MXPA06002562A - Derivados de malonamida que bloquean la actividad de la gamma-secretasa. - Google Patents

Derivados de malonamida que bloquean la actividad de la gamma-secretasa.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de malonamida de la formula (ver formula (I)) en la que R1 es uno de los grupos siguientes (ver formulas a), b), c) y d)) R2 es alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -(CH2)n-S-alquilo inferior, -(CH)n-CN, -(CR'R????)n-CF3, -(CR'R'')n-CHF2, -(CR'R????)n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-alquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halogeno y CF3; R', R'' con independencia de n y con independencia entre si son hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno o hidroxi; R3, R4 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo o halogeno; R5 es hidrogeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n- cicloalquilo; R6 es hidrogeno o halogeno; R7 es hidrogeno o alquilo inferior; R8 es hidrogeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-CF3; -(CH2)n-cicloalquilo o -(CH2)n-fenilo, opcionalmente sustituido por halogeno; R9 es hidrogeno, alquilo inferior, -C(O)H, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-CF3; -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-(CH2)n-O-alquilo inferior, -C(O)O-(CH2)n-cicloalquilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halogeno y -C(O)O-alquilo inferior, o es -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-cicloalquilo o es -(CH2)n- fenilo, opcionalmente sustituido por halogeno; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y a las sales de adicion de acido farmaceuticamente idoneas, los enantiomeros opticamente puros, los racematos o las mezclas diastereomericas de los mismos. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Description

SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, referió the "Cuid- GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). anee Notes o?i Cades and Abbreviaúons" appearíng al the begin- ning ofeach regular issue of the PCI Gazgtte. Published: — with intemational search repon DERIVADOS DE MALONAMIDA QUE BLOQUEAN LA ACTIVIDAD DE LA GAMMA-SECRETASA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados malonamida de la fórmula R2 es alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-0- alquilo inferior, - (CH2 ) n-S-alquilo inferior, - (CH2)n-CN, ~(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2f - (CR'R")n-CH2F, - (CH2} n-C (O) O-alquilo inferior, - (CH2) n-halógeno, o es - (CH2) n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF3; R',R" con independencia de n y con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o hidroxi; R3, R4 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo o halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n~CF3 o -(CH2)n~ REF . : 170529 cicloalquilo ,- Rs es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-CF3/ - (CH2) n-cicloalquilo o ~ (CH2) n-fenilo , opcionalmente sustituido por halógeno; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)H, -C (O) -alquilo inferior, -C(0)-CF3, -C(0)-CH2F, -C(0)-CHF2; -C(0)-cicloalquilo, -C (0) - (CH2) n-0-alquilo inferior, -C(0)0- (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) -fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C (O) 0-alquilo inferior, o es -S(0)2-alquilo inferior, -S(0)2-CF3, - (CH2) n-cicloalquilo o es -(CH2)n- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos . Utilizado en la descripción, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Utilizado en la descripción, el término "alquinilo inferior" significa a un resto insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace. El término " cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3 - 7 átomos de carbono . El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor o bromo . El término "alcoxi inferior" significa un grupo en el que el resto alquilo tiene los significados definidos anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno . La expresión "-(CR'R" )„-" puede significar por ejemplo -CH2~, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- , -CH2~CF2-, -CH2-C¾-CF2-, -CH2-C¾-CH(0C¾) -, -CH2CH(OH)- o -C (CH3 ) 2-CH (OH) - . El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la ?-secretase y los compuestos en cuestión pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es la causa más frecuente de demencia en la etapa final de la vida. Desde el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición en el cerebro de amiloides en placas extracelulares y en ovillos neurofibrilares intracelulares . Las placas de amiloides se componen principalmente de péptidos amiloides (péptidos abeta) que se forman a partir de la proteína previa de ß-amiloide (APP) mediante una serie de etapas de rotura proteolítica . Se han identificado varias formas de APP, las más abundantes de las cuales son las proteínas que tienen una longitud de 695, 751 y 770 aminoácidos. Todas ellas se forman a partir de un gen singular por empalme diferencial. Los péptidos abeta derivan del mismo dominio de la APP pero difieren en sus extremos N y C, las especies principales tienen longitudes de 40 y 42 aminoácidos. Los péptidos abeta se producen a partir de la APP por una acción sucesiva de 2 enzimas proteolí icas denominadas secretasa ß y ?. La secretasa ß rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, precisamente fuera del dominio transmembrana (TM) , produciendo un fragmento de la APP terminado en C que contiene el dominio TM y el dominio citoplasmático (CTFp) . El CTF es el sustrato de la ?-secretasa que rompe en diversas posiciones adyacentes dentro del TM produciendo los péptidos A ß y el fragmento citoplasmático. La mayoría de péptidos abeta tienen una longitud de 40 aminoácidos (?ß40), una especie menos frecuente lleva 2 aminoácidos adicionales en su extremo C. Se supone que esta última es el péptido amiloide más patógeno . La ß-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La ?-secretasa tiene una actividad proteolítica que consta de varias proteínas, su composición no se ha estudiado plenamente. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas que rompen dentro del TM de sus sustratos y que son, ellas mismas, proteínas politópicas de membrana. Otros componentes esenciales de la ?-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aphl y pen-2. Sustratos probados de la y-secretasa son las APP y las proteínas del grupo de receptores de Notch, sin embargo la ?-secretasa tiene una especificidad vaga de sustrato y puede romper además proteínas de membrana n relacionadas con la APP ni Notch.
La actividad de la y-secretasa es absolutamente indispensable para la producción de los péptidos abeta. Esto se ha constatado por medios genéticos, es decir la ablación de los genes de la presenilina y por acción de compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Dado que según la hipótesis amiloides o AD, la producción y deposición de abeta es la verdadera causa de la enfermedad, se piensa que los inhibidores selectivos y potentes de la y-secretasa serán útiles para prevenir y tratar la AD . Los compuestos de esta invención serán, pues, útiles para el tratamiento de la AD bloqueando la actividad de la y-secretasa y reduciendo o previniendo la formación de los diversos péptidos amiloidogénicos abeta. En numerosos documentos se describen los conocimientos actuales de la inhibición de la y-secretasa, por ejemplo las publicaciones siguientes: Nature Reviews/Neuroscience , vol . 3, abril de 2002/281, Biochemical Society Transactions (2002), vol. 30, parte 4, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383, Current Medicinal Chemistry, 2002, vol. 9, n° 11, 1087-1106, Drug Development Research, 56, 211-227, 2002, Drug Discovery Today, vol. 6, n° 9, mayo de 2001, 459-462, FEBS Letters, 483, (2000), 6-10, Science, vol. 297, 353-356, julio de 2002 y Journ. of Medicinal Chemistry, vol . 44, n° 13, 2001, 2039- 2060. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I de por sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionado con la inhibición de la y-secretasa, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su fabricación así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Otro objeto de la invención son todas las formas de los enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas de diastereoisómeros de compuestos de la fórmula I. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que 1 es a) y R2 es - (CH2) n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por CF3, por ejemplo los compuestos siguientes : N-ciclopropilmetil-2-metil-N1 - (5-metil-6-oxo~6, 7-dih.idro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida o 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' - (1-trifluormetil-ciclopropil-metil) -malonamida. Son también preferidos aquellos compuestos, en los que 1 es a) y R2 es alquilo inferior, - (CH2) n~O-alquilo inferior o - (CH2) n-S-alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes : 2-metil-N- (5-metil-6-oxo~6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7-il) -N1 - (2-metoxietil) -malonamida, 2-metil-N- (5 -metal- 6-oxo-6 , 7-dihidro 5H-dibenzo [b, dj azepin- 7-il) - ' - (2-metiltioetil) -malonamida, 2-metil-N- (5~metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7-il) -N' - (3 -metoxi-propil) -malonamida, 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7-il) -N' -propil-malonamida o 2 -fluor-2-metil-N- (3-metil-butil) -N' - (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida. Son también preferidos aquellos compuestos, en los que R1 es a) y R2 es - (CR'R' ' )n-CF3 o - (CR'R' · )n-CHF2, por ejemplo 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2,2, 2-trifluoretil) -malonamida, 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) - ' - (3 , 3 , 3-trifluor-propil) -malonamida, 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N' - (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonamida, 2-fluor- 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-di idro-5H~ dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N1 -(2,2,3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, 2-fluor-2-metil-N- ( 5 -metil-6-???- 6 , 7 -dihidro-SH- dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N '-(3,3, , 4-tetrafluor-butil) -malonamida, 2-fluor-2-metil-N- ( 5 -metil- 6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d] -azepin- 7 -il) - ' - (4 , 4 , 4 -trifluor-butil ) -malonamida , 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il)-N'-(4,4/ 4-trifluor-3-metoxi-butil) -malonamida, 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N' - (3, 3, 4 , -tetrafluor-butil) -malonamida, N- (5-ciclopropilmetil-S-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' -(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, 2-metil-N- (6-oxo-e, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -6-???-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N 1 - (2,2,3,3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, ( -) -2-metoxi-N- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, (2R) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo-[b, d] zepin-7-il) -N1 - (2,2,3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il] -N1 - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-ciclopropilm.etil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-d±benzo [b, d] - azepin-7 -il) -N' -(2, 2,3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-di idro~5H~dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -2, 2-dimetil- 1—(2 , 2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N' -(2,2,3,3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-metoxi-N '-(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malo namida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N'-(3,3,4,4, 4 -pentafluor-butil) -malonamida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluor-butil) -malon mida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenz9 [b,d] ¦ azepin-7-il) -2 , 2-dimetil-N' - (3,3,4,4,4 -pentafluor-butil) -ma- lonamida , ( ) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-S~oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2 -fluor-2-metil-N ' -(3,3,4,4, 4 -pentafluor- butil) -malonamida, N- (5-isopropil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- il) -2-metil-N' -(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- (5-isopropil- 6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- il) -2, 2-dimetil-N ' - (2, 2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7~dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N- (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6~oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] - ' - (2,2,3,3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N'- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, 2-metoxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N 1 - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-il) -N 1 - (3,3,4,4 , 4-pentafluor-butil) -malonamida o 2, 2-dimetil-N- [ (S) -6-oxo-5- (2 , 2 , 2- rifluor-etil) -6, 7- dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N '-(2,2,3,3,3- pentafluor-propil) -malonamida. Otro grupo de compuestos preferidos está formado por aquellos, en los que 1 es c) y R2 es - (CR ' R " ) n-CF3 por ejemplo los compuestos siguientes: 2 -metil-N- ( l-metil-2-oxo-5-fenil-2 ,3,4, 5 - tetrahidro-lH-benzo- [b] [1,4] diazepin-3- il) - ' - (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonamida, N- ( (3S) -5~benzoil-l-metil-2-oxo-2,3,4, 5 - tetrahidro-lH-benzo- [b] [1,4] diazepin-3 -il) -2-metil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida, N- [ (3S) -5- (4-fluor-benzoil) -l-metil-2-oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 - il] -2-metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- [ (3S) -5- (4-cloro-benzoil) -l-metil-2-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -2-metil-N' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N-[(3S)-5-(3, 5 -difluor-benzoil) -l-metil-2 -oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il] -2-metil-N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, 4-{ (3S) -5-metil-4-oxo-3- [2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propilcar-bamoil) -propionilamino] -2,3,4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carbonil} -benzoato de metilo, N- ( (3S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo-[b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2, 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor- propil) -malonamida, N- [5- ( (3S) -4-fluor-bencil) -l-metil-2-oxo-2 , 3 ,4,5- tetrahidro- ??-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -2-tnetil-N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- [ (3S) -5- (4-cloro-benzoil) -l-ciclopropilmetil-2-???- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -2-metil-N 1 - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, (2RS) -metil-N- ( (3S) -l-metil~2-oxo-5-trifluormetanosulfonil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) - 1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, (2RS) -metil-N- [ (3S) -l-metil-2-oxo-5- (2,2 , 2-trifluor-ace il) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -N' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- [ (3S) -5- (2-metoxi-acetil) -l-metil-2-oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] - (2RS) -metil-N' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- [ (S) -5-metanosulfonil-2-oxo-l- (2,2, 2 - rifluor-etil) - 2 , 3 , 4., 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - (2RS) -metil-N' - (2, 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, (2RS) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5-trifluormetanosulfonil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] -diazepin-3-il] -N' -(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, malonamida del 5 -metil-4-???- (3S) - [ (2RS) - (2,2,3,3,3 -penta-fluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo, N- [ (S) -5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-l- (2,2,2-trifluor-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida, 4-oxo- (3S) - [ (2RS) -(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -5- (2,2,2-trifluor-etil) -2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] [1,4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo, N- [ (S) -5-acetil-l-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] - (2RS) -metil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida o N~ ( (S) -5-acetil-l-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo- [b] [l,4]diazepin-3-il) - (2RS) -metil-M'- (2,2,3,3,3-penta-fluorpropil) -malonamida. Son también preferidos aquellos compuestos, en los que R1 es b) , por ejemplo 2-metil-N- (3-metil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-l-il) -N1 - (2,2,2- rifluor-etil) -malonamida. Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es d) , por ejemplo 2-metil-N- (ll-oxo-10, 11-dihidro-dibenzo [b, f] oxepin-10-il) -N' - (2,2,2-trifluor-etil) -malonamida o 2-metil-N- (ll-oxo-10, ll-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-lO-il) - '-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid . Una forma de ejecución de la invención son compuestos de la fórmula general en la que R1 es uno de los grupos siguientes R2 es alquilo inferior, alquinilo inferior, - (CH2)n-O-alquilo inferior, ~( CH2 ) n-S - alquilo inferior, (CH2)n-CM, - (CR'R»)n-CF3, - (C ' «)n-CHF2, -(CH2)n- C (0) O-alquilo inferior, - ( CH2 ) E-halógeno , o es - (CH2 ) n- cicloalquilo , opcionalmente sustituido por uno o varios sus t i tuyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y C F 3 ; R',R" con independencia de n y con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o hidroxi ; R3, R4 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o halógeno ; R5 es alquilo inferior o - (CH) 2-cicloalquilo; R6 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior o - (CH) 2-cicloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -cicloalquilo inferior, - (CH2) n-cicloa.lquilo, fenilo, -C (O) -fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C (O) O-alquilo inferior, o es (CH) 2-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiomeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos. Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula NH2R2 III para obtener un compuesto de la fórmula en las que R1 - R4 tienen los significados descritos anteriormente, y, si se desea, se convierten los compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. La descripción detallada se encontrará seguidamente y en los ejemplos 1 - 121. Los materiales de partida de la fórmula IV son compuestos conocidos o que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Las aminas de las fórmulas VI y III son productos comerciales o que pueden obtenerse por métodos ya descritos en la bibliografía técnica . Esquema de reacción 1 R10 = Me, Et LiOH En este esquema de reacción, R1 y R2 tienen los significados que se definen a continuación y R10 y R11 con independencia entre sí son alquilo inferior. Según el esquema de reacción 1 se puede obtener un compuesto de la fórmula I del modo siguiente: A una solución enfriada de un compuesto de la fórmula V, por ejemplo el 2-metil-malonato de mono- ert-butilo , y una amina de la fórmula VI, por ejemplo la 7-amino-5-metil- 5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin- 6-ona, en THF se le añaden el hidroxibenzotriazol , la diisopropiletilamina y el clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, se lava el residuo, se seca y se purifica de la manera habitual. A continuación se añade el TFA (ácido trifluoracético) a la solución resultante de la fórmula VII, por ejemplo el 2 -metil-N- (5 -metil- 6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -il) -malonamato de terc-butilo en dxclorometano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se recoge la mezcla en más diclorometano, se lava y se seca. Se evapora el disolvente, obteniéndose un compuesto de la fórmula II, por ejemplo el ácido 2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonámico. Este compuesto obtenido y un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la ciclopropilmetilamina, se depositan en un tubo desechable de polipropileno y se disuelven en DMF. Se añade el TPTU (tetrafluorborato de 2 - (2-piridon-l-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluranio) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se aisla el compuesto de la fórmula I obtenido y se purifica por métodos convencionales . Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se realiza por tratamiento con una cantidad por lo menos estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, o de un ácido orgánico, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve, en el caso típico, en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera, y se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita espontáneamente o bien puede sacarse de la solución con un disolvente menos polar .
