianato . Ejemplo 6 Etil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo Una solución de (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H~dibenzo [br d] azepin-7-il) -propionamida (30 mg, 0.09 mmol) , cloroformiato de 4-nitrofenilo (19 mg, 0.09 mmol) , y trietilamina (20 microlitros) en toluol (1 mi) se agitaron toda la noche a TA. Se añadió clorhidrato de etilamina (7.9 mg, 0.1 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo toda la noche a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en D F (0.5 mi) . El compuesto del título, MS: m/e= 382.3 (M+H+) , (11 - - mg, 30%) se aisló de esta mezcla por HPLC preparativa automatizada, (IMC CombiPrep C18 columna 50x20mm, gradiente de solventes 5-95% C¾CN en 0.1% TFA(ac) durante 6.0 min, ?= 230 nm, tasa de flujo 30 ml/min) .
Ejemplo 7 (2- etoxi-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 412.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2-metoxietilamina .
Ejemplo 8 Propil -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin.-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 396.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de propilamina.
- - Ejemplo 9 Ciclopropilmetil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 dihidro-5H-dibenzo [b7d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 408.4 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir aminometilciclopropano . Ejemplo 10 (2-Metilsulfanil-etil) -carbamato de (£3) -1- (5-m.etil oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 428.5 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (metiltio) etilamina. Ejemplo 11 (3-Metoxi-propil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b/d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo - - El compuesto del título, MS: m/e= 426.4 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de metoxipropilamina . Ejemplo 12 Ciclopropil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-dihidro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 394,3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de ciclopropilamina . Ejemplo 13 Isopropil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título,. MS: m/e= 396.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de isopropilamina. Ejemplo 14 (2-Fluoro-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7- - - dihidro-5H-dibenzo [b,d] zepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 400.5 ( +H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de clorhidrato de 2 -fluoroeti1amina . Ejemplo 15 (4-Fl oro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 462.3 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de fluorobencilamina . Ejemplo 16 (2-Fluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : ra/e= 4S2.3 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de fluorobencilamina . Ejemplo 17 (2 , 5 -Difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6- 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 479.17 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,5- difluorobencilamina . Ejemplo 18 (2, 3-Difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo- 6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del titulo, MS : m/e= 480.4 (M+H+) , s preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,3 difluorobencilamina . Ejemplo 19 [2- (3 -Fluoro-fenil) -etil] -carbamato de (S) -1- (5-metil-6 - - oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 476.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3-fluorofenetilamina . Ejemplo 20 (2/2,2-Trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 436.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,2-trifluoroetilamina . Ejemplo 21 (3 , 5-Difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 480.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,5- - - difluorobencilamina . Ejemplo 22 (2,2, 3, 3, 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-S, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo compuesto del título, MS : m/e= 486.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina . Ejemplo 23 (2-Trifluorometil-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 512.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2-(trifluorometil) encilamina . Ejemplo 24 (2 -Cloro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7- - - diiiidro-5H-dibenzo [bf d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 478,1 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de clorobencilamina . Ejemplo 25 (2-Metil-bencil) -carba ato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 458.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2-metilbencilamina . Ejemplo 26 (2-Metoxi-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b,d] zepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 474.2 (M+H+) , se - - preparó en analogía al ejemplo 6 a partir c metoxibencilamina . Ejemplo 27 (2,4-Difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 480.2 (M+H se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2 difluorobencilamina . Ej em lo 28 (3,4-Difluoro-bencil) -carbamato de (S)-l-(5- metil - 6 -oxo -6 , 7-dihidro- 5H- dibenzo [b , d] azepin-7 - ilcarbamoil] -e ilo El compuesto del título, MS : m/e= 480.2 (M+H+) se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,4 difluorobencilamina .
- - Ejemplo 29 (2, 3, 5-Trifluoro-beiicil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 498.2 (M+H+) , s preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,3,5 trifluorobencilamina . Ejemplo 30 { 2 , 3 , 6-Trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6 oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 498.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,3,6-trifluorobencilamina . Ejemplo 31 (2-Fluoro-5-trifluorometil-bencil) -carbamato de (S) -1-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo - - El compuesto del titulo, MS : ra/e= 530.1 (M+H+) , s preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2-fluoro-5 (trifluorometil) bencilamina . Ejemplo 32 (2 , 6-Difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b,d] zepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 480.2 (M+H+) preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de difluorobencilamina . Ejemplo 33 ( (R) -1-Fenil-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 458.3 (M+H+) , s preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (R) -1 feniletilamina . Ejemplo 34 ( (S) -1-Fenil-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo - - 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 458.3 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (S) feniletilamina . Ejemplo 35 Bencil-metil-carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 458.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de N-metilbencilamina . Ejemplo 36 ( 2 , 2 , 3, 3/ 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (R) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo - - El compuesto del titulo, MS : m/e= 486.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina y (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2 -hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido D- (-) -Láctico . Ejemplo 37 ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -Pentafluoro-propil) -carbamato de 3-metil- (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] zepin-7-ilcarbamoil) -butilo El compuesto del título, MS : m/e= 518.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina y ácido (S) -2 -hidroxi-4-metil-pentanoico (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -amida. El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido (S) -2-hidroxi-4-metil-pentanoico . Ejemplo 38 Bencil -carbamato de 3-metil- (S) -1- (5-metil-6-oxo-6,7- - - dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -butilo El compuesto del título, MS : m/e= 484.4 ( +H+) , se preparó en analogía al ejemplo 37 a partir de bencilamina. Ejemplo 39 (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -Pentafluoro-propil) -carbamato de 2-fluoro-l- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compue£3to del título, MS : m/e= 504.1 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilarnina y 3-fluoro-2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida . El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-diben2:o [b,d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 3-fluoro láctico. Ejemplo 40 (2, 2 , 3 ,3, 3 -Pentafluoro-propil) -carbamato de l-(5-metil- - - 6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -propilo El compuesto del título, MS: m/e= 500.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina y 2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -butiramida . El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 2-hidroxi-butírico . Ejemplo 41 (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propil) -carbamato de 2-dimetilamino-1- (5-me il- 6 -oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 529.2 (M+H+) , s preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3 pentafluoropropilamina y 3-dimetilamino-2-hidroxi-N- (5-metil 6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida.
