ES2322652T3 - Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa. - Google Patents

Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2322652T3
ES2322652T3 ES04764665T ES04764665T ES2322652T3 ES 2322652 T3 ES2322652 T3 ES 2322652T3 ES 04764665 T ES04764665 T ES 04764665T ES 04764665 T ES04764665 T ES 04764665T ES 2322652 T3 ES2322652 T3 ES 2322652T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
oxo
malonamide
pentafluor
azepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04764665T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Flohr
Guido Galley
Roland Jakob-Roetne
Eric Argirios Kitas
Jens-Uwe Peters
Wolfgang Wostl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2322652T3 publication Critical patent/ES2322652T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que R1 es uno de los grupos siguientes **(Ver fórmula)** R2 es alquilo C1 - 7, alquinilo C2 - 7, -(CH2)n-O-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-S-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-CN, -(CR''R")n-CF3, -(CR''R")n-CHF2, -(CR''R")n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-halógeno, o es -(CH2)n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF3; R'', R" con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, halógeno o hidroxi; R3 , R4 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, fenilo o halógeno; R 5 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n-cicloalquilo; R 6 es hidrógeno o halógeno;

Description

Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad \gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a derivados de malonamida de la fórmula
1
en la que
R^{1}
es uno de los grupos siguientes
2
R^{2}
es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CR'R'')_{n}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno o hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, fenilo o halógeno;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3} o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{6}
es hidrógeno o halógeno;
R^{7}
es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{8}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{9}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-CF_{3}, -C(O)-CH_{2}F, -C(O)-CHF_{2}, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -C(O)O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo C_{1-7}, o es -S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -S(O)_{2}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o es -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos.
Utilizado en la descripción, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Utilizado en la descripción, el término "alquinilo inferior" significa a un resto insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace.
El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3 - 7 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo.
El término "alcoxi inferior" significa un grupo en el que el resto alquilo tiene los significados definidos anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
La expresión "-(CR'R'')_{n}-" puede significar por ejemplo -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CF_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CF_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH (OCH_{3})-, -CH_{2}CH (OH)- o -C(CH_{3})_{2}-CH (OH)-.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la \gamma-secretase y los compuestos en cuestión pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de demencia en la etapa final de la vida. Desde el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición en el cerebro de amiloides en placas extracelulares y en ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas de amiloides se componen principalmente de péptidos amiloides (péptidos abeta) que se forman a partir de la proteína previa de \beta-amiloide (APP) mediante una serie de etapas de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, las más abundantes de las cuales son las proteínas que tienen una longitud de 695, 751 y 770 aminoácidos. Todas ellas se forman a partir de un gen singular por empalme diferencial. Los péptidos abeta derivan del mismo dominio de la APP pero difieren en sus extremos N y C, las especies principales tienen longitudes de 40 y 42 aminoácidos.
Los péptidos abeta se producen a partir de la APP por una acción sucesiva de 2 enzimas proteolíticas denominadas secretasa \beta y \gamma. La secretasa \beta rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, precisamente fuera del dominio transmembrana (TM), produciendo un fragmento de la APP terminado en C que contiene el dominio TM y el dominio citoplasmático (CTF\beta). El CTF\beta es el sustrato de la \gamma-secretasa que rompe en diversas posiciones adyacentes dentro del TM produciendo los péptidos A\beta y el fragmento citoplasmático. La mayoría de péptidos abeta tienen una longitud de 40 aminoácidos (A\beta40), una especie menos frecuente lleva 2 aminoácidos adicionales en su extremo C. Se supone que esta última es el péptido amiloide más patógeno.
La \beta-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La \gamma-secretasa tiene una actividad proteolítica que consta de varias proteínas, su composición no se ha estudiado plenamente. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas que rompen dentro del TM de sus sustratos y que son, ellas mismas, proteínas politópicas de membrana. Otros componentes esenciales de la \gamma-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Sustratos probados de la \gamma-secretase son las APP y las proteínas del grupo de receptores de Notch, sin embargo la \gamma-secretasa tiene una especificidad vaga de sustrato y puede romper además proteínas de membrana n relacionadas con la APP ni Notch.
La actividad de la \gamma-secretasa es absolutamente indispensable para la producción de los péptidos abeta. Esto se ha constatado por medios genéticos, es decir la ablación de los genes de la presenilina y por acción de compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Dado que según la hipótesis amiloides o AD, la producción y deposición de abeta es la verdadera causa de la enfermedad, se piensa que los inhibidores selectivos y potentes de la \gamma-secretasa serán útiles para prevenir y tratar la AD.
Los compuestos de esta invención serán, pues, útiles para el tratamiento de la AD bloqueando la actividad de la \gamma-secretasa y reduciendo o previniendo la formación de los diversos péptidos amiloidogénicos abeta.
En numerosos documentos se describen los conocimientos actuales de la inhibición de la \gamma-secretasa, por ejemplo las publicaciones siguientes:
Nature Reviews/Neuroscience, vol. 3, abril de 2002/281,
Biochemical Society Transactions (2002), vol. 30, parte 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, vol. 9, nº 11, 1087-1106,
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,
Drug Discovery Today, vol. 6, nº 9, mayo de 2001, 459-462, FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,
Science, vol. 297, 353-356, julio de 2002 y
Journ. of Medicinal Chemistry, vol. 44, nº 13, 2001, 2039-2060.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I de por sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionado con la inhibición de la \gamma-secretasa, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su fabricación así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto de la invención son todas las formas de los enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas de diastereoisómeros de compuestos de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R^{1} es a) y R^{2} es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por CF_{3}, por ejemplo los compuestos siguientes:
N-ciclopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida o
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(1-trifluormetil-ciclopropilmetil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en los que R^{1} es a) y R^{2} es alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7} o -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, por ejemplo los compuestos siguientes:
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metoxietil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metiltioetil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3-metoxi-propil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-propil-malonamida o
2-fluor-2-metil-N-(3-metil-butil)-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en los que R^{1} es a) y R^{2} es -(CR'R'')_{n}-CF_{3} o -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, por ejemplo
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoxi-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
N-(5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metil-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(-)-2-metoxi-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
\newpage
(2R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida o
2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos está formado por aquellos, en los que R^{1} es c) y R^{2} es -(CR'R'')_{n}-CF_{3} por ejemplo los compuestos siguientes:
2-metil-N-(1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
N-((3S)-5-benzoil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-fluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(3,5-difluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-{(3S)-5-metil-4-oxo-3-[2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carbonil}-benzoato de metilo,
N-((3S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[5-((3S)-4-fluor-bencil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(3S)-1-metil-2-oxo-5-(2,2,2-trifluor-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(2-metoxi-acetil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(S)-5-metanosulfonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
malonamida del 5-metil-4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-acetil-1-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o
N-((S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en los que R^{1} es b), por ejemplo
2-metil-N-(3-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es d), por ejemplo
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida o
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
\newpage
Una forma de ejecución de la invención son compuestos de la fórmula general
3
en la que
R^{1}
es uno de los grupos siguientes
4
R^{2}
es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C_{1-7}, halógeno o hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, fenilo o halógeno;
R^{5}
es alquilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
R^{6}
es hidrógeno o halógeno;
R^{7}
es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{8}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
R^{9}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-cicloalquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo inferior, o es (CH)_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
5
con un compuesto de la fórmula
IIINH_{2}R^{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
6
en las que R^{1} - R^{4} tienen los significados descritos anteriormente,
y, si se desea, se convierten los compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La descripción detallada se encontrará seguidamente y en los ejemplos 1 - 121. Los materiales de partida de la fórmula IV son compuestos conocidos o que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Las aminas de las fórmulas VI y III son productos comerciales o que pueden obtenerse por métodos ya descritos en la bibliografía técnica.
