ES2361675T3 - Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general **Fórmula** en la que R es halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es alquenilo C2-C6, -(CH2)ncicloalquilo C3-C7 , -(CH2)n-COR' o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es -(CH2)n-morfolinilo; R' es alcoxi C1-C6, hidroxi o amino; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es bencilo o cicloalquilo C3-C7; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es bencilo opcionalmente sustituido por dos átomos de halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C7 o -(CH2)n-piridinilo; X es -CR4R4'- o -CR4R4'-O-; R4/R4' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o -CH2-2[ 1,3]dioxalano-; n es 0, 1 ó 2; sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de los mismos.

Description

5 La invención se refiere a compuestos de la fórmula general R2 O imagen1 imagen1 Oimagen1 O
imagen1 R3 (R)n imagen1
N HH X
N
N
imagen1 O
R1
I en la que R es halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es alquenilo C1-C6, -(CH2)n
10 cicloalquilo, -(CH2)n-COR’ o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es -(CH2)n-morfolinilo; R’ es alcoxi C1-C6, hidroxi o amino; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es bencilo o cicloalquilo C3-C7; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es bencilo opcionalmente sustituido por dos átomos
15 de halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C7 o -(CH2)n-piridinilo; X es -CR4R4’- o -CR4R4’-O-; R4/R4’ con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o -CH2-2
[1,3]dioxalano-; n es 0, 1 ó 2; 20 a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y a todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de los mismos.
Tal como se emplea en esta descripción, el término “alquilo inferior” significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i25 butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son los grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea en esta descripción, el término “alquenilo inferior” significa un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace.
30 El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” significa un grupo alquilo ya definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.
35 El término “alquilo inferior sustituido por hidroxi” significa un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha sustituido por hidroxi, por ejemplo –(CH2)2OH.
El término “cicloalquilo” significa un grupo carbocíclico saturado, que contiene de 3 – 7 átomos de carbono.
40 El término “halógeno” significa cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “alcoxi inferior” significa un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado ya definido antes y que está unido a través de un átomo de oxígeno.
45 El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
50 Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la secretasa γ y que los compuestos afines pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de los cáncer frecuentes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: los carcinomas cervicales y de mama y los tumores malignos del sistema hematopoyético.
55 La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de la demencia senil. Patológicamente, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en el cerebro, en forma de placas extracelulares y de ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas de amiloides se componen principalmente de péptidos amiloides (péptidos abeta), que se forman a partir de la proteína precursora de amiloides ß (APP) por una serie de pasos de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de la APP, las más abundantes entre ellas son las proteínas que tienen una longitud de
60 695, 751 y 770 aminoácidos. Pueden formarse a partir de un solo gen por empalme diferencial. Los péptidos abeta derivan del mismo dominio que la APP, pero difieren en sus extremos N y C, las especies principales tienen una longitud de 40 y 42 aminoácidos.
Los péptidos abeta se producen a partir de las APP por la acción secuencias de 2 enzimas proteolíticas, denominadas secretasa ß y γ. La secretasa ß rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, precisamente fuera del dominio transmembrana (TM), produciendo un fragmento terminado en C de la APP, que contiene el dominio TM y el dominio citoplasmático (CTFß). El dominio CTFß es el sustrato de la secretasa γ, que esta rompe por diversas posiciones adyacentes dentro del dominio TM para producir los péptidos Aß y el fragmento citoplásmico. La mayoría de péptidos abeta tiene una longitud de 40 aminoácidos (Aß40), una especie menos importante lleva 2 aminoácidos adicionales en su extremo C. Se supone que esta última es el péptido amiloide más patogénico.
La secretasa ß es una aspartil-proteasa típica. La secretasa γ es una entidad proteolítica compuesta por varias proteínas, su composición exacta es conocida de forma incompleta. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta entidad y pueden representar un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, que rompen el dominio TM de sus sustratos y son por sí mismas proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la secretasa γ pueden ser la presenilina, la nicastrina y los productos de los genes aph-1 y pen-2. Los sustratos probados de la secretasa γ son la APP y las proteínas del grupo de receptores Notch (muesca), sin embargo, la secretasa γ ha perdido la especificidad de sustrato y puede romper otras proteínas de membrana que no tienen relación con la APP ni con la Notch. Por medios genéticos, es decir, ablación de los genes 1 y 2 de la presenilina o del gen de la nicastrina, se ha demostrado que la secretasa γ es absolutamente imprescindible para la señalización de la Notch. Esto se ha confirmado posteriormente por tratamiento con inhibidores específicos de la secretasa γ.
Los receptores de la Notch no solo son esenciales para el desarrollo embrionario, sino que además desempeñan un papel crítico en diversos tejidos del organismo adulto, que continúa sufriendo proliferación y diferenciación, p.ej. las células hematopoyéticas y los epitelios del intestino y de la piel. La señalización de los receptores de la Notch tiene lugar a través de una secuencia ordenada de acontecimientos: la fijación sobre un ligando del grupo Delta o Jagged, la rotura del dominio extracelular con una proteasa ADAM (TACE) y la posterior rotura con la secretasa γ dentro del dominio transmembrana de la Notch. La última rotura equivale a la liberación del dominio citoplásmico, que entonces sufre una translocación hacia el núcleo, en el que actúa con otras proteínas como regulador de un grupo específico de genes.
Uno de los roles de la Notch en la oncogénesis humana se ha establecido con total claridad en el caso de la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). Algunos casos raros de la T-ALL indican una translocación cromosómica (7:9) que conduce a una activación constitutiva de la Notch1. Recientemente se ha publicado que aprox. el 50% de todos los casos de T-ALL tienen una mutación puntual del receptor de la Notch1, que provoca además una sobreactivación. Se ha constatado que el crecimiento de algunas líneas celulares derivadas de tales leucemias es sensible al tratamiento con la secretasa γ, lo cual confirma el papel esencial que desempeña la señalización de la Notch1.
En varios artículos recientes se ha debatido un rol más amplio de la Notch en la oncogénesis, dichos artículos describen que se requiere su señalización para mantener el fenotipo neoplásico en células transformadas con ras. La desregulación y la vía de señalización de ras se han detectado en un gran número de cánceres frecuentes, incluido el carcinoma cervical y el cáncer de mama.
La actividad de la secretasa γ es absolutamente indispensable para la producción de los péptidos abeta. Esto se ha demostrado por medios genéticos, es decir, por la ablación de genes de presenilina y por compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Con arreglo a la hipótesis amiloide de la AD, la producción y la deposición de las abeta es la causa última a la que se atribuye la enfermedad, por consiguiente se ha pensado que los inhibidores selectivos y potentes de la secretasa γ podrían ser útiles para la prevención y el tratamiento de la AD.
Los compuestos de esta invención serán, pues, útiles para el tratamiento de la AD por bloqueo de la actividad de la secretasa γ y por reducción o prevención de la formación de los diversos péptidos abeta amiloidogénicos. Además, los compuestos de esta invención pueden utilizarse para tratar tumores y trastornos proliferantes.
Son numerosos los documentos que describen los actuales conocimientos sobre la inhibición de la secretasa γ, por ejemplo las publicaciones siguientes:
The EMBO Journal 23, 483-488, 2004,
Biochemistry 43 (30), 9774-9789, 2004,
Nature Reviews/Neuroscience, vol. 3, 281, abril 2002,
Biochemical Society Transactions, vol. 30, parte 4, 2002,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2, 371-383, 2002,
Current Medicinal Chemistry, vol. 9, nº 11, 1087-1106, 2002,
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002, Drug Discovery Today, vol. 6, nº 9, 459-462, mayo 2001,
FEBS Letters, 483, 6-10, 2000,
Science, vol. 297, 353-356, julio 2002,
Journ. of Medicinal Chemistry, vol. 44, nº 13, 2039-2060, 2001,
Nature Cell Biology 2, 461-462, 2000,
Nature 398, 518-522, 1999,
Nature Cell Biology 3, 1129-1132, 2001,
PNAS 98, 7487-7491, 2001,
Cancer Cell 1, 75-87, 2002,
Science 306, 269-271, 2004,
Mol. Cell. Biol. 23, 655-664, 2003,
Nature Medicine 8, 979-986, 2002 y
Oncogene 22, 6598-6608, 2003.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, relacionados con la inhibición de la secretasa γ, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de la enfermedad de Alzheimer o de cánceres frecuentes, incluidos pero sin limitarse a ellos: los carcinomas cervicales y el cáncer de mama.
Otro objeto de la invención son todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de compuestos de la fórmula I.
Son grupos preferidos de compuestos aquellos en los X es –CH2-, -CHCH3-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2-, -C(CH3)(OH), -C(CH3)2-O-, -CH(OCH3)- o –C(F)(CH2CH2CH3)-.
En concreto, los compuestos preferidos son aquellos, en los que X es -CHCH3- o -CH(CH2CH3)-.
Son compuestos de este grupo, en los que R3 es alquilo inferior sustituido por halógeno, los compuestos siguientes: 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida, 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, 2-metil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-etil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que X es -CHCH3- o -CH(CH2CH3)-, R3 es bencilo sustituido por dos átomos de halógeno, por ejemplo el compuesto siguiente: N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que X es –C(alquilo inferior)(hidroxi) y R3 es alquilo inferior sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes:
N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (S o R)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-(R o S)-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
Son también preferidos aquellos compuestos, en los que X es -C(CH3)2.
Los compuestos de este grupo, en los que R3 es alquilo inferior sustituido por halógeno, son los compuestos siguientes: N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acetato de metilo, N-((6R,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'
imagen2
5 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que X es –C(F)(CH2CH2CH3)-.
Los compuestos de este grupo, en los que R3 es bencilo sustituido por dos átomos de halógeno, son los compuestos
10 siguientes: N-(3,5-difluor-bencil)-2-fluor-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-propilmalonamida o N-(3,5-difluor-bencil)-N'-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-fluor-2propil-malonamida.
15 Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(R)
20 con un compuesto de la fórmula
OO
III para obtener un compuesto de la fórmula
R1 imagen1 OO O
N
imagen1 R3 (R)n imagen1
N
N
imagen1
H imagen1 R4 R4' H O
R2
IA 25 en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4’ y n tienen los significados definidos anteriormente,
o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
R1 imagen1 O
OO imagen1 N
imagen1 OH (R)nimagen1
N R4'
H R4 O
R2
IV con un compuesto de la fórmula 30 NH2R3 V
para obtener un compuesto de la fórmula
R1 imagen1 OO O
N
imagen1 R3 (R)n imagen1 N
N
imagen1
H imagen1 R4 R4' H O
R2
IA en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4’ y n tienen los significados definidos anteriormente;
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
R1 imagen1
OO
N O
imagen1 O(R)nimagen1
N
R4'
H R4
imagen1
imagen1
imagen1
OO R2 NO2
5 VI con un compuesto de la fórmula
NH2R3 V
10 para obtener un compuesto de la fórmula
R1 imagen1
OO
N
imagen1 H O
imagen1 N
imagen1 R3(R)n imagen1 N H imagen1 R4 R4' OO
R2
IB en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4’ y n tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
15 Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a los siguientes esquemas 1 - 6:
Los materiales de partida de las fórmulas III, V, VII, VIII, XII, XIII y XIV son compuestos conocidos o que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos de los expertos en química orgánica.
20 Se utilizan las abreviaturas siguientes:
DMF
dimetilformamida
EDC
clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida
HOBT
1-hidroxibenzotriazol hidratado,
DIPEA
diisopropiletilamina
THF
tetrahidrofurano
LDA
diisopropilamida de litio
Esquema 1
imagen1 NO2
OH
(R)n
O
imagen1 NO2
Himagen1 O O
O
imagen1 imagen1 F VIII
O
O HO
imagen1 N
(R)
imagen1 O
imagen1
O
N
n imagen1 R2H
IX
R2 H NaH, DMF
VII
0°C
Himagen1 O
OH
N
O
imagen1 NH2
H
O
imagen1 imagen1 (R)n imagen1
N
H2, Pd(C)
O
imagen1 O
EDC
imagen1 N
imagen1 O
(R)
O
R2
imagen1 XI
O
MeOH n imagen1 R2H
DMF
X
R1 imagen1
LiHMD
R1imagen1
O
O
N
o NaH
N
o Cs2CO3
H CF3COOH
imagen1 (R)n imagen1
N
imagen1 imagen1 NH2
O
imagen1 (R)n imagen1
CH2Cl2
R1Hal o R1O-triflato O imagen1 R2 imagen1 O
O
R2
II
XII
en las que R, R1 y R2 y n tienen los significados definidos anteriormente. 5 Con arreglo al esquema 1 se pueden obtener los compuestos de la fórmula II del modo siguiente:
Un compuesto de la fórmula VII, por ejemplo el ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico, en dimetilformamida se añade a 0ºC a una suspensión de hidruro sódico en dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 1 10 hora y entonces se añade un compuesto de la fórmula VIII, por ejemplo el 2,5-difluor-nitrobenceno. Pasadas 3 horas más de agitación a 0 °C se vierte la mezcla sobre agua/hielo y se purifica. Se obtiene compuesto de la fórmula IX, que seguidamente se hidrogena con Pd(10 %)/C. Se trata el compuesto obtenido de la fórmula X con el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida en dimetilformamida y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se obtiene un compuesto de la fórmula XI, que se trata con un compuesto de la fórmula R1Hal o R1O
15 triflato para obtener un compuesto de la fórmula XII. El compuesto correspondiente de la fórmula II puede obtenerse por tratamiento con ácido trifluoracético en diclorometano durante 3 horas.
Esquema 2
imagen1 Oimagen1 O imagen1 OO
LiOH
O
LDA
imagen1
imagen1
Bn
Bn HO
+
N
N
imagen1 R2
imagen1
separación de
R2
Bn Bn
XIV
XIII diastereómeros
XV
NO2
OH
Himagen1 O O (R)n imagen1
O
imagen1 imagen1 NO2
F
VIII
O
Bn
HO
imagen1 Bn
N
N
(R)
imagen1
n
imagen1 R2
R2 Bn
IXa
Bn
NaH, DMF
VIIa
0°C
Himagen1 O
OH
imagen1 N
O
Bn
imagen1 NH2
imagen1
N
(R)
n
H2, Ni Raney
O
imagen1 Bn EDC
imagen1
imagen1 Bn
N
imagen1 O
(R)
R2
n
imagen1 R2
MeOH
Bn Xa DMF XIa
R1 imagen1
, Pd(C) R1imagen1
LiHMD
O H2
O
N
Bn
o NaH
imagen1 N
MeOH
o Cs2CO3
N
(R)
imagen1 n
imagen1 NH2
imagen1 (R)
Bn n
R1imagen1 Oimagen1 R2
separación de
Hal o R1O-triflato imagen1 O imagen1 R2
enantiómeros
II XIIa en el que R, R1 y R2 y n tienen los significados definidos anteriormente.
5 Un proceso alternativo para la obtención de compuestos de la fórmula II es el descrito en el esquema 2.
Esquema 3
R4'
imagen1 R4
H
R1 imagen1
N
HO
imagen1 R3 R1imagen1
O
imagen1
OO O
N
III
N
OO
imagen1 R3
(R)n imagen1
NH2
(R)n imagen1
N
N
imagen1
H imagen1 R4' R4 H
O
IA
R2 EDC, HOBT, DIPEA
O
II imagen1 R2
en el que R, R1, R2, R3, R4, R4’ y n tienen los significados definidos anteriormente. 10 Un compuesto de la fórmula IA puede obtenerse del modo siguiente:
A una solución de un compuesto de la fórmula II en tetrahidrofurano se le añade un compuesto de la fórmula III, por ejemplo el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico, 1-hidroxibenzotriazol hidratado, clorhidrato de la 15 N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida y diisopropiletilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo.
imagen1
Esquema 4
O R4 O
O R4' O KOH/EtOH XVI O R4 O OH R4' O NH2R3 XVII V O R4 O R4' O N H R3 XVIII
LiOH
imagen1
imagen1 R4 R4' imagen1 imagen1 R4 R4'
H
H
N
N HO
HO
imagen1 imagen1 R3
R3
OO
O O IIIa III
imagen1
imagen1
imagen1
imagen3
en el que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
5 Un compuesto de la fórmula III puede obtenerse del modo siguiente:
A una solución de hidróxido potásico en etanol se le añade un compuesto de la fórmula XVI, por ejemplo metilmalonato de dietilo, y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra y se purifica. A continuación se añaden una solución de metil-malonato de monoetilo en
10 tetrahidrofurano, un compuesto de la fórmula V, por ejemplo la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, el clorhidrato de la N(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol hidratado y N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h y se purifica. A esta solución de un compuesto de la fórmula XVIII en tetrahidrofurano se le añaden agua e hidróxido de litio y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche.