El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 3- diraetilamino-2-hidroxi-propiónico . Ejemplo 42 Ciclopropilmetil -carbamato de (5-metil-6-oxo-6,7- di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -metilo El compuesto del título, MS : m/e= 394.1 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de ciclopropilmetilamina y 2-hidroxi-N- (5-metil-S-oxo-6 , 7- dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -acetamida. El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-Hidroxi-N- (5-metil~6- oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido hidroxi -acético . Ejemplo 43 Ciclopropilmetil -carbamato de 3-metil-l- (5-metil-6-oxo- 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -butilo - - El compuesto del título, MS : m/e= 450.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de ciclopropilmetilamina y ácido 2- idroxi-4-metil-pentanoico (5-metil~6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -amida. El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- ( 5-metil-6~oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 2-hidroxi- -metil-pentanoico . Ejemplo 44 Ciclopropilmetil-carbamato de (3,5-difluoro-fenil) - (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 - ilcarbamoil) -metilo El compuesto del título, MS: m/e= 506.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de ciclopropilmetilamina y 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-hidroxi-N-(5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -acetamida. El último puede ser obtenido en analogía a (S)-2-hidroxi-N- (5~metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido (3,5-difluoro-fenil) -hidroxi-acético.
- - Ejemplo 45 (1-Trifluorometil-ciclopropilmetíl) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo compuesto del título, S : m/e= 476.4 (M+H+) , preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de trifluorometil-ciclopropilmetilamina . Ejemplo 46 (4, 4, 4-Trifluoro-butil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo (b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 464.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 4 , 4 , 4-trifluoro-butilamina. Ejemplo 47 (3, 3, , 4 -Tetrafluoro-butil) -carbamato de (S) -l-metil-6- - - oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) El compuesto del título, MS: m/e= 482,5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,3,4,4-tetrafluoro-butilamina . Ejemplo 48 (3 , 3 , 4 , 4-Tetrafluoro-butil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -propilo El compuesto del título, MS: m/e= 496.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,3,4,4-tetrafluoro-butilamina y 2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -butiramida. El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido hidroxibutírico .
- - Ejemplo 49 (2 , 2 , 2 -Trifluoro-etil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo- 6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -propilo El compuesto del título, MS : m/e= 450.6 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2 , 2 , 2-trifluoro-etilamina y 2-Hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H~ dibenzo [b, d] azepin-7-il) -butiramida. El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido hidroxibutírico . Ejemplo 50 (3, 3, 4, 4-Tetrafluoro-butil) -carbamato de 2-fluoro-l- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 500.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,3,4,4- - - tetrafluoro-butilamina y 3-fluoro-2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. El último puede ser obtenido en analogía a (S)-2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 3-fluoro-láctico . Ejemplo 51 (2, 2, 2-Trifluoro-etil) -carbamato de 2-fluoro-l- (5-metil-6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 454.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2 , 2 , 2-trifluoro-etil y 3-fluoro-2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7~dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. El último puede » ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 3-fluoro-láctico . Ejemplo 52 (1-Trifluorometil-ciclopropilmetil) -carbamato de 2-fluoro-1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo - - El compuesto del título, MS : m/e= 494.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 1-trifluorometil-ciclopropilmetilamina y 3-fluoro-2-hidroxi-N- (5-metil-S-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -p opionamida . El último puede ser obtenido en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de ácido 3-fluoro-láctico . Ejemplo 53 (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-((S)-l-ciclopropilmetil-5-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetra idro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -ilcarbamoil) -etilo a) ( (S) -l-Ciclopropilmetil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il) -carbamato de tere-butilo A una solución de 0.6 g (2.2 mmol) de (S) - (·2-???- - - 2,3,4, 5-tetra idro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo en 10 mi de tetrahidrofurano a -75°C se añadió 2.2 mi (2.2 mmol) de solución de litio bis (trimetilsilil) amida (1 en tetrahidrofurano) . Tras agitar durante 30 min a -75°C la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió 0.35 g (2.6 mmol) de bromometil-ciclopropano . La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre una solución 1M de NaHS04 y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se re-extra eron con agua y se secaron (MgS04) para proporcionar 0, 285 g (40%) de ( (S) -1-ciclopropilmetil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1, 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo. b) (S) -3-Amino-l-ciclopropil-5-metil-l, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona A 0.35 g (1 mmol) de ( (S) -l-ciclopropilmetil-2-???