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las sales libres correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoniaco, etcétera. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas . Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la ?-secretasa . Se investigan los compuestos mediante el ensayo que se describe a continuación. Descripción del ensayo de la y-secretasa Se evalúa la actividad de los compuestos a verificar mediante ensayos que permiten medir la rotura proteolítica de sustratos idóneos por la actividad de la y-secretasa. Tales ensayos pueden ser ensayos celulares, por ejemplo, se fusiona un sustrato de la ?-secretasa en su dominio citoplasmático con un factor de transcripción. Se transfectan las células con este gen de fusión y un gen informador (repórter), por ejemplo, luciferasa de luciérnaga, cuya expresión se potencia con el factor de transcripción. La rotura del sustrato fusionado por acción de la ?-secretasa conduce a la expresión del gen informador, cuyo seguimiento puede realizarse mediante ensayos pertinentes. La actividad de la ?-secretasa puede determinarse también en ensayos "in vitro" sin células, en los que se incuba por ejemplo, un lisado celular que contiene un complejo de la ?-secretasa con un sustrato idóneo, derivado de la APP, que se rompe dando péptidos abeta. La cantidad de péptidos producida puede determinarse mediante ensayos ELISA específicos. Las líneas celulares de origen neuronal secretan péptidos abeta que pueden determinarse mediante el ensayo ELISA correspondiente. El tratamiento con estos compuestos que inhiben la ?-secretasa se traduce en una reducción de los abeta secretados, proporcionando de este modo una medida de la inhibición. El ensayo "in vitro" de la actividad de la ?-secretasa utiliza una fracción de membrana HEK293 como fuente de la -?-secretasa y un sustrato APP recombinante . Este último consiste en la APP humana, con un extremo C de 100 aminoácidos, fusionada con una cola de Sxhistidina, para cuya purificación se expresa la E.coli en un vector de expresión regulable, por ejemplo el pEtl5. Esta proteína recombinante corresponde al fragmento truncado de la APP que se obtiene después de la rotura con la ?-secretasa del dominio extracelular y que constituye el sustrato de la ?- secretasa. El principio en que se basa este ensayo se ha descrito en Li Y.M. y col., PNAS 97 (11), 6138-6143 (2000). Se someten las células Hek293 a una disgregación mecánica y se aisla la fracción microsómica por centrifugación diferencial. Se solubilizan las membranas en un detergente (0.25 % CHAPSO) y se incuban con el sustrato APP . Los péptidos abeta producidos por rotura del sustrato por acción de la y- secretasa se detectan mediante ensayos ELISA específicos, ya descritos (Brockhaus M. y col., Neuroreport 9 (7), 1481-1486 (1998). Los compuestos preferidos poseen una ICS0 < 0.1 µ?. En la lista siguiente se describen algunos datos de la inhibición de la ?-secretasa: Tabla 1 Ejemplo n ° IC50 in vitro Ejemplo n° ICS0 in vitro 1 0.09 70 0.006 4 0.02 71 0.011 5 0.071 72 0.005 6 0.031 73. 0.008 8 0.015 74 0.001 13 0.02 75 0.002 14 0.037 76 0.004 21 0.03 77 0.05 23 0.018 78 0.002 24 0.005 79 0.006 26 0.056 80 0.003 28 0.073 81 0.025 29 0.06 82 0.009 30 0.079 83 0.020 35 0.012 84 0.007 35 0.006 85 0.003 37 0.013 86 0.047 38 0.02 87 0.017 39 0.09 88 0.05 40 0.07 89 0.020 43 0.03 95 0.071 44 0.03 98 0.080 49 0.033 99 0.059 50 0.043 101 0.040 51 0.019 106 0.090 65 0.006 108 0.046 66 0.017 109 0.048 67 0.004 113 0.030 68 0.008 115 0.067 69 0.002 121 0.038 Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos . Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de los preparados farmacéuticos. Para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como excipientes por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera; sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo por lo general no se requiere el uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera. Los excipientes idóneos de los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semxlxquidos o líquidos, etcétera. Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes , humec antes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de dosificación galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes. De conformidad con la invención los compuestos de la formula I, asi como sus sales f rmeceuticamente aceptables, son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la inhibición de la secretasa, como la enfermedad de Alzheimer. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá adaptarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosis que puede tomar un adulto se sitúa entre 0.01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula I al día, o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola toma o dividirse en varias subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si el facultativo lo considera oportuno. Formulación de tableta (granulación húmeda) Elem . Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. estearato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50 °C. 3. Se pasan los gránulos a través de un molino adecuado. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsula Elem. Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 159 123 148 — 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. estearato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos . 3. Se envasa en una cápsula idónea. Ejemplo 1 N-ciclopropilmetil^-metil-N' - (5-metil-6-oxo-6, 7-dihi-dro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -il) -malonamida a) éster del ácido terc-butílico 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -malonamato A una solución enfriada (0°C) de éster del ácido mono terc-butílico 2-metil-malonato (1.01 g, 5.79 mmoles) y 7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona (1.15 g, 4.83 mmoles) e THF (8 mi) se le añade el hidroxibenzotriazol (652 mg, 4.83 mmoles), la diisopropíletilamina (624 mg, 4.83 mmoles) y el clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida (925 mg, 4.83 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente . Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y se seca (Na2S04) . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, MeOH, CH2C12) , obteniéndose el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 395.3 (M+H+) , (920 mg, 48%). b) ácido 2 -metil -N- (5-metil-6-oxo-g , 7-dihidro-5H~diben-zo [b, d] azepin-7-il) -malonámico Se añade el TFA (3 mi) a una solución del 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malona" mato de tert-butilo (920 mg, 2.33 mmoles) en dicloromet ano (3 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se recoge la mezcla en más diclorometano, se lava con agua y se seca (Na2S04) . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, MeOH, CH2C12) , obteniéndose el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 339.3 (M+H+) , (580 mg, 73%) . c) N-ciclopropilmetil-2-metil-N 1 - (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida Se introducen el ácido 2-metil-N- (5-metíl-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonámico (20 mg, 0.059 murióles) y la cí clopropllmetilamina (5 mg, 0.059 inmoles) en un tubo desechable de polipropileno y se disuelven en DMF (2 mi ) . Se añade el TPTU ( t etrafluorborato de 2 - ( 2 -piridon- 1 - i 1 ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil -uronio, 19 mg, 0.065 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. El compuesto epigrafiado, E : m/e = 392.2 (M+H+) , se aisla de la mezcla reaccionante por cromatografía HPLC preparativa automatizada (columna YMC CombiPrep C18 , 50 x 20 mm, gradiente de disolvente 5-95 % de CH3CN en 0.1 % de TFA (acuoso) durante 6.0 min, ? = 230 nm, caudal: 40 ml/min) . Ejemplo 2 2 -me til -N- ( 5 -met £1 - 6 - oxo -6,7 -dihid o - 5H-dibenzo[b,d] -azepin - 7 - i 1 ) -N1 -efcil -malon mida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM : m/e = 366.2 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la etilamina. Ejemplo 3 2 -metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N1 -propargil -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 376.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la propargilamina .
Ejemplo 4 2 -metil-N- (5-rnetil- 6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N1 - (2 -metoxietil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 396.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2 -metoxietilamina . Ejemplo 5 2-metil-N- (5-metil- 6-oxo- 6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7 -il) -N" -propil -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 380.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la propilamina. Ejemplo 6 2-metil-N- (5 -metil - 6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7 -il) -N" - (2 -metiltioetil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 412.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2-metiltioetilamina . Ejemplo 7 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6,7-di idro-5H-dibenzo [b7d] -azepin-7-il) -N* -ciclobutil-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 392.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de' la ciclobutilamin . Ejemplo 8 2-metil-N- (5~metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] - azepiii-7-il) -N' - (3 -metoxi -propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 410.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 3-metoxipropilamina. Ejemplo 9 2-metil-N- (5-m.etil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -N" -cianometil -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 377.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo l partiendo del aminoacetonitrilo . Ejemplo 10 2 -metil ~N- (5 -inetil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N' -ciclopropil-malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 378.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la ciclopropilamina. Ejemplo 11 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) - ' - (2 -cianoetil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 391.2 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del 3-aminopropionitrilo.
Ejemplo 12 2 -metil -N- (5 -metil - 6 -oxo -6,7-di idro- 5H-dibenzo [b, d] .-· azepin-7-il) -N" - (2 -etoxietil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 410.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2 -etoxietilamina . Ejemplo 13 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7 -il) -N' - (2 , 2 , 2 -trifl oretil ) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 420.2 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2 , 2 , 2-trifluoretilamína. Ejemplo 14 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) - 1 - (3, 3, 3 -trifluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 434.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 3 , 3 , 3-trifluorpropilamina . Ejemplo 15 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b/d] -azepin-7-il) -N1 - (2, 2 , 3, 3, 3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 470.1 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la 2 , 2, 3 , 3 , 3-pentafluorpropilamina.
Ejemplo 16 Ester del ácido terc-butilico [2- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro- 5H-dibenzo [b,d] azepin-÷7 -ilcarbamoil) -propionilamino] -acetato Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 452.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del glicinato de fce c-butilo . Ejemplo 17 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro~5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -N1 - (3, 3,3-trifluor-2-hidroxi-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 450.2 ( +H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo del 3-amino-l, 1, 1-trifluor-2-propanol . Ejemplo 18 N- (2,2-difluor-3-£enil-ciclopropilmetil) -2-metil-N' - (5-metil-6-0x0-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 504.3 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la C- (2, 2-difluor-3-fen l-ciclopropil) -metilamina. Ejemplo 19 N- (2 , 2-difluor-ciclopropilmetil) -2-metil-N' - (5-metil-6-oxo-6/ 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 428.2 (M+H+) , de modo similar al descrito en el ejemplo 1 partiendo de la C- (2 , 2-difluor-ciclopropil) -metilamina.
Ejemplo 20 2 -metil-N- (3 -metil-2 -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo- [d] azepin-l-il) - '-(2,2, 2-trifluor-etil) -malonamida a) 2 -metil-malonato de monoetilo A una solución de 6.44 g (115 mmoles) de hidróxido potásico en 200 mi de etanol se le añaden 20.0 g de metil-malonato de dietilo (115 mmoles) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra en un evaporador rotatorio, se le añaden 50 mi de agua y se extrae la mezcla con éter (50 mi, dos veces) . Se acidifica la solución acuosa con ácido clorhídrico 4M y se extrae con acetato de etilo (tres veces 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) , se concentran a presión reducida y se usan sin más purificación. EM m/e ( ) : 101.1 (M-EtO, 100), 147.1 (M+H+, 8). b) 2-metil-N- (2 , 2, 2-trifluor-etil) -malonamato de etilo A una solución de 1.56 g (10.6 mmoles) de metilmalonato de monoetilo en 20 mi de tetrahidrofurano se le añaden 1.06 g (10.6 mmoles) de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina, 2.05 g (10.6 mmoles) de clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida, 1.44 g (10.6 mmoles) de 1-hidroxibenzo-triazol hidratado y 2.75 g (21.2 mmoles) de N, N-diisopropil-etilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre HC1 0.5 N (50 mi) y después se extrae con diclorometano (tres veces 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se extraen con una solución acuosa 0.5 N de NaHC03, se secan . (MgS04) y se concentran en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por filtración a través de una columna (hexano/acetato de etilo = 2:1), obteniéndose 1.48 g (61 ) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco cristalino. EM m/e (%} : 226.1 (M-H+, 100). c) ácido 2-metil-N- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonámico A una solución de 1.48 g (6.52 mmoles) de 2-metil-N- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonamato de etilo en 40 mi de tetrahidrofurano se le añaden 20 mi de agua y 1.09 g (26 mmoles) de hidróxido de litio y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra con vacío, se añade agua (50 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres veces 30 mi) . Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 8 N y se extrae con diclorometano (cuatro veces 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas de la segunda extracción, se secan (MgS0) y se concentran con vacío, obteniéndose 1.09 g (84 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco . EM m/e (%) : 197.9 (M-H+, 100). d) 2-metil-N- (3 -metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] zepin-l-il) - '-(2,2, 2-trifluor-etil) -malonamida A una solución de 0.066 g (0.3 mmoles) de ácido 2-metil- N- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonámico en 2 mi de tetrahi- drofurano se le añaden 0.057 g (0.3 mmoles) de (RS) -1- amino-3-metil-l, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona, 0.058 g (0.3 mmoles) de clorhidrato de la N-(3- dimetílaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 0.040 g (0.3 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y 0.116 g (0.9 mmoles) de N, -diisopropiletilamina . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Seguidamente se añade HC1 0.5 N (5 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres veces 5 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución acuosa 0.5 N de NaHC03 , se secan (MgS04) y se concentran en un evaporador rotatorio . Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo = 3:1), obteniéndose 0.10 g (89 %) de la mezcla de diastereoisómeros del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM m/e (%): 372.1 (M+H+, 100). Ejemplo 21 2-metil-N- (l-metil-2-???- 5-fenil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il) -N'- (2, 2, 2-trifluor-etil) -malona-mida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando la (RS) -3-amino-l-metil-5-fenil-1, 3 , 4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2-ona en lugar del metil-malonato de díetilo y de -la (RS) -l-amino-3-metil-l, 3,4,5- tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) ': 449.1 (M+H+, 100). Ejemplo 22 N- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro~5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -2- fenil-N1 - (2,2, 2 -trifluor-etil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el e emplo 20 empleando el fenilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) y la (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de (RS) -1-amino-3-metil-l, 3 , 4 , 5- tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 482.1 ( +H+, 100). Ejemplo 23 2-fluor-2 -metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-diben-zo [b,d] azepin-7 -il) -N" - (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el e emplo 20 empleando el 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) y (RS)-7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 438.3 (M+H+, 100).