15 Todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas de diastereómeros pueden obtenerse por métodos convencionales o del modo descrito en los ejemplos 1 – 85.
Esquema 5
imagen1 imagen1 R4 R4' R1 imagen1 R1 imagen1
OO OOHO
imagen1 NON
imagen1 XVII (R)
ON
OO n
imagen1
imagen1 H imagen1 R4' R4(R)n imagen1 NH2 O imagen1 R2 IXX O R2 EDC, HOBT, DIPEA
II R1 imagen1 R1 imagen1 OO OOO O
imagen1 NN
imagen1 R3 R3 V
imagen1 NH2
imagen1 (R)n imagen1 N(R)n imagen1 OHN N imagen1 R4' R4 HH
imagen1
R4'
H imagen1 R4 O R2O R2 IV
IA en el que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
20
5
10
15
20
25
30
35
40
Esquema 6 R1 imagen1 R1 imagen1
OONO
imagen1 OHN (R)N
en THF n imagen1
R4'
H imagen1 R4 XX(R)n imagen1 NH2 EDC, HOBT, DIPEA imagen1 O imagen1 R2 O R2 II
imagen1 imagen1 NO2 R1 imagen1 O
OO
N
imagen1 imagen1 R3 V
Cl O
imagen1 NH2XXI OO(R)n imagen1 N imagen1 R4' R4
imagen1
HCH2Cl2 OO
R2
imagen1 NO2piridina VI
R1 imagen1 OON
imagen1 H O
imagen1 N
imagen1 R3(R)n imagen1 N
H imagen1 R4' R4 O
O
R2 IB
El significado de los sustituyentes se ha definido anteriormente.
Un compuesto de la fórmula IB se obtiene del modo siguiente:
A una solución de un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la 7-amino-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en tetrahidrofurano se le añade el ácido L-(+)-láctico, 1-hidroxibenzotriazol hidratado, clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida y diisopropiletilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre ácido clorhídrico acuoso, se extrae y se purifica.
Después se trata el compuesto obtenido de la fórmula XX con cloroformiato de 4-nitrofenilo y con un compuesto de la fórmula V, por ejemplo la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, para obtener un compuesto de la fórmula IB.
La descripción detallada se encontrará en los ejemplos 1 – 85.
Algunos compuestos de la fórmula I pueden convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo los compuestos que tengan un grupo amina.
La conversión puede realizarse por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o de un ácido orgánico, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. De forma típica, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares y el ácido se añade en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similares.
La separación de los dos isómeros se realiza de forma habitual, por ejemplo por cromatografía flash a través de gel de sílice,, utilizando como eluyente un gradiente de 100%:0% a 50%:50% de una mezcla de heptano y acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. En concreto, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la secretasa γ. Los compuestos se investigan aplicando los ensayos que se indican a continuación.
Descripción del ensayo de la secretasa γ
La actividad de los compuestos ensayados puede evaluarse mediante pruebas que midan la rotura proteolítica de sustratos idóneos provocada por la actividad de la secretasa γ. Pueden ser ensayos celulares, en los que p.ej. se 5 fusiona un sustrato de la secretasa γ es por su dominio citoplásmico con un factor de transcripción. Se transfectan las células con este gen de fusión y un gen informante (reporter), p.ej., la luciferasa de la luciérnaga, cuya expresión se amplía con el factor de transcripción. La rotura del sustrato fusionado por acción de la secretasa γ conducirá a la expresión del gen informante, cuyo seguimiento puede realizarse con ensayos apropiados. La actividad de la secretasa γ puede determinarse también “in vitro” en ensayos sin células, p.ej., incubando un lisado celular que
10 contenga el complejo de secretasa γ con un sustrato idóneo derivado de la APP, que se rompe para obtener péptidos abeta. Puede determinarse la cantidad de péptidos producida mediante ensayos ELISA específicos. Las líneas celulares de origen neuronal secretan péptidos abeta, que pueden medirse mediante ensayos ELISA específicos. El tratamiento con compuestos que inhiben la secretasa γ conduce a una reducción de los abeta secretados, proporcionando de este modo una medida de la inhibición.
15 El ensayo “in vitro” de la actividad de la secretasa γ utiliza una fracción de membrana HEK293 como fuente de secretasa γ y un sustrato APP recombinante. Este último consta de 100 aminoácidos de extremo C de la APP humana fusionados con una cola 6xhistidina, para cuya purificación se expresa en E. coli en un vector de expresión regulable, p.ej. el pEt15. Esta proteína recombinante corresponde al fragmento de APP truncada, que resulta
20 después de la rotura de la secretasa γ del dominio extracelular y que constituye el sustrato de la secretasa γ. El principio del ensayo se describe en Li, Y.M. y col., PNAS 97(11), 6138-6143, 2000. Las células Hek293 se rompen mecánicamente y se aísla la fracción microsómica por centrifugación diferencial. Se solubilizan las membranas en un detergente (0,25 % CHAPSO) y se incuban con el sustrato APP. Los péptidos abeta productos por la rotura del sustrato efectuada por la secretasa γ se determinan por ensayos ELISA específicos, ya descritos (Brockhaus, M. y
25 col., Neuroreport 9(7), 1481-1486, 1998).
Los compuestos preferidos presentan una IC50 < 200 nM. En el listado siguiente se indican algunos datos de la inhibición de la secretasa γ:
Ejemplo nº
IC50 in vitro Ejemplo nº IC50 in vitro
3
172 51 29
12a
177 52 110
15
70 53 90
17
190 56 140
18
150 63b 15
21
160 65b 160
22
23 66b 30
23
30 69a 10
28
100 70a 7
31
110 71a 28
33
90 73a 130
34
80 74 25
36
40 78a 19
37
70 78b 130
38
35 79a 14
39
170 79b 90
42
110
30 Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones.
35 Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánico u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales 40 soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos.
5 Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
10 Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
15 Según la invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para controlar o prevenir enfermedades basándose en la inhibición de la secretasa γ, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o los cánceres frecuentes, incluidos pero sin limitarse a ellos: los carcinomas cervicales y los carcinomas de mama.
20 La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 0,01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además,
25 podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado.
a) Formulación de tabletas (granulación húmeda):
Elem.
Ingrediente mg/tableta
5 mg
25 mg 100mg 500mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
estearato magnésico 1 1 1 1
Total
167 167 167 831
1. Procedimiento de fabricación:
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se seca el granulado a 50°C.
3.
Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
b) Formulación de cápsulas:
Elem.
Ingrediente mg/cápsula
5 mg
25 mg 100mg 500mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa hidratada 159 123 148 --
3.
almidón de maíz 25 35 40 70
4.
talco 10 15 10 25
5.
estearato magnésico 1 2 2 5
Total
200 200 300 600
35 1. Procedimiento de fabricación:
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas adecuadas.
40 Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Los compuestos de los ejemplos son pueden existir en forma de mezclas de diastereoisómeros, en forma de racematos o de compuestos ópticamente puros.
Ejemplo 1
2-metil-N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malo45 namida
O
O
imagen1 HN N H O
O
imagen1
HN imagen1 F
F F F
F
a) 2-metil-malonato de monoetilo A una solución de 6,44 g (115 mmoles) de hidróxido potásico en 200 ml de etanol se le añaden 20,0 g de metilmalonato de dietilo (115 mmoles) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla
5 reaccionante, se concentra por destilación, se le añaden 50 ml de agua y se extrae la mezcla con éter (dos veces 50 ml). Se acidifica la solución acuosa con ácido clorhídrico 4M y se extrae con acetato de etilo (tres veces 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se concentran a presión reducida y se utilizan sin más purificación, EM m/e (%) = 101,1 (100), 147,1 (M+H+, 8).
10 b) 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de etilo A una solución de 1,56 g (10,6 mmoles) de metil-malonato de monoetilo en 20 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,58 g (10,6 mmoles) de 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, 2,05 g (10,6 mmoles) de clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, 1,44 g (10,6 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 2,75 g (21,2 mmoles) de N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre HCl
15 0,5 N (50 ml) y después se extrae con diclorometano (tres veces 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución acuosa 0,5 N de NaHCO3, se secan (MgSO4) y se elimina el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por filtración en columna (hexano/acetato de etilo = 2:1), obteniéndose 2,38 g (81%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco, EM m/e (%) = 276,1 (M-H+, 100).
20 c) ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico A una solución de 1,8 g (6,5 mmoles) del 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de etilo en 40 ml de tetrahidrofurano se le añaden 20 ml de agua y 1,09 g (26 mmoles) de hidróxido de litio y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de la concentración con vacío se añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres veces 30 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 8 N y se extrae con
25 diclorometano (tres veces 30 ml).
Se reúnen las fases orgánicas de la segunda extracción, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío, obteniéndose 1,62 g (94%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 247,9 (M-H+, 100).
30 d) 2-metil-N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida A una solución de 0,07 g (0,37mmoles) de la (S)-7-amino-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en 7 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,15 g (0,59 mmoles) del ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)
35 malonámico, 0,09 g (0,59 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0,12 g (0,59 mmoles) de clorhidrato de la N(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida y 1,0 ml (5,9 mmoles) de diisopropiletilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano (gradiente 0-80/100-20), obteniéndose 0,06 g (23%) de la 2-metil-N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor
40 propil)-malonamida en forma de sólido ligeramente amarillo, EM m/e (%) = 410,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 2
N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malo
namida
F
imagen4
a) ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico Se obtiene en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos para el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,35 pentafluor-propil)-malonámico (véase ejemplo 1), utilizando malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en el paso a), EM m/e (%) = 234,1 (M-H+, 100).
b) N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malo
namida
10 A una solución de 0,06 g (0,31mmoles) de la (S)-7-amino-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona en 5 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,07 g (0,31 mmoles) del ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonámico, 0,04 g (0,31 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0,06 g (0,31 mmoles) del clorhidrato de la N(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida y 0,1 ml (0,62 mmoles) de la diisopropiletilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se añade la mezcla a una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Por
15 extracción con diclorometano y posterior lavado con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y secado con sulfato sódico y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano se obtienen 0,05 g (39%) de la N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 410,3 (M+H+, 100).
20 Ejemplo 3 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida
F FF
imagen1 F
F HN
imagen1
Oimagen1 O HN
imagen1 OH N
imagen1
O
imagen1
imagen1
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos comparables con arreglo a los procedimientos descritos en el 25 ejemplo 2b empleando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico en lugar de del ácido N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonámico, EM m/e (%) = 424,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 4
2,2-dimetil-N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)30 malonamida
F
imagen4
a) ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico Se obtiene en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos para el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonámico (véase ejemplo 1), utilizando dimetil-malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en el paso a), EM m/e (%) = 262,1 (M-H+, 100).
5 b) 2,2-dimetil-N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos comparables con arreglo a los procedimientos descritos en el 10 ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico en lugar del ácido N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonámico, EM m/e (%) = 436,5 (M-H+, 100).
Ejemplo 5
N-((S)-2-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor15 propil)-malonamida
F F
F
imagen1 F
F HN
imagen1
Oimagen1 O HN
O
imagen1
N
imagen1
O
imagen1
imagen1
F
a) ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-propiónico Se añaden a 0ºC 5,00 g (24,4 mmoles) del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico en 5 ml de dimetilformamida a una suspensión de 2,25 g (51,7 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 5 ml de
20 dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 1 hora y después se le añaden 4,5 ml (26,8 mmoles) de 2,5difluor-nitrobenceno. Después de agitar durante 3 horas más a 0°C se vierte la mezcla sobre agua/hielo. Se ajusta el pH a 1 añadiendo 7 ml de ácido clorhídrico acuoso del 25%. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:1 se obtienen 4,35 g (52%) del ácido (S)-2-tertbutoxicarbonilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-propiónico en forma de sólido amarillo, EM m/e (%) = 343,0 (M-H+,
25 100).
b) ácido (S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se hidrogenan 4,35 g del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-propiónico en 80 ml de metanol con 0,14 g de Pd(10%)/C. Por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol 9:1 se
30 obtienen 2,08 g (52%) del ácido (S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico en forma de sólido ligeramente marrón, EM m/e (%) = 313,0 (M-H+, 100).
c) ((S)-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se agitan a temperatura ambiente durante una noche 1,96 g (6,24 mmoles) del ácido (S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)
35 2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico y 1,20 g (6,24 mmoles) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida en 25 ml de dimetilformamida. Por extracción con agua/acetato de etilo y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 1,58 g (86%) del ((S)-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 314 (M+NH4+, 13), 297 (M+H+, 40), 241 (100), 197 (63).
40 d) ((S)-2-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo A una solución de 1,62 g (5,46 mmoles) del ((S)-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo en 20 ml de tetrahidrofurano se le añaden a -75°C 4,57 g (5,46 mmoles) bis(trimetilsilil)amida de litio (al 20% en tetrahidrofurano) y, pasados 10 minutos, se añaden 0,34 ml (6,55 mmoles) de yoduro de metilo. Se continúa la agitación durante una noche al tiempo que se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente.
45 Se elimina el disolvente por destilación y se añaden 300 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenosulfato sódico. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 2:8 se obtienen 0,87 g (51%) del ((S)-2-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 333 (M+Na+, 15), 311 (M+H+, 70), 255 (100).
50 e) (S)-7-amino-2-fluor-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se trata durante 3 horas una solución de 0,85 g (2,74 mmoles) del ((S)-2-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en 20 ml de diclorometano con 21 ml de ácido trifluoracético. Por extracción con una solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano y eliminación del disolvente se obtienen 0,52 g (90%) de la (S)-7-amino-2-fluor-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 211,3 (M+H+, 100).
f) N-((S)-2-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor
5 propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 71% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-2-fluor-9-metil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 442,3 (M-H+, 100).
10 Ejemplo 6 N-((S)-3-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
imagen1 F
F F F
HN F
O OCl
imagen1 H N O
N imagen1 O
a) ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(5-cloro-2-nitro-fenoxi)-propiónico
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 57 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5a, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico y el 4-cloro-2-fluornitrobenceno, EM m/e (%) = 359,0 (M-H+, 100).
b) ácido (S)-3-(2-amino-5-cloro-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 50 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5b, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(5-cloro-2-nitro-fenoxi)-propiónico, EM m/e (%) = 331,0 (M+H+, 100).
c) ((S)-3-cloro-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 85 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (S)-3-(2-amino-5-cloro-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico, EM m/e (%) = 311,0 (M-H+, 100).
d) ((S)-3-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 65 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5d, utilizando el ((S)-3-cloro-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tertbutilo, EM m/e (%) = 327,1 (M+H+, 100).
e) (S)-7-amino-3-cloro-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando el ((S)-3-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 227,3 (M+H+, 100). f) N-((S)-3-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
40 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 66% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-3-cloro-9-metil6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 458,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 7
45 N-((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1 F
F F F
HN F
O O
imagen1 H
imagen1 N
O
N imagen1 O
a) ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(5-metil-2-nitro-fenoxi)-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 61 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 5 ejemplo 5a, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico y el 3-fluor-4-nitrotolueno, EM m/e (%) = 339,0 (M-H+)
b) ácido (S)-3-(2-amino-5-metil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 44 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 10 ejemplo 5b, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(5-metil-2-nitro-fenoxi)-propiónico, EM m/e (%) = 311,0 (M+H+, 100).
c) ((S)-3-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 38 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 15 ejemplo 5c, utilizando el ácido (S)-3-(2-amino-5-metil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico, EM m/e = 293,4 (M+H+), 237,1 (M-tBu), 193,1 (M-BOC).
d) ((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 76 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 20 ejemplo 5d, utilizando el ((S)-3-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tertbutilo, EM m/e (%) = 307,3 (M+H+, 100).
e) (S)-7-amino-3,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 84% con arreglo a los procedimientos descritos en el
25 ejemplo 5e, utilizando el ((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, RMN-H1 (ppm, CDCl3): 1,59 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 4,354,44 (m, 1H), 6,95-7,60 (m, 3H).
f) N-((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor
30 propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 90% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-3,9-dimetil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 438,3 (M+H+, 100).