-2,3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo en dimetilformamida (3.5 mi) se añadieron 0,36 g (3.0 mmol) de carbonato de potasio y 0.37 g (3 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (10 mi cada vez) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y purificaron mediante cromatografía en columna (hexano/ acetato de etilo= 1:1) para proporcionar 0.33 g (72%) de un sólido blanco. Este compuesto se disolvió en una mezcla de 2 mi de diclorometano y 2 mi de ácido trifluoracético y se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente. Para recoger la mez-cla se concentró al vacío, luego se añadió diclorometano y la mezcla se extrajo con una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó ( gS04) y se evaporó para proporcionar 0.22 g de (S)-3- amino-l-ciclopropil-5-metil-l, 3 , 4 , 5-tetrahidro- benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona. c) (S) -N- ( (S) -l-Ciclopropilmetil-5-Tnetil-2-oxo- 2 f 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-hidroxi- propionamida Hidroxibenzotriazol (121 mg, 1 mmol) , diisopropiletilamina (23 2mg, 2 mmol) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida (172 mg, 1 mmol) se añadieron a una solución enfriada (0°C) de (S) -3-amino-l-ciclopropil-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro- benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona (220 mg, 1 mmol) y ácido L- (+) -láctico (81 mg, 1 mmol) en THF (2 mi) y se agitó toda la noche a TA. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua. - La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó. Bajo la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano / metanol= 1:0 - 9:1) el compuesto del título (347 mg, cant.) se obtuvo como un sólido blanco. d) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -l-ciclopropilmetil-5-metil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH- benzo [b] [1,4] diazepin-3 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 493.3 (M+H+) , se - - preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3· pentafluoropropilamina y (S) -N- ( (S) -l-ciclopropilmetil-5-metil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-hidroxi-propionamida. Ejemplo 54 (2, 2, 2-Trifluoro-etil) -carbamato de (S) - 1- ( (S) -1-cic1opropilmetil-5-metil-2-oxo-2,3,4,5- 1etrahidro-1H-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 483.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 56 a partir de 2,2,2-trifluoro-etilamina. Ejemplo 55 {1-Trifluorometil-ciclopropilmetil) -carbamato de (S) -1-( (S) -l-ciclopropilmetil-5-metil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 443.1 (M+H+) , se - - preparó en analogía al ejemplo 56 a partir de 1-trifluorometil-ciclopropilmetilamina. Ejemplo 56 (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-((S)-5-benzoil-l-metil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo a) (S) - (-l-Metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1 , 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo A una solución de 5.0 g (18 mmol) de (S) - (2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo en 80 mi de tetrahidrofurano a -75°C se añadió 18 mi (18 mmol) de solución de litio bis (trimetilsilil) amida (1M en tetrahidrofurano) . Tras agitar durante 30 min a -75°C la mezcla se dejó alcanzar tem-peratura ambiente y se añadió 3.07 g (21.6 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla se agitó durante , 5 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El. residuo se repartió entre solución 1M de NaHS04 y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se reextrajeron con agua " y se secaron (MgS04) . Tras la evaporación del solvente, se obtuvo (S) - (l-metil-2-???- - - 2 , 3 , , 5- etrahidro-lH-benzo [b] [1,41 dia~zepin-3-il) -carbamato de tere-butilo en suficiente pureza para el siguiente paso. b) (S) - (5-Benzoil-l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , ] diazepin-3 -il) -carbamato de tere-butilo (S) - (l-Metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il) -carbamato de tere-butilo (260 mg, 0.55 mmol) , trietilamina (111 mg, 1.1 mmol) , y cloruro de ben-zoilo (93 mg, 0.66 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mi) y se agitaron toda la noche. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre HCl (1N) , y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con NaHC03 (iN) , se secó, y evaporó. (S) - (5~Benzoil-l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo se obtuvo en suficiente pureza para el siguiente paso. c) (S) -3-Amino-5-benzoil-l-metil-1, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [bj [1 , 4] diazepin-2-ona (S) - (5-Benzoil-l-metil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il) -carbamato de tere-butilo (260 mg, 0.66 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1, 2ml) durante 2.5 h. Bajo la evaporación de las partes volátiles, (S) -3~amino-5-benzoil-l-metil-1, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona se obtuvo en suficiente pureza para el siguiente paso. d) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1-( (S) -5-benzoil-l-metil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetra idro-lH- benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 543.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 53 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina y N- ( (S) -5~benzoil-l-metil-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1 , 4] diazepin-3 -il) - (S) -2-hidroxi-propionamida. El último se preparó en analogía a (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7-il) -propionamida (ejemplo 1, paso a) a partir de (S)-3-amino-5-benzoil-l-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona. Ejemplo 57 (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2, 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo a) ( (S) -5-Acetil-l-metil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo De forma análoga a la descrita .en el Ejemplo 56 b) , la acilación de (S) - (l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo [Ejemplo 56 a) ] con ácido acético anhidro proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e= 334 (M+H}+. - - ) clorhidrato