Ejemplo 24 2-fluor-2-metil-N- (5-metil- 6-0x0-6 , 7 -dihidro-5H-diben- zo [b, d] azepin-7-il) -?· - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malona- mida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , la penta- fluorpropilamina en lugar de la 2, 2, 2-trifluoretilamina en la etapa b) y la (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin- 6-ona en lugar de la (RS) -l-amino-3-metil-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro- benzo [d] azepin- 2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 488.2 (M+H+, 100) . Ejemplo 25 2-metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2 , 3, 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida a) (S) -3-amino-l-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] - [1,4] diazepin-2-ona A una solución de 5.0 g (18 mmoles) del éster del ácido terc-butílico (S) - (2-oxo-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4]-diazepin-3 -il) -carbamato en 80 mi de tetrahidrofurano se le añaden a -75°C 18 mi (18 mmoles) de una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio (1 en tetrahidrofurano) .
Después de agitar la mezcla durante 30 min a -75°C se la deja volver a la temperatura ambiente y se le añaden 3.07 g {21.6 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se distribuye el residuo entre una solución 1M de NaHS04 y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se reextrae con agua y se secan (MgS0) . Se evapora el disolvente, se añaden 20 mi de diclorometano y 20 mi de ácido trifluoracético y se agita la mezcla durante 2.5 h a temperatura ambiente. Para la purificación se concentra la mezcla con vacio, después se le añade acetato de etilo y se extrae la mezcla dos veces con agua. Se basifica la fase acuosa con hidróxido sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (diclorometano/metanol = 9:1), obteniéndose 2.1 g (65 %) de la (S) -3-amino-l-metil-l, 3 , 4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona. EM m/e (%) : 192.2 (M-H+, 100). b) 2-metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1 , 4] diazepín-3-il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2- trifluoretilamina en la etapa b) y (S) -3-amino-l-metil- 1, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2-ona en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l , 3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM ra/e (%) : 421.2 (M-H+, 100).
Ejemplo 26 N- ( (3S) -5-benzoil-l-metil-2-oxo-2/ 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-mefcil-N' -(2,2,3,3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida A una solución de 0.2 g (0.47 mmoles) de 2-metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4] dia-zepin-3 -il) -N' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil ) -malonamida en 3 mi de diclorometano se le añaden 0.096 g (0.95 mmoles) de trietilamina y 0.08 mg (0.57 mmoles) de cloruro de benzoilo. Se agita la mezcla durante 20 min a temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico (10 mi de una solución 1 N) y se extrae la mezcla dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución 1N de bicarbonato sódico, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el aceite residual por cromatografía de columna, obteniéndose 0.15 g (60 %) de una espuma blanca. EM m/e (%) : 527.3 (M+H+, 100).
Ejemplo 27 N- ( (3S) -5-benzoil-l-metil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- benzofb] [1, 4] diazepin-3-il) -2 , 2-dimetil-N« - (2 , 2 , 2 -trifluor- etil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 25 empleando 2 , 2-dimetilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo y 2, 2, 2 -trifluoretilamina en lugar de pentafluorpropilamina en la etapa b) y posterior reacción con cloruro de benzoílo del modo descrito en el ejemplo 26. EM m/e (%): 491.3 (M+H\ 100). Ejemplo 28 N- ( (3S) -5- (4-fluor-benzoil) -l-metil-2 -oxo-2 , 3, 4, 5-te-trahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -2-metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 4-fluor-benzollo en lugar de cloruro de benzoílo. EM m/e (%) : 545.3 (M+H+, 100).
Ejemplo 29 N- [ (3S) -5- (4-cloro-benzoil) -l-metil-2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -2-metil-N' - (2,2,3,3,3- pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 4 -cloro-benzoílo en lugar de cloruro de benzollo. E m/e (%) : 561.4 (M+H+, 100). Ejemplo 30 N- [ (3S) -5- (3, 5-difluor-benzoil) -l-metil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -2-metil-N' - (2,2,3/3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 3 , 5-difluor-benzoílo en lugar de cloruro de benzoílo. EM m/e (%) : 563.4 (M+H+, 100) . Ejemplo 31 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-diben-zo [b,d] azepin-7-il) -N' - (3 , 3 , 3 -trifluor-2-hidroxi-l, 1-dimetil-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7- amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b,d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y rac-3 -amino-l, 1, 1- trifluor-3-metil-2-butanol en lugar de (RS) -l-amino-3-metil- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2~ona en la etapa d) . EM m/e (%) .- 496.2 (M+H+, 100). Ejemplo 32 2-fluor-N- (2-fluor-etil) -2-metil-N' - (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2 -metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2, 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2-fluoretilamina en lugar de (RS) -1-amino~3-metil-1 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] aze-pin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 402.2 ( +H+, 100). Ejemplo 33 N- (2,2-difluor-etil) -2-fluor-2-metil-N' - (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7- amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2 , 2-difluoretilamina en lugar de (RS) -l-amino-3 -metil-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] - azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 420.1 (M+H+, 100). Ejemplo 34 2-fluor-N- (2 -cis-fluor-ciclopropil) -2-metil-N' - (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y cis-2-fluorciclo-propilamina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l , 3 , , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 414.2 ( +H+, 100). Ejemplo 35 2-fluor- 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-diben-zo [b,d] azepin-7-il) -N1 - (3,3,4,4-tetrafluor-butil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3 , 3 , 4 , 4-tetrafluor- butilamina (que puede obtenerse a partir del bromuro correspondiente aplicando el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 484.2 (M+H+, 100). Ejemplo 36 2 - flúor-2 -metil -N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro- 5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N1 - (4,4,4-trifluor-butil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 4 , , -trifluorbu-tilamina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 466.2 (M+H+, 100). Ejemplo 37 2 -flúor-2 -metil-N- (3-metil-butil) -N' - (5-meti1-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo Ib , d] azepin-7 -il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2 -fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS)-7- amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3-metil-butilamina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3 , 4 , 5- tetrahidro-benzo [d] - azepin- 2 -ona en la etapa d) . E m/e (%) : 426.2 (M+H+, 100) . Ejemplo 38 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-SH-diben-zo [b,d] azepin-7-il) -N" - (1-trifluormetil-ciclopropilmetil) -xna-lonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo- 20 empleando 2-fluor-2-metilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS } -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 1-trifluormetil-ciclopropilmetilamina (que puede obtenerse a partir del alcohol correspondiente aplicando el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de la (RS) -l-amino-3-metil-l ,3,4, 5-tetrahidro-benzo fd] -azepin- 2 -ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 478.1 ( +H+, 100) .
Ejemplo 39 4-{ (3S) -5-metil-4-oxo-3- [2- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propilcarba-moil) -propionilamino] -2,3,4, 5-tetrah.idro-benzo tb] [1,4] diaze-pina-l-carbonil}-benzoato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de 4- (metoxicarbonil) -benzoilo en lugar de cloruro de benzoilo. EM m/e (%) : 583.3 (M+H+, 100). Ejemplo 40 N- ( (3S) -5- acetil-l-metil-2-oxo-2,3, 4,5- etrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de benzoilo. EM m/e (%) : 465.2 (M+H+, 100). Ejemplo 41 2-metil-N- (ll-oxo-10, 11-dihidro-dibenzo [b, f] oxepin-10-il) - ' -(2,2,2-trifluor-etil) -malonamida a) clorhidrato de la (RS) -11-amino-llH-dibenzo [b, f] oxe-pin-10-ona A una solución de 1.85 g (8.77 mmoles) de HH-dibenzo-[b, f] oxepin-10-ona en 4 mi de tolueno se le añaden a -20°C 2.5 g (21.9 mmoles) de terc-butóxido potásico. Se satura la solución con N2. Después de agitar durante 15 min se añaden 1.2 g (10.5 mmoles) de nitrito de isoamilo. Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche, se enfria a 0°C durante 15 min y se le añaden agua (80 mi) , ácido acético (4 mi) y acetato de etilo (80 mi) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgS0) . Después de la evaporación del acetato de etilo se enfría la suspensión resultante de la oxima en tolueno a 0°C durante una hora y se filtra. Se disuelve el material sólido en tetrahidrofurano (20 mi) y se añaden 8 mi de acido clorhídrico 1M en tetrahidrofurano y 20 mg de óxido de platino. Se enjuaga la mezcla reaccionante con N2 y se somete a una atmósfera de hidrógeno de 50 psi a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche en la atmósfera de hidrógeno se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con tetrahidrofurano y se recristaliza en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose 0.9 g de cristales blancos (p.f.: 215~217°C) . b) 2-metil-N- (ll-oxo-10, 11-dihidro-dibenzo [b, f] oxepin-10- il) -N ' - (2,2 , 2-trifluor-etil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -11-amino-llH-dibenzo [b, f] oxepin-10- ona en lugar de (RS) -l-amino-3 -metil-1 , 3 , 4 ; 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM l/e (%) : 407.3 (M+H+, 100). Ejemplo 42 2-metil-N- (ll-oxo-10, 11-dihidro-dibenzo [b, f3 oxepin-10 -il) -N 1 - (2,2,3,3/3 -pentafluor-propil) -malonartiida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluorpropilamina en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y (RS) -11-amino-llH-dibenzo [b, f] oxepin-10 -ona en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 457.4 (M+H+, 100). Ejemplo 43 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -N' - (4,4,4-trifluor-3-metoxi-butil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 4 , 4 , 4-trifluor-3 -metoxi-butilamina (que puede obtenerse a partir de la 4 , 4 , -trifluor-3 -metoxibutaneamida mediante reducción con hídruro de litio y aluminio con arreglo al método propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de la (RS) -l-amino-3-metil-l , 3 , , 5-tetrahidro- benzo [d] azepin-2 -ona en la etapa d) . EM ra/e (%) : 476.3 (M-H+, 100). Ejemplo 44 2-fluor-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b,d] -azep n- 7-il) -N» - (3 , 3,4,4-tetrafluor-butil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3 , 3 , 4 , 4-tetrafluorbutilamina (que puede obtenerse a partir del correspondiente bromuro por el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. ed. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar de la (RS) -l-amino-3 -metil-1 , 3,4,5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM ia/e (%) : 464.2 (M-H+, 100). Ejemplo 45 N- (3-isopropoxi-propil) -2 -metil-N' - (5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2 -trifluoretilamina en la etapa b) y 3 -isopropoxi-propilamina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM ra/e (%) : 436.3 (M+H+, 100) .
Ejemplo 46 N- ( (3S) -l-ciclopropilmetil-2-oxo-2/ 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -2-metil- 1 - (2, 2 , 3, 3 , 3 -pentafluor- propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 25 empleando el bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa a) . EM m/e (%) : 463.5 (M+H+, 100). Ejemplo 47 N- ( (3S) -1, 5-dimetil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrah.idro-lH-benzo- [b] [1,4] diazepin-3 -il) -2 -metil-N' - (2 , 2, 3, 3, 3 -pentafluor-pro-pil) -malonamida a) áster del ácido terc-butilico ( (33) -l-metil-2-???-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzotbj - [1,4] diazepin-3 -il) -carbamato A una solución de 5.0 g (18 mmoles) del éster del ácido terc-butílico (S) - (2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4]-diazepin-3-il) -carbamato en 80 mi de tetrahidrofurano se le añaden a -75°C 18 mi (18 mmoles) de una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio (1M en tetrahidrofurano) . Después de agitar la mezcla durante 30 min a -75°C se deja calentar de nuevo a la temperatura ambiente y se le añaden 3.07 g (21.6 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se distribuye el residuo entre una solución 1M de NaHS04 y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgS04) , obteniéndose 4.95 g (94 %} de áster del ácido terc-butílico (l-metil-2- oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) - carbamato en forma de espuma blanca. EM m/e (%) : 292.0 (M+H+, 100). b) (S) -3-amino-l, 5-dimetil-l , 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] - [1,4] diazepin-2-ona A 0.29 g (1 mmoles) de éster del ácido terc-butílico (1-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -carbamato en dimetilformamida (3 mi) se les añaden 0.46 g (3.33 mmoles) de carbonato potásico y 0.17 g (1.2 mmoles) de yoduro de metilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua (10 mi) y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo (10 mi cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se purifican por cromatografía de columna (hexano / acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 0.19 g (62 %) de un sólido blanco. Se disuelve este compuesto en una mezcla de 2 mi de diclorometano y 2 mi de ácido trifluoracético y se agita durante 2.5 h a temperatura ambient . Para la purificación se concentra la mezcla con vacío, después se añade diclorometano y se extrae la mezcla con una solución de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra, obteniéndose 0.12 g de (S) -3-amino-1, 5-dimetil-l , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-benzo- [b] [1,4] diazepin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo . EM m/e (%) : 206.4 ( +H+, 100) . c) N- ( (35) -l,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-ben- zo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N1 - (2,2,3, 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (S) -3-amino-l, 5-dimetil-1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (¾) : 437.5 ( +H+, 100). Ejemplo 48 N- ( (3S) -5-ciclopropilmetil-l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-??-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -2-metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 47 empleando bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa b) . EM m/e ( ) : 477.3 (M+H+, 100).