35 Ejemplo 8a N-((S)-4-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, epímero 1 y
Ejemplo 8b
40 N-((S)-4-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, epímero 2
FF F
O F
imagen1 O imagen1 NH imagen1 FF O
imagen1 NH
N imagen1 O
imagen1
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imagen1
a) (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-fluor-6-nitro-fenoxi)-propionato de bencilo Se trata a -3ºC durante 10 minutos una solución de 3,00 g (19 mmoles) de 2-fluor-6-nitrofenol y 7,26 g (28 mmoles) de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano con 4,34 ml (28 mmoles) azodicarboxilato de dietilo. A continuación se añaden 5,44 g (18 mmoles) del éster bencílico de la N-tert-butoxicarbonil-L-serina y después de agitar a temperatura
5 ambiente durante 16 h se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo (gradiente de 0-100 a 50:50), obteniéndose 2,40 g (30%) del (S)-2-tertbutoxicarbonilamino-3-(2-fluor-6-nitro-fenoxi)-propionato de bencilo en forma de aceite amarillo, EM m/e (%) = 452,1 (M+NH4+, 100).
10 b) ácido (S)-3-(2-amino-6-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5b, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-fluor-6-nitro-fenoxi)-propiónico, EM m/e (%) = 314,9 (M+H+, 100).
15 c) ((S)-4-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 53 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (S)-3-(2-amino-6-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico, EM m/e (%) = 297,0 (M+H+, 100).
20 d) ((S)-4-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 86 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5d, utilizando el ((S)-4-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tertbutilo, EM m/e (%) = 311,1 (M+H+, 100).
25 e) (S)-7-amino-4-fluor-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 68% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando el ((S)-4-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 210,9 (M+H+, 100).
30 f) N-((S)-4-fluor-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 66% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-4-fluor-9-metil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Se obtienen los epímeros por cromatografía a través de gel de
35 sílice con heptano/acetato de etilo; epímero 1: EM m/e (%) = 440,1 (M-H+, 100), [α] 589 = -131° (0,28% en MeOH); epímero 2: EM m/e (%) = 440,2 (M-H+, 100), [α] 589 = -161° (0,23% en MeOH).
Ejemplo 9a
N-((S)-4-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor40 propil)-malonamida, epímero 1 y
Ejemplo 9b
N-((S)-4-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, epímero 2
imagen1 O N
imagen1 quiral
imagen1 N
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Cl OF F FF
45 a) (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-6-nitro-fenoxi)-propionato de bencilo Se trata a 0ºC y en atmósfera inerte una solución de 6,5 g (25 mmoles) de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano con 3,9 ml (25 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. A continuación se añaden 3,0 g (17 mmoles) de 2-cloro-6
50 nitrofenol y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 15 minutos. Finalmente se añaden 4,93 g (17 mmoles) de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionato de bencilo y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, para la purificación se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo se tritura en éter a 0°C. Se filtra el óxido de trifenilfosfina precipitado y se lava con éter. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran, obteniéndose 12,8 g del producto en bruto en forma de aceite amarillo
55 marrón. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice, utilizando heptano y acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 3,9 g (50%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, [α]589 = -5,96° (c = 1,0% en MeOH), EM m/e (%) = 468,1 (M+NH4+, 100).
b) ácido (S)-3-(2-amino-6-cloro-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico
5 De manera similar a la descrita en el ejemplo 5b), por hidrogenación del (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-6nitro-fenoxi)-propionato de bencilo, utilizando níquel Raney en lugar de paladio como catalizador se obtiene (91%) el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM m/e (%) = 329,3 (M-H+, 100).
c) ((S)-4-cloro-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 63 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5c) por condensación intramolecular del ácido (S)-3-(2-amino-6-cloro-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico en forma de sólido blanco, [α]589 = -85,7° (c = 1,0% en MeOH), EM m/e (%) = 330,0 (M+NH4+, 100).
d) ((S)-4-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 97 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5d) por alquilación con yoduro de metilo del ((S)-4-cloro-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo en forma de aceite amarillo, [α]589 = -83,2° (c = 0,9% en MeOH), EM m/e (%) = 327,1 (M+H+, 100).
20 e) (S)-7-amino-4-cloro-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 92 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector del ((S)-4-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco mate, [α]589 = -178,0° (c = 1,0% en MeOH), EM m/e (%) = 227,1 (M+H+, 100).
25 f) N-((S)-4-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, epímero 1 y N-((S)-4-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, epímero 2
30 Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (S)-7-amino-4-cloro-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico (ej. 1c).
Se realiza la separación de los dos isómeros por cromatografía flash a través de gel de sílice, utilizando como
35 eluyente un gradiente de una mezcla de 100%:0% a 0%:100% de heptano y acetato de etilo. Se obtiene un 19% del rendimiento teórico del isómero eluido en primer lugar en forma de espuma incolora, [α]589 = -29,5° (c = 0,4% en MeOH), EM m/e (%) = 456,3 (M-H+, 100) y un 7% del isómero eluido en segundo lugar en forma de espuma incolora, [α]589 = -53,6° (c = 0,2% en MeOH), EM m/e (%) = 456,4 (M-H+, 100).
40 Ejemplo 10a N-((S)-4,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida, epímero 1 y
Ejemplo 10b
45 N-((S)-4,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida, epímero 2
imagen1 O quiral
imagen1 N N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
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a) (S)-2,2-dioxo-2λ6-[1,2,3]oxatiazolidina-3,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 3-tert-butilo Se tratan por goteo en atmósfera inerte y con exclusión de la humedad, a 0ºC, durante 15 minutos una solución de
50 6,9 g (102 mmoles) de imidazol en 80 ml de diclorometano con una solución de 2,2 ml (30 mmoles) de cloruro de tionilo en 30 ml de diclorometano. Una vez finalizada la adición, se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 30 minutos. A continuación se añade por goteo a -78ºC una solución de 5,0 g (17 mmoles) de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionato de bencilo en 20 ml de diclorometano. Pasada 1 hora a -78°C se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se continúa
55 la agitación durante una noche. Para la purificación, se interrumpe la reacción añadiendo 150 ml de una solución de ácido cítrico (del 10%). Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se disuelve el producto en bruto (5,5 g de un aceite incoloro) en 50 ml de acetato de etilo y se enfría a 0°C. A continuación se añade una solución acuosa (al 10%) de 9,0 g (29 mmoles) de metaperyodato sódico, se enfría a 0°C y se añaden 0,36 g (2 mmoles) de óxido de rutenio (IV) hidratado. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se separa la fase orgánica, se filtra a través de Dicalite y gel de sílice y finalmente se concentra a presión reducida. Se obtienen 4,0 g (66%) del (S)-2,2-dioxo-2λ6-[1,2,3]oxatiazolidina-3,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 3-tert-butilo en forma de sólido gris, [α]589 = -21,51° (c = 1,0% en MeOH), EM m/e (%) = 356,0 (M-H+, 100).
b) (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metil-6-nitro-fenoxi)-propionato de bencilo En atmósfera inerte y con exclusión de la humedad se trata a 0°C una solución de 1,5 g (10 mmoles) de 2-metil-6nitro-fenol [publicación patente alemana 3536192] en 30 ml de N,N-dimetilformamida en porciones con 0,42 g (18 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55 % en aceite mineral). Una vez finalizada la adición, se continúa la agitación durante 1 hora a 0°C. Seguidamente se añaden 3,85 g (11 mmoles) de (S)-2,2-dioxo-2λ6[1,2,3]oxatiazolidina-3,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 3-tert-butilo y se continúa la agitación a 0°C durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante una noche. Para la purificación se evapora el disolvente a presión reducida, se trata el residuo con 100 ml de ácido clorhídrico (1 N) y después se extrae 3 veces con 150 ml de acetato de etilo. Se obtiene el producto en bruto (4,0 g) en forma de aceite de color marrón oscuro, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice, utilizando como eluyente un gradiente de una mezcla de 100%:0% a 50%:50% de heptano y acetato de etilo. Se obtienen 1,4 g (33%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, [α]589 = -1,45° (c = 1,0% en MeOH), EM m/e (%) = 431,4 (M+H+, 13).
c) ácido (S)-3-(2-amino-6-metil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 93 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5b) por hidrogenación del (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metil-6-nitro-fenoxi)-propionato de bencilo, en forma de espuma ligeramente marrón, [α]589 = -7,63° (c = 1,0% en MeOH), EM m/e (%) = 309,3 (M-H+, 100).
d) ((S)-4-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 73 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5c) por condensación intramolecular del ácido (S)-3-(2-amino-6-metil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico, en forma de sólido blanco, [α]589 = -137,82° (c = 0,792% en MeOH), p.f. = 179°C, EM m/e (%) = 293,3 (M+H+, 100).
e) ((S)-4,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 28 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5d) por alquilación con yoduro de metilo del ((S)-4-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo, en forma de aceite viscoso marrón, [α]589 = -83,36° (c = 0,615% en MeOH), EM m/e (%) = 307,3 (M+H+, 65).
f) (S)-7-amino-4,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector de ((S)-4,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, en forma de aceite viscoso marrón, [α]589 = -148,44° (c = 0,754% en MeOH), EM m/e (%) = 207,2 (M+H+, 100).
g) N-((S)-4,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, epímero 1 y N-((S)-4,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, epímero 2
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (S)-7-amino-4-cloro-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico[ej. 1c)].
Se realiza la separación de los dos isómeros por cromatografía flash a través de gel de sílice, utilizando como eluyente un gradiente de una mezcla de 100%:0% a 50%:50% de heptano y acetato de etilo. Se obtienen un rendimiento del 21% del isómero eluido en primer lugar, en forma de sólido blanco, [α]589 = -58,1° (c = 0,269% en MeOH), p.f. = 107°C, EM m/e (%) = 496,1 (M+OAc-, 100) y un rendimiento del 9% del isómero eluido en segundo lugar, en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 438,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 11a
N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, epímero 1 y
Ejemplo 11b
N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, epímero 2
F F H imagen1 ON
imagen1 F
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F H FN
N
Cl O
O
F FF
a) ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-2-nitro-6-trifluormetil-fenoxi)-propiónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 54 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5a, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico y el 5-cloro-2-fluor-1-nitro-35 (trifluormetil)-benceno, EM m/e (%) = 446,0 (M+NH4+, 100).
b) ácido (S)-3-(2-amino-4-cloro-6-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5b, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-2-nitro-6-trifluormetil-fenoxi)-propiónico, EM
10 m/e (%) = 397,3 (M-H+, 100).
c) ((S)-2-cloro-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 62 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (S)-3-(2-amino-4-cloro-6-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonil-amino-propiónico,
15 EM m/e (%) = 379,1 (M-H+, 100).
d) ((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tertbutilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 65 % con arreglo a los procedimientos descritos en el
20 ejemplo 5d, utilizando el ((S)-2-cloro-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 395,0 (M+H+, 100).
e) (S)-7-amino-2-cloro-9-metil-4-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 74% con arreglo a los procedimientos descritos en el 25 ejemplo 5e, utilizando el ((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 295,1 (M+H+, 100).
f) N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, epímero 1 y N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-530 oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, epímero 2
Se obtiene la N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en un rendimiento del 75% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-2-cloro-9-metil
35 4-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Se obtienen los epímeros por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo; epímero 1: EM m/e (%) = 523,8 (M-H+, 100); epímero 2: EM m/e (%) = 523,8 (M-H+, 100).
Ejemplo 12a
40 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, epímero 1 y
Ejemplo 12b
2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,345 pentafluor-propil)-malonamida, epímero 2
F F H imagen1 ON
imagen1 F
O
imagen1 F H FN
N O
O
F FF
a) 5-bromo-2-fluor-1-nitro-3-trifluormetil-benceno y 1-bromo-4-fluor-2-nitro-5-trifluormetil-benceno
Se añaden a 15ºC 12,2 g (49 mmoles) del 5-bromo-2-fluorbenzotrifluoruro a una mezcla de 3,06 ml (73 mmoles) de ácido nítrico (99,5%) y 29,4 ml de ácido sulfúrico fumante. La temperatura sube hasta 30°C. Se agita vigorosamente 5 la mezcla heterogénea durante 4 horas y después se vierte sobre una mezcla de agua/hielo. Se extrae el material orgánico con éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1/10 se obtienen 9,70 g de una mezcla 2/1 de 5-bromo-2-fluor-1-nitro-3-trifluormetil-benceno y 1-bromo-4-fluor-2-nitro-5-trifluormetil-benceno. Se separa una pequeña muestra a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1/19. 5-bromo-2-fluor-1-nitro-3
10 trifluormetil-benceno, RMN-H1 (ppm, CDCl3): 8,010-8,038 (m, 1H) y 8,368-8,390 (m, 1H); EM m/e (%) = 288,8 (79), 286,9 (78), 242,9 (19), 240,0 (22), 161,9 (100). 1-bromo-4-fluor-2-nitro-5-trifluormetil-benceno, RMN-H1 (ppm, CDCl3), δ = 7,709-7,731 (m, 1H) y 8,008-8,024 (m, 1H); EM m/e (%) = 289 (48), 286,8 (50), 242,8 (27), 240,8 (30), 161,9 (100).
15 b) ácido (S)-3-(4-bromo-2-nitro-6-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 64 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5a, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico y el 5-bromo-2-fluor-1-nitro-3(trifluormetil)-benceno (mezcla 2/1 con 1-bromo-2-fluor-1-nitro-3-(trifluormetil)-benceno), EM m/e (%) = 490,1 y 492,2 (M+NH4+, 100).
20 c) ácido (S)-3-(2-amino-6-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5b, utilizando el ácido (S)-3-(4-bromo-2-nitro-6-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonil-amino-propiónico, EM m/e (%) = 365,1 (M+H+, 100).
25 d) ((S)-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 62 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (S)-3-(2-amino-6-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico, EM m/e (%) = 347,4 (M+H+, 56), 291,0 (100), 247,1 (32).
30 e) ((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 79 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5d, utilizando el ((S)-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 721,5 (2M+H+, 100).
35 f) (S)-7-amino-9-metil-4-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 73 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando el ((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 261,1 (M+H+, 100).
40 g) 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, epímero 1 y 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, epímero 2
45 Se obtiene la 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en un rendimiento del 77% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-9-metil-4-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Se obtienen los epímeros por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo; epímero 1: EM m/e (%) = 492,1 (M+H+, 100); epímero 2: EM m/e (%) =
50 492,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 13
N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
5
imagen1
a) ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 38 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5a, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico y el 5-cloro-2-fluornitrobenceno, EM m/e (%) = 359,1 (M-H+, 100).
10 b) ácido (S)-3-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 69 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5b, utilizando el ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-propiónico, EM m/e (%) = 331,1 (M+H+, 100).
15 c) ((S)-2-cloro-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 15 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (S)-3-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico, EM m/e = 311,0 (M-H+).
20 d) ((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 32 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5d, utilizando ((S)-2-cloro-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tertbutilo, EM m/e (%) = 327,1 (M+H+, 100).
25 e) (S)-7-amino-2-cloro-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 86% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando ((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 227,0 (M+H+, 100).
30 f) N-((S)-2-cloro-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 84 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-2-cloro-9-metil-6,7
35 dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 458,0 (M+H+, 100).