Esquema 1
7
En este esquema, R^{1} y R^{2} tienen los significados que se definen a continuación y R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son alquilo C_{1-7}.
Según el esquema 1 se puede obtener un compuesto de la fórmula I del modo siguiente:
A una solución enfriada de un compuesto de la fórmula V, por ejemplo el 2-metil-malonato de mono-tert-butilo, y una amina de la fórmula VI, por ejemplo la 7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona, en THF se le añaden el hidroxibenzotriazol, la diisopropiletilamina y el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y se agita la mezcla durante una noche a temp. amb. Se evapora el disolvente, se lava el residuo, se seca y se purifica de la manera habitual.
A continuación se añade el TFA (ácido trifluoracético) a la solución resultante de la fórmula VII, por ejemplo el 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato de tert-butilo en diclorometano, y se agita la mezcla a temp. amb. durante una noche. A continuación se recoge la mezcla en más diclorometano, se lava y se seca. Se evapora el disolvente, obteniéndose un compuesto de la fórmula II, por ejemplo el ácido 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico. Este compuesto obtenido y un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la ciclopropilmetilamina, se depositan en un tubo desechable de polipropileno y se disuelven en DMF. Se añade el TPTU (tetrafluorborato de 2-(2-piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio) y se agita la mezcla durante una noche a temp. amb. Se aísla el compuesto de la fórmula I obtenido y se purifica por métodos convencionales.
Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se realiza por tratamiento con una cantidad por lo menos estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, o de un ácido orgánico, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve, en el caso típico, en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera, y se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o bien puede sacarse de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las sales libres correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco, etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la \gamma-secretasa.
Se investigan los compuestos mediante el ensayo que se describe a continuación.
Descripción del ensayo de la \gamma-secretasa
Se evalúa la actividad de los compuestos a verificar mediante ensayos que permiten medir la rotura proteolítica de sustratos idóneos por la actividad de la \gamma-secretasa. Tales ensayos pueden ser ensayos celulares, p.ej. se fusiona un sustrato de la \gamma-secretasa en su dominio citoplasmático con un factor de transcripción. Se transfectan las células con este gen de fusión y un gen informador (reporter), p.ej. luciferasa de luciérnaga, cuya expresión se potencia con el factor de transcripción. La rotura del sustrato fusionado por acción de la \gamma-secretasa conduce a la expresión del gen informador, cuyo seguimiento puede realizarse mediante ensayos pertinentes. La actividad de la \gamma-secretasa puede determinarse también en ensayos "in vitro" sin células, en los que se incuba p.ej. un lisado celular que contiene un complejo de la \gamma-secretasa con un sustrato idóneo, derivado de la APP, que se rompe dando péptidos abeta. La cantidad de péptidos producida puede determinarse mediante ensayos ELISA específicos. Las líneas celulares de origen neuronal secretan péptidos abeta que pueden determinarse mediante el ensayo ELISA correspondiente. El tratamiento con estos compuestos que inhiben la \gamma-secretasa se traduce en una reducción de los abeta secretados, proporcionando de este modo una medida de la inhibición.
El ensayo "in vitro" de la actividad de la \gamma-secretasa utiliza una fracción de membrana HEK293 como fuente de la \gamma-secretasa y un sustrato APP recombinante. Este último consiste en la APP humana, con un extremo C de 100 aminoácidos, fusionada con una cola de 6xhistidina, para cuya purificación se expresa la E. coli en un vector de expresión regulable, p.ej. el pEt15. Esta proteína recombinante corresponde al fragmento truncado de la APP que se obtiene después de la rotura con la \gamma-secretasa del dominio extracelular y que constituye el sustrato de la \gamma-secretasa. El principio en que se basa este ensayo se ha descrito en Li Y.M. y col., PNAS 97 (11), 6138-6143 (2000). Se someten las células Hek293 a una disgregación mecánica y se aísla la fracción microsómica por centrifugación diferencial. Se solubilizan las membranas en un detergente (0,25% CHAPSO) y se incuban con el sustrato APP. Los péptidos abeta producidos por rotura del sustrato por acción de la \gamma-secretasa se detectan mediante ensayos ELISA específicos, ya descritos (Brockhaus M. y col., Neuroreport 9 (7), 1481-1486 (1998).
Los compuestos preferidos poseen una IC_{50} < 0,1 \muM. En la lista siguiente se describen algunos datos de la inhibición de la \gamma-secretasa:
TABLA 1
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrase por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de los preparados farmacéuticos. Para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como excipientes por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera; sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo por lo general no se requiere el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera. Los excipientes idóneos de los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de dosificación galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá adaptarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosis que puede tomar un adulto se sitúa entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula I al día, o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola toma o dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si el facultativo lo considera oportuno.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de tableta (granulación húmeda) 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se secan los gránulos a 50ºC.
3.
Se pasan los gránulos a través de un molino adecuado.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsula
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos.
3.
Se envasa en una cápsula idónea.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
N-ciclopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida a) 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato de tert-butilo
A una solución enfriada (0ºC) de 2-metil-malonato de mono-tert-butilo (1,01 g, 5,79 mmoles) y 7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona (1,15 g, 4,83 mmoles) en THF (8 ml) se le añade el hidroxibenzotriazol (652 mg, 4,83 mmoles), la diisopropiletilamina (624 mg, 4,83 mmoles) y el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (925 mg, 4,83 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a temp. amb. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, MeOH, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 395,3 (M+H^{+}), (920 mg, 48%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) ácido 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico
Se añade el TFA (3 ml) a una solución del 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato de tert-butilo (920 mg, 2,33 mmoles) en diclorometano (3 ml) y se agita la mezcla a temp. amb. durante una noche. A continuación se recoge la mezcla en más diclorometano, se lava con agua y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, MeOH, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 339,3 (M+H^{+}), (580 mg, 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-ciclopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se introducen el ácido 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico (20 mg, 0,059 mmoles) y la ciclopropilmetilamina (5 mg, 0,059 mmoles) en un tubo desechable de polipropileno y se disuelven en DMF (2 ml). Se añade el TPTU (tetrafluorborato de 2-(2-piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, 19 mg, 0,065 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a temp. amb. El compuesto epigrafiado, EM: m/e = 392,2 (M+H^{+}), se aísla de la mezcla reaccionante por cromatografía HPLC preparativa automatizada (columna YMC CombiPrep C18, 50 x 20 mm, gradiente de disolvente 5-95% de CH_{3}CN en 0,1% de TFA (acuoso) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, caudal: 40 ml/min).
\newpage
Ejemplo 2
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-etil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 366,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-propargil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 376,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la propargilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metoxietil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 396,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2-metoxietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-propil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 380,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la propilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metiltioetil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 412,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2-metiltioetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-ciclobutil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 392,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la ciclobutilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3-metoxi-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 410,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 3-metoxipropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-cianometil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 377,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del aminoacetonitrilo.
\newpage
Ejemplo 10
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-ciclopropil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 378,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la ciclopropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-cianoetil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 391,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del 3-aminopropionitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-etoxietil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 410,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2-etoxietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 420,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2,2,2-trifluoretilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 434,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 3,3,3-trifluorpropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 470,1 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
[2-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-propionilamino]-acetato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 452,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del glicinato de tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 450,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del 3-amino-1,1,1-trifluor-2-propanol.