de (S) -5-Acetil-3-amino-l-metil- 1,3 , 4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 56 c) , la escisión del grupo terc-butoxicarbonilo del ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro que se empleó en el siguiente paso sin más purificación; MS : m/e= 234 (M+H)+. c) (S) -N- ( (S) -5-Acetil-l-metil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -2-hidroxi-propionamida De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 53 c) , la condensación de clorhidrato de (S) -5-acetil-3-amino-l-metil-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona con ácido L- (+) -láctico proporcionó el compuesto del título como una espuma amarilla; MS : m/e= 306 (M+H)+. d) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo Una solución de 50 mg (0.16 mmol) de (S) -N- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, ] diazepin-3-il) -2-hidroxi-propionamida en 1.5 mi de piridina se trató con 39 mg (0.18 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, y la mezcla se 'agitó a temperatura ambiente durante 18 h. para la extracción, el disolvente se evaporó y - - el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de heptano y acetato de etilo 3:1 como eluyente. Se obtuvieron 31 mg (40% de teoría) de carbonato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -ilcarbamoil) -etilo 4-nitro-fenil éster MS : m/e= 488 (M+NH4)+. El éster se trató con 0.7 mi de 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. Para la extracción, se añadieron 3 mi de acetato de etilo y la solución se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida, para purificación, el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de una mezcla 98:2- a 95:5- de diclorometano y metanol como eluyente . Se obtuvieron 12 mg (38% de teoría) del compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e= 498 (M+NH4)+. Ejemplo 58 (2, 3, 5-Trifluoro-bencil) -carbomato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo - - De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 57 d) , la aminolisis del carbonato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo~2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3- ilcarbamoil) -etilo 4 -nitro-fenil éster mediante 2,3,5-trifluoro-bencilamina en dioxano proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro; MS : m/e= 510 (M+NH4)+. Ejemplo 59 (S) -5-Metil-4-oxo-3- [(S) -2- ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propilcarbamoiloxi) -propionilamino] -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo a) (S) -3-terc-Butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo- 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo Una solución de 350 mg (1,2 mmol) de (S) - (l-metil-2-???-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo [Ejemplo 56 a)] en 10 mi de N,N-dimetilformamida se trató sucesivamente con alrededor de 1 g de dióxido de carbono sólido, 237 mg (1.7 mmol) de bromo-metil-ciclopropano, y 626 mg (1,9 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó en un frasco sellado a 80°C durante el fin de semana. Para la extracción, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el compuesto bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla 3:1- de heptano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 410 mg (87% de teoría) del (S) -3-terc-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclópropilmetilo como una goma blanca; S: m/e= 579 (M+OAc)+. b) clorhidrato de (S) -3-Amino-5-metil-4-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , ] diazepina-l-carboxilato de ciclo-propilmetilo De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 56 c) , la escisión del grupo terc-butoxi-carbonilo del (S) -3-terc-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo proporcionó el compuesto del título como una espuma amarilla clara. c) (3S) - ( (2S) -Hidroxi-propionilamino) -5-metil-4-oxo- 2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 53 c) , la condensación de clorhidrato de (S) -3-amino-5-metil-4-oxo- - - 2 , 3 , 4 , 5-tetra-hidro-benzo [b] [1 , ] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo con ácido L- (+) -láctico proporcionó el compuesto del título como una espuma amarilla clara; MS -. m/e= 362 (M+H)+. d) (5) -5-Metil-4-oxo-3- [ (S) -2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propilcarbamoiloxi) -propionilamino] -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 57 d) , la condensación de (3S) - ( (2S) -hidroxi-propionilamino) -5-metil-4-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo con cloroformiato de 4-nitrofenilo proporcionó el (S) -5-metil-3- [ (S) -2- (4-nitro-fenoxicarboniloxi) -propionilamino] -4-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carboxilato de ciclo-propilmetilo [MS: m/e= 544 (M+N¾) +] . Acto seguido, su ami-nolisis mediante 2 , 2 , 3 , , 3-pentafluoro-propilamina propor-cionó el compuesto del título como una espuma blanca; MS: m/e= 554 (M+NH4)+. Ejemplo 60 (2,2, 3, 3, 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-[(S)-5- (ciclopropilmetil-carbamoil) -2 -oxo-1- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3- - - a) [ (S) -2-Oxo-l- (2, 2, 2-tri£luoro-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -carbamato de tere-butilo 1R04898946-000 ! De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 53 a) , la alquilación del (S) - {2 -oxo-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, ] diazepin-3-il) -carbamato de tere-butilo con triflato de 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, proporcionó, tras la cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 99:1- de diclorometano y metanol como eluyente, el compuesto del título como una espuma blanca; MS: m/e= 360 (M+H)+. b) (S) -3-Amino-l- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 53 b) , la escisión del grupo terc-butoxi-carbonilo del [ (S) -2-oxo-l- (2,2, 2-trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -carbamato de tere-butilo proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro; MS: m/e= 260 (M+H)+. c) (3S) - [ (2S) -Hidroxi] -N- [2-oxo-l- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -propionamida De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 53 c) , la condensación de (S) -3-amino-l- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-.benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona con ácido L- (+) -láctico proporcionó el compuesto del título como un sólido - araarillo; MS : m/e= 332 (M+H)+. d) 4-Oxo- (3S) - [ (2S) - (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil- carbamoiloxi) -propionilamino] -5- (2 , 2, 2-trifluoro-etil) - 2 , 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, ] diazepina-l-carboxilato de 4-nitro-fenilo De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 57 d) , la reacción de un exceso de cloroformiato de 4-nitrofenilo con (3S) - [ (2S) - idroxi] -N- [2-oxo-l- (2 , 2, 2-trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -propionamida proporcionó el intermediario (3S) - [ (2S) - (4-nitro-fenoxicarboniloxi) -propionilamino] -4-oxo-5- (2,2,2-trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepina-l-carboxilato de 4-nitro-fenilo, que fue, después de eso, transformado por tratamiento con 2 , 2, 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propilamina en el compuesto del título y se obtuvo como un sólido blanco; MS: m/e= 689 (M+NH4)+. e) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- [ (S) -5- (ciclopropilmetil-carbamoil) -2-oxo-l- (2,2, 2-trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil] -etilo üna solución de 46 mg (0.07 mmol) de 4-oxo- (3S) - [ (2S) -(2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propilcarbamoiloxi) -propionilamino] -5-(2,2, 2-trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de 4-nitro-fenilo en 0.5 mi de dioxano se trató a temperatura ambiente con 0.3 mi de aminometil-ciclopropano . La mezcla se agitó durante 2.5 h, luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla 98:2- de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 6 mg (15% de teoría) del compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e= 604 (M+H)+. Ejemplo 61 (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-((S)-5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo a) (-) - (S) -2-Hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida El compuesto del título, MS : m/e= 311.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo la) a partir de clorhidrato de (-) - (S) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [br d] zepin-S-ona y ácido L- (+) -láctico . b) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 486.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3- pentafluoropropilamina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6- oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 62 (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-((R)- 5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- ilcarbamoil) -etilo a) (+) - (S) -2-Hidroxi-N- ( (R) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida El compuesto del titulo, MS: m/e= 311.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo la) a partir de clorhidrato de (+) - (R) -7-amíno-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-S-ona y ácido L- (+) -láctico. b) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (R) -5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 486.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina y (+) - (S) -2-hidroxi-N- ( (R) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida.
- - I E emplo 63 (3,3,3 -Trifluoro-propil) -carbamato de (S)-l-((S)-5 metil- 6 -oxo- 6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 - ilcarbamoil) etilo El compuesto del título, MS : m/e= 450.4 (M+H+) , s preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,3,3 trifluoropropilamina y (- ) - (S) -2 -hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida .
Ejemplo 64 (3,3,4,4,4-Pentafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 500.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,3,4,4,4 pentafluorobutilamina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida .
- - Ejemplo 65 (2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7- ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 536 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil) -amina y (-) - (S) -2 -hidroxi-N- ( (S) -5-metil- 6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -propionamida . Ejemplo 66 (3/3,4/4,5,5,6,6, 6-Nonafluoro-2 -hidroxi-hexil) -carbamato de 1- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 616 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 1-amino-3 , 3 , 4, , 5 , 5, 6, 6, 6-nonafluoro-hexan-2-ol y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida .
- - Ejemplo 67 (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8/ 8 , 8-Pentadecafluoro-octil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 736 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-pentadecafluoro-octil) -amina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, dlazepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 68 (2, 2, 2-Trifluoro-etil) -carbamato de (s) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-di idro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 436.5 (M+H+) , preparó en analogía al ej emplo 6 a partir de 2,2, trifluoroetilamina y (-)- (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-o? 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida .
Ejemplo 69 (4,4,4-Trifluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil- 6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 464.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 4, 4, 4-trifluoxo-butilamina y ( -) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida.
Ejemplo 70 (3,3,4,4-Tetrafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 482.6 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3,3,4,4-tetrafluoro-butilamina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida.