Ejemplo 14
N-((S)-9-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida
imagen1
imagen1 O N
imagen1 N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
imagen1
40 a) ((S)-9-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo De manera similar a la descrita en el ejemplo 5d) por alquilación con yodoetano del (S)-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo [Chem. Pharm. Bull. 34(3), 1128-47, 1986] se obtiene (en un 87% del rendimiento teórico) el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, p.f. = 112°C, EM m/e (%) =
45 307,1 (M+H+, 93).
b) (S)-7-amino-9-etil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 36% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector del ((S)-9-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo, en forma de sólido blanco, p.f. = 97°C, EM m/e (%) = 207,3 (M+H+, 72).
5 c) N-((S)-9-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 74% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (S)-7-amino-9-etil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ej. 1c)], p.f. = 152°C, EM m/e (%) = 438,3 (M+H+, 100).
10
Ejemplo 15
N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)malonamida
imagen1
15 a) ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenoxi)-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 73 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5a, utilizando la N-tert-butoxicarbonil-L-treonina y el 1-fluor-2-nitrobenceno, EM m/e (%) = 339,3 (M-H+, 100).
20 b) ácido (2S,3R)-3-(2-amino-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 58 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5b, utilizando el ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenoxi)-butírico, EM m/e (%) = 311 (M+H+, 81), 255 (100), 211 (71).
25 c) ((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 32 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2S,3R)-3-(2-amino-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico, EM m/e (%) = 293,1 (M+H+, 26), 236,9 (100), 192,8 (90).
30 d) (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 20% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando el ((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 193,3 (M+H+, 100).
35 e) N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 83 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H40 5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 418,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 16
N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida
imagen1
a) 2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonato de monometilo A una solución de 1,03 g (18 mmoles) de hidróxido potásico en 15 ml de metanol se le añaden 4,00 g (18 mmoles) del (1,3-dioxolan-2-ilmetil)propanodioato de dimetilo. Después de agitar durante una noche a 85°C se quita el disolvente por destilación. Se extrae el residuo con agua/acetato de etilo. Después se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado. Por extracción con acetato de etilo se obtienen 2,11 g (56%) del 2-[1,3]dioxolan-2-ilmetilmalonato de monometilo en forma de aceite ligeramente amarillo, RMN-H1 (ppm, CDCl3) δ = 2,38-2,42 (m, 2H), 3,65 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,97 (m, 4 H), 5,03 (t, 1H, J = 3,6 Hz).
5 b) N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonamato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 64 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1b, utilizando el 2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonato de monometilo y la 3,5-difluorbencilamina, RMN-H1 (ppm, CDCl3) δ = 2,37-2,41 (m, 2H), 3,51 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,84-3,95 (m, 4H), 4,42-4,47 (m, 2H), 4,97 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 6,67-6,83 (m, 3H).
10 c) ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonámico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 90 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1c, utilizando el N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonamato de metilo, NMR (ppm, DMSO-d6) δ = 2,05-2,08 (m, 2H), 3,43 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,73-3,90 (m, 4H), 4,27-4,36 (m, 2H), 4,79 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 6,98
15 7,12 (m, 3H), 8,75 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 12,71 (s, ancha, 1H).
d) N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 60 % con arreglo a los procedimientos descritos en el
20 ejemplo 2b, utilizando el ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 490,5 (M+H+, 100).
Ejemplo 17
N-(3,5-difluor-bencil)-2-fluor-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-propil25 malonamida
imagen1
a) 2-fluor-2-propil-malonato de monoetilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 64 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1a, utilizando fluorpropil-propanodioato de dietilo, RMN-H1 (ppm, CDCl3) δ = 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,34 (t,
30 3H, J = 7,1 Hz), 1,46-1,51 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 4,33 (q, 2H, J = 7,1 Hz).
b) 2-(3,5-difluor-bencilcarbamoil)-2-fluor-pentanoato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 49 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1b, utilizando el 2-fluor-2-propil-malonato de monoetilo y la 3,5-difluorbencilamina, RMN-H1 (ppm, CDCl3) δ
35 = 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,34-1,53 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,38-4,58 (m, 2H), 6,69-6,85 (m, 4H).
c) ácido 2-(3,5-difluor-bencilcarbamoil)-2-fluor-pentanoico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 70 % con arreglo a los procedimientos descritos en el
40 ejemplo 1c, utilizando el 2-(3,5-difluor-bencilcarbamoil)-2-fluor-pentanoato de etilo, RMN-H1 (ppm, DMSO-d6) δ = 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,90-2,10 (m, 2H), 4,24-4,40 (m, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 9,02 (t, ancha, 1H), 13,79 (s, ancha, 1H).
d) N-(3,5-difluor-bencil)-2-fluor-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-245 propil-malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 66 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-(3,5-difluor-bencilcarbamoil)-2-fluor-pentanoico y la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 464,2 (M+H+, 100).
50
Ejemplo 18
2-metil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 82 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 424,3 (M+H+, 100).
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Ejemplo 19
2,2-dimetil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
imagen1
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 60 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-metil6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 238,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 20
15 2-metil-N-((6S,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
O
imagen5
FF
a) (6S,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona De modo similar a la secuencia de reacciones para la síntesis de la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-920 aza-benzociclohepten-8-ona del ejemplo 15, se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la L-(+)-alo-treonina en lugar de L-treonina, EM m/e (%) = 193,4 (M+H+, 100).
b) 2-metil-N-((6S,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6S,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ej. 1c)], EM m/e (%) = 424,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 21
30 N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
F
imagen1 O N
imagen1 N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
a) ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-fluor-2-nitro-fenoxi)-butírico De modo similar al descrito en el ejemplo 5a), por reacción del ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxibutírico y el 2,6-difluor-nitrobenceno se obtiene (en un 78% del rendimiento teórico) el compuesto epigrafiado en
5 forma de aceite marrón, EM m/e (%) = 357,3 (M-H+, 100).
b) ácido (2S,3R)-3-(2-amino-3-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 91% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5b) por hidrogenación del ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-fluor-2-nitro-fenoxi)-butírico, en forma de
10 sólido ligeramente marrón, p.f. = 158-160°C, EM m/e (%) = 327,4 (M-H+, 100).
c) ((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 54 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5c) por condensación intramolecular del ácido (2S,3R)-3-(2-amino-3-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico,
15 en forma de aceite ligeramente amarillo, EM m/e (%) = 311,1 (M+H+, 12).
d) (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 69% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector del ((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclo
20 hepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en forma de espuma blanca, EM m/e (%) = 211,1 (M+H+, 100).
e) N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 77% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo
25 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ej. 4a)], EM m/e (%) = 456,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 22
N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-penta30 fluor-propil)-malonamida
F
imagen1 O N
imagen1 N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 76% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 1c)], EM m/e (%) = 442,3 (M+H+, 100).
35
Ejemplo 23
N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
O
imagen6
FF
a) ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-butírico De modo similar al descrito en el ejemplo 5a), por reacción del ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxibutírico y el 2,5-difluor-nitrobenceno se obtiene (en un 72% del rendimiento teórico) el compuesto epigrafiado en
5 forma de aceite marrón, EM m/e (%) = 357,1 (M-H+, 100).
b) ácido (2S,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5b) por hidrogenación del ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-butírico, en
10 forma de espuma marrón, EM m/e (%) = 329,1 (M+H+, 100).
c) ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 36 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5c) por condensación intramolecular del ácido (2S,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico,
15 en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 141-148°C, [α]589 = -180,47° (c = 0,483% en MeOH), EM m/e (%) = 311 (M+H+, 38).
d) (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 64% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo
20 5e) por eliminación del grupo protector del ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, en forma de sólido ligeramente marrón, p.f. = 173-177°C, EM m/e (%) = 210,9 (M+H+, 100).
e) N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3
25 pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 77% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 1c)], en forma de sólido blanco mate, p.f. = 215216°C, EM m/e (%) = 442,3 (M+H+, 14).
30
Ejemplo 24
N-butil-2,2-dimetil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida
imagen1
a) ácido N-butil-2,2-dimetil-malonámico
35 Se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas 1,72 g (10 mmoles) de la 2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4,6diona y 1,02 ml de butilamina en 7 ml de N,N-diisopropil-etilamina. Se decanta el exceso de la N,N-diisopropiletilamina y se extrae el residuo con ácido clorhídrico acuoso 1N/acetato de etilo. Se lava la fase acetato de etilo con ácido clorhídrico acuoso 1N, salmuera y se seca con sulfato sódico. Por evaporación del disolvente y recristalización en diclorometano/heptano se obtiene (60%) el ácido N-butil-2,2-dimetil-malonámico en forma de sólido blanco, EM
40 m/e (%) = 188,4 (M+H+, 100).
b) N-butil-2,2-dimetil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 83 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-butil-2,2-dimetil-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9
45 aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 362,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 25
2,2-dimetil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-pentil-malonamida a) ácido 2,2-dimetil-N-pentil-malonámico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 60 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 24a, utilizando la 2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4,6-diona y la pentilamina, EM m/e (%) = 202,3 (M+H+,
imagen1
5 100).
b) 2,2-dimetil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-pentil-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 89 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-pentil-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9
10 aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 376,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 26
N-hexil-2,2-dimetil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida
imagen1
15 a) ácido N-hexil-2,2-dimetil-malonámico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 59 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 24a, utilizando la 2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4,6-diona y la hexilamina, EM m/e (%) = 216,3 (M+H+, 100).
b) N-hexil-2,2-dimetil-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 86 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-hexil-2,2-dimetil-malonámico y (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-azabenzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 390,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 27
25 N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida
imagen1
a) ((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 69 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 30 ejemplo 5d, utilizando el ((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 307,2 (M+H+, 100).
b) (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 52 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 35 ejemplo 5e, utilizando el ((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 207,0 (M+H+, 100).
c) N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 89 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 424,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 28
N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
imagen1
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 79 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 436,1 (M-H+, 100).
Ejemplo 29:
15 N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
imagen1
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 97 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 20 ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6,9dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 452,0 (M+H+, 100).
Ejemplo 30
N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-isopropil-N'-(2,2,3,3,3-penta25 fluor-propil)-malonamida
imagen1
a) 3-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el 30 ejemplo 1b, utilizando 1-metiletil-propanodioato de monoetilo y la 2,2,3,3,3-pentafluorpropil-amina, EM m/e (%) = 306,3 (M+H+, 100).
b) ácido 3-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1c, utilizando el 3-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo, EM m/e (%) = 276,0 (M-H+, 100).
5 c) N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-isopropil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 3-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6,9dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 466,3 (M+H+, 100).
10
Ejemplo 31
N-(3,5-difluor-bencil)-N'-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metilmalonamida
imagen1
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 59 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil-6,7-dihidro9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 432,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 32
20 N-(3,5-difluor-bencil)-N'-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonamida
imagen1
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 42 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6,925 dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 504,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 33
N-(3,5-difluor-bencil)-N'-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-fluor-2propil-malonamida
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 71 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-(3,5-difluor-bencilcarbamoil)-2-fluor-pentanoico y la (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 478,4 (M+H+, 100).
imagen1
35 Ejemplo 34 N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-etil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
imagen1
a) 2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo
40 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1b, utilizando etilpropanodioato de monoetilo y la 2,2,3,3,3-pentafluorpropil-amina, EM m/e (%) = 292,0 (M+H+, 100).
b) ácido 2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1c, utilizando el 2-(3,5-difluor-bencilcarbamoil)-2-fluor-pentanoato de etilo, EM m/e (%) = 261,9 (M-H+, 100).
c) N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-etil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor
5 propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 99 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 452,3 (M+H+, 100).
10 Ejemplo 35 N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
imagen1
a) [(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert
15 butilo Se añade a 0ºC durante un período de 20 minutos una solución de 0,10 g (342 mmoles) del ((6R,7S)-6-metil-8-oxo6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en 1 ml de dimetilformamida a una suspensión de 0,015 g (342 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 2 ml de dimetilformamida. Pasados 30 minutos se añaden 0,056 g (342 mmoles) cloruro de 4-clorobencilo y se continúa la agitación a 0ºC durante 3 horas. Por
20 extracción con agua/acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano se obtienen 0,12 g (84%) del [(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten7-il]-carbamato de tert-butilo en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 417,2 (M+H+, 69), 361,2 (100), 317,1 (91).
b) (6R,7S)-7-amino-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 91% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando el [(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 317,1 (M+H+, 100).
c) N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'
30 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 85 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-9-(4-clorobencil)-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 562,3 (M+H+, 100).
35 Ejemplo 36 N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
imagen1
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 87 % con arreglo a los procedimientos descritos en el 40 ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-9-(4-clorobencil)-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 548,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 37
N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,345 pentafluor-propil)-malonamida
F
imagen1 O N
imagen1 N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
a) ((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5d) por alquilación con yoduro de metilo del ((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzoci
5 clohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo [ejemplo 21 c)], en forma de sólido ligeramente marrón, p.f. = 130-138°C, [α]589 = -121,8° (c = 0,827% en MeOH), EM m/e (%) = 325,4 (M+H+, 62).
b) (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo al procedimiento descrito en el
10 ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector del ((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, en forma de sólido blanco mate, p.f. = 185-188°C, [α]589 = -141,9° (c = 0,692% en MeOH), EM m/e (%) = 225,1 (M+H+, 100).
c) N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3
15 pentafluor-propil)-malonamida (RO4922693) Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 86% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 1c)], p.f. = 126-134°C, [α]589 = -91,73° (c = 0,964% en MeOH), EM m/e (%) = 456,4 (M+H+, 100).
20
Ejemplo 38
N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
imagen1 O F
imagen1 N N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
imagen1
25 a) ((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 83% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5d) por alquilación con yoduro de metilo del ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo [ejemplo 23 c)] en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 129-133°C, [α]589 = -210,45° (c = 0,790% en MeOH), EM m/e (%) = 325 (M+H+, 79).
30 b) (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 99% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector del ((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, en forma de aceite de color marrón oscuro, EM m/e (%) = 225,4
35 (M+H+, 100).
c) N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 89% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo
40 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona con el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 1c)] en forma de espuma ligeramente marrón, p.f. = 126-134°C, [α]589 = -148,18° (c = 0,803% en MeOH), EM m/e (%) = 456,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 39
45 N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida 34
F
imagen1 O N
imagen1 N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 69% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 37 b)] con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 4a)], [α]589 = -79,75° (c =
5 1,036% en MeOH), EM m/e (%) = 470,3 (M+H+, 29).
Ejemplo 40
N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
imagen1 O F
imagen1 N N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
imagen1
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 74% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 38 b)] con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 4a)]; [α]589 = -151,23° (c = 0,969% en MeOH), EM m/e (%) = 470,1 (M+H+, 66).
15
Ejemplo 41
N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
O F
imagen1 N O
imagen1 N
O O imagen1 Nimagen1 F OF F FF
20 a) ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos comparables con arreglo a los procedimientos descritos para el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico (véase ejemplo 1), utilizando el 2-metoxi-malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en el paso a), EM m/e (%) = 266,0 (M+H+, 69).
25 b) N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 86% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 23] con el ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico, en forma de sólido blanco mate, [α]589
30 = -172,79° (c = 0,795% en MeOH), EM m/e (%) = 458,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 42
N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida 35
imagen1
a) [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo
5 A una solución de 0,50 g (1,61 mmoles) del ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en 5 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0,57 g (2,42 mmoles) del triflato de 2,2,2-trifluoretilo y 0,80 g (2,43 mmoles) de carbonato de cesio. Se continúa la agitación durante 5 horas. Por extracción con acetato de etilo/agua y cromatografía a través de gel de sílice con heptano y después con una mezcla 2:8 de acetato de etilo/heptano se obtienen 0,55 g (87%) del [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo
10 9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 415,3 (M+Na+, 100), 393,2 (M+H+, 8), 293,1 (43). b) (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona A una solución de 0,50 g (1,27 mmoles) del [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo en 5 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,89 g de ácido
15 ortofosfórico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Por extracción con acetato de etilo/agua y cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol 98/2 se obtienen 0,31 g (83%) de la (6R,7S)-7amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 293,1 (M+H+, 100).