\newpage
Ejemplo 18
N-(2,2-difluor-3-fenil-ciclopropilmetil)-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 504,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la C-(2,2-difluor-3-fenil-ciclopropil)-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
N-(2,2-difluor-ciclopropilmetil)-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 428,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la C-(2,2-difluor-ciclopropil)-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
2-metil-N-(3-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida a) 2-metil-malonato de monoetilo
A una solución de 6,44 g (115 mmoles) de hidróxido potásico en 200 ml de etanol se le añaden 20,0 g de metil-malonato de dietilo (115 mmoles) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra en un evaporador rotatorio, se le añaden 50 ml de agua y se extrae la mezcla con éter (50 ml, dos veces). Se acidifica la solución acuosa con ácido clorhídrico 4M y se extrae con acetato de etilo (tres veces 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se concentran a presión reducida y se usan sin más purificación.
EM m/e (%): 101,1 (M-EtO, 100), 147,1 (M+H^{+}, 8).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo
A una solución de 1,56 g (10,6 mmoles) de metil-malonato de monoetilo en 20 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,06 g (10,6 mmoles) de 2,2,2-trifluoretilamina, 2,05 g (10,6 mmoles) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 1,44 g (10,6 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 2,75 g (21,2 mmoles) de N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre HCl 0,5 N (50 ml) y después se extrae con diclorometano (tres veces 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se extraen con una solución acuosa 0,5 N de NaHCO_{3}, se secan (MgSO_{4}) y se concentran en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por filtración a través de una columna (hexano/acetato de etilo = 2:1), obteniéndose 1,48 g (61%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco cristalino.
EM m/e (%): 226,1 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) ácido 2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
A una solución de 1,48 g (6,52 mmoles) de 2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo en 40 ml de tetrahidrofurano se le añaden 20 ml de agua y 1,09 g (26 mmoles) de hidróxido de litio y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra con vacío, se añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres veces 30 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 8 N y se extrae con diclorometano (cuatro veces 30 ml).
Se reúnen las fases orgánicas de la segunda extracción, se secan (MgSO_{4}) y se concentran con vacío, obteniéndose 1,09 g (84%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 197,9 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
d) 2-metil-N-(3-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
A una solución de 0,066 g (0,3 mmoles) de ácido 2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico en 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,057 g (0,3 mmoles) de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona, 0,058 g (0,3 mmoles) de clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 0,040 g (0,3 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 0,116 g (0,9 mmoles) de N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Seguidamente se añade HCl 0,5 N (5 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres veces 5 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución acuosa 0,5 N de NaHCO_{3}, se secan (MgSO_{4}) y se concentran en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo = 3:1), obteniéndose 0,10 g (89%) de la mezcla de diastereoisómeros del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 372,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
2-metil-N-(1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando la (RS)-3-amino-1-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en lugar del metil-malonato de dietilo y de la (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 449,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fenil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando el fenilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) y la (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 482,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando el 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) y (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 438,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), la pentafluorpropilamina en lugar de la 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y la (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de la (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 488,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
A una solución de 5,0 g (18 mmoles) del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en 80 ml de tetrahidrofurano se le añaden a -75ºC 18 ml (18 mmoles) de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en tetrahidrofurano). Después de agitar la mezcla durante 30 min a -75ºC se la deja volver a la temperatura ambiente y se le añaden 3,07 g (21,6 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se distribuye el residuo entre una solución 1M de NaHSO_{4} y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se reextrae con agua y se secan (MgSO_{4}). Se evapora el disolvente, se añaden 20 ml de diclorometano y 20 ml de ácido trifluoracético y se agita la mezcla durante 2,5 h a temperatura ambiente. Para la purificación se concentra la mezcla con vacío, después se le añade acetato de etilo y se extrae la mezcla dos veces con agua. Se basifica la fase acuosa con hidróxido sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (diclorometano/metanol = 9:1), obteniéndose 2,1 g (65%) de la (S)-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
EM m/e (%): 192,2 (M-H^{+}, 100).
b) 2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (S)-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 421,2 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
N-((3S)-5-benzoil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
A una solución de 0,2 g (0,47 mmoles) de 2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en 3 ml de diclorometano se le añaden 0,096 g (0,95 mmoles) de trietilamina y 0,08 mg (0,57 mmoles) de cloruro de benzoílo. Se agita la mezcla durante 20 min a temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico (10 ml de una solución 1 N) y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución 1N de bicarbonato sódico, se secan (MgSO_{4}) y se concentran con vacío. Se purifica el aceite residual por cromatografía de columna, obteniéndose 0,15 g (60%) de una espuma blanca.
EM m/e (%): 527,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
N-((3S)-5-benzoil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 25 empleando 2,2-dimetilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo y 2,2,2-trifluoretilamina en lugar de pentafluorpropilamina en la etapa b) y posterior reacción con cloruro de benzoílo del modo descrito en el ejemplo 26.
EM m/e (%): 491,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
N-[(3S)-5-(4-fluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 4-fluor-benzoílo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 545,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 4-cloro-benzoílo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 561,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
N-[(3S)-5-(3,5-difluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 3,5-difluor-benzoílo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 563,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1,1-dimetil-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y rac-3-amino-1,1,1-trifluor-3-metil-2-butanol en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la
etapa d).
EM m/e (%): 496,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
2-fluor-N-(2-fluor-etil)-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2-fluoretilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 402,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
N-(2,2-difluor-etil)-2-fluor-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2-difluoretilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 420,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
2-fluor-N-(2-cis-fluor-ciclopropil)-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y cis-2-fluorciclopropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 414,2 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 35
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3,3,4,4-tetrafluorbutilamina (que puede obtenerse a partir del bromuro correspondiente aplicando el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 484,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 4,4,4-trifluorbutilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 466,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
2-fluor-2-metil-N-(3-metil-butil)-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3-metil-butilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 426,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(1-trifluormetil-ciclopropilmetil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 1-trifluormetil-ciclopropilmetilamina (que puede obtenerse a partir del alcohol correspondiente aplicando el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de la (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 478,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
4-{(3S)-5-metil-4-oxo-3-[2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carbonil}-benzoato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 4-(metoxicarbonil)-benzoílo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 583,3 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 40
N-((3S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 465,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida a) clorhidrato de la (RS)-11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona
A una solución de 1,85 g (8,77 mmoles) de 11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona en 4 ml de tolueno se le añaden a-20ºC 2,5 g (21,9 mmoles) de tert-butóxido potásico. Se satura la solución con N2. Después de agitar durante 15 min se añaden 1,2g (10,5 mmoles) de nitrito de isoamilo. Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche, se enfría a 0ºC durante 15 min y se le añaden agua (80 ml), ácido acético (4 ml) y acetato de etilo (80 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgSO_{4}). Después de la evaporación del acetato de etilo se enfría la suspensión resultante de la oxima en tolueno a 0ºC durante una hora y se filtra. Se disuelve el material sólido en tetrahidrofurano (20 ml) y se añaden 8 ml de ácido clorhídrico 1M en tetrahidrofurano y 20 mg de óxido de platino. Se enjuaga la mezcla reaccionante con N2 y se somete a una atmósfera de hidrógeno de 50 psi a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche en la atmósfera de hidrógeno se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con tetrahidrofurano y se recristaliza en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose 0,9 g de cristales blancos (p.f.: 215-217ºC).
b) 2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 407,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (RS)-11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 457,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoxi-butil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 4,4,4-trifluor-3-metoxi-butilamina (que puede obtenerse a partir de la 4,4,4-trifluor-3-metoxibutaneamida mediante reducción con hidruro de litio y aluminio con arreglo al método propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de la (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 476,3 (M-H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 44
2-fluor-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3,3,4,4-tetrafluorbutilamina (que puede obtenerse a partir del correspondiente bromuro por el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de la (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 464,2 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
N-(3-isopropoxi-propil)-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3-isopropoxi-propilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 436,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
N-((3S)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 25 empleando el bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa a).