Ejemplo 71 Propil -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) Quiral El compuesto del título, MS: m/e= 396.4 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de Propilamina y (-- (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6~oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 72 Pentil -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 424 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de n-pentilamina y (-)-(S)-2-hidroxi-N- ( (S) -5~metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 73 (3, 3 -Dimetil-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del titulo, MS : m/e= 438 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (3 , 3 -dimetil-butil) -amina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida . Ejemplo 74 ( (E) -But-2-enil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-S, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del titulo, MS : m/e= 408 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de crotilamina y (-)-(S)-2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida . Ejemplo 75 ( (E) -3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -carbamato de (S) -1-( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 490 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de (E) -3 , 7-dimetil-octa- 2.6-dienilamina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7- dihidro-5H-dibenzo [b, dlazepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 76 (2- etoxi-etil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo- 6.7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 412.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2- metoxietilamina y (-)- (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7- dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 77 (3- etoxi-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo- 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 426.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 3- metoxipropilamina y (-) - (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -5-metil-6- oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 78 (2-Trimetilsilanil-etil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, S: m/e= 454.5 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 6 a partir de 2-trimetilsilanil-etilamina y (-)- (S) -2-hidroxi-N- ( (S) ~5-metil-6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 79 Fenil -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS: m/e= 430.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de fenilisocianato y (S) -2-hidroxi-N- (5-metil-6-oxo~6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, dlazepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 80 (2,2, 3, 3, 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-((S)-6-oxo- 6, 7 -di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo a) 5- (4-Metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona A una solución de 0.82 g (4 mmol) de 5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 15 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente se añadió 0.20 g (5 mmol) de hidruro de sodio al 55% en aceite. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se añadieron 0.75 g (5 mmol) de cloruro de p-metoxibencilo y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 horas . Para la extracción la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se re-extrajo con ácido clorhídrico 1N y las fases acuosas se lavaron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo= 1:1) para proporcionar 1.175 g (91%) de 5- (4-metoxibencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona como un aceite incoloro; MS : m/e : 330.4 ( +H+) . b) (RS) -7-Amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo- [b, d] azepin- 6-ona A una solución de 1.15 g (3.5 mmol) de 5- (4-metoxibencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 15 mi de tolueno se añadieron 0.836 g (7 mmol) de nitrito de isoamilo y la mezcla se enfrió a 0°C. Una solución de 21.4 mi (10.5 mmol) de bis (trimetilsilil) amida de potasio (0.5 M en tolueno) se añadió lentamente y la agitación continuó durante 2 horas a esta temperatura. Se añadió una solución de hidrogenosulfato de sodio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se re-extrajeron con agua y se secaron ( gS04) . Tras la evaporación del disolvente se obtuvo un sólido, este se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano / metanol= 95:5) para proporcionar 1.03 g (81%) de oxima. Este compuesto se di-solvió en etanol (5 mi) y se añadieron 1.5 mi de ácido clorhídrico 2N. Se añadió Paladio sobre carbono (10%, Degussa 1835, 100 mg) y la mezcla se hidrogenó a 5 bar de presión de ¾ durante 24 horas a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre diclorometano (5 mi) y ácido clorhídrico 4N (2 mi) . La solución acuosa se separó, se ajustó a pH básico con hidróxido de sodio y se ex-trajo 2 veces con acetato de etilo. Tras el secado (MgS04) y la evaporación del acetato de etilo 0.8 g (63%) del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. MS: m/e: 345.3 ( +H+) . c) (S) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona (RS) -7-amino~5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona racémico se separó mediante cromatografía sobre Chiralpak EA con una mezcla 1:3- de isopopanol y heptano como eluyente para proporcionar: (S) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [a] 589= -146° (1% en CHC13) y (R) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H- dibenzo [b,d] azepin-6-ona, [a] 589= +148° (1% en CHC13) . d) (S) -7-Amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona Una solución de 0.55 g (1.6 mmol) de (S) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, 3.74 ral (50 mmol) de ácido trifluoroacético y 1.4 mi (16 mmol) de ácido trifluorometano sulfónico en 38 mi diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . El disolvente se eliminó por destilación y la extracción con solución de bicarbonato sódico acuoso /acetato de etilo seguido de cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/metanol (100-95/0-5) proporcionó 0.35 g (96%) de (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona como un sólido naranja; MS: m/e 225.4 (M+H+) . e) (S) -2-Hidroxi-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -propionamida Una solución de 0.20g (0.9 mmol) de (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 8 mi de tetrahidrofurano se trató a 0°C con 0.09 g (0.99 mmol) de L- ácido láctico, 0.14 g (0.9 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato, 314 µ? (1.8 mmol) de N-etildiisopropilamina y 0.18 g (0.9 mmol) de hidroclorato de N- (3 -dimetilaminopropil) -N 1 -etil-carbodiimida . Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 1N acuoso /acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo /ciclohexano (0-100/100-0) proporcionó 0.19 g (70%) de (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida como un sólido blanco MS : m/e : 297.1 (M+H+) . f) Carbonato de -nitro-fenilo (S) -1- ( (S) -6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil áster 0.17 g (0.57 mmol) de (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7- il) -propionamida en 5 mi de diclorometano se agitaron con 93 µ? (1.15 mmol) de piridina y 0.14 g (0.69 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (0-100/100-0) proporcionó 0.27 mg (75%) de carbonato de 4-nitro-fenilo (S) -1- ( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil éster como un sólido blanco; MS : m/e : 462.3 (M+H+) . g) (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1-( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7,-ilcarbamoil) -etilo 0.12 g (0.25 mmol) de carbonato de 4-nitro-fenilo (S) -1-( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7 -ilcarbamoil) -etil éster y 543 µ? 2,2,3,3,3 pentafluoro-propilamina se agitaron a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (100-0 a 75-25) proporcionó 0.075 g (63%) de (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo como un sólido blanco, MS : m/e : 472.1 (M+H+) , [a] 589= -76.4° (1% en McOH) . Ejemplo 81 (3/ 3, 3 -Trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -ilcarbamoil) -etilo El compuesto del título, MS : m/e= 436 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 80 f) y g) a partir de 3,3,3-trifluoropropilamina y (S) -2-hidroxi-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -propionamida. Ejemplo 82 (2,2,3,3, 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-((S) 5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 ilcarbamoil) -etilo a) (S) -7-Amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona (RS) -7-Amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H- - - dibenzo [b, d] azepin-6-ona se separó mediante HPLC sobre Chiralpak EA usando una mezcla 1:4- de isopropanol y heptano como eluyente para proporcionar (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [a] 589= -162° (1% en MeOH) , y (R) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo[b,d] azepin-6-ona, [a] 589= +163° (1% en MeOH) . b) (S) -N- ( (S) -5-Ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -2-hidroxi-propionamida Una solución de 0.47g (1,69 mmol) de (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 15 mi de tetrahidrofurano se trató a 0°C con 0.17 g (1,86 mmol) de ácido L-láctico, 0.26 g (1.69 mmol) de 1-hidroxibenzo-triazol hidrato, 590 µ? (3.38 mmol) de N-etildiiso-propilamina y 0.33 g (1.69 mmol) de hidroclorato de N~ (3-dimetilamino-propil) -N' -etil-carbodiimida. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 1N acuoso/acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (0-100/100-0) proporcionó 0.50 g (84%) de (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-hidroxi-propionamida como un sólido blanco; MS : m/e: 351.4 (M+H+) , [a] 589= -131° (1% en MeOH) . c) Carbonato de (S) -1- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo 4-^ nitro-fenil áster 0.46 g (1.32 mmol) de (S) -N- ( (S) -5-cíclopropilmetil~6- oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-hidroxi-pro ionamida en 15 mi de diclorometano se agitó con 213 µ? (2.64 mmol) de piridina y 0.33 g (1.58 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (0-100/100-0) proporcionó 0.63 mg (92%) de carbonato de (S) -1- «S) -5~ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo 4-nitro-fenil éster como una espuma blanca; MS : m/e : 516.5 (M+H+) , [a] 589= -164° (0.94% en MeOH) . d) (2,2,3,3,3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo 0.61 g (1.18 mmol) de carbonato de (S) -1- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo 4-nitro-fenil éster y 2.5 mi de 2,2,3,3,3. entafluoropropilamina se agitaron a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía sobre gel de síli-ce con diclorometano/acetato de etilo (100-70/0-30) propor-cionó 0.61 g (98%) de ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo como un sólido blanco; MS : m/e : 526.0 (M+H+) , [a] 589= -94° (1.1% en MeOH) . Ejemplo 83 (2,2, 3,3/3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-[(S)- 6-OXO-5- (2,2,2-trifl oro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -ilcarbamoil] -etilo a) 7-Amino-5- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] zepin-6-ona (RS) -7-amino-5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5H,7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona racémico se separó mediante cromatografía sobre Chiralpak EA usando una mezcla 15:85- de isopropanol y heptano como eluyente para proporcionar (S) -7-amino-5- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [a] 589= -29° (1% en CHC13) y (R) -7-amino-5- (2,2 , 2-trifluoro-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [c¿] 589= +26° (1% en CHC13) . b) (S) -2-Hidroxi-N- [ (S) -6-OXO-5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -propionamida Una solución de 0.26 g (0.85 mmol) de (S) -7-amino-5-(2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 18 mi de tetrahidrofurano se trató a 0°C con 0.08 g (0.94 mmol) de ácido L-láctico, 0.13 g (0.85 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato, 297 µ? (1.70 mmol) de N-etildiisopropilamina y 0.17 g (0.85 mmol) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida . Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 1N acuoso /acetato de etilo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/heptano (0-100/100-0) proporcionó 0.22 g (68%) de (S) -2-hidroxi-N- [ (S) -6-oxo-5- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -propionamida como un sólido gris, MS : m/e: 379.4 (M+H+) , [a] 589= -23° (1.1% en CHC13) . c) Carbonato de 4-nitro-fenilo (S) -1- [ (S) -6-oxo-5- (2,2 , 2-trifluoro-etil) -6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etil éster 0.20 g de (0.53 mmol (S) -2-hidroxi-N- [ (S) -6-oxo-5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -propionamida en 5 mi de diclorometano se agitaron con 85 µ? (1.06 mmol) de piridina y 0.13 g (0.64 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (O-lOO/lOO-O) proporcionó 0.07 mg (23%) de carbonato de 4 -nitro-fenilo (S) -1- [ (S) -6-oxo-5- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etilo como un sólido blanco, MS : m/e : 544.3 (M+H+) . d) (2, 2, 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- [ (S) -e-oxo-5- (2,2, 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etilo 0.065 g (0.12 mmol) de carbonato de 4-nitro-fenilo (S) -1- [ (S) -6-OXO-5- (2,2, 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etilo y 0.26 mi de 2,2,3,3,3.pentafluoropropilamina se agitaron a temperatura ambiente toda la noche. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (100-40/0-60) proporcionó 0.06 g (86%) de (2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- [ (S) -6-OXO-5- (2, 2, 2-trifluoro-etil) - 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etilo como una espuma blanca, MS : m/e : 554.3 (M+H+) , [a] 589= -4.4° (0.75 en CHCI3) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada .invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

  1. Reivindicaeiones Habiéndose descrito la invención como antecedente s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula general caracterizados porque R1 es - (CHR1 ) q-arilo o - (CHR1 ) q-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2)n-Si (CH3) 3, - (CH2) n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) q-cicloalquilo, -(CH2)n- [CH(OH) ]m- (CF2)p-CHqF(3-q) , o es - (CH2) n-CR2-CF3 , en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo; R ' es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF¿, CH2F o es arilo, opcionalmente mono, di tri-sustituidos por halógeno, o es - (CH2) nNR5Rs , en donde R5 R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquil inferior; R4 es uno de los siguientes grupos en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o (CH2) n_ cicloalquilo ;
  2. R8 es hidrógeno, alquilo inferior, - C ( O) - feni lo , C(0) -alquilo inferior, - C ( 0 ) O- ( CH2 ) n- c icloalqui lo , C (O) 0- (CH2) n-alquilo inferior, - C ( O ) nH- ( CH2 ) n- alquil o inferior o - C ( 0 ) nH- ( CH2) n- ci cloalquilo ;