Ejemplo 49 N- (5- ( (3S) -4-fluor-bencil) -l-metil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -2-metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 47 empleando bromuro de 4-fluorbencilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa b) . EM m/e (%) : 531.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 50 N- [ (3S) -5- (4-cloro-benzoil) -l-ciclopropilmetil-2 -oxo-2 , 3 , , 5 -tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -2-metil-N' - (2,2, 3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando N- ( (3S) -l-ciclopropilmetil-2-???-2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida en lugar de 2-metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [l,4]dia-zepin-3-il) -N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida y empleando cloruro de 4-clorobenzoílo en lugar de cloruro de benzoílo . EM m/e (%) : 601.5 (M+H+, 100) .
Ejemplo 51 N- (5-ciclopropilmetil- 6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b,d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2, 2 , 3, 3, 3-pentafluor-propil) -malonamida a) 5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona A una solución de 0.5 g (2.4 mmoles) de 5H,7H- dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 6 mi de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0.143 g (3.58 mmoles) de hidruro sódico. Después de agitar durante 1 hora a 60°C se añaden 0.97 g (7.2 mmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo y se prosigue la agitación a 60 °C durante una noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se la distribuye entre agua y diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con una solución de sulfato sódico y se secan (MgS04) . Después de la concentración con vacío se purifica el residuo por cromatografía de columna (hexano / acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 0.6 g (95 %) de la 5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en forma de compuesto blanco cristalino. EM m/e (%) : 264.1 (M+H+, 100) . b) (RS) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona A una solución de 0.3 g (1.14 mmoles) de la 5-ciclo-propilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 5 mi de tolueno se le añaden 0.285 g (2.44 mmoles) de nitrito de isoamilo y se enfría la mezcla a 0°C. Se añade lentamente una solución de 3.6 mi (1,83 mmoles) de bis (trimetilsilil) amida potásica (0.5 M en tolueno) y se prosigue la agitación a esta temperatura durante 1 hora. Se añade una solución de hidrogenosulfato y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgS04) . Después de la evaporación del disolvente se obtienen 0.2 g de una espuma blanca, que se disuelve en etanol (5 mi) . Se añade paladio sobre carbón (90 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de 2.5 bar de H2 durante 32 horas. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre diclorometano (5 mi) y ácido clorhídrico 4N (2 mi) . Se separa la solución acuosa, se ajusta a pH básico con hidróxido sódico y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después del secado (MgS04) y la evaporación del acetato de etilo se obtienen 0,1 g (52 %) de un material sólido de color blanco mate . EM m/e (%) : 279.3 (M+H+, 100). c) N- (5-ciclopropilmetil-S-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo-[b,d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ej emplo 20 empleando 2,2,3,3 , 3-pentafluorpropilamina en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y (RS) -7-amino-5- ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM ni/e (%) : 508.4 (M-H+, 100). Ejemplo 52 N- ( (3S) -l-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4] -diazepin-3 -il) -2 -metil-N' - (2,2,3,3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida a) 5-acetil-3-amino-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4]-diazepin-2-ona Se agita a 65°C durante 3 horas una solución de 0.5 g (1.8 mmoles) del éster del ácido terc-butilico (S) - (2-oxo-2,3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1, 4] diazepin-3-il) -carbamato en 1.7 mi de anhídrido acético. Se vierte la mezcla sobre agua (5 mi) y se extrae dos veces con diclorometano (10 mi cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran, obteniéndose 0.6 g de una espuma ligeramente amarilla. Se disuelve este compuesto en una mezcla de 2 mi de diclorometano y 2 mi de ácido trifluoracético y se agita durante 2.5 h a temperatura ambiente . Para la purificación se concentra la mezcla con vacío, después se añade diclorometano y se extrae la mezcla con una solución de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra, obteniéndose 0.31 g de la (S) -l-acetil-3 -amino-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro- benzo [b] [1, ] diazepin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo . EM it/e (%) : 220.4 (M+H+, 100). b) N- (l-acetil-4-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N' -(2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) - malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y (S) -l-acetil-3 -amino- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, ] diazepin-2-ona en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 449.2 ( +H+, 100). Ejemplo 53 N- ( (3S) -5-acetil-l-ciclopropilmetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N' (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando la N- ( (3S) -l-ciclopropilmetil-2-???-2, 3, 4, 5-tetrahidro-m-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil- 1 -(2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida en lugar de la 2-metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1,4] diazepin-3-il) -?' - (2,2,3,3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida y empleando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de benzoílo . E m/e (%) : 503.2 (M-H+, 100). Ejemplo 54 N- (3-tert-butoxi-propil) -2-metil-N' - (5-metil-6-oxo-6/ 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 3 -tert-butoxi-propilamina en lugar de (RS) -1-amino-3 -metil-1 , 3 , 4 , 5- etrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 396.2 (M-C4H9+H+, 100); 452.2 (M+H+, 43). Ejemplo 55 2-metil-N- ( (3S) -2 -oxo-l-prop-2 -inil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -N' - (2 , 2, 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 25 empleando bromuro de prop-2-inilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa a) . EM m/e (%) : 447.5 (M-fH+, 100).
Ejemplo 56 N- ( (3S) -5 -ciclopropanocarbonil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il) -2 -metil-N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de benzoílo. EM m/e (%) : 491.5 (M+H+, 100). Ejemplo 57 2-Etil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro- 5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il)-N' -(2,2,3,3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando etil-malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a), (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-tri-fluoretilamina en la etapa b) y , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluorpro-pilamina en lugar de (RS) -l-amino-3 -metil-1, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (¾) : 484.5 ( +H+, 100). Ejemplo 58 2 -isopropil-N- (5-metil-6-oxo- 6,7-dihidro- 5H-dibenzo- [b,d] azepin-7-il) -N' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando isopropil-malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7-amino~5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-tri-fluoretilamina en la etapa b) y 2, 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluorpropil-amina en lugar de (RS) -l-amino-3 -metil-1 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 498.5 (M+H+, 100). Ejemplo 59 N- ( (3S) -5-ciclopropilmetil-2-oxo-l-prop-2-inil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -2-metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -nialonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 47 empleando bromuro de prop-2-inflo en lugar de yoduro de metilo en la etapa a) y bromuro de ciclopropilme-tilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa b) . EM m/e (%) : 501.4 (M+H+, 100). Ejemplo 60 N- ( (3S) -5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-l-prop-2-inil-2 , 3 ,4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepxn-3-il) -2-metil-N' -(2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 26 empleando 2-metil-N- ( (3S) -2-oxo-l-prop-2-inil- 2,3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida en lugar de 2-metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] dia- zepin-3-il) - 1- (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida y empleando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de benzollo. EM m/e (%) : 515.4 (M+H+, 100). Ejemplo 61 N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro°5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ii) -N1 - (2 ,2, 3 ,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando malonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-tri-fluoretilamina en la etapa b) y 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluorpropil-amina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3 , 4 , 5-tetrah.idro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 456.5 ( +H+, 100) . Ejemplo 62 2,2-dimetil -N- (5 -meti1- 6 -oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo-[b,d] azepin-7-il) -N" - (2 , 2 / 3, 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando 2 , 2-dimetilmalonato de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a) , (RS) -7-amino-5- metll-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2,2,2-tri- fluoretilamina en la etapa b) y 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluorpropil- amina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3 , , 5 -tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM Tñ/e (%) : 484.5 (M+H+, 100) . Ejemplo 63 N- (3-fluor-5-metil-6°oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -2-metil-N1 - (2/2,3,3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -7-amino-3-fluor-5-metil-5H, 7H-di-benzo [b, d] azepin-6-ona (obtenida por el mismo método que el derivado 2-fluor en el documento WO 9982453) en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2 , 2 , 3 , 3 , 3-penta- luorpropilamina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3 , 4 , 5-tetra idro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 486.4 (M-H+, 100) . Ejemplo 64 N- (2-fluor-5-metil-6~oxeo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -2-metil-N' -(2,2,3, 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 20 empleando (RS) -7-amino-2-fluor-5-metil-5H, 7H-di-benzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluorpropilamina en lugar de (RS) -l-amino-3-metil-l, 3,4, 5-tetra idro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : .486.2 (M-H+, 100). Ejemplo 65 2-metil-N- (6~oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonaraida a) 5- (4-metoxi-benci ) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona A una solución de 0.82 g (4 mraoles) de 5H,7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 15 mi de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0.20 <j (5 mmoles) de hidruro sódico al 55% en aceite. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente se añaden 0.75 g (5 mmoles) de cloruro de p-metoxibencilo y se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Para la purificación se distribuye la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N y se lavan las fases acuosas con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (hexano / acetato de etilo = 1:1), obteniéndose 1.175 g (91%) de la 5-(4-metoxibencil) -5H, 7H-dibenzo [b,d] azepin-6-ona en forma de aceite incoloro. E m/e (%): 330.4 (M+H+, 100). b) (RS) -7-amino~5- (4 -metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] - azepin-6-ona A una solución de 1.15 g (3.5 inmoles) de 5- (4 -metoxibencil) - 5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 15 mi de tolueno se le añaden 0.836 g (7 mmoles) de nitrito de isoamilo y se enfría la mezcla a 0°C. Se añade lentamente una solución de 21.4 mi (10.5 mmoles) de bis (trimetilsilil) amida potásica (0.5 M en tolueno) y se prosigue la agitación durante 2 horas a esta temperatura. Se añade una solución de hidrogenosulfato sódico y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se secan (MgS04) . Después de la evaporación del disolvente se obtiene un sólido que se purifica por cromatografía de columna (diclorometano / metanol = 95:5), obteniéndose 1.03 g (81%) de la oxima. Se disuelve este compuesto en etanol (5 mi) y se le añaden 1.5 mi de ácido - clorhídrico 2N. Se añade paladio sobre carbón (10%, Degussa 1835, 100 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de 5 bar de H2 durante 24 horas a temperatura ambiente. Se aparta el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre diclorometano (5 mi) y ácido clorhídrico 4N (2 mi) . Se separa la solución acuosa, se ajusta a un pH básico con hidróxido sódico y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después del secado (MgS04) y la evaporación del acetato de etilo se obtienen 0.8 g (63%) de un material sólido blanco.
EM m/e (%) : 345.3 (M+H+, 100). c) (R5) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin- 6-ona A una solución de 0.1 g (0.29 mmoles) de la (RS)-7- amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona en 8 mi de diclorometano se le añaden a una temperatura de 0°C 0.67 mi (8.7 mmoles) de ácido trifluoracético y 0.25 mi de ácido trifluormetanosulfónico (2.9 mmoles) y se agita la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a 40°C con vacio se añade una solución acuosa de NaHC03 y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) . Después de la evaporación del disolvente se obtiene un aceite ligeramente amarillo, que se usa directamente en la etapa siguiente. d) (RS) -2-metil-N- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ej emplo 20 empleando la 2,2,3,3,3 -pentafluorpropilamina en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoretilamina en la etapa b) y (RS)-7-amino-SH, 7H~dibenzo [b, d] azepin-6-ona en lugar de (RS) -1-amino-3-metil-l, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-ona en la etapa d) . EM m/e (%) : 456.5 (M+H+, 100).
Ejemplo 66 N- { (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N1 - (2,2,3,3/3-pentafluor-propil) -malonamida a) (S) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona Se separa la (RS) -7-amino- 5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona racémica por cromatografía en columna Chiralpak AD utilizando como eluyente una mezcla de isopopanol/heptano 1:3, de este modo se obtienen la (S) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [a] 589 = -146° (1% en CHC13) y la (R) -7-amino-5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H~dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [a] 589 = +148° (1% en CHC13) . b) (S) -N- (6-oxo-e, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se elimina el grupo metoxibencilo de la (S) -7-amino~5- (4-metoxi-bencil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con arreglo al método descrito en la sección c) del ejemplo 65 y se hace reaccionar la (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona resultante con el ácido N- (2, 2, 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malo-námico según el método descrito en la sección d) del ejemplo 65, obteniéndose la (S) -N- (6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N ' - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, [a] 589 = -79.7° (1% en eOH) , EM m/e (%) r 442.4 (M+H+, 100).