EM m/e (%): 463,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
N-((3S)-1,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) ((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo
A una solución de 5,0 g (18 mmoles) del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en 80 ml de tetrahidrofurano se le añaden a -75ºC 18 ml (18 mmoles) de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en tetrahidrofurano). Después de agitar la mezcla durante 30 min a -75ºC se la deja calentar de nuevo a la temperatura ambiente y se le añaden 3,07 g (21,6 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se distribuye el residuo entre una solución 1M de NaHSO_{4} y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgSO_{4}), obteniéndose 4,95 g (94%) de (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en forma de espuma blanca.
EM m/e (%): 292,0 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
A 0,29 g (1 mmoles) de (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en dimetilformamida (3 ml) se les añaden 0,46 g (3,33 mmoles) de carbonato potásico y 0,17 g (1,2 mmoles) de yoduro de metilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua (10 ml) y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo (10 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se purifican por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 0,19 g (62%) de un sólido blanco. Se disuelve este compuesto en una mezcla de 2 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoracético y se agita durante 2,5 h a temperatura ambiente. Para la purificación se concentra la mezcla con vacío, después se añade diclorometano y se extrae la mezcla con una solución de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose 0,12 g de (S)-3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM m/e (%): 206,4 (M+H^{+}, 100).
c) N-((3S)-1,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (S)-3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 437,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
N-((3S)-5-ciclopropilmetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 47 empleando bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa b).
EM m/e (%): 477,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
N-[5-((3S)-4-fluor-bencil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 47 empleando bromuro de 4-fluorbencilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa b).
EM m/e (%): 531,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando N-((3S)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en lugar de 2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida y empleando cloruro de 4-clorobenzoílo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 601,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
N-(5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) 5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
A una solución de 0,5 g (2,4 mmoles) de 5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en 6 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0,143 g (3,58 mmoles) de hidruro sódico. Después de agitar durante 1 hora a 60ºC se añaden 0,97 g (7,2 mmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo y se prosigue la agitación a 60ºC durante una noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se la distribuye entre agua y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con una solución de sulfato sódico y se secan (MgSO_{4}). Después de la concentración con vacío se purifica el residuo por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 0,6 g (95%) de la 5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en forma de compuesto blanco cristalino.
EM m/e (%): 264,1 (M+H^{+}, 100).
b) (RS)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
A una solución de 0,3 g (1,14 mmoles) de la 5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en 5 ml de tolueno se le añaden 0,285 g (2,44 mmoles) de nitrito de isoamilo y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade lentamente una solución de 3,6 ml (1,83 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M en tolueno) y se prosigue la agitación a esta temperatura durante 1 hora. Se añade una solución de hidrogenosulfato y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgSO_{4}). Después de la evaporación del disolvente se obtienen 0,2 g de una espuma blanca, que se disuelve en etanol (5 ml). Se añade paladio sobre carbón (90 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de 2,5 bar de H_{2} durante 32 horas. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre diclorometano (5 ml) y ácido clorhídrico 4N (2 ml). Se separa la solución acuosa, se ajusta a pH básico con hidróxido sódico y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después del secado (MgSO_{4}) y la evaporación del acetato de etilo se obtienen 0,1 g (52%) de un material sólido de color blanco mate.
EM m/e (%): 279,3 (M+H^{+}, 100).
c) N-(5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (RS)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 508,4 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
N-((3S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) 5-acetil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Se agita a 65ºC durante 3 horas una solución de 0,5 g (1,8 mmoles) del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en 1,7 ml de anhídrido acético. Se vierte la mezcla sobre agua (5 ml) y se extrae dos veces con diclorometano (10 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran, obteniéndose 0,6 g de una espuma ligeramente amarilla. Se disuelve este compuesto en una mezcla de 2 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoracético y se agita durante 2,5 h a temperatura ambiente. Para la purificación se concentra la mezcla con vacío, después se añade diclorometano y se extrae la mezcla con una solución de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose 0,31 g de la (S)-1-acetil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM m/e (%): 220,4 (M+H^{+}, 100).
b) N-(1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (S)-1-acetil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 449,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
N-((3S)-5-acetil-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando la N-((3S)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en lugar de la 2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida y empleando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 503,2 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
N-(3-tert-butoxi-propil)-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3-tert-butoxi-propilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 396,2 (M-C_{4}H_{9}+H^{+}, 100); 452,2 (M+H^{+}, 43).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
2-metil-N-((3S)-2-oxo-1-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 25 empleando bromuro de prop-2-inilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa a).
EM m/e (%): 447,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
N-((3S)-5-ciclopropanocarbonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 491,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
2-Etil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando etil-malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 484,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
2-isopropil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando isopropil-malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 498,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
N-((3S)-5-ciclopropilmetil-2-oxo-1-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 47 empleando bromuro de prop-2-inilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa a) y bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa b).
EM m/e (%): 501,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
N-((3S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando 2-metil-N-((3S)-2-oxo-1-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en lugar de 2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida y empleando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 515,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 456,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
2,2-dimetil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2,2-dimetilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 484,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
N-(3-fluor-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-7-amino-3-fluor-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona (obtenida por el mismo método que el derivado 2-fluor en el documento WO9932453) en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 486,4 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
N-(2-fluor-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS)-7-amino-2-fluor-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 486,2 (M-H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 65
2-metil-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) 5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
A una solución de 0,82 g (4 mmoles) de 5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en 15 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0,20 g (5 mmoles) de hidruro sódico al 55% en aceite. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente se añaden 0,75 g (5 mmoles) de cloruro de p-metoxibencilo y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Para la purificación se distribuye la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N y se lavan las fases acuosas con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 1,175 g (91%) de la 5-(4-metoxibencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en forma de aceite incoloro.
EM m/e (%): 330,4 (M+H^{+}, 100).
b) (RS)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
A una solución de 1,15 g (3,5 mmoles) de 5-(4-metoxibencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en 15 ml de tolueno se le añaden 0,836 g (7 mmoles) de nitrito de isoamilo y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade lentamente una solución de 21,4 ml (10,5 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M en tolueno) y se prosigue la agitación durante 2 horas a esta temperatura. Se añade una solución de hidrogenosulfato sódico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgSO4). Después de la evaporación del disolvente se obtiene un sólido que se purifica por cromatografía de columna (diclorometano/metanol = 95:5), obteniéndose 1,03 g (81%) de la oxima. Se disuelve este compuesto en etanol (5 ml) y se le añaden 1,5 ml de ácido clorhídrico 2N. Se añade paladio sobre carbón (10%, Degussa 1835, 100 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de 5 bar de H2 durante 24 horas a temperatura ambiente. Se aparta el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre diclorometano (5 ml) y ácido clorhídrico 4N (2 ml). Se separa la solución acuosa, se ajusta a un pH básico con hidróxido sódico y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después del secado (MgSO4) y la evaporación del acetato de etilo se obtienen 0,8 g (63%) de un material sólido blanco.
EM m/e (%): 345,3 (M+H^{+}, 100).
c) (RS)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
A una solución de 0,1 g (0,29 mmoles) de la (RS)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en 8 ml de diclorometano se le añaden a una temperatura de 0ºC 0,67 ml (8,7 mmoles) de ácido trifluoracético y 0,25 ml de ácido trifluormetanosulfónico (2,9 mmoles) y se agita la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a 40ºC con vacío se añade una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}). Después de la evaporación del disolvente se obtiene un aceite ligeramente amarillo, que se usa directamente en la etapa siguiente.
d) (RS)-2-metil-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (RS)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona en lugar de (RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona en la etapa d).