  3. R9 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo o - ( CH2 ) n-CF3 ; y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diaste-reoméricas de los mismos. 2. Compuestos de fórmula general caracterizados porque R1 es - (CH2) n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, -(C¾) n-O-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, - (CH2) n-CH2F, -(CH2)n-CF3, - (C¾) n-CF2-CF3 , - (CH2) n-CF2-CHF2, - (CH2) n-CR2-CF3, y en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cxcloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2F, CHF2, CF3, arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halógeno, o es -(CH2)gNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; R4 es uno de los siguientes grupos a) o b) en donde R7 es alquilo inferior o - (CH) 2-cicloalquilo; R8, Rs son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, - (C¾) n-cicloalquilo o -C (O) -fenilo; y sales de adición acida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos . 3. Compuestos de f rmula I de conformidad con con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 es a) . 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es -CH2-fenilo, sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno . 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos son: (2 , 3-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2-trifluorometil-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2-metil-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 4-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3 , 4-difluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo- (2, 3 , 5-trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5~metil~6-oxo-6, 7~dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo o (2, 3 , 6-trifluoro-bencil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-ilcarbamoil) -etilo. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es -(CH2)n- [CH(OH)]m- (CF2)p-CHqF(3-q) . 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque los compuestos son (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo- 5 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de 2-fluoro-l- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de 1- (5-metil-6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -propilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de 1- (5~metil-6-oxo-G, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -propilo, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbamato de 2-fluoro-1- (5-metil-6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-S-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5 metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3,3,4,4,4-pentafluoro-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5 metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) ¦ etilo, (2, 2 , 3 , 3, 4, 4 ,
  4. 4-heptafluoro-butil) -carbamato de (S) -1 ( (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-pentadecafluoro-octil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -
  5. 5-metil
  6. 6-0x0-6,
  7. 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo, (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H~dibenzo [b,d] azepin- 7-ilcarbamoil) -etilo, (2, 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo o (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-[(S)-6-???-5- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -6, 7-dihidro-5H- dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -etilo. 8. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es -(CH2)n-cicloalquilo . 9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque el compuesto es ciclopropilmetil-carbamato de 3 -metil-1- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -butilo . 10. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es - (CH2) n-CR2-CF3, en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo . 11. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque el compuesto es (1-trifluorometil-ciclopropilmetil) -carbamato de (S) -1- (5-metil-d-???-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-ilcarbamoil) -etilo. 12. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es alquilo inferior . 13. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque el compuesto es (3, 3-dimetil-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil) -etilo. 14. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 es b) . 15. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque los compuestos son (2 , 2, 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-benzoil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -ilcarbamoil) -etilo (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -5-acetil-l-metil~2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil) -etilo -metil-4-oxo-3- [ (S) -2- (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro propil-carbamoiloxi) -propionilamino] -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo o (2, 2, 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -carbamato de (S)-1-[(S)-5- (ciclopropilmetil-carbamoil) -2-oxo-l- (2,2, 2-trifluoro-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil] -etilo. 16. Proceso para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 - 15, caracterizado porque comprende a) reaccionar un compuesto de fórmula con a compuesto de fórmula ^NCO III para formar un compuesto de fórmula en donde R1 - R4 poseen el significado descrito en la reivindicación 1, o b) reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula NHR1R2 II en presencia de un equivalente fosgeno adecuado y una base, para dar un compuesto de fórmula en donde R1 - R4 poseen el significado descrito en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acida farmacéuticamente aceptables . 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, caracterizado porque es preparado cuantas veces por un proceso de acuerdo a la reivindicación 15 o mediante un método equivalente. 18. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 y excipientes farmacéuticamente aceptables . 19. Medicamento de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 20. Uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde R1 es - (CHR1 ) q-arilo o - (CHR ' ) q-heteroarilo, que están sin sustituir o mono, di- o tri-sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior, CF3 o halógeno, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, - (C¾) n-Si (C¾) 3, - (CH2) n-0-alquilo inferior, - (CH2)n-S-alquilo inferior, - (CH2) g-cicloalquilo, - (CH2)n- [CH(OH) ]ra(CF2)p-CHqF(3-q) , o es - (CH2)„-CR2-CF3 , en donde los dos radicales R forman junto con el átomo de carbono un anillo cicloalquilo; R' es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; p es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1, 2 ó 3; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CF3, CHF2/ CH2F, o es arilo, opcionalmente mono, di o tri-sustituidos por halógeno, o es - (CH2) nNR5R6, en donde R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; R4 es uno de los siguientes grupos a) o b) en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n-cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -fenilo, -C(O)-alquilo inferior, -C (O) O- (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) O- (CH2) n-alquilo inferior, -C (O) nH- (CH2) n-alquilo inferior o -C(0)nH- (CH2) n-cicloalquilo ; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo o -(CH2)n-CF3; y a sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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