Ejemplo 67 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin- 7-il) -N 1 - (2, 2 ,3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] - azepin-6-ona con el ácido 2 , 2-dimetil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-penta- fluor-propil) -malonámico de modo similar al descrito en los ejemplos 65 y 66, obteniéndose la 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3, 3-penta- fluor-propil) -malonamida, [a] 589 = -38.8° (1% en CHC13) , EM m/e (%) : 470.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 68 (-) -2-metoxi-N- ( (S) -5-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -N' - (2,2, 3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida a) éster del ácido metílico 2-metoxi-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamato Se hace reaccionar el 2-metoxi-malonato de monometilo con la 2, 2, 3 , 3 , 3-pentafluor-propilamina de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el 2-metoxi-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamato de metilo en forma de aceite incoloro, EM m/e (%) : 280,0 (M+H+, 100) . b) ácido 2-metoxi- 2,3,3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico Se saponifica el éster del ácido metílico 2-metoxi-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluorpropil) -malonamato de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 75b, obteniéndose ácido 2-metoxi-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonámico en forma de sólido blanco, EM m/e (%) : 266.0 (M+H+, 100). cj (- ) -2-metoxi-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con el ácido 2-metoxi-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonámico de modo similar al descrito en los ejemplos 65 y 66, obteniéndose la (-) -2-metoxi-N- (6-oxo-6 , 7-dihidro-SH-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N 1 - (2,2,3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco, [a] 589 = -87.6° (1% en MeOH) , EM m/e (%) : 472.0 (M+H+, 100). Ejemplo 69 (2R) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-diben-zo [b,d] azepin-7-il) - ' - (2,2,3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malona-mida a) éster del ácido etílico (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-???-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -malonamato De modo similar al descrito en el ejemplo l a), la condensación de la (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona y del éster del ácido monoetilico (2S) -2-fluor-2-metil-malonato (96.9% e.e.) proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 371 ( +H)+. El éster del ácido monoetilico (2S) -2-fluor-2-metil" malonato se obtiene por hidrólisis estereoselectiva del correspondiente diéster con intervención de la hidrolasa de Cándida cyllndra.cea. con arreglo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6. b) ácido (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilj -malonámico De modo similar al descrito en el ejemplo C b) , la hidrólisis del éster del ácido etílico (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-???-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -malonamato en condiciones básicas proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 341 (M-H)-. c) (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-di- benzo [b, d] azepin-7-il] -N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malo-namida De modo similar al descrito en el ejemplo 1 c), la condensación del ácido (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro-5H~dibenzo [b, d] azepin-7-il] -malonámico y 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 474 (M+H)+; integridad óptica: 96.4% d.e. Ejemplo 70 (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-diben-zo [b,d] azepin-7-il] -N1 - (2,2,3, 3 , 3 -pentafluor-propil) -malona-mida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación de la (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona y el ácido (2S) -2-fluor-2-metil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor- propil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; E : m/e = 474 (M+H)+. Ejemplo 71 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil- 6-0x0-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -?· - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida a) (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona Se separa la (RS) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona por cromatografía CLAR en columna Chiralpak AD con isopropanol/heptano 1:4, obteniéndose la (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H/ 7H-dibenzo [b,d] azepin-6-ona, toe] 589 = -162° (1% en MeOH) , y la (R) -7-amino-5~ciclo-propilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona, [a] 589 = +163° (1% en MeOH) . La asignación de la configuración absoluta se realiza por derivatización con el ( - ) - (S) -naproxeno y los análisis por rayos X del derivado (S) -N- ( (R) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionamida. Se hace reaccionar durante una noche a temperatura ambiente una solución en tetrahidrofurano de 0.05 g (0.18 mmoles) de la (+) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo-[b, d] azepin-6-ona con 0.04 g (0.18 mmoles) del (+)-(S)-naproxeno, 0.03 g (0.18 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol , 0.063 µ? (0.36 mmoles) de la diisopropiletilamina y 0.04 g (0.18 mmoles) del clorhidrato- de la N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida. Por extracción con ácido clorhídrico acuoso 1 N/diclorome ano y cromatografía a través de gel de sílice se obtienen 0.09 g (97%) de la (S) -N- ( (R) -5-ciclopro-pilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propionamida en forma de sólido blanco que se recristaliza en etanol. p.f.: 151-152°C, EM m/e (%): 491.4 (M+H+, 100). b) N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-di-benzo [b, d] azepin-7-il) -N '-(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malo-namida Se hacen reaccionar 0.11 g (0.38 mmoles) de la (S) -7-amino-5~ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] zepin-6-ona y 0.09 g (0.38 mmoles) del ácido 3~oxo-3- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propilamino) -propanoico en 10 mi tetrahidrofurano con 0,06 g (0.38 .mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0.13 µ? (0.76 mmoles) de la diisopropiletilamina y 0.7 g (0.38 mmoles) del clorhidrato de la N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida a 0°C durante 4 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se elimina el disolvente por destilación y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con heptano/ acetato de etilo (gradiente 100-0/0-100), obteniéndose 0.17 g (89%) de la N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il)-Nl-(2,2/3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco. ta] 589 = -63.9° (1% en CHC13) , E m/e (%) : 496.3 ( +H+, 100). Ejemplo 72 (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H- dlbenzo [b, d] azepin-7-il) -2 -metil-N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida y Ejemplo 73 (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-di-benzo [b,d] azepin-7-il) -2 -metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se hacen reaccionar 0.15 g (0.54 mmoles) de la (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona y 0.13 g (0.54 mmoles) del ácido 2-metil-3-oxo-3 - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propilamino) -propanoico en 13 mi de tetrahidro-furano con 0.07 g (0.54 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0.19 µ? (1.08 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.11 g (0.54 mmoles) del clorhidrato de la N- (3-dimetil-aminopropil) -N' -etil-carbodiimida agitando a temperatura ambiente durante una noche. Por extracción con ácido clorhídrico acuoso 1N/dielorómetaño y cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo se obtienen 0.22 g de material sólido que se separa por cromatografía a través de una columna Chiralpak AD con heptano/isopropanol 80/20, obteniéndose 0.10 g de la (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetíl-6- oxo-6, 7~dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2, 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, [a] 589 = -74.6o (1% en CHC13), E m/e (%) : 510.3 (M+H+, 100) en forma de sólido blanco y 0.09 g de la (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-S-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, [a] 589 = -63.8° (1% en CHCI3) , EM m/e (%·) : 510.3 (M+H+, 100) en forma de sólido blanco. Ejemplo 74 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b/ d] azepin-7-.il) -2 , 2 -dimetil-N' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, H-dibenzo [b, d] zepin-6-ona con el ácido 2 , 2-dimetil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N- ( (S) -5-ciclo-propilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2, 2-dimetil-N' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco. [a] 589 = -60.4° (1% en CHCl3) , EM m/e (%) : 524.3 (M+H+, 100) .
Ejemplo 75 (R) -N- ( (S) -5~ciclopropilmetil~6-oxo-6,7-dihidro-5H-di- benzo [b,d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -penta- fluor-propil) -malonamida a) éster del ácido etílico (S) -N- ( (S) -5- ciclopropilmetil- ß-???-ß , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- il) -2-fluor-2-metil-malonamato Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con el éster delácido monoetílico (S) -2-fluor-2-metilmalonato de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el éster del ácido etílico (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-malonamato en forma de aceite incoloro. EM m/e (%) : 425.4 (?+?+, 100). b) ácido (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-e-oxo-6, 7-dihi-dro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-il) -2-fluor-2-metil-malonámico Se hacen reaccionar 0.22 g (0.52 mmoles) del éster delácido etílico (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-malonamato en 3 mi de tetrahidrofurano con una solución de 0.02 g (0.52 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 1 mi de agua a temperatura ambiente durante 2 horas . Por evaporación del tetrahidrofurano, extracción con éter de dietilo, acidificación con 0.5 mi de ácido clorhídrico acuoso 1 N y extracción con acetato de etilo se obtienen 0.18 g del ácido (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H- dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-malonámico en forma de sólido blanco. EM m/e (%) : 397.4 (M+H+, 100). c) (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H- dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N' -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar el ácido (S) -N- ( (S) -5-ciclopropil-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-malonámico con la 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluorpropilamina de modo similar al procedimiento descrito para RJR 7, obteniéndose la (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-díbenzo [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N' - (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco . [a] 589 = -45.7° (1% en CHC13) , EM m/e (%): 528.2 ( +H+, 100). Ejemplo 76 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b7d] azepin-7-il) -2-metoxi-NI - (2 , 2 / 3, 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con el ácido 2-metoxi-N-(2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N- ( (S) -5- ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- il) -2-metoxi-N' -(2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco. [a] 589 = -105.5° (1% en MeOH) , EM m/e (%) : 526.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 77 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -N' - (3, 3 , , , 4 -pentafluor-butil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) ~7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con el ácido N- (3,3,4,4, 4-pen-tafluor-butil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo tb, d] azepin-7-il) - 1 - (3 , 3 , 4 , 4 , 4-penta-fluor-butil) -malonamida en forma de sólido blanco, [a] 589 = -57.5° (1% en CHC13) , EM m/e (%) : 510.1 (M+H+, 100). Ejemplo 78 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibeixzo- [b,d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonamida a) áster del ácido etílico 2-metil-N- (3 , 3 , , 4 , 4-pentafluor-butil) -malonamato Se hace reaccionar el éster del ácido monoetílico 2-metil-malonato con la 3 , 3 , 4 , 4 , 4 -pentafluor-butilamina de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el éster delácido etílico 2-metil-N- (3 , 3 , , 4 , -pentafluor-butil) - malonamato en forma de aceite incoloro. EM m/e (%) ; 292.1 (M+H+, 100). b) ácido 2-metil-N- (3 , 3 , 4, 4 , -pentafluor-butil) -malonámico Se saponifica el éster del ácido etílico 2-metil-N- (3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluorbutil) -malonamato de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 75b, obteniéndose el ácido 2-metil-N- (3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluor-butil) -malonámico en forma de sólido blanco. EM m/e (%) : 262.1 (M-H+, 100). c) N- ( (S) -5 -ciclopropilmetil-G-oxo-6 , 7-di idro-5H-di-benzo [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (3,3,4,4, 4-pentafluor-butil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5-ciclopropilmetil-5H, 7H-dibenzo [b, d] zepin-6-ona con el ácido 2-metil-N-(3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluor-butil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N- ( (S) -5-ciclo-propilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N1 - (3,3,4,4 , 4-pentafluor-butil) -malonamida (epímeros) en forma de sólido blanco. EM m/e (%) : 524.2 ( +H+, 100).
Ejemplo 79 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-5, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b,d] azepin-7-il) -2,2-dimetil-N1 - (3, 3 , 4, 4 , -pentafluor-butil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) - 7-amino-5-ciclopropilmetil- 5H, 7H-dibenzo [b, d] zepin-6-ona con el ácido 2 , 2-dimetil-N- (3 ,3,4,4, 4-pentafluor-butil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la w- ( (S) -5-ciclo-propilmetil~6-oxo-6, 7-dihídro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - 2 , 2-dimetil-N1 - (3,3,4,4 , 4 -pentafluor-butil ) -malonamida (epímeros) en forma de sólido blanco, [a] 589 = -64.9° (1% en CHC13), EM m/e (%) : 538.3 (M+H+, 100). Ejemplo 80 (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-di-benzo [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metíl-N' - (3 , 3 , 4, 4 , 4 -penta-fluor-butil) -malonamida Se hace reaccionar el ácido (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- il) -2-fluor-2-metil-malonámico con la 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluor-butilamina de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-métil-N- (3 , 3 , 4 , 4 , -pentafluor-butil) -malonamida en forma de sólido blanco . [a] 589 = -56.7° (1% en CHC13) , EM m/e (%) : 542.0 (M+H+, 100) . Ejemplo 81 N- (5-isopropil-6-oxo-5, 7-dihidro-5H-dibenzo [b/d] az.epin-7 -il) - 2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 65 empleando 2-yodopropano en lugar del cloruro de p-metoxibencilo en la etapa a) mientras que la etapa c) se omite y se continúa directamente con la etapa d) . EM m/e (%) : 496.1 (M-H+, 100). Ejemplo 82 N- (5-isopropil-S-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzq [b/d] azepin-7-il) -2, 2-dimetil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida Se obtiene el compuesto epigrafiado en rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 65 empleando 2-yodopropano en lugar de cloruro de p-metoxibencilo en la etapa a) mientras que la etapa c) se omite y se emplea el ácido 2 , 2-dimetil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -penta-fluor-propil) -malonámico en lugar del ácido 2-metil-N- (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonámico en la etapa d) . EM m/e (%) : 510.3 (M-H+, 100). Ejemplo 83 N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N1 - (2 , 2 , 3, 3, 3-pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5-metil-5H, 7H- dibenzo [b, d] zepin-6-ona con el ácido N- (2,2,3,3,3- pentafluorpropil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N- ( (S) -5~metil-6-oxo-6, 7- dihidro-5H-dibenzo [b,d] zepin-7-il) -N' - (2, 2, 3 , 3 , 3-pentafluorpropil) -malonamida en forma de sólido blanco. [a] 583 = -52.7° (1% en CHC13), E m/e (%): 456.4 (M+H+, 100). Ejemplo 84 2,2-dimetil-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-diben- zo [b,d] azepin-7-il) -N- (2 , 2 , 3/ 3, 3-pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino~5-metil- 5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con el ácido 2 , 2-dimetil-N- (3 , 3 , 4 , 4 , -pentafluor-butil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -5-metil~6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco. [a] 589 = -53.8° (1% en CHC13) , EM m/e (¾) : 484.0 (M+H+, 100) .
Ejemplo 85 (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il] -N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida a) áster del ácido etílico (2S) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-il) - malonamato De modo similar al descrito en el ejemplo l a), la condensación de la éster delácido monoetilico (S) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] -azepin-6-ona y el (2S) -2-fluor-2-metil-malonato proporciona el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro; EM: m/e = 385 (M+H)+. Se obtiene el éster del ácido monoetilico (2S) -2-fluor-2-metil-malonato integridad óptica: 91% e.e.) por hidrólisis estereoselectiva del diéster correspondiente por intervención de la hidrolasa de Candida cylíndracea con arreglo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6, b) ácido (2S) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-g, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonámico Se trata a temperatura ambiente durante 2 h una solución de 75 mg (0.2 mmoles) de éster del ácido etílico (2S) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7-il) -malonamato en 1 mi de tetrahidrofurano con una solución de 8 mg (0.2 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 0.5 mi de agua. Para la purificación se evapora el tetrahidrofurano a presión reducida y se extrae la capa acuosa residual dos veces con 10 mi de éter de dietilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con 5 mi de agua y, a continuación, se acidifican las fases acuosas reunidas con 0.025 mi de ácido clorhídrico (25%) . Después se extrae la fase acuosa tres veces con 15 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con 15 mi de una solución saturada de cloruro sódico, después se reúnen, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 69 mg (99% de la teoría) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM-. m/e = 355 (M-H) " . c) (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil- 6-oxo-6 , 7-dihi- dro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N ' - (2,2,3,3,3 -penta luor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 1 c), la condensación del ácido (2S) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -5-metil-6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonámico y de la 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propilamina proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 488 (M+H)+; integridad óptica: 94% d.e. Ejemplo 86 (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5 -metil- 6-???-ß , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación de la (S) -7-amino-5-metil~5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona y del ácido (2S) -2-fluor-2-metil-N- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 488 (M+H)+.