EM m/e (%): 456,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
Se separa la (RS)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona racémica por cromatografía en columna Chiralpak AD utilizando como eluyente una mezcla de isopopanol/heptano 1:3, de este modo se obtienen la (S)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona, [\alpha] 589 = -146º (1% en CHCl_{3}) y la (R)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona, [\alpha] 589 = +148º (1% en CHCl_{3}).
b) (S)-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se elimina el grupo metoxibencilo de la (S)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con arreglo al método descrito en la sección c) del ejemplo 65 y se hace reaccionar la (S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona resultante con el ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico según el método descrito en la sección d) del ejemplo 65, obteniéndose la (S)-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, [\alpha] 589 = -79,7º (1% en MeOH), EM m/e (%): 442,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al descrito en los ejemplos 65 y 66, obteniéndose la 2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, [\alpha] 589 = -38,8º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 470,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
(-)-2-metoxi-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de metilo
Se hace reaccionar el 2-metoxi-malonato de monometilo con la 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de metilo en forma de aceite incoloro, EM m/e (%): 280,0 (M+H^{+}, 100).
b) ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
Se saponifica el 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de metilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 75b, obteniéndose ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico en forma de sólido blanco, EM m/e (%): 266,0 (M+H^{+}, 100).
c) (-)-2-metoxi-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al descrito en los ejemplos 65 y 66, obteniéndose la (-)-2-metoxi-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco, [\alpha] 589 = -87,6º (1% en MeOH), EM m/e (%): 472,0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
(2R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonamato de etilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 a), la condensación de la (S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del (2S)-2-fluor-2-metil-malonato de monoetilo (96,9% e.e.) proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 371 (M+H)^{+}. El (2S)-2-fluor-2-metil-malonato de monoetilo se obtiene por hidrólisis estereoselectiva del correspondiente diéster con intervención de la hidrolasa de Candida cylindracea con arreglo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6.
b) ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonámico
De modo similar al descrito en el ejemplo WC b), la hidrólisis del (2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonamato de etilo en condiciones básicas proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 341 (M-H)^{-}.
c) (2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 c), la condensación del ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonámico y 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 474 (M+H)^{+}; integridad óptica: 96,4% d.e.
\newpage
Ejemplo 70
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación de la (S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco;
EM: m/e = 474 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
Se separa la (RS)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona por cromatografía HPLC en columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 1:4, obteniéndose la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona, [\alpha] 589 = -162º (1% en MeOH), y la (R)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona, [\alpha] 589 = +163º (1% en MeOH).
La asignación de la configuración absoluta se realiza por derivatización con el (-)-(S)-naproxeno y los análisis por rayos X del derivado (S)-N-((R)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionamida.
Se hace reaccionar durante una noche a temperatura ambiente una solución en tetrahidrofurano de 0,05 g (0,18 mmoles) de la (+)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con 0,04 g (0,18 mmoles) del (+)-(S)-naproxeno, 0,03 g (0,18 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol, 0,063 \mul (0,36 mmoles) de la diisopropiletilamina y 0,04 g (0,18 mmoles) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida. Por extracción con ácido clorhídrico acuoso 1 N/diclorometano y cromatografía a través de gel de sílice se obtienen 0,09 g (97%) de la (S)-N-((R)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionamida en forma de sólido blanco que se recristaliza en etanol.
p.f.: 151-152ºC, EM m/e (%): 491,4 (M+H^{+}, 100).
b) N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hacen reaccionar 0,11 g (0,38 mmoles) de la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y 0,09 g (0,38 mmoles) del ácido 3-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilamino)-propanoico en 10 ml tetrahidrofurano con 0,06 g (0,38 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0,13 \mul (0,76 mmoles) de la diisopropiletilamina y 0,7 g (0,38 mmoles) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida a 0ºC durante 4 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo (gradiente 100-0/0-100), obteniéndose 0,17 g (89%) de la N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -63,9º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 496,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
y
Ejemplo 73
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hacen reaccionar 0,15 g (0,54 mmoles) de la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y 0,13 g (0,54 mmoles) del ácido 2-metil-3-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilamino)-propanoico en 13 ml de tetrahidrofurano con 0,07 g (0,54mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0,19 \mul (1,08 mmoles) de diisopropiletilamina y 0,11 g (0,54 mmoles) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida agitando a temperatura ambiente durante una noche. Por extracción con ácido clorhídrico acuoso 1N/diclorometano y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo se obtienen 0,22 g de material sólido que se separa por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD con heptano/isopropanol 80/20, obteniéndose 0,10 g de la (R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, [\alpha] 589 = -74,6º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 510,3 (M+H^{+}, 100) en forma de sólido blanco y 0,09 g de la (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, [\alpha] 589 = -63,8º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 510,3 (M+H^{+}, 100) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -60,4º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 524,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonamato de etilo
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el (S)-2-fluor-2-metil-malonato de monoetilo de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonamato de etilo en forma de aceite incoloro.
EM m/e (%): 425,4 (M+H^{+}, 100).
b) Ácido (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico
Se hacen reaccionar 0,22g (0,52 mmoles) del (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonamato de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano con una solución de 0,02 g (0,52 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 1 ml de agua a temperatura ambiente durante 2 horas. Por evaporación del tetrahidrofurano, extracción con éter de dietilo, acidificación con 0,5 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y extracción con acetato de etilo se obtienen 0,18 g del ácido (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 397,4 (M+H^{+}, 100).
c) (R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar el ácido (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico con la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina de modo similar al procedimiento descrito para RJR 7, obteniéndose la (R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -45,7º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 528,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -105,5º (1% en MeOH), EM m/e (%): 526,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 77
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -57,5º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 510,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida a) 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamato de etilo
Se hace reaccionar el 2-metil-malonato de monoetilo con la 3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamato de etilo en forma de aceite incoloro.
EM m/e (%): 292,1 (M+H^{+}, 100).
b) Ácido 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
Se saponifica el 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-bu-til)-malonamato de etilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 75b, obteniéndose el ácido 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 262,1 (M-H^{+}, 100).
c) N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida (epímeros) en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 524,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida (epímeros) en forma de sólido blanco, [\alpha] 589 = -64,9º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 538,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
Se hace reaccionar el ácido (S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico con la 3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la (R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -56,7º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 542,0 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 65 empleando 2-yodopropano en lugar del cloruro de p-metoxibencilo en la etapa a) mientras que la etapa c) se omite y se continúa directamente con la etapa d).
EM m/e (%): 496,1 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 65 empleando 2-yodopropano en lugar de cloruro de p-metoxibencilo en la etapa a) mientras que la etapa c) se omite y se emplea el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico en lugar del ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico en la etapa d).
EM m/e (%): 510,3 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -52,7º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 456,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la 2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco. [\alpha] 589 = -53,8º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 484,0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato de etilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 a), la condensación de la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y el (2S)-2-fluor-2-metil-malonato de monoetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro; EM: m/e = 385 (M+H)^{+}.