20 c) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 91 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 538,3 (M+H+, 100).
25
Ejemplo 43
(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
quiral
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F F N
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N N
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30 a) (S)-N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-propionamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 78% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona (ejemplo 27b) con el ácido L-(+)-láctico, en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 279 (M+H+, 100).
35 b) (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
En atmósfera inerte y con exclusión de la humedad se trata a temperatura ambiente una solución de 95 mg (0,34
40 mmoles) de la (S)-N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxipropionamida en 1 ml de tolueno con 0,57 ml (0,41 mmoles) de trietilamina y 70,9 mg (0,34 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana se añaden 0,374 ml (0,34 mmoles) de la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina y se continúa la agitación durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación y se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice, utilizando como eluyente
45 un gradiente de una mezcla de 1:3 a 3:1 de acetato de etilo y heptano. Se obtienen 28 mg (un 18% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM m/e (%) = 454,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 44
(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
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F quiral
F F
N
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N N
imagen1 Oimagen1 O 5 a) (S)-N-((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-propionamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (S)-7-amino-3,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 7e)] con el ácido L-(+)-láctico, EM m/e (%) = 279,3 (M+H+, 98); el producto en bruto se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. 10 b) (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 6% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 43 d) por el tratamiento sucesivo de la (S)-N-((S)-3,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten15 7-il)-2-hidroxi-propionamida con cloroformiato de 4-nitrofenilo y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, sólido blanco, EM m/e (%) = 452,5 (M-H+, 90).
Ejemplo 45
(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzo20 ciclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
imagen1 O imagen1 O imagen1 F quiral
N
imagen1 F N FN
O
F Oimagen1 O F
a) (S)-2-hidroxi-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-propionamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona
25 (ejemplo 15 d) con ácido L-(+)-láctico, en forma de sólido ligeramente marrón, EM m/e (%) = 265,0 (M+H+, 100).
b) carbonato de (S)-1-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo y 4nitro-fenilo Se trata una mezcla de 290 mg (1,1 mmoles) de la (S)-2-hidroxi-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9
30 aza-benzociclohepten-7-il)-propionamida y 0,177 ml (2,19 mmoles) de piridina en 10 ml de diclorometano con 274 mg (1,32 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice, utilizando como eluyente un gradiente ascendente de acetato de etilo en heptano, de este modo se obtienen 220 mg (un 47% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 430,3 (M+H+,
35 100).
c) (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 60 mg (0,14 mmoles) de carbonato de (S)-1
40 ((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo y 4-nitro-fenilo y 0,304 ml (2,8 mmoles) de 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina. Se purifica la mezcla por cromatografía flash a través de gel de sílice, utilizando como eluyente un gradiente ascendente de acetato de etilo en heptano, de este modo se obtienen 60 mg (un 98% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 440,3 (M+H+, 100).
45
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 46
(3,5-difluor-bencil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7ilcarbamoil)-etilo
quiral
imagen7 O O F
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 87% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 45 c) por reacción del carbonato de (S)-1-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7ilcarbamoil)-etilo y 4-nitro-fenilo con la 3,5-difluorbencilamina en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 434,4 (M+H+, 95).
Ejemplo 47
(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
F
imagen1 O imagen1 imagen1 FF
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N F
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a) (S)-N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-propionamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 92% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-1-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 21 d)] con ácido L-(+)-láctico en forma de sólido blanco mate, p.f. = 221-225°C, EM m/e (%) = 283,0 (M+H+, 100).
b) carbonato de (S)-1-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)etilo y 4-nitro-fenilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 85% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 45 b) por reacción de la (S)-N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2hidroxi-propionamida con cloroformiato de 4-nitrofenilo, en forma de sólido blanco, p.f. = 140-145°C, EM m/e (%) = 448,1 (M+H+, 83).
c) (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 89% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 45 c) por reacción del carbonato de (S)-1-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo y 4-nitro-fenilo con 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en forma de espuma blanca, EM m/e (%) = 458,3(M+H+, 100).
Ejemplo 48
(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
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imagen1 quiral
O
a) (S)-N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxipropionamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 99% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6,9-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 38 b)] con ácido L-(+)-láctico, en forma de aceite ligeramente marrón, EM m/e (%) = 297,1 (M+H+, 36).
b) carbonato de (S)-1-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo y 4-nitro-fenilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 81% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 45 b) por reacción de la (S)-N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7
5 il)-2-hidroxi-propionamida con cloroformiato de 4-nitrofenilo, en forma de aceite ligeramente marrón, EM m/e (%) = 462,3 (M+H+, 89).
c) (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 84% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 45 c) por reacción del carbonato de (S)-1-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo y 4-nitro-fenilo con 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 148-150°C, [α]589 = -165,41° (c = 0,98% en MeOH), EM m/e (%) = 472,1 (M+H+, 100).
15 Ejemplo 49 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6S,7S)-2-fluor-8-oxo-6-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo
imagen1
a) ácido (2S,3S y 2R,3R)-2-dibencilamino-4,4,4-trifluor-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-butírico racémico
20 A 15,4 g (43,6 mmoles) de la DL-4,4,4-trifluor-N,N-bis(fenilmetil)-treonina en 60 ml de dimetilformamida se les añaden a 0ºC en porciones 4,03 g (92,4 mmoles) de hidruro sódico (del 55%). Se agita la suspensión durante 2 horas y luego se le añaden 10,5 ml (95,9 mmoles) del 2,5-difluor-nitrobenceno. Después de agitar durante una noche a 0°C se vierte la mezcla sobre agua/hielo. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:1 (y añadiendo un 30% de metanol después de las primeras cinco fracciones
25 de 250 ml) se obtienen 11,7 g (55%) del ácido (2S,3S y 2R,3R)-2-dibencilamino-4,4,4-trifluor-3-(4-fluor-2-nitrofenoxi)-butírico racémico, en forma de aceite amarillo, EM m/e (%) = 491,1 (M-H+, 100).
b) ácido (2S,3S y 2R,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4,4,4-trifluor-butírico racémico Se hidrogenan 5,00 g (10,2 mmoles) del ácido (2S,3S y 2R,3R)-2-dibencilamino-4,4,4-trifluor-3-(4-fluor-2-nitro-fe
30 noxi)-butírico racémico en 300 ml de metanol con 1,19 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 4,19 g (89%) del ácido (2S,3S y 2R,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4,4,4trifluor-butírico racémico, en forma de aceite ligeramente amarillo, EM m/e (%) = 461,2 (M-H+, 100).
c) (6S,7S y 6R,7R)-7-dibencilamino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racé
35 mica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2S,3S y 2R,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4,4,4-trifluor-butírico racémico, EM m/e (%) = 445,2 (M+H+, 100).
40 d) (-)-(6S,7S)-7-dibencilamino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona (RO4963779) y (+)-(6R,7R)-7-dibencilamino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona Se separa el ácido (2S,3S y 2R,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4,4,4-trifluor-butírico racémico por cromatografía HPLC quiral con una columna Chiralpak AD, empleando como eluyente una mezcla 1/9 de acetato de
45 etilo/ heptano, de este modo se obtienen los compuestos epigrafiados.
e) (6S,7S)-7-amino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (-)-(6S,7S)-7-dibencilamino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd/C (10%), EM m/e (%) = 265,2 (M+H+, 100).
50 f) (S)-N-((6S,7S)-2-fluor-8-oxo-6-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxipropionamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 89% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6S,7S)-7-amino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8
55 ona con ácido L-(+)-láctico, en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 337,2 (M+H+, 100).
g) (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-carbamato de (S)-1-((6S,7S)-2-fluor-8-oxo-6-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9aza-benzociclohepten-7-ilcarbamoil)-etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 43d, por tratamiento de la (S)-N-((6S,7S)-2-fluor-8-oxo-6-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-propionamida con cloroformiato de 4-nitrofenilo, aislamiento del carbonato resultante por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo y por tratamiento con 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, sólido blanco, EM m/e (%) = 512,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 50
N-((6S,7S y 6R,7R)-2-fluor-8-oxo-6-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida racémica
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10
Se obtiene la (6S,7S y 6R,7R)-7-amino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 49e por hidrogenación de la (6S,7S y 6R,7R)-7dibencilamino-2-fluor-6-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica en metanol con Pd al 10 % sobre C. Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b,
15 utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6S,7S y 6R,7R)-7-amino-2-fluor-6trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica, EM m/e (%) = 508,2 (M-H+, 100).
Ejemplo 51
N-((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil20 N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
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a) ((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 88% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo
25 42a a partir del ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo y del (bromometil)-ciclopropano; aceite incoloro, EM m/e (%) = 365,1 (M+H+, 21), 309,5 (34), 265,2 (100).
b) (6R,7S)-7-amino-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 13% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 30 42b a partir del ((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 265,3 (M+H+, 100).
c) N-((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 87 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-9ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 510,5 (M+H+, 100).
Ejemplo 52
40 N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida a) ((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo A una suspensión de 0,28 g (6,44 mmoles) de hidruro sódico en 40 ml de dimetilformamida se le añaden a 0°C 2,0 g (6,44 mmoles) de ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en 20 ml de dimetilformamida. Después de 30 minutos se añaden 0,55 ml (6,44 mmoles) de bromuro de
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5 alilo. Se continúa la agitación durante 3 horas. Por extracción con acetato de etilo/agua y cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente heptano y después acetato de etilo/heptano 1:1 se obtienen 2,24 g (99%) del ((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 351,2 (M+H+, 80), 295,3 (100), 251,1 (82).
b) (6R,7S)-9-alil-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo (100 %) (materia prima) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 42b a partir del ((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 251,2 (M+H+, 100).
15 c) N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 63 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-9-alil-7-amino-2fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 496,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 53
N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'
(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
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25 a) [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo Se trata con ozono a -75°C durante 20 minutos una solución de 2,20 g (6,28 mmoles) del ((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en 120 ml de diclorometano. Se añade sulfuro de metilo, 2,27 g (30,6 mmoles), y se agita la solución a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se quita el disolvente por destilación con vacío y se extrae el residuo con acetato de etilo/agua, obteniéndose 2,05 g de [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten7-il]-carbamato de tert-butilo en bruto, EM m/e (%) = 353,2 (M+H+, 11), 297,3 (60), 253,2 (100).
b) [(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de
35 tert-butilo Se reducen 0,10 g (0,28 mmoles) del [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo en 4 ml de tetrahidrofurano con 0,02 g (0,34 mmoles) de borhidruro sódico. Por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 8:2 se obtienen 0,06 g (56%) del [(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 377,3 (M+Na+, 86), 355,2 (M+H+, 14), 255,3 (100).
c) (6R,7S)-7-amino-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 50% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 42b, a partir del [(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]
45 carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 255,3 (M+H+, 100).
d) N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 49 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-9(2-hidroxi-etil)-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 517,3 (M+NH4+, 100), 500,2 (M+H+, 63).
Ejemplo 54
55 N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-ciclopropilmetil-2,2dimetil-malonamida a) N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-malonamato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 78 % con arreglo a los procedimientos descritos en el
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5 ejemplo 2b, utilizando el 2,2-dimetilmalonato de monoetilo y (6R,7S)-9-alil-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 491,2 (M-H+, 100).
b) ácido N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilmalonámico
10 Se tratan a temperatura ambiente durante 5 horas 0,72 g (1,84 mmoles) del N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-malonamato de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano con 0,08 g (1,84 mmoles) hidróxido de litio monohidratado en 3 ml de agua. Se elimina el tetrahidrofurano por destilación y se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa con 1,84 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrae con acetato de etilo, obteniéndose 482 mg (72%) del ácido N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8
15 oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-malonámico, en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 365,0 (M+H+, 100).
c) N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-ciclopropilmetil-2,2dimetil-malonamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-malonámico y la ciclopropanometilamina, EM m/e (%) = 416,6 (M-H+, 100).
Ejemplo 55
25 N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-piridin-3ilmetil-malonamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 66% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza30 benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-malonámico y la 3-(aminometil)piridina, EM m/e (%) = 455,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 56
{(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acetato de metilo imagen1
35 a) ((6R,7S)-7-tert-butoxicarbonilamino-2-fluor-6-metil-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)acetato de metilo Se agitan durante una noche 0,30 g (0,97 mmoles) del ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo en 8 ml de dimetilformamida con 0,14 ml (1,45 mmoles) de 40 bromoacetato de metilo y 0,48 g (1,45 mmoles) carbonato de cesio. Por extracción con agua/acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:4 se obtienen 0,37 g (rendimiento cuantitativo) del ((6R,7S)-7-tert-butoxicarbonilamino-2-fluor-6-metil-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)acetato de metilo, EM m/e (%) = 383,1 (M+H+, 14), 327,3 (24), 283,4 (199).
45 b) ((6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)-acetato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 77 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5e, utilizando el ((6R,7S)-7-tert-butoxicarbonilamino-2-fluor-6-metil-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-azabenzociclohepten-9-il)-acetato de metilo, EM m/e (%) = 283,2 (M+H+, 100).
c) {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acetato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 92% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y el ((6R,7S)-7-amino-2-fluor-6
5 metil-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)-acetato de metilo, EM m/e (%) = 528,2 (M+H+, 100).
Ejemplo 57
ácido {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro6H!-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acético imagen1
10 Se agitan durante 3 horas 0,10 g (0,19 mmoles) del {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acetato de metilo en 4 ml de tetrahidrofurano con 0,005 g (0,21 mmoles) de hidróxido de litio en 1 ml de agua y 0,15 ml de metanol. Se añade ácido clorhídrico acuoso 1N (2 ml). Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con 15 diclorometano/metanol 8:2 se obtienen 0,08 g (78%) del ácido {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H!-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acético, EM m/e (%) = 514,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 58
20 N-((6R,7S)-9-carbamoilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
imagen1
a) ((6R,7S)-9-carbamoilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 59 % con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 56a, utilizando el ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo y la 2-bromoacetamida EM m/e (%) = 368,1 (M+H+, 26), 312,2 (48), 268 (100).
b) N-((6R,7S)-9-carbamoilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-di
30 metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se desprotege el ((6R,7S)-9-carbamoilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il)-carbamato de tert-butilo con arreglo al procedimiento del ejemplo 42b. Se hace reaccionar la 2-((6R,7S)-7-amino2-fluor-6-metil-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)-acetamida resultante con el ácido 2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2b, obteniéndose
35 la N-((6R,7S)-9-carbamoilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, EM m/e (%) = 511,3 (M-H+, 100).
Ejemplo 59
N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,240 dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
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a) [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]carbamato de tert-butilo Se hacen reaccionar a temperatura ambiente 0,10 mg (0,28 mmoles) del [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)
45 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo en 4 ml de metanol con 0,036 ml (0,40 mmoles) morfolina, 0,07 ml de ácido acético y 0,03 g de cianoborhidruro sódico. Por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:1 se obtienen 0,09 g (73%) del [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 424,3 (M+H+, 100).
b) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2
5 dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se desprotege el [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo con arreglo al procedimiento del ejemplo 42b. Se hace reaccionar la (6R,7S)7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona resultante con ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo
10 2b, obteniéndose la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, EM m/e (%) = 569,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 60
N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,315 pentafluor-propil)-malonamida
O
imagen6
FF Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 69% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona [ejemplo 23] con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico (ejemplo 4a), en forma de sólido 20 blanco mate, EM m/e (%) = 456,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 61
2,2-dimetil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-3-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
O N
imagen1 imagen1 N F
O F
O imagen1 Nimagen1 F F
OF F FF
25 a) ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-4-trifluormetil-fenoxi)-butírico De modo similar al descrito en el ejemplo 5a), por reacción del ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxibutírico y 1-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-benceno se obtiene con rendimiento cuantitativo el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM m/e (%) = 426,4 (M+NH4+, 85). 30 b) ácido (2S,3R)-3-(2-amino-4-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 88% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5b) por hidrogenación del ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-4-trifluormetil-fenoxi)-butírico, en forma de sólido ligeramente marrón, EM m/e (%) = 379,1 (M+H+, 64). 35 c) ((6R,7S)-6-metil-8-oxo-3-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5c) por condensación intramolecular del ácido (2S,3R)-3-(2-amino-4-trifluormetil-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilaminobutírico, en forma de sólido blanco mate, EM m/e (%) = 361,4 (M+H+, 39). 40 d) (6R,7S)-7-amino-6-metil-3-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 60% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 5e) por eliminación del grupo protector del ((6R,7S)-6-metil-8-oxo-3-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, en forma de sólido blanco mate, EM m/e (%) = 261,3 (M+H+, 56).