El ácido (2S) -2-fluor-2-metil-M- (2, 2 , 3 , 3 , 3-penta- fluorpropil) -malonámico se obtiene por una serie de reacciones de modo similar al empleado para obtener el ácido (2RS) -metil-N- (2,2, 2-trifluor-'etil) -malonámico [ejemplo 20 c)J sustituyendo el monoéster del ácido (2RS) - metil-malónico por el monoéster del ácido (2S) -2-fluor-2- metil-malónico . Ejemplo 87 2-metoxi-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo- [b,d] azepin-7-il] - 1 - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) - -amino-5-metil-5H, 7H-diben- zo [b, d] azepin-6-ona con el ácido 2-metoxi-N- (2 , 2 , 3 , , 3 -pentafluor-propil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la 2-metoxi-N- ( (S) -5-metil-6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida en forma de sólido blanco, [a] 589 = -71.8° (1% en CHCl3), EM m/e (%) : 486.4 (M+H+, 100). Ejemplo 88 N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) - ' - (3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5-metil-5H, 7H-diben-zo [b, d] azepin-6-ona con el ácido N- (3 , 3 , , 4 , -pentafluor-butil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la N- ( (S) -5-metil-6-oxo- S , 7-dihidro-5H~di- benzo [b, d] azepin- -il) -N' - (3 , 3 , 4 , 4 , 4 -pentafluor-butil ) - malonamida en forma de sólido blanco. [ct] 589 = -51.4° (1% en CHCl3) , EM m/e (%) : 470.1 ( +H+, 100) . Ejemplo 89 2,2~dimetil-N- [ (S) -6-oxo-5- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -6,7- dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -il] -N '-(2,2,3,3,3-pentafluorpropxl) -malonamida a) 7-amino-5- (2,2, 2- trifluor-etil) -5H, 7H-dibenzo [b,d] -azepin- 6-ona Se separa la ( S) -7-amino-5- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin- 6-ona racémica por cromatografía en columna Chiralpak AD empleando como eluyente una mezcla de isopropanol/heptano 1:3, de este modo se obtienen la (S) -7-amino-5- (2,2, 2- trifluor-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin- 6-ona [a] 589 = -29° (1% en CHC13 ) y la ( ) -7-amino-5- (2,2, 2 -trifluor-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin- 6-ona . [a] 589 = +26° (1% en CHC13) . b) (S) -2,2-dimetil-N- [(S) -6-oxo-5- ( 2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N ' -(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida Se hace reaccionar la (S) -7-amino-5- (2, 2, 2-trifluor-etil) -5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona con el ácido 2,2- dimetil-N- (3 , 3 , 4 , , -pentafluor-butil) -malonámico de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la (S) - 2, 2 -dimetil-N- [ (S) -6-oxo-5- (2,2 , 2-trifluor-etil) -6,7- dihidro-5H-dibenzo- [b,d] azepin-7-il] -N' - (2,2,3,3,3-pentafluor- propil) -malonamida en forma de sólido blanco, [a] 589 = -13.9° (1.1% en CHC13), EM m/e (%) : 550.5 (M-H+, 100) . Ejemplo 90 (2RS) -2-fluor-2 -metal -N- t (S) -5-metil-6-oxo-6, 7 -dihidro-5H- dibenzo [b, d] azepin-7 -il] -N ' - (3,3,4,4, 4-pentafluor-butil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación de la (S) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona y del ácido (2RS) -2-fluor-2-metil-N- (3 , 3 , 4 , 4 , 4 -pentafluor-butil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 502 (M+H)+. Se obtiene el ácido (2RS) -2-fluor-2-metil-N- (3 , 3 , , , 4-pentafluor-butil) -malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS) -metil-N- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonámico [ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoester del ácido (2RS) -metil-malónico por el monoester del ácido (2RS) -2-fluor-2-metil-malónico y sustituyendo la 2 , 2 , 2- trifluor-etilamina por la 3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina [J. Fluorine Chemistry 55 (1) , 85 (1991) ] · Ejemplos 91 y 92 (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H- dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N1 - (3,3,4, 4 , -pentafluor-butil) - malonamida y (2S) -2 -fluor-2-metil-N- [ (S) - 5 -metil - 6 -oxo- 6 , 7 -dihidro- 5H- dibenzo [b,d] azepin-7-il] -N' - (3 , 3 , 4 , 4 , 4 -pentafluor-butil) -malonamida La separación de 0.2 g de los dos isómeros de la (2RS) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il] - ' - (3,3,4,4, -pentafluor-butil) -malonamida (ejemplo WG) se realiza por cromatografía CLAR preparativa en una columna quiral ( CHIRALPAK® AD, con presión, caudal: 35 ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano e isopropanol. Se obtienen 23 mg [11% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99.5% d.e., EM: xa/e. = 502 (M+H) +] del isómero que se eluye en primer lugar, la (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] -N ' - (3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonamida y 22 mg [11% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99.5% d.e., EM : m/e = 502 (M+H) +] del isómero que se eluye en último lugar, la (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo-[b, d] zepin-7-il] -N' -(3,3,4,4 , 4-pentafluor-butil) -malonamida, ambos en forma de espuma amarillenta.
Ejemplo 93 (2RS) -2-metil-N- [ (S) - 5 -metil- 6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-di- benzo [b, d] azepin-7 -il] -N1 - (3 , 3 , , , 4 -pentafluor-butil) - malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación de la (S) -7~amino-5-metil-5H, 7H- dibenzo [b, d] azepin-6-ona y del ácido (2RS) -2-metil-N- (3 , 3 , , 4 , 4-pentafluorbutil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado- en forma de sólido blanco,- EM: m/e = 484 (M+H)+. Se obtiene el ácido ( 2RS ) - 2 -metil-N- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido ( 2RS) -metil-N- (2,2,2-trifluor-etil) -malonámico [ejemplo 20 c) ] sustituyendo la 2 , 2 , 2-trifluor-etilamina por la 3 , 3 , , , 4-pentafluor-butil-atnina [J- Fluorine Chemistry 55 (1), 85 (1991)] . Ejemplo 94 2, 2 -dimetil-N- [ (S) - 5 -metil- 6-oxo- 6, 7 -dihidro-5H-diben-zo [b, d] azepin-7-il] - ' - (3,3,4,4,4 -pentafluor-butil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación de la (S) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-ona y del ácido 2 , 2 -dimetil-N-(3 , 3 , 4 , 4 , -pentafluorbutil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 498 (M+H)+. Se obtiene el ácido 2 , 2-dimetil-N- (3 , 3 , 4 , 4 , 4-penta-fluor-butil ) -malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS) -metil -N- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -malonámico [ejemplo 20 c) ] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS) -metil-malónico por el monoéster del ácido 2 , 2 -dimetil-malónico y sustituyendo la 2 , 2 , 2 -trifluor-etilamina por la 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluor-butilamina . Ejemplo 95 (2RS) -metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-5- trifluormetanosulfon.il-2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepín-3-il) -N 1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS) -metil-N- ( (3S) - l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il ) - '- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil ) -malonamida [ejemplo 25] con el anhídrido trifluormetanosulfónico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 555 (M+H)+. Ejemplo 96 N- ( (3S) -5-Formyl-l-metil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo.b] [1, ] diazepin-3-il) - (2RS) -metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS) -metil-N- ( (3S) - 1-metil -2 -oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -N' - (2,2,3,3,3- pentafluor-propil ) -malonamida con anhídrido acético y ácido fórmico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 451 (M+H)+. Ejemplo 97 N- [ (3S) -5- (2-£luor-acetil) - l-metil-2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5- tetra-hidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - (2RS) -metil-N" - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS) -metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il ) - ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil ) -malonamida con cloruro de fluoracetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 483 (M+H)+. Ejemplo 98 (2RS) -metil-N- [ (3S) -l-metil-2-oxo-5- (2 , 2 , 2 -trifluoracetil) -2 , 3 , 4, 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - ' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la (2RS) -metil-N- ( (3S) -l-metil-2 -oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 - il ) -N '-(2, 2, 3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida con anhídrido trifluoracético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 519 (M+H)+.
Ejemplo 99 N- [ (3S) -5- (2-metoxi-acetil) -1 -metil -2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5 - tetra idro- IH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - (2RS) -metil-N' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la acilación de la .(2RS) -metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-2 ,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) - '-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida con cloruro de metoxiacetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 495 (M+H)+. Ejemplo 100 N- [ (S) - 5 -metanosulfonil - 2 -oxo-1- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1, 4] diazepin-3-il] - (2RS) -metil-N'- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida a) clorhidrato de la (S) -3-amino-l- (2, 2, 2-trifluor-etil) -1, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, ] diazepin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alguilación del éster del ácido terc-butxlico (S) - (2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] -[1,4] diazepin-3-il) -carbamato con el triflato de 2 , 2 , 2-trifluoretilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporcionan el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. b) (2 5) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -N ' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato de la (S) -3 -amino-1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -1,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona y del ácido (2RS) -metil-N- (2, 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 491 (M+H)+. c) N- [ (S) -5-metanosulfonil-2-oxo-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -2,3,4, 5- tetranidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - (2RS) -metil-N' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- ( 2 , 2 , 2-trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -N' " (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida con el anhídrido metanosulfónico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de material amorfo de color blanco mate; EM: m/e = 567 (M-H)~. Ejemplo 101 (2RS) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluor-etil) -5-tri-fluormetanosulfonil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, ] diazepin-3 -il] - '- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2RS) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- (2, 2, 2-trifluor-etil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin- -il] - ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida con el anhídrido trifluormetanosulfónico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de material amorfo blanco; EM-. m/e = 623 (M+H)+. Ejemplo 102 (2 S) -metil-N- [ (S) -2-oxo-5- (2 , 2 , 2 -trifluor-acetil) -1- (2,2,2- trifl or-etil) -2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 - il] - ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la reacción de la (2 S) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- (2 , 2 , 2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1, ] diazepin-3 -il] -N' - (2 , 2 , 3 , 3 , -pentafluor-propil) -malonamida con el anhídrido trifluoracético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 587 (M+H)+. Ejemplo 103 (S) -N- (5-metanosul£onil-l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1, ] diazepin-3 -il) - (2RS) -metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida a) áster del ácido terc-butílico (S) - (l-metil-2-???-2, 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1, 4] dia-zepin-3 -il) -carbamato La alquilación del éster del ácido terc-butílico (S) - (2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo fb] [1, ] diazepin-3-il) -carbamato con yoduro de metilo, del modo descrito en el ejemplo 25 a), proporciona, después de la cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de n-heptano y acetato de etilo, el éster del ácido terc-butílico (S) - (l-metil~2-oxo-2, 3,4, 5 - etrahidro-1H- benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) carbamato en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 292 (M+H)+. b) éster del ácido terc-butílico [ (S) -5- metanosulfonil-l-metil-2-oxo-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-lH- benzo [b] [1 , 4] diazepin-3-il] -carbamato Se enfría a 0°C una mezcla de 623 mg (3.4 mmoles) de anhídrido metanosulfónico y 0.12 mi (0.7 mmoles) de N-etil- diisopropilamina y se trata con una solución de 200 mg (0.7 mmoles) de éster del ácido terc-butílico (S) - (l-metil-2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1,4] diazepin-3-il) -carbamato en 2 mi de diclorometano . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante- 18 h. Para la purificación se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se trata con una solución saturada de carbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de clorhidrato amónico y agua, finalmente se seca con sulfato sódico y se concentra. Para la purificación se cromatografía el material en bruto a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 96:4 de diclorometano y acetato de etilo. Se obtienen 100 mg (40% del rendimiento teórico) del éster del ácido terc-butílico ( (S) -5-metanosulfonil-l-metil-2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il) -carbamato en forma de espuma blanca; EM: m/e = 370 (?+?) + .' c) clorhidrato de la (S) -3 -amino-5-metanosul onil-l- metil-1, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona Se trata una solución de 100 mg (0.27 mmoles) de éster del ácido terc-butilico ( (S) -5-metanosulfonil-l-metil-2- oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo- [b] [1,4] diazepin-3 -il) - carbamato en 5 mi de dioxano con 0.22 mi de ácido clorhídrico y se calienta en un matraz sellado a 50°C durante 1 hora. Para la purificación se evapora el disolvente a presión reducida y se somete el residuo a una destilación azeotrópica con tolueno. Después del secado a presión reducida se obtiene el clorhidrato de la (S)-3-amino-5-metanosulfonil-l-metil-1 , 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona en un rendimiento cuantitativo en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 270 (M+H)+. d) (5) -N- (5-metanosulfonil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, ] diazepin-3 -il) - (2RS) -metil-N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil ) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato de la (S) -3 -amino-5-metanosul-fonil-l-metil-1 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona y del ácido (2RS) -metil-N- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 501 (M+H)+.
Ejemplo 104 N- [ (S) -5- (2, 2-dimetil-propionil) - l-metil -2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , ] diazepin-3 - il] - ' - (2,2,3,3,3- pentafluor-propil) -malonamida a) éster del ácido terc-butllico [ (3S) -5 - (2 , 2-dimetil- propionil) -l-metil-2 -oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1,4] diazepin- 3 -il] -carbamato De modo similar al descrito en el ejemplo 103b), la acilación del éster del ácido terc-butílico (S) - (l-metil-2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo- [b] [1, 4] diazepin-3 -il) -carbamato con cloruro de pivaloilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 376 (M+H)+. b) clorhidrato de la (S) -3-amino-5- (2 , 2-dimetil-propionil) -1-meti -l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4]-diazepin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 103c), la eliminación del grupo terc-butoxi-carbonilo del éster del ácido terc-butilico [ (3S) -5- (2 , 2-dimetil-propionil) -1-metil-2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -carbamato proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 276 (M+H)+. _cj N- [ (S) -5- (2 , 2-dimetil-propionil) -l-metil-2-oxo- 2,3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -N' -(2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato de la (S) -3-amino-5- (2 , 2-dirae- til-propionil) -1-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4]- diazepin- 2-ona y del ácido N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 493 (M+H)+. Se obtiene el ácido N- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonámico por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido (2RS) -metil-N- (2, 2 , 2 -trifluor-etil) -malonámico [ejemplo 20 c) ] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS) -metil-malónico por el monoéster del ácido malónico . Ejemplo 105 N- [ (3S) -5- (2,2-dimetil-propionil) -l-metil-2-???-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1, 4] diazepin-3-il] - (2RS) -metil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato de la (S) -3-amino-5- (2 , 2-dimetil-propionil) -1-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] -[1, 4] -diazepin-2-ona y del ácido (2RS) -metil-N- (2,2,2-trifluoretil) -malonámico [ejemplo 20 c)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 507 (M+H)+.