Se obtiene el (2S)-2-fluor-2-metil-malonato de monoetilo (integridad óptica: 91% e.e.) por hidrólisis estereoselectiva del diéster correspondiente por intervención de la hidrolasa de Candida cylindracea con arreglo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6,
b) Ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico
Se trata a temperatura ambiente durante 2 h una solución de 75 mg (0,2 mmoles) de (2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato de etilo en 1 ml de tetrahidrofurano con una solución de 8 mg (0,2 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 0,5 ml de agua. Para la purificación se evapora el tetrahidrofurano a presión reducida y se extrae la capa acuosa residual dos veces con 10 ml de éter de dietilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con 5 ml de agua y, a continuación, se acidifican las fases acuosas reunidas con 0,025 ml de ácido clorhídrico (25%). Después se extrae la fase acuosa tres veces con 15 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con 15 ml de una solución saturada de cloruro sódico, después se reúnen, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 69 mg (99% de la teoría) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 355 (M-H)^{-}.
c) (2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 c), la condensación del ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico y de la 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 488 (M+H)^{+}; integridad óptica: 94% d.e.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación de la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 488 (M+H)^{+}.
El ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico se obtiene por una serie de reacciones de modo similar al empleado para obtener el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS)-metil-malónico por el monoéster del ácido (2S)-2-fluor-2-metil-malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la 2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco. [\alpha] 589 = -71,8º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 486,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -51,4º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 470,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) 7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
Se separa la (RS)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona racémica por cromatografía en columna Chiralpak AD empleando como eluyente una mezcla de isopopanol/heptano 1:3, de este modo se obtienen la (S)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona [\alpha] 589 = -29º (1% en CHCl_{3}) y la (R)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona [\alpha] 589 = +26º (1% en CHCl_{3}).
b) (S)-2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
Se hace reaccionar la (S)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la (S)-2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de sólido blanco, [\alpha] 589 = -13,9º (1,1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 550,5 (M-H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
(2RS)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación de la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del ácido (2RS)-2-fluor-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 502 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido (2RS)-2-fluor-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS)-metil-malónico por el monoéster del ácido (2RS)-2-fluor-2-metil-malónico y sustituyendo la 2,2,2-trifluor-etilamina por la 3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina [J. Fluorine Chemistry 55 (1), 85 (1991)].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 91 y 92
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
y
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
La separación de 0,2 g de los dos isómeros de la (2RS)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida (ejemplo WG) se realiza por cromatografía HPLC preparativa en una columna quiral (CHIRALPAK® AD, con presión, caudal: 35 ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano y isopropanol. Se obtienen 23 mg [11% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99,5% d.e., EM: m/e = 502 (M+H)^{+}] del isómero que se eluye en primer lugar, la (2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida, y 22 mg [11% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99,5% d.e., EM: m/e = 502 (M+H)^{+}] del isómero que se eluye en último lugar, la (2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida, ambos en forma de espuma amarillenta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
(2RS)-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación de la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del ácido (2RS)-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 484 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido (2RS)-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo la 2,2,2-trifluor-etilamina por la 3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina [J. Fluorine Chemistry 55 (1), 85 (1991)].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
2,2-dimetil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación de la (S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona y del ácido 2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 498 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido 2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS)-metil-malónico por el monoéster del ácido 2,2-dimetil-malónico y sustituyendo la 2,2,2-trifluor-etilamina por la 3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida [ejemplo 25] con el anhídrido trifluormetanosulfónico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 555 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
N-((3S)-5-Formyl-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con anhídrido acético y ácido fórmico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
N-[(3S)-5-(2-fluor-acetil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con cloruro de fluoracetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 483 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
(2RS)-metil-N-[(3S)-1-metil-2-oxo-5-(2,2,2-trifluor-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con anhídrido trifluoracético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 519 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
N-[(3S)-5-(2-metoxi-acetil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con cloruro de metoxiacetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
N-[(S)-5-metanosulfonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) clorhidrato de la (S)-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con el triflato de 2,2,2-trifluoretilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporcionan el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
b) (2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y del ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 491 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-[(S)-5-metanosulfonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con el anhídrido metanosulfónico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de material amorfo de color blanco mate; EM: m/e = 567 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con el anhídrido trifluormetanosulfónico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de material amorfo blanco; EM: m/e = 623 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-5-(2,2,2-trifluor-acetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida con el anhídrido trifluoracético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 587
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
(S)-N-(5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo
La alquilación del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con yoduro de metilo, del modo descrito en el ejemplo 25 a), proporciona, después de la cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de n-heptano y acetato de etilo, el (S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 292 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) [(S)-5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo
Se enfría a 0ºC una mezcla de 623 mg (3,4 mmoles) de anhídrido metanosulfónico y 0,12 ml (0,7 mmoles) de N-etil-diisopropilamina y se trata con una solución de 200 mg (0,7 mmoles) de (S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en 2 ml de diclorometano. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Para la purificación se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se trata con una solución saturada de carbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de clorhidrato amónico y agua, finalmente se seca con sulfato sódico y se concentra. Para la purificación se cromatografía el material en bruto a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 96:4 de diclorometano y acetato de etilo. Se obtienen 100 mg (40% del rendimiento teórico) del ((S)-5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en forma de espuma blanca; EM: m/e = 370 (M+H)^{+}.
c) Clorhidrato de la (S)-3-amino-5-metanosulfonil-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Se trata una solución de 100 mg (0,27 mmoles) de ((S)-5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo en 5 ml de dioxano con 0,22 ml de ácido clorhídrico y se calienta en un matraz sellado a 50ºC durante 1 hora. Para la purificación se evapora el disolvente a presión reducida y se somete el residuo a una destilación azeotrópica con tolueno. Después del secado a presión reducida se obtiene el clorhidrato de la (S)-3-amino-5-metanosulfonil-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en un rendimiento cuantitativo en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 270 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d) (S)-N-(5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-3-amino-5-metanosulfonil-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y del ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
N-[(S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) [(3S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b), la acilación del (S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con cloruro de pivaloílo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 376 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Clorhidrato de la (S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c), la eliminación del grupo tert-butoxi-carbonilo del [(3S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 276 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) N-[(S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y del ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 493 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS)-metil-malónico por el monoéster del ácido malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
N-[(3S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y del ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 507
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 106
Malonamida del 5-metil-4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo a) (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo
Se trata una solución de 350 mg (1,2 mmoles) de (S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo [ejemplo 103a] en 10 ml de N,N-dimetilformamida sucesivamente con 1 g de dióxido de carbono sólido, 237 mg (1,7 mmoles) de bromometil-ciclopropano y 626 mg (1,9 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC en un matraz sellado durante un fin de semana. Para la purificación se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en una mezcla de 30 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y concentra a presión reducida. Para la purificación se cromatografía el compuesto en bruto a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de heptano y acetato de etilo. Se obtienen 410 mg (87% de la teoría) del (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo en forma de goma blanca;
EM: m/e = 579 (M+OAc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Clorhidrato del (S)-3-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c), la eliminación del grupo tert-butoxi-carbonilo del (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Malonamida del 5-metil-4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato del (S)-3-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 579 (M+OAc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
N-[(S)-5-acetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) [(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con triflato de 2,2,2-trifluoretilo proporciona, después de la cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol, el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) [(S)-5-acetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b, la acilación del [(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo con anhídrido acético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco;
EM: m/e = 419 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Clorhidrato de la (S)-5-acetil-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del [(S)-5-acetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo por acción del ácido clorhídrico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo;
EM: m/e = 302 (M+H)^{+}.
d) N-[(S)-5-acetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-5-acetil-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 533 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
N-[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) [(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b, la acilación del [(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo [ejemplo 107b] con cloruro de ciclopropano-carbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 428 (M+H)^{+}.
b) Clorhidrato de la (S)-3-amino-5-ciclopropanocarbonil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del [(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo por acción del ácido clorhídrico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 328 (M+H)^{+}.
c) N-[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-5-acetil-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco;
EM: m/e = 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo a) (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 106a, la reacción del [(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo [ejemplo 107b] con dióxido de carbono y bromometil-ciclopropano en presencia de carbonato de cesio proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 475 (M+NH_{4})^{+}.