45 e) 2,2-dimetil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-3-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 90% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-6-metil-3-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ona con el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 4a)], en forma de sólido ligeramente amarillo, [α]589 = -97,17° (c = 0,92% en MeOH), EM m/e (%) = 506,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 62
2-metoxi-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-3-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
O N O
imagen1 imagen1 N F
O F
O imagen1 Nimagen1 F F
OF F FF Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 87% con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2b) por condensación de la (6R,7S)-7-amino-6-metil-3-trifluormetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona (ejemplo 61d) con el ácido 2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico [ejemplo 41], en forma de sólido ligeramente amarillo, [α]589 = -107,05° (c = 0,81% en MeOH), EM m/e (%) = 508,5(M+H+, 100).
Ejemplo 63a
N-((6S,7R)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida y
Ejemplo 63b
N-((6R,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
OO
O
Fimagen1 N N
imagen1 N O
F F F
F
imagen1
F a) (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butirato de etilo racémico y (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3hidroxi-4-fenil-butirato de etilo racémico Se agita a -78ºC durante 30 minutos una solución de 20 g (70,6 mmoles) dibencilamino-acetato de etilo en 240 ml de tetrahidrofurano con 38,8 ml (77,6 mmoles) diisopropilamida de litio (2M en heptano). Se añaden 17,4 ml (77,6 mmoles) del fenilacetaldehído y se continúa la agitación durante una noche. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, se le añade agua y se elimina la mayor parte del disolvente orgánico por destilación. Se disuelven 20 g de ácido cítrico en el residuo acuoso. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1/5 se obtienen como primera fracción eluida 5,4 g (19%) del (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butirato de etilo racémico, EM m/e (%) = 404,3 (M+H+, 100) y como segunda fracción eluida 4,1 g (15%) del (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butirato de etilo racémico, EM m/e (%) = 404,3 (M+H+, 100).
b) ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butírico racémico A 5,43 g (13,5 mmoles) del (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butirato de etilo racémico en 75 ml de tetrahidrofurano se les añaden 2,28 g (53,8 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado disuelto en 13,5 ml de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol 9/1 se obtienen 3,50 g (69%) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3hidroxi-4-fenil-butírico racémico, EM m/e (%) = 376,5 (M+H+, 100). c) ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-4-fenil-butírico racémico Se añaden a 0ºC 3,50 g (9,32 mmoles) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butírico racémico en 14 ml de dimetilformamida a 0,86 g (19,8 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 2 ml de dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 2 horas y después se le añaden 2,25 ml (20,5 mmoles) del 2,5-difluor-nitrobenceno en 3,4 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante una noche a 0°C se vierte la mezcla sobre agua/hielo. Se ajusta el pH a 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol (de 100:0 a 95:5) se obtienen 2,95 g (62 %) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-4-fenil-butírico racémico, en forma de aceite amarillo, EM m/e (%) = 515,3 (M+H+, 100).
d) ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4-fenil-butírico racémico Se hidrogenan 2,95 g (5,73 mmoles) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-4-fenilbutírico racémico en 59 ml de metanol con 1,76 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 2,26 g (81%) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4-fenilbutírico racémico, en forma de aceite ligeramente amarillo, EM m/e (%) = 485,5 (M+H+, 100).
5 e) (6S,7R y 6R,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4-fenil-butírico racémico, EM m/e (%) = 467,1 (M+H+, 100).
f) (+)-(6S,7R)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y (-)-(6R,7S)-6bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se separa la (6S,7R y 6R,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica por HPLC quiral utilizando una columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 1/9, de este modo se
15 obtienen los compuestos epigrafiados.
g) (6S,7R)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (+)-(6S,7R)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 287,1 (M+H+, 100).
h) (6R,7S)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (-)-(6R,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 287,1 (M+H+, 100).
25 i) N-((6S,7R)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6S,7R)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 532,0 (M+H+, 100).
j) N-((6R,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9
35 aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 532,0 (M+H+, 100).
Ejemplo 64a
N-((6R,7R o 6S,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
OOO
Fimagen1 N
N
imagen1 N O
F F F
F F
imagen1
y Ejemplo 64b
N-((6S,7S o 6R,7R)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
45 a) ácido (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butírico racémico A 4,12 g (10,2 mmoles) del (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butirato de etilo racémico en 57 ml de tetrahidrofurano se les añaden 1,73 g (40,8 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado disueltos en 10 ml de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol 9/1 se obtienen 3,40 g (89%) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3hidroxi-4-fenil-butírico racémico, EM m/e (%) = 376,5 (M+H+, 100).
b) ácido (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-4-fenil-butírico racémico Se añaden a 0ºC 4,20 g (11,2 mmoles) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-4-fenil-butírico racémico
55 en 14 ml de dimetilformamida a 1,04 g (23,7 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 2,5 ml de dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 2 horas y entonces se le añaden 2,69 ml (24,6 mmoles) del 2,5-difluor-nitrobenceno en 3,5 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante una noche a 0°C se vierte la mezcla sobre agua/hielo. Se ajusta el pH a 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol (de 100:0 a 95:5) se obtienen 4,02 g (70 %) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-2dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-4-fenil-butírico acuoso, en forma de aceite amarillo, RMN-H1 (ppm, CDCl3): 2,55-2,63 (m, 1H); 3,54-3,69 (m, 2H); 3,61, 3,66, 3,92, 3,97 (AB, 4H); 4,73-4,80 (m, 1H); 6,14-6,19 (m, 1H); 6,79-6,84 (m, 1H); 7,01-7,03 (m, 2H); 7,14-7,16 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 11H).
5 c) ácido (2R,3R y 2S,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4-fenil-butírico racémico Se hidrogenan 4,02 g (7,81 mmoles) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-4-fenilbutírico racémico en 80 ml de metanol con 2,40 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 3,36 g (89%) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4-fenilbutírico racémico, en forma de aceite ligeramente amarillo, EM m/e (%) = 485,5 (M+H+, 100).
10 d) (6R,7R y 6S,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2R,3R y 2S,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-4-fenil-butírico racémico, EM m/e (%) = 467,5 (M+H+, 100).
15 e) (+)-(6R,7R o 6S,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y (-)(6S,7S o 6R,7R)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se separa la (6R,7R y 6S,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 1/9, obteniéndose los compuestos
20 epigrafiados.
f) (6R,7R o 6S,7S)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad A Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de (+)-(6R,7R o 6S,7S)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 287,1 (M+H+,
25 100).
g) (6S,7S o 6R,7R)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad B Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (-)-(6S,7S o 6R,7R)-6-bencil-7-dibencilamino-2-fluor6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 287,1 (M+H+,
30 100).
h) N-((6R,7R o 6S,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido
35 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7R o 6S,7S)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad A, EM m/e (%) = 532,0 (M+H+, 100).
i) N-((6S,7S o 6R,7R)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
40 Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6S,7S o 6R,7R)-7-amino-6-bencil-2-fluor-6,7-dihidro-9H5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad B. EM m/e (%) = 532,0 (M+H+, 100).
Ejemplo 65a
45 N-((6S,7R)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
imagen1 F
imagen1 FF
N
imagen1 FNO F
OOO
N
F y Ejemplo 65b N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,350 pentafluor-propil)-malonamida
imagen1 F
imagen1 F
imagen1 F N
imagen1 FNO
F OOON
F a) (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propionato de etilo racémico y (2R,3R y 2S,3S)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propionato de etilo racémico
Se agita a -70ºC durante 60 minutos una solución de 44,2 g (156 mmoles) de dibencilamino-acetato de etilo en 300 ml de tetrahidrofurano con 92,0 ml (184 mmoles) de diisopropilamida de litio (2M en heptano). Se añaden 14,0 ml (184 mmoles) del ciclopropanocarboxaldehído y se continúa la agitación durante una noche. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Por extracción con éter de dietilo y cromatografía a través de gel de sílice con éter de dietilo/heptano 1/2 se obtienen como primera fracción eluida 17,1 g (31%) del (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propionato de etilo racémico, EM m/e (%) = 354,1 (M+H+, 100) y como segunda fracción eluida 20,1 g (36%) del (2R,3R y 2S,3S)-3ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propionato de etilo racémico, EM m/e (%) = 354,3 (M+H+, 100).
b) ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propiónico racémico A 17,1 g (48,5 mmoles) del (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propionato de etilo racémico en 446 ml de tetrahidrofurano se les añaden 8,22 g (194 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado disueltos en 74 ml de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Se elimina el disolvente orgánico por destilación. Se añade dihidrogenofosfato sódico y se extrae con acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con éter de dietilo/heptano (de 1:1 a 1:0) se obtienen 9,03 g (57%) del ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3hidroxi-propiónico racémico, EM m/e (%) = 326,1 (M+H+, 100).
c) ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-propiónico racémico Se añaden a 0ºC 1,30 g (4,00 mmoles) del ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propiónico racémico en 4 ml de dimetilformamida a 0,37 g (8,48 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 4 ml de dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 2 horas y entonces se le añaden 0,96 ml (8,8 mmoles) del 2,5difluor-nitrobenceno en 3,4 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante una noche se vierte la mezcla sobre agua/hielo. Se ajusta el pH a 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con éter de dietilo/heptano (de 25:75 a 100:0) se obtienen 1,57 g (85 %) del ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-propiónico racémico, en forma de espuma ligeramente amarilla, EM m/e (%) = 465,0 (M+H+, 100).
d) ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-propiónico racémico Se hidrogenan 1,47 g (3,17 mmoles) del ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-propiónico racémico en 50 ml de metanol con 0,37 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 1,22 g (89%) del ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-3-ciclopropil-2dibencilamino-propiónico racémico, en forma de espuma ligeramente gris, EM m/e (%) = 435,1 (M+H+, 100).
e) (6S,7R y 6R,7S)-6-ciclopropil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 49% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2R,3S y 2S,3R)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-propiónico racémico, EM m/e (%) = 415,0 (M+H+, 100).
f) (+)-(6S,7R)-6-ciclopropil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y (-)-(6R,7S)6-ciclopropil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se separa la (6S,7R y 6R,7S)-6-ciclopropil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona racémica por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 1/9, obteniéndose los compuestos epigrafiados.
g) (6S,7R)-7-amino-6-ciclopropil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (+)-(6S,7R)-6-ciclopropil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10% sobre C, EM m/e (%) = 235,1 (M-H, 100).
h) (6R,7S)-7-amino-6-ciclopropil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (-)-(6R,7S)-6-ciclopropil-7-dibencilamino-2-fluor-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10% sobre C, EM m/e (%) = 235,1 (M+H+, 100).
i) N-((6S,7R)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6S,7R)-7-amino-6-ciclopropil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 482,5 (M+H+, 100).
j) N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-ciclopropil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 482,0 (M+H+, 100).
Ejemplo 65c
(+)-N-((6S,7S o 6R,7R)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
imagen1 imagen1 OO FO
F N
imagen1 FN FNF imagen1 O F
5 y Ejemplo 65d (-)-N-((6R,7R o 6S,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
Los compuestos de los ejemplos 65c y 65d se obtienen de modo similar al descrito para los ejemplos 65a y 65b pero 10 partiendo del (2R,3R y 2S,3S)-3-ciclopropil-2-dibencilamino-3-hidroxi-propionato de etilo racémico, EM m/e (%) = 482,5 (M+H+, 100).
Ejemplo 66a
N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'15 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
y Ejemplo 66b
N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
O
imagen1 N
imagen1 OO FF
imagen1 F
N
imagen1 F
N O FO F
20 a) 2-hidroxi-2-metil-malonato de monoetilo A una solución de 3,52 g (20 mmoles) de metilmalonato de dietilo en 40 ml de dimetilformamida se le añaden 13,1 g (40 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la suspensión a temperatura ambiente y se hace burbujear aire a través de ella durante 1 hora. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Por extracción a pH 1 25 con acetato de etilo se obtienen 2,28 g (70%) del 2-hidroxi-2-metil-malonato de monoetilo, líquido ligeramente amarillo, EM m/e (%) = 161,0 (M-H, 100).
b) 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de etilo A una solución de 2,08 g (12,8 mmoles) del 2-hidroxi-2-metil-malonato de monoetilo en 50 ml de tetrahidrofurano se
30 le añaden 1,39 g (12,8 mmoles) de la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina, 2,51 g (12,8 mmoles) de clorhidrato de la N(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, 1,77 g (12,8 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 4,48 ml (25,7 mmoles) de N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade gel de sílice y se elimina el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/heptano = de 0:100 a 50:50), obteniéndose 3,01 g (80%) del compuesto epigrafiado en forma de
35 sólido blanco, EM m/e (%) = 292,1 (M-H+, 100).
c) ácido 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico A una solución de 2,91 g (9,93 mmoles) del 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato de etilo en 50 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,42 g (9,92 mmoles) de hidróxido de litio en 20 ml de agua y se agita la
40 mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra con vacío, se añade agua (50 ml) y se acidifica la mezcla hasta pH 1. Por extracción con acetato de etilo se obtienen 2,46 g (94%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido, EM m/e (%) = 263,9 (M-H, 100).
d) N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'
45 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A y entidad B Se obtiene la N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico racémico y la (6R,7S)-7-amino-6-ciclopropil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Se separan los
50 epímeros por cromatografía en una columna Chiralpak AD, utilizando isopropanol/heptano 15:85, de este modo se obtienen la (-)-N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 484,5 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) =
55 484,5 (M+H+, 100).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 67
N-((6R,7S y 6S,7R)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(3,5-difluorbencil)-2,2-dimetil-malonamida racémica
imagen1
imagen1 O
imagen1 H N
FN
H
F
O
HO imagen1 N
O
imagen1
F
a) ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2,2-dimetil-malonámico Se obtiene en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos para el ácido 2-metil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonámico (véase ejemplo 1), utilizando 2,2-dimetil-malonato de dietilo en lugar de metilmalonato de dietilo en el paso a) y la 3,5-difluorbencilamina en lugar de la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en el paso b), EM m/e (%) = 258,1 (M+H+, 100).
b) N-((6R,7S y 6S,7R)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(3,5-difluorbencil)-2,2-dimetil-malonamida racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido N-(3,5-difluor-bencil)-2,2-dimetil-malonámico y la (6R,7S y 6S,7R)-7-amino-6-ciclopropil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica, EM m/e (%) = 476,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 68a
N-((S)-2-fluor-6,6-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
imagen1 O
OF Fimagen1 O
imagen1 F N NH H FNF
Oimagen1 F
H
y Ejemplo 68b N-((R)-2-fluor-6,6-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
a) 2-dibencilamino-3-hidroxi-3-metil-butirato de etilo Se agita a -70ºC durante 30 minutos una solución de 11,3 g (40,0 mmoles) del dibencilamino-acetato de etilo en 107 ml de tetrahidrofurano y 107 ml de tolueno con 22 ml (44 mmoles) de diisopropilamida de litio (2M en heptano). Se añaden 3,40 ml (46 mmoles) de acetona y se continúa la agitación durante una noche. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se añade una solución acuosa de cloruro amónico. Por extracción con éter de dietilo y cromatografía a través de gel de sílice con éter de dietilo/heptano 1/2 se obtienen 7,16 g (52%) del 2-dibencilamino3-hidroxi-3-metil-butirato de etilo, EM m/e (%) = 342,3 (M+H+, 100).
b) ácido 2-dibencilamino-3-hidroxi-3-metil-butírico A 2,90 g (8,49 mmoles) del 2-dibencilamino-3-hidroxi-3-metil-butirato de etilo en 300 ml de metanol se les añaden 3,21 g (51,0 mmoles) de hidróxido potásico disueltos en 100 ml de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Se añaden 500 ml de una solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato sódico y se extrae con acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano (de 50:50 a 100:0) se obtienen 1,41 g (53%) del ácido 2-dibencilamino-3-hidroxi-3-metil-butírico, EM m/e (%) = 312,3 (M-H, 100).
c) ácido 2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-3-metil-butírico Se tratan a 0ºC 1,41 g (4,51 mmoles) del ácido 2-dibencilamino-3-hidroxi-3-metil-butírico y 0,54 ml (4,95 mmoles) del 2,5-difluornitrobenceno en 46 ml de tetrahidrofurano con 19,8 ml (9,9 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M en tolueno). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche y después se vierte sobre agua/hielo. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con éter de dietilo/heptano (de 30:70 a 75:25) se obtienen 0,40 g (20 %) del ácido 2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-3-metil-butírico en forma de sólido amarillo, EM m/e (%) = 453,4 (M+H+, 100).
d) ácido 3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-3-metil-butírico Se hidrogenan 0,10 g (0,22 mmoles) del ácido 2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-3-metil-butírico en 3,4 ml de metanol con 0,03 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 0,09 g (93%) del ácido 3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-3-metil-butírico en forma de sólido incoloro, EM m/e (%) = 423,3 (M+H+, 100).
e) 7-dibencilamino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido 3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-3-metil-butírico, EM m/e (%) = 405,5 (M+H+, 100).
f) (-)-(S)-7-dibencilamino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y (+)-(R)-7-dibencilamino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se separa la 7-dibencilamino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 20:80, obteniéndose los compuestos epigrafiados.