Ejemplo 106 malonamida del éster malonamida del ácido ciclopropilmetilo 5 -me il -4-oxo- (3S) - [ (2RS) - (2,2,3,3,3- pentafluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -2,3,4,5- tetra idro-benzo [b] [1,4] diazepina-l-carboxilato a) éster del ácido ciclopropilmetílico (S) -3 -tert- butoxicarbonilamino-5 -metil-4-oxo-2 ,3,4, 5 - tetrahidro- benzo [b] [1, ] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo Se trata una solución de 350 mg (1.2 mmoles) de éster del ácido terc-butílico (S) - (l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diaz.epin-3-il) -carbamato [ejemplo 103a] en 10 mi de N, -dimetilformamida sucesivamente con 1 g de dióxido de carbono sólido, 237 mg (1.7 mmoles) de bromometil-ciclopropano y 626 mg (1.9 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C en un matraz sellado durante un fin de semana. Para la purificación se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en una mezcla de 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y concentra a presión reducida. Para la purificación se cromatografía el compuesto en bruto a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de heptano y acetato de etilo. Se obtienen 410 mg (87% de la teoría) del (S) -3-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- benzo [b] [1, ] diazepina-1-carboxilato de ciclopropilmetilo en forma de goma blanca; EM: m/e = 579 (M+OAc)+. b) clorhidrato del éster del ácido ciclopropilmetilo (5) -3-amino-5-metil-4-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] -diazepina-l-carboxilato De modo similar al descrito en el ejemplo 103c), la eliminación del grupo terc-butoxi-carbonilo del (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-metil- -oxo-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-benzo- [b] [l, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. c) éster malonamida del- ácido ciclopropilmetilo 5-metil-4-???- (3S) - [ (2RS) -(2,2,3,3 , 3-pentafluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato del (S) -3-amino-5-metil-4-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , ] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo y el ácido (2RS ) -metil-N- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -malonámico [ejemplo 20 c)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 579 (M+OAc)+.
Ejemplo 107 N- [ (S) -5-acetil-2-oxo-l- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -2 -metil-N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malónamida a) éster del ácido terc-butílico [ (S) -2-oxo-l- (2 , 2 , 2- trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- enzo [b] [1,4] diazepin- 3-il] -carbamato De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alguilación del éster del ácido terc-butílico (S) - (2-oxo- 2,3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1, ] diazepin-3-il) -carbamato con triflato de 2 , 2 , 2 -trifluoretilo proporciona, después de la cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol, el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 360 (M+H)+. b) éster del ácido terc-butílico [ (S) -5-acetil-2-oxo-1- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -2,3 , 4, 5-tetrahídro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -carbamato De modo similar al descrito en el ejemplo 103b, la acilación del éster del ácido terc-butílico [ (S) -2-oxo-l-(2, 2, 2-trifluor-etil) -2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4]-diazepin-3 -il] -carbamato con anhídrido acético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM : m/e = 419 (M+NH4) + c) clorhidrato de la (S) -5-acetil-3 -amino-1- (2 , 2 , 2 - trifluor-etil) -1,3,4, 5 -tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2- ona De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo del éster del ácido terc-butílico [ (S) -5 -acetil-2-oxo-l- (2, 2, 2-trifluor- etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] - [1 , 4] diazepin-3-il] - carbamato por acción del ácido clorhídrico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo ; EM: m/e = 302 (M+H)+. d) N- [ (5) -5-acetil-2-oxo-l- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1, 4] diazepin-3-il] - (2R5) -metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato de la (S) -5-acetil-3-amino-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -1,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4]-diazepin-2-ona y el ácido (2RS) -metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 533 (M+H)+.
Ejemplo 108 N- [ (S) -5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-l- (2 , 2 , 2 - trifl oretil) - 2,3,4, 5- tetrahidro- lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -2 -metil - N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida a) áster del ácido terc-butílico [ (S) -5- ciclopropanocarbonil-2-oxo-l- (2 , 2 , 2- rifluoretil) -2,3,4,5- tetra idro- H-benzo [b] [1, ] diazepin-3-il] -carbamato De modo similar al descrito en el ejemplo 103 b, la acilación del éster del ácido terc-butílico [ (S) -2 -oxo-1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -2, 3 , , 5 - tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4]-diazepin-3-il] -carbamato [ejemplo 107b] con cloruro de ciclopropano-carbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 428 (M+H)+. b) clorhidrato de la (S) -3-amino-5-ciclopropanocarbo-nil-1- (2,2, 2-trifluor-etil) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , ] diazepin- 2 -ona De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo del éster del ácido terc-butilico [ (S) -5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -2,3,4 , 5 -tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4] -diazepin-3 -il] -carbamato por acción del ácido clorhídrico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 328 (M+H)+. c) N- [ (S) -5 -ciclopropanocarbonil-2-oxo-l- (2,2, 2-tri-fluor-etil) -2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4] diazepin-3- il] -2-metil-N' -(2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil ) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensad6n del clorhidrato de la (S) ~5-ace il~-3-amino-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -1,3,4, 5 -tetrahidro-benzo [b] [1,4]- diazepin-2-ona y el ácido (2RS) -metil-N- (2,2,3,3,3- pentafluorpropil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco ; EM: m/e = 559 (M+H)+. Ejemplo 109 4-oxo- (3S) - [ (2RS) - (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -5 - (2,2, 2 -trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo a) áster del ácido ciclopropilmetilo (S)-3-terc-butoxicarbonílamino-4-Qxo- 5- (2,2, 2-trifluor-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepina-l-carboxilato De modo similar al descrito en el ejemplo 106a, la reacción del éster del ácido terc-butilico [ (S) -2-oxo-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4]-diazepin-3-il] -carbamato [ejemplo 107b] con dióxido de carbono y bromometilciclopropano en presencia de carbonato de cesio proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 475 (M+NH )+. b) clorhidrato del éster del ácido ciclopropilmetilo del (S) -3-amino-4-oxo-5- (2 , 2 , 2-trifluoretil) -2,3,4,5- tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carboxilato De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo del éster del ácido ciclopropilmetilo (S) -3-tercbutoxicarbonilamino-4-oxo-5- (2,2, 2-trifluor-etil) -2,3,4, 5 -tetrahidro-benzo [b] [1 , ] diazepina-l-carboxilato por acción del ácido clorhídrico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación ni caracterización. c) éster del ácido ciclopropilmetilo de 4-oxo- (3S) - [ (2RS) -(2,2,3,3,3 -pentafluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -5- (2,2, -trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepina-l-carboxilato De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato del (S) ~3-amino-4-oxo-5-(2,2, 2-trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4]-diazepina-lcarboxilato de ciclopropilmetilo y el ácido (2RS) -metil-N- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 647 (M+OAc)+.
Ejemplo 110 (2RS) -N- [ (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH- benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -2 -fluor-2-metil- 1 - (2,2,3,3,3- pentafluor-propil) -malonamida a) éster del ácido terc-b tílico [ (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 - il] -carbamato De modo similar al descrito en el ejemplo 103b, la acilación del éster del ácido terc-butílico (S) - (l-metil-2-oxo-2 ,3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo- [b] [1,4] diazepin-3-il) -carbamato [ejemplo 103a) con anhídrido acético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 334 (M+H)+. b) clorhidrato de la (S) -5-acetil-3-amino-l-metil-1,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1,4] diazepin- 2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 103c, la eliminación del grupo terc-butoxi-carbonilo del éster del ácido terc-butílico [ (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] -diazepin-3-il] -carbamato proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 234 (M+H)+. cj (2RS) -N- [ (S) -5-acetil-l-metil- 2-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 - il] -2-fluor-2-metil- N 1 (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) , la condensación del clorhidrato de la (S) -5-acetil-3-amino-l- metil-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona y el ácido 2-fluor-2-metil-N- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) - malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 483 (M+H)+. Se obtiene el ácido (2RS) -2-fluor-2-metil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico mediante una serie de reacciones, similar a la que conduce al ácido (2RS) -metil-N- (2,2, 2-trifluor-etil) -malonámico [ejemplo 20 c) ] sustituyendo el monoéster del ácido (2RS) -metil-malónico por el monoéster del ácido (2RS) -2-fluor-2-metil-malónico. Ejemplo 111 N- [ (S) -5-acetil-l-etil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-ben-zo [b] [1,4] diazepin-3-il] -2 , 2 -dimetil-N' - (2,2,3,3 , 3-penta-fluor-propil) -malonamida a) áster del ácido terc-butílico (S) -l-acetil-4-???-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] - [1,4] diazepin-3-il) -carbamato De modo similar al descrito en el ejemplo 52 a) , la acetilación del éster del ácido terc-butilico (S) - (2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] -[1,4] diazepin-3 -il) -carbamato con anhídrido acético proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido gris; EM: m/e = 320 (M+H)+. b) (S) -5-acetil-3-amino-l-etil-l, 3,4, 5-tetrahidro- benzo [b] [1 , 4] diazepin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del éster del ácido terc-butílico (S) -1- acetil-4-oxo-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 - il) -carbamato con yoduro de etilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo terc-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillento [EM: m/e = 248 (M+H) +] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. c) N~ [ (S) -5-acetil-l-etil-2-oxo-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] -2 , 2-dimetil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en los ejemplos 20 d) y 27, la condensación de la (S ) -5-acetil-3 -amino-l-etil-1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2 -ona y el ácido 2,2-dime-til-N- (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonámico proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 493 (M+H)+. Ejemplo 112 N- ( (S) -5-acetil-l-etil-2-oxo-2,3,4,5-tetraIiidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il) - (2RS) -metil-N' -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en los ejemplos 20 d) y 27, la condensación de la (S) -5 -acetil-3 -amino-l-etil-1 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2 -ona y el ácido (2RS) - metil-N- (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 479 (M+H)+. Ejemplo 113 N- [ (S) -5-acetil-l-isopropil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH- benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - (2RS) -metil-N' -(2,2 , 3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida a) (S) -5-acetil-3-amino-l-isopropil-l , 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2 -ona De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a) , la alquilación del éster del ácido terc-butilico (S) -1-acetil-4-???-2 , ,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -carbamato con el 2 -yodo-propano y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillento [EM: m/e = 262 (M+H) +] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. b) N- [ (S) -5-acetil~l-isopropil-2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahi-dro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 - il] - (2RS) -metil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S) -5-acetil-3-amino-l-isopropil-1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , ] diazepin-2 -ona y el ácido (2RS) -metil-N- (2,2,3,3 , 3 -pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 493 (M+H)+. Ejemplo 114 N- [ (S) ~5-acetil-l-bencil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin- 3 - il] -2 , 2 -dimetil -N ' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida a) (S) -5~acetil-3-amino-l-bencil-l, 3,4, 5 -tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a) , la alguilación del éster del ácido terc-butilico (S) -1-acetil-4-0x0-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -carbamáto con bromuro de bencilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo terc-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo [EM: m/e = 310 (M+H)+] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. b) N- [ (S) -5-acetil-l-bencil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -2 , 2-dimetil-N1 -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S) -5-acetil-3-amino-l-bencil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin- 2 -ona y el ácido 2, 2-dimetil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 553 ( -H) " . Ejemplo 115 N- { (S) -5-acetil - 1-bencil - 2-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH- benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) - (2RS) -metil-N' -(2,2,3,3,3- pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S) -5-acetil-3-amino-l-bencil- 1, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2-ona y el ácido (2 S) -metil-N- (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco; EM: m/e = 539 (M-H)". Ejemplo 116 N- [ (S) -5-acetil-l- (4- fluor-bencil - 2 -oxo-2 , 3 , , 5 -tetrahidro-??-benzo [b] [1,4] diazepin- 3 - il] -2 , 2 -dimetil -N ' -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida a) (S) -5-acetil-3-amino-l- (4 -fluor-bencil-1, 3 , 4 , 5-te-trahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2 -ona De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a), la alquilación del éster del ácido terc-butilico (S) -1-acetil-4-???-2 ,3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il ) -carbamato con el bromuro de -fluor-bencilo y la posterior eliminación catalizada por ácido del grupo terc-butoxicarbonilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca [EM: m/e = 328 (M+H)+] que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. 111 b) N- [ (5) -5-acetil-l- (4-fluor-bencil-2 -oxo-2 , 3 ,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 - il] -2, 2-dimetil-N1 - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S) -5 -acetil-3-amino-l- (4-fluor-bencil- 1, 3 , , 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2-ona y el ácido 2 , 2-dimetil-N- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; E : m/e = 571 (M-H)~.