b) Clorhidrato del (S)-3-amino-4-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo por acción del ácido clorhídrico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación ni caracterización.
c) 4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato del (S)-3-amino-4-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 647 (M+OAc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
(2RS)-N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) [(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b, la acilación del (S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo [ejemplo 103a) con anhídrido acético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 334 (M+H)^{+}.
b) Clorhidrato de la (S)-5-acetil-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo tert-butoxi-carbonilo del [(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato de tert-butilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo;
EM: m/e = 234 (M+H)^{+}.
c) (2RS)-N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d), la condensación del clorhidrato de la (S)-5-acetil-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido 2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 483 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido (2RS)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico mediante una serie de reacciones, similar a la que conduce al ácido (2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS)-metil-malónico por el monoéster del ácido (2RS)-2-fluor-2-metil-malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
N-[(S)-5-acetil-1-etil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 52 a), la acetilación del (S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con anhídrido acético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido gris; EM: m/e = 320 (M+H)^{+}.
b) (S)-5-acetil-3-amino-1-etil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del (S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con yoduro de etilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillento [EM: m/e = 248 (M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
c) N-[(S)-5-acetil-1-etil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en los ejemplos 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-etil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 493 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
N-((S)-5-acetil-1-etil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en los ejemplos 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-etil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 479 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 113
N-[(S)-5-acetil-1-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-5-acetil-3-amino-1-isopropil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del (S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con el 2-yodo-propano y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillento [EM: m/e = 262 (M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
b) N-[(S)-5-acetil-1-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-isopropil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 493
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
N-[(S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-5-acetil-3-amino-1-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del (S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con bromuro de bencilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo [EM: m/e = 310 (M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
b) N-[(S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 553 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
N-((S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 539 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
N-[(S)-5-acetil-1-(4-fluor-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida a) (S)-5-acetil-3-amino-1-(4-fluor-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del (S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato de tert-butilo con el bromuro de 4-fluor-bencilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca [EM: m/e = 328 (M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
b) N-[(S)-5-acetil-1-(4-fluor-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-(4-fluor-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 571 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo 117
N-((S)-5-acetil-1-(4-fluor-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S)-5-acetil-3-amino-1-(4-fluor-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona y el ácido (2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 557
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 118 y 119
N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2R o 2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
y
N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2S o 2R)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
La separación de 0,2 g de los dos isómeros de la de N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (ejemplo 52) se realiza por cromatografía HPLC preparativa a través de una columna quiral (CHIRALPAK® AD, presión: 15 bar, caudal: 35 ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano y isopropanol. Se obtienen 77 mg [35% de la teoría, integridad óptica: >99,5% d.e., EM: m/e = 449 (M-H)^{-}] del isómero que se eluye en primer lugar, la (+)-N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2R o 2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, y 77 mg [35% de la teoría, integridad óptica: 99,4% d.e., EM: m/e = 449 (M-H)^{-}] del isómero que se eluye en último lugar, la (-)-N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2S o 2R)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, ambos en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 120 y 121
N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2R o 2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
y
N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2S o 2R)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
La separación de 0,6 g de los dos isómeros de la N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (ejemplo 40) se realiza por cromatografía HPLC preparativa con una columna quiral (CHIRALPAK® AD, presión: 15 bar, caudal: 35 ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano y isopropanol. Se obtienen 220 mg (36,7% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99,5% d.e.) del isómero que se eluye en primer lugar, la (+)-N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2R o 2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, y 247 mg (41,2% de la teoría, integridad óptica: >99,5% d.e.) del isómero que se eluye en último lugar, la (-)-N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2S o 2R)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, ambos en forma de sólido blanco.
De modo similar a los ejemplos descritos se obtienen los compuestos siguientes:
Ejemplo 122
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
EM: m/e (%) = 484,5 (M+H)^{+}, 100.
Ejemplo 123
(R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
Ejemplo 124
(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-carbamato de (S)-1-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilcarbamoil)-etilo
EM: m/e (%) = 488,5 (M+H)^{+}, 100.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
(R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado [EM m/e (%): 452,3 (M+H^{+}, 100)] de modo similar al descrito en el ejemplo 14 partiendo de la 3,3,3-trifluorpropilamina y del ácido (2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29

Claims (20)

1. Compuestos de la fórmula general
30
en la que
R^{1}
es uno de los grupos siguientes
31
R^{2}
es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CR'R'')_{n}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno o hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, fenilo o halógeno;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3} o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{6}
es hidrógeno o halógeno;
R^{7}
es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{8}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{9}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-CF_{3}, -C(O)-CH_{2}F, -C(O)-CHF_{2}, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -C(O)O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo C_{1-7}, o es -S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -S(O)_{2}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o es -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula general
32
en la que
R^{1}
es uno de los grupos siguientes
33
R^{2}
es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno o hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, fenilo o halógeno;
R^{5}
es alquilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
R^{6}
es hidrógeno o halógeno;
R^{7}
es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{8}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
R^{9}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-cicloalquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo C_{1-7}, o es (CH)_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
n
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R^{1} es a).
4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 3, en los que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por CF_{3}.
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:
N-ciclopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida o
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(1-trifluormetil-ciclopropilmetil)-malonamida.
6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R^{2} es alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7} o -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}.
7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos son:
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metoxietil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metiltioetil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3-metoxi-propil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-propil-malonamida o
2-fluor-2-metil-N-(3-metil-butil)-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida.
8. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R^{2} es -(CR'R'')_{n}-CF_{3} o -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}.
9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 8, dichos compuestos son:
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoxi-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
N-(5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metil-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(-)-2-metoxi-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida o
2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
10. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{1} es b).
11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 10, dicho compuesto es
2-metil-N-(3-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida.
12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{1} es c).
13. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 12, en la que R^{2} es -(CR'R'')_{n}-CF_{3}.
14. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 13, dichos compuestos son:
2-metil-N-(1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
N-((3S)-5-benzoil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-fluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(3,5-difluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-{(3S)-5-metil-4-oxo-3-[2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carbonil}-benzoato de metilo,
N-((3S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[5-((3S)-4-fluor-bencil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
\newpage
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(3S)-1-metil-2-oxo-5-(2,2,2-trifluor-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(2-metoxi-acetil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(S)-5-metanosulfonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
malonamida del 5-metil-4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-acetil-1-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o
N-((S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
15. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{1} es d).
16. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 15, dichos compuestos son:
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida o
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
17. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I ya definido en las reivindicaciones 1 - 16, dicho proceso consiste en:
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
34
con un compuesto de la fórmula
IIINH_{2}R^{2}
para obtener un compuesto de la fórmula
35
en la que R^{1} - R^{4} tienen los significados descritos anteriormente y,
si se desea, se convierten los compuestos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
18. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
19. Un medicamento según la reivindicación 19 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
ES04764665T 2003-09-09 2004-08-31 Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa. Expired - Lifetime ES2322652T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03019683 2003-09-09
EP03019683 2003-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2322652T3 true ES2322652T3 (es) 2009-06-24

Family

ID=34224068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04764665T Expired - Lifetime ES2322652T3 (es) 2003-09-09 2004-08-31 Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa.