15 g) (S)-7-amino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (-)-(S)-7-dibencilamino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 225,3 (M+H+, 100).
h) (R)-7-amino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado por hidrogenación de la (+)-(R)-7-dibencilamino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 225,3 (M+H+, 100).
i) N-((S)-2-fluor-6,6-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (S)-7-amino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 470,5 (M+H+, 100).
j) N-((R)-2-fluor-6,6-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (R)-7-amino-2-fluor-6,6-dimetil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 470,5 (M+H+, 100).
35 Ejemplo 69a N-((6R,7S)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
imagen8 O
imagen1 OO
N
imagen1 N FO
imagen1 F
F F
F y Ejemplo 69b N-((6S,7R)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida
imagen1 O
imagen1 N
O O
N
imagen1 N FO
imagen1 imagen1 F
imagen1 F F
F a) ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenoxi)-pentanoico Se añaden a 0ºC 7,05 g (30,2 mmoles) del ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-pentanoico en 7 ml de dimetil45 formamida a 2,80 g (64,1 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 56 ml de dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 2 horas y entonces se le añaden 3,54 ml (33,2 mmoles) del 1-fluor-2-nitrobenceno. Después de agitar durante 2 días se vierte la mezcla sobre agua/hielo y se extrae con éter de dietilo. Se ajusta el pH a 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1/1 se obtienen 6,03 g (56 %) del ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenoxi)-pentanoico en forma de aceite anaranjado, EM m/e (%) = 353,4 (M-H, 100).
b) ácido 3-(2-amino-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-pentanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se hidrogenan 6,03 g (17,0 mmoles) del ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenoxi)-pentanoico en 110 ml de metanol con 0,21 g de paladio al 10% sobre carbón. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 5,22 g (95%) del ácido 3-(2-amino-fenoxi)-2-tert-butoxicarbonilamino-pentanoico en forma de aceite rojo, EM m/e (%) = 325,3 (M+H+, 100).
c) ((6R,7S)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo y ((6S,7R)-6etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo Se agitan a temperatura ambiente durante una noche 5,22 g (16,0 mmoles) del ácido 3-(2-amino-fenoxi)-2-tertbutoxicarbonilamino-pentanoico y 3,12 g (15,9 mmoles) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida en 71 ml de dimetilformamida. Por extracción con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico/acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:2 y posterior cromatografía en columna Chiralpak AD con heptano/etanol 80:20 se obtienen 0,46 g del (-)-((6R,7S)-6etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, [RMN-H1 (ppm, CDCl3): 1,11(t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,5-1,9 (m, 2H), 4,53-4,62 (m, 1H), 4,76 (mc, 1H), 5,57 (d, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,1-7,18 (m, 2H), 8,08 (ancha, 1H)] y 590 mg del (+)-((6S,7R)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo, [RMN-H1 (ppm, CDCl3): 1,11(t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,5-1,9 (m, 2H), 4,53-4,62 (m, 1H), 4,76 (mc, 1H), 5,57 (d, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,1-7,18 (m, 2H), 7,39 (ancha, 1H)].
d) (6S,7R)-7-amino-6-etil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo por reacción de 590 mg (1,93 mmoles) del ((6S,7R)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo con 2,86 g (29 mmoles) de ácido ortofosfórico en 6 ml de tetrahidrofurano, EM m/e (%) = 207,1 (M+H+, 100).
e) (6R,7S)-7-amino-6-etil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 81% por reacción de 460 mg (1,50 mmoles) del ((6R,7S)6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo con 2,23 g (22,5 mmoles) de ácido ortofosfórico en 4 ml de tetrahidrofurano, EM m/e (%) = 207,1 (M+H+, 100).
f) N-((6S,7R)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6S,7R)-7-amino-6-etil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 452,1 (M+H+, 100).
g) N-((6R,7S)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 452,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 70a
N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
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O F F
NN
F
FN F
FO
O
y Ejemplo 70b
N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
a) N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-9-alil-7-amino-2-fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 498,5 (M+H+, 100).
b) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se trata con ozono a -75°C durante 60 minutos una solución de 1,30 g (3 mmoles) de la (6R,7S)-9-alil-7-amino-2fluor-6-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en 60 ml de diclorometano. Se añade sulfuro de metilo, 0,81 g (13 mmoles), y se agita la solución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se quita el disolvente por destilación con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo de
100:0 a 0:100, obteniéndose 1,07 g (82%) de la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5
oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, EM m/e (%) = 500,3 5 (M+H+, 100).
c) N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se reduce 1,00 g (2,0 mmoles) de la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2-oxo-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza
10 benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en 30 ml de tetrahidrofurano con 0,09 g (2,0 mmoles) de borhidruro sódico. Por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano de
0:100 a 100:0 se obtienen 0,33 g (34%) de la N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, EM m/e (%) = 502,0 (M+H+, 100).
15 d) N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A y N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
20 Se separan 0,31 g (1,0 mmoles) de epímeros de la N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida por cromatografía en columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 15:85, obteniéndose 0,11 g de la N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 502,3 (M+H+, 100) y 0,08 g de la N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2
25 hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, entidad B, EM m/e (%) = 502,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 71a
N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)30 hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
FF O F
imagen1 O imagen1 Nimagen1 FFO
NO Fimagen1 N O F F
F y Ejemplo 71b N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
35 a) [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo Se trata durante 6 horas una solución de 3,00 g (10,0 mmoles) del ((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de tert-butilo y 3,37 g (15,0 mmoles) del triflato de 2,2,2-trifluoretilo en 30 ml de dimetilformamida con 4,73 g (15,0 mmoles) de carbonato de cesio. Se quita el disolvente por destilación a
40 baja presión y se extrae el residuo con agua/acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo de 100:0 a 0:100 se obtienen 3,79 g (99%) del [(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo, EM m/e (%) = 393,3 (M+H+, 100).
45 b) (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 75% por reacción de 3,70 g (9,0 mmoles) del [(6R,7S)-2fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-carbamato de tert-butilo con 18 ml de ácido trifluoracético en 75 ml de diclorometano, EM m/e (%) = 293,1 (M+H+, 100).
50 c) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de mezcla de epímeros con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico racémico y la (6R,7S)7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 504,0
55 (M+H+, 100).
d) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A y N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B Se separan los epímeros de la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida por cromatografía en columna
5 Chiralpak AD, utilizando etanol/heptano 10:90, de este modo se obtienen la (-)-N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 540,3 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-N[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) =
10 540,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 72a N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A
F O F
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NO Fimagen1 N O F F
F
15 y Ejemplo 72b N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B
20 a) 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo RO5026120 A una solución de 31,5 g (15,5 mmoles) del 2-hidroxi-2-metil-malonato de monoetilo en 400 ml de tetrahidrofurano se le añaden 16,9 g (17,1 mmoles) de 2,2,2-trifluoretilamina, 32,7 g (17,1 mmoles) de clorhidrato de la N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, 23,1 g (17,1 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 58,1 ml (34,2 mmoles) de la N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se elimina el
25 disolvente por destilación y se extrae el residuo con agua/acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 1:1 se obtienen 25,4 g (67%) del 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo, EM m/e (%) = 242,1 (M-H, 100).
b) (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo, entidad A y (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2
30 trifluor-etil)-malonamato de etilo, entidad B Se separa el 2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo racémico por cromatografía en columna Chiralpak AD con heptano/etanol, obteniéndose el (-)-(S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo, entidad A, EM m/e (%) = 242,3 (M-H, 100), como primera fracción eluida y el (+)-(S o R)-2-hidroxi-2-metil-N(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo, entidad B, EM m/e (%) = 242,4 (M-H, 100), como segunda fracción eluida.
35 c) ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad A A una solución de 3,60 g (15,0 mmoles) del (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo, entidad A, en 50 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,65 g (16 mmoles) de hidróxido de litio en 25 ml de agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se elimina el disolvente orgánico por destilación y se
40 acidifica la mezcla a pH 1. Por extracción con acetato de etilo se obtienen 2,70 g (85%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite, EM m/e (%) = 214,3 (M-H, 100).
d) ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad B A una solución de 3,680 g (16,0 mmoles) (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato de etilo, entidad
45 B, en 50 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,69 g (16 mmoles) de hidróxido de litio en 25 ml de agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se elimina el disolvente orgánico por destilación y se acidifica la mezcla a pH 1. Por extracción con acetato de etilo se obtienen 3,00 g (89%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite, EM m/e (%) = 213,9 (M-H, 100).
50 e) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, epímero A Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad B y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 490,0 (M+H+, 100).
55 f) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, epímero B Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad A y (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 490,0 (M+H+, 100).
5 Ejemplo 73a N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad A
imagen1 FF F
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imagen1 imagen1 imagen1 N
O O
N F
N
imagen1 imagen1 O F F
F
y Ejemplo 73b
10 N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad B a) 2-hidroxi-2-metil-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamato de etilo A una solución de 2,00 g (8,51 mmoles) del 2-hidroxi-2-metil-malonato de monoetilo en 60 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,27 g (8,51 mmoles) del clorhidrato de la 3,3,3-trifluorpropilamina, 1,67 g (8,51 mmoles) del clorhidrato de
15 la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, 1,17 g (8,51 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 4,46 ml (25,5 mmoles) de la N,N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade gel de sílice y se elimina el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol 7:3, de este modo se obtienen 2,33 g (94%) del compuesto epigrafiado, EM m/e (%) = 258,1 (M+H+, 100).
20 b) ácido 2-hidroxi-2-metil-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonámico A una solución de 2,30 g (7,87 mmoles) del 2-hidroxi-2-metil-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamato de etilo en 40 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,33 g (7,87 mmoles) de hidróxido de litio en 20 ml de agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra con vacío, se añade agua (50 ml) y se acidifica la mezcla a
25 pH 1. Por extracción con acetato de etilo se obtienen 1,46 g (81%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido, EM m/e (%) = 228,1 (M-H, 100).
c) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o
S)-hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad A y entidad B
30 Se obtiene la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-metil-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonámico racémico y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona. Se separan los epímeros por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD, utilizando etanol/heptano
35 15:85, de este modo se obtienen la (-)-N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 504,0 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) = 504,0 (M+H+, 100).
40
Ejemplo 74
N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil
N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
imagen1
imagen1 imagen1 FO H
imagen1 Himagen1 FN
F F N
F FN
imagen1 OOO
F FF
45 a) (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico y (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3hidroxi-pentanoato de etilo racémico Se agita a -78ºC durante 30 minutos una solución de 20 g (70,6 mmoles) del dibencilamino-acetato de etilo en 240 ml de tetrahidrofurano con 38,8 ml (77,6 mmoles) de diisopropilamida de litio (2M en heptano). Se añaden 5,83 ml (77,6 mmoles) de propionaldehído en 5 ml de tetrahidrofurano y se continúa la agitación durante una noche. Se deja
50 calentar la mezcla a temperatura ambiente, se añade agua y se elimina la mayor parte del disolvente orgánico por destilación. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1/5 se obtienen como primera fracción eluida 6,85 g (28%) del (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxipentanoato de etilo racémico, EM m/e (%) = 342,3 (M+H+, 100) y como segunda fracción 6,15 g (26%) del (2R,3R y 2S,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico, EM m/e (%) = 342,2 (M+H+, 100).
b) ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico A 17,7 g (51,9 mmoles) del (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico en 245 ml de tetrahidrofurano se le añaden 8,80 g (208 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado disueltos en 44 ml de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante 2,5 días y se elimina el disolvente orgánico por destilación. Se añade agua y se extrae con éter de dietilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1. Por extracción con acetato de etilo se obtienen 14,8 g (91%) del ácido (2S,3R y 2R,3S)- 2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico, EM m/e (%) = 314,1 (M+H+, 100).
c) ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-pentanoico racémico A 14,8 g (47,3 mmoles) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico en 90 ml de dimetilformamida se les añaden a 0°C 8,26 g (189 mmoles) de hidruro sódico (del 55%). Se agita la suspensión durante 2 horas y entonces se añaden 10,4 ml (94,6 mmoles) del 2,5-difluor-nitrobenceno en 10 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante una noche se vierte la mezcla con enfriamiento sobre una solución acuosa 2M de ácido cítrico. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano (3:7) se obtienen 12,9 g (61 %) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)pentanoico racémico en forma de sólido anaranjado, EM m/e (%) = 453,0 (M+H+, 100).
d) ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-pentanoico racémico Se hidrogenan 4,30 g (9,50 mmoles) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-pentanoico racémico en 30 ml de metanol con 1,12 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 3,95 g (98%) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-pentanoico en forma de espuma, EM m/e (%) = 423,1 (M+H+, 100).
e) (6S,7R y 6R,7S)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-2-dibencilamino-pentanoico racémico, EM m/e (%) = 405,2 (M+H+, 100).
f) (+)-(6S,7R)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y (-)-(6R,7S)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se separa la (6S,7R y 6R,7S)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 20/80, obteniéndose los compuestos epigrafiados.
g) (6R,7S)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se trata durante 18 horas una solución de 0,50 g (1,24 mmoles) de la (-)-(6R,7S)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y 0,44 g (1,85 mmoles) del triflato de 2,2,2-trifluoretilo en 5 ml de dimetilformamida con 0,61 g (1,85 mmoles) carbonato de cesio. Se extrae la mezcla con agua/acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 70:30 se obtienen 0,34 g (57%) de la (6R,7S)-7dibencilamino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 487,4 (M+H+, 100).
h) (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 66 % por hidrogenación de la (6R,7S)-7-dibencilamino-6etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 307,1 (M+H+, 100).
i) N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. EM m/e (%) = 552,2 (M+H+, 100).