Ejemplo 117 N- ( (S) -5-acetil-l- (4 - fluor-bencil - 2 -oxo-2 , 3 , , 5 -tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) - (2RS) -metil-N1 -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d) y 27, la condensación de la (S) -5-acetil-3 -amino-1- (4-fluor-bencil-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona y el ácido (2RS ) -metil-N- (2,2,3, 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonámico [ver ejemplo 25 b) ] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 557 ( -H)~. Ejemplos 118 y 119 N- [ (S) -l-acetil-4 -oxo-2, 3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo [b] -[1,4] diazepin-3-il] - (2R o 2S) -metil-N' - (2, 2, 3 , 3, 3-pentafluorpropil) -malonamida y N- [ (S) -l-acetil-4-???- 2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il] - (2S o 2R) -metil-N '- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil ) -malonamida La separación de 0.2 g de los dos isómeros de la de N- [ (S) ~l~acetil-4~oxo~2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4]- diazepin-3-il] - (2RS) -metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor- propil ) -malonamida (ejemplo 52) se realiza por cromatografía CLAR preparativa a través de una columna qu ral (CHIRALPAK® AD, presión: 15 bar, caudal: 35 ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano y isopropanol. Se obtienen 77 mg [35% de la teoría, integridad óptica: > 99.5% d.e., EM -. m/e = 449 (M-H) "] del isómero que se eluye en primer lugar, la (+) -N- [ (S) -1-acetil-4-oxo-2 ,3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo- [b] [1, 4] diazepin-3-il]-(2R o 2S) -metil-N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, y 77 mg [35% de la teoría, integridad óptica: 99.4% d.e., EM: m/e = 449 (M-H)"] del isómero que se eluye en último lugar, la ( - ) -N- [ ( S) -1 -acetil -4 -oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] - (2S o 2R) -metil-N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, ambos en forma de sólido blanco. Ejemplos 120 y 121 N- [ (S) - 5 -acetil -1 -metil -2 -oxo-2 , 3 , , 5-tetra idro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il] - (2R o 2S) -metil-N" - (2, 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida y N- [ (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetra idro-lH- benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] - (2S o 2R) -metil-N (2,2,3,3,3- pentafluor-propil) -malonamida La separación de 0.6 g de los dos isómeros de la N- [ (S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3,4, 5- tetrahidro- ??-benzo [b] - [1,4] diazepin-3-il] - (2RS) -metil -N ' -(2,2,3,3, 3 -pentafluor- propil) -malonamida (ejemplo 40) se realiza por cromatografía CLAR preparativa con una columna quiral (CHIRALPAK® AD, presión: 15 bar, caudal: 35 ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n- eptano y isopropanol. Se obtienen 220 mg (36,7% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99.5% d.e.) del isómero que se eluye en primer lugar, la (+) -N- { (S) ~5-acetil-l-metil-2-oxo-2 , 3 , , 5- tetrahidro-lH-benzo [b] - [1,4] diazepin-3 - il] - (2R o 2S) -metil-N' - (2 , , 3 , 3 , 3-pentafluorpropil) -malonamida, y 247 mg (41.2% de la teoría, integridad óptica: >99.5% d.e.) del isómero que se eluye en último lugar, la ( - ) -N- [ (S) -5-acetil-l~metil-2-oxo-2 ,3,4, 5- tetrahidro- ??-benzo [b] [1,4]-diazepin-3-il] - (2S o 2R) -metil- '- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, ambos en forma de sólido blanco. De modo similar a los ejemplos descritos se obtienen los compuestos siguientes: Ejemplo 122 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7~dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) - 1 - (3,3,4,4,4 -pentafluor-butil) -malonamida, EM: m/e (%) = 484.5 (M+H) +, 100. 114 Ejemplo 123 (R) -2 -fluor-2-metil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7 -dih±dro-5H~dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N 1 - (3 , 3 , 4, 4 , 4 -pentafluor-butil) -malóna- mida . Ejemplo 124 Ester de (3 , 3 , 4, 4, 4 -pentafluor-butil) -carbamato de (S) -1- ( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] zepin-7 -il-carbamoil) - etilo . EM-. m/e (%) = 488.5 (M+H)+, 100. Ejemplo 125 (R) -2 -fluor-2-metil-N- ( (S) - 5 -metil - 6 -oxo - 6 , 7 -dihidro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (3,3, 3 -trifluor-propil) -malo-namida Se obtiene el compuesto epigrafiado [E m/e (%) 452.3 (M+H+, 100)] de modo similar al descrito en el ejemplo 14 partiendo de la 3 , 3 , 3 -trifluorpropilamina y del ácido (2S) -2-fluor-2~metil-N- ( (S) -5~metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -malonámico.
?? Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

131 R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 es uno de los grupos siguientes R2 es alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2)n-CN, - (CR'R")n-CF3, -(CRlRII)n-CHFa, - (CR'R") n-CH2F, - (CH2) n-C (O) O-alquilo inferior, - (CH2) n-halógeno, o es - (CH2) n-cicloalquilo , opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF3; R',R" con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o hidroxi; R3, R4 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo 132 inferior, alcoxi inferior, fenilo o halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n- cicloalquilo; Rs es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-CF3, - (CH2)n-cicloalquiio o - (CH2) n-fenilo, opcionalmen e sustituido por halógeno; Rs es hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)H, -C (O) -alquilo inferior, -C(0)-CF3, -C(0)-CH2F, -C(0)-CHF2, -C(O)-cicloalquilo, -C (O) - (CH2) n-0-alquilo inferior, -C(0)0- (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) -fenilo , opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C (0) O-alquilo inferior, o es -S(0)2-alquilo inferior, -S(0)2-CF3, - (CH2) n-cicloalquilo o es -(CH2)n- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno; n es O, 1, 2, 3 0 4;: y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos. 2. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque 133 R es uno de los grupos siguientes R2 es alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-0-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R") n-CHF2, - (CR'R")n-CH2F, - (CH2) n-C (O) O-alquilo inferior, - (CH2) n-halógeno, o es - (CH2) n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF3; R',R" con independencia de n y con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o hidroxi; R3, R4 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o halógeno; R5 es alquilo inferior o - (CH2 ) n-cicloalquilo; R6 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo o; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -cicloalquilo, (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) -fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(0)0- 134 alquilo inferior, o es - (CH2)n- fenilo, opcionalraente sustituido por halógeno; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos . 3. Compuestos de la f rmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es a) . 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R2 es -(CH2)n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por CF3. 5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque son: N-ciclopropilmetil-2-metil-N 1 - (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida o 2 -fluor-2 -metil-N- (5-metil- 6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) - ' - (1-trifluormetil-ciclopropilmetil) -malonamida . 6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque 2 es alquilo inferior, - (CH2) n-0-alquilo inferior o - (CH2) n-S-alquilo inferior . 7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque son: 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 135 7-il) -?' - (2 -metoxietil) -malonamida, 2 -metil-N- (5-metil-S-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' - (2 -metiltioe il) -malonamida, 2-metil-N- (5-metil~6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' - (3 -metoxi-propil ) -malonamida, 2 -metil-N- (5-metil-S-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' -propil -malonamida o 2-flúor-2-metil-N- (3 -metil-butil) -?'- (5-metil-6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -malonamida. 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porgue 2 es - (CR ' R " ) n-CF3 o - (CR'R' ' )n~CHF2. 9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porgue son: 2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin- 7-il) -N' - (2 , 2 , 2 -trifluoretil ) -malonamida, 2-metil-N- (5-metil-S-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -W - (3 , 3 , 3 -trifluor-propil) -malonamida, 2-fluor-2 -metil-N- (5-metil- 6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) - ' - (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -malonamida , 2-fluor-2-metil-N- (B-metil-G-o o-S, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) - ' -(2,2,3, 3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H- 136 dibenzo [b, d] - azepin-7 -il) -N ' - (3 , 3 , 4 , 4- etrafluor-b til ) -malonaraida, 2-fluor-2 -metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -N' - (4 , 4 , -trifluor-butil) -malonaraida, 2 -metil-N- (5-metil-6~oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il)-N'-(4,4, 4 -trifluor-3 -metoxi-butil ) -malonaraida, 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7 -il) -N ' - (3,3,4, 4-tetrafluor-butil) -raalonamida, W- (5-ciclopropilmetil-6-oxo-S , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, 2-metil-N- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N1 - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -6-???-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) - ' - (2,2,3,3, -pentafluor-propil ) -malonamida, 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 il) -N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (-) -2-metoxi-N- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, (2R) ~2-fluor-2-metil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) - 1 - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, (2S) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il] -N ' - (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, 137 N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7~dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) - '- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, ( ) -N- ( (S) -5~ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-di idro-5H-dibenzo~ [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' -(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, (S) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2 -metil-N' -(2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) ~5~ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7~dihidro-5H~dibenzo [b,d] -azepin-7-il) -2 , 2-dimetil- '— (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6~oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-il ) -2 -metoxi-N ' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malo namida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluor-butil ) -malonamida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (3 , 3 , , , 4-pentafluor-butil) -malona mida, N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2 , 2-dimetil-N' - (3,3,4,4, 4-pentafluor-butil) -ma lonamida, 138 (R) -N- ( (S) -5-ciclopropilmetil-6-oxo-6, 7-dihidro~5H-dibenzo- [b, d] azepin-7-il) -2-fluor-2-metil- '-(3,3,4, , 4-pentafluor-butil) -malonamida, N- (5-£sopropil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -2-metil-N' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- (5-isopropil- 6-oxo- 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il ) -2 , 2-dimetil- '-(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il ) -N 1 - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -malonamida, 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -5-metil-6~oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-il) -N- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, (2R) -2-fluor-2-metil-N- [ (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il] - 1 - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (2S) -2-fluor-2-metil-N- t (S) - 5-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo fb, d] azepin-7-il] -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, 2 -metoxi-N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2,2,3,3 , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- ( (S) -5-metil-6-oxo-6, 7~dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il)-N'- (3,3,4,4, 4-pentafluor-butil) -malonamida o 2 , 2-dimetil-N- [ (S) -6-oxo-5- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -6,7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il] - '-(2,2,3,3,3- 139 pentafluor-propil ) -malonamida . 10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es b) . 11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque es 2-metil-N- (3 -metil-2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] aze-pin-l-il) -N 1 - (2,2, 2-trifluor-etil) -malonamida . 12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es c) . 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R2 es - (CR 1 R' ' ) n~ CF3. 1 . Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque son: 2-metil-N- (l-metil-2-oxo-5-fenil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro-lH-benzo- [b] [1 , 4] diazepin-3 -il ) - ' - (2 , 2 , 2 -trifluor-etil ) -malonamida, N- ( (3S) -5-benzoil-l-metil-2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo- [b] [1 , 4] diazepin-3 -il) -2-metil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamida, N- t (3S) -5- (4-fluor-benzoil) - l-metil-2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] -2-metil-N' - (2,2,3,3, 3.-pentafluor-propil ) -malonamida , N- [ (3S) -5- (4-cloro-benzoil) -1-me il -2-oxo-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il] -2-metil- 1 - 140 (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil ) -malonamida, N- [ (3S) -5- (3 , 5-difluor-benzoil) -l-metil-2-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3 -il] -2-metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil ) -malonamida, 4 - { (3S) -5 -metil -4-OXO-3 - [2- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propilcar bamoil) -propionilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , ] diazepina-l-carbonil} -benzoato de metilo, N- ( (3S) -5-acetil-l-metil-2-oxo-2, 3 ,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2 , 2 , 3 , , 3 -pentafluor-propil) -malonamida, N- [5- ( (3S) -4-fluor-bencil) - l-metil-2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, ] diazepin-3-il] -2-metil-N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil ) -malonamida, N- [ (3S) -5- (4-cloro-benzoil) -l-ciclopropilmetil-2 -oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il] -2-metil- '- (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil ) -malonamida, (2RS) -metil-N- ( (3S) -l-metil-2-oxo-5-trifluormetanosulfonil 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il) -N ' - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, (2RS) -metil-N- [ (3S) -l-metil-2-oxo-5- (2 , 2 , 2-trifluor-acetil) 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-3 -il] -N' - (2,2,3,3,3 -pentafluor-propil ) -malonamida, N- [ (3S) -5- (2-metoxi-acetil) -l-metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahídro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il] - (2RS) -metil-N' -(2,2,3,3,3 -pentafluor-propil) -malonamida, 141 N- [ (S) -5-metanosulfonil-2-oxo-l- (2,2, 2 -trifl or-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1 , ] diazepin-3-il] - (2RS) -metil- '-(2,2,3,3, -pentafluor-propil ) -malonamida, (2RS) -metil-N- [ (S) -2-oxo-l- (2,2 , 2-trifluor-etil) -5-trifluormetanosulfonil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, ] diazepin-3-il] - 1 - (2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil) -malonamida, malonamida del 5-metil-4-oxo- (3S) - [ (2RS) - (2,2,3,3,3 -penta-fluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo, N- [ (S) -5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-l- (2,2, 2-trifluor-etil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il] -2-metil-N' -(2,2,3,3, 3 -pentafluor-propil ) -malonamida, 4-oxo- (3S) - [ (2RS) -(2,2,3,3, 3 -pentafluor-propilcarbamoil) -propionilamino] -5- (2,2, 2 -trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] [1 , 4] diazepina-l-carboxilato de ciclopropilmetilo, N- [ (S) -5-acetil-l-isopropil-2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il] - (2RS) -metil- 1 - (2, 2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida o N- ( (S) -5-acetil-l-bencil-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo- [b] [1,4] diazepin-3 -il) - (2RS) -metil-N' -(2,2,3,3,3-pentafluorpropil) -malonamida. 15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R es d) . 16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la 142 reivindicación 15, caracterizados porque son: 2-metil-N- (ll-oxo-10, 11-dihidro-dibenzo [b, f] oxepin-10-il) - N 1 - (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -malonamida o 2-metil-N- (ll-oxo-10, 11-dihidro-dibenzo [b, f] oxepin-10-il) -N ' - (2, 2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamida. 17. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula NH2R2 III para obtener un compuesto de la fórmula en las que R1 - R4 tienen los significados descritos anteriormente, y, si se desea, se convierten los compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se obtiene mediante un proceso reivindicado en la 143 reivindicación 14 o por un método equivalente. 19. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o varios compuestos reivindicados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y excipientes farmacéuticamente aceptables. 20. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 144 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de malonamida de la fórmula en la que R1 es uno de los grupos siguientes R2 es alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-0-alquilo inferior, - (CH2 ) n~S-alquilo inferior, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R") n-CHF2, - (CR'R")n-CH2F, - (CH2) n~C (O) O-alquilo inferior, - (CH2) n-halógeno, o es - (CH2) n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF3; R',R" con independencia de n y con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o hidroxi; R3, R4 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo o halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, - (CH2) n-CF3 o - ( CH2 ) n_ cicloalquilo; 145 Rs es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo inferior ,- R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-CF3, - (C¾)n-cicloalquilo o - (CH2) n-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)H, -C (O) -alquilo inferior, ~C(0)-CF3, -C(0)-CH2F, -C(0)-CHF2, -C(O)-cicloalquilo, -C (O) - (CH2) n-0-alquilo inferior, -C(0)0- (CH2) n-cicloalquilo, -C (O) - fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C (O) O-alquilo inferior, o es -S(0)2-alquilo inferior, -S(0)2-CF3, - (CH2) n-cicloalquilo o es -(CH2)n- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o las mezclas diastereoméricas de los mismos. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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