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7160875B2 (es)
EP (1) EP1711470B1 (es)
JP (2) JP4571639B2 (es)
KR (3) KR20070087233A (es)
CN (1) CN100593539C (es)
AR (1) AR045609A1 (es)
AT (1) ATE428698T1 (es)
AU (1) AU2004270361B2 (es)
BR (1) BRPI0413533A (es)
CA (1) CA2537440C (es)
CO (1) CO5660268A2 (es)
CR (1) CR8264A (es)
CY (1) CY1109225T1 (es)
DE (1) DE602004020680D1 (es)
DK (1) DK1711470T3 (es)
EA (1) EA009940B1 (es)
EC (1) ECSP066414A (es)
ES (1) ES2322652T3 (es)
HR (1) HRP20090266T1 (es)
IL (1) IL173905A (es)
MA (1) MA28034A1 (es)
MX (1) MXPA06002562A (es)
MY (1) MY141308A (es)
NO (1) NO20061047L (es)
NZ (1) NZ545538A (es)
PL (1) PL1711470T3 (es)
PT (1) PT1711470E (es)
RS (1) RS20060146A (es)
SI (1) SI1711470T1 (es)
TN (1) TNSN06077A1 (es)
TW (1) TW200519092A (es)
UA (1) UA83501C2 (es)
WO (1) WO2005023772A1 (es)
ZA (1) ZA200601989B (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05008172A (es) * 2003-02-04 2005-10-05 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inhibidores gamma-secretasa.
ES2322652T3 (es) * 2003-09-09 2009-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa.
MXPA06003870A (es) * 2003-10-06 2006-07-03 Hoffmann La Roche Derivados de dibenzo-azepina y benzo-diazepina substituidas utiles como inhibidores de gama-secretasa.
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
EP2018368B1 (en) * 2006-03-27 2012-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Malonamide derivatives as gamma secretase inhibitors
MX2009002538A (es) * 2006-09-20 2009-03-20 Hoffmann La Roche Derivados de 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina.
AU2008209861B2 (en) 2007-02-02 2012-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl derivatives
WO2008110488A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamides as orexin antagonists
US7579464B2 (en) * 2007-05-25 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of enantiomerically pure compounds
US8741889B2 (en) 2008-01-11 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc Method of treating non-small cell lung cancer and colon cancer with gamma-secretase inhibitor
KR20140007979A (ko) * 2008-01-11 2014-01-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 감마-세크레타제 저해제의 용도
US8309299B2 (en) 2010-05-19 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy and method for assessing resistance to treatment
WO2012040444A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of patients with incipient alzheimer's disease
WO2012050370A2 (ko) * 2010-10-15 2012-04-19 성균관대학교산학협력단 감마-세크레타제 저해제를 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
KR101330184B1 (ko) 2010-10-15 2013-11-15 성균관대학교산학협력단 감마-세크레타제 저해제를 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
US20120114638A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 John Boylan Combination therapy
US20120184529A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Demario Mark D Combination therapy
US20120225860A1 (en) 2011-03-02 2012-09-06 John Frederick Boylan Method for administration of a gamma secretase inhibitor
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
AR087107A1 (es) 2011-07-27 2014-02-12 Lilly Co Eli Compuesto inhibidor de la señalizacion de la trayectoria notch
CN104822677A (zh) 2012-09-21 2015-08-05 百时美施贵宝公司 氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物
US9242941B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
US9242940B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897960B1 (en) 2012-09-21 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds as notch inhibitors
CN104854094A (zh) 2012-09-21 2015-08-19 百时美施贵宝公司 氟烷基二苯并二氮杂*酮化合物
TWI614238B (zh) 2012-09-21 2018-02-11 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯并二氮呯酮化合物及其前藥
WO2014047391A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of 1,4-benzodiazepinone compounds
US9427442B2 (en) 2012-09-21 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds
US9187434B2 (en) 2012-09-21 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinones compounds
US9492469B2 (en) 2013-04-04 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
RU2707284C1 (ru) * 2015-10-30 2019-11-26 Пайплайн Терапьютикс, Инк. Дибензоазепиновые соединения и их применение для лечения ушных заболеваний и нарушений
CA3047096A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 Pipeline Therapeutics, Inc. Methods of treating cochlear synaptopathy
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US11161825B2 (en) * 2017-08-15 2021-11-02 Bayer Aktiengesellschaft 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides
CN118459594A (zh) 2018-06-01 2024-08-09 诺华股份有限公司 针对bcma的结合分子及其用途
CN119679936A (zh) 2019-06-24 2025-03-25 诺华股份有限公司 针对靶向b细胞成熟抗原的多特异性抗体的给药方案和组合疗法
CN116234898A (zh) * 2020-07-23 2023-06-06 普渡研究基金会 用于治疗肥胖症和代谢紊乱的Notch信号传导抑制剂
CA3229806A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 Basf Se Herbicidal malonamides containing a condensed ring system
WO2024096358A1 (ko) 2022-11-04 2024-05-10 주식회사 엘지화학 홀로그램 기록 매체 및 이를 포함하는 광학 소자
CN116621721B (zh) * 2023-04-12 2025-03-18 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种壬二酰胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2150123C (en) * 1992-12-10 2004-12-07 Harry R. Howard Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
WO2001077086A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Dupont Pharmaceuticals Company SUBSTITUTED LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05008172A (es) * 2003-02-04 2005-10-05 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inhibidores gamma-secretasa.
ES2322652T3 (es) * 2003-09-09 2009-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200601989B (en) 2007-05-30
IL173905A0 (en) 2006-07-05
JP2010229153A (ja) 2010-10-14
EP1711470A1 (en) 2006-10-18
CA2537440A1 (en) 2005-03-17
WO2005023772A1 (en) 2005-03-17
KR100834177B1 (ko) 2008-05-30
CR8264A (es) 2008-09-22
RS20060146A (sr) 2008-06-05
CO5660268A2 (es) 2006-07-31
KR20060054455A (ko) 2006-05-22
CN1875005A (zh) 2006-12-06
ECSP066414A (es) 2006-09-18
NZ545538A (en) 2008-12-24
PT1711470E (pt) 2009-05-21
UA83501C2 (uk) 2008-07-25
JP4571639B2 (ja) 2010-10-27
CA2537440C (en) 2012-07-10
TNSN06077A1 (fr) 2007-10-03
DE602004020680D1 (de) 2009-05-28
AU2004270361B2 (en) 2009-06-25
EA200600503A1 (ru) 2006-08-25
US7160875B2 (en) 2007-01-09
KR20070087233A (ko) 2007-08-27
AU2004270361A1 (en) 2005-03-17
EP1711470B1 (en) 2009-04-15
PL1711470T3 (pl) 2009-09-30
MA28034A1 (fr) 2006-07-03
TW200519092A (en) 2005-06-16
SI1711470T1 (sl) 2009-08-31
BRPI0413533A (pt) 2006-10-10
KR100838852B1 (ko) 2008-06-16
CN100593539C (zh) 2010-03-10
ATE428698T1 (de) 2009-05-15
KR20070087690A (ko) 2007-08-28
HK1099014A1 (zh) 2007-08-03
JP2007505063A (ja) 2007-03-08
MY141308A (en) 2010-04-16
NO20061047L (no) 2006-04-04
CY1109225T1 (el) 2014-07-02
IL173905A (en) 2011-05-31
EA009940B1 (ru) 2008-04-28
MXPA06002562A (es) 2006-06-20
DK1711470T3 (da) 2009-06-08
US20050054633A1 (en) 2005-03-10
AR045609A1 (es) 2005-11-02
HRP20090266T1 (en) 2009-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2322652T3 (es) Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa.
ES2548720T3 (es) Derivados de dibenzoazepina y benzodiazepina sustituidos útiles como inhibidores de la gamma-secretasa
ZA200506212B (en) Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
JP5001372B2 (ja) ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン誘導体
ES2361675T3 (es) Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
HK1099014B (en) Malonamide derivatives blocking the activity of gama-secretase