Ejemplo 75a
(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluor-etil)-malonamida, entidad A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen1 Himagen1 OO O F N
imagen1 imagen1 FFN
N
OHH F
H
O
y Ejemplo 75b
(S o R)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluor-etil)-malonamida, entidad B a) (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo por hidrogenación de la (-)-(6R,7S)-7-dibencilamino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 225,3 (M+H+, 100).
b) 2-etil-2-hidroxi-malonato de monoetilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 66a a partir del etilmalonato de dietilo, EM m/e (%) = 175,1 (M-H, 100). c) 2-hidroxi-2-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-butirato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 72a a partir del 2-etil-2-hidroxi-malonato de monoetilo, EM m/e (%) = 256,3 (M-H, 100). d) ácido 2-hidroxi-2-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-butírico
Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 72c a partir del 2-hidroxi-2-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-butirato de etilo, EM m/e (%) = 228,2 (M-H, 100).
e) (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A y entidad B Se obtiene la (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros en un rendimiento del 74% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Los epímeros se separan por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD, utilizando isopropanol/heptano 15:85, de este modo se obtiene la (-)-(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 436,1 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) = 436,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 76a
(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
Himagen1 OOimagen1 O imagen1 F
imagen1 N
F N F F
N
FOHH F
H
O
y Ejemplo 76b
(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B
a) 2-hidroxi-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 66b a partir del 2-etil-2-hidroxi-malonato de monoetilo, EM m/e (%) = 306,2 (M-H, 100).
b) ácido 2-hidroxi-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 66c a partir del 2-hidroxi-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo, EM m/e (%) = 278,1 (M-H, 100).
c) (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A y entidad B Se obtiene la (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros en un rendimiento del 66% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Los epímeros se separan por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD, utilizando isopropanol/heptano 10:90, de este modo se obtiene la (-)-(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 486,2 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) = 486,2 (M+H+, 100).
Ejemplo 77a
(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, entidad A
Himagen1 OOimagen1 O F
imagen1 N
F
N
imagen1 F
N
F
OHH
H
O
10 y Ejemplo 77b (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, entidad B
a) 2-hidroxi-2-(3,3,3-trifluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 73a a partir del 2-etil-2-hidroxi-malonato de monoetilo, EM m/e (%) = 270,3 (M-H, 100).
b) ácido 2-hidroxi-2-(3,3,3-trifluor-propilcarbamoil)-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos parecidos de modo similar al descrito en el ejemplo 73b a
20 partir del 2-hidroxi-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butirato de etilo, EM m/e (%) = 242,1 (M-H, 100).
c) (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad A y entidad B Se obtiene la (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2
25 hidroxi-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros en un rendimiento del 43% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-(3,3,3-trifluor-propilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Los epímeros se separan por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD, utilizando isopropanol/heptano 10:90, de este modo se obtiene la (-)-(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2
30 hidroxi-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 450,1 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-(R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2hidroxi-N-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) = 450,1 (M+H+, 100).
35 Ejemplo 78a (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A
F
imagen1 F
F
O F
imagen1 N
imagen1 H
OHH imagen1 F N
imagen1 N FFO
OO
y Ejemplo 78b
40 (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B
Se obtiene la (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros en un rendimiento 45 del 70% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoretilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Los epímeros se separan por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD, utilizando isopropanol/heptano 15:85, de este modo se obtienen la (-)-(R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad
50 A, EM m/e (%) = 518,2 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-(R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) = 518,3 (M+H+, 100).
Ejemplo 79a
(R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
F
imagen1 F
F OOO
imagen1 imagen1 F
imagen1 F N NF N FFOHH F
H
O
5 y Ejemplo 79b (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B Se obtiene la (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida en forma de mezcla de epímeros en un
10 rendimiento del 62% con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2-hidroxi-2(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-butírico y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona. Los epímeros se separan por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD, utilizando isopropanol/heptano 15:85, de este modo se obtiene la (-)-(R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor
15 propil)-malonamida, entidad A, EM m/e (%) = 568,2 (M+H+, 100), como primera fracción eluida y la (-)-(R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B, como segunda fracción eluida, EM m/e (%) = 568,2 (M+H+, 100).
20 Ejemplo 80 N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
FF
imagen10
a) (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico y (2R,3R y 2S,3S)-5-bencil
25 oxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico Se agita a -70ºC durante 60 minutos una solución de 42 g (148 mmoles) de dibencilamino-acetato de etilo en 1 l de tetrahidrofurano con 87 ml (77,6 mmoles) de diisopropilamida de litio (2M en tetrahidrofurano). Se añaden 28,7 g (175 mmoles) del 3-(benciloxi)propanal y se continúa la agitación durante una noche. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se le añaden 200 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Por extracción
30 con éter de dietilo y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0 se obtienen como primera fracción eluida 13,0 g (20%) del (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxipentanoato de etilo racémico, EM m/e (%) = 448,1 (M+H+, 100) y como segunda fracción eluida 11,0 g (17%) del (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico, EM m/e (%) = 448,1 (M+H+, 100).
35 b) ácido (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico A 13,0 g (29 mmoles) del (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico en 150 ml de tetrahidrofurano se les añaden 4,88 g (116 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado disueltos en 41 ml de agua. Se agita la mezcla a 60°C durante 16 horas. Se añade una solución acuosa 1 M de dihidrogenofosfato
40 potásico y se extrae con acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo de
4:1 a 1:1 se obtienen 8,57 g (70%) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico, EM m/e (%) = 420,1 (M+H+, 100).
c) ácido (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-pentanoico racémico
45 Se añaden a 0ºC 8,00 g (19 mmoles) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico en 25 ml de dimetilformamida a una suspensión de 1,83 g (42 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 25 ml de dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 3 horas y después se le añaden 6,67 g (42 mmoles) del 2,5difluor-nitrobenceno en 10 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante una noche se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se ajusta el pH a 1. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con
50 heptano/acetato de etilo (de 2:1 a 1:1) se obtienen 9,1 g (85 %) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-pentanoico racémico en forma de aceite amarillo, EM m/e (%) = 559,3 (M+H+, 100).
d) ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-5-benciloxi-2-dibencilamino-pentanoico racémico
5 Se hidrogenan 9,30 g (17 mmoles) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)pentanoico racémico en 100 ml de metanol con 1,5 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 5,30 g (60%) del ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-5-benciloxi-2-dibencilamino-pentanoico en forma de espuma, EM m/e (%) = 529,0 (M+H+, 100).
10 e) (6S,7R y 6R,7S)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2S,3R y 2R,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-5-benciloxi-2-dibencilamino-pentanoico racémico, EM m/e (%) = 511,5 (M+H+, 100).
15 f) (+)-(6S,7R)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona y (-)(6R,7S)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se separa la (6S,7R y 6R,7S)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica por HPLC quiral a través de una columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 10/90, de
20 este modo se obtienen los compuestos epigrafiados.
g) (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % por hidrogenación de la (6R,7S)-6-(2-benciloxi-etil)7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM
25 m/e (%) = 241,3 (M+H+, 100).
h) N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido
30 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 486,1 (M+H+, 100).
Ejemplo 81
N-[(6S,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'35 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
FF
imagen10
a) (6S,7R)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % por hidrogenación de la (6S,7R)-6-(2-benciloxi-etil)7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM
40 m/e (%) = 241,3 (M+H+, 100).
b) N-[(6S,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido
45 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6S,7R)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 486,4 (M+H+, 100).
Ejemplo 82a
N-[(6S,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-250 metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A
F
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O
y Ejemplo 82b
N-[(6S,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B
5 Se obtiene la N-[(6S,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A, con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad B (ejemplo 72) y la (6S,7R)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 438,3 (M+H+, 100).
10 Se obtiene la N-[(6S,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B, con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad A (ejemplo 72) y la (6S,7R)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 438,4 (M+H+, 100).
15
Ejemplo 83a
N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A
F
imagen12
O
20 y Ejemplo 83b N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B Se obtiene la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A, con arreglo a los procedimientos descritos en el
25 ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad B (ejemplo 72) y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 438,4 (M+H+, 100).
Se obtiene la N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o
30 S)-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B, con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad A (ejemplo 72) y la (6R,7S)-7-amino-2-fluor-6-metil-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 438,3 (M+H+, 100).
35 Ejemplo 84a N-[(6R,7R o 6S,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
FF
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y Ejemplo 84b
40 N-[(6S,7S o 6R,7R)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B a) ácido (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico A 11,0 g (25 mmoles) del (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoato de etilo racémico en 150 ml de tetrahidrofurano se le añaden 4,13 g (98 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado disueltos en 35 ml de
45 agua. Se agita la mezcla a 60°C durante una noche. Se añade una solución acuosa 1 M de dihidrogenofosfato potásico y se extrae con acetato de etilo. Por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo de
4:1 a 1:1 se obtienen 6,60 g (64%) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico, EM m/e (%) = 420,1 (M+H+, 100).
5 b) ácido (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-pentanoico racémico Se añaden a 0ºC 6,00 g (14 mmoles) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-hidroxi-pentanoico racémico en 20 ml de dimetilformamida a una suspensión de 1,37 g (31 mmoles) de hidruro sódico (del 55%) en 25 ml de dimetilformamida. Se agita la suspensión durante 3 horas y entonces se le añaden 5,01 g (31 mmoles) del 2,5difluor-nitrobenceno en 10 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante una noche se vierte la mezcla sobre
10 agua-hielo y se ajusta el pH a 1. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo (de 4:1 a 1:1) se obtienen 6,00 g (75 %) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-pentanoico racémico en forma de aceite amarillo, EM m/e (%) = 559,3 (M+H+, 100). c) ácido (2R,3R y 2S,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-5-benciloxi-2-dibencilamino-pentanoico racémico
15 Se hidrogenan 6,00 g (11 mmoles) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-5-benciloxi-2-dibencilamino-3-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)pentanoico racémico en 100 ml de metanol con 1,5 g de níquel Raney. Por filtración y eliminación del disolvente por destilación se obtienen 5,57 g (98%) del ácido (2R,3R y 2S,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-5-benciloxi-2-dibencilamino-pentanoico en forma de espuma, EM m/e (%) = 529,5 (M+H+, 100).
20 d) (6R,7R y 6S,7S)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona racémica Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento similar con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 5c, utilizando el ácido (2R,3R y 2S,3S)-3-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-5-benciloxi-2-dibencilamino-pentanoico racémico, EM m/e (%) = 511,5 (M+H+, 100).
25 e) (+)-(6R,7R o 6S,7S)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona y (-)-(6S,7S o 6R,7R)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8ona Se separa la (6S,7R y 6R,7S)-6-(2-benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclo
30 hepten-8-ona racémica por cromatografía HPLC quiral en columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 10/90, obteniéndose los compuestos epigrafiados.
f) (6R,7R o 6S,7S)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad A Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % por hidrogenación de la (+)-(6R,7R o 6S,7S)-6-(235 benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 241,3 (M+H+, 100).
g) (6R,7R o 6S,7S)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad B Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 96 % por hidrogenación de la (-)-(6R,7R o 6S,7S)-6-(240 benciloxi-etil)-7-dibencilamino-2-fluor-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona en metanol con Pd al 10 % sobre C, EM m/e (%) = 241,3 (M+H+, 100).
h) N-[(6R,7R o 6S,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad A
45 Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7R o 6S,7S)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad A, EM m/e (%) = 486,3 (M+H+, 100).
h) N-[(6R,7R o 6S,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-di
50 metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, entidad B Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico y la (6R,7R o 6S,7S)-7-amino-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-6,7dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, entidad B, EM m/e (%) = 486,1 (M+H+, 100).
55 Ejemplo 85a N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-(R o S)-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A
F
imagen1 FF
F
F
imagen1 F imagen1 ON
O F
imagen1 N
imagen1 imagen1 NO O
O
y Ejemplo 85b
N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-(R o S)-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B Se obtiene la N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7
5 il]-(R o S)-2-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad A, con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico, entidad B (ejemplo 72) y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 504,0 (M+H+, 100). Se obtiene la N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-(R o S)-2-hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, entidad B, con arreglo a
10 los procedimientos descritos en el ejemplo 2b, utilizando el ácido (S o R)-2-hidroxi-2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)malonámico, entidad A (ejemplo 72) y la (6R,7S)-7-amino-6-etil-2-fluor-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9aza-benzociclohepten-8-ona, EM m/e (%) = 504,0 (M+H+, 100).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general
    R2 O imagen1 imagen1 Oimagen1 O
    imagen1 R3 (R)n imagen1
    N HH X
    N
    N
    imagen1 O
    R1
    I
    en la que
    R es halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno;
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es alquenilo C2-C6, -(CH2)ncicloalquilo C3-C7 , -(CH2)n-COR’ o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es -(CH2)n-morfolinilo; R’ es alcoxi C1-C6, hidroxi o amino;
    R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es bencilo o cicloalquilo C3-C7; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es bencilo opcionalmente sustituido por dos átomos
    de halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C7 o -(CH2)n-piridinilo; X es -CR4R4’- o -CR4R4’-O-; R4/R4’ con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o -CH2-2
    [1,3]dioxalano-; n es 0, 1 ó 2;
    sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de los mismos.
  2. 2.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –CH2-.
  3. 3.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CHCH3- o -CH(CH2CH3)-.
  4. 4.
    Compuestos según la reivindicación 3, en los que R3 es alquilo C1-C6 sustituido por halógeno.
  5. 5.
    Compuestos según la reivindicación 4, dichos compuestos son: 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida, 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida epímero 1, 2-metil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-etil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
  6. 6.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CHCH3- o -CH(CH2CH3)-.
  7. 7.
    Compuestos según la reivindicación 6, en los que R3 es bencilo sustituido por dos átomos de halógeno.
  8. 8.
    Compuestos según la reivindicación 7, dicho compuesto es la N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-N'-((6R,7S)-6-metil8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida.
  9. 9.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es –C(CH3)2.
  10. 10.
    Compuestos según la reivindicación 9, en los que R3 es alquilo C1-C6 sustituido por halógeno.
  11. 11.
    Compuestos según la reivindicación 10, dichos son los siguientes: N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acetato de metilo, N-((6R,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
  12. 12.
    Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -C(alquilo C1-C6)(hidroxi).
  13. 13.
    Compuestos según la reivindicación 12, en los que R3 es alquilo C1-C6 sustituido por halógeno.
  14. 14.
    Compuestos según la reivindicación 13, dichos compuestos son: N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (S o R)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-(R o S)-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
  15. 15.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -C(CH3)2-O-.
  16. 16.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es –C(F)(CH2CH2CH3)-.
  17. 17.
    Compuestos según la reivindicación 16, en los que R3 es bencilo sustituido por dos átomos de halógeno.
  18. 18.
    Compuestos según la reivindicación 17, dichos compuestos son: N-(3,5-difluor-bencil)-2-fluor-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-propilmalonamida o N-(3,5-difluor-bencil)-N'-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-fluor-2propil-malonamida.
  19. 19.
    Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I, definido en la reivindicación 1, dicho proceso
    consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    R1 imagen1 O
    N (R)nimagen1
    imagen1 NH2
    O R2
    II con un compuesto de la fórmula
    R4'
    imagen1 R4
    H HO
    N
    imagen1 R3
    OO
    III para obtener un compuesto de la fórmula
    R1 imagen1 OO O
    N
    imagen1 R3 (R)nimagen1
    N
    N
    imagen1
    H imagen1 R4 R4' H O
    R2
    IA en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4’ y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    R1 imagen1 O
    OO imagen1 N
    imagen1 OH (R)nimagen1 N R4'
    H R4 O
    R2
    IV con un compuesto de la fórmula 5 NH2R3 V
    para obtener un compuesto de la fórmula
    R1 imagen1 OO O
    N
    imagen1 R3 (R)nimagen1
    N
    N
    imagen1
    H imagen1 R4 R4' H O
    R2
    IA en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4’ y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, 10
    c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    R1 imagen1 OO
    N O
    imagen1 O(R)nimagen1
    N
    R4'
    H R4
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    OO R2 NO2
    VI
    con un compuesto de la fórmula15 NH2R3 V
    para obtener un compuesto de la fórmula R1 imagen1
    OO
    N
    imagen1 H O
    imagen1 N
    imagen1 R3(R)nimagen1
    N H imagen1 R4 R4'
    OO
    R2
    IB en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4’ y n tienen los significados definidos la reivindicación 1 y, 20 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  20. 20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18, cuando se obtiene por un proceso reivindicado en la reivindicación 19 o por un método equivalente.
    25 21. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  21. 22. Un medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
    30 23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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